ES2477216T3 - Análogos de florizina como inhibidores de SGLT2 - Google Patents

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David B. Rawlins
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Abstract

Compuesto de fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: A es arilo, cicloalquilo o heterociclo; B es arilo, cicloalquilo o heterociclo; Y es O, S, SO, SO2, NR4, (C(R5)2)p, (C(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)O-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q- OC(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)NR4-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-NR4C(O)-(C(R5)2)q, ó (C(R5)2)q-NR4C(O)NR4- (C(R5)2)q; R1 es OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A, o R1A; cada R1A es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo; R2 es flúor o OR2A; cada uno de entre R2A, R2B y R2C es independientemente hidrógeno, alquilo, C(O)alquilo, C(O)arilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo; cada R4 es hidrógeno o alquilo; cada R5 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, OR5A, SR5A, o alquilo; cada R5A es independientemente alquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, CCR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6A)(R6A), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A, NHSO2R6A, alquilo, arilo o heterociclo; cada R6A es alquilo, arilo o heterociclo; cada R7 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, CCR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A, C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A, NHSO2R7A, alquilo, arilo o heterociclo; cada R7A es independientemente alquilo, arilo o heterociclo; m es 1 a 3; n es 1 a 3; p es 0 a 3, y cada q es independientemente 0 a 2;en el que el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica con 1 a 20 átomos de carbono;el término "alquilo" incluye hidrocarburos saturados además de fracciones alquenilo y alquinilo;el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica con 2 a 20 átomos de carbono, y que incluye por lo menos un doble enlace carbono-carbono;y el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica con 2 a 20 átomos de carbono, y que incluye por lo menos un triple enlace carbono-carbono.

Description

An�logos de florizina como inhibidores de SGLT2
5 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos tales como la diabetes
10 2. ANTECEDENTES
El cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) es un transportador que reabsorbe glucosa del filtrado renal y evita la pérdida de glucosa en la orina. Debido a que los inhibidores competitivos del SGLT2 provocan la excreci�n renal de la glucosa, pueden utilizarse para normalizar los niveles elevados de glucosa en sangre asociados a enfermedades
15 tales como la diabetes (Handlon A.L., Expert Opin. Ther. Patents 15(11):1531-1540, 2005).
Se han dado a conocer varios inhibidores de SGLT2. Ver, por ejemplo, Handlon, supra; patente US n� 6.515.117; solicitudes publicadas de patente US n� 2006/0035841 y n� 2004/0138439. Por lo menos un inhibidor se encuentra en fase de desarrollo cl�nico como tratamiento para la diabetes de tipo 2. Ver, por ejemplo, Komoroski B. et al.,
20 "Dapagliflozin (BMS-512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days", American Diabetes Assn. 67th Scientific Sessions, Resumen n� 0188OR (2007).
El primer inhibidor de SGLT2 conocido fue el producto natural florizina (glucosa, 1-[2-(�-D-glucopiranosiloxi)-4,6
25 dihidroxifenil]-3-(4-hidroxifenil)-1-propanona) y todos los inhibidores de SGLT2 posteriores han sido gluc�sidos derivados de su estructura (Handlon, supra, en página 1.533). La florizina consiste de un grupo glucosa y dos anillos aromáticos hidroxilados unidos mediante un espaciador propanona (Ehrenkranz J.R.L. et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 21:31-38, 2005). Una revisión de la literatura de patentes no revela ningún inhibidor sintético de SGLT2 que no contenga un grupo gluc�sido o un derivado del mismo Handlon, supra). De hecho, "debido a la relativa uniformidad
30 de los gluc�sidos en la literatura de patente sobre SGLT2, ha resultado crecientemente difícil para los inventores potenciales de fármacos encontrar espacio químico sin explorar" Id. en página 1.537. Sin embargo, siguen realizándose intentos para ello. Ver, por ejemplo, las solicitudes de patente US n� de Eckhardt et al., titulada ""DXylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture", n� 11/182.986, de Eckhardt et al., titulada "Methylidene-D-Xylopyranosyl-and Oxo-D
35 Xylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture", y n� 11/199.962, de Eckhardt et al., titulada "D-Xylopyranosyl-Phenyl-Substituted Cycles, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture".
3. DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN
40 La presente invención comprende nuevos inhibidores de SGLT2. Una realización de la invención comprende compuestos de fórmula:
o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, en la que:
45 A es arilo, cicloalquilo o heterociclo; B es arilo, cicloalquilo o heterociclo; Y es O, S, SO, SO2, NR4, (C(R5)2)p, (C(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)O-(C(R5)2)q, (C(R5)2)qOC(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)NR4-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-NR4C(O). (C(R5)2)q, o (C(R5)2)q-NR4C(O)NR4(C(R5)2)q;
50 R1 es OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A, o R1A; cada R1A es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo; R2 es flúor o OR2A; cada uno de entre R2A, R2B y R2C es independientemente hidrógeno, alquilo, C(O)alquilo, C(O)arilo o arilo;
55 R3 es hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo; cada R4 es hidrógeno o alquilo; cada R5 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, OR5A, SR5A, o alquilo;
cada R5A es independientemente alquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C=CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6A)(R6A), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A, NHSO2R6A, alquilo, arilo o heterociclo;
5 cada R6A es alquilo, arilo o heterociclo; cada R7 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C=CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A, C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A, NHSO2R7A, alquilo, arilo o heterociclo; cada R7A es independientemente alquilo, arilo o heterociclo;
10 m es 1 a 3; n es 1 a 3; p es 0 a 3, y cada q es independientemente 0 a 2.
15 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA
Determinados aspectos de la presente invención podrán entenderse haciendo referencia a la figura 1, que muestra el efecto de diversos compuestos de la invención sobre la excreci�n de glucosa en la orina de ratones. Los compuestos se dosificaron oralmente a razón de 30 mg/kg.
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que los compuestos de fórmulas:
25 sustituyentes de los cuales se definen posteriormente, pueden inhibir el cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2).
5.1. Definiciones
A menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada
30 y/o cíclica que presenta entre 2 y 20 (por ejemplo entre 2 y 10 � entre 2 y 6) átomos de carbono, y que incluye por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Entre los grupos alquenilo representativos se incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.
35 A menos que se indique lo contrario, el término “alcoxi” se refiere a un grupo –O-alquilo. Entre los ejemplos de grupos alcoxi se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 y O(CH2)5CH3.
40 A menos que se indique lo contrario, el término “alquilo” se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica (“cicloalquilo”) que presenta entre 1 y 20 (por ejemplo entre 1 y 10 � entre 1 y 4) átomos de carbono. Los grupos alquilo que presentan entre 1 y 4 carbonos se denominan “alquilo inferior”. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Las fracciones cicloalquilo
45 pueden ser monoc�clicos o multic�clicos, y entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los ejemplos adicionales de grupos alquilo presentan partes lineales, ramificadas y/o cíclicas (por ejemplo 1-etil-4-metil-ciclohexilo). El término “alquilo” incluye hidrocarburos saturados, as� como grupos alquenilo y alquinilo.
50 A menos que se indique lo contrario, el término “alquilarilo” o “alquil-arilo” se refiere a una fracción alquilo unida a una fracción arilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “alquilheteroarilo” o “alquil-heteroarilo” se refiere a una fracción alquilo unida a una fracción heteroarilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “alquilheterociclo” o “alquil-heterociclo” se refiere a una fracción alquilo unida a una fracción heterociclo.
A menos que se indique lo contrario, el término “alquinilo” se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica que presenta entre 2 y 20 (por ejemplo entre 2 y 20 � entre 2 y 6) átomos de carbono, e incluyendo por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Entre los grupos alquinilo representativos se incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo y 9-decinilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "arilo” se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono y de hidrógeno. Un grupo arilo puede comprender múltiples anillos unidos o fusionados entre s�. Entre los ejemplos de grupos arilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1,2,3,4tetrahidro-naftaleno y tolilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “arilalquilo” o “aril-alquilo” se refiere a una fracción arilo unida a una fracción alquilo.
A menos que se indique lo contrario, los términos “halógeno” y “halo” comprende flúor, cloro, bromo y yodo.
A menos que indique lo contrario, el término “heteroalquilo” se refiere a una fracción alquilo (por ejemplo lineal, ramificado o cíclico) en el que por lo menos uno de sus átomos de carbono ha sido sustituido por un hetero�tomo (por ejemplo N, O o S).
A menos que se indique lo contrario, el término “heteroarilo” se refiere a una fracción arilo en el que por lo menos uno de sus átomos de carbono ha sido sustituido por un hetero�tomo (por ejemplo N, O o S). Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, acridinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazinilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilalquilo" o "heteroaril-alquilo" se refiere a una fracción heteroarilo unida a una fracción alquilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “heterociclo” se refiere a un anillo monoc�clico o polic�clico aromático, parcialmente aromático o no aromático, o a un sistema de anillos que comprende carbonos, hidrógenos y por lo menos un hetero�tomo (por ejemplo N, O o S). Un heterociclo puede comprender múltiples anillos (es decir dos o más) fusionados o unidos entre s�. Entre los heterociclos se incluyen heteroarilos. Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitación, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cinnolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “heterocicloalquilo” o “heterociclo-alquilo” se refiere a una fracción heterociclo unida a una fracción alquilo.
A menos que se indique lo contrario, el término “heterocicloalquilo” se refiere a un heterociclo no aromático.
A menos que se indique lo contrario, el término “heterocicloalquilalquilo” o “heterocicloalquil-alquilo” se refiere a una fracción heterocicloalquilo unida a una fracción alquilo.
A menos que se indique lo contrario, la expresión "inhibe SGLT2 in vivo" se refiere a la inhibición de SGLT2 según se determina utilizando el ensayo in vivo descrito en los Ejemplos, posteriormente.
A menos que se indique lo contrario, los términos “controla”, “controlando” y “control” comprenden la prevención de la recurrencia de la enfermedad o trastorno especificado en un paciente que ya ha sufrido la enfermedad o trastorno, y/o el alargamiento del tiempo durante el que un paciente que ha sufrido la enfermedad o trastorno sigue en remisión. Los términos comprenden modular el umbral, desarrollo y/o duración de la enfermedad o trastorno, o modificar el modo en que un paciente responde a la enfermedad o trastorno.
A menos que se indique lo contrario, la expresión "sales farmac�uticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmac�uticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Entre las sales de adición de base farmac�uticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitación, sales met�licas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales orgánicas preparadas a partir de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroproca�na, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y proca�na. Entre los ácidos no tóxicos adecuados se incluyen, aunque sin limitación, ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido acético, alg�nico, antran�lico, bencenosulf�nico, benzoico,
camforsulf�nico, cítrico, etenosulf�nico, f�rmico, fum�rico, furoico, galactur�nico, gluc�nico, glucur�nico, glut�mico, glic�lico, hidrobr�mico, hidroclórico, iseti�nico, l�ctico, maleico, m�lico, mand�lico, metanosulf�nico, m�cico, nítrico, pamoico, pantot�nico, fenilac�tico, fosf�rico, propi�nico, salicílico, esteárico, succ�nico, sulfan�lico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulf�nico. Entre los ácidos no tóxicos específicos se incluyen los ácidos hidroclórico, hidrobr�mico, fosf�rico, sulfúrico y metanosulf�nico. Entre los ejemplos de sales específicas se incluyen, de esta manera, las sales hidrocloruro y mesilato. Otras son bien conocidas de la técnica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA: 1990) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).
A menos que se indique lo contrario, un "potente inhibidor de SGLT2" es un compuesto que presenta una IC50 del SGLT2 inferior a aproximadamente 500 nM.
A menos que se indique lo contrario, los términos "previene", "que previene" y "prevención" contemplan una acción que se produce antes de que un paciente empiece a sufrir una enfermedad o trastorno especificado, que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o trastorno. En otras palabras, las expresiones comprenden la profilaxis.
A menos que se indique lo contrario, una “cantidad profil�cticamente efectiva” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o condición, o uno o más síntomas asociados a la enfermedad o condición,
o para prevenir su recurrencia. Una "cantidad profil�cticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. La expresión “cantidad profil�cticamente efectiva” puede comprender una cantidad que mejora la profilaxis global o que potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
A menos que se indique lo contrario, un "inhibidor selectivo de SGLT2" es un compuesto que presenta una IC50 del SGLT1 que es por lo menos 10 veces superior a la IC50 del SGLT2.
A menos que se indique lo contrario, la expresión "IC50 del SGLT1" es la IC50 de un compuesto determinado utilizando el ensayo in vitro humano de inhibición de SGLT1 descrito en los Ejemplos, posteriormente.
A menos que se indique lo contrario, la expresión "IC50 del SGLT2" es la IC50 de un compuesto determinado utilizando el ensayo in vitro humano de inhibición de SGLT2 descrito en los Ejemplos, posteriormente.
A menos que se indique lo contrario, la expresión "mezcla estereoisom�rica" comprende mezclas rac�micas, as� como mezclas estereom�ricamente enriquecidas (por ejemplo R/S=30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 y 70/30).
A menos que se indique lo contrario, la expresión “estereom�ricamente puro” se refiere a una composición que comprende un estereois�mero de un compuesto y que se encuentra sustancialmente libre de otros estereois�meros de dicho compuesto. Por ejemplo, una composición estereom�ricamente pura de un compuesto que presenta un estereocentro se encontrar� sustancialmente libre del estereois�mero opuesto del compuesto. Una composición estereom�ricamente pura de un compuesto que presenta dos estereocentros se encontrar� sustancialmente libre de otros diastere�meros del compuesto. Un compuesto estereom�ricamente puro t�pico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereois�mero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereois�meros del compuesto, más de aproximadamente 90% en peso de un estereois�mero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de otros estereois�meros del compuesto, más de aproximadamente 95% en peso de un estereois�mero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de otros estereois�meros del compuesto, más de aproximadamente 97% en peso de un estereois�mero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de otros estereois�meros del compuesto, o más de aproximadamente 99% en peso de un estereois�mero del compuesto y menos de aproximadamente 1% en peso de otros estereois�meros del compuesto.
A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido", utilizando para describir una estructura o grupo químico, se refiere a un derivado de dicha estructura o grupo, en el que uno o más de sus átomos de hidrógeno se ha sustituido con un grupo químico o grupo funcional tal como, aunque sin limitación, alcohol, aldeh�do, alcoxi, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo (por ejemplo metilo, etilo, propilo, t-butilo), alquinilo, alquilcarboniloxi (-OC(O)alquilo), amida (-C(O)NH-alquilo o -alquil-NHC(O)alquilo), amidinilo (-C(NH)NH-alquilo o -C(NR)NH2), amina (primaria, secundaria y terciaria, tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino), aroilo, arilo, ariloxi, azo,carbamoilo (-NHC(O)Oalquilo o -OC(O)NH-alquilo), carbamilo (por ejemplo CONH2, as� como CONH-alquilo, CONH-arilo y CONH-arilalquilo), carbonilo, carboxilo, ácido carbox�lico, anh�drido de ácido carbox�lico, cloruro de ácido carbox�lico, ciano, éster, ep�xido, éter (por ejemplo metoxi, etoxi), guanidino, halo, haloalquilo (por ejemplo -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquilo, hemiacetal, imina (primaria y secundaria), isocianato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxo, fosfodi�ster, sulfuro, sulfonamido (por ejemplo SO2NH2), sulfona, sulfonilo (incluyendo alquilsulfonilo, arilsulfonilo y arilalquilsulfonilo), sulf�xido, tiol (por ejemplo sulfhidrilo, tio�ter) y urea (-NHCONH-alquilo).
A menos que se indique lo contrario, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de una enfermedad o condición, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad o condición. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de la enfermedad o condición. La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” puede comprender una cantidad que mejora globalmente la terapia, reduce o evita los síntomas o causas de una enfermedad o condición, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
5 A menos que se indique lo contrario, las expresiones “trata”, “que trata” y “tratamiento” contemplan una acción que se produce mientras un paciente sufre una enfermedad o trastorno especificado, reduciendo la severidad de la enfermedad o trastorno, o retrasando o enlenteciendo el avance de la enfermedad o trastorno.
10 A menos que se indique lo contrario, el término “incluye” presenta el mismo significado que “incluye, aunque sin limitación”, y el término “incluye” presenta el mismo significado que “incluye, pero no se encuentra limitado a”. De manera similar, la expresión “tal como” presenta el mismo significado que la expresión “tal como, pero no limitado a".
A menos que se indique lo contrario, uno o más adjetivos inmediatamente antes de una serie de sustantivos deben
15 interpretarse como aplicados a cada uno de los sustantivos. Por ejemplo, la expresión “alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido” presenta el mismo significado que “alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido”.
Debe indicarse que una fracción química que forma parte de un compuesto más grande puede describirse en la
20 presente memoria utilizando un nombre comúnmente proporcionado al mismo al encontrarse presente en forma de molécula individual, o un nombre comúnmente proporcionado a su radical. Por ejemplo, a los términos “piridina” y “piridilo” se les asigna el mismo significado en el caso de que se utilicen praa referirse a un grupo unido a otros grupos químicos. De esta manera, las dos expresiones “XOH, en el que X es piridilo” y “XOH, en el que X es piridina” presentan el mismo significado, y comprenden los compuestos pirid�n-2-ol, pirid�n-3-ol y pirid�n-4-ol.
25 También debe indicarse que, en el caso de que la estereoqu�mica de una estructura o de una parte de una estructura no se encuentre indicada mediante, por ejemplo, negrita o líneas discontinuas, la estructura o la parte de la estructura debe interpretarse que comprende la totalidad de los estereois�meros de la misma. Además, cualquier átomo mostrado en un dibujo con valencias no satisfechas se considera que se encuentra unido a suficientes átomos de
30 hidrógeno para satisfacer las valencias. Además, los enlaces químicos ilustrados con una línea continua paralela a una línea discontinua comprenden enlaces tanto sencillos como dobles (por ejemplo aromáticos), en el caso de que lo permitan las valencias.
5.2. Compuestos
35 La invención comprende compuestos de fórmula:
o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, en la que: A es arilo, cicloalquilo o heterociclo;
40 B es arilo, cicloalquilo o heterociclo; Y es O, S, SO, SO2, NR4, (C(R5)2)p, (C(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)O-(C(R5)2)q, (C(R5)2)qOC(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)NR4-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-NR4C(O). (C(R5)2)q, o (C(R5)2)q-NR4C(O)NR4(C(R5)2)q; R1 es OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A, o R1A;
45 cada R1A es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo; R2 es flúor o OR2A; cada uno de entre R2A, R2B y R2C es independientemente hidrógeno, alquilo, C(O)alquilo, C(O)arilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo;
50 cada R4 es hidrógeno o alquilo; cada R5 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, OR5A, SR5A, o alquilo; cada R5A es independientemente alquilo; cada R6 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C=CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6A)(R6A), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A,
55 NHSO2R6A, alquilo, arilo o heterociclo; cada R6A es alquilo, arilo o heterociclo;
cada R7 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C=CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A,
C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A, NHSO2R7A, alquilo, arilo o
heterociclo;
cada R7A es independientemente alquilo, arilo o heterociclo;
5 m es 1 a 3;
n es 1 a 3;
p es 0 a 3, y
cada q es independientemente 0 a 2.
10 Algunos compuestos particulares presentan la fórmula:
Otros presentan la fórmula:
15 Los compuestos preferentes son potentes inhibidores de SGLT2. Algunos compuestos particulares presentan una IC50 del SGLT2 inferior a aproximadamente 500, 400, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50 � 25 nM.
Algunos compuestos particulares son inhibidores selectivos de SGLT2. Por ejemplo, determinados compuestos 20 presentan una IC50 de SGLT1 que es por lo menos 10, 15, 20, 25, 50, 75 � 100 veces superior a su IC50 de SGLT2.
5.3. Métodos de síntesis
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante métodos conocidos de la técnica y mediante aquellos 25 descritos en la presente memoria. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos mediante métodos tales como los mostrados a continuación, en el Esquema 1:
30 En el presente método, el alcohol conocido 1(a) (ver, por ejemplo, Nucleosides Nucleotides 20:649-652, 2001) se oxida bajo condiciones adecuadas (por ejemplo con un oxidante, tal como cloruro de oxalilo en DMSO) para formar aldeh�do 1(b). El tratamiento de un bromuro de fórmula 1(c) con un agente tal como butil-litio o bromuro de magnesio seguido de la adición de aldeh�do 1(b) produce alcohol 1(d). El tratamiento de dicho compuesto con un alcohol o agua bajo condiciones ácidas produce el compuesto 1(e). Si se desea, pueden utilizarse métodos bien conocidos de la técnica para transformar el compuesto 1(e) en diversos otros compuestos comprendidos dentro de la presente invención (por ejemplo compuestos de fórmula I, en la que uno o más de entre R2A, R2B y R2C no es hidrógeno y/o R1 es SR1A o NHR1A).
5 Con respecto al Esquema 1 y otros enfoques sintéticos descritos en la presente memoria, son bien conocidos métodos de preparación de los grupos A y A-Y-B, al igual que métodos para su utilización en la preparación de inhibidores de SGLT2. Por ejemplo, la síntesis de derivados diarilo ligados en la preparación de inhibidores de SGLT2 se describe en las patentes US n� 7.045.665 y 7.053.060; en las solicitudes de patente US n� 10/735,179; 10/745,075; 11/080,150;
10 y 11/182,986; y en las solicitudes de patente internacional n� WO 2006/006496 y WO 2006/089872 .
La síntesis de inhibidores de SGLT2 que contienen fracciones fenilo-carbociclo ligadas se describe en, por ejemplo, las solicitudes de patente US n� 11/190.315 y 11/199.962 .
15 La síntesis de heterociclos ligados y su utilización para proporcionar inhibidores de SGLT2 se describe en, por ejemplo, las solicitudes de patente US n� 10/540.519 ; 10/734.573 ; 11/247.216 ; 11/247.356 ; y en las solicitudes de patente internacional n� WO 03/020737; WO 2004/058790; WO 2004/080990; WO 2004/089967; WO 2005/011592; WO 2005/012242; WO 2005/012243; WO 2005/012318; WO 2005/021566 y WO 2005/085265 .
20 Pueden prepararse compuestos basados en piperidina mediante métodos tales como los mostrados a continuación, en el Esquema 2:
En dicho método, el compuesto 2(a), que puede prepararse tal como se muestra en el Esquema 1, se pone en contacto
25 con una azida (por ejemplo difenilfosforil azida) bajo condiciones suficientes para proporcionar la azida 2(b). A continuación, la azida se trata bajo condiciones ácidas para proporcionar el furano desprotegido 2(c), que posteriormente se trata con un agente reductor (por ejemplo hidrógeno en presencia de óxido de platino) bajo condiciones ácidas, proporcionando el compuesto 2(d). Si se desea, pueden utilizarse métodos bien conocidos de la técnica para transformar el compuesto 2(d) en diversos otros compuestos comprendidos dentro de la presente
30 invención (por ejemplo compuestos de fórmula I, en la que uno o más de entre R2A, R2B y R2C no es hidrógeno y/o R1 es SR1A o NHR1A).
Pueden prepararse compuestos basados en tetrahidrotiopirano tal como se muestra a continuación, en el Esquema
3.
En dicho método, el compuesto 3(a), que puede prepararse tal como se muestra en el Esquema 1, se pone en contacto con un compuesto sulfurado adecuado (por ejemplo tioacetato) bajo condiciones adecuadas (por ejemplo en presencia 5 de dietilazodicarboxilato), formando tioacetato 3(b). A continuación, se trata el tioacetato con una base adecuada (por ejemplo hidróxido de cesio), proporcionando el tiol de fórmula 3(c), que posteriormente se trata con un alcohol o agua bajo condiciones ácidas, propocionando el compuesto 3(d). Si se desea, pueden utilizarse métodos bien conocidos de la técnica para transformar el compuesto 3(d) en diversos otros compuestos comprendidos dentro de la presente invención (por ejemplo compuestos de fórmula I, en la que uno o más de entre R2A, R2B y R2C no es hidrógeno y/o R1
10 es SR1A o NHR1A).
Los compuestos que comprenden un azúcar fluoronado o análogo de azúcar (compuestos de fórmula I, en la que R2 es F) pueden prepararse a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos utilizando métodos conocidos de la técnica. Ver, por ejemplo, la solicitud de patente US n� 10/735.179.
15 Los compuestos de estructura abierta (por ejemplo compuestos de fórmula II) pueden prepararse fácilmente medicante métodos conocidos de la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse utilizando enfoques tales como los mostrados a continuación, en el Esquema 4:
20 En dicho método, el compuesto 4(a), que puede prepararse tal como se muestra en el Esquema 1, se pone en contacto con un compuesto reactivo (por ejemplo metilcloroformato) bajo condiciones adecuadas para formar carbonato de metilo 4(b). A continuación, se trata el carbonato de metilo con un alcohol bajo condiciones ácidas, proporcionando el compuesto 4(c). Si se desea, pueden utilizarse métodos bien conocidos de la técnica para transformar el compuesto
25 4(c) en diversos otros compuestos comprendidos dentro de la presente invención (por ejemplo compuestos de fórmula II, en la que uno o más de entre R2A, R2B y R2C no es hidrógeno).
Utilizando métodos conocidos de la técnica, los enfoques sintéticos mostrados anteriormente se modifican fácilmente para obtener un amplio intervalo de compuestos. Además, la cromatograf�a quiral y otras técnicas bien conocidas 30 pueden utilizarse para obtener compuestos estereom�ricamente puros. Ver, por ejemplo, Jacques J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen S. H., et al., Tetrahedron 33:2725, 1977; Eliel E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, página 268 (E.L. Eliel, editor, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN,
1972. Además, las síntesis pueden utilizarse materiales de partida quirales para rendir productos estereom�ricamente enriquecidos o puros.
5.4. Métodos de utilización
La presente invención comprende además un método de inhibición de la actividad de SGLT2, que comprende poner en contacto SGLT2 con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención (es decir, un compuesto nuevo dado a conocer en la presente memoria). En una realización, la proteína se encuentra presente in vivo. En otra, se encuentra presente ex vivo.
La invención se refiere además a un método para reducir la glucosa en sangre en un paciente (por ejemplo en un mamífero tal como un ser humano, un perro o un gato), comprendiendo la administración en el paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
La invención se refiere además a un método para incrementar la excreci�n de la glucosa en la orina de un paciente, comprendiendo la administración en el paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
La invención se refiere además a un método para restaurar o incrementar la sensibilidad a la insulina en un paciente, comprendiendo la administración en el paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
La invención se refiere además a un método para tratar, controlar o prevenir una enfermedad o trastorno en un paciente, comprendiendo la administración en el paciente de una cantidad terapéutica o profil�cticamente eficaz de un compuesto de la invención. Entre los ejemplos de enfermedades y trastornos se incluyen la ateroesclerosis, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes (de tipos 1 y 2), la hiperglucemia, la hipertensión, los trastornos lip�dicos, la obesidad y el síndrome X. Una enfermedad particular es la diabetes de tipo 2.
La cantidad, vía de administración y programa de dosificación de un compuesto puede depender de factores tales como la indicación específica que debe tratarse, prevenirse o controlarse, y de la edad, género y condición del paciente. Los papeles desempeñados por dichos factores son bien conocidos de la técnica y pueden incluirse mediante experimentación rutinaria.
5.5. Formulaciones farmacéuticas
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención. Determinadas composiciones farmacéuticas son formas de dosificación unitaria individuales para la administración oral, mucosal (por ejemplo nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intraarterial) o la administración transd�rmica en un paciente. Entre los ejemplos de formas de dosificación se incluyen, aunque sin limitación: tabletas, comprimidos oblongos, cápsulas tales como cápsulas de gelatina elástica blanda, obleas, trociscos, pastillas, dispersiones, supositorios, pomadas, cataplasmas, pastas, polvos, apósitos, cremas, esparadrapos, soluciones, parches, aerosoles (por ejemplo sprays o inhaladores nasales), geles, formas de dosificación líquida adecuadas para la administración oral o mucosal en un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral en un paciente, y sólidos estériles (por ejemplo sólidos cristalinos
o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral en un paciente.
La formulación debe adecuarse al modo de administración. Por ejemplo, la administración oral requiere recubrimientos ent�ricos para proteger los compuestos de la presente invención de la degradación dentro del tracto gastrointestinal. De manera similar, una formulación puede contener ingredientes que faciliten la administración del ingrediente o ingredientes activos en el sitio de acción. Por ejemplo, pueden administrarse compuestos en formulaciones lipos�micas con el fin de protegerlas de enzimas degradativos, de facilitar el transporte en el sistema circulatorio y de realizar el transporte a través de las membranas celulares hasta los sitios intracelulares.
La composición, forma y tipo de forma de dosificación variar� dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. ésta y otras maneras en las que difieren las formas específicas de dosificación comprendidas dentro de la presente invención resultarán fácilmente evidentes para el experto en la materia. Ver, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA, 1990).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención preferentemente se administran por vía oral. Entre las formas de dosificación discretas que resultan adecuadas para la administración oral se incluyen tabletas (por ejemplo tabletas masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo jarabes saborizados). Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse mediante métodos farmacéuticos bien conocidos por ele experto en la materia (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA: 1990). 1990).
5 Las formas de dosificación oral típicas se preparan mediante la combinación del ingrediente o ingredientes activos en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente según técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. Los excipientes pueden presentarse en una amplia diversidad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración.
10 Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas. Si se desea, pueden recubrirse tabletas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante métodos farmacéuticos convencionales. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mediante la mezcla uniforme e íntima de los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después conformando
15 el producto en la presentación deseada en caso necesario. Pueden incorporarse desintegrantes en las formas de dosificación sólida para facilitar la disolución rápida. También pueden incorporarse lubricantes para facilitar la preparación de las formas de dosificación (por ejemplo las tabletas).
6. EJEMPLOS
20 Podrán entenderse aspectos de la presente invención a partir de los ejemplos siguientes, que no limitan el alcance de la misma. Se dan a conocer ejemplos referentes a compuestos fuera del alcance según las reivindicaciones, a título de ejemplos de referencia.
25 6.1 Ejemplo 1: síntesis de (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-metoxi-tetrahidro-pir�n-3,4,5-triol
El compuesto del título se prepar� en varias etapas. 30
A. Preparación de [(3aS,5S,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il]metanol.
Este compuesto se sintetizó utilizando procedimientos conocidos de la técnica. Ver, por ejemplo, Nucleosides 35 Nucleotides 20:649-652, 2001, y referencias citadas en el mismo.
B. Preparación de [(3aS,5R,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5carbaldeh�do.
40 A una solución de cloruro de oxalilo (0,76 ml, 8,7 mmoles) en CH2Cl2 (55 ml) bajo N2 a -78�C se a�adi� gota a gota una solución de DMSO (0,84 ml, 11,8 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml). Tras 15 minutos, se a�adi� gota a gota el alcohol de la etapa A (2,40 g, 7,9 mmoles) en CH2Cl2 (20 ml). Tras 15 minutos, se a�adi� lentamente NEt3. Se dej� que la reacción se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente durante 105 minutos, después se refrescó con H2O, se diluyó con Et2O y se lav� con H2O, solución acuosa saturada de NaHCO3 y solución hipersalina. Las fases orgánicas
45 agrupadas se recuperaron mediante extracción con Et2O, que se lav� mediante la misma secuencia. Las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío, proporcionando (3aS,5R,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-carbaldeh�do (2,4 g, aproximadamente 64% puro según RMN). El producto se trat� posteriormente sin purificación adicional.
50 C. Preparación de 4-bromo-1-cloro-2-(4-etoxi-bencil)-benceno.
Se prepar� este compuesto tal como se describe en la solicitud de patente US n� 10/745.075, de Deshpande et al., presentada el 23 de diciembre de 2003.
55 D. Preparación de (S)-[(3aS,5S,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il][4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-metanol.
A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-(4-etoxi-bencil)-benceno de la etapa C (3,6 g, 11,1 mmoles) en THF (60 ml) bajo N2 a -78�C se a�adi� gota a gota BuLi (2,5 M en hexanos, 4,4 ml, 11,1 mmoles). Tras 30 minutos, se a�adi� gota a gota aldeh�do de la etapa B (2,4 g, pureza de 64%, 5,1 mmoles) en THF (20 ml) y la reacción se agit� durante 30 minutos a -78�C, se dej� que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agit� durante 60 minutos, se desactiv� con solución acuosa saturada de NH4Cl, se diluyó con Et2O y se lav� con H2O y solución hipersalina. Los lavados acuosos agrupados se recuperaron mediante extracción con Et2O, lavando después mediante la misma secuencia. Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a flash (120 g de SiO2, EtOAc:hexanos al 0-20%, 75 minutos, 85 ml/minuto), proporcionando (S)-[(3aS,5S,6R,6aS)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[2,3-d][1,3]dioxol-5-il][4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-metanol limpio (0,84 g, 1,5 mmoles, 30%) más el ep�mero C5 (0,83 g) y algunas fracciones mixtas (0,51 g). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm: 7,37 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 7,18 - 7,23 (m, 1 H), 7,15 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,06
-
7,11 (m, 2 H), 6,80 - 6,84 (m, 2 H), 5,99 (d, J=3,79 Hz, 1 H), 5,21 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 5,11 (d,J=2,53 Hz, 1 H), 4,46 (d, J=3,54 Hz, 1 H), 3,97 - 4,10 (m, 5 H), 3,95 (t, J=2,65 Hz, 1 H), 1,38 - 1,44 (m, 6 H), 1,30 (s, 3 H), 0,84 (s, 9 H), 0,10 (s, 3 H), -0,08 (s, 3 H).
E.
Preparación de (2S,3R,4R,5S)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-metoxi-tetrahidro-pir�n-3,4,5-triol.
Se prepar� una solución de HCl 0,35 M en MeOH mediante la adición de AcCl (0,25 ml, 3,5 mmoles) a MeOH (10 ml) y se agit� durante 15 minutos. Se trat� el alcohol de la etapa D (0,84 g, 1,5 mmoles) con esta solución durante 16 horas a temperatura ambiente y durante 2 horas a 80�C en un vial sellado. Se enfri� la reacción hasta la temperatura ambiente, se desactiv� con K2CO3 hasta basificarla, se diluyó con CH2Cl2, se filtr� y se concentr� bajo vacío. El producto se purificó mediante cromatograf�a flash (40 g de SiO2, MeOH:CH2Cl2 al 0-10%, 60 minutos, 35 ml/minuto), se suspendió en H2O y se liofilizó, proporcionando (2S,3R,4R,5S)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-metoxitetrahidro-pir�n-3,4,5-triol (0,46 g, 1,1 mmoles, 75%) en forma de un sólido blanco. La RMN revel� una proporción 1,2:1 de an�meros a y . RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm: 7,38 - 7,42 (m, 1 H), 7,22 - 7,26 (m, 2 H), 7,11 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 6,81 6,85 (m, 2 H), 4,86 (d, J=3,79 Hz, 1 H a), 4,43 (d, J=9,85 Hz, 1 H a), 4,34 (d, J=7,58 Hz, 1 H ), 4,16 (d, J=9,35 Hz, 1 H ), 3,99 - 4,12 (m, 4 H), 3,80 - 3,86 (m, 1 H a), 3,64 - 3,72 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H ), 3,46 - 3,54 (m, 1,5 H), 3,45 (s, 3 H a), 2,69 (d, J=2,53 Hz, 1 H ), 2,62 (d, J=2,27 Hz, 1 H a), 2,50 (d, J=2,27 Hz, 1 H ), 2,12 (d, J=9,85 Hz, 1 H a), 2,00 (d, J=3,03 Hz, 1 H ), 1,98 (d, J=2,78 Hz, 1 H a), 1,41 (t, J=6,95 Hz, 3 H). MS (ES+) [M+NH4]+ = 426.
6.2. Ejemplo 2: síntesis de (2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-hidroxi-bencil)-fenil]-piperid�n-3,4,5-triol
A. Preparación de ((3aS,5S,6R,6aS)-5-(azido-[(S)-4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil]metil}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[2,3d][1,3]dioxol-6-iloxi)-terc-butil-dimetil-silano.
A una solución del ep�mero C5 del alcohol del Ejemplo 1, etapa D (682 mg, 1,24 mmoles) y PPh3 (489 mg, 1,87 mmoles) en THF (6,2 ml) se a�adi� DIAD (366 ml, 1,87 mmoles) seguido de azida de difenilfosforilo (DPPA, 323 ml, 1,49 mmoles). La reacción se agit� durante 1,5 horas, se desactiv� con solución acuosa saturada de NH4Cl, se diluyó con Et2O, se lav� con H2O y solución hipersalina (con re-extracción), se secó sobre MgSO4 y se concentr� al vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a flash (40 g de SiO2, EtOAc:Hex. al 0-8%), proporcionando ((3aS,5S,6R,6aS)-5-{azido-[(S)-4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-metil}-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[2,3-d][1,3]dioxol-6iloxi)-terc-butil-dimetilsilano (636 mg, 1,11 mmoles, 89%) en forma de un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 7,40 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,16 - 7,20 (m, 1 H), 7,15 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 6,80 - 6,85 (m, 2 H), 5,79 (d, J=3,54 Hz, 1 H), 4,58 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 4,36 (d, J=3,54 Hz, 1 H), 4,30 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J=9,98, 2,65 Hz, 1 H), 3,98 - 4,10 (m, 4 H), 1,38 - 1,43 (m, 6 H), 1,29 (s, 3 H), 0,96 (s, 9 H), 0,20 (s, 6 H); MS (ES+) [M+NH4]+ = 591.
B. Preparación de (2R,3S,4S,5S)-5-{azido-[(S)-4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-metil}-tetrahidro-fur�n-2,3,4-triol.
Se a�adi� cloruro de acetilo (0,175 ml, 2,45 mmoles) a MeOH (7 ml). La solución se agit� durante 15 minutos y después se a�adi� a la azida de la etapa A (392 mg, 0,68 mmoles). La reacción se agit� durante 16 horas, después se concentr� al vacío, se sometió a evaporación rotatoria 2 veces con MeOH y se sometió a alto vacío, proporcionando un sólido blanco. El sólido se trat� con AcOH:H2O 1:1 (7 ml) a 100�C durante 2,5 horas. Se concentr� la reacción al vacío, se sometió a evaporación rotatoria 2 veces con tolueno y se sometió a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a flash (40 g de SiO2, MeOH:CH2Cl2 al 0-6%), proporcionando (2R,3S,4S,5S)-5-{azido-[(S)-4-cloro-3-(4etoxi-bencil)-fenil]-metil}-tetrahidro-fur�n-2,3,4-triol (223 mg, 0,53 mmoles, 78%) en forma de una mezcla de an�meros. RMN-1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,39 (dd, J=8,46, 3,41 Hz, 1 H), 7,24 - 7,30 (m, 2 H), 7,09 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,81
5 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 2 H), 5,33 (d, J=3,54 Hz, 0,5 H), 4,98 (s, 0,5 H), 4,84 (d, J=10,17 Hz, 0,5 H), 4,66 (d, J=9,09 Hz, 0,5 H), 4,10 - 4,23 (m, 2 H), 3,97 - 4,05 (m, 4,5 H), 3,89 (dd, J=3,66, 1,89 Hz, 0,5 H), 1,36 (t, J=6,95 Hz, 3 H); MS (ES+) [M+NH4]+ = 437.
C. Preparación de (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-piperid�n-3,4,5-triol
10 Se hidrogen� el compuesto de la etapa B (216 mg, 0,52 mmoles) bajo presión atmosférica de H2 sobre PtO2 (6 mg, 0,026 mmoles) en MeOH (5 ml) con AcOH (0,25 ml) durante 6 horas. Se filtr� la reacción, se concentr� bajo vacío, se diluyó con EtOAc, se lav� con solución acuosa al 10% de K2CO3 y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� al vacío. Una parte del material (aproximadamente 55 mg) se purificó mediante HPLC prep.
15 (columna Sunfire C18 30x100 mm, MeCN:H2O al 20-70% (NH4OAc 10 mM), 15 minutos, 45 ml/minuto) y se liofilizó, proporcionando (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-piperid�n-3,4,5-triol (27 mg, 0,071 mmoles) en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,35 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,21 - 7,25 (m, 1 H), 7,10 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 6,79 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,99 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 3,57 (ddd,J=10,55, 8,65, 5,05 Hz,
20 1 H), 3,33 - 3,40 (m, 2 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,12 (dd, J=12,00, 5,18 Hz, 1 H), 2,56 (dd, J=11,87, 10,86 Hz, 1 H), 1,35 (t, J=6,95 Hz, 3 H); MS (ES+) [M+H]+ = 378.
6.3. Ejemplo 3: Síntesis de 1-{(2S,3S,4S,SR)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-piperid�n-1-il}etanona
Preparaci�n de 1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-piperid�n-1-il}-etanona.
30 A una solución del compuesto en bruto del Ejemplo 2, etapa C (38 mg, 0,1 mmol) en MeOH (1 ml) se a�adi� anh�drido acético (19 1l, 0,2 mmoles). La reacción se agit� durante 4 horas, se a�adi� más anh�drido acético (10 1l, 0,1 mmoles) y se continu� la agitaci�n durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lav� con solución acuosa saturada de NaHCO3 y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� al vacío. El residuo se purificó
35 mediante cromatograf�a flash (12 g de SiO2, MeOH:CH2Cl2 al 0-8%), se suspendió en H2O y se liofilizó, proporcionando 1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-piperid�n-1-il}-etanona (14 mg, 0,033 mmoles, 33% en 2 etapas) en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,33 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 6,81 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 3,96 - 4,03 (m, 4 H), 3,83 - 3,89 (m, 1 H), 3,73 - 3,77 (m, 1 H), 3,55
40 - 3,59 (m, 1 H), 2,09 (br, s,, 3 H), 1,36 (t, J=6,95 Hz, 3 H); MS (ES+) [M+H]+ = 420.
6.4. Ejemplo 4: Síntesis de metil-éster de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5trihidroxi-piperid�n-1-carbox�lico
A una solución del compuesto en bruto del Ejemplo 2, etapa C (38 mg, 0,1 mmoles) y NaHCO3 (42 mg, 0,5 mmoles) en EtOAc:EtOH:H2O 1:1:1 (1,5 ml) a 0�C se a�adi� cloroformato de metilo (23 1l, 0,3 mmoles). La reacción se agit� durante 1 hora, después se diluyó con EtOAc, se lav� con H2O y solución hipersalina (con re-extracción), se secó 50 sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� al vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a flash (4 g de SiO2,
MeOH:CH2Cl2 al 0-10%), se suspendió en H2O y se liofilizó, proporcionando metil-éster de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-piperid�n-1-carbox�lico (12 mg, 0,026 mmoles, 26% en 2 etapas) en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,32 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,27 Hz, 1 H),
5 7,04 - 7,09 (m, 2 H), 6,81 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 4,80 (d, J=6,06 Hz, 1 H), 4,00 (q, J=7,07 Hz, 5 H), 3,81 - 3,86 (m, 1 H), 3,70 - 3,73 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,54 - 3,59 (m, 1 H), 3,46 (dd, J=14,40, 3,28 Hz, 1 H), 1,36 (t, J=6,95 Hz, 3 H); MS (ES+) [M+H]+ = 436.
6.5. Ejemplo 5: Síntesis de alil-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,510 trihidroxi-piperid�n-1-carbox�lico
15 A una solución del compuesto en bruto del Ejemplo 2, etapa C (38 mg, 0,1 mmol) en EtOH:EtOAc 1:1 (1 ml) se a�adi� isocianato de alilo (18 1l, 0,2 mmoles). La reacción se agit� durante 1 hora y después se concentr� al vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a flash (4 g de SiO2, MeOH:CH2Cl2 al 0-10%), se suspendió en H2O y se liofilizó, proporcionando alil-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-piperid�n-1carbox�lico (14 mg, 0,030 mmoles, 30% en 2 etapas) en forma de un sólido blanco.
20 RMN-1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,16 - 7,20 (m, 2 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,80 (d,J=8,8 Hz, 2 H), 5,68 - 5,79 (m, J=17,2, 10,2, 5,3, 5,2 Hz, 1 H), 4,92 - 5,00 (m, 2 H), 4,77 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 3,94 - 4,05 (m, 4 H), 3,86 (dd, J=14,0, 3,4 Hz, 1 H), 3,69 -3,81 (m, 3 H), 3,59 - 3,68 (m, 1 H), 3,56 (dd, J=7,3, 5,1 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J=13,9, 3,5 Hz, 1 H), 1,36 (t, J=6,9 Hz, 3 H); MS (ES+) [M+H]+ = 461.
25 6.6. Ejemplo 6: síntesis de (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-metil-piperid�n-3,4,5-triol
A una solución del compuesto del Ejemplo 2, etapa C (50 mg, 0,13 mmol) en K2CO3 (55 mg, 0,40 mmoles) en DMF
30 (0,65 ml) se a�adi� yoduro de metilo (10 1l, 0,16 mmoles). La reacción se agit� durante 3 horas, después se diluyó con EtOAc, se lav� con H2O y solución hipersalina (con re-extracción), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� al vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a flash (12 g de SiO2, MeOH:CH2Cl2 al 2-12%), se suspendió en H2O y se liofilizó, proporcionando (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-metil-piperid�n-3,4,5-triol (16 mg, 0,040 mmoles, 31%) en forma de un sólido blanco.
35 RMN-1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,20 - 7,24 (m, 1 H), 7,17 (dd, J=8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,99 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 3,64 (ddd, J=10,5, 9,2, 4,8 Hz, 1 H), 3,33 - 3,37 (m, 1 H), 3,21 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J=11,1, 4,8 Hz, 1 H), 2,74 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 2,15 (t,J=10,9 Hz, 1 H), 1,95 (s, 3 H), 1,36 (t, J=6,9 Hz, 3 H); MS (ES+) [M+H]+ = 392.
40 6.7. Ejemplo 7: síntesis de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-1-metil-piperid�n-3,4,5triol
A. Preparación de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro-2H-pir�n-2-ona.
Se disolvió tetra-O-bencil-D-glucopiranosa (2,07 g, 3,8 mmoles) en DMSO (10,1 ml). A esta mezcla se a�adi� anh�drido acético (7,0 ml) y se agit� a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se a�adi� hielo y se agit� durante 1 hora. La mezcla se extrajo con éter (3x20 ml). El extracto se lav� con agua (2x10 ml), bicarbonato sádico acuoso (2x10 ml), solución hipersalina, se secó (sulfato sádico) y se concentr� al vacío. La cromatograf�a flash de columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano al 0-25% result� en 1,712 g de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidro-2H-pir�n-2-ona (83%).
B. Preparación de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)tetrahidro-2Hpir�n-2-ol.
Se a�adi� gota a gota n-butil-litio (2,5 N en hexano) (1,263 ml, 3,16 mmoles) a una solución del compuesto del Ejemplo 1, etapa C (1,028 g, 3,16 mmoles) en THF anhidro (15 ml) a -78�C. Tras agitar durante 30 minutos a -78�C, una solución del compuesto de la etapa A (1,7 g, 3,16 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se a�adi� gota a gota y se agit� durante 1 hora, dejando simultáneamente que se calentase hasta la temperatura ambiente. Se a�adi� cloruro am�nico acuoso (10 ml) a la mezcla de reacción, se elimin� el THF al vacío y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron (sulfato sádico) y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatograf�a flash de columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano al 0-20%, proporcionando 712 mg de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)-2(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)tetrahidro-2H-pir�n-2-ol (29%). M+H2O=802,1.
C. Preparación de (2R,3R,4S)-2,3,4,6-tetracis(benciloxi)-1-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)hexano-1,5-diona.
A una solución bajo agitaci�n de reactivo de Dess-Martin (500 mg, en exceso) en CH2Cl2 (10 ml) se a�adi� compuesto de la etapa B (500 mg, 0,6 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) y se agit� durante la noche. La mezcla de reacción se desactiv� con hidróxido sádico 1 N (3 ml), se extrajo con diclorometano (2x10 ml), las fracciones orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre sulfato sádico, se concentraron bajo presión reducida, obteniendo el producto crudo (487 mg) (M+H2O=800,1).
D. Preparación de (3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benciloxi)-2-(benciloximetil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)piperidina.
Una solución del compuesto de la etapa C (400 mg, 0,5 mmoles), amonio 7 N en MeOH (1,0 ml) y tamices moleculares de 4 � recién activadas (250 mg) en diclorometano (20 ml) se sometieron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente, después se a�adi� cianoborohidruro sádico (160 mg, 2,55 mmoles) y se sometió a reflujo durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtr�, se diluyó con diclorometano (20 ml), se lav� con agua, solución hipersalina, se secó (sulfato sádico) y se concentr� bajo presión reducida. La cromatograf�a en gel de sílice (gradiente de 50% a 100% de acetonitrilo que contenía acetato am�nico/agua al 0,1%) proporcion� (3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benciloxi)-2-(benciloximetil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)piperidina (136 mg, 34%). RMN-1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 1,41 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 2,98 (ddd, J=9,40, 8,50, 2,53 Hz, 1 H) 3,40 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 3,41 (t, J=8,59 Hz, 1 H) 3,43 (t, J=9,09 Hz, 1 H) 3,56 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 3,68 (t, J=8,84. Hz, 1 H) 3,79 (dd, J=8,97, 2,65 Hz, 1 H) 3,84 (d, J=10,36 Hz, 1 H) 3,97 (d, J=13,60 Hz, 1 H) 3,99 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 4,10 (d, J=15,30 Hz, 1 H) 4,43 (d, J=10,36 Hz, 1 H) 4,48 (d, J=2,53 Hz, 2 H) 4,56 (d, J=10,86 Hz, 1 H) 4,88 (d, J=10,86 Hz, 1 H) 4,89 (d, J=11,12 Hz, 1 H) 4,93 (d, J=10,86 Hz, 1 H) 6,77 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 6,88 (dd, J=7,71, 1,64 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,16 - 7,38 (m, 21 H); MS (ES+) [M+H]+ =768,2.
E. Preparación de (3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benciloxi)-2-(benciloximetil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-1metilpiperidina.
Se disolvió compuesto de la etapa D (50 mg, 0,065 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) y se trat� con carbonato pot�sico (18 mg, 0,13 mmoles) durante 30 minutos. A esta mezcla se a�adi� yodometano (20 μl, 0,32 mmoles) y se agit� durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lav� con agua, con solución hipersalina, y se secó (sulfato sádico) y se concentr� al vacío. La cromatograf�a en gel de sílice (gradiente de 50% a 100% de acetonitrilo que contenía acetato am�nico/agua al 0,1%) proporcion� (3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benciloxi)-2(benciloximetil)-6-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-1-metilpiperidina (29 mg, 56%). MH+ 782,1.
F. Preparación de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-1-metil-piperid�n-3,4,5-triol.
El compuesto de la etapa E (50 mg) en metanol y ácido acético (25 μl) se trat� con Pd-C húmedo al 5% (10 mg) bajo atmósfera de H2 durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtr� a través de un filtro de Celite y se concentr�. La cromatograf�a en gel de sílice (gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo que contenía acetato am�nico/agua al 0,1%) proporcion� (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-1-metil-piperid�n-3,4,5-triol (6 mg, 70%). RMN-1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 1,40 (t, J=6,95 Hz, 3 H) 2,02 (s, 3 H) 2,05 (br. s., 3 H) 2,15 (d,J=8,84 Hz, 1 H) 3,01 (d, J=4,55 Hz, 2 H) 3,50 (d, J=5,05 Hz, 2 H) 3,77 (br. s., 2 H) 3,85 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 3,91 (br. s., 2 H) 3,99 (q, J=7,24 Hz, 2 H) 6,81 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,06 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,09 (br. s., 1 H) 7,18 (br. s., 2 H) 7,24 (d, J=7,58 Hz, 1 H); MS (ES+) [M+H]+ =387,0.
6.8. Ejemplo 8: Síntesis de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)-fenil]-6-hidroximetil-piperid�n-3,4,5triol
A. Preparación de (2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tris-aliloxiloximetil-6-metoxi-tetrahidro-pirano.
A una solución de a-D-metilgluc�sido (3 g, 15,45 mmoles) en DMF (50 ml) se a�adi� NaH (dispersi�n al 60% en aceite mineral, 3,34 g, 0,14 moles). Durante esta adición, se forma una suspensión espesa y se añade una cantidad adicional de DMF (15 ml) para solubilizarla nuevamente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se enfri� a 0�C y se a�adi� lentamente bromuro de alilo (17 g, 0,14 moles, 12 ml). A continuación, se dej� que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agit� durante 18 horas. Se a�adi� cuidadosamente MeOH a la mezcla marrón pálido para amortiguar el exceso de NaH, y después se concentr� la mezcla. El residuo se diluyó con CH2Cl2 y se lav� con H2O, se secó (MgSO4) y se concentr�, proporcionando un aceite amarillo. La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 20%) proporcion� (2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-tris-aliloxi-2-aliloximetil6-metoxi-tetrahidropirano (4,06 g, 11,47 mmoles, 74%) en forma de un aceite incoloro. CCF: Rf= 0,20, EtOAc/hexanos al 20%.
B. Preparación de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-aliloxilo-6-aliloximetil-tetrahidro-pir�n-2-ol.
Una solución de compuesto de la etapa A (10 g, 0,028 moles) en AcOH (400 ml) se calentó hasta 90�C. Se a�adi� TfOH (solución 2 N en H2O, 16,69 g, 0,112 moles, 56 ml) y la mezcla se agit� a 90�C durante 75 minutos. Se enfri� la solución y se diluyó con CH2Cl2, se lav� con H2O(x3), solución saturada de NaHCO3, se secó (MgSO4) y se concentr�, proporcionando un sólido amarillo. La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 20%-40%) proporcion� (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-aliloxi-6-aliloximetil-tetrahidro-pir�n-2-ol en forma de una mezcla de an�meros (5,85 g, 17,2 mmoles, 61%) en forma de un sólido blanco. CCF: Rf= 0,40, EtOAc/hexanos al 40%.
C. Preparación de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-aliloxi-6-aliloximetil-tetrahidro-pir�n-2-ona.
Se disolvió cloruro de oxalilo (2,75 g, 21,7 mmoles, 1,89 ml) en CH2Cl2 (90 ml) y la mezcla se enfri� a -78�C. Se a�adi� DMSO (3,39 g, 43,4 mmoles, 3,08 ml) en forma de una solución en CH2Cl2 (60 ml). La mezcla se agit� a -78�C durante 15 minutos y después se a�adi� el compuesto de la etapa B (6,70 g, 19,7 mmoles) en forma de una solución en CH2Cl2 (150 ml). La mezcla de reacción se agit� durante 15 minutos adicionales a -78�C y se a�adi� Et3N (9,97 g, 98,5 mmoles, 13,7 ml). La mezcla se agit� a -78�C durante 5 minutos adicionales y después se dej� que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se desactiv� con H2O y se separ� la capa orgánica, se lav� dos veces con H2O, se secó y se concentr�, proporcionando un aceite amarillo pálido. La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 15%) proporcion� (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-aliloxi-6-aliloximetiltetrahidropirano (2,49 g, 7,37 mmoles, 37%) en forma de un aceite incoloro. CCF: Rf= 0,40, EtOAc/hexanos al 20%.
D. Preparación de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5--tris-aliloxi-6-aliloximetil-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-tetrahidro-pir�n-2ol.
El compuesto del Ejemplo 1, etapa C (2,37 g, 7,31 mmoles) se disolvió en THF (25 ml) y se enfri� a -78�C. Se a�adi� gota a gota n-BuLi (solución 2,5 N en hexanos, 0,47 g, 7,31 mmoles, 2,92 ml) y la solución se agit� durante 15 minutos. Se a�adi� el compuesto de la etapa C (2,47 g, 7,31 mmoles) en forma de una solución en THF (25 ml) y la mezcla de reacción se agit� a -78�C durante 15 minutos adicionales antes de dejar que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se desactiv� con solución saturada de NH4Cl y se separ� la capa orgánica.
La capa acuosa se re-extrajo con Et2O y los orgánicos agrupados se secaron y se concentraron, proporcionando un aceite amarillo. La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 10%-20%) proporcion� (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-aliloxi-6-aliloximetil-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-tetrahidro-pir�n-2-ol (0,95 g, 1,63 mmoles, 22%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) [M+NH4]+ = 602.
E. Preparación de (2R,3R,4S)-2,3,4,6-tetracis-aliloxi-1-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil]-hexano-1,5-diona.
A una solución de compuesto de la Etapa D (0,93 g, 1,59 mmoles) en CH2Cl2 (25 ml) se a�adi� peryodinano de Dess-Martin (0,68 g, 1,59 mmoles). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora y después se a�adi� una segunda porción de peryodinano de Dess-Martin (1 equiv.). Se continu� la agitaci�n durante una hora adicional y después se desactiv� la reacción con NaOH 1 N (~4 ml). Se a�adi� H2O y se separ� la capa orgánica. La capa acuosa se re-extrajo con CH2Cl2, se secó y se concentr�, proporcionando un sólido ceroso amarillo. La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 15%-20%) proporcion� (2R,3R,4S)-2,3,4,6-tetracis-aliloxi-1-[4-cloro3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-hexano-1,5-diona (0,60 g, 1,03 mmoles, 65%) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) [M+NH4]+ = 600.
F. Preparación de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris-aliloxi-2-aliloximetil-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-piperidina
A una solución de compuesto de la Etapa E (0,60 g, 1,03 mmoles) en MeOH (12 ml) se añadieron MS 4 �, seguido de formato am�nico (0,13 g, 2,06 mmoles). A continuación, se a�adi� NaBH3CN (0,14 g, 2,3 mmoles) en una porción y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A continuación la mezcla de reacción se filtr� y se concentr�. La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 10%-20%) proporcion� (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris-aliloxi-2-aliloximetil-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-piperidina (155 mg, 0,27 mmoles, 27%). MS (ES+) [M+H]+ = 568.
G. Preparación de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-tris-[((E)-propenil)oxi]-6-[((E)propenil)oximetil]piperidina.
Se agit� Ir(COD)[PCH3Ph2]PF6 (8 mg, 30% molar) en THF (0,3 ml) bajo una atmósfera de H2 hasta cambiar el color de rojo a amarillo pálido (~5 minutos). A continuación, se a�adi� el compuesto de la Etapa F (19 mg, 0,033 moles) en THF (0,5 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se concentr�. La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 20%) proporcion� (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)-fenil]-3,4,5-tris-[((E)-propenil)oxi]-6-[((E)-propenil)oximetil]piperidina (15 mg, 0,026 mmoles, 80%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) [M+H]+ = 568.
H. Preparación de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-piperid�n-3,4,5-triol.
El compuesto de la Etapa G (15 mg, 0,026 mmoles) se disolvió en una solución de THF/AcOH/HCl 1 N (0,2 ml:0,3 ml:0,15 ml) y se calentó a 70�C durante 30 minutos. La mezcla se concentr�, proporcionando un aceite amarillo pálido. La purificación mediante HPLC preparativa (C18 Sunfire, 30x100 mm, 5 mm, 10% a 100% de B durante 15 minutos) proporcion� (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-piperid�n-3,4,5-triol (5 mg, 0,012 mmoles, 46%) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) [M+H]+ = 408. RMN-1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (d, J= 8,6Hz, 2H), 6,81 (d, J= 8,6Hz, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,00 (q, J= 6,8Hz, 2H), 3,92 (dd, J= 3,0Hz and 10,8Hz, 1H), 3,58 (dd, J= 7,6Hz and 11,1Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,26-3,36 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
6.9. Ejemplo 9: Síntesis de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)-fenil]-6-hidroximetil-1-metil-piperid�n3,4,5-triol
A. Preparación de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris-aliloxi-2-aliloximetil-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-metilpiperidina.
A una solución de compuesto del Ejemplo 8, etapa F (135 mg, 0,24 mmoles) en MeCN se a�adi� K2CO3 (164 mg, 1,19 mmoles). La mezcla se agit� durante 30 minutos y después se a�adi� MeI (676 mg, 4,76 mmoles). Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 horas, y después se filtr� y se concentr� la mezcla. La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 10%) proporcion� (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris-aliloxi-2aliloximetil-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-metil-piperidina (90 mg, 0,15 mmoles, 65%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) [M+H]+ = 582.
B. Preparación de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-metil-3,4,5-tris-[((E)-propenil)oxi]-6-[((E)5 propenil)oximetil]-piperidina.
Se agit� Ir(COD)[PCH3Ph2]PF6 (27 mg, 30% molar) en THF (1 ml) bajo una atmósfera de H2 hasta cambiar el color de rojo a amarillo pálido (~5 minutos). A continuación, se a�adi� el compuesto de la Etapa A (62 mg, 0,11 moles) en THF (1,5 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se concentr�. La purificación
10 mediante cromatograf�a en gel de sílice (EtOAc/hexanos al 20%) proporcion� (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)-fenil]-3,4,5-tris-[((E)-propenil)oxi]-6-[((E)-propenil)oximetil]piperidina (62 mg, 0,11 mmoles, 100%) en forma de un aceite incoloro. MS (ES+) [M+H]+ = 582.
C. Preparación de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-1-metil-piperid�n-3,4,5-triol.
15 Se disolvió el compuesto de la etapa B (54 mg, 0,093 mmoles) en una solución de THF/AcOH/HCl 1 N (0,5 ml:0,6 ml:0,30 ml) y se calentó a 70�C durante 30 minutos. La mezcla se concentr�, proporcionando un aceite amarillo pálido. La purificación mediante HPLC preparativa (C18 Sunfire, 30x100 mm, 5 mm, 10% a 100% de B durante 15 minutos) proporcion� (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-1-metil-piperid�n-3,4,5-triol (22 mg,
20 0,052 mmoles, 56%) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) [M+H]+ = 422. RMN-1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,96 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 9,4Hz and 9,4Hz, 1H), 3,23-3,32 (m, 3H), 2,88(d, J= 8,8Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,34 (t, J= 7,1Hz,3H).
25 6.10. Compuestos adicionales
Mediante la utilización de los procedimientos descritos en la presente memoria y los métodos conocidos de la técnica, se prepararon los compuestos adicionales listados a continuación, en la Tabla 1. Los inhibidores de SGLT2 potentes se marcan con un asterisco.
Tabla 1
Compuesto
Fórmula molecular MS (M+H)+
(2S,3R,4R,SS)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-(2-dimetilamino-etoxi)tetrahidro-pir�n-3,4,5-triol*
C24H32ClNO6 466,1
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-imidazol-1-il-tetrahidro-pir�n3,4,5-triol
C23H25ClN2O5 445,1
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-(4-metil-piperid�n-1-il)tetrahidro-pir�n-3,4,5-triol
C26H34ClNO5 475,1
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil)-6-(5-metil-thiazol-2-ilamino)tetrahidro-pir�n-3,4,5-triol
C24H27ClN2O5S 491
N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropir�n-2-il}-N-metil-acetamida
C23H28ClNO6 450
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(pirid�n-4-iloxi)-bencil]-fenil}-6-metoxi-tetrahidropir�n-3,4,5-triol*
C24H24ClNO6 458
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-Cloro-3-{(4-etoxi-fenil)-[(Z)-propilimino]-metil}-fenil)-6metoxi-tetrahidro-pir�n-3,4,5-triol
C24H30ClNO6 464
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(tiazol-2-iloxi)-bencil]-fenil}-6-metoxi-tetrahidropir�n-3,4,5-triol*
C22H22ClNO6S 464
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(pirimid�n-5-iloxi)-bencil]-fenil}-6-metoxi-tetrahidropir�n-3,4,5-triol*
C23H23ClN2O6 459
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(2,6-dimetoxi-pyrimidin-4-iloxi)-bencil]-fenil}-6metoxi-tetrahidro-pir�n-3,4,5-triol*
C25H27ClN2O8 519
2- {(2R,3 S,4R,5R,6S)-6-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropir�n-2-ilsulfanil}-acetamida*
C22H26ClNO6S 468,1
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-Cloro-3-[(4-etoxi-fenil)-imino-metil]-fenil}-6-metoxitetrahidro-pir�n-3,4,5-triol
C21H24ClNO6 422
Bencil-éster de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5trihidroxi-piperid�n-1-carbox�lico
C28H30ClNO6 511
Compuesto
Fórmula molecular MS (M+H)+
Alil-amida de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5trihidroxi-piperid�n-1-carbox�lico*
C24H29ClN2O5 461
N-(2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxitetrahidro-pir�n-2-ilsulfanil}-etil)-acetamida*
C24H30ClNO6S 496,1
O-{4-[2-cloro-5-((2S,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxi-tetrahidro-pir�n-2-il)bencil]-fenil}éster de ácido dimetil-tiocarb�mico*
C22H26ClNO6S 468
(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropir�n-2-il-éster de ácido dietil-ditiocarb�mico
C25H32ClNO5S2 526,2
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-((S)-1-metil-pirrolid�n-3-iloxi)-bencil]-fenil}-6-metoxitetrahidro-pir�n-3,4,5-triol*
C24H30ClNO6 522 (MH+Ac)
(2S,3R,4R,5S)-2-{4-Cloro-3-[4-(1-metil-piperid�n-4-iloxi)-bencil]-fenil}-6-metoxitetrahidro-pir�n-3,4,5-triol*
C25H32ClNO6 478
(2S,3S,4S,SR)-1-Bencil-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-piperid�n-3,4,5-triol*
C27H30ClNO4 468
2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-piperid�n-1-il}acetamida*
C22H27ClN2O5 435
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-isobutil-piperid�n-3,4,5-triol*
C24H32ClNO4 492 (MH+Ac)
�cido (R)-2-amino-3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5trihidroxi-tetrahidro-pir�n-2-ilsulfanil}-propi�nico*
C23H28ClNO7S 498
1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-piperid�n-1-il}etanona*
C22H26ClNO5 420
Bencil-éster de ácido (2S,3S,4S,5R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5trihidroxi-piperid�n-1-carbox�lico
C28H30ClNO6 529 [M+NH4]+
(2S,3S,4S,5R)-1-Bencil-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-piperid�n-3,4,5-triol*
C27H30ClNO4 468
2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-3,4,5-trihidroxi-piperid�n-1-il}acetamida*
C22H27ClN2O5 435
(2S,3S,4S,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-isobutil-piperid�n-3,4,5-triol*
C24H32ClNO4 492 [M+Ac]
(3S,4R,5R)-2-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-piperid�n-3,4,5-triol*
C21H26ClNO5 408
6.11. Ensayo in vitro de inhibición del SGLT2 humano
Se clon� el cotransportador humano de sodio/glucosa de tipo 2 (SGLT2; número de acceso P31639; GI:400337) en el 5 vector pIRESpuro2 para la expresión en un mamífero (constructo: HA-SGLT2-pIRESpuro2).
Se transfectaron células HEK293 con el vector humano HA-SGLT2-pIRESpuro2 y se seleccion� la línea celular estable en presencia de 0,5 1g/ml de puromicina. Se mantuvieron las células HA-SGLT2 humanas en medio DMEM que contenía FBS al 10%, GPS al 1% y 0,5 1g/ml de puromicina.
10 Las células HEK293 que expresaban el HA-SGLT2 humano se sembraron en placas de 384 pocillos (30.000 células/pocillo) en medio DMEM que contenía FBS al 10%, GPS al 1% y 0,5 mg/ml de puromicina, y después se incubaron durante la noche a 37�C, con 5% de CO2. A continuación, las células se lavaron con tampón de captación (NaCl 140 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 10 mM, Tris 5 mM, albúmina de suero bovino 1 mg/ml
15 (BSA), pH 7,3). Se añadieron a las células veinte microlitros de tampón de captación con o sin compuestos de ensayo. A continuación, se añadieron 20 microlitros de tampón de captación que contenía 14C-AMG (100 nCi) a las células. Las placas celulares se incubaron a 37�C, con 5% de CO2 durante 1 a 2 horas. Tras lavar las células con tampón de captación, se a�adi� líquido de centelleo (40 microlitros/pocillo) y se midió la captación de 14C-AMG mediante la medición de la radioactividad utilizando un contador de centelleo (TopCoulter NXT; Packard Instruments).

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1, Compuesto de fórmula:
    5
    o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, en la que:
    A es arilo, cicloalquilo o heterociclo;
    B es arilo, cicloalquilo o heterociclo;
    Y es O, S, SO, SO2, NR4, (C(R5)2)p, (C(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)O-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q
    OC(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)NR4-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-NR4C(O)-(C(R5)2)q, � (C(R5)2)q-NR4C(O)NR4
    10
    (C(R5)2)q;
    R1 es OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A, o R1A;
    cada R1A es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo;
    R2 es flúor o OR2A;
    cada uno de entre R2A, R2B y R2C es independientemente hidrógeno, alquilo, C(O)alquilo, C(O)arilo o
    15
    arilo;
    R3 es hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo;
    cada R4 es hidrógeno o alquilo;
    cada R5 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, OR5A, SR5A, o alquilo;
    cada R5A es independientemente alquilo;
    20
    cada R6 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C=CR6A, OR6A,
    SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6A)(R6A), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A,
    NHSO2R6A, alquilo, arilo o heterociclo;
    cada R6A es alquilo, arilo o heterociclo;
    cada R7 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C=CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A,
    25
    C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A, NHSO2R7A, alquilo, arilo o
    heterociclo;
    cada R7A es independientemente alquilo, arilo o heterociclo;
    m es 1 a 3;
    n es 1 a 3;
    30
    p es 0 a 3, y
    cada q es independientemente 0 a 2;en el que el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de
    cadena lineal, ramificada y/o cíclica con 1 a 20 átomos de carbono;el término "alquilo" incluye
    hidrocarburos saturados además de fracciones alquenilo y alquinilo;el término "alquenilo" se refiere a
    un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica con 2 a 20 átomos de carbono, y que incluye
    35
    por lo menos un doble enlace carbono-carbono;y el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de
    cadena lineal, ramificada y/o cíclica con 2 a 20 átomos de carbono, y que incluye por lo menos un
    triple enlace carbono-carbono.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula:
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 2, que presenta la fórmula:
  4. 4.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 is OR1A.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1A es hidrógeno.
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1A es alquilo.
  7. 7.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 is SR1A.
    10 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R1A es hidrógeno.
  8. 9.
    Compuesto según la reivindicación 7, en el que R1A es alquilo.
  9. 10.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 is SOR1A.
  10. 11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R1A es hidrógeno.
  11. 12. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R1A es alquilo. 20 13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 is SO2R1A.
  12. 14.
    Compuesto según la reivindicación 13, en el que R1A es hidrógeno.
  13. 15.
    Compuesto según la reivindicación 13, en el que R1A es alquilo.
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