JP2013079243A - ナトリウム/グルコース共輸送体2の阻害剤としてのフロリジンアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
に対する特許文献4、「(メチリデン−D−キシロピラノシル置換フェニル誘導体及びオキソ−D−キシロピラノシル置換フェニル誘導体、かかる化合物を含有する医薬、その使用及びその製造プロセス(Methylidene-D-Xylopyranosyl- and Oxo-D-Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture)」と題するEckhardt et al.に対する特許文献5、及び「(D−キシロピラノシル−フェニルで置換された環状化合物、かかる化合物を含有する医薬、その使用及びその製造プロセス(D-Xylopyranosyl-Phenyl-Substituted Cycles,
Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture)」と題するEckhardt et al.に対する特許文献6を参照されたい。
別の実施の形態は、式:
特に指定のない限り、用語「アルケニル」とは、2個〜20個(例えば、2個〜10個又は2個〜6個)の炭素原子と、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合とを有する直鎖炭化水素、分岐炭化水素、及び/又は環状炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分は
、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチルー1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル、及び3−デセニルを含む。
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は、直鎖部、分岐部、及び/又は環状部を有する(例えば、1−エチル−4−メチル−シクロヘキシル)。用語「アルキル」は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を包含する。
Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)を参照されたい。
IC50値を有する化合物である。
」及び「予防」は、患者が特定の疾患又は障害を患い始める前に行なわれる、疾患又は障害の重症度を抑制又は軽減する行為を意図する。言い換えると、当該用語は予防法(prophylaxis)を包含する。
な療法を改善するか、又は疾患若しくは病態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避するか、又は別の治療薬の治療的有効性を増強する量を包含し得る。
本発明の一実施形態は、式:
R5)2)q、(C(R5)2)q−OC(O)−(C(R5)2)q、(C(R5)2)q−C(O)NR4−(C(R5)2)q、(C(R5)2)q−NR4C(O)−(C(R5)2)q、又は(C(R5)2)q−NR4C(O)NR4−(C(R5)2)qであり、XがOである場合、R1はOR1A、SR1A、SOR1A、SO2R1A、又はN(R1A)2であり、XがSである場合、R1は水素、OR1A、SR1A、SOR1A、又はSO2R1Aであり、XがNR3である場合、R1はOR1A、SR1A、SOR1A、SO2R1A又はR1Aであり、R1Aは各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、R2はフルオロ又はOR2Aであり、R2A、R2B、又はR2cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、R3は水素、C(O)R3A、CO2R3A、CON(R3B)2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、R3Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、R3Bは各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、R4は各々、独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキル、R5は各々、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、OR5A、SR5A、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R5Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキルであり、pは0〜3であり、qは各々、独立して0〜2である)の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
C(R5)2)q−C(O)−(C(R5)2)qであり、例えば、qは各々、独立して0又は1である。
GLT2 IC50値よりも少なくとも10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍、又は100倍大きいSGLT1 IC50値を有する。
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の方法、及び本明細書中に記載された方法によって調製され得る。例えば、化合物は以下のスキーム1に示されるような方法によって調製され得る:
を用いて)酸化し、アルデヒド1(b)を形成する。式1(c)の臭化物をブチルリチウム又は臭化マグネシウム等の薬剤で処理した後、アルデヒド1(b)に添加して、アルコール1(d)を生成する。この化合物を酸性条件下でアルコール又は水で処理して、化合物1(e)を生成する。所望であれば、化合物1(e)を本発明に包含される各種の他の化合物(例えば、式Iの化合物(式中、R2A、R2B、及びR2Cの1つ又は複数は水素ではなく、及び/又はR1はSR1A若しくはNHR1Aである))に変換するために、当該技術分野で既知の方法を用いてもよい。
願公開第WO03/020737号パンフレット、同第WO2004/058790号パンフレット、同第WO2004/080990号パンフレット、同第WO2004/089967号パンフレット、同第WO2005/011592号パンフレット、同第WO2005/012242号パンフレット、同第WO2005/012243号パンフレット、同第WO2005/012318号パンフレット、同第WO2005/021566号パンフレット、及び同第WO2005/085265号パンフレットに記載されている。
によって容易に調製される。例えば、開環化合物は、以下のスキーム4に示されるようなアプローチを用いて調製され得る:
S. H., et al., Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)、及びWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。また、立体異性体に富んだ生成物又は立体的に
純粋な生成物を生じさせるために、キラル出発物質を合成に利用してもよい。
本発明はSGLT2活性を阻害する方法であって、SGLT2を有効量の本発明の化合物(すなわち、本明細書中に開示される新規の化合物)と接触させることを含む、方法を包含する。一実施形態では、タンパク質はin vivoである。別の実施形態では、タンパク質はex vivoである。
本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者に経口投与、粘膜投与(例えば、経鼻投与、舌下投与、膣内投与、口腔投与、若しくは直腸投与)、非経口投与(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若しくは動脈内)、又は経皮投与するのに適した単回投与剤形である。投与形態の例としては、錠剤、カプレット剤、軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル剤、カシェ剤、トローチ、口内錠、分散液、坐剤、軟膏、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、散剤、包帯、クリーム、硬膏剤、液剤、貼付剤、エアゾール(例えば、鼻噴霧又は吸入器)、ゲル、懸濁液(例えば、水性又は非水性懸濁液、水中油型乳剤、又は油中水型液性乳濁剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者に経口又は粘膜投与するのに適している液体投与形態、患者に非経口投与するのに適している液体投与形態、及び、患者に非経口投与するのに適している液体投与形態を提供するように再構成し得る無菌の固体(例えば、結晶性又は非晶質の固体)が挙げられるが、これに限定されない。
される剤形よりも大量に含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、それに含まれる1つ又は複数の有効成分を、同じ疾患の治療に使用される経口剤形よりも小量で含有していてもよい。これら及び他の形で本発明に包含される特定の剤形が様々であることは、当業者に容易に明らかである。例えば、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.
(Mack Publishing, Easton PA: 1990)を参照されたい。
ィングすることができる。かかる剤形は従来の調剤方法により調製することができる。概して、医薬組成物及び剤形は、有効成分を液体担体、微粉化固体担体、又はその両方と均一且つ密に混ぜること、及び次に生成物を必要に応じて所望の形状に成形することにより調製される。急速溶解を容易にするために、崩壊剤を固体剤形に組み入れてもよい。同様に、滑沢剤を剤形(例えば、錠剤)の製造を容易にするために組み入れてもよい。
を参照されたい。
−5−カルボアルデヒドの調製。塩化オキサリル(0.76ml、8.7mmol)のCH2Cl2(55ml)溶液にN2下、−78℃でDMSO(0.84ml、11.8mmol)のCH2Cl2(5ml)溶液を滴下した。15分後、工程Aからのアルコール(2.40g、7.9mmol)/CH2Cl2(20ml)を滴下した。15分後、NEt3をゆっくりと添加した。反応物を105分かけて室温にゆっくりと温め、次にH2Oで反応を停止し、Et2Oで希釈して、H2O、NaHCO3飽和水溶液、及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をEt2Oで逆抽出して、これを同じ順番で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して(3aS,5R,6R,6aS)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−カルボアルデヒド(2.4g、NMRによる純度(clean):約64%)を得た。生成物をさらに精製する
ことなく続行した。
時間、密封バイアル内で処理した。反応物を室温に冷却し、塩基性になるまでK2CO3で反応を停止し、CH2Cl2で希釈し、濾過して、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2、0%〜10%MeOH:CH2Cl2、60分、35ml/分)により精製し、H2O中に懸濁し、凍結乾燥して、(2S,3R,4R,5S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(0.46g、1.1mmol、75%)を白色固体として得た。NMRにより、αアノマーとβアノマーとの比が1.2:1であることが明らかになった。
−3,4,5−トリオールの合成
(2S,3R,4R,5S,6S)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール:
A.酢酸(3S,4R,5S,6S)−2,4,5−トリアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステルの調製。実施例1、工程Dからのアルコール(6.80g、12.4mmol)を、AcOH/H2O(3:2)(62ml)で100℃で22時間処理した。反応物を真空下で濃縮し、トルエンで3回回転蒸発して(rotovapped)、高真空下に置いた。残渣を無水酢酸(9.4ml、99.2mmol)/ピリジン(25ml)で16時間処理した。反応物をH2Oで反応停止し、1時間攪拌し、Et2Oで希釈して、1M NaHSO4水溶液、H2O、NaHCO3飽和水溶液、及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(120gのSiO2、0%〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、酢酸(3S,4R,5S,6S)−2,4,5−トリアセトキシ−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルエステル(6.10g、10.9mmol、87%)を得た。
(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−3,4,5−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル}−N−プロピル−アセトアミドの合成
ール(1:1(v:v))(0.4mL)溶液に添加した。反応物を周囲温度で攪拌し、LCMSにより反応の完了をモニターした。反応物を2mlのNH4Cl飽和水溶液で反応停止し、ジエチルエーテル(2×5mL)で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン)によりフッ素化生成物を得た。次に、炭酸カリウム(5mg)を、この単離生成物のメタノール(0.5mL)溶液に添加した。反応物を周囲温度で2時間攪拌した後、2mLの水で反応停止して、酢酸エチル(2×4mL)で抽出した。有機層をシリカパッドに通して濾過し、濃縮して、6.3mgの(2S,3R,4R,5R,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル)−5−フルオロ−6−メトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジオールを透明なオイルとして得た。
ドに通して濾過し、これを続いて真空で除去した。得られた生成物は、新たに生じた第2級アルコールでのジアステレオマー比が約1.2:1である。ジアステレオマーは、シリカゲルクロマトグラフィー(4%〜8%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により容易に分離された。収率:40%(所望のジアステレオマー)、58%(所望でないジアステレオマー)。
42mmol)及び炭酸セシウム(46mg、0.126mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.22ml)中懸濁液に添加した。反応容器を密封し、80℃で15時間加熱した。室温への冷却時に、粗反応物を2mlブラインで反応停止し、酢酸エチル(3×2ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%〜10%メタノール/ジクロロメタン勾配)により、(2S,3R,4S,5R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールが透明な粘性オイルとして生じ、これをジクロロメタン中で濃縮すると、白色固体(10mg、収率:55%)が得られた。
l、9μl)を添加した。混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により混合物を精製して、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(硫黄でのジアステレオマーの混合物)(2mg、19%)、及び(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(5mg、46%)を、共に白色固体として得た。
ジル)−フェニル]−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオールの調製。実施例5、工程Bからの臭化物(347mg、0.60mmol)のEtOH(6ml)溶液に、NaSMe(70mg、0.72mmol)を0℃で添加した。反応物を30分間攪拌し、次にEtOAcで希釈し、希NaOH水溶液及びブラインで(逆抽出により)洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gのSiO2、0%〜7%MeOH:CH2Cl2)により精製し、H2O中に懸濁し、凍結乾燥して、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(212mg、0.43mmol、72%)を、白色粉末として得た。
ゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により混合物を精製して、(2S,3R,4R,5S,6R)−2−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−3,4,5−トリオール(20mg、45%)を、白色固体として得た。
−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)ヘキサン−1,5−ジオンの調製。Dess−Martin試薬(500mg、過剰)のCH2Cl2(10mL)攪拌溶液に、工程Bからの化合物(500mg、0.6mmol))の無水ジクロロメタン(10mL)溶液を添加し、一晩攪拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム(3mL)で反応停止し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、487mgの粗生成物を得た(M+H2O=800.1)。
ッドに通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.1%酢酸アンモニウム含有10%〜100%アセトニトリル/水勾配)により、(2S,3S,4R,5R,6R)−2−[3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−6−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−3,4,5−トリオール(6mg、70%)を得た。
カラム、5%〜75%アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム)、15分、45mL/分)により精製し、表題の化合物を得た(αアノマー、t=13.82分、8.7
mg、2段階で13%の収率)。
/ヘキサン。
混合物を室温で1時間30分攪拌した。反応混合物を次に濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製することで、(2R,3R,4R,5S,6S)−3,4,5−トリス−アリルオキシ−2−アリルオキシメチル−6−[4−クロロ−3−(4−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−ピペリジン(155mg、0.27mmol、27%)を得た。MS(ES+)[M+H]+=568。
本明細書中に記載された手順及び当該技術分野で既知の方法を用いて、下記の表1に列挙したさらなる化合物を調製した。強力なSGLT2阻害剤には星印を付けた。
ヒトナトリウム/グルコース共輸送体2型(SGLT2、アクセッション番号:P31639、GI:400337)を、哺乳類発現用pIRESpuro2ベクターにクローニングした(構築物:HA−SGLT2−pIRESpuro2)。
することにより、14C−AMG取り込み量を測定した。
ヒトナトリウム/グルコース共輸送体1型(SGLT1、アクセッション番号:NP_000334、GI:4507031)を、哺乳類発現用pIRESpuro2ベクターにクローニングした(構築物:HA−SGLT1−pIRESpuro2)。
することにより、14C−AMG取り込み量を測定した。
所与の標的に関する化合物のIC50値は、レーベンバーグ・マルカート法(Levenburg Marquardt algorithm)を用いて、関連データを等式:
y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))
(式中、Aはyの最小値であり、Bはyの最大値であり、CはIC50値であり、Dは傾きである)に当てはめることにより求められる。IC50値の算出は、Microsoft Excel用XLFit4ソフトウェア(ID Business Solutions Inc., Bridgewater, NJ 08807)(上記等式はこのソフトウェアのモデル205である)を使用して実行さ
れる。
本発明の化合物の薬理効果は、45%高脂肪食餌を絶ち、Nalgeneの代謝ケージに個々
に収容した、薬物処理した6匹のc57アルビノ雄マウス、ビヒクル処理した6匹のc57アルビノ雄マウスを用いて求めた。マウスには飲料水及び高脂肪食ペースト(2部の食餌に対して1部の水)を不断給餌で(ad libitum)与えた。
Claims (152)
- 式:
XはO、S、又はNR3であり、
XがOである場合、R1はOR1A、SR1A、SOR1A、SO2R1A、又はN(R1A)2であり、
XがSである場合、R1は水素、OR1A、SR1A、SOR1A、又はSO2R1Aであり、XがNR3である場合、R1はOR1A、SR1A、SOR1A、SO2R1A、又はR1Aであり、
R1Aは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
R2はフルオロ又はOR2Aであり、
R2A、R2B、及びR2Cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、
R3は水素、C(O)R3A、CO2R3A、CON(R3B)2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
R3Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、
R3Bは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Aが必要に応じて置換された6員アリール又は複素環である、請求項1に記載の化合物。
- Aが必要に応じて置換された5員複素環である、請求項1に記載の化合物。
- Aが必要に応じて置換された縮合二環式複素環である、請求項1に記載の化合物。
- XがOである、請求項1に記載の化合物。
- XがSである、請求項1に記載の化合物。
- XがNR3である、請求項1に記載の化合物。
- R1がOR1Aである、請求項1に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項11に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項11に記載の化合物。
- R1がSR1Aである、請求項1に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項14に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項14に記載の化合物。
- R1がSOR1Aである、請求項1に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項17に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項17に記載の化合物。
- R1がSO2R1Aである、請求項1に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項20に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項20に記載の化合物。
- R1がN(R1A)2である、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1Aが水素である、請求項23に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項23に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1がR1Aである、請求項1に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項27に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項27に記載の化合物。
- R2がフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R2がOR2Aである、請求項1に記載の化合物。
- R2Aが水素である、請求項31に記載の化合物。
- R2Bが水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2Cが水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3が必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じて置換されたメチル)である、請求項1に記載の化合物。
- 式:
Bは必要に応じて置換されたアリール、シクロアルキル、又は複素環であり、
XはO、S、又はNR3であり、
YはO、S、SO、SO2、NR4、(C(R5)2)p、(C(R5)2)q−C(O)−(C(R5)2)q、(C(R5)2)q−C(O)O−(C(R5)2)q、(C(R5)2)q−OC(O)−(C(R5)2)q、(C(R5)2)q−C(O)NR4−(C(R5)2)q、(C(R5)2)q−NR4C(O)−(C(R5)2)q、又は(C(R5)2)q−NR4C(O)NR4−(C(R5)2)qであり、
XがOである場合、R1はOR1A、SR1A、SOR1A、SO2R1A、又はN(R1A)2であり、
XがSである場合、R1は水素、OR1A、SR1A、SOR1A、又はSO2R1Aであり、XがNR3である場合、R1はOR1A、SR1A、SOR1A、SO2R1A、又はR1Aであり、
R1Aは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
R2はフルオロ又はOR2Aであり、
R2A、R2B、及びR2Cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、
R3は水素、C(O)R3A、CO2R3A、CON(R3B)2、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
R3Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル又はアリールであり、
R3Bは各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
R4は各々、独立して水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R5は各々、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、OR5A、SR5A、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
R5Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキルであり、
pは0〜3であり、
qは各々、独立して0〜2である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Aが必要に応じて置換された6員アリール又は複素環である、請求項40に記載の化合物。
- Aが必要に応じて置換された5員複素環である、請求項40に記載の化合物。
- Aが必要に応じて置換された縮合二環式複素環である、請求項40に記載の化合物。
- Bが必要に応じて置換された6員アリール又は複素環である、請求項40に記載の化合物。
- Bが必要に応じて置換された5員複素環である、請求項40に記載の化合物。
- Bが必要に応じて置換された縮合二環式複素環である、請求項40に記載の化合物。
- XがOである、請求項40に記載の化合物。
- XがSである、請求項40に記載の化合物。
- XがNR3である、請求項40に記載の化合物。
- Yが(C(R4)2)pである、請求項40に記載の化合物。
- pが1である、請求項50に記載の化合物。
- Yが(C(R5)2)q−C(O)−(C(R5)2)qである、請求項40に記載の化合物。
- qが各々、独立して0又は1である、請求項52に記載の化合物。
- R1がOR1Aである、請求項40に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項54に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項54に記載の化合物。
- R1がSR1Aである、請求項40に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項57に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項57に記載の化合物。
- R1がSOR1Aである、請求項40に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項60に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキ
ル)である、請求項60に記載の化合物。 - R1がSO2R1Aである、請求項40に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項63に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項63に記載の化合物。
- R1がN(R1A)2である、請求項40に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1Aが水素である、請求項66に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項66に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項40に記載の化合物。
- R1がR1Aである、請求項40に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項70に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項70に記載の化合物。
- R2がフルオロである、請求項40に記載の化合物。
- R2がOR2Aである、請求項40に記載の化合物。
- R2Aが水素である、請求項74に記載の化合物。
- R2Bが水素である、請求項40に記載の化合物。
- R2Cが水素である、請求項40に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項40に記載の化合物。
- R3が必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じて置換されたメチル)である、請求項40に記載の化合物。
- R4が水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである、請求項40に記載の化合物。
- R5が各々、水素又は必要に応じて置換された低級アルキル(例えばメチル、エチル、CF3)である、請求項40に記載の化合物。
- 式:
R6Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、
R7は各々、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C≡CR7A、OR7A、SR7A、SOR7A、SO2R7A、C(O)R7A、CO2R7A、CO2H、CON(R7A)(R7A)、CONH(R7A)、CONH2、NHC(O)R7A、NHSO2R7A、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、
R7Aは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環であり、
mは1〜3であり、
nは1〜3である)
を有する、請求項39に記載の化合物。 - XがOである、請求項84に記載の化合物。
- XがSである、請求項84に記載の化合物。
- XがNR3である、請求項84に記載の化合物。
- R1がOR1Aである、請求項84に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項84に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項84に記載の化合物。
- R1がSR1Aである、請求項84に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項91に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項91に記載の化合物。
- R1がSOR1Aである、請求項84に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項94に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項94に記載の化合物。
- R1がSO2R1Aである、請求項84に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項97に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項97に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1がN(R1A)2である、請求項84に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1Aが水素である、請求項100に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項100に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項84に記載の化合物。
- R1がR1Aである、請求項84に記載の化合物。
- R1Aが水素である、請求項104に記載の化合物。
- R1Aが必要に応じて置換されたアルキル(例えば必要に応じて置換された低級アルキル)である、請求項104に記載の化合物。
- R6が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、OR6A、又は必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じてハロゲン化されたメチル、エチル、又はイソプロピル)である、請求項84に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項107に記載の化合物。
- R6がハロゲン(例えばクロロ)である、請求項107に記載の化合物。
- R6がヒドロキシルである、請求項107に記載の化合物。
- R6がOR6A(例えばメトキシ、エトキシ)である、請求項107に記載の化合物。
- R6が必要に応じて置換されたメチル(例えばCF3)である、請求項107に記載の化合物。
- R7が水素、C≡CR7A、OR7A、又は必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じてハロゲン化されたメチル、エチル、又はイソプロピル)である、請求項84に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項113に記載の化合物。
- R7がC≡CR7Aである、請求項113に記載の化合物。
- R7Aが(例えば低級アルキル又はハロゲンで)必要に応じて置換された単環式アリール又は複素環である、請求項115に記載の化合物。
- R7がOR7A(例えばメトキシ、エトキシ)である、請求項113に記載の化合物。
- R7がアセチレニル、又は必要に応じて置換されたメチル若しくはエチルである、請求項113に記載の化合物。
- XがOである、請求項119〜122のいずれか一項に記載の化合物。
- XがSである、請求項119〜122のいずれか一項に記載の化合物。
- XがNR3である、請求項119〜122のいずれか一項に記載の化合物。
- R1Aが水素、又は必要に応じて置換されたメチル若しくはエチルである、請求項11
9〜122、126、又は127のいずれか一項に記載の化合物。 - 式:
XはO又はNR3であり、
R2はフルオロ又はOR2Aであり、
R2A、R2B、及びR2Cは各々、独立して水素、必要に応じて置換されたアルキル、C(O)アルキル、C(O)アリール、又はアリールであり、
R3は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくは複素環であり、R8は水素、又はC(O)R8Aであり、
R8Aは水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、若しくはアリールであり、
R9A及びR9Bは各々が独立してOR9C又はSR9Cであるか、又は一緒になってO、S、又はNR9Cを生じ、
R9Cは各々、独立して必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又は複素環である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Aが必要に応じて置換された6員アリール又は複素環である、請求項129に記載の化合物。
- Aが必要に応じて置換された5員複素環である、請求項129に記載の化合物。
- Aが必要に応じて置換された縮合二環式複素環である、請求項129に記載の化合物。
- R2がフルオロである、請求項129に記載の化合物。
- R2がOR2Aである、請求項129に記載の化合物。
- R2Aが水素である、請求項134に記載の化合物。
- R2Bが水素である、請求項129に記載の化合物。
- R2Cが水素である、請求項129に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項129に記載の化合物。
- R3が必要に応じて置換された低級アルキル(例えば必要に応じて置換されたメチル)である、請求項129に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項129に記載の化合物。
- R8がC(O)R8Aである、請求項129に記載の化合物。
- R8Aが水素である、請求項141に記載の化合物。
- R8Aがアルキル又はアルコキシである、請求項141に記載の化合物。
- R9A及びR9Bが一緒になってO、S、又はNR9Cを生じる、請求項129に記載の化合物。
- R9Cが必要に応じて置換されたアルキルである、請求項144に記載の化合物。
- 請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む、薬学的処方物。
- SGLT2活性を阻害する方法であって、SGLT2を有効量の請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物に接触させることを含む、方法。
- 患者の血中グルコースを減少させる方法であって、該患者に有効量の請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 患者の尿中グルコース***を増加させる方法であって、該患者に有効量の請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 患者のインスリン感受性を回復させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 患者の疾患又は障害を治療、管理、又は予防する方法であって、それを必要とする患者に治療的又は予防的に有効な量の請求項1、33、又は129のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患又は障害がアテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、糖尿病(1型又は2型)、高血糖症、高血圧症、脂質障害、肥満症、又はX症候群である、方法。
- 前記疾患又は障害が2型糖尿病である、請求項151に記載の方法。
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