TW201350498A - 治療細菌感染之甘露糖衍生物 - Google Patents

治療細菌感染之甘露糖衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TW201350498A
TW201350498A TW102108551A TW102108551A TW201350498A TW 201350498 A TW201350498 A TW 201350498A TW 102108551 A TW102108551 A TW 102108551A TW 102108551 A TW102108551 A TW 102108551A TW 201350498 A TW201350498 A TW 201350498A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
alkyl
group
pharmaceutically acceptable
optionally substituted
Prior art date
Application number
TW102108551A
Other languages
English (en)
Inventor
Youssef Bennani
Caroline Cadilhac
Sanjoy Kumar Das
Evelyne Dietrich
Michel Gallant
Bingcan Liu
Oswy Pereira
Yeeman Ramtohul
T Jagadeeswar Reddy
Louis Vaillancourt
Frederic Vallee
Constantin Yannopoulos
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of TW201350498A publication Critical patent/TW201350498A/zh

Links

Abstract

本發明係關於適用於治療或預防細菌感染之化合物。此等化合物具有式I：□本發明亦提供含有該等化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療細菌感染之方法。最後，本發明提供製備本發明化合物之方法。

Description

治療細菌感染之甘露糖衍生物 相關申請案之交叉引用
本發明依據35 U.S.C.§119主張2012年3月7日申請之美國臨時申請案第61/607,778號；及2012年4月9日申請之美國臨時申請案第61/621,776號之權益；以上申請案各自之全部內容以引用的方式併入本文中。
發炎性腸道疾病(IBD)為一種複雜慢性發炎病症，其中兩種較常見形式為潰瘍性結腸炎(UC)及克羅恩氏病(Crohn's disease，CD)。IBD為多因性疾病，其由易感性遺傳因素、環境觸發、胃腸微生物相之生態失調及不當發炎反應之組合產生(Man等人，2011,Nat Rev Gastroenterol Hepatol,Mar,8(3)：152-68)。
對糞便及黏膜相關之細菌群落的若干研究已展示患有克羅恩氏病(CD)之患者的微生物相不同於健康對照組之微生物相，患有潰瘍性結腸炎(UC)之患者之微生物相亦如此。儘管所報導之變化並不總一致，但一般大腸桿菌(Escherichia coli)之數目增加，而CD患者中之厚壁菌(Firmicute)較少(Peterson等人，2008,Cell Host Microbe,3：17-27；Frank等人，2007,Proc.Natl.Acad.Sci.,104：13780-13785)。此等變化是否為致病因素或為發炎之後果，仍存在爭議。迄今為止，數種 病原體已提出作為致病體。詳言之，已報導在數個國家(英國、法國及美國)CD患者之黏附性侵襲性大腸桿菌(AIEC)多於對照組(Darfeuille-Michaud等人，2004,Gastroenterology,127：412-421；Martinez-Medina等人，2009,Inflamm Bowel Dis.,15：872-882)。相較於約5%健康個體，已自約35% CD患者之迴腸病變分離到AIEC株。AIEC之一個特徵為其黏附及侵襲上皮細胞之能力。由各種模型已知認為細菌細胞上所表現之黏附素結合於宿主組織表面上之指定糖基化受體為.發病機制中之初始及關鍵步驟，隨後打開新穎治療方法，諸如阻斷1型菌毛與CEACAM6(FimH之已知宿主受體)之間的相互作用(Barnich等人，2007,J.Clin.Invest.,117：1566-1574；Carvalho等人，2009,JEM,vol.206,no.10,2179-2189)。因此，抑制上皮細胞中AIEC之黏附性且從而抑制其細胞內複製可阻止導致黏膜發炎及上皮障壁破壞之黏膜下感染的形成。
近年來亦已展現FimH拮抗劑可潛在有效地治療泌尿道感染(J.Med.Chem.2010,53,8627-8641)。
本發明提供適用於治療或預防細菌感染(諸如泌尿道感染(UTI)及發炎性腸道疾病(IBD))之化合物或醫藥學上可接受之鹽。
此等化合物具有式(I)：
其中： X為-H、鹵素、(C1-C6)烷基、-NR5R6、-SR7或-OR7；Y不存在或為C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR8、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-SO2-置換；Y視情況經鹵素、OH、C3-6環烷基或C1-6脂族基取代1-2次；R1為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；各視情況經一或多個R3或R3A基團取代；且R2為-H或烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳基；各視情況經一或多個R3或R3B基團取代；R3為鹵素、-CN、NO2、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳基或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；各R3視情況經一或多個R4或R4A基團取代；R3A為C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；烷基、烯基、炔基、環烷基或雜環基；各視情況經一或多個R4或R4A基團取代；R3B為芳基、芳烷基或雜芳基；R3B視情況經一或多個R4或R4A基團取代；R4為-H或視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R4A為鹵素、CN、NO2或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；各R4A視情況經0-3個鹵基取代；R5及R6各獨立地為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基、-C(O)R9、-C(O)NHR9或-C(O)OR9；R7為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環 基、雜芳基或芳基、-C(O)R9或-C(O)NHR9；R8為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基或-C(O)R9；R9為-H、視情況經取代之烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R10為-H、-OH、鹵素或視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；m為0、1或2；且n為0、1、2、3或4。
本發明亦提供一種組合物，其包含本文所述化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
本發明亦提供一種治療或預防個體之細菌感染的方法，其包含投與個體有效量之本文所述之化合物或組合物。本發明亦提供製備本發明化合物之方法。
圖1：化合物48之X射線粉末繞射圖。
圖2：化合物48之熱解重量分析(TGA)跡線。
本發明係關於適用於治療或預防細菌感染(諸如泌尿道感染(UTI)及發炎性腸道疾病(IBD))之化合物。
一個實施例提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中：X為-H、鹵素、(C1-C6)烷基、-NR5R6、-SR7或-OR7；Y不存在或為C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR8、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-SO2-置換；Y視情況經鹵素、OH、C3-6環烷基或C1-6脂族基取代1-2次；R1為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；各視情況經一或多個R3或R3A基團取代；且R2為-H或烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳基；各視情況經一或多個R3或R3B基團取代；R3為鹵素、-CN、NO2、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳基或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；各R3視情況經一或多個R4或R4A基團取代；R3A為C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；烷基、烯基、炔基、環烷基或雜環基；各視情況經一或多個R4A基團取代；R3B為芳基、芳烷基或雜芳基；R3B視情況經一或多個R4A基團取代；R4為-H或視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R4A為鹵素、CN、NO2或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；各R4A視情況經0-3個鹵基取代；R5及R6各獨立地為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環 烷基、雜環基、芳基或雜芳基、-C(O)R9、-C(O)NHR9或-C(O)OR9；R7為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基、-C(O)R9或-C(O)NHR9；R8為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基或-C(O)R9；R9為-H、視情況經取代之烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R10為-H、-OH、鹵素或視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；m為0、1或2；且n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，R1不為吲哚或***，且式(I)化合物不能具有選自由以下組成之群的結構：
另一實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中：X為-H、鹵素、(C1-C6)烷基、-NR5R6、-SR7或-OR7；Y不存在或為-NR8、-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)N(R8)(CH2)m-、-N(R8)C(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8SO2-、-NR8-C(O)-、-SO2-、-NR8C(O)NR8-、-S(O)-、-SO2NR8-、-(C1-C6)烷基或-(O-(C1-C6烷基))n；R1為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；各視情況經一或多個R3基團取代；且R2為-H或烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳基；各視情況經一或多個R3基團取代，其中R3為-OH、-CN、鹵素、-C(R10)3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)(R4)2、-OC(O)NHR4、-NHC(O)OR4、-NHSO2R4、-NH-C(O)R4、-SO2-R4、-NHC(O)NHR4、-S(O)R4、-SO2NHR4、-SR4、-P(O)(OR4)2、-P(O)(R4)2、-P(R4)2、-C6H4-R4或烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳基；各視情況經一或多個R4基團取代，其中R4為-H或視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中R5及R6各獨立地為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基、-C(O)R9、-C(O)NHR9或- C(O)OR9；其中R7為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基、-C(O)R9或-C(O)NHR9；其中R8為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基、芳基或-C(O)R9；其中R9為-H、視情況經取代之烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中R10為-H、-OH、鹵素或視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；其中m為0、1或2；且其中n為0、1、2、3或4；在一些實施例中，R1不為吲哚或***，且式(I)化合物不能具有選自由以下組成之群的結構：
在一些實施例中，R1經由碳原子鍵結。
在其他實施例中，R1為環烷基、雜環、芳基或雜芳基；各視情況經一或多個R3基團取代；R2為-H或烷基、環烷基、雜環、芳基、芳烷基或雜芳基；各視情況經一或多個R3基團取代，其中R3為-OH、-CN、鹵素、-C(R10)3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)(R4)2、-OC(O)NHR4、-NHC(O)OR4、-NHSO2R4、-NH-C(O)R4、-SO2-R4、-NHC(O)NHR4、-S(O)R4、-SO2NHR4、-SR4、-P(O)(OR4)2、-P(O)(R4)2、-P(R4)2、-C6H4-R4或烷基、烯基、炔基、環 烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳基；各視情況經一或多個R4基團取代，其中R4為-H或視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；其中R5及R6各獨立地為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基、-C(O)R9、-C(O)NHR9或-C(O)OR9；其中R7為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基或芳基、-C(O)R9或-C(O)NHR9；其中R8為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基、芳基或-C(O)R9；其中R9為-H、視情況經取代之烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；其中R10為-H、-OH、鹵素或視情況經取代之C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基。在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，X為-OH、-F、-OCH3或-CH3。
另一實施例提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中X為-OR7； Y不存在或為C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR8、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-SO2-置換；Y視情況經鹵素、OH、C3-6環烷基或C1-6脂族基取代1-2次；R1為視情況經一或多個R3A基團取代之C6-10芳基；且R2為H、C3-C6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10員雜芳基；各R2獨立地且視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3基團取代；各R3A及R3B獨立地為鹵素、-CN、NO2、C3-C6環烷基、3-8員雜環基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-；或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；各R3A及R3B獨立地且視情況經一或多個R4或R4A基團取代；R3為C3-C6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10員雜芳基；各R3視情況經一或多個R4或R4A基團取代；R4為H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；各R4視情況經一或多個R4B基團取代；R4A為鹵素、CN、NO2或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；各R4A視情況經0-3個鹵基取代；R4B為鹵素、CN、NO2或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；各R4A視情況經0-3個鹵基取代；R7為H或具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子的5-6員雜環基；其中該5-6員雜環基獨立地且視情況經C1-4烷基取代1-4次，其中該C1-4烷基之至多一個亞甲基單元視情況經-O-置換； R8為H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；或-C(O)R9；R9及R10各獨立地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基；R為H、C1-C6烷基或C3-C6環烷基；m為0、1或2；且n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，化合物不為以下之一：
在一些實施例中，R1視情況經1-4個R3A基團取代；或在一些實施例中，經1-2個R3A基團取代。在其他實施例中，R2視情況經1-4個R3B基團取代；或在一些實施例中，經1-2個R3B基團取代。在一些實施例中，各R3A及R3B視情況經1-4個R4A基團取代；或在一些實施例中，經1-2個R4A基團取代。在其他實施例中，R2視情況經一個R3基團取代。
在一些實施例中，R3視情況經1-4個R4或R4A基團取代；或在一些實施例中，經1-2個R4或R4A基團取代。在一些實施例中，R4視情況經1-4個R4B基團取代；或在一些實施例中，經1-2個R4B基團取代。
根據另一實施例， Y不存在或為-NR8、-O-、-S-、-C(O)-、-C(R10)(OH)-、-C(O)N(R8)(CH2)m-、-N(R8)C(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8SO2-、-NR8-C(O)-、-SO2-、-NR8C(O)NR8-、-S(O)-、-SO2NR8、-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烯基-、-(C1-C6)炔基-、-(O-(C1-C6烷基))n-、-O-(C1-6烷基)NR8C(O)-、-O-(C1-6烷基)C(O)NR8、-O-(C1-6烷基)-C(O)-或-((C1-C6)烷基)-O-；各R3A及R3B獨立地為-OH、-CN、鹵素、-C(R10)3、-C(R10)2OH、-(CH2)nOR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)(R4)2、-OC(O)NHR4、-NHC(O)OR4、-NHSO2R4、-NH-C(O)R4、-SO2-R4、-NHC(O)NHR4、-S(O)R4、-SO2NHR4、-SR4、-P(O)(OR4)2或-P(O)(R4)2；且R4A為-OH、-CN、鹵素、-C(R10)3、-C(R10)2OH、-(CH2)nOR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)(R4)2、-OC(O)NHR4、-NHC(O)OR4、-NHSO2R4、-NH-C(O)R4、-SO2-R4、-NHC(O)NHR4、-S(O)R4、-SO2NHR4、-SR4、-P(O)(OR4)2、-P(O)(R4)2；R7為H或甘露糖基。
根據另一實施例，X為-OH；Y不存在或為-NR8、-O-、-S-、-C(O)-、-C(R10)(OH)-、-SO2-、-S(O)-、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烯基、-(C1-C6)炔基、-(O-(C1-C6烷基))n-、-O(C1-6烷基)N-R8C(O)-、-O-(C1-6烷基)-C(O)NR8、-O-(C1-6烷基)C(O)-或-((C1-C6)烷基)-O-；R2為C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10員雜芳基；各R2獨立地且視情況經一或多個R3B取代且視情況經一個R3取代；R3為C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10員雜芳基；各R3 獨立地且視情況經一或多個選自R4或R4A之基團取代；且R8為-H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或C3-C6環烷基。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，X為-OH；Y不存在或為-O-、-S-、-OC(O)NR8-或-C(O)N(R4)(CH2)m-；R1為視情況經一或多個R3A基團取代之芳基；且R2為-H或烷基、環烷基、雜環、芳基、芳烷基或雜芳基；各視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代；各R3A及R3B獨立地為-OH、-CN、鹵素、-C(R10)3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)(R4)2、-OC(O)NHR4、-NHC(O)OR4、-NHSO2R4、-NH-C(O)R4、-SO2-R4、-NHC(O)NHR4、-S(O)R4、-SO2NHR4、-SR4、C1-C6烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；各視情況經一或多個R4基團取代；其中各R4獨立地為-H或C1-C6烷基；其中m為0、1或2；且其中n為0、1或2。
根據另一實施例，X為-OH；Y不存在；R1為視情況經一或多個鹵素、-OR4或-(CH2)nC(O)OR4取代之苯基；R2為視情況經一或多個R3B基團取代之雜芳基；R3B為C1-C6烷基或C(R10)3；且R4為H或C1-C6烷基。
根據另一實施例，X為-OH； Y不存在；R1為視情況經一或多個鹵素、-OR4或-(CH2)nC(O)OR4取代之苯基；R2為視情況經一或多個R3B基團取代之芳基；R3B為-OH、鹵素、-CN、-OR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nOR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)NHR4、-NH-C(O)R4、-SO2R4或-C(O)OR4；且R4為H或C1-C6烷基。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，Y為-C(O)N(R4)(CH2)m-，尤其為-C(O)NH-。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，Y為-OC(O)NR8-，尤其為-OC(O)NH-。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，Y為C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，Y不存在。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，Y為-O-。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R1為視情況經取代之苯基。在其他實施例中，R1為視情況經取代之萘基。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R1為視情況經取代之苯基，R1尤其為經一或多個鹵素、-OR4或-(CH2)nC(O)OR4取代之苯基。在一些實施例中，R1為經一或多個鹵素、-O(C1-C6烷基)或C1-C6烷基取代之苯基。在其他實施例中，R1為經一或多個R3A取代之苯基，其中R3A為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-或-C(O)-置換。在一些實施例中，R4為- H或C1-C6烷基。
在另一實施例中，R1為經一或多個R3A取代之苯基，其中R3A為氟、溴、氯、CH3、CH2CH3、-C≡CH、OH、OCH3、OCF3、-OCH2C(CH3)3、-O(CH2)4CF3、-OCH2C(O)NHCH3、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C≡CCH2CH3、-O(CH2)3CN、-OCH2CH(CH3)CH2CH3、-OCH2CH2CH(CH3)2、-O(CH2)3OCH3、-O(CH2)2F、-O(CH2)3F或-CH2CH2C(O)OCH3。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之雜芳基環。在一個實例中，雜芳基環選自由以下組成之群：吡唑、噻二唑、喹啉、吲哚、噻唑、吡啶及苯并噻唑；在另一實例中，雜芳基環選自由以下組成之群：嘧啶、苯并間二氧雜環戊烯、苯并二噁烷、苯并噻吩、吲哚、吡唑及苯并咪唑。在另一實施例中，雜芳基環選自由以下組成之群：咪唑基、吡唑基、***基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基及C3-6環烷基。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之芳基，R2尤其為各視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之苯基或萘。
在一些實施例中，R2經一個R3基團取代。在一些實施例中，R3為如下式所示之苯基。
在一些實施例中，R3A、R3B及R4A各獨立地為鹵素、-O(C1-C6烷基)或C1-C6烷基且R2為6員芳基或雜芳基環。
在一些實施例中，R3B為鹵素、CN、NO2或C1-6脂族基，其中該C1-6脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-C(O)-或-S(O)2-置換，其中R3B視情況經一或多個鹵素取代。在一些實施例中，R3B獨立地為鹵素、-O(C1-C6烷基)或C1-C6烷基。在其他實施例中，R3B為氟、氯、CN、NO2、NH2、CH3、CF3、C(O)CH3、C(O)NH(CH3)、CH2OH、OH、丁基、CH2C(O)NHCH3或S(O)2CH3。在又其他實施例中，R3B為C1-C6烷基或C(R10)3。在一些實施例中，R3B為氟、氯、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、C(CH3)3、C(O)CH3、CH2C(O)OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)NHCH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CHC(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2N(CH3)2、NH2、N(CH3)2、OH、OCH3、O(CH2)2CH3、S(O)2NHCH3或S(O)2CH3。在其他實施例中，R3B為-OH、鹵素、-CN、-OR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nOR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)NHR4、-NH-C(O)R4、-SO2R4或-C(O)OR4。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為視情況經一或多個R3B基團取代之C1-C6烷基、環烷基或芳烷基。在一些實施例中，R2亦經一個R3基團取代。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為 視情況經一或多個R3B基團取代之芳基、芳烷基或雜芳基，R2尤其為苯基、苯甲基或噻吩基，各視情況經一或多個R3B基團取代。在一些實施例中，R2亦經一個R3基團取代。
根據另一實施例，R1為苯基且R2為苯基。
另一實施例提供一種由下式表示之化合物：
在一些實施例中，各R3A及R3B獨立地為鹵素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)；且R3為視情況經一或多個R4或R4A基團取代之雜芳基環。在一些實施例中，R3為5員雜芳基，尤其為噁二唑基、吡唑基或噻二唑基。在一些實施例中，R3為選自噁二唑基之雜芳基環。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為-H。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，各R3A及R3B獨立地為鹵素、C1-C6烷基或苯甲基。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，各R3A及R3B獨立地為鹵素、C1-C6烷基或-N(R4)2。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，各R3A及R3B獨立地為C1-C6烷基或-C(R10)3。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，各R3A及R3B獨立地為鹵素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，各 R3A及R3B獨立地為-OH、鹵素、-CN、-OR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nOR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)NHR4、-NH-C(O)R4、-SO2R4或-C(O)OR4。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，各R3A及R3B獨立地為鹵素、C1-C6烷基、-(CH2)nC(O)OR4或-C(O)NHR4。在其他實施例中，各R3A及R3B獨立地為鹵素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R3為視情況經一或多個R4或R4A基團取代之雜芳基環，雜芳基環尤其為噁二唑。在一些實施例中，R3為視情況經一或多個R4基團取代之雜芳基環。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R4為-H或C1-C6烷基。
根據另一實施例，X為-OR7，且R7為H或。
在一些實施例中，R7如式IA、IB、IC或ID所示鍵結：
其中R1、Y及R2如技術方案中任一項所定義。
在其他實施例中，R7為H。在一些實施例中，X為-OH、-F、-OCH3或-CH3。
根據另一實施例， X為-OR7，且R7為H或； R1為苯基或萘基；Y不存在或為-O-、-C(O)N(R8)(CH2)m-、-OC(O)NR8-、-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烯基-、-(C1-C6)炔基-、-(O-(C1-C6烷基))n-、-O(C1-6烷基)NR8C(O)-、-O(C1-6烷基)C(O)NR8、-O(C1-6烷基)C(O)-或-((C1-C6)烷基)-O-；R2為C6-10芳基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基；或具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基；具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子的3-8員單環雜環基；或C3-6環烷基；且R3為苯基或具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基。
根據另一實施例， X為-OR7，且R7為H或；R1為苯基或萘基；Y不存在或為-O-、-C(O)N(R8)(CH2)m-、-OC(O)NR8-、-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烯基-、-(C1-C6)炔基-、-(O-(C1-C6烷基))n-、-O(C1-6烷 基)NR8C(O)-、-O(C1-6烷基)C(O)NR8、-O(C1-6烷基)C(O)-或-((C1-C6)烷基)-O-；R2為苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、***基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基及C3-6環烷基；且R3為苯基、吡唑基、***基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基。
在一些實施例中，Y不存在或為-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-OC(O)NR4-、-NR4SO2-、-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2-、-NR4C(O)NR4-、-S(O)-、-SO2NR4-、-(O-(C1-C6烷基))n或視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；在一些實施例中，R4獨立地為-H或視情況經取代之C1-C6烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；在一些實施例中，R5及R6各獨立地為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基、-C(O)R9、-C(O)NHR9、-C(O)OR9、C(O)NR9SO2-R9或S(O)2R9；且R7為-H、視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、雜芳基、芳基、-C(O)R9或-C(O)NHR9。
在不受理論限制的情況下，某些本發明化合物可由甘露糖苷代謝為作為FimH抑制劑有效之化合物。該等化合物具有式(I)，或其醫藥學上可接受之鹽：
其中X為-OR7，且R7糖衍生物，諸如甘露糖衍生物。
在一些實施例中，化合物由下式之一表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、R1、Y及R2如本文所定義。在一些實施例中，X為OH。
在一些實施例中，X為-H、鹵素、(C1-C6)烷基、-NR5R6、-SR7或-OR7；Y不存在或為-O-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-OC(O)NR4-、-NR4SO2-、-NR4-、-NR4-C(O)-、-SO2- 、-NR4C(O)NR4-、-S(O)-、-SO2NR4-、-(O-(C1-C6烷基))n或視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；R1為或烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；各視情況經一或多個R3基團取代，R2為-H或烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；各視情況經一或多個R3基團取代，其中R3為鹵素、-OR4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-OC(O)N(R4)2、-NR4C(O)OR4、-NR4SO2R4、-N(R4)2、-NR4C(O)R4、-SO2-R4、-NR4C(O)N(R4)2、-S(O)R4、-SO2N(R4)2、-SR4、-P(O)(OR4)2、-P(O)(R4)2、-P(R4)2、-C6H4-R4或烷基、烯基、炔基、環烷基、雜芳基或雜環；各視情況經一或多個R4基團取代，其中各R4獨立地為-H或視情況經取代之C1-C6烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；其中R5及R6各獨立地為-H、視情況經取代之烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基、-C(O)R8、-C(O)NR8SO2-R8、-S(O)2R8或-C(O)OR8；其中R7為-H、視情況經取代之烷基、環烷基、雜環、雜芳基或芳基、-C(O)R8或-C(O)NR5R6；其中R8為-H、視情況經取代之烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；且其中n為0、1、2、3或4。
在另一實施例中，本發明化合物由以下結構式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明化合物由以下結構式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，X為-OH、-F、-OCH3或-CH3。
在另一實施例中，本發明化合物由以下結構式表示： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為-OH；Y不存在或為-O-或-S-；且R1為烷基、烯基或芳基；各視情況經一或多個R3基團取代； R2為-H或烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基；各視情況經一或多個R3基團取代；其中R3為-OH、鹵素、-C(O)NHR4、-NHC(O)R4、-OR4、-C(O)OR4、-SO2-R4或視情況經一或多個R4基團取代之烷基、環烷基或雜環；各R4獨立地為-H或視情況經C1-C6烷基取代。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，Y為-O-。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，Y不存在。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R1為視情況經取代之苯基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R1為經羥基取代之苯基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R1為經甲氧基取代之苯基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R1為烯基，尤其為丙烯基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R1為C1-C6烷基，尤其為丙基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為-H。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為視情況經取代之C1-C6烷基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為未經取代之C1-C6烷基，尤其為甲基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經鹵素、尤其經-F取代之經取代C1-C6烷基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經環烷基取代之C1-C6烷基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經環戊基取代之C1-C6烷基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經-C(O)O-CH3取代之C1-C6烷基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為視情況經取代之苯基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經鹵素、尤其經-F取代之苯基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經一或多個C1-C6烷基、尤其經甲基取代之苯基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經一或多個醯胺、尤其經-C(O)NHR4取代之苯基，其中R4為C1-C6烷基，且較佳為甲基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經一或多個-NHC(O)R4取代之苯基，其中R4為C1-C6烷基，且較佳為異丙基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經噁二唑取代之苯基，且該噁二唑進一步經C1-C6烷基取代，噁二唑尤其為經甲基取代之1,3,4-噁二唑。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經-SO2-(C1-C6)烷基、尤其經-SO2-CH3取代之苯基。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為二嗪，尤其為嘧啶。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為環烷基，尤其為環己烷。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經C1-C6烷基、尤其經甲基取代之苯并咪唑。
在化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2為經-C(O)O-(C1-C6)烷基、尤其經-C(O)O-CH3取代之苯基。
另一實施例提供如表1中所述之化合物：
另一實施例提供一種選自一或多種以下化合物的化合物：化合物48、104、105、106、107、108、111、112、120、121、125、126、127、128、131、133、136、142、150、176或178。另一實施例提供一種選自由化合物265至化合物290組成之群的化合物。另一實施例提供一種選自由化合物1至化合物72及化合物291至化合物296組成之群的化合物。
為清晰起見，應瞭解連續化合物之清單包括該範圍內之所有化合物。舉例而言，「化合物1至化合物3」亦意謂化合物1、化合物2及化合物3。
方法
本發明亦提供製備本發明化合物之方法。
一個實施例提供一種製備化合物48之方法：
其包含一或多個以下步驟：
A)使式i-a化合物：
與式i-b化合物：
在熟習此項技術者已知之適合鈴木偶合條件(Suzuki coupling condition)下(例如用適當鈀偶合劑，在適當溶劑中(諸如用二乙醯氧基鈀，在乙腈中))反應，形成式i-c化合物：
B)使式i-c化合物在適合羥基化條件下(例如用OsO4及4-甲基-4-氧離子基-嗎啉-4-鎓，在四氫呋喃中)反應，形成式i-d化合物：
C)使式i-d化合物在適合乙醯化條件下(例如用乙酸酐、適合鹼(諸如二甲基胺基吡啶)及適合溶劑(諸如吡啶))反應，形成式i-e化合物：
D)使式i-e化合物與式i-f化合物：
在熟習此項技術者已知之適合鈴木偶合條件下(例如用適當鈀偶合劑以及視情況存在之鹼，在適當溶劑中(諸如用二乙醯氧基鈀，在乙腈中，或用Pd(PPh3)4以及碳酸氫鈉，在二噁烷中))反應，形成式i-g化合物：
E)在適合乙醯基移除條件下(例如用強鹼，在適合溶劑中(諸如用MeONa，在甲醇中))去除式i-g化合物之保護基，形成化合物48。
本發明亦提供一種組合物，其包含本文所述化合物及醫藥學上 可接受之載劑、佐劑或媒劑。
本發明亦提供一種治療或預防個體之細菌感染的方法，其包含投與個體有效量之本文所述之化合物或組合物。
在該方法之一實施例中，細菌感染為泌尿道感染或發炎性腸道疾病。
如本文所述，原子之指定數目範圍包括其中之任何整數。舉例而言，具有1-4個原子之基團可具有1、2、3或4個原子。如本文所用之術語「穩定」係指化合物在經受容許其產生、偵測、回收、儲存、純化之條件且用於本文所揭示之一或多個目的時實質上不變化。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行之化合物為當在水分或其他化學反應條件不存在下於40℃或40℃以下之溫度下保持至少一週時實質上不變化的化合物。
如本文所用之術語「脂族」或「脂族基」意謂直鏈(亦即未分支的)或分支的烴鏈，其完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但為非芳族基。
除非另外規定，否則脂族基含有1-20個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-8個脂族碳原子。在再其他實施例中，脂族基含有1-6個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。脂族基可為直鏈或分支的經取代或未經取代之烷基、烯基或炔基。特定實例包括(但不限於)甲基、乙基、異丙基、正丙基、第二丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基及第三丁基。
如本文所用之術語「烷基」意謂飽和直鏈或分支鏈烴。如本文所用之術語「烯基」意謂包含一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴。如本文所用之術語「炔基」意謂包含一或多個參鍵之直鏈或分支鏈烴。
術語「環脂族基」(或「碳環)」或「碳環基」或「碳環狀」)係 指具有三至十四個環碳原子之含有非芳族單環碳之環，其可為飽和的或含有一或多個不飽和單元。在一些實施例中，該環具有三至十個環碳原子；在其他實施例中，該環具有三至六個碳原子。該術語包括多環稠合、螺或橋接碳環系統。該術語亦包括多環狀環系統，其中碳環可與一或多個非芳族碳環或雜環或一或多個芳族環或其組合稠合，其中連接基團或連接點在碳環上。稠合雙環系統包含共用兩個鄰接環原子之兩個環，橋接雙環基團包含共用三或四個相鄰環原子之兩個環，螺雙環系統共用一個環原子。環脂族基之實例包括(但不限於)環烷基及環烯基。特定實例包括(但不限於)環己基、環丙烯基及環丁基。
如本文所用之術語「雜環」(或「雜環基」或「雜環狀」)意謂指具有三至十四個環原子之非芳族單環狀環，其中一或多個環碳經雜原子(諸如N、S或O)置換，該非芳族單環狀環可為飽和的或含有一或多個不飽和單元。在一些實施例中，該環具有三至十個環原子；在其他實施例中，該環具有三至六個環原子。在又其他實施例中，該環具有五至六個環原子。該術語包括多環稠合、螺或橋接雜環系統。該術語亦包括多環狀環系統，其中雜環可與一或多個非芳族碳環或雜環或一或多個芳族環或其組合稠合，其中連接基團或連接點在雜環上。
雜環之實例包括(但不限於)哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、三氮雜環庚烷基、氮雜環辛烷基、二氮雜環辛烷基、三氮雜環辛烷基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、氧氮雜環辛烷基、氧氮雜環庚烷基、硫氮雜環庚烷基、硫氮雜環辛烷基、苯并咪唑酮基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、嗎啉基(包括例如3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4- 吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基)、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、噻吩并噻吩基、噻吩并噻唑基、苯并硫基、苯并二噻烷基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基及1,3-二氫-咪唑-2-酮基。
環狀基團(例如環脂族基及雜環)可為線性稠合、橋接或螺環狀的。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N上經取代之吡咯啶基中))。
如本文所用之術語「不飽和」意謂具有一或多個不飽和單元之部分。如熟習此項技術者所知，不飽和基團可為部分不飽和或完全不飽和基團。部分不飽和基團之實例包括(但不限於)丁烯、環己烯及四氫吡啶。完全不飽和基團可為芳族、反芳族(anti-aromatic)或非芳族基團。完全不飽和基團之實例包括(但不限於)苯基、環辛四烯、吡啶基、噻吩基及1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
如本文所用之術語「烷氧基」或「硫基烷基」係指經由氧(「烷氧基」，例如-O-烷基)或硫(「硫基烷基」，例如-S-烷基)原子連接於分子的如先前所定義之烷基。
術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵脂族基」及「鹵烷氧基」意謂視情況可經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基或烷氧基。此術語包括全氟化烷基，諸如-CF3及-CF2CF3。
術語「鹵素」、「鹵基」及「鹵」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分之一部分(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中)使用的術語「芳基」係指碳環芳族環系 統。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。
碳環芳族環基僅具有碳環原子(通常六至十四個)且包括單環芳族環(諸如苯基)及稠合多環芳族環系統(其中兩個或兩個以上碳環芳族環彼此稠合)。實例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基及2-蒽基。芳族環與一或多個非芳族環(碳環或雜環)稠合之基團(諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基，其中連接基團或連接點在芳族環上)亦包括在如本文所用之術語「碳環芳族環」之範疇內。
單獨使用或作為較大部分之一部分(如在「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」中)使用的術語「雜芳基」、「雜芳族」、「雜芳基環」、「雜芳基」及「雜芳族基」係指具有五至十四個成員之雜芳族環基，包括單環雜芳族環及多環芳族環(其中單環芳族環與一或多個其他芳族環稠合)。雜芳基具有一或多個環雜原子。芳族環與一或多個非芳族環(碳環或雜環)稠合之基團(其中連接基團或連接點在芳族環上)亦包括在如本文所用之術語「雜芳基」之範疇內。如本文所用之雙環6,5雜芳族環例如為與第二個五員環稠合之六員雜芳族環，其中連接基團或連接點在六員環上。
應瞭解，5-10員雜芳基包括單環狀與雙環狀環。舉例而言，其可包括具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子的5-6員單環狀環及具有1-6個選自氧、氮或硫之雜原子的8-10員雙環狀環。
雜芳基之實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基(包括例如2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2- 吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-***基、5-***基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基)、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、吖啶基、苯并異噁唑基、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
如本文所用之術語「保護基」及「保護基團」可互換且指用於暫時阻斷具有多個反應位點之化合物中一或多個適宜官能基的試劑。在某些實施例中，保護基具有一或多個以下特徵或較佳所有以下特徵：a)以良好產量選擇性添加至官能基中以得到經保護基質，b)該基質對於一或多個其他反應性位點處發生之反應穩定；及c)可以良好產率由不會攻擊所再生、去除保護基之官能基的試劑選擇性移除。如熟習此項技術者應瞭解，在一些情況下，該等試劑不攻擊化合物中之其他反應基團。在其他情況下，該等試劑亦可與化合物中之其他反應基團反應。保護基之實例詳述於Greene,T.W.,Wuts,P.G之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，John Wiley&Sons,New York：1999(及該書之其他版本)中，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。如本文所用之術語「氮保護基」係指用於暫時阻斷多官能化合物中之一或多個適宜氮反應位點的試劑。較佳氮保護基亦具有以上對於保護基所例示之特徵且某些例示性氮保護基亦詳述於Greene,T.w.,Wuts,P.G之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，John Wiley&Sons,New York：1999中之第7章中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，在指示時，脂族鏈之亞甲基單元視情況經另一原子或基團置換。該等原子或基團之實例包括(但不限於)-NR-、-O-、-C(O)-、-C(=N-CN)-、-C(=NR)-、-C(=NOR)-、-S-、-S(O)-及-S(O)2-。此等原子或基團可組合形成較大基團。該等較大基團之實例包括(但不限於)-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(=N-CN)、-NRC(O)-、-NRC(O)O-、-S(O)2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-及-NRSO2NR-，其中R為例如H或C1-6脂族基或為如本文所定義之其他基團。
應瞭解，此等基團可經由單鍵、雙鍵或參鍵鍵結於脂族鏈之亞甲基單元。經由雙鍵鍵結於脂族鏈之視情況存在之置換(在此情況下為氮原子)的一實例為-CH2CH=N-CH3。在一些情況下，尤其在末端，視情況存在之置換可經由參鍵鍵結於脂族基。此置換之一個實例為CH2CH2CH2C≡N。應瞭解，在此情形下，末端氮不鍵結於另一原子。
亦應瞭解，術語「亞甲基單元」亦可指分支或經取代之亞甲基單元。舉例而言，在異丙基部分[-CH(CH3)2]中，氮原子(例如NR)置換前述「亞甲基單元」將產生二甲胺[-N(CH3)2]。在諸如此等之情況下，熟習此項技術者應瞭解，氮原子無任何其他原子與其鍵結，且在此情況下，「NR」之「R」不存在。
僅涵蓋產生穩定結構之此等置換及基團組合。視情況存在之置換可發生於鏈內及/或鏈之任一端處；亦即，在連接點處及/或亦在末端處。兩種視情況存在之置換亦可在鏈內彼此相鄰，只要其產生化學穩定的化合物即可。視情況存在之置換亦可完全置換鏈中之所有碳原子。舉例而言，C3脂族基可視情況經-NR-、-C(O)-及-NR-置換以形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另外指明，否則若置換發生於末端，則置換原子結合於末端之H。舉例而言，若-CH2CH2CH3視情況經-O-置換，則所得化合物 可為-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。應瞭解，若末端原子不含任何自由價電子，則末端無需氫原子(例如-CH2CH2CH=O或-CH2CH2C≡N)。
除非另外指明，否則本文所描繪之結構亦欲包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構、幾何、構形及旋轉)形式。舉例而言，本發明包括各不對稱中心之R及S構型、(Z)及(E)雙鍵異構體及(Z)及(E)構形異構體。如熟習該項技術者應瞭解，取代基可圍繞任何可 旋轉鍵自由旋轉。舉例而言，繪製成之取代基亦表示。
因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構、幾何、構形及旋轉混合物係屬於本發明之範疇。
除非另外指明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均屬於本發明之範疇。
在本發明化合物中，未特別指定為特定同位素之任何原子意欲表示該原子之任何穩定同位素。除非另外說明，否則當一位置特別指定為「H」或「氫」時，應瞭解該位置具有天然豐度同位素組成之氫。同樣，除非另外說明，否則當一位置特別指定為「D」或「氘」時，該位置應視為具有氘天然豐度(其為0.015%)至少3340倍豐度的氘(亦即併入至少50.1%氘)。
「D」與「d」均指氘。
另外，除非另外指明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅因存在一或多個同位素增濃原子而不同之化合物。舉例而言，除由氘或氚置換氫或由13C或14C增濃碳置換碳外具有本發明結構之化合物屬於本發明之範疇。該等化合物在生物分析中適用作例如分析工具或探針。
如本文所述，在指示時，本發明化合物可視情況經一或多個取 代基取代，諸如本文一般所說明般或如由本發明之特定種類、亞類及物質所例示般。應瞭解，片語「視情況經取代」與片語「經取代或未經取代」可互換使用。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均指用指定取代基之基團置換既定結構中之氫基。除非另外指明，否則視情況經取代之基團可在該基團之各可取代位置具有取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定群之取代基取代時，每一位置之取代基可相同或不同。
僅涵蓋產生穩定結構之取代基的此等選擇及組合。該等選擇及組合對於一般技術者顯而易見且不經過度實驗即可確定。
術語「環原子」為在芳族基、環烷基或非芳族雜環之環中的原子(諸如C、N、O或S)。
芳族基中之「可取代環原子」為鍵結於氫原子之環碳或氮原子。氫可視情況經適合取代基置換。因此，術語「可取代環原子」不包括當兩個環稠合時共用之環氮或碳原子。另外，「可取代環原子」不包括如下環碳或氮原子，其中該結構描繪該等環碳或氮原子已連接於除氫以外之部分。
如本文所定義之芳基可含有一或多個可取代環原子，其可鍵結於適合取代基。芳基之可取代環碳原子上的適合取代基的實例包括R'。R'為-Ra、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-SRa、-O-CORa、-CORa、-CSRa、-CN、-NO2、-NCS、-SO3H、-N(RaRb)、-COORa、-NRcNRcCORa、-NRcNRcCO2Ra、-CHO、-CON(RaRb)、-OC(O)N(RaRb)、-CSN(RaRb)、-NRcCORa、-NRcCOORa、-NRcCSRa、-NRcCON(RaRb)、-NRcNRcC(O)N(RaRb)、-NRcCSN(RaRb)、-C(=NRc)-N(RaRb)、-C(=S)N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRcNRaRb、-S(O)pNRaRb、-NRcSO2N(RaRb)、-NRcS(O)pRa、-S(O)pRa、-OS(O)pNRaRb或-OS(O)pRa；其中p為1或 2。
Ra-Rd各獨立地為-H、脂族基、芳族基、非芳族碳環或雜環基或-N(RaRb)，其一起形成非芳族雜環基。由Ra-Rd表示之脂族、芳族及非芳族雜環基及由-N(RaRb)表示之非芳族雜環基各視情況且獨立地經一或多個由R#表示之基團取代。Ra-Rd較佳未經取代。
R#為鹵素、R+、-OR+、-SR+、-NO2、-CN、-N(R+)2、-COR+、-COOR+、-NHCO2R+、-NHC(O)R+、-NHNHC(O)R+、-NHC(O)N(R+)2、-NHNHC(O)N(R+)2、-NHNHCO2R+、-C(O)N(R+)2、-OC(O)R+、-OC(O)N(R+)2、-S(O)2R+、-SO2N(R+)2、-S(O)R+、-NHSO2N(R+)2、-NHSO2R+、-C(=S)N(R+)2或-C(=NH)-N(R+)2。
R+為-H、C1-C4烷基、單環芳基、非芳族碳環或雜環基，各視情況經烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NO2、胺、烷基胺或二烷基胺取代。R+較佳未經取代。
如本文所用之脂族或非芳族雜環或碳環基可含有一或多個取代基。脂族基或非芳族雜環基之環碳的適合取代基之實例為R"。R"包括以上對於R'所列之此等取代基及=O、=S、=NNHR**、=NN(R**)2、=NNHC(O)R**、=NNHCO2(烷基)、=NNHSO2(烷基)、=NR**、螺環烷基或稠合環烷基。各R**獨立地選自氫、未經取代之烷基或經取代之烷基。由R**表示之烷基上的取代基的實例包括胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基、鹵素、烷基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基胺基羰氧基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥基、鹵烷氧基或鹵烷基。
當雜環基、雜芳基或雜芳烷基含有氮原子時，其可經取代或未經取代。當雜芳基之芳族環中的氮原子具有取代基時，該氮可為四級氮。
非芳族含氮雜環基之較佳取代位置為氮環原子。非芳族雜環基或雜芳基之氮上的適合取代基包括-R^、-N(R^)2、C(O)R^、CO2R^、-C(O)C(O)R^、-SO2R^、SO2N(R^)2、C(=S)N(R^)2、C(=NH)-N(R^)2及-NR^SO2R^；其中R^為氫、脂族基、經取代之脂族基、芳基、經取代之芳基、雜環或碳環或經取代之雜環或碳環。由R^表示之基團上的取代基的實例包括烷基、鹵烷氧基、鹵烷基、烷氧基烷基、磺醯基、烷基磺醯基、鹵素、硝基、氰基、羥基、芳基、碳環或雜環、側氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰氧基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基或烷基羰基。R^較佳未經取代。
環氮上經取代且在環碳原子處連接於分子之其餘部分的非芳族含氮雜環稱為N上經取代。舉例而言，N-烷基哌啶基在哌啶基環之兩個、三個或四個位置處連接於分子之其餘部分且在環氮處經烷基取代。環氮上經取代且在第二環氮原子處連接於分子之其餘部分的非芳族含氮雜環(諸如吡嗪基)稱為N'上經取代之N-雜環。舉例而言，N'-醯基N-吡嗪基在一個環氮原子處連接於分子之其餘部分且在第二環氮原子處經醯基取代。
如本文所用，視情況經取代之芳烷基可在烷基與芳基部分上經取代。除非另外指明，否則如本文所用之視情況經取代之芳烷基視情況在芳基部分上經取代。
術語「一鍵」及「不存在」可互換用於表明一個基團不存在。
本發明化合物在本文中由其化學結構及/或化學名稱定義。當化合物由化學結構與化學名稱提及且化學結構與化學名稱矛盾時，化學結構決定化合物之身分。
本發明化合物可以游離形式存在以供治療或適當時以醫藥學上可接受之鹽的形式存在。
固體形式
本發明之另一態樣提供本發明化合物之固體形式。一個實施例提供化合物48之固體形式，其中該形式選自由化合物48游離鹼組成之群。
在一些實施例中，化合物48游離鹼之特徵為在約25℃至約350℃之溫度範圍內重量自約XX減輕。在其他實施例中，化合物48游離鹼之特徵為在使用Cu K α-輻射獲得之X射線粉末繞射圖案中在2-θ±0.2下呈現一或多個4°-45°之峰。在又其他實施例中，結晶化合物48游離鹼之特徵為在2-θ±0.2下呈現一或多個本文峰圖中所述之值的峰。在一些實施例中，結晶化合物48游離鹼之特徵為具有實質上與圖1中所示相同的X射線粉末繞射圖案。
醫藥學上可接受之鹽
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人及較低等動物之組織接觸而無不當副作用(諸如毒性、刺激、過敏反應及其類似副作用)且與合理效益/風險比相稱的化合物之鹽。
醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用的方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之鹽。此等鹽可在化合物之最終分離及純化期間當場製備。酸加成鹽可藉由以下步驟製備：1)使游離鹼形式之經純化化合物與適合有機或無機酸反應，及2)分離由此形成之鹽。
醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸或與有機酸形成之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，該等有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁 二酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中使用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥基乙酸鹽、葡糖酸鹽、羥基乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。
鹼加成鹽可藉由以下步驟製備：1)使酸形式之經純化化合物與適合有機或無機鹼反應，及2)分離由此形成之鹽。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬(例如鈉、鋰及鉀)、鹼土金屬(例如鎂及鈣)、銨及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦預期本文所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。可藉由該四級銨化獲得水或油溶性或分散性產物。
其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括無毒銨、四級銨及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成的胺陽離子。其他酸及鹼儘管本身不為醫藥學上可接受，亦可用於製備適用作獲得本發明化合物及其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽之中間物的鹽。
應瞭解，本發明包括不同醫藥學上可接受之鹽的混合物/組合以及游離形式之化合物及醫藥學上可接受之鹽的混合物/組合。
除本發明化合物以外，本發明化合物之醫藥學上可接受之衍生 物或前藥亦可用於組合物中以治療或預防本文鑑別之病症。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「前藥」意謂可在生物學條件下(活體外或活體內)水解、氧化或以其他方式反應以提供本發明化合物的化合物之衍生物。前藥可在生物學條件下在該反應後變得有效或其之未反應形式可具有活性。本發明涵蓋之前藥的實例包括(但不限於)本發明化合物之包含可生物水解部分的類似物或衍生物(諸如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸酯類似物)。前藥之其他實例包括本發明化合物之包含OH部分之衍生物。前藥通常可使用熟知方法製備，諸如由BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff編，第五版)描述之方法。
「醫藥學上可接受之衍生物」為在投與有需要之患者後能夠直接或間接提供如本文另外描述之化合物或其代謝物或殘餘物的加合物或衍生物。醫藥學上可接受之衍生物的實例包括(但不限於)酯及該等酯之鹽。
「醫藥學上可接受之衍生物或前藥」包括本發明化合物之任何醫藥學上可接受之酯、酯之鹽或其他衍生物或其鹽，其在投與接受者後能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制有效代謝物或殘餘物。尤其有利之衍生物或前藥為如下衍生物或前藥，當投與患者該等化合物時(例如，藉由使經口投與之化合物更容易吸收於血液中)可提高本發明化合物之生物可用性或其相對於母物質可促進母化合物傳遞至生物代謝區(例如，腦或淋巴系統)。
本發明化合物之醫藥學上可接受之前藥包括(不限於)酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽及磺酸酯。
如本文所用之片語「副作用」涵蓋療法(例如預防或治療劑)之非 所需作用及副作用。副作用總為非所需的，但非所需作用不一定為不利的。療法(例如預防或治療劑)之副作用可為有害的或不舒適的或危險的。副作用包括(但不限於)發熱、寒戰、嗜睡、胃腸毒性(包括胃及腸潰瘍及侵蝕)、噁心、嘔吐、神經毒性、腎毒性、腎臟毒性(包括諸如乳頭壞死及慢性間質性腎炎之病狀)、肝臟毒性(包括血清肝酶含量提高)、骨髓中毒性(包括白血球減少、骨髓抑制、血小板減少及貧血)、口乾、有金屬味、妊娠延期、虛弱、嗜眠、疼痛(包括肌肉痛、骨痛及頭痛)、脫髮、乏力、眩暈、錐體外系症狀、靜坐不能、心血管紊亂及性功能障礙。
在一個實施例中，本發明為一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑。在一個實施例中，本發明為一種醫藥組合物，其包含有效量之本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或媒劑。醫藥學上可接受之載劑包括例如針對所欲投藥形式適當選擇且符合習知醫藥實踐的醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑。
醫藥學上可接受之載劑可含有不會不當地抑制化合物之生物活性的惰性成分。醫藥學上可接受之載劑應具有生物相容性，例如無毒、無發炎性、非免疫原性或在投與個體後無其他非所需反應或副作用。可使用標準醫藥調配技術。
如本文所用之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括適合於所要特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物的各種載劑及用於製備其之已知技術。除非任何習知載劑介質與本發明化合物不相容(諸如藉由產生任何非所 需生物作用或以不利方式與醫藥學上可接受之組合物的任何其他組分相互作用)，否則其使用預期屬於本發明之範疇。
可充當醫藥學上可接受之載劑的材料的一些實例包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人血清白蛋白；諸緩衝物質，如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑；釋放劑；塗佈劑；甜味劑；調味劑及芳香劑，根據調配者之判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
本發明化合物或其醫藥學鹽可調配成醫藥組合物以如本文所定義投與個體。此等包含有效治療或預防細菌感染(諸如IBD)之量的化合物的醫藥組合物為本發明之另一實施例。
在一個實施例中，本發明為一種治療或預防有需要之個體之細菌感染(諸如IBD)的方法，其包含投與個體有效量之本發明之化合物或組成物。
如本文所用之術語「個體」、「患者」及「哺乳動物」可互換使用。術語「個體」及「患者」係指動物(例如禽(諸如雞、鵪鶉或火雞) 或哺乳動物)，哺乳動物較佳包括非靈長類動物(例如母牛、豬、馬、綿羊、兔、天竺鼠、大鼠、貓、犬及小鼠)及靈長類動物(例如猴、黑猩猩及人類)，且更佳為人類。在一個實施例中，個體為非人類動物，諸如農用動物(例如馬、母牛、豬或綿羊)或寵物(例如犬、貓、天竺鼠或兔)。在一較佳實施例中，個體為人類。
如本文所用之「有效量」係指足以引發適宜生物反應之量。在本發明中，適宜生物反應為降低或改善細菌感染之嚴重性、持續時間、進展或發作；預防細菌感染進展；使細菌感染消退；預防與細菌感染有關之症狀的復發、發展、發作或進展；或提高或改良另一療法之預防或治療作用。投與個體之化合物的精確量應取決於投藥模式、疾病或病狀之類型及嚴重性及個體之特徵(諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性)。亦取決於細菌感染之程度、嚴重性及類型及投藥模式。熟習此項技術者應能視此等及其他因素而定確定適當劑量。當與其他藥劑共投與時(例如當與細菌感染劑共投與時)，第二藥劑之「有效量」應取決於所用藥物之類型。已知批准藥劑之適合劑量且其可由熟習此項技術者根據個體之狀況、所治療病狀之類型及所用本發明化合物之量調節。若未明確指出量，則應採用有效量。
如本文所用之術語「治療」係指藉由投與一或多種療法(例如一或多種治療劑(諸如本發明化合物))降低或改善細菌感染之進展、嚴重性及/或持續時間或改善細菌感染之一或多個症狀(較佳一或多個可辨別症狀)。在特定實施例中，術語「治療」係指改善細菌感染之至少一個可量測身體參數。在其他實施例中，術語「治療」係指在身體上(藉由例如穩定可辨別症狀)、生理學上(藉由例如穩定身體參數)或兩方面抑制細菌感染之進展。在其他實施例中，術語「治療」係指降低或穩定細菌感染。
如本文所用之術語「預防」係指降低獲得或產生既定細菌感染之風險或降低或抑制細菌感染的復發。在一個實施例中，本發明化合物作為一種預防手段投與具有本文所述之任何病狀、疾病或病症之遺傳誘因的患者、較佳人類。
視所治療感染之嚴重性而定，本發明之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、***內、腹膜內、局部(以粉末、軟膏或滴劑形式)、經頰、以口服或經鼻噴霧劑形式或其類似形式投與人類及其他動物。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括助劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可使用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和不揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(諸如油酸)可用於製備可注射劑。
可注射調配物可例如藉由經由截留細菌之過濾器過濾或藉由併 入在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式的殺菌劑來滅菌。
為延長本發明化合物之作用，通常需要減緩皮下或肌肉內注射之化合物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來完成。化合物之吸收速率則取決於其溶解速率，溶解速率又可能取決於晶體尺寸及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來延遲非經腸投與之化合物的吸收。可注射儲槽形式藉由在可生物降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質製備。視化合物與聚合物之比率及所用特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放之速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由將化合物包埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中而製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經***投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合而製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，從而在直腸或***腔中熔融且釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與以下混合：至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣，及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)阻溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉 及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可使用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充之明膠膠囊中的填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可經製備而具有包衣及外殼(諸如腸衣及藥物調配技術中熟知之其他包衣)。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有使其僅在或較佳在腸道之某些部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物亦可為具有上述一或多種賦形劑之微膠囊化形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可經製備而具有包衣及外殼(諸如腸衣、控制釋放包衣及藥物調配技術中熟知之其他包衣)。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型亦可如正規實踐包含除惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有使其僅在或較佳在腸道之某些部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及任何必需防腐劑或緩衝劑按要求混合。在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，該等經皮貼片具有向身體受控地傳遞化合物之額外優點。該等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適 當介質中製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物透過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、局部、經直腸、經鼻、經頰、經***或經由植入式貯器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括(但不限於)皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑液內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。該等組合物較佳經口、腹膜內或靜脈內投與。
本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可使用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和不揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸)及其甘油酯衍生物如醫藥學上可接受之天然油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)般適用於製備可注射劑。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑(諸如羧甲基纖維素)或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tweens、Spans)及常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括(但不限於)乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。對於以膠囊形式經口投與，適用稀釋劑包括 乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要經口使用水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥組合物可以栓劑形式投與以用於直腸投藥。其可藉由將藥劑與適合非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融以釋放藥物。該等材料包括(但不限於)可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥組合物亦可局部投與，尤其當治療標靶包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼、皮膚或下腸道之疾病)時。對於此等區域或器官之每一者，易於製備適合局部調配物。
下腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適合灌腸劑調配物實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，醫藥組合物可調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合軟膏。用於局部投與本發明化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可調配成含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合洗劑或乳膏。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
對於眼用用途，醫藥組合物可調配成於pH值經調節之等張無菌生理食鹽水中的微米尺寸化懸浮液或較佳於pH值經調節之等張無菌生理食鹽水中的溶液，其可含有或不含防腐劑(諸如氯苄烷銨)。或者，對於眼用用途，醫藥組合物可調配成軟膏(諸如於石蠟脂中)。
本發明之醫藥組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入投與。根據醫藥調配技術中熟知之技術製備該等組合物，且可採用苯甲醇或其他適 合防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知增溶或分散劑製備成於生理食鹽水中之溶液。
使用本發明化合物之給藥方案可根據各種因素選擇，包括所治療病症及病症之嚴重性；所用特定化合物之活性；所用特定組成物患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排出速率；個體之腎臟及肝臟功能；及所用特定化合物或其鹽、治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物及醫療技術中眾所周知之類似因素。熟習此項技術者可容易地確定及指定治療疾病(例如預防疾病、抑制(完全或部分)疾病或阻止疾病發展)所要之本發明化合物之有效量。
本發明化合物之劑量可在約0.01至約100毫克/公斤體重/天、約0.01至約50毫克/公斤體重/天、約0.1至約50毫克/公斤體重/天或約1至約25毫克/公斤體重/天範圍內。應瞭解，每天之總量可以單次劑量投與或可以多次劑量投與(諸如每天兩次、三次或四次)。
適用於本發明方法之化合物可調配成單位劑型。術語「單位劑型」係指適用作用於進行治療之個體之單一劑量的物理上不連續單位，其中各單位含有計算產生所要治療作用的預定量的活性物質以及視情況存在之適合醫藥載劑。單位劑型可用於單次日劑量或多次日劑量(例如每天約1至4次或4次以上)之一。當使用多次日劑量時，對於各劑量，單位劑型可相同不同。
在本發明之方法或醫藥組合物中可單獨使用或與另一適合治療劑(例如癌症治療劑)組合使用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽獲得有效量。當使用組合療法時，可使用第一量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二量之另一適合治療劑獲得有效量。
在一個實施例中，本發明化合物及另一治療劑各以有效量(亦即各以單獨投與時治療有效之量)投與。在另一實施例中，本發明化合 物及另一治療劑各以不能單獨提供治療作用之量(次治療劑量)投與。在另一實施例中，本發明化合物可以有效量投與，而另一治療劑以次治療劑量投與。在另一實施例中，本發明化合物可以次治療劑量投與，而另一治療劑(例如適合癌症治療劑)以有效量投與。
如本文所用之術語「組合」或「共投藥」可互換用於指使用一種以上療法(例如一或多種預防及/或治療劑)。使用該等術語並非限制向個體投與療法(例如預防及/或治療劑)之次序。
共投藥涵蓋以基本上同時方式投與第一及第二量之共投與化合物，諸如在單一醫藥組合物(例如具有固定第一量與第二量比的膠囊或錠劑)中投與或各自在多個各別膠囊或錠劑中投與。另外，該共投藥亦涵蓋以連續方式以任一次序使用各化合物。
當共投藥涉及分別投與第一量之本發明化合物及第二量之另一治療劑時，該等化合物之投與時間應足夠接近以具有所要治療作用。舉例而言，可產生所要治療作用的各投藥之間的時間段可在數分鐘至數小時範圍內且可考慮各化合物之特性(諸如效能、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況)確定。舉例而言，本發明化合物及第二治療劑可在彼此間隔約24小時內、在彼此間隔約16小時內、在彼此間隔約8小時內、在彼此間隔約4小時內、在彼此間隔約1小時內或在彼此間隔約30分鐘內以任何次序投與。
更特定言之，第一療法(例如預防或治療劑，諸如本發明化合物)可在投與個體第二療法(例如預防或治療劑，諸如抗癌劑)之前(例如，之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後(例如之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或 12週)投與。
應瞭解，共投與第一量之本發明化合物及第二量之另一治療劑的方法可產生提高之治療作用或協同治療作用，其中組合作用大於由分別投與第一量之本發明化合物及第二量之另一治療劑產生的累加作用。
如本文所用之術語「協同」係指本發明化合物與另一療法(例如預防或治療劑)之組合，其比該等療法之累加作用有效。療法組合(例如預防或治療劑之組合)之協同作用使得可使用較低劑量的一或多種療法及/或可降低投與個體該等療法之頻率。使用較低劑量之療法(例如預防或治療劑)及/或以較低頻率投與該療法的能力可降低與投與個體該療法有關的毒性，而不會降低該療法在預防、控制或治療病症中之功效。另外，協同作用可改良藥劑在預防、控制或治療病症中之功效。最後，療法組合(例如預防或治療劑之組合)之協同作用可避免或降低與單獨使用任一療法有關之不利或非所需副作用。
協同作用之存在可使用評定藥物相互作用之適合方法確定。適合方法包括例如Sigmoid-Emax方程式(Holford,N.H.G.及Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981))、Loewe累加方程式(Loewe,S.及Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326(1926))及中效方程式(median-effect equation)(Chou,T.C.及Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))。以上所提及之各方程式可與實驗資料一起用於產生相應圖式來輔助評定藥物組合之作用。與以上所提及之方程式有關的相應圖式分別為濃度-作用曲線、等效線圖曲線及組合指數曲線。
可在活體外或活體內分析化合物作為細菌感染之抑制劑的活性。活體外分析包括確定FimH活性受抑制的分析。另一活體外分析將抑制劑結合於FimH之能力定量，且可藉由在結合之前對抑制劑進 行放射性標記、分離抑制劑複合物及測定結合之放射性標記的量或藉由進行將新穎抑制劑與結合於已知放射性配體之FimH一起培育的競爭實驗來量測。分析本發明中所用化合物之詳細條件闡述於以下實例中。
實驗詳情
以下實例中使用以下縮寫：
本發明化合物可根據本說明書使用一般技術者一般已知之步驟製備。此等化合物可藉由已知方法分析，包括(但不限於)LC-MS(液相層析質譜)，HPLC(高效液相層析)及NMR(核磁共振)。應瞭解，以下 所展示之特定條件僅為實例且並不意謂限制可用於製備本發明化合物之條件的範疇。實情為，本發明亦包括熟習此項技術者根據本說明書顯而易見可用於製備本發明化合物的條件。除非另外指明，否則以下流程中之所有變數均如本文所定義。
在以單一MS模式在電噴霧電離下操作的Waters UPLC Acquity質譜儀上分析質譜樣品。使用層析將樣品引入質譜儀中。質譜分析之移動相由0.1%甲酸及乙腈-水混合物組成。管柱梯度條件為經6分鐘操作時間，5%-85%乙腈-水，Acquity HSS T3 1.8 μm 2.1 mm ID×50 mm。流速為1.0 mL/min。如本文所用之術語「Rt(分鐘)」係指與化合物有關之LC-MS滯留時間(以分鐘計)。除非另外指明，否則用於獲得所報導之滯留時間的LC-MS方法如上文所詳述。
在標準條件下使用Phenomenex Gemini 21.2 mm ID×250 mm管柱，5 μm，110Å進行藉由逆相HPLC進行之純化。使用線性梯度CH3CN-H2O(含有或不含0.01%TFA緩衝液)作為移動相執行溶離。根據化合物之極性設定溶劑系統，流速，20 mL/min。藉由UV或Waters 3100質量偵測器(ESI正離子模式)收集化合物。合併含有所要化合物之溶離份，濃縮(旋轉蒸發儀)以移除過量CH3CN，且凍乾所得水溶液，得到在大多數情況下呈白色泡沫狀之所要物質。
在Phenomenex Gemini C18 3 μm 110Å 4.6 mm ID×250 mm、Phenomenex Gemini C18 3 μm 110Å 4.6 mm ID×50 mm上使用CH3CN-H2O(0.01%TFA作為緩衝液)之不同組合作為移動相，流速1 mL/min，PDA 210 nm執行HPLC分析方法。方法A：Phenomenex Gemini C18 3 μm 110Å 4.6 mm ID×250 mm；(10-50%乙腈-水40分鐘，0.01% TFA)。方法B：Phenomenex Gemini C18 3 μm 110Å 4.6 mm ID×250 mm；(50-90%乙腈-水40分鐘，0.01% TFA)。方法C：Phenomenex Gemini C18 3 μm 110Å 4.6 mm ID×50 mm；(20-60%乙腈-水10分鐘，0.01% TFA)。 方法D：Phenomenex Gemini C18 3 μm 110Å 4.6 mm ID×50 mm；(10-50%乙腈-水10分鐘，0.01% TFA)。
化合物之製備
本發明化合物可根據以下流程1製備。該等化合物亦可根據本文實驗中所述之製備來製造。
PG為保護基(諸如特戊醯基、乙醯基或熟習此項技術者已知用於保護羥基之其他保護基)。CP為用於已知金屬介導之反應(諸如(但不限於)薗頭反應(Sonagashira reaction)、根岸反應(Negishi reaction)、鈴木反應(Suzuki reaction)、斯迪勒偶合反應(Stille coupling reaction)及戈德伯格反應(Goldberg reaction))中的適當偶合搭配物。
在適合偶合條件下使起始二氫哌喃i偶合於適當偶合搭配物R1-CP(例如CP為酸)，形成ii，隨後經受適當羥基化條件(例如OsO4)，形成四氫哌喃iii。可視情況用各種基團使用諸如金屬介導之偶合的反 應及熟習此項技術者已知之其他反應使四氫哌喃iii官能化，形成iv，可隨後在已知去除保護基條件下去除其保護基，形成式I化合物。
或者，可使用經保護四氫哌喃v，可在適合偶合條件下使其進行類似偶合而偶合於適當偶合搭配物R1-CP(例如CP為酸)，形成vi。可視情況用各種基團使用諸如金屬介導之偶合的反應及熟習此項技術者已知之其他反應使四氫哌喃vi官能化，形成vii，可隨後在已知去除保護基條件下去除其保護基，形成式I化合物。
以下為用於製備化合物之關鍵中間物的清單。
製備中間物A：
乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(3-羥基苯基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
步驟I：乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,4R)-3,4-二乙醯氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(1.100 g，4.040 mmol)於10 mL乙腈中之溶液中添加[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基)氧基苯基]酸(2.038 g，8.080 mmol)及Pd(OAc)2(136.1 mg，0.6060 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時，隨後向其中添加另一批Pd(OAc)2(136 mg，0.606 mmol)及[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基)氧基苯基]酸(2.038 g，8.080 mmol)。隨後在室溫下攪拌隔夜。用20 mL CH2Cl2稀釋混合物且經矽藻土墊過濾。濃縮濾液且在BiotageTM SNAP 100 g矽膠柱上使用20管柱體積Hex/EtOAc之梯度(0-20%)分離殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(805 mg，1.91 mmol，47%)，其在靜置後固化。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：7.06(m,1H),6.78(m,1H),6.70(m,1H),6.60(m,1H),5.97(m,1H),5.71(m,1H),5.09(m,2H),4.08(m,1H),3.85(m,1H),3.62(m,1H),1.88及1.87(2s,6H),0.78(m,9H),0.00(m,6H)。
步驟II：乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(2.500 g，5.944 mmol)於水(10 mL)/t-BuOH(10 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯胺(848.0 mg，8.92 mmol)、2.5% OsO4/t-BuOH(1.87 mL，0.149 mmol)、NMO(1.393 g，11.89 mmol)及二甲基吡啶(689 μL，5.94 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後用15%亞硫酸氫鈉(15 mL)淬滅且用EtOAc(40 mL)稀釋。隨後分離水相，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)連續洗滌，經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑後，在BiotageTM SNAP 100 g矽膠柱上使用20管柱體積CH2Cl2/MeOH之梯度(0-6%)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(2.200 g，81%)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：7.06(m,1H),6.78(m,1H),6.70(m,1H),6.58(m,1H),4.85(m,1H),4.64(m,1H),4.46(m,1H),3.96(m,1H),3.85(m,1H),3.62(m,2H),1.86及1.83(2s,6H),0.78(m,9H),0.00(m,6H)。
步驟III：中間物A
向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(85 mg，0.19 mmol)於2 mL THF中之溶液中添加乙酸(11 μL，0.19 mmol)及1 M TBAF/THF(380 μL，0.38 mmol)。攪拌1小時後，在減壓下移除溶劑且在BiotageTM SNAP 25 g矽膠柱上使用20管柱體積CH2CL2/MeOH之梯度(0-7%)純化殘餘物，得到呈油狀之中間物A(50 mg，77%)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：7.18(m,1H),6.86(m,2H),6.70(m,1H),5.07(m,1H),4.86(m,1H),4.60(m,1H),4.21(m,1H),4.08(m,1H),3.80(m,2H),2.05及2.03(2s,6H)。
製備中間物B：
乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(3-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
向中間物A(204 mg，0.599 mmol)於5 mL CH2Cl2中之溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(278 mg，0.779 mmol)及TEA(167 μL，1.20 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑後，在BiotageTM SNAP 25 g矽膠柱上使用20管柱體積Hex/EtOAc之梯度(0-50%)分離殘餘物，得到呈固體狀之中間物B(242 mg，85%)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：7.52(m,1H),7.42(m,1H),7.29(m,1H),5.07(m,1H),4.92(m,1H),4.08(m,1H),3.95(m,2H),3.86(m,1H),2.08及2.00(2s,6H)。
製備中間物C：
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(3-溴苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸((2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(3-溴苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
藉由使氮氣鼓泡通過3分鐘，將乙酸[(2R,3S,4R)-3,4-二乙醯氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(3.00 g，11.02 mmol)及(3-溴苯基)酸(4.426 g，22.04 mmol)於乙腈(22 mL)中之溶液脫氣。添加乙酸鈀(II)(371 mg，1.65 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物5小時，隨後再添加一份乙酸鈀(II)(371 mg，1.65 mmol)且持續攪拌18小時。蒸發溶劑且用二氯甲烷(10 mL)及飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋混合物。經由相分離柱過濾混合物，蒸發濾液且藉由BiotageTM層析使用50 g矽膠柱在40 mL/min之流速下經30分鐘使用5%-10% EtOAc/Hex之梯度溶離來純化，得到呈油狀之標題產物(1.61 g，4.36 mmol，40%)。
LC-MS：m/z=391.1,393.1(M+Na+)
步驟II：乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(3-溴苯基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
向乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(3-溴苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(1.60 g，4.33 mmol)於水(3.1 mL)及THF(19 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯胺(618 mg，6.50 mmol)、四氧化鋨(1.32 mL 2.5 w/v% t-BuOH溶液，0.130 mmol)及N-甲基嗎啉-N-氧化物(2.030 g，17.33 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2天。添加另一份四氧化鋨(1.32 mL 2.5 w/v% t-BuOH溶液，0.130 mmol)、甲烷磺醯胺(618 mg，6.50 mmol)及N-甲基嗎啉-N-氧化物(2.030 g，17.33 mmol)且再攪拌混合物24小時。蒸發溶劑，用亞硫酸氫鈉之稀溶液(50 mL)稀釋粗混合物且用EtOAc(3×15 mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機萃取物且蒸發溶劑。將所得膠樣物質溶解於最小量之MeOH中，用***稀釋且置放於冰箱中2小時。過濾混合物，用***洗滌且在高真空下乾燥，得到呈固體狀之標題產物(1.480 g，85%)。
LC-MS：m/z=425.1,427.1(M+Na+)
步驟III：中間物C
將乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(3-溴苯基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1.48 g)溶解於MeOH(20 mL)中，添加MeONa之MeOH溶液(187 μL 25 w/v%，0.87 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。藉由添加Amberlite IR120H樹脂中和反應混合物直至pH值變為中性。過濾反應混合物，蒸發濾液且用Et2O(2×10 mL)濕磨固體，得到呈固體狀之標題產物(1.08 g，3.046 mmol，70.3%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.68(s,1H),7.45(dd,J=10.6,4.1 Hz,2H),7.29(t,J=7.9 Hz,1H),4.91(d,J=4.7 Hz,1H),4.29(dd,J=4.6,3.2 Hz,1H),3.95-3.71(m,3H),3.61(dd,J=7.4,3.1 Hz,1H),3.55-3.47(m,1H)。LC-MS：m/z=341.1,343.1(M+Na+)
製備中間物D：
3-((2R,3S,4R,5S,6R)-5-乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)苯甲酸
步驟I：3-[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-2-(乙醯氧基甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃-6-基]苯甲酸甲酯
使用與製備中間物C之步驟I中所述相同之程序製備此步驟之標題化合物，但使用(3-甲氧基羰基苯基)酸作為起始物質。
LC-MS：m/z=371.2(M+Na+)
步驟II：3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-5-乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)-3,4-二羥基-四氫哌喃-2-基]苯甲酸甲酯。
使用與中間物C之步驟II中所述相同之程序製備標題化合物。
LC-MS：m/z=383.3(M+H+)
步驟III：中間物D
用MeONa之MeOH溶液(341 μL 25 w/v%，1.58 mmol)處理3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-5-乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)-3,4-二羥基-四氫哌喃-2-基]苯甲酸甲酯(2.20 g，5.75 mmol)於MeOH(30 mL)中之混合物，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。蒸發揮發物，將混合物溶解於MeOH(30 mL)中，添加氫氧化鈉(5.13 mL 2 M，10.3 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物15小時。藉由添加Amberlite IR120H樹脂中和混合物直至pH值變為中性。過濾反應混合物且蒸發濾液，得到呈白色固體狀之標題產物(1.57 g，5.25 mmol，66%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),7.96(d,J=7.7 Hz,1H),7.75(d,J=7.7 Hz,1H),7.51(t,J=7.8 Hz,1H),4.99(d,J=4.4 Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),3.93-3.74(m,3H),3.63(dd,J=7.5,3.1 Hz,1H),3.54-3.49(m,1H)。LC-MS：m/z=285.2(M+H+)
製備中間物E：
乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(2-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
根據對於中間物A及B所述之程序製備標題化合物，但在對於中間物A所述之合成工序的步驟I中使用[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基)氧基苯基]酸。
製備中間物F：
(三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-乙炔基苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯)
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-(三氟甲基磺醯氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-[4-(三氟甲基磺醯氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(256 mg，0.542 mmol)於2.6 mL CH2Cl2中之溶液中依序添加吡啶(132 μL，1.63 mmol)、Ac2O(128 μL，1.36 mmol)及DMAP(6.6 mg，0.054 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，用水(1 mL)稀釋且經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮至乾。藉由矽膠急驟管柱層析(10至80% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物。(232 mg，77%)。
步驟II：三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-(三氟甲基磺醯氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(1217 mg，2.187 mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(178.6 mg，0.219 mmol)及CuI(83.3 mg，0.437 mmol)於12 mL DMF中之混合物中依序添加Et3N(1.5 mL，11 mmol)及乙炔基(三甲基)矽烷(1.54 mL，10.9 mmol)。在70℃下於密封管中加熱反應混合物21小時，冷卻至室溫且用水(40 mL)稀釋。藉由EtOAc(5×20 mL)萃取反 應混合物且用水(3×10 mL)、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。藉由矽膠急驟管柱層析使用乙酸乙酯之己烷溶液的梯度(10至80%)純化殘餘物，得到標題化合物(1.0596 g，96%)。
步驟III.中間物F
在氮氣氛圍下向三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(1.054 g，2.089 mmol)於THF(21 mL)中之溶液中依序添加AcOH(150.6 mg，143 μL，2.507 mmol)及1 M TBAF之THF溶液(2.298 mL，1 M，2.298 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮至乾。藉由矽膠急驟管柱層析使用乙酸乙酯之己烷溶液(10至80%)純化殘餘物，得到三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-乙炔基苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(892 mg，99%)。
製備中間物G：
2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-6-(3-溴-2-甲基-苯基)-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)四氫哌喃-2-基]甲酯
在0℃下將n-Bu3MgLi於己烷-庚烷-二丁醚(8：20：3)中之溶液(6.6 mL 0.66 M，4.35 mmol)添加至1-溴-3-碘-2-甲基-苯(3.69 g，12.42 mmol)於甲苯(6.0 mL)及二丁醚(3.6 mL)中之溶液中且在相同溫度下攪拌3.5小時。逐滴添加ZnBr2-LiBr於二丁醚中之溶液(6.51 mL 1.05 M，6.83 mmol)，移除冷卻浴且在室溫下攪拌1小時。添加2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-溴-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)四氫哌喃-2-基] 甲酯(6 g，10.35 mmol，參考Sebastien Lemaire等人，Org.Letts. 2012, 14,1480-1483)於甲苯(10.8 mL)中之溶液，將其置於90℃之經預熱之油浴上且攪拌24小時。冷卻反應混合物至室溫且傾倒於1 N HCl水溶液(80 mL)中，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)且濃縮。在Biotage SNAPTM 300 g矽膠柱上使用乙酸乙酯之等度己烷溶液(10%，4 CV)作為溶離劑純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(4.5 g，64.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.49(d,J=7.7 Hz,1H),7.11(t,J=7.9 Hz,1H),5.71-5.65(m,1H),5.43(dd,J=6.9,2.8 Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),5.20(d,J=6.0 Hz,1H),4.68-4.58(m,1H),4.07(dd,J=12.0,3.1 Hz,1H),3.87-3.79(m,1H),2.53(s,3H),1.25(s,9H),1.22(s,9H),1.18(s,9H),1.10(s,9H)。
製備中間物H
(乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(3-溴苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯)
在0℃下向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(3-溴苯基)-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(中間物C，步驟2)(604.8 mg，1.5 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加DIPEA(969.3 mg，1.31 mL，7.50 mmol)、DMAP(18.3 mg，0.150 mmol)及Ac2O(536.0 mg，495 μL，5.25 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。用CH2Cl2(3×15 mL)萃取混合物。用水及鹽水連續洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾。在Biotage SNAP 25 g 矽膠柱上使用乙酸乙酯之己烷溶液的梯度(0-30%，20 CV)分離殘餘物，獲得標題化合物(650 mg，88.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.66(s,1H),7.55-7.45(m,1H),7.41(dd,1H),7.29(t,1H),5.87(t,1H),5.28(t,1H),5.10(dd,1H),5.04(d,1H),4.36(dd,1H),4.14(dd,1H),3.86-3.66(m,1H),2.13(2s,6H),2.05(s,3H),2.02(s,3H)
製備中間物I：
乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(3-烯丙基苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯
向中間物H(320 mg，0.657 mmol)及烯丙基-三丁基-錫烷(261 mg，244.0 μL，0.788 mmol)於苯(10 mL)中之經脫氣(室內真空/氮氣)溶液中整份添加Pd(PPh3)4(75.9 mg，0.066 mmol)，在100℃下加熱反應混合物48小時以進行濃縮。在50 g矽膠SNAP柱上在SP1系統上使用乙酸乙酯之己烷溶液之梯度(15%至40%，8 CV；40% 4 CV)作為溶離劑來純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(300 mg，定量)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.40-7.31(m,3H),7.21-7.15(m,1H),6.04-5.93(m,2H),5.35(t,J=9.0 Hz,1H),5.16(dd,J=9.2,3.2 Hz,1H),5.13-5.04(m,3H),4.37(dt,J=12.1,7.7 Hz,1H),4.14(dd,J=12.1,2.7 Hz,1H),3.81-3.74(m,1H),3.43(d,J=6.7 Hz,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H)。
製備中間物J：
乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
在氮氣氛圍下向中間物H(6.64 g，13.63 mmol)於DMF(99.6 mL)中之溶液中依序添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(5.191 g，20.44 mmol)、KOAc(5.351 g，54.52 mmol)、PdCl2(dppf)(1.113 g，1.363 mmol)且加熱混合物至60℃後維持22小時。隨後將混合物經矽藻土過濾，用3份100 mL己烷洗滌濾液，用300 mL EtOAc稀釋，用20% NH4Cl(100 mL)、水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾。藉由矽膠急驟管柱層析(7至60% AcOEt之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物(7.283 g)。
製備中間物K：
2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)-6-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
以中間物G作為起始物如對於製備中間物J所述製備中間物K(637 mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.72(d,J=7.3 Hz,1H),7.61(d,J=7.7 Hz,1H),7.24(t,1H),5.80-5.73(m,1H),5.46(dd,J=7.2,2.9 Hz,1H),5.31(t,J=6.6 Hz,1H),5.23(d,J=5.3 Hz,1H),4.51(dd,J=11.7,6.8 Hz,1H),4.12(dd,J=12.0,3.3 Hz,1H),3.84-3.74(m,1H),2.62(s,3H),1.34(s,12H),1.24(s,9H),1.21(s,9H),1.19(s,9H),1.12(s,9H)。
製備中間物L：
乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
步驟I：乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(4-羥基苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯
將乙腈(50.00 mL)添加至乙酸[(2R,3S,4R)-3,4-二乙醯氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(9.869 g，36.25 mmol)、(4-羥基苯基)酸(5 g，36.25 mmol)及Pd(OAc)2(1.221 g，5.438 mmol)之混合物中且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加額外量之(4-羥基苯基)酸(1 g)，再攪拌反應混合物2小時且經由矽藻土過濾。蒸發濾液且在BiotageTM層析系統上使用340 g矽膠柱用5%-80% EtOAc之己烷溶液的梯度純化粗產物，得到標題產物。
步驟II：乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-羥基苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(4-羥基苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(6.03 g，19.69 mmol)於THF(36 mL)/水(24 mL)中之懸浮液中添加甲烷磺醯胺(2.810 g，29.54 mmol)、OsO4(6.007 g，7.4 mL 2.5 w/w% t-BuOH溶液，0.5907 mmol)及NMO(4.613 g，39.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加1 M Na2S2O3(40 mL)且用EtOAc(3×40 mL)萃取混合物。用鹽水(15 mL)洗滌經合併之有機萃取物且經Na2SO4乾燥。過濾混合物，蒸發溶劑且在BiotageTM層析系統上使用220 g矽膠柱用0%-20% MeOH之CH2Cl2溶液的梯度純化粗產物，得到標題產物。
LC-MS：m/z=329.3(M+Na+)
步驟III：中間物L
向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-羥基苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯(872 mg，2.562 mmol)於CH2Cl2(22 mL)中之溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(1.190 g，3.331 mmol)、NEt3(518.5 mg，714 μL，5.124 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑且在BiotageTM層析系統上使用100 g矽膠柱用15管柱體積0%-20% MeOH/CH2Cl2之梯度純化粗產物，得到標題產物。
製備中間物M：
乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-甲氧基-3-(三氟甲基磺醯氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
步驟I：乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,4R)-3,4-二乙醯氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(2 g，7.346 mmol)於35 mL ACN中之溶液中添加[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]酸(2.073 g，7.346 mmol)及Pd(OAc)2(247.4 mg，1.102 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後向其中添加另一批Pd(OAc)2(247.4 mg，1.102 mmol)及[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]酸(2.073 g，7.346 mmol)。隨後再在室溫下攪拌隔夜。用30 mL CH2Cl2稀釋混合物且經矽藻土墊過濾。濃縮濾液且在Biotage plug 100 g(矽膠柱)上使用20管柱體積0-15%乙酸乙酯/己烷之梯度分離殘餘物，獲得標題化合物。
步驟II：乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-4-甲氧基苯基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
向乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(1.85 g，4.106 mmol) 於水(7.400 mL)/t-BuOH(7.400 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯胺(585.9 mg，6.159 mmol)、2.5% OsO4/t-BuOH(1.044 g，1.289 mL，0.1027 mmol)、NMO(962.0 mg，8.212 mmol)及二甲基吡啶(440.0 mg，475.7 μL，4.106 mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時。隨後用15%亞硫酸氫鈉(15 mL)淬滅且用乙酸乙酯稀釋。分離水相，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑後，在Biotage SNAP(矽膠柱)50 g上使用20管柱體積0-8% MeOH/CH2Cl2之梯度純化殘餘物，獲得標題化合物。
步驟III：乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(400 mg，0.8254 mmol)於CH2Cl2(16.00 mL)中之溶液中添加1 M TBAF/THF(1.651 mL 1 M，1.651 mmol)及AcOH(49.57 mg，46.94 μL，0.8254 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，用H2O、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且乾燥。在biotage SP(25 g柱)上使用0至5%(20 cv)MeOH之CH2Cl2溶液作為溶離劑純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟IV：乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-[4-甲氧基-3-(三氟甲基磺醯氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯(230 mg，0.6210 mmol)於CH2Cl2(5.750 mL)中之溶液中添加N-[二側氧基-(三氟-$1^{4}-硫基)甲基]-1,1,1-三氟-N-苯基-甲烷磺醯胺(288.4 mg，0.8073 mmol)及TEA(125.7 mg，173.1 μL，1.242 mmol)，未完全溶解，添加CH2Cl2(3.450 mL)。在室溫下攪拌混合物2天。在減壓下移除溶劑後，在Biotage SNAP(25 g柱)上使用 20 cv(管柱體積)0-5% CH2Cl2/MeOH之梯度純化殘餘物，獲得標題化合物。
步驟V：中間物M
向經攪拌之乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-[4-甲氧基-3-(三氟甲基磺醯氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(200 mg，0.3981 mmol)於CH2Cl2(3 mL)中之溶液中依序添加吡啶(100.8 mg，103.1 μL，1.274 mmol)、乙酸酐(121.9 mg，112.7 μL，1.194 mmol)及DMAP(4.863 mg，0.03981 mmol)，攪拌16小時，用水稀釋，用相分離器分離有機溶液，用亞甲基氯洗滌水性溶液，濃縮經合併之有機溶液，在25 g SNAP矽膠柱上使用乙酸乙酯之己烷溶液(20%至50%，10CV；50% 5 CV)作為溶離劑純化，得到標題化合物。
製備中間物N：((2R,3S,4R,5S,6R)-2-(3-乙炔基苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇)
步驟I：參(2,2-二甲基丙酸)(2R,3R,4R,5R,6R)-2-((特戊醯氧基)甲基)-6-(3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯
在0℃下將n-Bu3MgLi於己烷-庚烷-二丁醚(8：20：3)中之溶液(2.65 mL 0.65 M，1.725 mmol)添加至2-(3-溴苯基)乙炔基-三甲基-矽烷(1.248 g，1.05 mL，4.928 mmol)於甲苯(2.4 mL)及二丁醚(1.4 mL)中之溶液中且在冷室中攪拌25小時。逐滴添加ZnBr2-LiBr於二丁醚中之溶液(2.6 mL 1.05 M，2.711 mmol)，移除冷卻浴，在室溫下攪拌1小時。添加2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-溴-3,4,5-參(2,2-二甲基 丙醯氧基)四氫哌喃-2-基]甲酯(2.38 g，4.107 mmol)於甲苯(4.3 mL)中之溶液，將其置於90℃之經預熱之油浴中，攪拌度過週末。冷卻反應混合物至室溫，將其傾倒於1 N HCl水溶液(40 mL)中且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，濃縮，在BiotageTM 100 g SNAP矽膠柱上使用乙酸乙酯之己烷溶液(0%至10%，12 CV，10%，5 CV)作為溶離劑純化，得到標題化合物。
步驟II：(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(3-乙炔基苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
向經攪拌之2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)-6-[3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(765 mg，1.137 mmol)於甲醇(15 mL)中之淺色懸浮液中添加甲醇化物(鈉離子(1))(4.6 mL 0.5 M，2.274 mmol)且在室溫下攪拌24小時。向所得溶液中添加DOWEX 50WX4-400直至pH 4-5，過濾，用甲醇溶離。濃縮濾液，在BiotageTM 40 g矽膠SNAP柱上使用EtOAc-MeOH-H2O(47.5：1.5：1至10：1.5：1)作為溶離劑純化，得到標題化合物。LC-MS：m/z=265.28(M+H+)。
製備中間物O：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-(三氟甲基磺醯氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
在DMF(250 mL)中組合中間物F(16.54 g，29.7 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(11.36 g，44.7 mmol)及KOAc(11.77 g，119.9 mmol)。將所得混合物脫氣(真空，隨後N2，3×)，隨後添加Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(2.48 g，3.04 mmol)，再將混合物脫氣且在60℃下攪拌3.5小時。冷卻反應混合物至室溫，經由矽藻土塞過濾，用數份DMF(總共50 mL)沖洗。用己烷(3×250 mL)洗滌所得DMF溶液。用EtOAc(750 mL)稀釋DMF層，用飽和NH4Cl水溶液(250 mL)、H2O(2×250 mL)及鹽水(250 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮， 得到粗產物，藉由在二氧化矽BiotageTM snap 340 g柱上急驟層析使用EtOAc之己烷溶液的梯度(30-40%)純化。濃縮混合之溶離份且在二氧化矽BiotageTM snap 340 g柱上使用EtOAc之CH2Cl2溶液的梯度(0-30%)純化。合併兩個管柱之溶離份且濃縮，得到呈白色泡沫固體狀之標題化合物(12.94 g，81%產率)。
實例1：製備化合物1
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(3-羥基苯基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
向中間物A(45 mg，0.132 mmol)於3 mL MeOH中之溶液中添加甲醇鈉(2.9 μL，0.013 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後用樹脂Amberlite IR120(H)中和。過濾後，在減壓下濃縮濾液至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.18(m,1H),6.90(m,2H),6.66(m,1H),4.91(m,1H),4.40(m,1H),3.80(m,3H),3.55(m,1H),3.44(m,1H)。LC-MS：m/z=257.3(M+H+)。
實例2：製備化合物2
N-甲基-4-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]苯甲醯胺
步驟I：乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4'-(甲 基胺甲醯基)聯苯-3-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
向中間物B(30 mg，0.0635 mmol)於3 mL二噁烷中之溶液中添加[4-(甲基胺甲醯基)苯基]酸(17.1 mg，0.0953 mmol)、1 M碳酸氫鈉(254 μL，0.254 mmol)及Pd(PPh3)4(7 mg，0.0064 mmol)。在90℃下在氮氣下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑後，在BiotageTM SNAP 10 g矽膠柱)上使用25管柱體積CH2Cl2/MeOH之梯度(0-8%)純化殘餘物，獲得3種化合物之混合物(20 mg)。混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟II：化合物2
向上文所提及之混合物(20 mg)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加一滴25%甲醇鈉/甲醇。攪拌20分鐘後，用Amberlite IR120(H)中和。過濾後，在減壓下移除溶劑且藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(11 mg)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.80(m,2H),7.74(s,1H),7.67(m,2H),7.51(m,1H),7.40(m,2H),4.94(d,1H),4.38(m,1H),3.77(m,2H),3.66(m,1H),3.55(m,1H),3.47(m,1H),2.84(s,3H)。LC-MS：m/z=374.2(M+H+)。
實例3：製備化合物3
N-甲基-4-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯甲醯胺
步驟I：乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(3-(4-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
向中間物A(50 mg，0.147 mmol)於5 mL CH2Cl2中之溶液中添加4-(甲基胺甲醯基)苯基酸(53 mg，0.296 mmol)、分子篩(300 mg)及Cu(OAc)2(37 mg，0.206 mmol)。攪拌10分鐘後，將二甲基吡啶(85 μL，0.735 mmol)添加至混合物中。隨後在室溫下攪拌反應混合物2天。在減壓下移除溶劑後，在BiotageTM SNAP 25 g矽膠柱上使用20管柱體積CH2Cl2/MeOH之梯度(0-8%)分離殘餘物，獲得混合物，基於LC-MS發現其含有所要物質且不羥進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=474.3(M+H+)。
步驟II：化合物3
向上文所提及之混合物(50 mg)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加一滴25% MeONa/MeOH。攪拌20分鐘後，用Amberlite IR120(H)中和。過濾後，在減壓下移除溶劑且藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(14 mg)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.79(m,2H),7.42(m,1H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),6.98(m,3H),4.94(d,1H),4.32(m,1H),3.74(m,3H),3.60(m,1H),3.47(m,1H),2.84(s,3H)。LC-MS：m/z=390.3(M+H+)。
實例4：製備化合物4
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-(3-甲基苯并咪唑-5-基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇(三氟乙酸鹽)
使用類似於對於化合物2所述之程序製備標題化合物，但使用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 9.21(s,1H),8.07(s,1H),7.86(m,2H),7.78(m,1H),7.66(m,1H),7.44(m,2H),4.94(d,1H),4.38(m,1H),4.07(s,3H),3.77(m,2H),3.66(m,1H),3.55(m,1H),3.51(m,1H)。LC-MS：m/z=371.3(M+H+)。
實例5：製備化合物5
N-甲基-3-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯甲醯胺
使用類似於化合物3中所述之程序製備標題化合物，但使用3-(甲基胺甲醯基)苯基酸。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：7.53(m,1H),7.40(m,3H),7.24(m,1H),7.15(m,2H),7.92(m,1H),4.94(d,1H),4.38(m,1H),3.77(m,3H),3.59(m,1H),3.47(m,1H),2.81(s,3H)。LC-MS：m/z=390.3(M+H+)。
實例6：製備化合物6
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(4'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
在90℃下於4 mL密封小瓶中加熱中間物C(126 μL 0.5 M，0.063 mmol)、對甲苯基酸之N-甲基吡咯啶溶液(189 μL 0.5 M，0.095 mmol)、PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(3.8 mg，0.0063 mmol)及Na2CO3水溶液(63 μL 2 M，0.126 mmol)之混合物15小時。經由矽藻土墊過濾混合物 且藉由逆相HPLC直接純化，得到標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.75(s,1H),7.58-7.49(m,3H),7.44(dd,J=9.1,4.4 Hz,2H),7.25(d,J=8.0 Hz,2H),5.04(d,J=3.6 Hz,1H),4.50(t,J=3.4 Hz,1H),3.85(d,J=5.0 Hz,2H),3.76(t,J=7.9 Hz,1H),3.64(dd,J=8.0,3.1 Hz,1H),3.54(dt,J=7.9,4.8 Hz,1H),2.37(s,3H)。LC-MS：m/z=353.2(M+Na+)
下表1中所列之化合物7至22使用類似於化合物6中所述之程序製備：
實例7：製備化合物23：
N-苯基-3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯甲醯胺
向中間物D之NMP溶液(88 μL 1 M，0.088 mmol)中添加苯胺之 NMP溶液(194 μL 0.5 M，0.097 mmol)、HATU之NMP溶液(114 μL 1 M，0.114 mmol)及三乙胺(25 μL，0.18 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時且藉由逆相HPLC直接純化，得到標題化合物(14.4 mg，41%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.04(d,J=14.9 Hz,1H),7.86(d,J=7.8 Hz,1H),7.76-7.65(m,3H),7.53(t,J=7.7 Hz,1H),7.36(t,J=7.9 Hz,2H),7.15(t,J=7.4 Hz,1H),5.01(d,J=7.3 Hz,1H),4.42(dd,J=4.5,3.2 Hz,1H),3.92(dd,J=11.9,7.0 Hz,1H),3.86-3.73(m,2H),3.67(dd,J=7.4,3.1 Hz,1H),3.57(td,J=7.0,3.0 Hz,1H)。LC-MS：m/z=360.0(M+H+)
下表2中所列之化合物24至38使用類似於化合物7中所述之程序製備：
實例8. 製備化合物39
N-甲基-2'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
步驟I：乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯。
藉由使氮氣鼓泡通過2分鐘將中間物E(50 mg，0.106 mmol)、[3-(甲基胺甲醯基)苯基]酸(38 mg，0.21 mmol)及磷酸鉀(43 mg，0.32 mmol)於二噁烷(530 μL)中之混合物脫氣。添加PdCl2(dppf)2.CH2CL2(7 mg，0.011 mmol)且在90℃下在4 mL密封小瓶中加熱混合物8小時。經由矽藻土墊過濾混合物且藉由逆相HPLC直接純化，得到標題產物(21 mg，43%)。
LC-MS：m/z=458.3(M+H+)
步驟II：化合物39：將乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(21 mg，0.046 mmol)溶解於MeOH(0.5 mL)中，添加MeONa/MeOH(4.6 μL 25 w/v%，0.021 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物6小時。藉由添加Amberlite IR120H樹脂中和反應直至pH值變為中性。過濾反應混合物且蒸發濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(18 mg，40%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.94(s,1H),7.80(d,J=7.7 Hz,1H),7.76(d,J=7.6 Hz,1H),7.62(d,J=7.6 Hz,1H),7.53(t,J=7.7 Hz,1H),7.45(t,J=7.6 Hz,1H),7.38(t,J=7.1 Hz,1H),7.28(d,J=7.4 Hz,1H),5.02(d,J=8.6 Hz,1H),4.20(dd,J=8.6,3.2 Hz,1H),3.97-3.92(m,1H),3.83-3.73(m,3H),3.55(q,J=9.5 Hz,1H),2.92(s,3H)。LC-MS：m/z=374.2(M+H+)
實例9：製備化合物40
N3,N5-二甲基-2'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-3,5-二甲醯胺
根據對於化合物39所述之程序製備標題化合物，但在步驟1中使用N1,N3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯-1,3-二甲醯胺(根據文獻程序Corinne K.Cusumano等人，Sci.Transl.Med.3,109ra115(2011)製備)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.27(t,J=1.4 Hz,1H),8.08(d,J=1.3 Hz,2H),7.78(d,J=7.6 Hz,1H),7.48(t,J=7.0 Hz,1H),7.41(t,J=7.4 Hz,1H),7.33(d,J=6.5 Hz,1H),4.99(d,J=8.6 Hz,1H),4.21(dd,J=8.6,3.1 Hz,1H),4.01-3.93(m,1H),3.86-3.72(m,3H),3.58-3.46(m,1H),2.94(s,6H)。LC-MS：m/z=431.2(M+H+)
實例10：製備化合物41
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
在0℃下向乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5,6-四乙醯氧基四氫哌喃-2-基]甲酯(40 mg，0.103 mmol)、1-溴-4-甲氧基-苯(38 mg，0.21 mmol)及(2,2,2-三氟乙醯基)氧基銀(34 mg，0.16 mmol)於二氯甲烷(500 μL)中之混合物中添加四氯錫烷之CH2Cl2溶液(308 μL 1 M，0.308 mmol)，使反應混合物升溫至室溫且攪拌15小時。用飽和NaHCO3水溶液(1 mL)稀釋混合物，使用相分離柱過濾且用CH2Cl2(1 mL)洗滌。蒸發濾液，得到粗產物三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6- (5-溴-2-甲氧基苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯，將其溶解於甲醇(0.5 mL)中，用MeONa/MeOH(6.7 μL 25 w/v%，0.031 mmol)處理且在室溫下攪拌3小時。用Hex(2×1 mL)洗滌反應混合物，蒸發溶劑且藉由逆相HPLC直接純化，得到標題產物(3.2 mg)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.67(d,J=2.5 Hz,1H),7.39(dd,J =8.8,2.5 Hz,1H),6.92(d,J=8.8 Hz,1H),5.20(d,J=6.9 Hz,1H),4.19(dd,J=6.9,3.0 Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.86-3.72(m,6H)。LC-MS：m/z=371.1,373.1(M+Na+)
實例11：製備化合物42
3-(4-甲氧基-3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)丙酸甲酯
根據對於化合物41所述之程序製備標題化合物，但使用3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯作為起始物質。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.39(d,J=2.1 Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),6.91(d,J=8.4 Hz,1H),5.19(d,J=5.8 Hz,1H),4.34(dd,J=5.8,3.1 Hz,1H),3.98(dd,J=11.4,6.5 Hz,2H),3.87-3.76(m,5H),3.74(dd,J=6.3,3.1 Hz,1H),3.64(s,3H),2.88(t,J=7.6 Hz,2H),2.62(t,J=7.6 Hz,2H)。LC-MS：m/z=357.2(M+H+)
實例12：製備化合物43-47
化合物43-47使用類似於對於中間物A所述之程序製備，但使用適當酸作為起始物質。
化合物43：
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(3-苯基苯基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.76(s,1H),7.63(dd,1H),7.61(dd,1H),7.53(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.33-7.29(m,1H),5.02(d,1H),4.47(t,1H),3.95-3.83(m,2H),3.73(t,1H0,3.63-3.61(dd,1H),3.54-3.51(m,1H)。LC-MS：m/z=339.2(M+Na+)。
化合物44：
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(3-甲氧基苯基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.27(t,1H),7.07(s,1H),7.00(d,1H),6.82(dd,1H),4.92(d,1H),4.41(m,1H),3.83-3.80(m,2H),3.77(s,3H),3.69(t,1H),3.54(dd,1H),3.46(m,1H)。LC-MS：m/z=293.2(M+Na+)。
化合物45：
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(2-羥基苯基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.32(d,1H),7.14(t,1H),6.85-6.78(m,2H),5.12(d,1H),4.44(m,1H),3.94(dd,1H),3.80-3.73(m,3H),3.62(m,1H)。LC-MS：m/z=279.2(M+Na+)。
化合物46：
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(4-羥基苯基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.26(d,2H),6.77(d,2H),4.88(m,2H),4.38(t,1H),3.78(m,1H),3.72-3.68(t,1H),3.6-3.57(dd,1H),3.43-3.39(m,1H)。LC-MS：m/z=279.2(M+Na+)。
化合物47：
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(3-氟苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.37(td,1H),7.30-7.19(m,2H),6.99(tt,1H),4.92(t,1H),4.39-4.28(m,1H),3.90-3.76(m,2H),3.76-3.65(m,1H),3.56(dd,1H),3.48(td,1H)。LC-MS：m/z=281.2(M+Na+)。
化合物48：
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸((2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(3-溴苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
向乙酸[(2R,3S,4R)-3,4-二乙醯氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(34 g，124.9 mmol)及(3-溴苯基)酸(55.19 g，274.8 mmol)於預脫氣(N2/真空交替鼓泡×4次)乙腈(340.0 mL)中之溶液中添加二乙醯氧基鈀(4.207 g，18.74 mmol)且在室溫下在惰性(N2)氛圍下攪拌反應混合物65小時。23小時後再添加二乙醯氧基鈀(2.804 g，12.49 mmol)。經矽藻土過濾懸浮液，用EtOAc沖洗。濃縮濾液至乾，得到90 g棕色油狀物。
經由矽膠墊(16.5 cm×7 cm，1.2 L二氧化矽)過濾殘餘物，用Hex/EtOAc 50/50(16體積)溶離，隨後濃縮濾液至乾。
藉由分6批(乾式負載於每公克粗物質約1.5 g二氧化矽上)進行BiotageTM層析使用340 g Snap柱或100 g Snap Ultra柱且在100 mL/min或50 mL/min之流速(在210及220 nm下收集)下使用14 CV 5%-30%梯度之EtOAc/己烷作為溶離劑純化產物，得到標題化合物(20.0 g，43.3%)。合併混合溶離份(2.66 g粗物質)且藉由BiotageTM層析(乾式負載)使用Snap Ultra 50 g矽膠柱且在50 mL/min之流速下使用14 CV 5%-30%梯度之EtOAc/己烷作為溶離劑再純化，得到另一所要物質(1.04 g，2.2%)。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 7.61(dd,J=2.1,1.3 Hz,1H),7.52-7.45(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.30(t,J=7.8 Hz,1H),6.26(ddd,J=10.4,3.1,1.6 Hz,1H),5.99(ddd,J=10.4,2.9,2.1 Hz,1H),5.36-5.28(m,1H),5.22(dddd,J=6.8,2.8,2.1,1.5 Hz,1H),4.24(dd,J=12.0,6.9 Hz,1H),4.14(dd,J=12.0,3.1 Hz,1H),3.79(td,J=7.0,3.1 Hz,1H),2.08(s,3H),2.06(s,3H)。LCMS：(M+Na)之質量實驗值=393。
步驟II：乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(3-溴苯基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
向乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(3-溴苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(20.6 g，55.80 mmol)於THF(618.0 mL)/水(412.0 mL)中之溶液中添加OsO4(2.5 Wt.% t-BuOH溶液)(23.84 g，29.40 mL，2.344 mmol)及4-甲基-4-氧離子基-嗎啉-4-鎓(19.61 g，17.35 mL，167.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物6天。將所得混合物傾倒於2-Me-THF(500 mL)及25 mL鹽水上。分離各層且用1×500 mL 2-Me-THF反萃取水層。用鹽水(200 mL)洗滌經合併之有機層一次，用15% Na2SO3(200 mL)洗滌兩次且再用鹽水(200 mL)洗滌一次。濃縮溶液至最小體積。濃縮後，殘餘物變成淡黃色凝膠狀固體。添加CH2Cl2(約250 mL)使得產物自溶液中結晶。在室溫下攪拌懸浮液2小時，音波處理5分鐘且在室溫下再攪拌1小時。隨後過濾混合物且用冷CH2Cl2(2×50 mL)沖洗固體，得到7.21 g灰白色固體。
濃縮過濾之母液至乾且藉由急驟層析純化殘餘物，得到另一所要物質。總共獲得12.1 g(54%)標題化合物。
步驟III：三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-溴苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯
向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(3-溴苯基)-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(12.1 g，30.01 mmol)於吡啶(28.48 g，29.12 mL，360.1 mmol)中之溶液中添加4-(二甲基胺基)吡啶(366.6 mg，3.001 mmol)。隨後在冰浴中冷卻反應混合物且在保持溫度低於10℃下逐滴添加乙酸酐(24.51 g，22.65 mL，240.1 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物20小時。將100 ml水傾倒於反應混合物中且攪拌5分鐘。隨後添加100 ml CH2Cl2且攪拌5分鐘。添加200 ml 1 N HCl(pH=4-5)，轉移於分液漏斗中且分隔各相。用CH2Cl2(2×50 ml)反萃取水相，合併有機 相。再用200 ml 1 N HCl(pH=1)反洗滌有機相，攪拌10分鐘，隨後分隔各相。隨後用硫酸鈉過濾器乾燥有機相且蒸發至乾，與庚烷(3×100 ml)一起共蒸發，隨後在真空泵上乾燥度過週末，得到呈米色粉末狀之乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(3-溴苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯(13.04 g，26.76 mmol，89.19%)。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 7.67(d,J=1.4 Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.30(t,J=7.9 Hz,1H),5.88(t,J=3.3 Hz,1H),5.30(t,J=8.6 Hz,1H),5.11(dd,J=8.8,3.1 Hz,1H),5.06(d,J=3.5 Hz,1H),4.38(dd,J=12.1,6.9 Hz,1H),4.16(dd,J=12.1,2.8 Hz,1H),3.82-3.72(m,1H),2.15(d,J=1.4 Hz,6H),2.07(s,3H),2.04(s,3H)。
步驟IV：三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯
在1 L配備有冷凝器、加熱套、磁力攪拌器及N2入口之3頸圓底燒瓶中溶解乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(3-溴苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯(18.1 g，37.14 mmol)、[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]酸(12.50 g，61.28 mmol)及碳酸氫鈉(132.6 mL 1.4 M，185.7 mmol)於二噁烷(543.0 mL)中之溶液。隨後添加Pd(PPh3)4(4.292 g，3.714 mmol)且在90℃下攪拌混合物(黃色濃漿)4小時。冷卻反應混合物至室溫，經矽藻土過濾以移除無機鹽且濃縮濾液。再將殘餘物溶解於250 mL EtOAc中，吸附於50 g矽膠上，隨後分兩批在340 g Snap Ultra柱上用30-80% EtOAc/己烷之梯度純化。合併適當溶離份，隨後蒸發，得到標題化合物(11.74 g，56%)。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 8.13(d,J=8.4 Hz,2H),7.84-7.76(m,3H),7.63(dd,J=5.8,2.0 Hz,1H),7.54(dd,J=4.9,1.7 Hz,2H),6.08(t,J=3.1 Hz,1H),5.37(t,J=9.0 Hz,1H),5.20(dd,J=9.2,3.0 Hz,2H),4.38(dd,J=12.1,6.6 Hz,1H),4.19-4.06(m,1H),3.83(ddd,J=9.0,6.6,2.6 Hz,1H),2.64(s,3H),2.19(s,3H),2.09(s,3H),2.08(s,3H),2.04(s,1H),2.02(s,3H),1.59(s,2H),1.26(t,J=7.2 Hz,1H)。
步驟V：化合物48
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(11.74 g，20.72 mmol)於甲醇(293.5 mL)中之溶液中添加MeONa(2.239 g，2.308 mL 25 w/w%，10.36 mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物(黃色溶液)1.5小時。經由amberlist樹脂IR-120(x g)管柱中和(pH 8-9至4-5)，隨後用130 mg(4當量，負載1.2 mmol/g，假定500 ppm殘餘Pd)SiliaMetS硫醇處理。在室溫下攪拌混合物(1小時)，隨後在矽藻土墊上過濾且蒸發至乾，得到黃色固體。使殘餘物吸附於矽膠上，隨後在100 g snap HP柱上用0-25% MeOH之二氯甲烷溶液的梯度純化。隨後合併適當溶離份且蒸發至乾，得到2.76 g白色固體。將固體懸浮於MeOH(93 mL，65 vol)中。隨後在65℃下攪拌混合物直至產物完全溶解(45分鐘)。冷卻溶液至室溫，隨後在低真空下在旋轉蒸發儀(浴溫度：40℃)上蒸發，直至產物徹底析出(crashed out)(剩餘15-20 ml MeOH)。將30 mL MTBE(20 vol)添加至混合物中且在室溫下攪拌1小時。隨後在Buchner上過濾白色固體，用MTBE洗滌且在Buchner上乾燥，得到1.3135 g。隨後在真空烘箱中在45℃下乾燥固體4天，得到標題化合物(1.299 g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.06(d,J=8.4 Hz,2H),7.91(d,J=8.5 Hz,2H),7.81(s,1H),7.66(dt,J=6.7,2.1 Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),4.86(d,J=4.7 Hz,1H),4.80(dd,J=11.9,5.5 Hz,2H),4.72-4.63(m,2H),4.11(td,J=6.0,3.1 Hz,1H),3.68(td,J=6.7,4.9 Hz,2H),3.58(q,J=5.7 Hz,1H),3.50(ddt,J=6.3,5.1,2.3 Hz,2H),3.16 (d,J=5.3 Hz,0H),3.07(s,0H),2.60(s,3H),1.10(s,0H)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.09(d,2H),7.86(d,3H),7.64-7.61(m,1H),7.520-7.47(m,2H),5.03(d,1H),4.59-4.36(m,1H),3.89-3.81(m,2H),3.74(t,1H),3.63(dd,1H),3.55(td,1H),2.62(s,3H)。LC-MS：m/z=399.2(M+H+)。
實例13：製備化合物49-50
化合物48-50使用類似於化合物2中所述之程序製備，但在步驟I中使用適當酸。
化合物49：
2-甲基-N-[4-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]苯基]丙醯胺
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 9.70(s,1H),7.67(s,1H),7.63-7.41(m,5H),7.41-7.22(m,2H),4.93(d,1H),4.39(t,1H),3.75(d,2H),3.68-3.40(m,3H),2.55(m,1H),1.14(d,6H)。LC-MS：m/z=402.3(M+H+)。
化合物50：
N-甲基-3-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]苯磺醯胺
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.07(t,1H),7.91(d,1H),7.84-7.75(m,2H),7.70-7.46(m,4H),5.02(d,1H),4.47-4.40(m,1H),3.85(qd,2H),3.74(t,1H),3.63(dd,1H),3.55(td,1H),2.52(d,3H)。LC-MS： m/z=410.1(M+H+)。
屬於下示通式X之範疇的化合物經由兩個不同途徑製備。在途徑A中，化合物X自單甘露糖苷中間物Z以兩步製備。在途徑B中，在由雙甘露糖苷中間物Y製備雙甘露糖型化合物之最後去除保護基步驟中獲得化合物X作為副產物。
實例14：經由途徑A製備化合物51：
5-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)間苯二甲酸二甲酯
步驟I：5-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-5-乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)間苯二甲酸二甲酯
向中間物A(215 mg，0.632 mmol)及[3,5-雙(甲氧基羰基)苯基] 酸(301 mg，1.26 mmol)於6.4 mL CH2Cl2中之懸浮液中依序添加Cu(OAc)2(161 mg，0.884 mmol)及分子篩(4 Å，800 mg)。在室溫下攪拌懸浮液15分鐘且添加2,6-二甲基吡啶(366 μL，3.16 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天且在矽藻土上過濾。蒸發濾液至乾且藉由矽膠急驟管柱層析(0至20% MeOH之CH2Cl2溶液)純化。回收主產物且藉由逆相HPLC再次純化，得到標題化合物(81 mg，24%)。
步驟II：化合物51：在氮氣氛圍下向5-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-5-乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)-3,4-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)間苯二甲酸二甲酯(77 mg，0.145 mmol)於4 mL MeOH中之溶液中添加NaOMe(25%(w/w)8.3 μL，0.036 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時且經SPE管柱(isolute SCX-2，1 g)過濾。用甲醇洗滌管柱且蒸發濾液至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(35 mg，46%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.19(t,J=1.5 Hz,1H),7.69(m,2H),7.41(t,J=7.9 Hz,1H),7.27(d,J=7.7 Hz,1H),7.16(s,1H),7.00(dd,J=7.9,2.3 Hz,1H),4.67(d,J=5.7 Hz,1H),3.97(dd,J=5.7,3.0 Hz,1H),3.84(s,6H),3.66-3.49(m,3H),3.41(m,2H)。
實例15：製備化合物52
4-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯甲酸甲酯
化合物52使用對於化合物3所述之程序製備，但在第一步驟中使用4-(甲氧基羰基)苯基]酸。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.94(m,2H),7.40(t,J=7.9 Hz,1H),7.26(d,J=7.7 Hz,1H),7.14(s,1H),7.02(m,3H),4.66(d,J=5.7 Hz,1H),3.95(dd,J=5.7,3.0 Hz,1H),3.80(s,3H),3.57(m,3H),3.41(m,2H)。LC-MS：m/z=391.2(M+H+)
實例16.製備化合物53
5-(4-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)間苯二甲酸二甲酯
化合物53使用類似於對於化合物3所述之程序製備，但在第一步驟中使用乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-羥基苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯(中間物L，步驟II)及3,5-雙(甲氧基羰基)苯基酸。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.15(t,J=1.5 Hz,1H),7.65(dd,J =6.5,1.5 Hz,2H),7.43(d,J=8.5 Hz,2H),7.06(t,J=8.5 Hz,2H),4.64(d,J=6.0 Hz,1H),3.94(dd,J=6.0,3.0 Hz,1H),3.80(s,6H),3.70-3.49(m,3H),3.49-3.33(m,2H)。LCMS(M+1)：449.3
實例17.製備化合物54
4-(4-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
化合物54使用類似於對於化合物3所述之程序製備，但在第一步驟中使用乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-羥基苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯(中間物L，步驟II)及4-(甲氧基羰基)苯基酸。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.94(m,1H),7.46(d,J=8.6 Hz,1H),7.08(d,J=8.6 Hz,1H),7.02(m,1H),4.81(m,2H),4.67(d,J=5.8 Hz,1H),4.62(d,J=6.0 Hz,1H),4.56(m,1H),3.99(m,1H),3.80(s,3H),3.61(m,3H),3.44(m,2H),3.31(s,1H)。LCMS(M+1)：391.3
實例18.製備化合物55
2-(4-(4-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯
化合物55使用對於化合物3所述之程序製備，但在第一步驟中使用乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-羥基苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯(中間物L，步驟II)及4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基酸。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.38(d,J=8.5 Hz,2H),7.24(d,J=8.6 Hz,2H),6.93(m,4H),4.65(d,J=5.6 Hz,1H),3.99(dd,J=5.6,3.0 Hz,1H),3.64(s,2H),3.60(m,2H),3.59(s,3H),3.53(m,1H),3.44(m,1H),3.39(m,1H)。LCMS(M+1)：405.2
實例19：製備化合物56
3-(4-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
步驟I：乙酸((2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(4-羥基苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
在室溫下攪拌二乙酸(2R,3S,4R)-2-(乙醯氧基甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3,4-二酯(9.869 g，36.25 mmol)、4-羥基苯基酸(5.00 g，36.3 mmol)及乙酸鈀(1.221 g，5.438 mol)於50 mL CH3CN中之溶液2天。在矽藻土上過濾混合物且濃縮濾液至乾。藉由矽膠層析(5%至80% EtOAc之Hex溶液)純化殘餘物，得到標題化合物(6.03 g，54%)。
步驟II：乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-羥基苯基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
向乙酸((2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(4-羥基苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(6.01 g，0.591 mmol)於THF(36 mL)及水(24 mL)中之懸浮液中添加甲烷磺醯胺(2.81 g，29.5 mmol)、OsO4(7.4 mL 2.5%(w/w)t-BuOH溶液，0.591 mmol)及NMO(4.613 g，39.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時。用40 mL Na2S2O3(1 M水溶液)處理混合物且用EtOAc(3×40 mL)萃取產物。用鹽水(15 mL)洗滌經合併之有機層且經Na2SO4乾燥。蒸發所得溶液至乾且藉由矽膠層析(0%至20% MeOH之CH2Cl2溶液)純化殘餘物，得到標題化合物(4.447 g，66%)。
步驟III：化合物56：向乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-羥基苯基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(100 mg，0.294 mmol)及(3-(甲氧基羰基)苯 基)酸(106 mg，0.588 mmol)於6 mL CH2Cl2中之懸浮液中依序添加Cu(OAc)2(74 mg，0.411 mmol)及分子篩(4 Å，400 mg)。在室溫下攪拌懸浮液15分鐘且添加2,6-二甲基吡啶(170 μL，1.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2天且在SPE管柱上(isolute SCX-2，1 g)過濾。蒸發濾液至乾。向溶解於甲醇(3 mL)中之殘餘物中添加NaOMe(17 μL 25%(w/w)溶液，0.073 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時且經SPE管柱(isolute SCX-2，1 g)過濾。用MeOH洗滌管柱且蒸發濾液至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(32 mg，23%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.69(m,1H),7.52(t,J=8.0 Hz,1H),7.43(m,2H),7.32(m,2H),7.00(m,2H),4.80(dd,J=9.8,4.9 Hz,2H),4.66(d,J=5.8 Hz,1H),4.61(d,J=6.2 Hz,1H),4.56(t,J=5.8 Hz,1H),3.99(m,1H),3.79(s,3H),3.63(m,2H),3.56(m,1H),3.44(m,2H)。LC-MS：m/z=391.2(M+H+)
實例20：經由途徑B製備化合物57
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-5-羥基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向經攪拌之乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(2,2,2-三氯乙醯亞胺醯基)氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(300 mg，0.518 mmol)及乙 酸[(2R,3S,4R,5S)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(259 mg，0.569 mmol)於CH2Cl2(10 mL)中之溶液中添加4A MS(1.00 g)，在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至-40℃後，逐滴添加新開封之三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(9.4 μL，0.052 mmol)。在-40℃下攪拌混合物且在2小時內緩慢升溫至-10℃。隨後添加Et3N(72 μL，0.52 mmol)。移除冷卻浴後，使混合物升溫至室溫，過濾以移除分子篩且濃縮至乾。在BiotageTM SNAP 50 g矽膠柱上使用MeOH/CH2Cl2(0至5%，20 CV)純化殘餘物，得到含有標題化合物之不可分離混合物(375 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=808(M+Na+)。
步驟II：乙酸[(2R,3R,4R,5R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向經攪拌之含有乙酸[(2R,3R,4R,5R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-5-羥基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(375 mg，0.478 mmol)之混合物於THF(4 mL)中的溶液中添加乙酸(41 μL，0.72 mmol)及1 M TBAF/THF(1.43 mL，1.43 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後用EtOAc(30 mL)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)連續洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮至乾。在BiotangeTM SNAP 25 g矽膠柱上使用20管柱體積CH2Cl2/MeOH(O-6%)純化殘餘物，獲得含有標題化合物之不可分離混合物(230 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟III：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-5-羥基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲 基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(68 mg，0.101 mmol)及(4-氟苯基)酸(28 mg，0.203 mmol)於CH2Cl2(3.4 mL)中之溶液中添加無水4A分子篩(400 mg)及Cu(OAc)2(26 mg，0.142 mmol)。攪拌10分鐘後，將2,6-二甲基吡啶(59 μL，0.51 mmol)添加至混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2天。在矽藻土上過濾分子篩後，濃縮濾液且在10 g SNAP BiotageTM上使用20 CV CH2Cl2/MeOH(0至5%)純化，得到含有標題化合物之混合物(33 mg)，其不經進一步純化即進行使用。
LC-MS：m/z=788(M+Na+)。
步驟IV：化合物57：向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-5-羥基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(33 mg，0.0432 mmol)於MeOH(660 μL)中之溶液中添加25%甲醇鈉之MeOH溶液(8.6 μL 1 M，0.0086 mmol)。2小時後，使反應混合物穿過Isolute SCX-2 SPE(2 g)管柱(用MeOH預先濕潤)，用5 mL MeOH洗滌2次。蒸發濾液至乾且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(4 mg)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.26(t,1H),7.11(d,1H),7.05-6.96(m,3H),6.91(ddd,2H),6.78(dd,1H),4.82(m,1H),4.24(t,1H),3.77-3.57(m,3H),3.48(dd,1H),3.43-3.29(m,1H)。LC-MS：m/z=373.2(M+Na+)。
實例21：製備化合物58-60
化合物58-60根據類似於對於化合物3所述之程序製備，但使用適當酸：
化合物58： (2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-(3,5-二甲基苯氧基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.24(t,1H),7.10(d,1H),7.01(s,1H),6.77(dd,1H),6.67(s,1H),6.50(s,2H),4.79(m,1H),4.33(dd,1H),3.73(dd,1H),3.69-3.60(m,2H),3.48(dd,1H),3.41-3.31(m,1H),2.16(s,6H)。LC-MS：m/z=361.3(M+H+)。
化合物59： (2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(3-苯氧基苯基)四氫哌喃-3,4,5-三醇。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.30-7.19(m,3H),7.13(d,1H),7.02(dd,2H),6.93-6.83(m,2H),6.80(dd,1H),4.8(m,1H),4.25(t,1H),3.77-3.57(m,3H),3.49(dd,1H),3.43-3.32(m,1H)。LC-MS：m/z=333.2(M+H+)。
化合物60： (2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.90(m,2H),7.35(t,1H),7.25(d, 1H),7.16(s,1H),7.08-6.98(m,2H),6.94(d,1H),4.86(d,1H),4.52(s,1H),4.39-3.97(m,1H),3.79-3.41(m,4H),2.51(s,3H)。LC-MS：m/z=415.2(M+H+)。
實例22：製備化合物61
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯
向市售乙酸[(2R,3S,4R)-3,4-二乙醯氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(2.00 g，7.34 mmol)於35 mL CH3CN中之溶液中添加[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]酸(2.073 g，7.34 mmol)及Pd(OAc)2(247 mg，1.10 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後向其中添加另一批Pd(OAc)2(247 mg，1.10 mmol)及[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]酸(2.073 g，7.35 mmol)。隨後再在室溫下攪拌隔夜。用30 mL CH2Cl2稀釋混合物且經矽藻土墊過濾。濃縮濾液且在BiotageTM(100 g矽膠柱)上使用20管柱體積Hex/EtOAc之梯度(0-15%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.00 g，60%產率)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.87-6.72(m,2H),6.67(d,1H),6.05-5.90(m,1H),5.90-5.71(m,1H),5.26-5.02(m,2H),4.09(dd,1H), 4.02-3.81(m,2H),3.67(s,3H),1.92(m,6H),0.84(d,9H),0.00(d,6H)。
步驟II：乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(1.85 g，4.10 mmol)於水(7.4 mL)/t-BuOH(7.4 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯胺(586 mg，6.16 mmol)、2.5% OsO4/t-BuOH(1.29 mL，0.10 mmol)、NMO(962 mg，8.21 mmol)及2,6-二甲基吡啶(476 μL，4.10 mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時，用15%亞硫酸氫鈉(15 mL)淬滅且用EtOAc稀釋。分離水相，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑後，在BiotageTM SNAP(50 g矽膠柱)上使用20 CV CH2Cl2/MeOH(0-8%)之梯度純化殘餘物，得到標題化合物(1.38 g，69%產率)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 6.97-6.34(m,3H),4.95-4.86(m,1H),4.68(d,1H),4.50(dd,1H),4.03(dd,1H),3.89(dd,1H),3.68(dd,2H),3.64(d,3H),1.90(d,6H),1.10-0.68(m,9H),0.00(d,6H)。
步驟III：化合物61：向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(50 mg，0.103 mmol)於MeOH(1.5 mL)中之溶液中添加1 M MeONa之MeOH溶液(2.3 μL，0.0103 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後向其中添加1 M TBAF/THF(103 μL 1 M，0.103 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後使其穿過Isolute SCX-2 SPE(15 mL，2 g)管柱(用MeOH預先濕潤)，用5 mL MeOH洗滌兩次。蒸發濾液至乾且藉由逆相HPLC純化，得到標題化合物(19 mg，62%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.24-6.46(m,3H),4.38(t,1H), 3.82(s,3H),3.79(dd,2H),3.76-3.66(m,1H),3.58(dd,1H),3.47-3.39(m,1H)。LC-MS：m/z=573.3(二聚體+H+)。
實例23：製備化合物62
3'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-3,5-二甲酸二甲酯
在氮氣氛圍下向由(3,5-雙(甲氧基羰基)苯基)酸(168 mg，0.705 mmol)獲得之中間物B(222 mg，0.470 mmol)及Pd(PPh3)4(54 mg，0.047 mmol)於2 mL二噁烷中之懸浮液中添加NaHCO3水溶液(1.57 mL 1.2 M溶液，1.88 mmol)。在95℃下加熱反應混合物18小時，冷卻至室溫且在矽藻土上過濾。用甲醇洗滌濾餅且蒸發濾液。將殘餘物溶解於甲醇(2 mL)中且添加MeONa(27 μL 25%(w/w)溶液，0.118 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時且經SPE管柱(isolute SCX-2，1 g)過濾。用甲醇洗滌管柱且蒸發濾液至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(85 mg，38%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.44(t,1.5 Hz,1H),8.39(d,J=1.6 Hz,2H),7.75(s,1H),7.62(m,1H),7.48(d,J=4.8 Hz,2H),4.87(d,J=4.5 Hz,1H),4.82(d,J=5.1 Hz,1H),4.74(d,J=6.3 Hz,1H),4.66(d,J=6.5 Hz,1H),4.59(t,J=5.7 Hz,1H),4.01(m,1H),3.90(s,6H),3.71(m,1H),3.59(m,2H),3.50(m,2H)。LC-MS：m/z=433.3(M+H+)
實例24：製備化合物63
N3,N5-二甲基-3'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-3,5-二甲醯胺
步驟I：3'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-3,5-二甲酸
在氮氣氛圍下向3'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-3,5-二甲酸二甲酯(73 mg，0.168 mmol)於1.5 mL THF及1.5 mL水中之溶液中添加LiOH(水合物，35 mg，0.840 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時，用4 M HCl(0.21 mL)處理且濃縮至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(56 mg，82%)。
步驟II：化合物63：在氮氣氛圍下向3'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-3,5-二甲酸(50 mg，0.124 mmol)於2 mL DMF中之溶液中依序添加甲胺(2 M之THF溶液，155 μL，0.309 mmol)、HATU(118 mg，0.309 mmol)及DIPEA(65 μL，0.371 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時且經SPE管柱(isolute SCX-2，1 g)過濾。用甲醇洗滌管柱且蒸發濾液至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(20 mg，33%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.60(m,2H),8.21(m,1H),8.15(m,2H),7.73(s,1H),7.62(m,1H),7.43(m,2H),4.73(d,J=5.8 Hz,1H),4.04(dd,J=5.8,3.0 Hz,1H),3.62(m,2H),3.52(m,1H),3.43(m,2H),2.76(d,J=4.5 Hz,6H)。LC-MS：m/z=431.3(M+H+)
實例25.製備化合物64
N1,N3-二甲基-5-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基) 四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)間苯二甲醯胺
化合物64根據類似於實例24之步驟I及II中所述之程序製備。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.51(m,2H),8.00(t,J=1.4 Hz,1H),7.50(dd,J=4.6,1.4 Hz,2H),7.33(m,1H),7.18(d,J=7.8 Hz,1H),7.07(s,1H),6.87(dd,J=8.0,2.3 Hz,1H),4.63(d,J=5.7 Hz,1H),3.92(dd,J=5.5,3.0 Hz,1H),3.62-3.32(m,5H),2.70(d,J=4.5 Hz,6H)。LCMS(M+1)：447.3
實例26：製備化合物65
2-(3'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙酸甲酯
在氮氣氛圍下向中間物B(100 mg，0.212 mmol)、(3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基)酸(62 mg，0.317 mmol)及Pd(PPh3)4(24 mg，0.021 mmol)於2 mL二噁烷中之懸浮液中添加NaHCO3水溶液(0.71 mL 1.2 M溶液，0.847 mmol)。在95℃下加熱反應混合物18小時，冷卻至室溫且在矽藻土上過濾。用甲醇洗滌濾餅且蒸發濾液。將殘餘物溶解於甲醇(2 mL)中且添加MeONa(27 μL 25%(w/w)溶液，0.053 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時且經SPE管柱(isolute SCX-2，1 g)過濾。用甲醇洗滌管柱且蒸發濾液至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(31 mg，33%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.67(s,1H),7.52(m,3H),7.40(m, 3H),7.24(d,J=7.6 Hz,1H),4.74(d,J=5.5 Hz,1H),4.50(寬單峰，4H),4.08(dd,J=5.5,3.0 Hz,1H),3.74(s,2H),3.64(m,2H),3.60(s,3H),3.54(m,1H),3.44(m,2H)。LC-MS：m/z=389.2(M+H+)
實例27：製備化合物66
2-(3'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯
化合物66根據類似於對於化合物65所述之程序製備，但使用(2-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基)酸。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.38(m,2H),7.32(m,3H),7.28(s,1H),7.21(m,1H),7.12(m,1H),4.71(d,J=5.3 Hz,1H),4.48(寬單峰，4H),4.05(dd,J=5.3,3.1 Hz,1H),3.60(m,4H),3.54(m,1H),3.49(s,3H),3.43(m,1H),3.39(m,1H)。LC-MS：m/z=389.2(M+H+)
實例28：製備化合物67
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-羥基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸((2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(4-氯-3-羥基苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
向乙酸[(2R,3S,4R)-3,4-二乙醯氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(0.900 g，3.31 mmol)於10 mL CH3CN中之溶液中添加(4-氯-3-羥基-苯基)酸(1.140 g，6.61 mmol)及Pd(OAc)2(111 mg，0.496 mmol)。在室溫下攪拌混合物23小時。向反應物中添加另一份Pd(OAc)2(111 mg，0.496 mmol)及(4-氯-3-羥基-苯基)酸(0.350 g，2.03 mmol)。隨後在室溫下攪拌27小時，此時觀察到起始物質完全消耗。用10 mL CH2Cl2稀釋混合物且經矽藻土墊過濾。濃縮濾液至黑色泡沫(1.50 g)。在50 g SNAP二氧化矽柱上用Hex/EtOAc(0-50%)溶離純化粗物質，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(328 mg，28%)。LC-MS：m/z=363(M+Na+)。
步驟II：乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(4-氯-3-羥基苯基)-4,5-二羥基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯
向乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(4-氯-3-羥基-苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(328 mg，0.963 mmol)於水(5.9 mL)/t-BuOH(5.9 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯胺(137 mg，1.44 mmol)、2.5% OsO4/t-BuOH(363 μL，1.16 mmol)、NMO(226 mg，1.93 mmol)且攪拌混合物2天。用15%亞硫酸氫鈉(10 mL，攪拌5分鐘)淬滅反應物，隨後用EtOAc(20 mL)稀釋。分離水相，用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌且經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，得到灰白色固體(355 mg)。在25 g SNAP二氧化矽柱上用25 CV Hex/EtOAc/AcOH(30/30/1)溶離純化粗物質，得到標題化合物(206 mg，54%)。
步驟III：化合物67：在室溫下向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(4-氯-3-羥基-苯基)-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(35 mg，0.0887 mmol)於無水MeOH(998 μL)中之溶液中添加MeONa(46 μL 25 w/v%，0.213 mmol)。攪拌反應物45分鐘，隨後用酸性樹脂處理且震盪直至pH值不 再呈鹼性。過濾混合物且蒸發得到膠狀物。將膠狀物溶解於CH3CN/水(1/1)中且凍乾，得到固體(23 mg)。藉由製備型HPLC純化膠狀物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(13 mg，49%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.18(d,1H),6.95(d,1H),6.81(dd,1H),4.24(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.64(t,1H),3.43(ddd,2H)。LC-MS：m/z=313.1(M+Na+)。
實例29：製備化合物68
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(2-氯-5-羥基苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。
根據類似於對於化合物67所述之程序製備化合物68，但使用(2-氯-3-羥基-苯基)酸。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.11(dd,,2H),6.68(dd,1H),5.21(d,1H),4.30-3.93(m,2H),3.94-3.55(m,4H)。LC-MS：m/z=290.1(M+)。
實例30：製備化合物69
噻吩-2-基胺基甲酸3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯酯
步驟I：三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯
在0℃下在N2氛圍下向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(中間物A，步驟II)(1.00 g，2.20 mmol)於CH2Cl2(20 mL)中之溶液中依序添加二甲基吡啶(872 μL，6.60 mmol)、DMAP(54 mg，0.440 mmol)及乙酸酐(623 μL，6.60 mmol)。在0℃下攪拌黃色溶液1.5小時。用KHSO4(15%，2×6 ml)處理反應混合物，隨後用鹽水洗滌、乾燥且蒸發，得到膠狀物(1.10 g)。在SNAP管柱上使用Hex/EtOAc(0-5%；3 CV，5-30%；20 CV)作為溶離劑純化粗物質，得到透明膠狀物(1.02 g，82%)。
步驟II：三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-羥基苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯
向經攪拌之三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(1.02 g，1.89 mmol)於THF(11 mL)中之溶液中添加乙酸(162 μL，2.841 mmol)及TBAF(5.68 mL 1 M，5.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後用EtOAc(30 mL)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到透明油狀物，其固化成蠟狀物。在SNAP管柱(25 g)上用Hex/EtOAc(5%；5 CV，5-30%；25 CV，30-40%；5 CV，40-50%；30 CV)溶離純化粗物質，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(409 mg，48%)。
步驟III：化合物69：噻吩-2-基胺基甲酸3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯酯
在N2氛圍下向乙酸[(2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(3-羥基苯 基)四氫哌喃-2-基]甲酯(50 mg，0.118 mmol)於CH2Cl2(500 μL)中之溶液中依序添加分子篩(100 mg)、三乙胺(49 μL，0.35 mmol)及異氰酸酯基噻吩(44 mg，0.35 mmol)。過濾反應物且蒸發濾液至乾。藉由逆相HPLC純化殘餘粗物質，凍乾後得到6.2 mg標題化合物(13%)。
LC-MS：m/z=380.9(M+H+)。
實例31：製備化合物70-72
表3中所列之化合物70-72根據類似於對於化合物69所述之程序製備，但使用適當異氰酸酯。
製備化合物73
((2R,3S,4R,5S,6R)-2-(3-乙炔基苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇)
步驟I：2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)-6-[3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
在0℃下將n-Bu3MgLi(2.65 mL 0.65 M，1.725 mmol)於己烷-庚烷-二丁醚(8：20：3)中之溶液添加至2-(3-溴苯基)乙炔基-三甲基-矽烷(1.248 g，1.05 mL，4.928 mmol)於甲苯(2.4 mL)及二丁醚(1.4 mL)中之溶液中且在冷室中攪拌25小時。逐滴添加ZnBr2-LiBr之二丁醚溶液(2.6 mL 1.05 M，2.711 mmol)，移除冷卻浴，在室溫下攪拌1小時。添加2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-溴-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)四氫哌喃-2-基]甲酯(2.38 g，4.107 mmol)於甲苯(4.3 mL)中之溶液，將其置於90℃之經預熱之油浴上，攪拌度過週末。冷卻反應混合物至室溫，將其傾倒於1 N HCl水溶液(40 mL)中且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，濃縮，在BiotageTM 100 g SNAP矽膠柱上使用乙酸乙酯之己烷溶液(0%至10%，12 CV，10%，5 CV)作為溶離劑純化，得到呈油狀之標題化合物(765 mg)。
步驟II.化合物73
向經攪拌之2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)-6-[3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(765 mg，1.137 mmol)於甲醇(15 mL)中之淺色懸浮液中添加甲醇化物(鈉離子(1))(4.6 mL 0.5 M，2.274 mmol)且在室溫下攪拌24小時。向所得溶液中添加DOWEX 50WX4-400直至pH 4-5，過濾，用甲醇溶離。濃縮濾液，在BiotageTM 40 g矽膠SNAP柱上使用EtOAc-MeOH-H2O(47.5：1.5：1至10：1.5：1)作為溶離劑純化，得到呈米色固體狀之標題產物(170 mg，55%)。
LC-MS：m/z=265.28(M+H+)。
製備化合物74
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(4-乙炔基苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5- 三醇
由2-(4-碘苯基)乙炔基-三甲基-矽烷如化合物73中所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.45(s,4H),4.93(d,J=4.1 Hz,1H),4.38-4.33(m,1H),3.87-3.76(m,2H),3.72(t,J=7.7 Hz,1H),3.55(dd,J=7.8,3.1 Hz,1H),3.49-3.42(m,1H),3.46(s,1H)。
製備化合物75
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(3-乙炔基-4-甲氧基-苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-甲氧基-3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
由中間物M使用類似於對於中間物F所述之程序製備標題化合物。
步驟II：化合物75
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-甲氧基-3-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(145 mg，0.2712 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲醇鈉之甲醇溶液(60 μL 25 w/v%，0.278 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物18小時，用離子交換酸性樹 脂(DOWEX 50WX4-400)淬滅直至pH 5-6，過濾，用無水甲醇洗滌，濃縮經合併之有機溶液。在逆相25 g C18矽膠管柱上在Isolera系統上使用乙腈水溶液之梯度(5%，3 CV；5%至15%，8 CV；15% 2 CV)作為溶離劑來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(66 mg，0.2168 mmol，80%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.50(d,J=2.1 Hz,1H),7.44(dd,J=8.9,2.0 Hz,1H),6.99(d,J=8.7 Hz,1H),4.86-4.84(m,1H),4.34-4.28(m,1H),3.84(s,3H),3.83-3.75(m,2H),3.72(t,J=7.6 Hz,1H),3.60(dd,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.57(s,1H),3.48-3.40(m,1H)。LC-MS：m/z=295.32(M+H+)。
製備化合物76
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(3-溴-2-甲基-苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
向經攪拌之中間物G(390 mg，0.5824 mmol)於甲醇(7.2 mL)中之懸浮液中添加甲醇鈉之甲醇溶液(3.5 mL 0.5 M，1.75 mmol)，在室溫下攪拌24小時，向所得溶液中添加DOWEX 50WX4-400直至pH 4-5，過濾，用甲醇溶離，濃縮濾液。在60 g C18矽膠柱上在Isolera系統上使用乙腈水溶液之梯度(10%，2 CV；10%至45%，7 CV；45%，3 CV)作為溶離劑來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，30.1%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.48(t,J=7.5 Hz,2H),7.07(t,J= 7.9 Hz,1H),5.13(d,J=7.1 Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),4.02(dd,J=11.9,7.4 Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),3.82(dd,J=5.4,4.2 Hz,1H),3.71(dd,J=12.0,3.8 Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),2.51(s,3H)。LC-MS：m/z=333.29(M+H+)。
製備化合物77
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
以4-碘-2-甲氧基-苯作為起始物如中間物C中所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDC3OD)δ 7.48(d,J=8.2 Hz,1H),7.21(s,1H),6.90(d,J=8.0 Hz,1H),4.89(d,J=4.0 Hz,1H),4.33(t,J=3.5 Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(d,J=4.8 Hz,2H),3.69(t,J=7.6 Hz,1H),3.57(dd,J=7.7,3.0 Hz,1H),3.53-3.45(m,1H)。
製備化合物78
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
由1-氯-2-氟-3-碘-苯如化合物77中所述製備標題產物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.60-7.52(m,1H),7.42-7.35(m, 1H),7.16(t,J=7.9 Hz,1H),5.14(d,J=7.4 Hz,1H),4.14-4.00(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.80-3.69(m,2H)。
LC-MS：m/z=293.14(M+H+)。
製備化合物79
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-(3,5-氯苯基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
向微波小瓶(10 mL)中之中間物C(40 mg，0.125 mmol)及(3,5-二氯苯基)酸(48 mg，0.2515 mmol)於MeOH(2.5 mL)中之溶液中添加K2CO3(35 mg，0.253 mmol)及SiliaCat DPP-Pd(144.6 mg，0.0376 mmol)且在微波中在100℃下加熱20分鐘，用甲醇-CH2Cl2-水稀釋，濾出SilicaCat且濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲醇-水中，用DOWEX 500中和直至pH 5，過濾。濃縮濾液，在逆相HPLC上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7 mg，14.5%)。
HPLC詳情：Phenomenex C18 Gemini AXIA 5 μ 110Å 21.2×250 mm；使用乙腈水溶液(10%至60%，40分鐘，含有0.01% TFA作為緩衝液)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.79(brs,1H),7.63(d,J=1.9 Hz,2H),7.58-7.46(m,3H),7.42(t,J=1.9 Hz,1H),5.01(d,J=4.4 Hz,1H),4.43(dd,J=4.4,3.2 Hz,1H),3.93-3.80(m,2H),3.76(t,J=7.3 Hz,1H),3.66(dd,J=7.5,3.1 Hz,1H),3.56(td,J=7.1,3.1 Hz,1H)。LC-MS：m/z=385.2(M+H+)。
製備化合物80
3-[[4-[4-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]***-1-基]甲基]苯甲酸甲酯
向經攪拌之3-(疊氮基甲基)苯甲酸甲酯(26.0 mg，0.1362 mmol)及化合物74(30 mg，0.114 mmol)於EtOH(520 μL)及H2O(173 μL)中之溶液中添加CuSO4(9.1 mg，0.057 mmol)。向所得淡藍色懸浮液中添加(2R)-2-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-4-羥基-5-側氧基-2H-呋喃-3-酸鹽(562.2 mg，2.84 mmol)(抗壞血酸鈉)。密封反應燒瓶，在室溫下攪拌所得懸浮液度過週末，用水稀釋，用亞甲基氯洗滌。經由0.4微米過濾器過濾所得水性懸浮液，濃縮且在25 g C18 SNAP矽膠柱上使用乙腈水溶液之梯度(5%至35%)作為溶離劑來純化所得固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，27.6%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),8.01(s,1H),7.98(d,J=7.8 Hz,1H),7.80(d,J=8.3 Hz,2H),7.60(d,J=7.7 Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),5.69(s,2H),4.97(d,J=3.5 Hz,1H),4.42(t,J=3.4 Hz,1H),3.87(s,3H),3.84-3.81(m,2H),3.74(t,J=7.9 Hz,1H),3.59(dd,J=8.0,3.0 Hz,1H),3.52-3.45(m,1H)。LC-MS：m/z=456.43(M+H+)。
製備化合物81
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[4-(1-苯甲基***-4-基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物F及疊氮基甲基苯如對於化合物80所述，繼而使用NaOMe/MeOH進行乙酸酯之標準去除保護基操作來製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.80(d,J=8.4 Hz,2H),7.53(d,J=8.1 Hz,2H),7.41-7.29(m,5H),5.62(s,2H),4.97(d,J=3.7 Hz,1H),4.42(t,J=3.5 Hz,1H),3.85-3.79(m,2H),3.73(t,J=7.9 Hz,1H),3.58(dd,J=8.0,3.1 Hz,1H),3.52-3.44(m,1H)。LC-MS：m/z=398.53(M+H+)。
製備化合物82
5-[2-[2-甲氧基-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙炔基]苯-1,3-二甲酸二甲酯。
向5-碘苯-1,3-二甲酸二甲酯(18.9 mg，0.059 m mol)、CuI(1.9 mg，0.01 mmol)及Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(4.0 mg，0.005 mmol)於DMF(2 mL)中之經脫氣(用氮氣吹洗5分鐘)混合物中依序添加TEA(29.92 mg，41.0 μL，0.296 mmol)及化合物75(15 mg，0.0493 mmol)，在50℃下加熱深棕色反應混合物18小時，經由0.4微米過濾器過濾，在製備型HPLC(注射於Phenomenex C18 Gemini AXIA 5 μm 110A 21.2x75 mm上，保持10分鐘-10% ACN/H2O+0.1%甲酸-在40分鐘內達60% ACN+0.1%甲酸)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(13 mg，51.3%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.47(t,J=1.6 Hz,1H),8.21(d,J=1.6 Hz,2H),7.53(d,J=2.0 Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,2.3 Hz,1H),6.98(d,J=8.7 Hz,1H),4.84-4.80(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.87(s,6H),3.84(s,3H),3.81-3.69(m,2H),3.65(t,J=7.5 Hz,1H),3.56(dd,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.44-3.36(m,1H)。LC-MS：m/z=487.47(M+H+)。
製備化合物83
3-[2-[2-甲氧基-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙炔基]-N-甲基-苯甲醯胺
如對於化合物82所述使用市售3-碘-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物。
LC-MS：m/z=428.43(M+H+)。
製備化合物84
5-[2-[2-甲氧基-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙炔基]-N1,N3-二甲基-苯-1,3-二甲醯胺
如對於化合物82所述使用市售5-碘-N1,N3-二甲基間苯二甲醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.22(t,J=1.6 Hz,1H),8.06(d,J=1.6 Hz,2H),7.58(d,J=2.0 Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.05(d,J=8.7 Hz,1H),4.90-4.86(m,1H),4.38-4.32(m,1H),3.90(s,3H),3.89-3.77(m,2H),3.74(t,J=7.5 Hz,1H),3.63(dd,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),2.92(s,6H)。LC-MS：m/z=485.48(M+H+)。
製備化合物85
N1,N3-二甲基-5-[2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙炔基]苯-1,3-二甲醯胺
如對於化合物73所述使用市售5-碘-N1,N3-二甲基間苯二甲醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.15(t,J=1.6 Hz,1H),8.00(d,J=1.7 Hz,2H),7.60(s,1H),7.45(d,J=7.7 Hz,1H),7.39(d,J=7.6 Hz,1H),7.33(t,J=7.6 Hz,1H),4.86(d,J=4.3 Hz,1H),4.32-4.25(m,1H),3.84-3.64(m,3H),3.53(dd,J=7.5,3.1 Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),2.84(s,6H)。LC-MS：m/z=455.41(M+H+)。
製備化合物86
3-[2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙炔基]苯甲酸甲酯
如對於化合物82所述使用化合物73及市售3-碘苯甲酸甲酯製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.12(t,J=1.5 Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.55-7.36(m,4H),4.94 (d,J=4.3 Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),3.91(s,3H),3.89-3.79(m,2H),3.75(t,J=7.5 Hz,1H),3.62(dd,J=7.6,3.1 Hz,1H),3.56-3.47(m,1H)。LC-MS：m/z=399.88(M+H+)。
製備化合物87
4-[2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙炔基]苯甲酸甲酯
如對於化合物82所述使用化合物73及市售4-碘苯甲酸甲酯製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.06-7.97(m,2H),7.68(s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.53(d,J=8.1 Hz,1H),7.46(d,J=7.6 Hz,1H),7.40(t,J=7.7 Hz,1H),4.94(d,J=4.3 Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),3.90(s,3H),3.88-3.78(m,2H),3.75(t,J=7.4 Hz,1H),3.61(dd,J=7.6,3.1 Hz,1H),3.55-3.47(m,1H)。LC-MS：m/z=399.38(M+H+)。
製備化合物88
3-[2-[4-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙炔基]苯甲酸甲酯
如對於化合物82所述使用化合物74及市售3-碘苯甲酸甲酯製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.11(t,J=1.5 Hz,1H),8.01-7.95(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.60-7.43(m,3H),4.96(d,J=4.0 Hz,1H), 4.42-4.33(m,1H),3.91(s,3H),3.88-3.79(m,1H),3.74(t,J=7.6 Hz,1H),3.58(dd,J=7.8,3.1 Hz,1H),3.52-3.44(m,1H)。LC-MS：m/z=399.34(M+H+)。
製備化合物89
4-[2-[4-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙炔基]苯甲酸甲酯
如對於化合物82所述使用化合物74及市售4-碘苯甲酸甲酯製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.01(d,J=8.5 Hz,2H),7.60(d,J=8.5 Hz,2H),7.57-7.49(m,4H),4.96(d,J=4.1 Hz,1H),4.40-4.33(m,1H),3.90(s,3H),3.87-3.78(m,2H),3.74(t,J=7.6 Hz,1H),3.58(dd,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.53-3.45(m,1H)。LC-MS：m/z=399.38(M+H+)。
製備化合物90
N1,N3-二甲基-5-[2-[2-甲基-3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙炔基]苯-1,3-二甲醯胺
使用化合物76及5-乙炔基-N1,N3-二甲基間苯二甲醯胺根據對於 化合物82所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.53-7.43(m,2H),7.08(t,J=7.9 Hz,1H),5.13(d,J=7.2 Hz,1H),4.14(dd,J=7.1,3.2 Hz,1H),4.02(dd,J=11.9,7.5 Hz,1H),3.95(dd,J=5.4,3.3 Hz,1H),3.82(dd,J=5.4,4.1 Hz,1H),3.71(dd,J=12.0,3.8 Hz,1H),3.64-3.56(m,1H),2.64(s,6H),2.51(s,3H)。LC-MS：m/z=469.51(M+H+)。
製備N1,N3-二甲基-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯-1,3-二甲醯胺(XX)及5-乙炔基-N1,N3-二甲基-苯-1,3-二甲醯胺(YY)
向5-碘-N1,N3-二甲基-苯-1,3-二甲醯胺(600 mg，1.886 mmol)及CuI(71.8 mg，0.377 mmol)於DMF(6.0 mL)中之經脫氣(用氮氣吹洗5分鐘)溶液中依序添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(154.0 mg，0.1886 mmol)、TEA(954 mg，1.3 mL，9.43 mmol)及乙炔基(三甲基)矽烷(926 mg，1.33 mL，9.43 mmol)，在50℃下加熱深棕色反應混合物3小時，用水(5 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取反應混合物，用鹽水洗滌經合併之萃取物，濃縮，在50 g SNAP矽膠柱上使用甲醇之二氯甲烷溶液(2%，4 CV；2%至4%，8 CV；4%，2 CV)作為溶離劑純化，得到N1,N3-二甲基-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯-1,3-二甲醯胺XX(250 mg，46%)及5-乙炔基-N1,N3-二甲基-苯-1,3-二甲醯胺YY(80 mg，0.2474 mmol，13.12%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.24(t,J=1.7 Hz,1H),8.00(d,J=1.7 Hz,2H),2.92(s,6H),0.25(s,9H)及1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.22(t,J=1.6 Hz,1H),8.00(d,J=1.6 Hz,2H),3.68(s,1H),2.91(d,J=3.6 Hz,7H)。LC-MS：m/z=217.43(M+H+)。
製備化合物91
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-(2-苯基乙炔基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向中間物H(55 mg，0.1129 mmol)、碘化亞銅(4.3 mg，0.0226 mmol)於DMF(2.2 mL)中之經脫氣(室內真空/氮氣沖洗)混合物中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(18.4 mg，0.0226 mmol)、Et3N(57.12 mg，78.7 μL，0.565 mmol)及乙炔基苯(34.6 mg，37.0 μL，0.338 mmol)，在80℃下加熱6小時，冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，濃縮，在25g SNAP矽膠柱上使用乙酸乙酯之己烷溶液(15%至50%)作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(25 mg，43.6%)。
步驟II：化合物91
向經攪拌之步驟I之乙酸酯於MeOH(1 mL)中之溶液中添加NaOMe溶液(500 μL 0.5 M，0.2500 mmol，MeOH)，在室溫下攪拌隔夜，用乙酸淬滅，濃縮且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.6 mg，61.4%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.56(s,1H),7.45-7.23(m,8H),4.86(d,J=4.2 Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),3.82-3.70(m,2H),3.67(t,J=7.5 Hz,1H),3.53(dd,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.46-3.36(m,1H)。LC-MS：m/z=341.31(M+H+)。
製備化合物92
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[2-(3,5-二氯苯基)乙炔基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
在氮氣氛圍下向2-(3,5-二氯苯基)乙炔基-三甲基-矽烷(29.4 mg，0.121 mmol)、中間物H(49 mg，0.1006 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(16.4 mg，0.020 mmol)及碘化亞銅(3.8 mg，0.020 mmol)之混合物中添加DMF(2.0 mL)，脫氣兩次(真空及氮氣)，添加DBU(119.0 μL，0.798 mmol)及水(10.0 μL)，在95℃下加熱5小時，冷卻至0℃，濃縮，溶解於DMSO(1 mL)中，負載於3 g C18矽膠樣品裝載具(samplet)上且在25 g C18上在Isolera系統上使用乙腈水溶液(10%至50%)作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[2-(3,5-二氯苯基)乙炔基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇(3 mg，7%)。
LC-MS：m/z=409.35(M+H+)。
製備化合物93
N-甲基-3-[2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙炔基]苯甲醯胺。
在室溫下攪拌化合物86(10 mg，0.024 mmol)及甲胺之乙醇溶液(1 mL 33 w/w%)的溶液5天。濃縮反應混合物且在Isolera系統上使用12 g C18矽膠柱使用乙腈-水(10%至50%)作為溶離劑純化，得到呈固體狀之標題化合物(7.5 mg，76.6%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.87(t,J=1.5 Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.61-7.55(m,2H),7.47-7.28(m,4H),4.86(d,J=4.3 Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),3.84-3.71(m,2H),3.67(t,J=7.4 Hz,1H),3.53(dd,J=7.6,3.1 Hz,1H),3.47-3.41(m,1H),2.83(s,3H)。LC-MS：m/z=398.4(M+H+)。
製備化合物94
N1,N3-二甲基-5-[(E)-3-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]丙-1-烯基]苯-1,3-二甲醯胺
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-[(E)-3-[3,5-雙(甲基胺甲醯基)苯基]烯丙基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向中間物I(75 mg，0.1672 mmol)於DMF(1.9 mL)中之溶液中添加5-碘-N1,N3-二甲基-苯-1,3-二甲醯胺(66.5 mg，0.209 mmol)(參見以下製法)、乙酸鈀(6 mg，0.0267 mmol)、溴化四丁銨(53.9 mg，0.1672 mmol)及碳酸氫鈉(42.1 mg，0.5016 mmol)。在85℃下在氮氣氛圍下加熱反應混合物隔夜。用水淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10 mL)萃取，用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，濃縮，在25 g SNAP矽膠柱上在SP1上使用甲醇之亞甲基氯溶液(2%，4 CV；2%至4%，8 CV；4%，2 CV)作為溶離劑純化，得到呈無色膠狀之標題化合物(60 mg，56.2%)。
步驟II：化合物94
向經攪拌之步驟1之乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-[(E)-3-[3,5-雙(甲基胺甲醯基)苯基]烯丙基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(60 mg)於甲醇(0.5 mL)中之溶液中添加NaOMe之甲醇溶液(500 μL 0.5 M，0.25 mmol)，在室溫下攪拌20小時，用DOWEX 50WX4-400淬滅直至pH 4-5，過濾，在製備型HPLC上純化，得到順式-反式混合物形式之標題化合物(27 mg，34.0%)。
LC-MS：m/z=471.38(M+H+)。
製備5-碘-N1,N3-二甲基-苯-1,3-二甲醯胺
在室溫下在密封管中攪拌5-碘苯-1,3-二甲酸二甲酯(2000 mg，6.25 mmol)及甲胺之乙醇溶液(40 mL 33 w/w%)的溶液5天，移除塞子，使其在室溫下靜置，產物結晶，經由布氏漏斗(Buchner funnel)濾出，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(1.3 g，65.4%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.27(d,J=1.6 Hz,2H),8.22(t,J=1.6 Hz,1H),2.90(s,6H)。
製備化合物95
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[(E)-3-(3,5-二氯苯基)烯丙基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
如對於化合物94所述使用市售1,3-二氯-5-碘苯製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.45(s,1H),7.31-7.05(m,6H),6.43(d,J=15.8 Hz,1H),6.35-6.23(m,1H),4.86(t,J=4.8 Hz,1H),4.35-4.29(m,1H),3.76-3.70(m,2H),3.66-3.60(m,1H),3.53-3.36(m,4H)。LC-MS：m/z=425.23(M+H+)。
製備化合物96
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[(E)-桂皮基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
如對於化合物94所述使用市售碘苯製備標題化合物。
LC-MS：m/z=357.34(M+H+)。
製備化合物97
N1,N3-二甲基-5-[3-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]丙基]苯-1,3-二甲醯胺
在40 psi下氫化化合物94(9 mg，0.0157 mmol)及Pd/C(濕潤，Degussa，18 mg，0.017 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物5小時，濾出催化劑，濃縮，溶解於水-乙腈中且凍乾，得到標題化合物(4 mg，48.6%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.97(t,1H),7.69(d,J=1.6 Hz,2H),7.26(brs,1H),7.19(d,J=4.6 Hz,2H),7.06-7.01(m,1H),4.86(d,J=3.4 Hz,1H),4.35(t,J=3.3 Hz,1H),3.72(d,J=4.5 Hz,2H),3.63(t,J=8.2 Hz,1H),3.48(dd,J=8.2,3.1 Hz,1H),3.41-3.32(m,1H),2.83(s,3H),2.71-2.55(m,4H),1.99-1.84(m,2H)。LC-MS：m/z=473.47(M+H+)。
製備化合物98
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[3-(3,5-二氯苯基)丙基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
在1大氣壓H2下攪拌化合物95(9 mg，0.0157 mmol)及SiliaCat-Pd(43 mg，0.05 mmol/g)於MeOH(3 mL)中之混合物5小時。濾出催化劑，濃縮，溶解於水-乙腈中且凍乾，得到標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.27-7.11(m,4H),7.09-6.99(m,3H),4.86(d,J=2.9 Hz,1H),4.34(t,1H),3.73(d,J=4.6 Hz,2H),3.64(t,J=8.0 Hz,1H),3.52-3.46(m,1H),3.41-3.31(m,1H),2.55(dt,J=12.3,7.8 Hz,4H),1.91-1.75(m,2H)。
製備化合物99
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-(3-苯基丙基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇。
由化合物96如對於化合物97所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.27-6.96(m,9H),4.86(d,J=3.3 Hz,1H),4.35(t,J=3.2 Hz,1H),3.72(d,J=4.6 Hz,2H),3.64(t,J=8.1 Hz,1H),3.49(dd,J=8.2,3.0 Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),2.60-2.48(m,4H),1.90-1.77(m,2H)。LC-MS：m/z=381.21(M+Na)+。
製備化合物100
4-[2-[4-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙基]苯甲酸甲酯
由化合物89如對於化合物97所述製備標題化合物。
LC-MS：m/z=403.44(M+H+)。
製備化合物101
3-[2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙基]苯甲酸甲酯
由化合物86如對於化合物97所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.84-7.76(m,2H),7.42-7.20(m,5H),7.07(d,J=6.3 Hz,1H),4.92(d,J=3.2 Hz,1H),4.41(t,J=3.2 Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(d,J=4.6 Hz,2H),3.71(t,J=8.3 Hz,1H),3.52(dd,J=8.3,3.1 Hz,1H),3.42-3.34(m,1H),3.02-2.88(m,4H)。 LC-MS：m/z=403.4(M+H+)。
製備化合物102
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-(2-苯基乙基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由化合物91如對於化合物97所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.32-7.03(m,9H),4.93(d,J=3.3 Hz,1H),4.41(t,J=3.2 Hz,1H),3.79(d,J=4.6 Hz,2H),3.72(t,J=8.3 Hz,1H),3.54(dd,J=8.3,3.1 Hz,1H),3.44-3.37(m,1H),2.93-2.84(m,4H)。
製備化合物103
4-[2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙基]苯甲酸甲酯
由化合物100如對於化合物97所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.84-7.75(m,2H),7.23-7.13(m,5H),7.02-6.96(m,1H),4.84(d,J=3.3 Hz,1H),4.32(t,J=3.2 Hz,1H),3.78(s,3H),3.70(d,J=4.6 Hz,2H),3.62(t,J=8.3 Hz,1H),3.43(dd,J=8.3,3.1 Hz,1H),3.33-3.25(m,1H),2.95-2.80(m,4H)。LC-MS：m/z=403.4(M+H+)。
製備化合物104
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[2-甲基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
在10 mL微波小瓶中，向化合物76(31.0 mg，0.09 mmol)及[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]酸(28.5 mg，0.14 mmol)於甲苯(2.5 mL)及甲醇(0.5 mL)中之溶液中整份添加粉末狀K3PO4(39.5 mg，0.186 mmol)，脫氣(室內真空/N2沖洗)，整份添加Pd(PPh3)4(16.1 mg，0.014 mmol)且密封，且在95℃下加熱隔夜，經由0.4微米過濾器過濾，濃縮且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(24 mg，61.4%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.07(d,J=8.3 Hz,2H),7.55(d,J=7.5 Hz,1H),7.48(d,J=8.3 Hz,2H),7.28(t,J=7.7 Hz,1H),7.16(d,J=6.7 Hz,1H),5.20(d,J=7.0 Hz,1H),4.26(dd,J=6.9,3.3 Hz,1H),4.08-3.97(m,2H),3.88-3.80(m,1H),3.75(dd,J=11.9,3.8 Hz,1H),3.68-3.58(m,1H),2.63(s,3H),2.32(s,3H)。LC-MS：m/z=413.37(M+H+)。
製備化合物105
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-乙基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-6-(3-溴-2-乙基-苯基)-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)四氫哌喃-2-基]甲酯
在0℃下將n-Bu3MgLi(1.633 mL 0.66 M，1.078 mmol)於己烷-庚烷-二丁醚(8：20：3)中之溶液添加至1-溴-2-乙基-3-碘-苯(958 mg，3.081 mmol)於甲苯(1.5 mL)及二丁醚(0.9 mL)中之溶液中，在相同溫度下攪拌3.5小時，逐滴添加ZnBr2-LiBr之二丁醚溶液(1.6 mL 1.05 M，1.67 mmol)，移除冷卻浴，在室溫下攪拌1小時，添加2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-溴-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)四氫哌喃-2-基]甲酯(1.49 g，2.568 mmol)於甲苯(2.7 mL)中之溶液，將其置於90℃之經預熱之油浴上18小時。冷卻反應混合物至室溫，傾倒於1 N HCl水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，濃縮。在25 g SNAP矽膠柱上使用乙酸乙酯-己烷(0%至10%，20 CV)作為溶離劑純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之含有2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-6-(3-溴-2-乙基-苯基)-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)四氫哌喃-2-基]甲酯(527 mg，0.7708 mmol，30.01%)之混合物。將此物質原樣用於下一步驟中。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.49(d,J=8.0 Hz,1H),7.42(d,J=7.8 Hz,1H),7.07(t,J=7.8 Hz,1H),5.52(d,J=8.0 Hz,1H),5.48-5.42(m,1H),5.22(d,J=8.1 Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),4.76(dd,J=11.5,8.1 Hz,1H),4.16-4.04(m,2H),3.05-2.82(m,2H),1.26(d,J=2.9 Hz,18H),1.15(s,12H),0.96(s,9H)
步驟II：化合物105
在100℃下於微波中由步驟I之2,2-二甲基丙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-6-(3-溴-2-乙基-苯基)-3,4,5-參(2,2-二甲基丙醯氧基)四氫哌喃-2-基]甲酯及[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]酸使用SiliaCat Pd如對於化合物79所述，繼而如對於化合物76所述在室溫下使用NaOMe/MeOH水解特戊醯酯來製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.05(d,J=8.4 Hz,2H),7.63(d,J=7.8 Hz,1H),7.47(d,J=8.4 Hz,2H),7.27(t,J=7.7 Hz,1H),7.08(dd,J=7.5,1.2 Hz,1H),5.21(d,J=8.5 Hz,1H),4.17(dd,J=8.4,3.1 Hz,1H),4.12-4.02(m,2H),3.91(dd,J=4.2,2.3 Hz,1H),3.84-3.77(m,2H),2.87-2.66(m,2H),2.62(s,3H),1.02(t,J=7.5 Hz,3H)。LC-MS：m/z=427.24(M+H+)。
製備化合物106
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[2-氟-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
向[3-(2-二環己基磷烷基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺醯氧基鈉(84.3 mg，0.1644 mmol)、化合物78(50 mg，0.1644 mmol)、[3-(2-二環己基磷烷基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺醯氧基鈉(84.3 mg，0.164 mmol)、[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]酸(50.30 mg，0.2466 mmol)及K2CO3(114 mg，0.82 mmol)於2-Me THF(1.2 mL)及水(240 μL)中之經脫氣混合物中添加乙酸鈀(II)(18.5 mg，0.082 mmol)，緩慢加熱反應混合物至90℃，攪拌20小時，經由矽藻土過濾，用10% H2O-甲醇洗滌，濃縮，在25 g C18 SNAP矽膠柱上使用乙腈水溶液(10%至40%)作為溶離劑純化，繼而進一步在逆相HPLC上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，34.7%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.11-8.04(m,2H),7.72(dd,J=8.3,1.3 Hz,2H),7.70-7.64(m,1H),7.45(td,J=7.5,1.6 Hz,1H),7.30(t,J=7.7 Hz,1H),5.23(d,J=7.2 Hz,1H),4.19(dd,J=7.2,2.4 Hz,1H),4.11-4.01(m,1H),3.90-3.74(m,4H),2.62(s,3H)。LC-MS：m/z=417.19(M+H+)。
製備化合物107
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物K及2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑如化合物79中所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.68-7.63(m,2H),7.51(d,J=7.8 Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.06(d,J=7.6 Hz,1H),5.18(d,J=5.3 Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),4.07-3.95(m,2H),3.87-3.83(m,1H),3.82(s,3H),3.79-3.71(m,1H),3.65-3.57(m,1H),2.63(s,3H),2.18及2.17(兩個單峰，3H)。LC-MS：m/z=443.24(M+H+)。
製備化合物108
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[2-甲基-3-[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物K及3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑如化合物79中所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.71(d,J=8.2 Hz,2H),7.53(d,J=2.2 Hz,1H),7.42(d,J=7.4 Hz,1H),7.21(d,J=8.2 Hz,2H),7.16(t, J=7.7 Hz,1H),7.07(d,J=6.9 Hz,1H),6.56(d,J=2.3 Hz,1H),5.11(d,J=6.8 Hz,1H),4.19(dd,J=6.7,3.2 Hz,1H),3.98-3.89(m,2H),3.85(s,3H),3.79-3.73(m,1H),3.68(dd,J=11.9,3.8 Hz,1H),3.59-3.49(m,1H),2.25(s,3H)。LC-MS：m/z=411.42(M+H+)。
製備化合物109
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[2-甲基-3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物K及1-溴-4-(甲基磺醯基)苯如化合物79中所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.91(d,J=8.3 Hz,2H),7.52-7.43(m,3H),7.20(t,J=7.7 Hz,1H),7.06(d,J=7.4 Hz,1H),5.11(d,J=7.1 Hz,1H),4.17(dd,J=7.0,3.2 Hz,1H),4.00-3.89(m,2H),3.78-3.74(m,1H),3.67(dd,J=11.9,3.7 Hz,1H),3.61-3.52(m,1H),3.08(s,3H),2.22(s,3H)。
製備化合物110
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[2-甲基-3-(3-甲基磺醯基苯基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物K及1-溴-3-(甲基磺醯基)苯如化合物79中所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.96-7.90(m,1H),7.84(t,J=1.6 Hz,1H),7.68(t,J=7.6 Hz,1H),7.63(dt,J=7.7,1.4 Hz,1H),7.57(d,J=7.2 Hz,1H),7.29(t,J=7.7 Hz,1H),7.16(d,J=6.6 Hz,1H),5.19(d,J=7.1 Hz,1H),4.25(dd,J=7.0,3.2 Hz,1H),4.07-3.98(m,2H),3.84(dd,J=5.4,4.2 Hz,1H),3.75(dd,J=11.9,3.8 Hz,1H),3.68-3.59(m,1H),3.15(s,3H),2.29(s,3H)。LC-MS：m/z=409.24(M+H+)。
製備化合物111
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[2-甲基-3-[3-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物K及2-(4-溴-2-甲基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(參見以下製法)如化合物105中所述製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.94(d,J=8.0 Hz,1H),7.54(d,J=7.1 Hz,1H),7.32(s,1H),7.30-7.23(m,2H),7.17-7.12(m,1H),5.19(d,J=6.9 Hz,1H),4.26(dd,J=6.9,3.3 Hz,1H),4.06-3.97(m,2H),3.86-3.81(m,1H),3.76(dd,J=11.9,3.8 Hz,1H),3.67-3.61(m,1H),2.68(s,3H),2.63(s,3H),2.32(s,3H)。LC-MS：m/z=426.89(M+H+)。
製備2-(4-溴-2-甲基-苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
如對於製備步驟I之1-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-N,N-二甲 基-甲胺所述使乙醯肼(500 mg，6.749 mmol)、4-溴-2-甲基-苯甲酸(1.451 g，6.749 mmol)於POCl3(5 mL，53.64 mmol)中之混合物回流，繼而純化，得到呈白色固體狀之2-(4-溴-2-甲基-苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(680 mg，2.687 mmol，39.81%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.76(d,J=8.4 Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.45(d,J=8.7 Hz,1H),2.68(s,3H),2.63(s,3H)。
參考文獻：Gaster,L.等人，PCT國際申請案(1996),WO9619477A119960627。
製備化合物112
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基-苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物K及2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑如化合物79中所述製備標題化合物。
LC-MS：m/z=443.3(M+H+)。
製備化合物113
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[4-[5-[(二甲基胺基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺 (參見以下製法)根據對於化合物106所述之程序，繼而使用NaOMe/甲醇去乙醯化來製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.05(d,J=8.5 Hz,2H),7.84-7.77(m,2H),7.56(d,J=6.6 Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),4.95(d,J=4.0 Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),3.82(s,2H),3.79-3.75(m,2H),3.66(t,J=7.6 Hz,1H),3.55(dd,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.51-3.43(m,1H),2.32(s,6H)。LC-MS：m/z=442.26(M+H+)。
製備1-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-N,N-二甲基-甲胺
步驟I：2-(4-溴苯基)-5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑
緩慢加熱4-溴苯甲醯肼(6.451 g，30 mmol)、2-氯乙酸(2.835 g，30.00 mmol)於POCl3(21 mL，225.3 mmol)中之混合物至回流，懸浮液變成透明淡棕色溶液，回流2.5小時(Padmavathi,V.等人，Eur.J.Med.Chem. 2011,46,1367)，冷卻至室溫，在旋轉蒸發儀上移除過量POCl3，將糖漿傾倒於碎冰中，用約20% EtOAC之亞甲基氯溶液(3×60 mL)萃取，用碳酸氫鹽溶液洗滌經合併之萃取物(直至鹼性pH值)，乾燥，濃縮，用亞甲基氯(5 mL)濕磨兩次，得到呈淡棕色固體狀之2-(4-溴苯基)-5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑。濃縮母液且在50 g SNAP矽膠柱上使用乙酸乙酯之己烷溶液之梯度(15%至50%)作為溶離劑來純化，得到呈淡黃色固體狀之額外產物(2.2 g，26.8%)。對於逐步程序，參見Danie等人，PCT國際申請案，2005121152 A1,2005年12月22日。
步驟II：1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺(參見以下製備)
在微波小瓶中在100℃下加熱2-(4-溴苯基)-5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑(500 mg，1.828 mmol)於二甲銨之乙醇溶液(5 mL 33 w/v%，15.26 mmol)中之混合物20分鐘(TLC展示起始物質完全消耗)，經由0.4微米過濾器過濾，濃縮，用甲醇稀釋且添加Et3N(0.5 mL)，負載於C18樣品裝載具上，在50 G C18 SNAP矽膠柱上使用乙腈水溶液(10%至55%)作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之標題化合物(422 mg，81.8%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.99-7.91(m,2H),7.70-7.63(m,2H),3.83(s,2H),2.40(s,6H)。
製備化合物114
三甲基-[[5-[4-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]銨
向經攪拌之化合物113(7 mg，0.016 mmol)於DMF(0.4 mL)中之溶液中添加碘甲烷(20 μL，0.321 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物度過週末，用1 N HCl水溶液(0.4 mL)稀釋，攪拌15分鐘，在12 g C-18 SNAP矽膠柱上使用乙腈-水之梯度(10%至30%)純化，凍乾，得到標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.18(d,J=8.5 Hz,2H),7.92-7.85(m,3H),7.64(d,J=6.6 Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),5.13(s,2H),5.03(d,J=3.9 Hz,1H),4.47(t,J=3.5 Hz,1H),3.89-3.80(m,2H),3.75(t,J=7.6 Hz,1H),3.68-3.61(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.39(s,9H)。LC-MS：m/z=456.65(M+H+)。
製備化合物115
N-[[5-[4-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯
由中間物J及N-[[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯根據對於化合物106所述之程序，繼而使用NaOMe/甲醇去乙醯化來製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.07(d,J=8.2 Hz,2H),7.88-7.81(m,3H),7.61(d,J=6.9 Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),5.02(d,J=3.9 Hz,1H),4.54(s,2H),4.46(t,J=3.5 Hz,1H),3.89-3.83(m,2H),3.75(t,J=7.6 Hz,1H),3.64(dd,J=7.7,3.0 Hz,1H),3.59-3.50(m,1H),1.46(s,9H)。LC-MS：m/z=514.32(M+H+)。
製備N-[[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯及N-[[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯
步驟I：2-(疊氮基甲基)-5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑
向經攪拌之2-(4-溴苯基)-5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑(1000 mg，3.656 mmol)於DMSO(10 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(713.0 mg， 10.97 mmol)，在60℃下加熱反應混合物1.5小時，冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，濃縮，在50 g SNAP矽膠柱上使用乙酸乙酯-己烷(15%至40%，8 CV；隨後40%)作為溶離劑純化殘餘物，得到標題化合物(900 mg，87.9%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.99-7.90(m,2H),7.71-7.61(m,2H),4.64(s,2H)。
步驟II：N-[[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯
向經攪拌之2-(疊氮基甲基)-5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑(600 mg，2.142 mmol)於THF(6.0 mL)及水(667 μL)中之溶液中整份添加PPh3(590 mg，2.249 mmol)(數分鐘後發生氮氣釋放，放熱)，在室溫下攪拌反應混合物2.5小時，濃縮，溶解於CH2Cl2(6.0 mL)中，依序添加Et3N(542 mg，746.0 μL，5.355 mmol)、碳酸第三丁氧基羰酯第三丁酯(608 mg，2.785 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(17 mg，0.1392 mmol)，攪拌所得淡黃色懸浮液隔夜，濃縮，用水(10 mL)及亞甲基氯(10 mL)稀釋，在相分離器上分離有機溶液，用亞甲基氯(2×)沖洗水溶液，濃縮經合併之濾液，在40 g矽膠柱上使用乙酸乙酯之己烷溶液(15%至50%)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(170 mg，22.4%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.93-7.86(m,2H),7.69-7.62(m,2H),5.33(s,1H),4.64(d,J=5.9 Hz,2H),1.48(s,9H)。
製備化合物117
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[4-(5-甲基噁唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
向微波小瓶中饋入三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(1當量)，2-(4-溴苯基)-5-甲基噁唑(1當量)、Siliacat-DPP-PdTM(0.26 mmol/g，0.1當量)、Cs2CO3(2.2當量)及乙腈。於微波中在100℃下加熱混合物30分鐘，在矽藻土上過濾且濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH中，用0.5 M NaOMe(0.5當量)處理且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物且負載於陽離子交換樹脂(SXC，柱，1 g)上。用相當於4 CV之甲醇沖洗管柱。濃縮混合物至乾且藉由逆相製備型HPLC純化，得到所要產物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.95(d,J=8.5 Hz,2H),7.84-7.67(m,3H),7.58-7.50(m,J=3.7 Hz,1H),7.49-7.35(m,2H),6.84(d,J=1.2 Hz,1H),4.95(d,J=3.8 Hz,1H),4.39(t,1H),3.80-3.74(m,1H),3.66(t,J=7.7 Hz,1H),3.55(dd,J=7.8,3.1 Hz,1H),3.50-3.41(m,1H),2.34(d,J=1.1 Hz,3H)。LC-MS：m/z=398.33(M+H+)
製備化合物118
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[4-(5-異丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及2-(4-溴苯基)-5-異丙基-1,3,4-噁二唑根據對於化合物 117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.10(d,J=8.0 Hz,2H),7.91-7.84(m,J=7.4 Hz,3H),7.51(s,3H),5.03(s,1H),4.46(s,1H),3.87-3.83(m,J=6.2 Hz,1H),3.83-3.79(m,1H),3.73(dd,J=15.5,7.8 Hz,3H),3.63(d,J=5.3 Hz,1H),3.61-3.52(m,3H),1.46(s,3H),1.45(d,6H)。LC-MS：m/z=427.34(M+H+)
製備化合物119
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-(4-噁唑-5-基苯基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及5-(4-溴苯基)噁唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.26(s,1H),7.85-7.78(m,3H),7.78-7.73(m,J=8.3 Hz,2H),7.62-7.52(m,J=17.1 Hz,2H),7.50-7.44(m,J=4.5 Hz,2H),5.03(d,J=3.5 Hz,1H),4.49-4.44(m,1H),3.89-3.81(m,J=6.3 Hz,2H),3.74(t,J=7.6 Hz,1H),3.63(dd,J=7.8,2.8 Hz,1H),3.59-3.50(m,J=6.5 Hz,1H)LC-MS：m/z=384.32(M+H+)
製備化合物120
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[4-[5-(2-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及2-(4-溴苯基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=4.8 Hz,1H),8.28-8.15(m,J=20.9,8.2 Hz,3H),8.00(td,J=7.8,1.7 Hz,1H),7.90-7.77(m,3H),7.62-7.50(m,J=9.8,5.0 Hz,2H),7.49-7.36(m,2H),4.96(d,J=4.0 Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),3.85-3.71(m,2H),3.71-3.62(m,J=7.6 Hz,1H),3.62-3.53(m,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.52-3.43(m,J=6.9,3.4 Hz,1H)。LC-MS：m/z=462.42(M+H+)
製備化合物121
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[4-[5-(5-甲基-2-呋喃基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及2-(4-溴苯基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.17(d,J=8.5 Hz,2H),7.93-7.81(m,3H),7.67-7.58(m,J=6.6 Hz,1H),7.56-7.43(m,2H),7.27(d,J=3.4 Hz,1H),6.36(dd,J=3.4,0.9 Hz,1H),5.03(d,J=4.0 Hz,1H),4.48-4.39(m,1H),3.93-3.80(m,2H),3.75(t,J=7.6 Hz,1H),3.64(dd,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.56(td,J=6.9,3.4 Hz,1H),2.45(s,3H)。LC-MS：m/z=465.34(M+H+)
製備化合物122
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基] 苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及3-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.86-7.77(m,J=6.4 Hz,3H),7.68(d,J=8.4 Hz,2H),7.62-7.54(m,2H),7.48-7.40(m,2H),6.64(d,J=2.3 Hz,1H),5.03(d,J=3.7 Hz,1H),4.49(t,J=3.4 Hz,1H),3.93(s,3H),3.85-3.82(m,2H),3.74(t,J=7.9 Hz,1H),3.64(dd,J=8.0,3.2 Hz,1H),3.59-3.50(m,1H)。LC-MS：m/z=397.34(M+H+)。
製備化合物123
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及2-(3-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.31-8.27(m,J=1.6 Hz,1H),8.04-7.95(m,1H),7.93-7.80(m,2H),7.70-7.57(m,J=9.2,8.3,6.1 Hz,2H),7.55-7.44(m,2H),5.03(d,J=4.1 Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),3.93-3.81(m,2H),3.75(t,J=7.6 Hz,1H),3.64(dd,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.59-3.50(m,J=6.9,3.3 Hz,1H),2.63(d,J=3.6 Hz,2H)。LC-MS：m/z=399.34(M+H+)。
製備化合物124
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.84(s,1H),7.78(d,J=8.3 Hz,2H),7.63-7.53(m,J=15.7,6.1 Hz,3H),7.51-7.44(m,J=8.3,3.5 Hz,3H),6.40(d,J=2.0 Hz,1H),5.04(d,J=3.9 Hz,1H),4.60(s,1H),4.48(t,J=3.5 Hz,1H),3.90(s,3H),3.88-3.81(m,J=9.1,5.9 Hz,2H),3.75(t,J=7.8 Hz,1H),3.63(dd,J=7.8,3.1 Hz,1H),3.58-3.48(m,1H)。LC-MS：m/z=397.45(M+H+)。
製備化合物125
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[2-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：N'-乙醯基-4-溴-3-甲基-苯甲醯肼
向4-溴-3-甲基-苯甲酸(1.45 g，6.75 mmol)、乙醯肼(500 mg，6.75 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中依序添加HATU(3.08 g，8.1 mmol)、三乙胺(1.50 g，2.07 mL，14.85 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加乙酸乙酯(80 mL)及20 mL水且分離各相。用EtOAc反萃取水相一次。合併有機相且穿過相分離柱，得到標題化合物。
步驟II：2-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
根據Org.Biomol.Chem.,2012,10,988中所述之程序製備標題化合物。
步驟III、IV：化合物125
由中間物K及5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.94(s,1H),7.87(d,J=8.1 Hz,1H),7.57-7.43(m,3H),7.39(d,J=8.0 Hz,1H),7.28(d,J=7.1 Hz,1H),5.00(d,J=11.4 Hz,1H),4.43(t,J=3.2 Hz,1H),3.94-3.79(m,2H),3.74(t,J=7.7 Hz,1H),3.63(dd,J=7.8,2.8 Hz,1H),3.57-3.46(m,1H),2.62(s,3H),2.35(s,3H)。LC-MS：m/z=413.22(M+H+)
製備化合物126
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[2-甲氧基-4-[5-(2-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.71(d,J=4.5 Hz,1H),8.44(s,1H),8.27(d,J=7.9 Hz,1H),8.08-7.95(m,J=7.0 Hz,1H),7.86-7.74(m,2H),7.66-7.56(m,2H),7.48(d,J=7.8 Hz,1H),7.45-7.29(m,J=13.5,8.0 Hz,3H),4.96(d,J=3.2 Hz,1H),4.52(s,2H),4.40(t,J=3.2 Hz,1H),3.88(s,3H),3.76(d,J=4.6 Hz,2H),3.68(t,J=8.1 Hz,1H),3.56(dd,J=8.1,3.0 Hz,1H),3.51-3.43(m,J=8.3,4.0 Hz,1H)。LC-MS：m/z=492.41(M+H+)
製備化合物127
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.94-7.89(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.50(d,J=5.9 Hz,2H),7.45(s,1H),7.40(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),5.04(d,J=3.8 Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.03(s,3H),3.87-3.82(m,2H),3.73(t,J=7.7 Hz,1H),3.66-3.53(m,2H),2.61(s,3H)。LC-MS：m/z=429.53(M+H+)
製備化合物128
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及2-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.70-7.64(m,J=7.7 Hz,3H),7.52-7.39(m,4H),5.03(d,J=3.5 Hz,1H),4.47(t,J=3.3 Hz,1H),3.90(s,3H),3.84-3.80(m,J=5.0 Hz,2H),3.75(t,J=8.1 Hz,1H),3.62(dd,J=8.2,3.0 Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.46(s,1H),2.63(s,3H)。LC-MS：m/z=429.44(M+H+)
製備化合物129
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[4-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯
由中間物L根據對於中間物H所述之程序製備標題化合物。
步驟II：(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[4-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯及[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]酸作為起始物質根據對於化合物2所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.09(d,J=8.5 Hz,2H),7.84(d,J =8.6 Hz,2H),7.73(d,J=8.4 Hz,2H),7.60(d,J=8.1 Hz,2H),5.02(d,J=3.7 Hz,1H),4.45(t,J=3.4 Hz,1H),3.84(d,J=5.3 Hz,2H),3.75(t,J=7.9 Hz,1H),3.64-3.57(m,J=8.0,3.1 Hz,1H),3.56-3.41(m,1H),2.62(s,3H)。LC-MS：m/z=399.41(M+H+)。
製備化合物130
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[4-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及2-(3-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),7.91(d,J=7.9 Hz,1H),7.78(d,J=7.9 Hz,1H),7.68-7.49(m,J=14.8,8.1 Hz,5H),4.94(d,J=3.7 Hz,1H),4.52(s,1H),4.38(t,J=3.4 Hz,1H),3.84-3.73(m,2H),3.67(t,J=7.9 Hz,1H),3.53(dd,J=8.0,3.1 Hz,1H),3.48-3.34(m,1H),2.54(s,3H)。LC-MS：m/z=399.41(M+H+)
製備化合物131
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[2-甲基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物H及2-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑根據對於 化合物79所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.86(s,1H),7.79(d,J=8.4 Hz,1H),7.46(d,J=7.7 Hz,1H),7.26-7.08(m,J=14.3,7.7 Hz,2H),6.95(d,J=7.4 Hz,1H),5.10(d,J=6.9 Hz,1H),4.22-4.15(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.75(q,J=9.7,4.9 Hz,1H),3.66(dd,J=11.8,3.7 Hz,1H),3.59-3.46(m,J=9.9 Hz,1H),2.54(s,3H),2.06(s,3H),2.03(s,3H)。LC-MS：m/z=427.45(M+H+)
製備化合物132
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[4-甲氧基-3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物M及[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]酸根據對於化合物2所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.05(d,J=8.0 Hz,2H),7.74(d,J=8.1 Hz,2H),7.57-7.43(m,2H),7.13(d,J=8.4 Hz,1H),4.98(s,1H),4.62(s,1H),4.43(s,1H),3.84(s,4H),3.79-3.70(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.57-3.50(m,1H),2.64(s,3H)。LC-MS：m/z=429.53(M+H+)。
製備化合物133
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[2-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]乙炔基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
向中間物N(27 mg，0.101 mmol)及2-(4-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(28.88 mg，0.121 mmol)、碘化亞銅(4.19 mg，0.022 mmol)於DMF(2.200 mL)中之經脫氣(室內真空/氮氣沖洗)混合物中添加PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(18.44 mg，0.0226 mmol)及三乙胺(61 mg，84 μL，0.604 mmol)，在95℃下加熱隔夜，冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取物，用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，濃縮，在逆相HPLC上純化，得到標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.95(d,J=8.4 Hz,2H),7.68-7.56(m,J=8.2 Hz,3H),7.53-7.24(m,3H),4.86(d,J=4.1 Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),3.83-3.64(m,2H),3.58-3.52(m,J=7.5,3.0 Hz,1H),3.47-3.34(m,J=21.1,10.4,5.4 Hz,2H),2.54(s,3H)。LC-MS：m/z=423.39(M+H+)。
製備化合物134
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[4-[2-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]乙炔基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
使用中間物F及2-(4-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑根據對於化合物133所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.95(d,J=8.2 Hz,2H),7.61(d,J=8.1 Hz,2H),7.46(dd,J=14.8,8.1 Hz,4H),4.91-4.87(m,1H),4.30(t,1H),3.81-3.71(m,2H),3.70-3.62(m,1H),3.55-3.47(m,J=5.0 Hz,2H),3.44-3.41(m,1H),2.54(s,3H)。LC-MS：m/z=423.40(M+H+)
製備化合物135及136
(N1,N3-二甲基-5-[(Z)-2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙烯基]苯-1,3-二甲醯胺(135)
(N1,N3-二甲基-5-[(E)-2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]乙烯基]苯-1,3-二甲醯胺(136)
在空氣下，向反應管中饋入化合物85(140.1 mg，0.2250 mmol)、三乙基矽烷(52.32 mg，71.87 μL，0.4500 mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(2.756 mg，0.003375 mmol)、dppf(6.146 mg，0.01125 mmol)及銅(+2)陽離子(硫酸根離子(1))(5.387 mg，0.03375 mmol)於甲苯(1.125 mL)、水(112.5 μL)中之溶液。使混合物回流24小時。在減壓下蒸發溶劑且向殘餘物中添加MeOH(2 mL)、甲醇鈉(225.0 μL 0.5 M，0.1125 mmol)。攪拌隔夜後，使反應混合物穿過SCX-2柱且用MeOH沖洗。在減壓下移除溶劑且藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到兩種標題化合物。
化合物135：1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.08(s,1H),7.97(t,1H),7.71(d,J=1.3 Hz,1H),7.38-7.24(m,J=15.3,7.7 Hz,2H),7.20-7.16(m,1H),7.12(d,J=7.6 Hz,1H),6.82(d,J=12.0 Hz,1H),6.73(d,J=12.1 Hz,1H),4.82(d,J=3.3 Hz,1H),4.16(t,J=3.3 Hz,1H),3.74-3.58(m,3H),3.48-3.45(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.11(t,1H),2.85(s,3H)。LC-MS：m/z=457.49(M+H+)
化合物136：1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.07-8.01(m,3H), 7.68(s,1H),7.46-7.39(m,1H),7.36-7.18(m,4H),4.91(d,J=3.7 Hz,1H),4.37(t,J=3.4 Hz,1H),3.77(d,J=4.9 Hz,2H),3.66(t,J=7.8 Hz,1H),3.52(dd,J=8.0,2.9 Hz,1H),3.48-3.41(m,1H),3.40-3.38(m,2H),2.86(s,6H)。LC-MS：m/z=457.41(M+H+)
製備化合物137及138
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[(Z)-2-(3,5-二氯苯基)乙烯基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇(137)
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[(E)-2-(3,5-二氯苯基)乙烯基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇(138)
由化合物92對於化合物135及136所述之程序製備標題化合物。
化合物137：1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.33-7.14(m,4H),7.08-7.01(m,J=1.6 Hz,3H),6.70(d,J=12.1 Hz,1H),6.48(d,J=12.1 Hz,1H),4.53(s,1H),4.24(t,J=3.3 Hz,1H),3.76-3.58(m,3H),3.45(dd,J=8.1,3.1 Hz,2H)。LC-MS：m/z=412.28(M+H+)
化合物138：1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.65(s,1H),7.45(d,J=1.8 Hz,2H),7.42(d,J=6.8 Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.24-7.18(m,2H),7.08(s,1H),7.04(s,1H),4.89(d,J=3.7 Hz,1H),4.36(t,J=3.5 Hz,1H),3.76(d,J=4.9 Hz,2H),3.65(t,J=7.8 Hz,1H),3.51(dd,J=7.9,3.1 Hz,1H),3.48-3.38(m,1H)。LC-MS：m/z=412.28(M+H+)
製備化合物139及140
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[(Z)-苯乙烯基]苯基]四氫哌 喃-3,4,5-三醇(139)
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[(E)-苯乙烯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇(140)
由化合物91根據對於化合物135及136所述之程序製備標題化合物。
化合物139：1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.35-7.27(m,J=5.1 Hz,2H),7.28-7.09(m,7H),6.62(d,2H),4.27(t,J=3.2 Hz,1H),3.78-3.62(m,4H),3.48(dd,J=8.3,3.1 Hz,2H),3.39-3.33(m,2H)。LC-MS：m/z=343.39(M+H+)
化合物140：1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.70(s,1H),7.54(d,J=7.3 Hz,2H),7.50-7.41(m,J=3.7 Hz,1H),7.40-7.27(m,4H),7.26-7.14(m,3H),4.98(d,J=3.7 Hz,1H),4.46(t,J=3.4 Hz,1H),3.84(d,J=4.9 Hz,2H),3.73(t,J=7.9 Hz,1H),3.61(dd,J=8.0,3.1 Hz,1H),3.56-3.48(m,J=7.8,4.9 Hz,1H)。LC-MS：m/z=343.29(M+H+)
製備化合物141
N-甲基-2-(1,2,4-***-1-基)-4-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]苯甲醯胺
步驟I：4-溴-N-甲基-2-(1,2,4-***-1-基)苯甲醯胺
藉由市售4-溴-2-(1,2,4-***-1-基)苯甲酸及甲胺(乙醇溶液)進行醯胺偶合製備標題中間物。
步驟II：化合物141
由中間物J及4-溴-N-甲基-2-(1,2,4-***-1-基)苯甲醯胺(步驟I)根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.74(s,1H),8.44(s,1H),8.06(s,1H),7.86-7.75(m,J=10.9 Hz,2H),7.66-7.54(m,2H),7.51-7.35(m,2H),4.93(d,J=4.1 Hz,1H),4.52(s,1H),4.35(t,1H),3.82-3.70(m,J=14.7,11.8 Hz,2H),3.69-3.60(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.52-3.43(m,1H),2.71(s,1H)。LC-MS：m/z=441.52(M+H+)。
製備化合物142
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：4-溴-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯。
在室溫下向經攪拌之4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1 g，3.25 mmol)於THF(11 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(748.7 mg，772 μL 25 w/v%，3.57 mmol)且在23℃下攪拌所得溶液隔夜。添加CH2Cl2(15 ml)及水(5 ml)，分離各相且使有機相穿過相分離柱。移除溶劑，得到標題化合物。
步驟II：4-溴-2-(甲氧基甲基)苯甲酸
在室溫下向經攪拌之4-溴-2-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(841 mg，3.25 mmol)於MeOH(11 mL)中之溶液中添加NaOH(11 mL 3 M，32.46 mmol)且攪拌所得溶液隔夜。調節pH值至7，添加EtOAc及水。萃取水相。丟棄後者且使有機相穿過相分離柱。移除溶劑，得到標題化合物。
步驟III：N'-乙醯基-4-溴-2-(甲氧基甲基)苯甲醯肼
根據Org.Biomol.Chem.,2012,10,988中所述之程序製備標題化合物。
步驟IV：2-[4-溴-2-(甲氧基甲基)苯基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑
根據Org.Biomol.Chem., 2012,10,988中所述之程序製備標題化合物。
步驟V：化合物142
由中間物J及2-[4-溴-2-(甲氧基甲基)苯基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑(步驟IV)根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.94(d,J=8.1 Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J=8.3 Hz,1H),7.56(d,J=6.4 Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),4.95(d,J=4.0 Hz,1H),4.84(s,2H),4.37(t,1H),3.84-3.71(m,2H),3.67(t,J=7.7 Hz,1H),3.56(dd,J=7.5,2.9 Hz,1H),3.51-3.44(m,1H),3.39(s,3H),2.55(s,3H)。LC-MS：m/z=443.55(M+H+)
製備化合物143
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[3-羥基-4-(5-甲基-1,3,4-噁 二唑-2-基)苯基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：2-羥基-4-碘-苯甲醯氯
在氮氣氛圍下，將2-羥基-4-碘-苯甲酸(975 mg，3.69 mmol)溶解於甲苯中且添加乙二醯二氯(3.693 mL 2 M，7.39 mmol)。攪拌反應物2分鐘且添加二甲基甲醯胺(13.5 mg，15 μL，0.185 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物。將後者原樣用於下一步驟。
步驟II：N'-乙醯基-2-羥基-4-碘-苯甲醯肼。
在氮氣氛圍下，將2-羥基-4-碘-苯甲醯氯(1.43 g，5.06 mmol)及乙醯肼(488 mg，6.58 mmol)溶解於CH2Cl2(17 mL)中且添加三乙胺(1.127 g，1.55 mL，11.1 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加EtOAc及水且使各相分離。用EtOAc反萃取水相一次。合併有機相且穿過相分離柱。將殘餘物負載於snap 10 g柱上且溶離(0至100% 20% MeOH之CH2Cl2溶液)，得到標題化合物。
步驟III：5-碘-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)酚
根據Org.Biomol.Chem.,2012,10,988中所述之程序製備標題化合物。
步驟IV：化合物143
向微波小瓶中饋入中間物J(23.6 mg，0.0442 mmol)、5-碘-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)酚(39.33 mg，0.130 mmol)、K3PO4(92.12 mg，0.434 mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(8.86 mg，0.0109 mmol)於DMF(2.2 mL)中之溶液且於微波中在120℃下加熱15分鐘。在Millipore上過濾混合物且濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH(2 mL)中，用NaOMe(25% w/w，10 μL 0.044 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。隨後在SCX-2 SPE管柱上過濾混合物，用2 M NH3之MeOH溶液洗滌管柱。濃縮濾液至乾且藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.84-7.66(m,J=26.2,18.6 Hz,2H),7.52(d,J=7.2 Hz,1H),7.47-7.33(m,2H),7.33-7.15(m,J=9.2 Hz,2H),4.94(d,J=3.2 Hz,1H),4.37(t,1H),3.86-3.72(m,2H),3.66(t,J=7.5 Hz,1H),3.59-3.42(m,J=26.2,10.1 Hz,2H),2.56(s,3H)。LC-MS：m/z=415.34(M+H+)
製備化合物144
2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]喹啉-6-甲酸甲酯。
由中間物J及2-氯喹啉-6-甲酸甲酯根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.60(d,1H),8.50-8.41(m,1H),8.28(s,1H),8.23(m,1H),8.08(m,3H),7.59(d,1H),7.51(t,1H),5.01(d,1H),4.49-4.40(m,1H),3.92(s,3H),3.87-3.75(m,2H),3.71(t,1H),3.61(m,1H),3.53(m,1H)。
LC-MS：426.4(M+H+)。
製備化合物145
2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]喹啉-6-甲酸N-甲酯
將飽和甲胺/EtOH溶液(1 mL)添加至燒瓶中之2-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]喹啉-6-甲酸甲酯(化合物144製備中最終去除保護基前的中間物)(15 mg，0.02527 mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。移除揮發物後，使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.6 mg)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.39(d,1H),8.32(s,1H),8.24(s,1H),8.13-7.98(m,4H),7.56(d,1H),7.49(t,1H),4.99(d,1H),4.48-4.31(m,1H),3.89-3.74(m,2H),3.69(t,1H),3.59(m,1H),3.50(m,1H),2.90(s,3H)。LC-MS：425.4(M+H+)。
製備化合物146
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[2-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇根據對於化合物117 所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.73(s,1H),7.70(d,1H),7.49(m,3H),7.42-7.20(m,2H),4.96(d,1H),4.77(s,2H),4.41(t,1H),3.95-3.71(m,2H),3.67(t,1H),3.56(m,1H),3.47(m,1H)。LC-MS：387.3(M+H+)。
製備化合物147
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-(2-羥基-1H-苯并咪唑-5-基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-醇根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.74(s,1H),7.50(d,1H),7.46-7.37(m,2H),7.32(m,2H),7.09(d,1H),5.02(d,1H),4.47(t,1H),3.84(d,2H),3.74(t,1H),3.62(m,1H),3.58-3.49(m,1H)。LC-MS：373.3(M+H+)。
製備化合物148
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及5-溴-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.84(s,1H),7.73(t,2H),7.65-7.37(m,4H),5.04(d,1H),4.48(t,1H),3.85(m,2H),3.74(m,1H),3.64(m,1H),3.60-3.48(m,1H)。LC-MS：425.3(M+H+)。
製備化合物149
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-(3-丁基苯并咪唑-5-基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及6-溴-1-丁基-1H-苯并[d]咪唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.63(m,2H),7.58(d,1H),7.51-7.33(m,2H),5.05(d,1H),4.50(t,1H),4.31(t,2H),3.91-3.80(m,2H),3.75(t,1H),3.65(m,1H),3.60-3.49(m,1H),2.01-1.80(m,2H),1.35(m,2H),0.96(t,3H)。LC-MS：413.4(M+H+)。
製備化合物150
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[3-氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
由中間物J及2-(4-溴-2-氟苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.20-8.00(m,1H),7.89(s,1H),7.77-7.60(m,3H),7.51(m,2H),5.02(d,1H),4.50-4.38(m,1H),3.85(m,2H),3.74(t,1H),3.63(m,1H),3.56(m,1H),2.64(s,3H)。LC-MS：417.3(M+H+)。
製備化合物151
5-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]-1H-苯并咪唑-2-甲酸甲酯
由中間物J及5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯根據對於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.92-7.46(m,5H),7.38(d,2H),4.96(d,1H),4.41(t,1H),3.83-3.74(m,2H),3.67(t,1H),3.56(m,1H),3.50-3.44(m,1H),2.91(s,3H)。LC-MS：414.4(M+H+)。
製備化合物152
N-甲基-2-[5-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]苯并咪唑-1-基]乙醯胺
由中間物J及2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基乙醯胺根據對 於化合物117所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 9.48(s,1H),8.07(d,1H),8.01-7.83(m,3H),7.71-7.61(m,1H),7.51(d,2H),5.34(d,2H),5.03(d,1H),4.45(m,1H),3.95-3.80(m,2H),3.78-3.68(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.60-3.53(m,1H),2.82(d,3H)。LC-MS：428.6(M+H+)。
製備化合物153
5-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]苯-1,3-二甲酸
向化合物62(28 mg，0.065 mmol)於THF(560 μL)及H2O(560 μL)中之溶液中添加LiOH(15 mg，0.36 mmol)。攪拌隔夜後，使反應混合物穿過預洗滌(依序用H2O、甲醇及H2O)之SCX-2 1 g柱，且用H2O/THF混合物(1：1，3×1 mL)沖洗。濃縮經合併之濾液且藉由逆相急驟層析在Biotage C18 snap 12 g柱上使用0-50%梯度之H2O作為溶離劑純化。濃縮經合併之溶離份且凍乾，得到呈蓬鬆白色固體狀之標題化合物(21 mg，77%產率)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.49(d,J=1.2 Hz,2H),7.85(s,1H),7.63(d,J=7.1 Hz,1H),7.60-7.45(m,2H),5.05(d,J=4.4 Hz,1H),4.45(dd,J=4.2,3.3 Hz,1H),3.91(dd,J=11.9,6.9 Hz,1H),3.83(dd,J=11.9,3.0 Hz,1H),3.78(t,J=7.3 Hz,1H),3.69(dd,J=7.5,3.1 Hz,1H),3.58(td,J=6.9,3.0 Hz,1H)。ESI-MS m/z計算值404.11072，實驗值405.33(M+1)+
製備化合物154
N-甲基-3-[6-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌 喃-2-基]-2-萘基]苯甲醯胺
步驟I：乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(6-羥基-2-萘基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯
由乙酸(2R,3S,4R)-3,4-二乙醯氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(1.49 g，5.47 mmol)及(6-羥基-2-萘基)酸(1.0 g，5.32 mmol)按照與中間物A步驟I相同之程序製備。藉由急驟層析在BiotageTM snap 50 g柱上使用EtOAc之己烷溶液的梯度(0-50%)純化，得到灰白色泡沫固體狀之標題化合物(935 mg，49%產率)。
步驟II：乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(6-羥基-2-萘基)四氫哌喃-2-基]甲酯
由乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-(6-羥基-2-萘基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(930 mg，2.61 mmol)按照與中間物A步驟II相同之程序製備。藉由急驟層析在BiotageTM snap 50 g柱上使用iPrOH之CH2Cl2溶液的梯度(0-10%)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(281 mg，28%產率)。
步驟III：乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-[6-(三氟甲基磺醯氧基)-2-萘基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(6-羥基-2-萘 基)四氫哌喃-2-基]甲酯(235 mg，0.602 mmol)於CH2Cl2(6 mL)中之懸浮液中添加Et3N(168 μL，1.21 mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(266 mg，0.74 mmol)及另一份CH2Cl2(4 mL)。攪拌所得懸浮液3天，隨後濃縮且在BiotageTM snap 25 g二氧化矽柱上使用MeOH之CH2Cl2溶液的梯度(0-10%)純化，隨後在BiotageTM snap 25 g二氧化矽柱上使用EtOAc之己烷溶液的梯度(50-80%)再次純化，得到呈淺黃色蠟狀固體狀之標題化合物(214 mg，68%產率)。
步驟IV：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[6-(三氟甲基磺醯氧基)-2-萘基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-[6-(三氟甲基磺醯氧基)-2-萘基]四氫哌喃-2-基]甲基(214 mg，0.41 mmol)於CH2Cl2(2.2 mL)中之混合物中依序添加吡啶(100 μL，1.24 mmol)、DMAP(2.5 mg，0.02 mmol)及Ac2O(97 μL，1.03 mmol)。攪拌2小時後，用CH2Cl2(5 mL)及1 N HCl水溶液(5 mL)稀釋反應混合物。分離各層。用CH2Cl2(2×5 mL)萃取水層。濃縮經合併之有機萃取物，再溶解於CH2Cl2中，用預洗滌之Dowex 50WX4-400樹脂處理，過濾且用數份CH2Cl2沖洗。濃縮經合併之濾液，得到呈灰白色泡沫固體狀之標題化合物(232 mg，93%產率)。
步驟V：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[6-[3-(甲基胺甲醯基)苯基]-2-萘基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向微波小瓶中饋入乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[6-(三氟甲基磺醯氧基)-2-萘基]四氫哌喃-2-基]甲酯(21.5 mg，0.035 mmol)、N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醯胺(11.3 mg，0.043 mmol)、Cs2CO3(37.1 mg，0.11 mmol)及SiliaCat DPP-Pd(15.3 mg，0.26 mmol/g，0.0040 mmol)。添加MeCN(500 μL)，將小瓶脫氣(依序用真空及N2，3×)，封蓋且在100℃下進行微波照射10分 鐘。用EtOAc稀釋反應混合物，穿過500 mg二氧化矽柱且用EtOAc溶離。濃縮經合併之濾液且直接用於步驟VI。
步驟VI：化合物154
將獲自步驟V之粗物質溶解於MeOH(500 μL)中且用MeONa之MeOH溶液(35 μL 0.5 M，0.018 mmol)處理。攪拌隔夜後，使反應混合物穿過預洗滌之1 g SCX-2柱且用MeOH(3×1 mL)沖洗。濃縮經合併之濾液且藉由HPLC(注射於Phenomenex C18 Gemini AXIA 5 μm 110A 21.2×75mm上，保持10分鐘-10% ACN/H2O+0.01% TFA-在20分鐘內達40% ACN+0.01% TFA)純化粗物質。合併溶離份，濃縮且凍乾，得到呈蓬鬆白色固體狀之標題化合物(8.1 mg，53%兩步產率)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.12(t,J=1.7 Hz,1H),8.07(s,1H),7.94-7.81(m,4H),7.79-7.68(m,2H),7.62(d,J=8.6 Hz,1H),7.49(t,J=7.8 Hz,1H),5.05(d,J=3.6 Hz,1H),4.50(t,J=3.4 Hz,1H),3.82-3.75(m,2H),3.70(t,J=7.8 Hz,1H),3.60(dd,J=7.9,3.1 Hz,1H),3.50-3.42(m,1H),2.87(s,3H)。ESI-MSm/z計算值423.16818,實驗值424.4(M+1)+
製備化合物155
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[6-(3,5-二氯苯基)-2-萘基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
由乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[6-(三氟甲基磺醯 氧基)-2-萘基]四氫哌喃-2-基]甲酯(化合物154，步驟IV)及(3,5-二氯苯基)酸按照化合物154(步驟V及VI)之相同程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),8.03-7.94(m,3H),7.78-7.69(m,4H),7.44(t,J=1.8 Hz,1H),5.12(d,J=3.9 Hz,1H),4.60-4.53(m,1H),3.89-3.84(m,2H),3.77(t,J=7.8 Hz,1H),3.67(dd,J=7.9,3.1 Hz,1H),3.53(ddd,J=7.4,6.2,3.6 Hz,1H)。ESI-MS m/z計算值435.30，實驗值(M+Na)+ 457.28,459.30。
製備化合物156
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(6-羥基-2-萘基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
向來自化合物154步驟II之乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(6-羥基-2-萘基)四氫哌喃-2-基]甲酯(42 mg，0.107 mmol)於MeOH(1.7 mL)中之溶液中添加MeONa之MeOH溶液(54 μL 0.5 M，0.027 mmol)。攪拌隔夜後，用預洗滌之Dowex 50WX4-400樹脂處理所得懸浮液且用THF(2.5 mL)、H2O(0.5 mL)及MeOH(1.5 mL)稀釋，過濾且用數份THF及MeOH洗滌。濃縮經合併之濾液。藉由逆相急驟層析在BiotageTM C18 snap 12 g柱上使用MeCN之H2O溶液的梯度(0-50%)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(19.6 mg，59%產率)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD δ 9.68(寬單峰，1H),7.76-7.68(m,2H),7.64(d,J=8.6 Hz,1H),7.47(dd,J=8.6,1.4 Hz,1H),7.10-7.01(m,2H),4.86-4.70(m,2H),4.60(2個寬單峰，2H),4.19(寬單峰，1H),3.65(寬單峰，2H),3.60-3.52(m,1H),3.48(dd,J=6.7,2.8 Hz,1H), 3.39(dd,J=11.2,5.4 Hz,1H)。ESI-MS m/z計算值306.11035，實驗值307.29(M+1)+
製備化合物157
N-甲基-3-[[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]甲基]苯甲醯胺
步驟I：N,3-二甲基苯甲醯胺
向3-甲基苯甲酸(1.3 g，9.55 mmol)於DMF(13 mL)中之溶液中依序添加HATU(4.80 g，12.6 mmol)、DIEA(3.3 mL，19.1 mmol)及MeNH2之THF溶液(7.2 mL 2 M，14.3 mmol)。攪拌2小時後，用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物，用H2O(2×50 mL)、1 N HCl水溶液(50 ml)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，隨後藉由急驟層析在BiotageTM snap 50 g柱上使用MeOH之CH2Cl2溶液的梯度(2-10%)純化。獲得呈琥珀色油狀之標題化合物(1.11 g，78%產率)。
步驟II：3-(溴甲基)-N-甲基-苯甲醯胺
向N,3-二甲基苯甲醯胺(1.1 g，7.34 mmol)及NBS(1.60 g，8.99 mmol)於CCl4(23 mL)中之回流溶液中添加AIBN(121 mg，0.74 mmol)。在回流下攪拌反應混合物隔夜且濃縮，隨後藉由急驟層析在BiotageTM snap 50 g柱上使用EtOAc之己烷溶液的梯度(0-70%)純化， 得到呈透明黃色油狀之標題化合物(761 mg，45%產率)。1H NMR(CDCl3)展示其含有一些丁二醯亞胺。直接用於下一步驟。
步驟III：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-[[3-(甲基胺甲醯基)苯基]甲基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向置於壓力管中之中間物J(108 mg，0.202 mmol)及3-(溴甲基)-N-甲基-苯甲醯胺(47 mg，0.206 mmol)於THF(1.3 mL)中之溶液中添加Na2CO3水溶液(300 μL 1 M，0.300 mmol)。將反應混合物脫氣(依序用真空及N2，3×)且添加Pd(PPh3)4(7.9 mg，0.0068 mmol)。將反應混合物再次脫氣，封蓋且加熱至70℃隔夜，隨後用EtOAc稀釋，經Na2SO4乾燥且穿過isolute 500 mg二氧化矽柱，用數份EtOAc溶離。濃縮經合併之濾液且所得粗產物直接用於下一步驟中。
步驟IV：化合物157
將步驟III之粗乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-[[3-(甲基胺甲醯基)苯基]甲基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯溶解於MeOH(2.2 mL)中，用MeONa之MeOH溶液(200 μL 0.5 M，0.100 mmol)處理且攪拌隔夜，隨後穿過預洗滌之SCX-2 1 g柱且用MeOH(3×1 mL)沖洗。濃縮經合併之濾液且藉由製備型HPLC(caper)純化。濃縮且冷凍乾燥後，獲得呈白色蓬鬆固體狀之標題化合物(30 mg，35%兩步產率)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.68(s,1H),7.62(dt,J=7.2,1.6 Hz,1H),7.43-7.33(m,3H),7.30(d,J=5.1 Hz,2H),7.19-7.11(m,1H),4.95(d,J=3.5 Hz,1H),4.41(t,J=3.3 Hz,1H),4.04(s,2H),3.84-3.75(m,2H),3.72(t,J=8.1 Hz,1H),3.55(dd,J=8.1,3.1 Hz,1H),3.43(ddd,J=8.4,6.0,3.5 Hz,1H),2.90(s,3H)。ESI-MS m/z計算值387.43，實驗值388.39(M+H)+。
製備化合物158
N-甲基-3-[3-甲基-4-[4-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲 基)四氫哌喃-2-基]苯基]苯基]苯甲醯胺
步驟I：三氟甲烷磺酸[2-甲基-4-[3-(甲基胺甲醯基)苯基]苯基]酯
向3-(4-羥基-3-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲醯胺(500 mg，2.07 mmol)於CH2Cl2(12.5 mL)中之溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(923 mg，2.58 mmol)及Et3N(580 μL，4.16 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物至乾，隨後藉由急驟層析在BiotageTM snap 25 g柱上使用EtOAc之CH2Cl2溶液的梯度(0-50%)純化。獲得呈白色蠟狀固體狀之標題化合物(827 mg，98%產率)。
步驟II：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-[2-甲基-4-[3-(甲基胺甲醯基)苯基]苯基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向微波小瓶中饋入[2-甲基-4-[3-(甲基胺甲醯基)苯基]苯基]三氟甲烷磺酸酯(79 mg，0.194 mmol)、乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(化合物x，先前描述於專利中)(90 mg，0.87 mmol)、Cs2CO3(180 mg，0.55 mmol)及SiliaCat DPP-Pd(79 mg，0.26 mmol/g，0.021 mmol)。添加MeCN(2 mL)且將小瓶封蓋且在100℃下進行微波照射10分鐘。用EtOAc-CH2Cl2混合物(1：1)稀釋反應混合物且穿過500 mg二氧化矽柱且用數份EtOAc-CH2Cl2(1：1)溶離。濃縮經合併之濾液，隨後藉由急驟層析在BiotageTM snap 10 g柱上使用EtOAc之CH2Cl2 溶液的梯度(0-80%)純化，隨後再次藉由急驟層析在BiotageTM snap 10 g柱上使用EtOAc之己烷溶液的梯度(50-80%)純化，得到標題化合物(30.2 mg，25%產率)。
步驟III：化合物158
用MeONa之MeOH溶液(42 μL，0.5 M，0.51 mmol)處理乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-[2-甲基-4-[3-(甲基胺甲醯基)苯基]苯基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(26 mg，0.041 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液。攪拌隔夜後，使反應混合物穿過預洗滌之1 g SCX-2柱且用MeOH(3×1 mL)洗滌。濃縮經合併之濾液，懸浮於MeCN/H2O混合物(20% MeCN)中且冷凍乾燥，得到呈白色蓬鬆固體狀之標題化合物(16.3 mg，83%產率)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.12(t,J=1.6 Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.66-7.51(m,5H),7.39(d,J=8.2 Hz,2H),7.30(d,J=7.9 Hz,1H),5.06(d,J=3.6 Hz,1H),4.51(t,J=3.4 Hz,1H),3.87(d,J=4.7 Hz,2H),3.78(t,J=8.0 Hz,1H),3.66(dd,J=8.1,3.1 Hz,1H),3.60-3.51(m,1H),2.96(s,3H),2.35(s,3H)。ESI-MS m/z計算值463.52，實驗值464.51(M+H)+。
製備化合物159
N,3'-二甲基-3"-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'：4',1"-聯三苯]-3-甲醯胺
按照化合物158中所述之程序製備標題化合物，但使用中間物J作 為步驟II中之起始物質。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.12(t,J=1.6 Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.62(d,J=1.2 Hz,1H),7.58-7.43(m,5H),7.36-7.26(m,2H),5.05(d,J=3.6 Hz,1H),4.49(t,J=3.4 Hz,1H),3.88-3.82(m,2H),3.77(t,J=7.9 Hz,1H),3.66(dd,J=8.0,3.1 Hz,1H),3.55(ddd,J=8.0,5.7,3.9 Hz,1H),2.96(s,3H),2.36(s,3H)。ESI-MS m/z計算值463.52，實驗值464.51(M+H)+。
製備化合物160
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[4-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-萘基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
按照化合物158步驟II及III中所述之程序製備標題化合物，使用中間物O及2-(6-溴-2-萘基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑作為適當起始物質。在微波上在100℃下進行步驟II總共15分鐘。藉由逆相急驟層析在BiotageTM C18 snap 30 g柱上使用MeCN之H2O溶液的梯度(0-80%)純化最終化合物，隨後再次藉由製備型HPLC(caper)純化，得到呈蓬鬆白色固體狀之標題化合物(3.8 mg，5%兩步產率)。
ESI-MS m/z計算值448.47，實驗值449.32(M+H)+。
製備化合物161
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-萘基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
按照化合物154步驟II及III中所述之程序製備標題化合物，使用中間物J及2-(6-溴-2-萘基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑作為適當起始物質。在微波上在100℃下進行步驟II總共15分鐘。藉由逆相急驟層析在BiotageTM C18 snap 12 g柱上使用MeCN之H2O溶液的梯度(0-80%)純化最終化合物，得到呈蓬鬆白色固體狀之標題化合物(20.4 mg，28%兩步產率)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J=8.7 Hz,1H),8.18(d,J=8.7 Hz,1H),8.08(dd,J=8.6,1.6 Hz,1H),7.98(dd,J=8.6,1.6 Hz,1H),7.92(s,1H),7.75(d,J=7.4 Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),4.87-4.76(m,3H),4.70(dd,J=5.8,4.5 Hz,2H),4.16(td,J=5.6,3.2 Hz,1H),3.68(t,J=5.6 Hz,2H),3.57(dd,J=11.8,5.9 Hz,1H),3.52-3.44(m,2H),2.62(s,3H)。ESI-MS m/z計算值448.47，實驗值449.32(M+H)+。
化合物162至171根據以下通用程序製備。
步驟I：3-((2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯甲酸
在氮氣氛圍下向中間物D(165 mg，0.551 mmol)於1.6 mL CH2Cl2中之懸浮液中依序添加吡啶(312 μL，3.86 mmol)、DMAP(6.7 mg，0.055 mmol)及Ac2O(312 μL，3.31 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時且用2 M HCl(0.5 mL)稀釋。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮至乾。藉由矽膠急驟管柱層析(0至20% MeOH之CH2Cl2溶液)純化殘餘物，得到未加工最終產物。將產物溶解於5 mL CH2Cl2中且用1 M HCl(1 mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮至乾，得到標題化合物(242.2 mg，97%)。
步驟II
向3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]苯甲酸(步驟I，1當量)及相應鄰苯二胺(1當量)於THF中之溶液中依序添加HATU(1當量)及DIPEA(1當量)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物直至反應完全且用飽和NaHCO3稀釋反應混合物，藉由EtOAc萃取，用H2O洗滌經合併之有機層且濃縮至乾。將殘餘物溶解於AcOH中且加熱至50℃隔夜。隨後蒸發反應混合物至乾且藉由矽膠急驟管柱層析(10至80% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到所要物質。
步驟III
使用前述程序將表4中之化合物去乙醯化。
製備化合物172
N-甲基-2-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
根據對於化合物162-171所述之程序使用3,4-二胺基苯甲酸甲酯作為步驟II中之試劑製備三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(5-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯。
步驟I：2-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
向三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(5-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(49.5 mg，0.0849 mmol)於甲醇(2.4 mL)中之溶液中添加NaOMe(0.5 M之MeOH溶液，42.5 μL，0.0212 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，經1 g SCX- 2 SPE管柱過濾且濃縮至乾。將所得標題化合物原樣用於下一步驟。
步驟II：2-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向2-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.0849 mmol)於THF(1.5 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加LiOH(水合物，17.8 mg，0.425 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加一份LiOH(水合物，17.8 mg，0.425 mmol)且加熱混合物至35℃後維持1小時以使反應完全。隨後冷卻混合物至室溫，添加HCl(315 μL 4 M，1.274 mmol)且濃縮混合物至乾，得到標題化合物，將其原樣用於下一步驟。
步驟III：化合物172
向2-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(0.0849 mmol)(參見前述程序)於DMF(2 mL)中之溶液中依序添加MeNH2(2 M之THF溶液，55.2 μL，0.110 mmol)、HATU(42 mg，0.110 mmol)及DIPEA(22.2 μL，0.1274 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，濃縮至乾且藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物(12.1 mg，31%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.50(m,1H),8.23(s,1H),8.11(m,1H),8.04(m,1H),7.76(m,1H),7.68(m,2H),7.58(t,J=7.8 Hz,1H),5.04(d,J=4.4 Hz,1H),4.46(dd,J=4.3,3.2 Hz,1H),3.88(m,2H),3.78(t,J=7.3 Hz,1H),3.67(dd,J=7.5,3.1 Hz,1H),3.57(td,J=6.9,3.1 Hz,1H),2.94(s,3H)。LC/MS：m/z=414.6(M+H+)
製備化合物173
N-甲基-2-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺
根據對於化合物163所述之程序使用2,3-二胺基苯甲酸甲酯作為試劑製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.28(s,1H),8.06(d,J=7.6 Hz,1H),7.85(d,J=7.3 Hz,1H),7.64(d,J=7.9 Hz,1H),7.59(d,J=7.7 Hz,1H),7.51(t,J=7.7 Hz,1H),7.29(m,1H),5.00(d,J=4.3 Hz,1H),4.41(m,1H),3.85(m,2H),3.72(t,J=7.4 Hz,1H),3.60(m,1H),3.54(td,J=7.0,3.1 Hz,1H),3.06(d,J=3.5 Hz,3H)。LC/MS：m/z=414.4(M+H+)。
根據以下通用程序製備表5中之化合物174至178。
向微波小瓶中饋入中間物J(1當量)、適當芳基溴(1當量)、Siliacat-DPP-PdTM(0.26 mmol/g，0.1當量)、Cs2CO3(2.2當量)及乙腈。在微波中在100℃下加熱混合物30分鐘，在矽藻土上過濾且濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH中，用0.5 M NaOMe(0.5當量)處理且在室溫下攪拌隔夜。隨後添加AcOH(0.5當量)，濃縮混合物至乾且藉由逆相製備型HPLC純化，得到所要產物。
製備化合物179
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
向微波小瓶中饋入中間物J、5-溴-1-甲基-苯并咪唑(12.1 mg，0.0574 mmol)、K3PO4(37.5 mg，0.177 mmol)、PdCl2(dppf)2(3.6 mg，0.0044 mmol)、DMF(1 mL)且在120℃下在微波中加熱15分鐘。在Millipore上過濾混合物且濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH(2 mL)中，用NaOMe(25% w/w，10 μL 0.044 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。隨後在SCX-2 SPE管柱上過濾混合物，用2 M NH3之MeOH溶液洗滌管柱。濃縮濾液至乾且藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物(5.3 mg，28%)。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 8.15(s,1H),7.88(m,1H),7.80(m,1H),7.60(m,3H),7.45(m,2H),5.04(d,J=3.7 Hz,1H),4.50(t,J=3.5 Hz,1H),3.92(s,3H),3.86(m,2H),3.75(t,J=7.9 Hz,1H),3.65(dd,J=8.0,3.1 Hz,1H),3.55(m,1H)。
製備化合物180
步驟I：3-[2-(4-碘苯甲醯基)肼基]-3-側氧基-丙酸乙酯
向4-碘苯甲酸(2.021 g，8.149 mmol)、3-肼基-3-側氧基-丙酸乙酯(1.191 g，8.149 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中依序添加 HATU(3.408 g，8.964 mmol)、DIPEA(1.7 mL，9.78 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。將80 mL水添加至混合物中且藉由過濾收集所得固體(2.617 g，85%)，得到標題化合物，將其原樣用於下一步驟中。
步驟II：2-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯
將3-[2-(4-碘苯甲醯基)肼基]-3-側氧基-丙酸乙酯(2587 mg，6.878 mmol)懸浮於POCl3(25.9 mL)中且加熱混合物至回流後維持1小時，冷卻至室溫，蒸發至乾，用50 mL DCM稀釋殘餘物且傾倒於100 g碎冰上，分離各層且用CH2Cl2(4×50 mL)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，濃縮至乾且藉由矽膠層析(6至50% AcOEt之己烷溶液)純化，得到標題化合物(1.750 g，71%)。
步驟III：三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4'-(5-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯
加熱2-[5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]乙酸乙酯(76.0 mg，0.212 mmol)、PdCl2(dppf)(15.7 mg，0.0193 mmol)及K3PO4(81.85 mg，0.3856 mmol)於DMF(2.1 mL)中之溶液至100℃隔夜。冷卻混合物至室溫，添加水(4 mL)且用EtOAc(3×10 mL)萃取混合物。用水(3×5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾。藉由矽膠層析(10至80% AcOEt之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物(31.3 mg，25%)。
步驟IV：化合物180
向三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(4'-(5-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(31 mg，0.0485 mmol)於MeOH(1 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加NaOH(2 M，24.3 μL，0.0485 mmol)且在室溫下攪拌混合物3天。隨後在SCX-2 SPE柱上過濾混合物，濃縮濾液至乾且藉由逆相製 備型HPLC純化，得到標題化合物(3.6 mg，17%)。
製備化合物181
N-甲基-2-(5-(3'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醯胺
根據對於化合物180所述之程序使用中間物J及如下所述製備之2-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙醯胺製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 8.53(寬單峰，1H),8.10(m,2H),7.85(m,3H),7.62(m,1H),7.49(m,2H),5.03(d,J=4.0 Hz,1H),4.46(t,J=3.6 Hz,1H),4.01(s,2H),3.85(m,2H),3.75(t,J=7.6 Hz,1H),3.58(m,8H),3.43(m,2H),3.35(s,3H)。LC/MS：m/z=544.36(M+H+)
步驟I：2-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸
向2-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(411 mg，1.148 mmol)於二噁烷(4.1 mL)中之溶液中添加NaOH(1 M，1.148 mmol)且加熱混合物至100℃後維持30分鐘。添加HCl(1 M，1.72 mL)，濃縮混合物至乾，用水(10 mL)稀釋殘餘物，用EtOAc(3×15 mL)萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾，得到標題化合物(370 mg，98%)。
步驟II：2-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙醯胺
向2-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(114.8 mg，0.3478 mmol)於DMF(1.1 mL)中之溶液中依序添加甲胺(2 M之THF溶液，191.3 μL，0.3826 mmol)、HATU(145.5 mg，0.3826 mmol)、DIPEA(72.7 μL，0.4174 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(5 mL)稀釋混合物，用EtOAc(3×10 mL)萃取。用水(3×5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾。藉由矽膠層析(1至10% MeOH之CH2Cl2溶液)純化殘餘物，得到標題化合物(51 mg，43%)。
製備化合物182
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-(5-(3'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙醯胺。
根據對於化合物181所述之程序使用中間物J及如來自化合物172步驟II之2-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙醯胺製備的2-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)乙醯胺製備標題化合物。
製備化合物183
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(3-(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯
向微波小瓶中饋入中間物J(189 mg，0.354 mmol)、6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(76 mg，0.354 mmol)、Siliacat-DPP-PdTM(0.26 mmol/g，136 mg，0.0354 mmol)、Cs2CO3(254 mg，0.7781 mmol)及乙腈(3.8 mL)。在微波中在100℃下加熱混合物30分鐘，在矽藻土上過濾且濃縮至乾。藉由矽膠層析(7至60% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到標題化合物(84 mg，44%)。
步驟II：6-(3-((2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯基)菸鹼酸
向三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(84 mg，0.155 mmol)於MeOH(3 mL)中之溶液中添加NaOH(2 M，309.0 μL，0.6180 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後添加HCl(4 M)直至pH值在1與2之間且蒸發混合物至乾。將殘餘物再溶解於吡啶(3 mL)中，添加 DMAP(1.9 mg，0.015 mmol)、Ac2O(87.5 μL，0.927 mmol)，在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮至乾。用HCl(1 M，5 mL)處理殘餘物，用CH2Cl2(3×10 mL)萃取，經Na2SO4乾燥且濃縮至乾，得到標題化合物(75.5 mg，92%)。
步驟III及IV如先前在化合物171步驟I及II中所述使用乙醯肼作為試劑進行。
此步驟使用類似於先前對於製備2-(5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-甲基乙醯胺所述之程序進行。
步驟V：化合物183
由三乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(乙醯氧基甲基)-6-(3-(5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯根據對於化合物171步驟IV所述之程序製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 9.22(d,J=2.2 Hz,1H),8.43(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J=8.4 Hz,1H),8.03(d,J=7.6 Hz,1H),7.61(d,J=7.8 Hz,1H),7.53(t,J=7.7 Hz,1H),5.04(d,J=4.1 Hz,1H),4.47(t,J=3.7 Hz,1H),3.86(m,2H),3.76(t,J=7.5 Hz,1H),3.65(dd,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.55(dt,J=7.0,3.5 Hz,1H),2.64(s,3H)。
製備化合物184
1-(3'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙酮
根據對於化合物180所述之程序使用中間物J及1-(4-碘苯基)乙酮 製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.98(d,J=8.3 Hz,2H),7.77(d,J=1.3 Hz,0H),7.71(d,J=8.4 Hz,2H),7.53(m,1H),7.41(m,2H),4.94(d,J=4.0 Hz,1H),4.37(dd,J=4.1,3.0 Hz,1H),3.77(m,2H),3.66(t,J=7.6 Hz,1H),3.55(dd,J=7.7,3.1 Hz,1H),3.47(dt,J=7.1,3.5 Hz,1H),2.54(s,3H)。
製備化合物185
4-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯甲腈
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用(4-氰基苯基)酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.76-7.58(m,2H),7.44(t,1H),7.35(d,1H),7.24(s,1H),7.14-6.91(m,3H),4.93(d,1H),4.34-4.25(m,1H),3.90-3.65(m,3H),3.59(dd,1H),3.54-3.39(m,1H)。LC-MS：m/z=358.3(M+H+)。
製備化合物186
1-[4-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯基]乙酮
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用(4- 乙醯基苯基)酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 8.04-7.90(m,2H),7.43(t,1H),7.33(d,1H),7.23(s,1H),7.09-6.92(m,3H),4.92(t,1H),4.40-4.24(m,1H),3.94-3.65(m,3H),3.59(dd,1H),3.55-3.40(m,1H),2.55(s,3H)。LC-MS：m/z=375.4(M+H+)。
製備化合物187
4-[2-甲氧基-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺
步驟I、II：[乙酸(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(400 mg，0.826 mmol)於吡啶(8 ml)中之溶液中依序添加Ac2O(194.7 μl，2.065 mmol)及催化用DMAP(10.08 mg，0.0826 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，濃縮至乾，用CH2Cl2稀釋，用H2O、鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機相，過濾且濃縮。向前述殘餘物於THF(8 ml)中之溶液中依序添加TBAF(1.65 ml 1 M之THF溶液，1.65 mmol)及AcOH(47 μl，0.826 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，用CH2Cl2稀釋，用H2O、鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機相，過濾且濃縮。
LC-MS：m/z=455.4(M+H+)。
步驟III：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[4-甲氧基-3-[4-(甲基胺甲醯基)苯氧基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向來自化合物61步驟II之乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯(80 mg，0.176 mmol)於CH2Cl2(4.8 mL)中之溶液中依序添加[4-(甲基胺甲醯基)苯基]酸(63 mg，0.352 mmol)、粉末狀4A分子篩(400 mg)及Cu(OAc)2(44.75 mg，0.247 mmol)。攪拌10分鐘後，將2,6-二甲基吡啶(101.9 μl，0.88 mmol)添加至混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2天，用CH2Cl2稀釋，在矽藻土上過濾。在減壓下移除溶劑後，在10 g SNAP矽膠柱上使用24 CV MeOH/CH2Cl2之梯度(0-15%)分離殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(58 mg，56%)。
步驟IV：化合物187
向上文所提及之混合物(58 mg)於MeOH(1.6 ml)中之溶液中添加2滴NaOMe(25% w/v之MeOH溶液)。在室溫下攪拌隔夜後，用Amberlite IR120(H)中和反應混合物，濃縮濾液且藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物(21.7 mg，26.46%)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 8.31(s,1H),7.79-7.60(m,2H),7.32(dd,1H),7.22(d,1H),7.13(d,1H),6.97-6.75(m,2H),4.89(d,1H),4.31(m,1H),3.86-3.66(m,6H),3.61(dd,1H),3.47(td,1H),2.88(d,3H)。LC-MS：m/z=420.3(M+H+)。
製備化合物188
3-[2-甲氧基-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺
如對於化合物187所述製備標題化合物，但使用[3-(甲基胺甲醯基)苯基]酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.48-7.37(m,1H),7.38-7.22(m,3H),7.23-7.14(m,1H),7.12(d,1H),6.99(ddd,1H),4.91-4.87(m,1H),4.38-4.26(m,1H),3.87-3.67(m,6H),3.65-3.56(m,1H),3.46(td,1H),2.86(s,3H)。LC-MS：m/z=420.4(M+H+)。
製備化合物189
4-[2-甲氧基-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯甲酸甲酯
如對於化合物187所述製備標題化合物，但使用(4-甲氧基羰基苯基)酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 8.02-7.80(m,2H),7.34(dd,1H),7.23(d,1H),7.14(d,1H),6.95-6.69(m,2H),4.93(m,1H),4.39-4.27(m,1H),3.85(s,3H),3.84-3.76(m,2H),3.74(s,4H),3.73-3.66(m,1H),3.62(dd,1H),3.48(td,1H)。LC-MS：m/z=421.4(M+H+)。
製備化合物190
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(2-氟-3-羥基-苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
如對於化合物67所述製備標題化合物，但使用(2-氟-3-羥基苯基)酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.01-6.83(m,2H),6.76(td,1H),5.05(d,1H),4.16(dd,1H),3.86(dd,1H),3.79-3.65(m,3H),3.65-3.49(m,1H)。
LC-MS：m/z=297.2(M+Na+)
製備化合物191
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[5-羥基-2-(三氟甲氧基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
如對於化合物67所述製備標題化合物，但使用(5-羥基-2-(三氟甲氧基)苯基)酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.17-6.97(m,2H),6.73(dd,1H),5.09(d,1H),4.11(dd,1H),4.00-3.80(m,4H),3.73(dt,1H)。LC-MS：m/z=342.3(M+H+)
製備化合物192
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(2-氟-5-羥基-苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
如對於化合物67所述製備標題化合物，但使用(3-羥基-6-氟苯基)酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 6.89(dd,1H),6.79(dd,1H),6.66-6.50(m,1H),4.98(d,1H),4.15(dd,1H),3.86(dd,1H),3.78-3.49(m,4H)。LC-MS：m/z=275.2(M+H+)
製備化合物193
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(4-氟-3-羥基-苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
如對於化合物67所述製備標題化合物，但使用(3-羥基-4-氟苯基)酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.12-6.95(m,2H),6.95-6.75(m,1H),4.85(d,1H),4.33(t,1H),3.87-3.77(m,2H),3.71(t,1H),3.57(dd,1H),3.53-3.33(m,1H)。LC-MS：m/z=275.2(M+H+)
製備化合物194
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(3-羥基-5-甲基-苯基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
如對於化合物67所述製備標題化合物，但使用(3-羥基-5-甲基苯基)酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 6.74(s,1H),6.69(s,1H),6.51(s,1H),4.86-4.86(m,1H),4.39(t,1H),3.86-3.61(m,3H),3.55(dd,1H),3.45(ddd,1H),2.25(s,3H)。LC-MS：m/z=271.2(M+H+)
製備化合物195
N-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)-3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來自化合物182之中間物乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-[5-[4-(甲基胺甲醯基)苯氧基]-2-(三氟甲氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.92-7.70(m,2H),7.43(dd,1H),7.32(d,1H),7.13-6.93(m,3H),5.15(dd,1H),4.13-3.57(m,6H),2.89(s,3H)。LC-MS：m/z=474.4(M+H+)。
製備化合物196
4-[2-氟-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來 自化合物183之中間物乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.87-7.71(m,2H),7.35(t,2H),7.32-7.14(m,1H),6.97(d,2H),4.86-4.85(m,1H),4.21(dd,1H),3.87(dd,1H),3.81-3.66(m,2H),3.63(dd,1H),3.57-3.38(m,1H),2.88(s,3H)。LC-MS：m/z=408.3(M+H+)。
製備化合物197
4-[2-氟-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來自化合物184之中間物乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[2-氟-3-[4-(甲基胺甲醯基)苯氧基]苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 8.01-7.52(m,2H),7.35(dd,1H),7.25-6.44(m,4H),5.12(d,1H),4.05(ddd,2H),3.89-3.76(m,2H),3.72(dd,2H),2.88(s,3H)。LC-MS：m/z=408.3(M+H+)。
製備化合物198
4-[2-氟-3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來自化合物181之中間物乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(2-氟-3-羥基-苯基)-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.97-7.62(m,2H),7.51(t,1H),7.17(dt,2H),6.97(dd,2H),5.16(d,1H),4.30-3.93(m,2H),3.90-3.59(m,4H),2.89(d,3H)。
LC-MS：m/z=408.4(M+H+)
製備化合物199
N-甲基-4-[3-甲基-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來自化合物185之中間物乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(3-羥基-5-甲基-苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.73-7.61(m,2H),7.05(s,1H),6.99-6.83(m,3H),6.72(s,1H),5.39(s,1H),4.29-4.14(m,1H),3.82-3.56(m,3H),3.50(dd,1H),3.39(td,1H),2.81(s,3H),2.26(s,3H)。LC-MS：m/z=404.3(M+H+)。
製備化合物200
3-[2-氟-3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來自化合物181之中間物乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(2-氟-3-羥基-苯基)-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯及[3-(甲基胺甲醯基)苯基]酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.49(dt,2H),7.43-7.28(m,2H),7.20(t,1H),7.09(dd,2H),5.16(d,1H),4.14(dd,1H),4.04(dd,1H),3.92-3.60(m,4H),2.86(s,3H)。LC-MS：m/z=408.3(M+H+)。
製備化合物201
N-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)-3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來自化合物182之中間物乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-[5-羥基-2-(三氟甲氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯及[3-(甲基胺甲醯基)苯基]酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.59-7.40(m,1H),7.42-7.27(m,3H),7.22(dd,1H),7.14-7.03(m,1H),6.94(dd,1H),5.07(d,1H),3.98-3.84(m,2H),3.84-3.59(m,4H),2.81(d,3H)。LC-MS：m/z=474.3(M+H+)。
製備化合物202
3-[4-氟-3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來自化合物183之中間物乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(2-氟-5-羥基-苯基)-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯及[3-(甲基胺甲醯基)苯基]酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.46-7.38(m,1H),7.38-7.27(m,2H),7.23(dd,1H),7.09-6.97(m,2H),6.95-6.82(m,1H),5.04(d,1H),4.03(dd,1H),3.93(dd,1H),3.78-3.68(m,2H),3.68-3.55(m,2H),2.79(s,3H)。LC-MS：m/z=408.3(M+H+)。
製備化合物203
3-[2-氟-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來自化合物184之中間物乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-(4-氟-3-羥基-苯基)-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯及[3-(甲基胺甲醯基)苯基] 酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.61-7.47(m,1H),7.47-7.35(m,2H),7.36-7.18(m,3H),7.11(dd,1H),4.86-4.85(m,1H),4.22(dd,1H),3.85(dd,1H),3.78-3.69(m,2H),3.62(dd,1H),3.57-3.41(m,1H),2.87(s,3H)。LC-MS：m/z=408.4(M+H+)。
製備化合物204
N-甲基-3-[3-甲基-5-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來自化合物185之中間物乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(3-羥基-5-甲基-苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯及[3-(甲基胺甲醯基)苯基]酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.56-7.41(m,1H),7.36(dd,2H),7.14-6.99(m,2H),6.90(s,1H),6.71(s,1H),5.43(s,1H),4.27(t,1H),3.87-3.60(m,3H),3.53(dd,1H),3.41(td,1H),2.82(s,3H),2.28(s,3H)。LC-MS：m/z=404.4(M+H+)。
製備化合物205
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(4-苯氧基苯基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用來自中間物L步驟II之乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-羥基苯基)四氫哌喃-2-基]甲酯及苯基酸作為適當起始物質。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：δ 7.37(d,2H),7.31-7.13(m,2H),7.12-6.95(m,1H),6.95-6.78(m,4H),4.84(t,1H),4.30(t,1H),3.78-3.68(m,2H),3.65(t,1H),3.52(dd,1H),3.39(ddd,1H)。LC-MS：m/z=355.3(M+Na+)。
製備化合物206
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
向中間物A(30 mg，0.088 mmol)及1-氟-2-碘-乙烷(45.99 mg，0.265 mmol)於DMF(600 μl)中之混合物中添加Cs2CO3(143.6 mg，0.44 mmol)。在70℃下加熱反應混合物20小時，濃縮至乾。用MeOH稀釋反應混合物，用2滴催化用NaOMe(25% w/v之MeOH溶液)處理。在室溫下20小時後，用Amberlite IR120(H)中和反應混合物。過濾後，用CH2Cl2/MeOH 9/1洗滌，在減壓下移除溶劑且藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(5.2 mg，17%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.19(t,1H),7.02(s,1H),6.95(d,1H),6.78(dd,1H),4.85(d,1H),4.71-4.64(m,1H),4.55(dd,1H),4.33(t,1H),4.21-4.12(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.78-3.67(m,2H),3.62(t,1H),3.47(dd,1H),3.43-3.33(m,1H)。LC-MS：m/z=325.3(M+Na+)。
製備表6中之化合物207至226。
由中間物A根據對於化合物197所述之程序製備化合物198至217，但使用適當市售溴或碘烷基化試劑。在一些情況下，用NMP替代DMF作為溶劑。
製備化合物227
N-甲基-3-[[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]甲基]苯甲醯胺
向化合物224(11.2 mg，0.0281 mmol)於NMP(220 μl)中之溶液中依序添加甲胺之THF溶液(17 μl 2 M，0.0338 mmol)、2,6-二甲基吡啶(6.5 μl，0.0563 mmol)及HATU(13.90 mg，0.0366 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且藉由逆相製備型HPLC直接純化，得到N-甲基-3-[[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]甲基]苯甲醯胺(8.6 mg，69%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.89(s,1H),7.74(d,1H),7.60(d,1H),7.46(t,1H),7.27(t,1H),7.17(s,1H),7.03(d,1H),6.92(dd,1H),5.14(s,2H),4.93(d,1H),4.41(t,1H),3.89-3.74(m,2H),3.75-3.58(m,1H),3.54(dd,1H),3.44(dt,1H),2.90(s,3H)。LC-MS：m/z=404.4(M+H+)。
製備表7中之化合物228至251
根據對於化合物197所述之程序製備化合物219至242，但使用中間物L步驟II中所述之試劑及適當市售溴或碘烷基化試劑。
製備化合物219
製備化合物252
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-(4-吡啶氧基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
向中間物A(40 mg，0.118 mmol)於DMF(800 μl)中之溶液中依序添加4-氯吡啶(鹽酸鹽)(21.15 mg，0.141 mmol)及Cs2CO3(114.9 mg，0.353 mmol)。在120℃下攪拌反應混合物48小時，過濾且濃縮。向所得殘餘物於MeOH(0.8 ml)中之溶液中添加2劑催化用NaOMe(25% w/v之MeOH溶液)。1小時後，用Amberlite IR120(H)中和反應混合物。過濾後，用MeOH洗滌，在減壓下移除溶劑且使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(3.4 mg，8.2%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.33(s,2H),7.58-7.29(m,2H),7.22(s,1H),7.00(d,1H),6.91(s,2H),4.86(d,1H),4.22(dd,1H),3.77(dd,1H),3.74-3.58(m,2H),3.53(dd,1H),3.44(td,1H)。LC-MS：m/z=334.3(M+H+)。
製備化合物253
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
根據對於化合物243所述之程序製備標題化合物，但使用中間物A及2-氯苯并[d]噻唑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.72(d,1H),7.59(d,1H),7.54-7.39(m,3H),7.36(td,1H),7.30-7.19(m,2H),4.93(d,1H),4.32-4.26(m,1H),3.81(dd,1H),3.77-3.64(m,2H),3.58(dd,1H),3.50(td,1H)。LC-MS：m/z=390.3(M+H+)。
製備化合物254
乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-[3-(4-喹啉氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
根據對於化合物243所述之程序製備標題化合物，但使用中間物A及4-氯喹啉。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.54(s,1H),8.32(d,1H),7.93(d,1H),7.84-7.67(m,1H),7.63-7.52(m,1H),7.38(ddd,3H),7.11(d,1H),6.59(d,1H),4.89(d,1H),4.27-4.19(m,1H),3.77(dd,1H),3.73-3.61(m,2H),3.56(dd,1H),3.46(td,1H)。LC-MS：m/z=384.4(M+H+)。
製備化合物255
N-甲基-2-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺
根據對於化合物243所述之程序製備標題化合物，但使用中間物A及2-氯-N-甲基-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺。後者如下所述製備。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.18(d,1H),7.77(dd,1H),7.61(d,1H),7.51-7.38(m,3H),7.24(d,1H),4.90(d,1H),4.31-4.14(m,1H),3.87-3.60(m,3H),3.54(dd,1H),3.52-3.42(m,1H),2.84(s,3H)。LC-MS：m/z=447.4(M+H+)。
製備2-氯-N-甲基-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺：
向2-氯-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(300 mg，1.40 mmol)於DMF(6 ml)中之溶液中依序添加甲胺之THF溶液(1.05 ml 2 M，2.106 mmol)、2,6-二甲基吡啶(488 μl，4.212 mmol)及HATU(640.7 mg，1.685 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，用H2O稀釋，用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且乾燥。在25 g SNAP矽膠柱上使用EtOAc之己烷溶液(50至100%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-N-甲基-1,3-苯并噻唑-6-甲醯胺(290 mg，91%)。LC-MS：m/z=227.1(M+H+)。
製備化合物256
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-(3-嘧啶-2-基氧基苯基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
根據對於化合物243所述之程序製備標題化合物，但使用中間物A及2-氯嘧啶。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.49(d,2H),7.50-7.18(m,3H),7.11(t,1H),7.01(d,1H),4.88(d,1H),4.34-4.19(m,1H),3.81-3.57(m,3H),3.52(dd,1H),3.44(td,1H)。LC-MS：m/z=335.3(M+H+)。
製備化合物257
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
根據對於化合物243所述之程序製備標題化合物，但使用中間物A及5-溴-2-硝基-吡啶作為適當試劑。在室溫下執行反應20小時。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.21(dd,2H),7.50(dd,1H),7.47-7.38(m,1H),7.34(d,1H),7.27(s,1H),7.04(d,1H),4.85(d,1H),4.27-4.14(m,1H),3.77(dd,1H),3.72-3.58(m,2H),3.53(dd,1H),3.49-3.39(m,1H)。LC-MS：m/z=379.3(M+H+)。
製備化合物258
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[(6-胺基-3-吡啶基)氧基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向化合物257(300 mg，0.793 mmol)於吡啶(3 ml)中之溶液中依序添加乙酸酐(748.2 μl，7.93 mmol)及催化用DMAP(4.85 mg，0.04 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，濃縮至乾，用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3溶液、H2O、鹽水小心洗滌有機相，隨後經Na2SO4乾燥，過濾且乾燥。在25 g SNAP矽膠柱上使用EtOAc之己烷溶液(5至100%)純化殘餘物，得到標題化合物(180 mg，41.5%)。
LC-MS：m/z=547.4(M+H+)。
步驟II：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-[(6-胺基-3-吡啶基)氧基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(130 mg，0.238 mmol)於MeOH(1.95 ml)中之溶液中添加10% Pd/木炭(50.63 mg，0.0476 mmol)。在1大氣壓H2下氫化反應混合物隔夜。在矽藻土上過濾催化劑，用MeOH洗滌。濃縮濾液且在10 g SNAP矽膠柱上使用EtOAc之己烷溶液(30至100%)純化殘餘物，得到混合物。標題化合物為此混合物之主要組分且不經進一步純化即原樣用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=517.5(M+H+)。
步驟III：化合物258
向前述殘餘物(35 mg)於MeOH(650 μl)中之溶液中添加2滴催化用NaOMe(25 w/v%之MeOH溶液)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，用Amberlite IR120(H)中和。過濾後，在減壓下移除溶劑且使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(11.4 mg，13.5%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.60(s,1H),7.32-7.13(m,2H),7.07(d,1H),6.99(s,1H),6.75(dd,1H),6.56(d,1H),4.82(d,J=4.0 Hz,1H),4.24(t,1H),3.78-3.57(m,3H),3.47(dd,1H),3.41-3.29(m,1H)。LC-MS：m/z=349.3(M+H+)。
製備化合物259
化合物249，步驟II
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[3-[(6-胺基-3-吡啶基)氧基]苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(化合物249，步驟II)(50 mg，0.097 mmol)於DMF(1 ml)中之溶液中添加氯丙酮(11.56 μl，0.145 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜，再添加1.5當量氯丙酮(11.56 μl，0.1452 mmol)且在70℃下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物至乾，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：m/z=555.5(M+H+)。
步驟II：化合物259
向前述粗物質(53 mg)於MeOH(1 ml)中之溶液中添加2滴催化用NaOMe(25 w/v%之MeOH溶液)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，用MeOH稀釋，用Amberlite IR120(H)中和。過濾後，用MeOH洗滌，在減壓下移除溶劑且藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(3 mg，7.3%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.14(s,1H),7.39(s,2H),7.29(t,1H),7.22-6.98(m,3H),6.88(dd,1H),4.82(d,1H),4.28-4.08(m,1H), 3.83-3.56(m,3H),3.49(dd,1H),3.44-3.25(m,1H),2.30(s,3H)。LC-MS：m/z=387.4(M+H+)。
製備化合物260
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-(羥基甲基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-(羥基甲基)苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,4R)-3,4-二乙醯氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(500 mg，1.837 mmol)及[3-(羥基甲基)苯基]酸(558.3 mg，3.674 mmol)於乙腈(5 ml)中之溶液中添加Pd(OAc)2(61.87 mg，0.276 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加1當量[3-(羥基甲基)苯基]酸及0.075當量Pd(OAc)2且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用CH2Cl2稀釋混合物且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且在25 g SNAP矽膠柱上使用EtOAc之己烷溶液(10至60%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(320 mg，54.4%)。LC-MS：m/z=343.3(M+Na+)。
步驟II：乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-[3-(羥基甲基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-(羥基甲基)苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(135 mg，0.4214 mmol)於混合物水(540 μl)/t-BuOH(540 μl)中之溶液中添加甲烷磺醯胺(60.13 mg，0.632 mmol)、2.5% OsO4/t-BuOH(214.3 μl 2.5 w/v%，0.0210 mmol)、NMO(98.73 mg，0.843 mmol)及2,6-二甲基吡啶(48.81 μl，0.4214 mmol)。在室溫 下攪拌混合物隔夜，用15%亞硫酸氫鈉淬滅且用乙酸乙酯稀釋。分離水相，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑後，在25 g SNAP矽膠柱上使用MeOH之CH2Cl2溶液(0至12%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(48 mg，32%)。LC-MS：m/z=377.3(M+Na+)。
步驟III：化合物260
向前述殘餘物(48 mg，0.135 mmol)於MeOH(540 μL)中之溶液中添加2滴NaOMe(25 w/v%之MeOH溶液)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，用MeOH稀釋，用Amberlite IR120(H)中和。過濾後，用MeOH洗滌，在減壓下移除溶劑且藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(21.5 mg，18%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.45(s,1H),7.35(dt,2H),7.26(d,1H),4.96(d,1H),4.60(s,2H),4.44(t,1H),3.86-3.77(m,2H),3.73(t,1H),3.57(dd,1H),3.51-3.39(m,1H)。LC-MS：m/z=293.3(M+Na+)。
製備化合物261
4-[[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]甲氧基]苯甲酸甲酯
步驟I：4-[[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-5-乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)-3,4-二羥基-四氫哌喃-2-基]苯基]甲氧基]苯甲酸甲酯
向4-羥基苯甲酸甲酯(34.35 mg，0.226 mmol)於THF(1.6 ml)中之溶液中依序逐滴添加來自化合物251步驟II之乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)- 3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-[3-(羥基甲基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(80 mg，0.226 mmol)、PPh3(62.19 mg，0.237 mmol)及DIAD(45.92 μl，0.237 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，濃縮且在10 g SNAP矽膠柱上使用EtOAc之己烷溶液(5至100%)作為溶離劑純化，得到呈混合物形式之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：m/z=511.4(M+Na+)。
步驟II：化合物261
向前述殘餘物(70 mg，0.14 mmol)於MeOH(800 μl)中之溶液中添加2滴NaOMe(25 w/v%之MeOH溶液)。在室溫下攪拌反應物隔夜，用Amberlite IR120(H)中和。過濾後，用MeOH洗滌，在減壓下移除溶劑且藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(20.2 mg，21.5%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.91-7.70(m,2H),7.50(s,1H),7.42-7.15(m,3H),7.06-6.83(m,2H),5.09(s,2H),4.87(t,1H),4.33(t,1H),3.83-3.73(m,3H),3.72(t,2H),3.69-3.58(m,1H),3.49(dd,1H),3.43-3.32(m,1H)。LC-MS：m/z=427.4(M+Na+)。
製備化合物262
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-(羥基甲基)-6-[3-(苯氧基甲基)苯基]四氫哌喃-3,4,5-三醇
根據對於化合物261所述之程序製備標題化合物，但使用苯酚作為試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.48(s,1H),7.31(dq,3H),7.16(dd,2H),6.96-6.68(m,3H),5.00(s,2H),4.89(d,1H),4.35(t,1H),3.78-3.60(m,3H),3.49(dd,1H),3.43-3.30(m,1H)。LC-MS：m/z=369.3(M+Na+)。
製備化合物263
(2R,3S,4R,5S,6R)-2-[3-[(3,5-二氯苯氧基)甲基]苯基]-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
根據對於化合物261所述之程序製備標題化合物，但使用3,5-二氯酚作為試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.56(s,1H),7.40(dq,3H),6.99(s,3H),5.10(s,2H),4.95(t,1H),4.41(t,1H),3.90-3.77(m,2H),3.74(dd,1H),3.57(dd,1H),3.46(td,1H)。LC-MS：m/z=437.3(M+Na+)。
製備化合物264
N-甲基-4-[[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯基]甲氧基]苯甲醯胺
向化合物261於混合物3/2/1 THF(75 μl)/MeOH(50 μl)/H2O(25 μl)中之溶液中添加LiOH(2.7 mg，0.113 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，藉由3 N HCl溶液酸化，濃縮至乾。向前述殘餘物(14.7 mg)於DMF(306 μl)中之溶液中依序添加甲胺(28.33 μL 2 M之MeOH溶液，0.0566 mmol)、2,6-二甲基吡啶(13.12 μl，0.113 mmol)及HATU(17.23 mg，0.0453 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，濃縮且藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物(8.7 mg，54.8%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.72-7.59(m,2H),7.49(s,1H),7.42-7.18(m,3H),6.95(d,2H),5.07(s,2H),4.87(t,1H),4.33(t,1H),3.79-3.59(m,3H),3.57-3.43(m,1H),3.41-3.30(m,1H),2.76(d,3H)。LC-MS：m/z=404.3(M+H+)。
製備化合物265
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(羥基甲基)-6-(3-羥基苯基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,4R)-3,4-二乙醯氧基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(1100 mg，4.040 mmol)於10 mL乙腈中之溶液中添加[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基)氧基苯基]酸(2.038 g，8.080 mmol)及Pd(OAc)2(136.1 mg，0.6060 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時，隨後向其中添加另一批Pd(OAc)2(136.1 mg，0.606 mmol)及[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基)氧基苯基]酸(2.038 g，8.080 mmol)。隨後在室溫下攪拌隔夜。用20 mL DCM稀釋混合物且經矽藻土墊過濾。濃縮濾液且在Biotage SNAP 100 g矽膠柱上使用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-20%，20 CV)分離殘餘物，獲得呈油狀之乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(805 mg，47.38%)，其在靜置後固化。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：7.06(m,1H),6.78(m,1H),6.70(m,1H),6.60(m,1H),5.97(m,1H),5.71(m,1H),5.09(m,2H),4.08(m,1H),3.85(m,1H),3.62(m,1H),1.88及1.87(2s,6H),0.78(m,9H),0.00(m,6H)。
步驟II：乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]甲酯(2.5 g，5.944 mmol)於水(10 mL)/t-BuOH(10 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯胺(848.1 mg，8.916 mmol)、2.5% OsO4/t-BuOH(1.865 mL，0.1486 mmol)、NMO(1.393 g，11.89 mmol)及2,6-二甲基吡啶(636.9 mg，688.5 μL，5.944 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後用15%亞硫酸氫鈉(15 mL)淬滅且用乙酸乙酯(40 mL)稀釋。分離水相，且用水(20 mL)及鹽水(20 mL)連續洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑後，在Biotage SNAP 100 g矽膠柱上使用MeOH/DCM之梯度(0-6%，20 CV)純化殘餘物，獲得呈油狀之乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(2.2 g，81.42%)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：7.06(m,1H),6.78(m,1H),6.70(m,1H),6.58(m,1H),4.85(m,1H),4.64(m,1H),4.46(m,1H),3.96(m,1H),3.85(m,1H),3.62(m,2H),1.86及1.83(2s,6H),0.78(m,9H),0.00(m,6H)。
步驟III：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-5-羥基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向經攪拌之乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(2,2,2-三氯乙醯亞胺醯基)氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(300 mg，0.5176 mmol)及乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(258.8 mg，0.5694 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加4A MS(1.0 g)，在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至-40℃後，逐滴添加新開封之三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(9.4 μL，0.052 mmol)。在-40℃下攪拌混合物且在2小時內緩慢升溫至-10℃。隨後添加Et3N(72.2 μL，0.5180 mmol)。移除冷卻浴後，使混合物升溫至室溫，過濾以移除分子篩且濃縮至乾。在Biotage SNAP 50 g矽膠柱上使用MeOH/DCM(0至5%，20 CV)純化殘餘物，得到含有乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-5-羥基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(375 mg)之不可分離混合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=807.5(M+Na+)。
步驟IV：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向經攪拌之含有乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁 基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-5-羥基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(375 mg，0.4778 mmol)之混合物於THF(4 mL)中的溶液中添加乙酸(40.8 μL，0.7174 mmol)及1 M TBAF/THF(1.433 mL，1.433 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)連續洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮至乾。在Biotage SNAP 25 g矽膠柱上使用MeOH/DCM(0-6%，20 CV)純化殘餘物，獲得含有乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯之不可分離混合物(230 mg)。其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=693.3(M+Na+)。
步驟V：化合物265
向經攪拌之含有乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(66 mg，0.09842 mmol)之混合物於MeOH(3 mL)中之溶液中添加25% MeONa(2.0 μL，0.01 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。隨後用Amberlite IR120(H)中和且過濾。在減壓下濃縮濾液至乾。使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(羥基甲基)-6-(3-羥基苯基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇(27 mg)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：7.09(m,1H),6.83(m,2H),6.57(m,1H),5.08(d,1H),5.04(d,1H),4.42(m,1H),3.90(m,1H),3.58-3.77(m,5H),3.47-3.54(m,3H),3.40(m,2H)。
LC-MS：m/z=418.4(M+H+)。
製備化合物266
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(羥基甲基)-6-(4-羥基苯基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I及II使用類似於化合物265之程序進行。
步驟III：向經攪拌之乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(2,2,2-三氯乙醯亞胺醯基)氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(486.9 mg，0.8400 mmol)及乙酸[(2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-6-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-4,5-二羥基-四氫哌喃-2-基]甲酯(381.9 mg，0.8400 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加4A MS(1.0 g)且在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至-40℃後，逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(7.6 μL，0.04206 mmol)，在-40℃下在氮氣下攪拌混合物且在1小時內緩慢升溫至-10℃。隨後添加Et3N(117.1 μL，0.8400 mmol)且升溫至室溫。過濾以移除分子篩後，在減壓下蒸發溶劑，且在Biotage SNAP 50 g矽膠柱上使用MeOH/DCM(0至5%，20 CV)純化殘餘物，得到含有數種具有所要質量之溶離份的不可分離混合物(700 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=807.5(M+Na+)。
步驟IV：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(4-羥基苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向上文所提及之混合物(700 mg)於10 mL THF中之溶液中添加乙酸(47.8 μL，0.8405 mmol)及1 M TBAF/THF(1.680 mL，1.680 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下移除溶劑後，將殘餘物溶解於DCM(20 mL)中，用水及鹽水連續洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾。在Biotage SNAP 50 g矽膠柱上使用MeOH/DCM(0-5%，20 CV)純化殘餘物，得到含有標題化合物之不可分離混合物(300 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=693.3(M+Na+)。
步驟V：化合物266
向上文所提及之混合物(50 mg)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加一滴25%甲醇鈉/甲醇。在室溫下攪拌20分鐘後，用Amberlite IR120(H)中和。過濾後，在減壓下移除溶劑且使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(9 mg)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.19(d,2H),6.68(d,2H),5.04(m,2H),4.41(s,1H),3.89(m,1H),3.77-3.57(m,6H),3.56-3.44(m,2H),3.38(m,2H)。LC-MS：m/z=441.3(M+Na+)。
製備化合物267：
4-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(236 mg，0.3519 mmol)於5 mL DCM中之溶液中添加(4-N-甲基胺基羰基苯基)酸(126.6 mg，0.7034 mmol)、分子篩4Å(500 mg)及Cu(OAc)2(89.49 mg，0.4927 mmol)。攪拌10分鐘後，將2,6-二甲基吡啶(203.9 μL，1.760 mmol)添加至混合物中。在室溫下攪拌2天。在減壓下移除溶劑後，在Biotage SNAP 25 g矽膠柱上使用MeOH/DCM之梯度(0-6%，20 CV)分離殘餘物，獲得含有所要產物之混合物(約240 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。向上文所提及之混合物(240 mg)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加一滴25% MeONa/MeOH。在室溫下攪拌20分鐘後，用Amberlite IR120(H)中和。過濾後，在減壓下移除溶劑且使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(55 mg)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：7.80(m,2H),7.41(m,1H),7.31(m,1H),7.20(s,1H),7.02(m,2H),6.96(m,1H),5.18(d,1H),5.09(d,1H),4.42(m,1H),3.95(m,1H),3.64-3.77(m,6H),3.54(m,3H),3.32(m,1H),2.89(s,3H)。
LC-MS：m/z=552.3(M+H+)；
製備化合物268：
3-[4-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺
如化合物267所述製備標題化合物，但使用(3-N-甲基胺基羰基苯基)酸作為試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.39(m,5H),7.08(m,1H),6.92(d,2H),5.06(d,1H),5.02(s,1H),4.37(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.83-3.65(m,4H),3.65-3.41(m,6H),2.79(s,3H)。LC-MS：m/z=552.3(M+H+)。
製備化合物269：
3-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-苯甲醯胺。
如化合物267所述製備標題化合物，但使用(3-N-甲基胺基羰基苯基)酸作為試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.45(d,1H),7.33(m,3H),7.18(m,1H),7.08(m,2H),6.83(d,1H),5.25-4.91(m,2H),4.38(s,1H),3.87(m,1H),3.70(m,2H),3.66-3.53(m,4H),3.54-3.35(m,3H),3.32-3.24(m,1H),3.03(d,3H)。
LC-MS：m/z=552.3(M+H+)。
製備化合物270：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-2-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
4.3 mg白色粉末，16.7%產率。
如化合物267所述製備標題化合物，但使用4-氟苯基酸作為試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.25(m,1H),7.13(d,1H),7.05-6.87(m,5H),6.76(m,1H),5.03(m,2H),4.36(m,1H),3.86(m,1H),3.7-3.4(m,9H),3.21(m,1H)。LC-MS：m/z=513.2(M+H+)。
製備化合物271：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(羥基甲基)-6-(3-苯氧基苯基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
4.2 mg白色粉末，15.5%產率。
如化合物267所述製備標題化合物，但使用苯基酸作為試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.26(m,2H),7.14(d,1H),7.02 (m,2H),6.90(m,2H),6.78(m,2H),5.10(d,1H),5.01(d,1H),4.60-4.16(m,1H),3.87(dd,1H),3.76-3.44(m,4H),3.44-3.35(m,2H),3.49-3.29(m,4H)。LC-MS：m/z=495.2(M+H+)。
製備化合物272：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(羥基甲基)-6-[3-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]苯基]四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
如化合物267所述製備標題化合物，但使用(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)酸作為試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.97-7.84(m,2H),7.35(m,1H),7.25(d,1H),7.17(s,1H),7.11-7.00(m,2H),6.92(d,1H),5.06(m,2H),4.43(m,1H),3.87(m,1H),3.7-3.22(m,10H),2.51(s,3H)。LC-MS：m/z=577.3(M+H+)。
製備化合物273：
N-[4-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯基]-2-甲基-丙醯胺
如化合物267所述製備標題化合物，但使用(4-異丁醯胺基苯基)酸作為試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 9.63(s,1H),7.44(m,2H),7.24(m,1H),7.12(d,1H),7.03(s,1H),6.94-6.82(m,2H),6.77(d,1H),5.04(m,2H),4.37(m,1H),3.87(m,1H),3.79-3.55(m,6H),3.57-3.44(m,2H),3.40(dd,1H),3.35-3.25(m,1H),2.52(dt,1H),1.10(d,6H)。LC-MS：m/z=580.3(M+H+)。
製備化合物274：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-2-[3-(3,5-二甲基苯氧基)苯基]-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
如化合物267所述製備標題化合物，但使用3,5-二甲基苯基酸作為試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.31(m,1H),7.18(d,1H),7.11(s,1H),6.82(d,1H),6.75(s,1H),6.59(s,2H),5.19(d,1H),5.10(d,1H),4.48(m,1H),3.96(m,1H),3.80-3.63(m,6H),3.58(m,2H),3.45(m,2H),2.25(s,6H)。LC-MS：m/z=523.3(M+H+)。
製備化合物275：
4-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]苯基]-N-甲基-苯甲醯胺
步驟I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-2-(乙醯氧基甲基)-5-羥基-6-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(化合物256，步驟IV)(858 mg，1.279 mmol)於10 mL DCM中之溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(594.1 mg，1.663 mmol)及TEA(445.7 μL，3.198 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑後，在Biotage SNAP 100 g矽膠柱上使用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%，20 CV)分離殘餘物，獲得含有兩種具有所要質量之溶離份的不可分離的混合物(800 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=825(M+Na+)。
步驟II
向三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-2-(乙醯氧基甲基)-5-羥基-6-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)-6-(乙醯氧基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三酯(60 mg，0.075 mmol)於3 mL二噁烷中之溶液中添加[4-(甲基胺甲醯基)苯基]酸(20.06 mg，0.1121 mmol)、PdCl2(dppf)2-DCM(6.10 mg，0.00748 mmol)及碳酸鈉(112.1 μL 2 M，0.2242 mmol)。在90℃下在氮氣下攪 拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑後，在Biotage SNAP 10 g矽膠柱上使用MeOH/DCM之梯度(0-6%，25 CV)純化殘餘物，獲得含有數種具有相同質量之化合物的混合物(30 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=788.4(M+Na+)。
步驟III：化合物275
向上文所提及之混合物(30 mg)(來自步驟II)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加一滴25%甲醇鈉/甲醇。在室溫下攪拌20分鐘後，用Amberlite IR120(H)中和。過濾後，在減壓下移除溶劑且使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之4-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]苯基]-N-甲基-苯甲醯胺(4.9 mg)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.86(m,3H),7.75(m,2H),7.58(d,1H),7.46(m,2H),5.28(d,1H),5.14(d,1H),4.59(d,1H),3.97(m,1H),3.87(m,2H),3.68(m,3H),3.60(m,3H),3.40(m,2H),2.92(s,3H)。LC-MS：m/z=536.3(M+H+)。
製備化合物276：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(羥基甲基)-6-[3-(4-甲基磺醯基苯基)苯基]四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
如化合物275所述製備標題化合物，但使用(4-(甲基磺醯基)苯 基)酸作為步驟II中之試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.93(d,2H),7.84(d,2H),7.79(s,1H),7.54(d,1H),7.50-7.35(m,2H),5.19(d,1H),5.05(d,1H),4.52(s,1H),4.49(d,1H),3.88(m,1H),3.76(d,2H),3.65(d,2H),3.51(m,5H),3.06(s,3H)。LC-MS：m/z=557.3(M+H+)。
製備化合物277：
5-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]苯基]-N1,N3-二甲基-苯-1,3-二甲醯胺
如化合物275所述製備標題化合物，但使用(3,5-雙(甲基胺甲醯基)苯基)酸作為步驟II中之試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 8.23(m,3H),7.87(s,1H),7.64(d,1H),7.57-7.42(m,2H),5.24(d,1H),5.14(s,1H),4.61(s,1H),4.56(d,1H),3.96(m,1H),3.86(m,2H),3.76(m,2H),3.69-3.59(m,3H),3.54(m,2H),2.95(s,6H)。LC-MS：m/z=593.3(M+H+)。
製備化合物278：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(3-環己基苯基)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-6-[3-(三氟甲基磺醯氧基)苯基]四氫哌喃-2-基]甲酯(80 mg，0.09967 mmol)於3 mL二噁烷中之溶液中添加1-環己烯基酸(18.83 mg，0.1495 mmol)、PdCl2(dppf)2-DCM(8.14 mg，0.009967 mmol)及碳酸鈉(149.5 μL 2 M，0.2990 mmol)。在90℃下在氮氣下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑後，在Biotage SNAP 25 g矽膠柱上使用MeOH/DCM之梯度(0-6%，25 CV)純化殘餘物，獲得含有適當質量之混合物(62 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟II
向上文所提及之混合物(62 mg)的甲醇溶液中添加催化量之10% Pd/C。將燒瓶連接於氫氣氣球以進行氫化。在室溫下攪拌混合物1小時。過濾後，濃縮濾液至乾，且在Biotage SNAP 25 g矽膠柱上使用MeOH/DCM之梯度(0-6%，25 CV)純化殘餘物，獲得混合物(41 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟III：化合物278
向上文所提及之混合物(41 mg)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加催化量之25%甲醇鈉/甲醇。攪拌30分鐘後，用樹脂Amberlite IR120(H)中和。過濾後，在減壓下移除溶劑且使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(3-環己基苯基)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇(2 mg)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.26(s,1H),7.16(m,2H),7.02(d,1H),5.12(d,1H),5.05(d,1H),4.47(m,1H),3.90(m,1H),3.79-3.54(m,6H),3.53-3.45(m,2H),3.39(m,2H),2.42(m,1H),1.70(m,5H), 1.41-1.14(m,5H)。LC-MS：m/z=485.4(M+H+)。
製備化合物279：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(羥基甲基)-6-(3-嘧啶-5-基苯基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
如化合物275所述製備標題化合物，但使用嘧啶-5-基酸作為步驟II中之試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 9.03(m,3H),7.79(s,1H),7.59-7.40(m,3H),5.17(d,1H),5.03(d,1H),4.46(d,1H),3.87(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.70-3.62(m,2H),3.57-3.33(m,6H)。LC-MS：m/z=481.3(M+H+)。
製備化合物280：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(羥基甲基)-6-[3-(3-甲基苯并咪唑-5-基)苯基]四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇(三氟乙酸根離子(1))
如化合物275所述製備標題化合物，但使用(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)酸作為步驟II中之試劑。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 9.01(s,1H),8.02(s,1H),7.79(m, 3H),7.58(d,1H),7.46-7.36(m,2H),5.19(d,1H),5.05(d,1H),4.49(d,1H),4.05(s,3H),3.89(m,1H),3.81-3.76(m,2H),3.71-3.63(m,3H),3.60-3.50(m,3H),3.45(m,2H)。LC-MS：m/z=533.3(M+H+)。
製備化合物281：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-2-烯丙基-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二乙醯氧基-6-烯丙基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
在0℃下向經攪拌之乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-[(2R,3S,4S,5R,6R)-2,3,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-4-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(500 mg，0.7368 mmol)及烯丙基-三甲基-矽烷(351.2 μL，2.210 mmol)於10 mL無水乙腈中之溶液中添加TMS三氟甲磺酸鹽(159.8 μL，0.8842 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜且用TEA(102.7 μL，0.7368 mmol)淬滅。在減壓下移除溶劑後，在Biotage SNAP 25 g矽膠柱上使用乙酸乙酯/己烷之梯度(0-50%，20 CV)純化殘餘物，得到標題化合物。
LC-MS：m/z=683.3(M+Na+)。
步驟II：化合物281
向經攪拌之化合物(31 mg)(來自步驟I)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加一滴25%甲醇鈉。在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後用Amberlite IR120(H)中和且過濾。在減壓下濃縮濾液至乾。使用逆相HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3 mg)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：5.79(m,1H),4.96-5.07(m,3H),3.85(m,2H),3.56-3.80(m,8H),3.45(m,3H),2.42(m,2H)。LC-MS：m/z=367.2(M+H+)。
製備化合物282：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(E)-3-環己基烯丙基]-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二乙醯氧基-6-[(E)-3-環己基烯丙基]-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向經攪拌之乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二乙醯氧基-6-烯丙基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(化合物281，步驟I)(40 mg，0.06055 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加乙烯基環己烷(26.69 mg，0.2422 mmol)及格拉布催化劑(Grubbs catalyst)II(5.8 mg，0.0060 mmol)。在40℃下在氮氣下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑後，在Biotage SNAP 10 g矽膠柱上使用MeOH/DCM之梯度(0-5%，20 CV)純化殘餘物，得到標題化合物(30 mg，66.7%)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：5.47(m,1H),5.15-5.31(m,5H), 4.96-5.02(m,2H),4.26(m,2H),3.98-4.07(m,5H),3.78(m,1H),2.38(m,1H),1.90-2.27(m,21H),1.88(m,1H),1.65(m,6H),1.02-1.22(m,5H)。
步驟II：化合物282
向化合物(30 mg)(來自步驟I)於MeOH(3 mL)中之溶液中添加一滴25% NaOMe/MeOH且在室溫下攪拌30分鐘。用樹脂Amberlite IR-120(H)中和。過濾後，在真空下濃縮至乾且使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(主要)/順式類似物(次要)6/1混合物(3 mg)。
1H NMR(CD3OD,400 MHz)：5.43(m,1H),5.33(m,1H),5.02(s,1H),3.85(m,2H),3.48-3.77(m,10H),3.37(m,1H),2.32(m,1H),2.22(m,1H),1.84(m,1H),1.60(m,5H),0.96-1.18(m,5H)。LC-MS：m/z=449.3(M+H+)。
製備化合物283：
4-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]丙基]苯甲酸甲酯
步驟I：4-[(E)-3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]丙-1-烯基]苯甲酸甲酯
向經攪拌之乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二乙醯氧基-6-烯丙基-4- [(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(化合物281，步驟I)(50 mg，0.07569 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加4-乙烯基苯甲酸甲酯(49.11 mg，0.3028 mmol)及格拉布催化劑II(6.2 mg，0.0075 mmol)。在40℃下在氮氣下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑後，在Biotage SNAP 10 g矽膠柱上使用MeOH/DCM之梯度(0-5%，20 CV)純化殘餘物，得到標題化合物(50 mg，83.1%)。
LC-MS：m/z=817.3(M+Na+)。
步驟II：4-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]丙基]苯甲酸甲酯
向產物(50 mg)(來自步驟I)於MeOH(3 mL)中之溶液中添加催化量之10% Pd/C。隨後使用氫氣氣球氫化混合物。在室溫下攪拌30分鐘後，過濾混合物且在減壓下移除溶劑。在Biotage SNAP 10 g矽膠柱上使用MeOH/DCM之梯度(0-5%，20 CV)純化殘餘物，獲得標題化合物(45 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=819.4(M+Na+)。
步驟III：化合物283
向經攪拌之4-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]丙基]苯甲酸甲酯(45 mg，0.07530 mmol)於2 mL MeOH中之溶液中添加一滴25%甲醇鈉/甲醇。在室溫下攪拌混合物20分鐘。隨後用Amberlite IR120(H)中和。過濾後，在減壓下移除溶劑且使用逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.8 mg)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.91(d,2H),7.32(d,2H),5.10- 5.03(m,1H),3.97-3.89(m,2H),3.86(s,3H),3.78(m,7H),3.65(m,6.2 Hz,2H),3.55(m,1H),3.37(m,1H),2.73(m,2H),1.91-1.60(m,3H),1.57-1.41(m,1H)。LC-MS：m/z=503.3(M+H+)。
製備化合物284：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(羥基甲基)-6-(3-甲氧基苯基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-甲氧基苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基苯基)-4-I[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(化合物256，步驟IV)(58 mg，0.086 mmol)於DMF(1.16 mL)中之溶液中依序添加Cs2CO3(42.2 mg，0.13 mmol)及MeI(8.1 μL，0.130 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物隔夜，隨後用EtOAC稀釋，用H2O及鹽水連續洗滌。經Na2SO4乾燥有機相，過濾且濃縮。在Biotage SNAP 10 g矽膠柱上使用MeOH之CH2Cl2溶液(0至8%，20 CV)純化殘餘物，得到具有相同質量之化合物之混合物形式的預期化合物，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=685.3(M+H+)。
步驟II：化合物284
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-甲氧基苯基)- 4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(47 mg，0.068 mmol)於MeOH(940 μL)中之溶液中添加無水K2CO3(9.4 mg，0.068 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用樹脂Amberlite IR-120(H)中和，過濾且乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(羥基甲基)-6-(3-甲氧基苯基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇(29.6 mg，54%產率)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.25(t,1H),7.12-6.96(m,2H),6.81(m,1H),5.19(d,1H),5.12(d,1H),4.52(t,1H),3.97(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.78(s,3H),3.75-3.36(m,9H)。LC-MS：m/z=433.2(M+H+)。
製備化合物285至288：
如化合物284所述製備標題化合物，但使用適當市售烷基化試劑。
化合物285：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-2-[3-(環戊基甲氧基)苯基]-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)-四氫哌喃-3,4,5-三醇
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.15(t,1H),6.99(s,1H),6.91(d,1H),6.71(d,1H),5.10(d,1H),5.04(d,1H),4.48-4.40(m,1H),3.89(m,1H),3.83-3.29(m,12H),2.35-2.12(m,2H),1.75(d,2H),1.66-1.42 (m,3H),1.30(m,2H)。LC-MS：m/z=501.4(M+H+)
化合物286：
2-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]苯氧基]乙酸甲酯
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.27(m,1H),7.07(d,2H),6.91-6.69(m,1H),5.15(m,2H),4.71(s,2H),4.51(t,1H),3.96(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.8(s,3H),3.74-3.35(m,9H)。LC-MS：m/z=491.3(M+H+)
化合物287：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-2-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 7.19(m,1H),7.06-6.92(m,2H),6.76(m,1H),5.11(d,1H),5.03(m,1H),4.72-4.63(m,1H),4.62-4.51(m,1H),4.48-4.36(m,1H),4.21-4.13(m,1H),4.13-4.07(m,1H),3.89(m,1H),3.80-3.29(m,10H)。LC-MS：m/z=465.3(M+H+)
化合物288：
2-[3-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-6-(羥基甲基)-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]苯氧基]-N-甲基-乙醯胺
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.06(s,1H),7.21(t,1H),7.10-6.96(m,2H),6.80(m,1H),5.05(m,2H),4.45-4.29(m,3H),3.88(m,1H),3.74(m,2H),3.69-3.53(m,5H),3.53-3.32(m,3H),2.72(d,3H)。LC-MS：m/z=490.3(M+H+)
製備化合物289：
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3,5-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-4-基]氧基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]-5-羥基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向經攪拌之乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(2,2,2-三氯乙醯亞胺醯基)氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(中間物M，步驟II)(500.2 mg，0.8629 mmol)及乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(2,2,2-三氯乙醯亞胺醯基)氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(500.2 mg，0.8629 mmol)於DCM(18.04 mL)中之溶液中添加4A分子篩粉末(1 g)，在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至-40℃後，將三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(15.6 μL，0.08629 mmol)逐滴添加至混合物中。在-40℃下攪拌且在1小時內緩慢升溫至-5℃。隨後添加NEt3(120.3 μL，0.8629 mmol)且使混合物升溫至室溫，過濾以移除分子篩且濃縮至乾。在Biotage SNAP 50 g矽膠柱上使用MeOH/DCM(0至7%，20 CV)純化殘餘物，得到含有標題化合物之不可分離混合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS：m/z=815.5(M+H+)。
步驟II：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-6-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-4-甲氧基-苯基]-5-羥基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(0.75 g，0.9204 mmol)於THF(22.50 mL)中之溶液中添加1 M TBAF/THF(1.841 mL 1 M，1.841 mmol)及AcOH(52.3 μL，0.92 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑後，將殘餘物溶解於DCM中，用H2O及鹽水連續洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且乾燥。在Biotage SNAP 25 g矽膠柱上使用MeOH之CH2Cl2溶液(0-10%，25 CV)純化殘餘物，得到不可分離混合物形式之標題化合物。
LC-MS：m/z=701.4(M+H+)。
步驟V：化合物289
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(36 mg，0.05138 mmol)於MeOH(720.0 μL)中之溶液中添加無水K2CO3(7.1 mg，0.051 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用樹脂Amberlite 120(H)中和，過濾且乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(12 mg，52%產率)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 6.99-6.79(m,3H),5.10(d,2H),4.46(s,1H),3.96(m,1H),3.87-3.73(m,5H),3.75-3.62(m,4H),3.59(m,2H),3.53-3.44(m,1H),3.43-3.34(m,1H)。LC-MS：m/z=449.3(M+H+)。
製備化合物290：
步驟I：乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-[4-甲氧基-3-[4-(2-甲基丙醯基胺基)苯氧基]苯基]-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(化合物289，步驟II)(70 mg，0.10 mmol)及[4-(2-甲基丙醯基胺基)苯基]酸(41.37 mg，0.20 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加4A分子篩粉末(400 mg)及Cu(OAc)2(25.41 mg，0.1399 mmol)。攪拌10分鐘後，將2,6-二甲基吡 啶(53.53 mg，57.9 μL，0.50 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌20小時。過濾反應混合物以移除分子篩且濃縮至乾。在Biotage SNAP 10 g矽膠柱上使用MeOH/DCM(0至7%，20 CV)純化殘餘物，得到含有預期化合物之不可分離混合物(63.5 mg)。
步驟II：化合物290
向乙酸[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-乙醯氧基-5-羥基-6-[4-甲氧基-3-[4-(2-甲基丙醯基胺基)苯氧基]苯基]-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基-四氫哌喃-2-基]甲酯(63.5 mg，0.07368 mmol)於MeOH(1.270 mL)中之溶液中添加無水K2CO3(10.18 mg，0.07368 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，用樹脂Amberlite 120(H)中和，過濾且乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，凍乾後得到呈白色粉末狀之標題化合物(20.4 mg，45.0%)。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 9.64(s,1H),7.43(m,2H),7.24(d,1H),7.10(m,2H),6.88-6.71(m,2H),5.09(m,2H),4.42(s,1H),3.94(m,1H),3.83-3.32(m,13H),2.58(m,1H),1.17(d,6H)。LC-MS：m/z=610.4(M+H+)。
製備化合物291：
5-(3-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)間苯二甲酸
將5-[3-[(2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]苯氧基]苯-1,3-二甲酸二甲酯(化合物51)(26.9 mg，0.05159 mmol) 溶解於THF(463 μL)及H2O(463 μL)中。添加LiOH(10.8 mg，0.2580 mmol)且攪拌混合物隔夜。用65 μL HCl(4 M)酸化所得混合物，隨後藉由逆相HPLC純化，得到標題化合物(15.6 mg，66%)。
LC-MS：m/z=421.25(M+H+)。
製備化合物292：
N-甲基-3-(4-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)苯甲醯胺
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-羥基苯基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(中間物L，步驟II)及(3-(甲基胺甲醯基)苯基)酸作為適當起始物質。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ 8.45(m,1H),7.56(m,1H),7.43(m,4H),7.13(m,1H),6.99(m,2H),4.66(d,J=5.6 Hz,1H),4.00(dd,J=5.6,3.0 Hz,1H),3.69-3.50(m,3H),3.50-3.35(m,2H),2.73(m,3H)。LC-MS：m/z=390.25(M+H+)。
製備化合物293：
2-(3-(4-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯
使用類似於對於化合物3所述之程序製備標題化合物，但使用乙酸((2R,3S,4R,5S,6R)-3-乙醯氧基-4,5-二羥基-6-(4-羥基苯基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(中間物L，步驟II)及(3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯基)酸作為適當起始物質。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ 7.38(m,2H),7.31(m,1H),6.95(m,4H),6.86(m,1H),4.64(d,J=5.4 Hz,1H),3.99(m,1H),3.66(s,2H),3.64-3.51(m,6H),3.47-3.37(m,2H)。LC-MS：m/z=405.31(M+H+)。
製備化合物294：
4'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸甲酯
按照化合物158中所述之程序使用中間物O及3-溴苯甲酸甲酯作為適當起始物質製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ 8.13(t,J=1.6 Hz,1H),7.90(m,2H),7.63(d,J=8.4 Hz,2H),7.57(t,J=7.8 Hz,1H),7.48(d,J=8.2 Hz,2H),4.69(m,1H),4.03(m,1H),3.83(s,3H),3.58(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.43-3.34(m,1H)。LC-MS：m/z=375.3(M+H+)。
製備化合物295：
N-甲基-4'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺
按照化合物158中所述之程序使用中間物O及3-溴-N-甲基苯甲醯胺作為適當起始物質製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ 8.53(d,J=4.4 Hz,1H),8.08(s,1H),7.77(m,2H),7.68(d,J=8.3 Hz,2H),7.49(m,3H),4.74(m,3H),4.62(m,2H),4.08(s,1H),3.55(m,3H),3.40(m,2H),2.77(d,J=4.5 Hz,3H)。LC-MS：m/z=374.32(M+H+)。
製備化合物296：
N-甲基-4'-((2R,3S,4R,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺
按照化合物158中所述之程序使用中間物O及4-溴-N-甲基苯甲醯胺作為適當起始物質製備標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)δ 8.42(d,J=4.6 Hz,1H),7.85(d,J=8.3 Hz,2H),7.70(d,J=8.3 Hz,2H),7.65(d,J=8.2 Hz,2H),7.45(t,J=9.8 Hz,2H),4.77(d,J=4.8 Hz,1H),4.70(m,2H),4.62(d,J=5.9 Hz,1H),4.55(t,J=5.8 Hz,1H),4.04(m,1H),3.59(t,J=5.6 Hz,2H),3.50(m,1H),3.38(m,2H),2.73(d,J=4.4 Hz,3H)。LC-MS：m/z=374.32(M+H+)。
化合物48之熱分析
執行化合物48之熱解重量分析以使用TA Instrument TGA Q5000(資產號V014258)測定隨時間變化的重量損失%。將樣品添加至預先稱量皮重之鋁鍋中且自環境溫度以10℃/分鐘加熱至350℃。重量損失約2.3%，其中在>100℃時觀察到漸增且顯著之重量損失。TGA結 果展示於圖2中。
化合物48(游離鹼)之XRPD
在室溫下使用配備有密封管光源及Hi-Star區域偵測器(Bruker AXS,Madison,WI)之Bruker D8 Discover系統(資產標籤號V012842)以反射模式記錄XRPD。在40 kV之電壓及35 mA之電流下操作X射線發生器。將粉末樣品置於Si零背景晶圓上。以各120秒之曝光時間記錄兩個框架。隨後在3°-41°2q之範圍內以0.02°之步長對資料進行整合且合併成一個連續圖案。圖1A展示樣品之X射線粉末繞射圖。
化合物48之代表性XRPD峰：
競爭性結合分析
FimH蛋白之前177個胺基酸與細菌中pET21b質體之凝血酶一起表現為融合蛋白。此FimH蛋白序列含有碳水化合物識別域(CRD)且應稱為FimH-CRD。該蛋白質在細菌中表現後，將FimH-CRD蛋白純化至均質且藉由蛋白酶裂解移除凝血酶標記物。使用5 nM Alexa 647甘露 糖苷探針及60 nM FimH-CRD執行藉由螢光偏振進行的競爭性結合分析。在小體積384孔微量滴定盤中分析樣品，最終體積為20 μl。最終分析緩衝液條件為以下，50 mM Tris-Cl(ph 7.0)、100 mM NaCl、1 mM EDTA、5 mM β-巰基乙醇、0.05% BSA及2.5% DMSO。對FimH執行兩個分析，稱為分析1或分析2。除以下之外，兩個分析之分析條件相同：分析1之化合物藉由以連續稀釋倍數(12點劑量反應)手動稀釋來製備，而分析2之化合物藉由機器人系統亦以連續稀釋倍數(12點劑量反應)來製備且首先在384孔Corning聚丙烯圓底盤中一式兩份地製備。分析2培養盤之化合物隨後冷凍且必須在使用前進行融化。首先將Alexa 647探針及FimH-CRD添加至分析緩衝液中，隨後添加0.5 μl 0.4 nM至75 μM最終濃度之測試化合物(分析1或2)(12點滴定，3倍連續稀釋)。在相同條件下製備Alexa 647探針之對照孔，但添加FimH-CRD蛋白。隨後在室溫下在黑暗中且在潮濕條件下(以防乾燥)培育培養盤5小時。使用SpectraMax Paradigm多模式培養盤讀取器及適當螢光偏光偵測柱(Alexa-647)讀取培養盤。
Alexa 647甘露糖苷探針使用類似於對於FAM甘露糖苷報導之程序(Han,Z.等人，2010,J.Med.Chem.,53,4779)製備且描述於以下流程中。
在室溫下向經攪拌之(2S,3S,4S,5S,6R)-2-(4-胺基丁氧基)-6-(羥基 甲基)四氫哌喃-3,4,5-三醇(2.21 mg，0.009 mmol)及(2E)-2-[(2E,4E)-5-[3,3-二甲基-5-磺酸根基-1-(3-磺酸根基丙基)吲哚-1-鎓-2-基]亞戊-2,4-二烯基]-3-[6-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基-6-側氧基-己基]-3-甲基-1-(3-磺酸根基丙基)吲哚啉-5-磺酸酯(鉀離子(3))(4.9 mg，0.0044 mmol)於DMF(44 μL)中之藍色溶液中添加Et3N(5.4 mg，7.0 μL，0.053 mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜，濃縮，溶解於水中且在12 g C-18矽膠柱上在Isolera系統上使用乙腈水溶液(0至40%，10 CV)純化，繼而凍乾，得到呈深藍色固體狀之Alexa 647甘露糖苷探針(3.3 mg，34%)。
自劑量反應曲線每種化合物使用十二個濃度一式兩份地測定化合物之Kd值。使用螢光偏振競爭性置換分析擬合數據點之曲線，且使用GraphPad Prism軟體50.4版(GraphPad software Inc.,San Diego,CA,USA)將所得曲線之Kd內插。
發炎性腸道疾病(IBD)之小鼠模型：可使用轉殖基因人類化CEACAM6小鼠模型。(Carvalho FA等人，(2009)J Exp Med.9月28日；206(10)：2179-89)。如所述感染該等轉殖基因人類化之CEACAM6小鼠。可隨後用本發明化合物處理經感染小鼠。
儘管已描述多個本發明實施例，但顯然可改變吾人之基本實例 以得到使用本發明之化合物，方法及製程之其他實施例。因此，應瞭解本發明之範疇由隨附申請專利範圍界定，而非由本文中以實例之方式呈現之特定實施例界定。

Claims (79)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X為-OR7；Y不存在或為C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR8、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-SO2-置換；Y視情況經鹵素、OH、C3-6環烷基或C1-6脂族基取代1-2次；R1為視情況經一或多個R3A基團取代之C6-10芳基；且R2為H、C3-C6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10員雜芳基；各R2獨立地且視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3基團取代；各R3A及R3B獨立地為鹵素、-CN、NO2、C3-C6環烷基、3-8員雜環基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；各R3A及R3B獨立地且視情況經一或多個R4或R4A基團取代；R3為C3-C6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10員雜芳基；各R3視情況經一或多個R4或R4A基團取代；R4為H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-8環烷基、3-8 員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；各R4視情況經一或多個R4B基團取代；R4A為鹵素、CN、NO2或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；各R4A視情況經1-3個鹵基取代；R4B為鹵素、CN、NO2或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或-P(O)-置換；各R4B視情況經1-3個鹵基取代；R7為H或具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子的5-6員雜環基；其中該5-6員雜環基獨立地且視情況經C1-4烷基取代1-4次，其中該C1-4烷基之至多一個亞甲基單元視情況經-O-置換；R8為H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C6環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-10員雜芳基；或-C(O)R9；R9及R10各獨立地為C1-C6烷基或C3-C6環烷基；R為H、C1-C6烷基或C3-C6環烷基；m為0、1或2；且n為0、1、2、3或4；其限制條件為該化合物不為以下之一：
  2. 如請求項1之化合物，其中Y不存在或為-NR8、-O-、-S-、-C(O)-、-C(R10)(OH)-、-C(O)N(R8)(CH2)m-、-N(R8)C(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8SO2-、-NR8-C(O)-、-SO2-、-NR8C(O)NR8-、-S(O)-、-SO2NR8、-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烯基-、-(C1-C6)炔基-、-(O-(C1-C6烷基))n-、-O-(C1-6烷基)NR8C(O)-、-O-(C1-6烷基)C(O)NR8、-O-(C1-6烷基)-C(O)-或-((C1-C6)烷基)-O-；各R3A及R3B獨立地為-OH、-CN、鹵素、-C(R10)3、-C(R10)2OH、-(CH2)nOR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)(R4)2、-OC(O)NHR4、-NHC(O)OR4、-NHSO2R4、-NH-C(O)R4、-SO2-R4、-NHC(O)NHR4、-S(O)R4、-SO2NHR4、-SR4、-P(O)(OR4)2或-P(O)(R4)2；且R4A為-OH、-CN、鹵素、-C(R10)3、-C(R10)2OH、-(CH2)nOR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)(R4)2、-OC(O)NHR4、-NHC(O)OR4、-NHSO2R4、-NH-C(O)R4、-SO2-R4、-NHC(O)NHR4、-S(O)R4、-SO2NHR4、-SR4、-P(O)(OR4)2、-P(O)(R4)2；且R7為H或甘露糖基。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中X為-OH；Y不存在或為-NR8、-O-、-S-、-C(O)-、-C(R10)(OH)-、-SO2-、-S(O)-、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烯基、-(C1-C6)炔基、-(O-(C1-C6烷基))n-、-O(C1-6烷基)N-R8C(O)-、-O-(C1-6烷基)-C(O)NR8、-O-(C1-6烷基)C(O)-或-((C1-C6)烷基)-O-；R2為C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10員雜芳基；各 R2獨立地且視情況經一個C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10員雜芳基取代；R8為-H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或C3-C6環烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為視情況經取代之苯基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為視情況經取代之萘基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中X為-OR7，且R7為H或
  7. 如請求項6之化合物，其中R7如式IA、IB、IC或ID所示鍵結： 其中R1、Y及R2如請求項1至7中任一項所定義。
  8. 如請求項6之化合物，其中R7為H。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中X為-OH、-F、-OCH3或- CH3。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中： X為-OR7，且R7為H或；R1為苯基或萘基；Y不存在或為-O-、-C(O)N(R8)(CH2)m-、-OC(O)NR8-、-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烯基-、-(C1-C6)炔基-、-(O-(C1-C6烷基))n-、-O(C1-6烷基)NR8C(O)-、-O(C1-6烷基)C(O)NR8、-O(C1-6烷基)C(O)-或-((C1-C6)烷基)-O-；R2為C6-10芳基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基；或具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基；具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子的3-8員單環雜環基；或C3-6環烷基；R3為苯基或具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中： X為-OR7，且R7為H或；R1為苯基或萘基；Y不存在或為-O-、-C(O)N(R8)(CH2)m-、-OC(O)NR8-、-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烯基-、-(C1-C6)炔基-、-(O-(C1-C6烷基))n-、-O(C1-6烷基)NR8C(O)-、-O(C1-6烷基)C(O)NR8、-O(C1-6烷基)C(O)-或-((C1-C6)烷基)-O-； R2為苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、***基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基及C3-6環烷基；且R3為苯基、吡唑基、***基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中：X為-OH；Y不存在或為-O-、-S-、-OC(O)NR8-或-C(O)N(R4)(CH2)m-；R1為視情況經一或多個R3A基團取代之芳基；且R2為-H或烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基或雜芳基；各視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代；其中各R3A及R3B獨立地為-OH、-CN、鹵素、-C(R10)3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)(R4)2、-OC(O)NHR4、-NHC(O)OR4、-NHSO2R4、-NH-C(O)R4、-SO2-R4、-NHC(O)NHR4、-S(O)R4、-SO2NHR4、-SR4、C1-C6烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；各獨立地且視情況經一或多個R4基團取代；其中各R4獨立地為-H或C1-C6烷基；其中m為0、1或2；且其中n為0、1或2，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X為-OH；Y不存在； R1為視情況經一或多個鹵素、-OR4或-(CH2)nC(O)OR4取代之苯基；R2為視情況經一或多個R3B基團取代之雜芳基；R3B為C1-C6烷基或C(R10)3；且R4為H或C1-C6烷基。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X為-OH；Y不存在；R1為視情況經一或多個鹵素、-OR4或-(CH2)nC(O)OR4取代之苯基；R2為視情況經一或多個R3B基團取代之芳基；R3B為-OH、鹵素、-CN、-OR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nOR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)NHR4、-NH-C(O)R4、-SO2R4或-C(O)OR4；且R4為H或C1-C6烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中X為-OH。
  16. 如請求項10至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-C(O)N(R4)(CH2)m-。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-C(O)NH-。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經取代之苯基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之雜芳基環。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該雜芳基 環選自由吡唑、噻二唑、喹啉、吲哚、噻唑、吡啶及苯并噻唑組成之群。
  21. 如請求項19或20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3A及R3B各獨立地為鹵素、C1-C6烷基或苯甲基。
  22. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之芳基。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為各視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之苯基或萘。
  24. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之C1-C6烷基、環烷基或芳烷基。
  25. 如請求項1至12、15及18至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-OC(O)NR8-。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-OC(O)NH-。
  27. 如請求項25或26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經取代之苯基。
  28. 如請求項25至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之芳基、芳烷基或雜芳基。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為各視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之苯基、苯甲基或噻吩基。
  30. 如請求項28或29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為鹵素、C1-C6烷基或-N(R4)2。
  31. 如請求項1至12、15及18至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基。
  32. 如請求項1至12、15及18至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y不存在。
  33. 如請求項31或請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經取代之苯基。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個R3A取代之苯基，其中R3A為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或C1-C10脂族基，其中該C1-C10脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-或-C(O)-置換。
  35. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個鹵素、-OR4或-(CH2)nC(O)OR4取代之苯基。
  36. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個鹵素、-O(C1-C6烷基)或C1-C6烷基取代之苯基。
  37. 如請求項34或35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為-H或C1-C6烷基。
  38. 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為經一或多個R3A取代之苯基，其中R3A為氟、溴、氯、CH3、CH2CH3、-C≡CH、OH、OCH3、OCF3、-OCH2C(CH3)3、-O(CH2)4CF3、-OCH2C(O)NHCH3、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C≡CCH2CH3、-O(CH2)3CN、-OCH2CH(CH3)CH2CH3、-OCH2CH2CH(CH3)2、-O(CH2)3OCH3、-O(CH2)2F、-O(CH2)3F或-CH2CH2C(O)OCH3。
  39. 如請求項31至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之雜芳基環。
  40. 如請求項39或請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 中該雜芳基環為咪唑基、吡唑基、***基、噻吩基、噻二唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基及C3-6環烷基。
  41. 如請求項39或請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該雜芳基環選自由嘧啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烷基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基及苯并咪唑基組成之群。
  42. 如請求項39之化合物，其由下式表示： 其中R3A、R3B及R4A各獨立地為鹵素、-O(C1-C6烷基)或C1-C6烷基；且R2為6員芳基或雜芳基環。
  43. 如請求項39至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為鹵素、CN、NO2或C1-6脂族基，其中該C1-6脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-C(O)-或-S(O)2-置換，其中R3B視情況經一或多個鹵素取代。
  44. 如請求項39至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為氟、氯、CN、NO2、NH2、CH3、CF3、C(O)CH3、C(O)NH(CH3)、CH2OH、OH、丁基、CH2C(O)NHCH3、S(O)2CH3。
  45. 如請求項39至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為C1-C6烷基或-C(R10)3。
  46. 如請求項31至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之芳基。
  47. 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為各視情況經一或多個R3B基團取代且視情況經一個R3取代之苯基或萘。
  48. 如請求項46或47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為鹵素、CN、NO2或C1-6脂族基，其中該C1-6脂族基之至多四個亞甲基單元可視情況經-NR4、-O-、-C(O)-或-S(O)2-置換，其中R3B視情況經一或多個鹵素取代。
  49. 如請求項46或47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為氟、氯、CN、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、C(CH3)3、C(O)CH3、CH2C(O)OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)NHCH3、NHC(O)CH3、NHC(O)CHC(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2N(CH3)2、NH2、N(CH3)2、OH、OCH3、O(CH2)2CH3、S(O)2NHCH3或S(O)2CH3。
  50. 如請求項46或47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為-OH、鹵素、-CN、-OR4、-(CH2)nC(O)OR4、-(CH2)nOR4、-(CH2)nN(R4)2、-C(O)NHR4、-NH-C(O)R4、-SO2R4或-C(O)OR4。
  51. 如請求項46或47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2經R3取代一次，其中R3為視情況經一或多個R4或R4A基團取代之雜芳基環。
  52. 如請求項51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該雜芳基環為噁二唑基。
  53. 如請求項48至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R4為-H或C1-C6烷基。
  54. 如請求項52或請求項53之化合物，其中R1為苯基且R2為苯基。
  55. 如請求項31至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-H。
  56. 如請求項1至13及18至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-。
  57. 如請求項56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為視情況經取代之苯基。
  58. 如請求項57之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3A為鹵素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)。
  59. 如請求項56或57之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為視情況經一或多個R3B基團取代之芳基。
  60. 如請求項59之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為視情況經一或多個R3B基團取代之苯基。
  61. 如請求項60之化合物，其中R3為由下式表示之R3A、R3B或R3C： 其中R3A及R3B各獨立地為鹵素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)；且R3為視情況經一或多個R4基團取代之雜芳基環。
  62. 如請求項61之化合物，其中R3為5員雜芳基。
  63. 如請求項62之化合物，其中R3為噁二唑基、吡唑基或噻二唑基。
  64. 如請求項63之化合物，其中R3為噁二唑基。
  65. 如請求項59至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為鹵素、C1-C6烷基、-(CH2)nC(O)OR4或-C(O)NHR4。
  66. 如請求項59至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3B為鹵素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)。
  67. 如請求項59至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為視情況經一或多個R4A或R4基團取代之雜芳基環。
  68. 如請求項62至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4A為CH3、C(O)CH3、C(O)NHCH3、-CH2N(CH3)2、CH2C(O)OH、-CH2C(O)NHCH3、NHC(O)O(CH3)3、CH(CH3)2或CH2C(O)NH(CH2CH2O)2CH3，且R4為吡啶基或呋喃基。
  69. 如請求項62至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4A為-H或C1-C6烷基。
  70. 如請求項1之化合物，其選自以下：
  71. 如請求項69之化合物，其選自一或多種以下化合物：化合物48、104、105、106、107、108、111、112、120、121、125、126、127、128、131、133、136、142、150、176或178。
  72. 如請求項71之化合物，其中該化合物選自化合物265至化合物290。
  73. 如請求項71之化合物，其中該化合物選自化合物1至化合物72及化合物291至化合物296。
  74. 一種組合物，其包含如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  75. 一種治療或預防個體之細菌感染的方法，其包含投與該個體有效量之如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項74之組合物。
  76. 如請求項75之方法，其中該細菌感染為泌尿道感染或發炎性腸道疾病。
  77. 如請求項75之方法，其中該細菌感染為結腸炎。
  78. 如請求項75之方法，其中該細菌感染為克羅恩氏病(Crohn's disease)。
  79. 一種抑制個體之FimH的方法，其包含投與該個體有效量之如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項74之組合物。
TW102108551A 2012-04-09 2013-03-11 治療細菌感染之甘露糖衍生物 TW201350498A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261621776P 2012-04-09 2012-04-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201350498A true TW201350498A (zh) 2013-12-16

Family

ID=50157858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102108551A TW201350498A (zh) 2012-04-09 2013-03-11 治療細菌感染之甘露糖衍生物

Country Status (1)

Country Link
TW (1) TW201350498A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI626247B (zh) * 2012-12-18 2018-06-11 維泰克斯製藥公司 用於治療細菌感染之甘露糖衍生物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI626247B (zh) * 2012-12-18 2018-06-11 維泰克斯製藥公司 用於治療細菌感染之甘露糖衍生物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11634447B2 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections
US20130261077A1 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections
JP6373352B2 (ja) 細菌感染を処置するためのマンノース誘導体
WO2014055474A1 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections
CN101663276A (zh) 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
JP6856550B2 (ja) 細菌感染症の処置のためのマンノース誘導体
TW201350498A (zh) 治療細菌感染之甘露糖衍生物
MX2011001319A (es) Inhibidores de aminopiridina cinasa.
NZ711932B2 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections