TWI465458B - 製備經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物之方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種製備具通式III之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物之方法。
其中,取代基R1
及R2
及R'係如下文定義。此外,本發明係關於一種製備經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物製法中之中間體及起始物之方法。此外,本發明係關於一種根據本發明之方法之用途。
WO 2005/092877闡述一種具如下通式之經葡萄哌喃糖基取代之苯衍生物
其中,基團R1
至R6
及R7a
、R7b
、R7c
係如下文定義。該等化合物對於鈉依賴性葡萄糖共運送體SGLT,特定言之SGLT2,具有重要之抑制作用。
WO 2006/117359闡述一種1-氯-4-(β-D-葡萄哌喃糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苯甲基]-苯之晶型及其合成法。
WO 2006/120208闡述若干種合成具如下通式之化合物之方法:
其中,R1
係指環丁基、環戊基、環己基、R-四氫呋喃-3-基、S-四氫呋喃-3-基或四氫哌喃-4-基。其中之實例XVIII係關於一種1-氯-4-(β-D-葡萄哌喃糖-1-基)-2-(4-(S)-四氫呋喃-3-基氧基-苯甲基)-苯之合成法。根據其中之變化項E,於低溫下,令(S)-3-[4-(5-碘-2-氯-苯甲基)-苯氧基]-四氫呋喃與i-PrMgCl/LiCl於THF中反應,形成有機金屬中間體。於水溶液中止反應步驟(aqueous quenching step)中,添加NH4
Cl水溶液(25重量%)。在添加甲基-第三丁基醚之後,分離出含有中間產物之有機層。在試圖擴大該方法之規模時觀察到,可能很難分離水溶液層與有機層,例如會形成三相。
本發明之目的係找出一種製備具通式III之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物之適宜方法;特定言之,係找出一種穩定方法,其中,利用該方法可獲得高產量、高對映異構體純度或非對映異構體純度之產物,且可以依商業規模(即低技術成本且高效空間/時間產量)製備產物。
本發明另一目的係找出一種製備具通式III之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物的商業上可行之方法,其包括水溶液反應中止步驟(aqueous quenching step),其可以可靠且容易地分離水相與有機相。
本發明之另一目的係提供一種製備前述製備方法中之起始物之方法。
熟習此項技術者可直接根據前文及後文中之闡述內容明瞭本發明之其他目的。
於第一態樣中,本發明係關於一種製備具通式III之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物之方法,
其中,R1
係指C1-3
-烷基、環丁基、環戊基、環己基、(R)-四氫呋喃-3-基、(S)-四氫呋喃-3-基或四氫哌喃-4-基;且R2
係相互獨立地指氫、(C1-8
-烷基)羰基、(C1-8
-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3
-烷基)-羰基、苯基-C1-3
-烷基、烯丙基、Ra
Rb
Rc
Si、CRa
Rb
ORc
,其中,兩個相鄰之R2
基團可相互鍵結,形成橋基SiRa
Rb
、CRa
Rb
或CRa
ORb
-CRa
ORb
;且R' 係指氫或C1-6
-烷基;Ra
、Rb
、Rc
係相互獨立地指C1-4
-烷基、苯基或苯基-C1-3
-烷基,且烷基可經鹵素單取代或多取代;L1 係相互獨立地選自如下基團:氟、氯、溴、C1-3
-烷基、C1-4
-烷氧基及硝基;且上述基團定義中所提及之苯基可經L1單取代或多取代;該方法包括步驟(S2)、(S3)及(S4):(S2):於有機溶劑或兩種或兩種以上有機溶劑之混合物中,令通式VI有機金屬化合物
其中,R1
係如前文定義,且M係指Li、Mg或MgQ,其中,Q係指Cl、Br、I或有機基團;與通式IV葡萄糖酸內脂反應;
其中,R2
係如前文定義;及(S3):添加包含一種或多種酸之水溶液,使得反應混合物形成水相與有機相,其中,該有機相之pH為約0至7之範圍;及(S4):使包含獲自步驟(S2)之加成物的有機相與水相分離;及(S5):令所得之加成物與水或醇R'-OH(其中,R'係指C1-6
-烷基)或其混合物,於存在一種或多種之酸下反應。
已發現,當有機相之pH為約0至7時,可以依步驟(S3)更可靠地分離水相與有機相,且因此更適用於商業規模之方法。因此,於步驟(S3)中,取含有一種或多種酸之水溶液添加至反應混合物,使得有機相之pH處於約0至7之範圍內。由於相分離得到改善,已證實,整個用於製備具通式III之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物的方法為穩定之方法,利用該方法,可依商業上可行之規模,獲得高產量及高純度之產物。另一優點為,於製程期間之溶劑變化最少,且因此使整個製程所花費之時間最短。
於前述WO 2006/120208中之實例XVIII的變化項E中,亦進行利用NH4
Cl水溶液(25重量%)之水溶液反應中止步驟。但在試圖擴大該製程之規模時,已發現使水相與有機相分離可能產生困難,例如形成三相。根據該實例,測得有機相之pH為約9至10,該範圍不屬於根據本發明步驟(S3)之較佳pH範圍。
於另一項實施例中,本發明係關於一種如前文及下文所述之製備通式III經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物之方法的用途,
其中,R1
係指C1-3
-烷基、環丁基、環戊基、環己基、R-四氫呋喃-3-基、S-四氫呋喃-3-基或四氫哌喃-4-基;且R2
係相互獨立地指氫、(C1-8
-烷基)羰基、(C1-8
-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3
-烷基)-羰基、苯基-C1-3
-烷基、烯丙基、Ra
Rb
Rc
Si、CRa
Rb
ORc
,其中,兩個相鄰之R2
基團可相互鍵結,形成橋基SiRa
Rb
、CRa
Rb
或CRa
ORb
-CRa
ORb
;且R' 係指氫或C1-6
-烷基;Ra
、Rb
、Rc
係相互獨立地指C1-4
-烷基、苯基或苯基-C1-3
-烷基,且烷基可經鹵素單取代或多取代;L1 係相互獨立地選自如下基團:氟、氯、溴、C1-3
-烷基、C1-4
-烷氧基及硝基;且上述基團定義中所提及之苯基可經L1單取代或多取代;其係用於合成通式II之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物,
其中,R1
係如前文定義,其包括步驟(S6):(S6)令具通式III之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物與還原試劑反應。
除非另外指出,否則基團、殘基及取代基,特定言之R1
、R2
、R'、Ra
、Rb
、Rc
、L1、M、X係如上文及下文定義。
若於化合物中之殘基、取代基或基團出現多次,則其含意可相同或不同。
於根據本發明之方法及化合物中,以下列之基團及取代基含意較佳:
R1
較佳係指R-四氫呋喃-3-基或S-四氫呋喃-3-基。
Ra
、Rb
、Rc
相互獨立地較佳係指甲基、乙基、正丙基或異丙基、第三丁基或苯基;最佳為甲基。
R2
較佳係指氫、甲基羰基、乙基羰基或三甲基矽烷基。R2
最佳係指三甲基矽烷基。
R'較佳係指氫、甲基或乙基,最佳係指甲基。
可由熟習此項技術者所知之方法獲得具通式VI之起始物。根據本發明之方法較佳包括另外之步驟(S1),用以獲得具通式VI之有機金屬化合物:
(S1):令通式V化合物
其中,R1
係如前文定義,且M係指Li、Mg或MgQ,其中,Q係指Cl、Br、I或有機基團;下文將詳細闡述根據本發明之方法。
具通式III之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物之合成法可為:由D-葡萄糖酸內酯或其衍生物與呈具通式VI之有機金屬化合物之所需苯甲基苯化合物反應(反應圖1)。
於步驟(S1)中,具通式VI之有機金屬化合物之製法為:令通式V化合物與鎂、鋰、鎂格林納試劑或鋰有機化合物,於有機溶劑或兩種或兩種以上有機溶劑之混合物中反應。該反應稱為鹵素-金屬置換反應或為將金屬***碳-鹵素鍵之反應。基團X較佳指碘。可利用鎂元素或鋰元素進行該反應。若反應不自發進行,則可添加諸如碘、四氯甲烷或碘甲烷之促進劑。或者,可利用諸如C1-6
-烷基-鋰之鋰有機化合物(較佳為正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰)進行反應。較佳利用鎂格林納試劑進行反應,諸如氯化或溴化C3-4
-烷基-或芳基-鎂,例如氯化或溴化-異丙基鎂或-第二丁基鎂、氯化或溴化-第三丁基鎂、氯化或溴化-苯基鎂。由此獲得之鎂或鋰衍生物可視需要利用諸如例如三氯化鈰、氯化鋅或溴化鋅、氯化銦或溴化銦、或溴化銅或氯化銅之金屬鹽進行金屬轉移反應(transmetallate),以形成另一種適用於加成之金屬有機化合物(VI)。可於步驟(S1)開始、進行中或結束時添加作為促進劑之其他鹽類,諸如溴化鋰及/或氯化鋰。或者,可於步驟(S2)開始時或進行中添加該等促進劑。最佳地,令通式V化合物與由氯化異丙基鎂與氯化鋰組成之混合物反應。格林納試劑(特定言之氯化或溴化C3-4
-烷基-鎂,例如iPrMgCl)相對於溴化鋰及/或氯化鋰(特定言之LiCl)之莫耳比較佳為1:10至10:1,最佳為約1:1。iPrMgCl:LiCl之1:1混合物為市售商品,例如濃度為約12至16 w/w%之四氫呋喃溶液,亦稱為「Turbogrignard溶液」。鎂、鋰、鎂格林納試劑或鋰有機化合物相對於通式V化合物之之較佳數量為約0.5至2 mol,以等莫耳量最佳。已發現,小於約1 mol之數量會使產量受損,且大於約1 mol之數量會導致形成不需要之副產物。該反應係於有機溶劑或兩種或兩種以上有機溶劑之混合物中進行。較佳之溶劑係自由以下組成之群中選出:四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、第三丁基-甲基醚(TBME)、***、庚烷、甲苯、苯、二噁烷、甲基環己烷、己烷、二甲基亞碸、二氯甲烷及氯仿。以四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃為最佳溶劑。反應之進行溫度可為-100至+50℃,較佳為-70至10℃,最佳為-40至-10℃。可利用例如HPLC術、NIR術、IR術監測反應。較佳之反應時間為10 min至600 min。可分離出通式VI反應產物,雖然該種分離並非必須。前述反應較佳係於惰性氣體氛圍中進行。氬氣及氮氣為較佳之惰性氣體。
於步驟(S2)中,於有機溶劑或兩種或兩種以上有機溶劑之混合物中,向通式VI化合物添加通式IV葡萄糖酸內酯。較佳溶劑為彼等針對先前之步驟(S1)所述者。較佳取葡萄糖酸內酯添加至獲自步驟(S1)之反應混合物。取代基R2
較佳係指三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基、三丁基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、乙醯基、苯甲基、苯甲醯基、烯丙基、甲氧基甲基、四氫哌喃基。R2
最佳係指三甲基矽烷基。通式VI葡萄糖酸內酯相對於有機金屬化合物之較佳數量為約0.8至3 mol,更佳為約1至2 mol,最佳為約1.06 mol。反應之進行溫度可為-100至+50℃,較佳為-70至10℃,最佳為-20至-5℃。可藉由例如HPLC術、NMR術、GC術、NIR術或IR術監測反應。較佳反應時間為15 min至600 min。可分離出通式VI反應產物。前述反應較佳係於惰性氣體氛圍下進行。氬氣及氮氣為較佳之惰性氣體。
於步驟(S3)中,向獲自步驟(S2)之反應混合物添加含有一種或多種酸之水溶液,使得反應混合物形成水相與有機相,其中,該有機相之pH為約0至7之範圍內。較佳酸為諸如檸檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸之有機酸;或諸如鹽酸、硫酸或硝酸之無機酸。酸可為銨鹽,諸如氯化銨。該酸可為緩衝系統之一部份,諸如乙酸/乙酸鹽(例如乙酸與乙酸鈉)、磷酸二氫鹽/磷酸氫鹽(例如KH2
PO4
/Na2
HPO4
)、TRIS(三(羥甲基)-胺基甲烷)或HEPES(2-(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸)。更佳之酸為檸檬酸及乙酸,特定言之檸檬酸。該水溶液可視需要包含前述酸之混合物或其他鹽類,例如氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉、溴化鉀、氯化鋰、溴化鋰或其混合物。水溶液中之一種或多種酸之數量較佳應使得反應混合物會形成水相及有機相,其中,該有機相之pH為約0至7之範圍內。更佳之pH範圍為約1至6,甚至更佳為約1至4,最佳為約2至3。已發現,處於如上所述之較佳pH範圍內之pH可使水相與有機相良好分離。不受限於理論,假設於處於較佳範圍內之pH值下,中間產物之安定性最高。於低於較佳範圍之pH值下,觀察到出現三相。同樣不受限於任何理論,吾人認為,於低pH值下,葡萄哌喃糖基環中之保護基團可分離,使得脫除保護基團之中間產物可形成另一相。於高於較佳範圍之pH值下,發現由於形成乳液,難以進行或不可能進行相分離。
可採用如下化學家所熟知之方法測定有機相之pH值:諸如pH電極及pH指示劑,包括試紙及測試棒。測定pH值之較佳溫度為有機相之指定溫度,更佳溫度為約0℃至40℃,更佳之溫度為約10℃至30℃,例如於室溫下(約20至25℃)。可於相分離之後測定有機相之pH值,例如於分離之後立即測定或於數小時後測定。
該一種或多種之酸(諸如例如檸檬酸)於水溶液中之較佳濃度為約2至30重量%,更佳約5至20重量%,最佳約10重量%。水溶液體積相對於獲自步驟(S2)之反應混合物之體積較佳為約0.1至5,更佳為約0.2至2,更甚佳為約0.2至1,最佳為約0.3至0.6,例如約0.4。向反應混合物添加水溶液時之溫度較佳為約-50至40℃,更甚佳為約-10至25℃。較佳於至少15 min內,更佳於60 min內添加水溶液。
為了進一步改善水相與有機相之分離,宜可於該反應步驟中,或於先前之反應步驟(S1)或(S2)期間,向反應混合物添加一種或多種其他有機溶劑。較佳之其他有機溶劑可自以下組成之群中選出:2-甲基四氫呋喃、甲苯、乙酸異丙基酯、乙酸乙酯、乙酸正丁基酯、第三丁基甲基醚、正庚烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二噁烷、四氫呋喃、甲基環己烷及己烷。最佳之其他有機溶劑為2-甲基四氫呋喃。其他有機溶劑數量較佳占反應混合物中有機相總數量之約2重量%至60重量%,更佳約5重量%至50重量%,更甚佳約10重量%至40重量%,最佳約15至35重量%。
於添加其他有機溶劑之前,可由反應混合物進行蒸餾(較佳係於減壓下)而使有機相之體積減小。進行蒸餾之溫度較佳係低於或等於約35℃。於進行步驟(S3)後所得之反應混合物出現水相與有機相,其中,步驟(S2)之反應產物主要存在於有機相中。
於步驟(S4)中,使包含獲自步驟(S2)之加成物的有機相與水相分離。用於分離液態相之方法係為熟習此項技術者所熟知。進行分離各相時之溫度較佳為約-20至50℃,更佳約0至30℃。所得之有機相包含大部份獲自步驟(S2)之加成物。可利用有機溶劑或有機溶劑之混合物洗滌水相一次或一次以上,並可合併有機相。較佳有機溶劑係如以上針對步驟(S1)、(S2)及(S3)所述。於進行下一反應步驟之前,較佳蒸餾去除(較佳於減壓下)一部份或所有之該一種或多種有機溶劑。較佳於低於或等於約35℃下進行蒸餾。
於步驟(S5)中,令獲自步驟(S4)之加成物與水或醇R'-OH(其中R'係指C1-6
-烷基)、或其混合物,於存在一種或多種之酸下反應。該醇R'-OH較佳係自由如下組成之群中選出:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、第三丁醇或其混合物。較佳醇為甲醇。所用之醇之數量較佳超過等莫耳量,因此其亦作為溶劑。原則上,所有無機或有機酸均可用於反應步驟。藉由添加一種或一種酸,使pH較佳低於約7。較佳之pH範圍為約0至7,更佳約0至4,更甚佳約1至2。該酸較佳係自如下組成之群中選出:鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸及琥珀酸。更佳之酸為鹽酸,其使用形式可為例如含HCl之乙醇溶液、含HCl之丙醇溶液、含HCl之二噁烷溶液。或者可使用HCl氣體。較佳之反應溫度為約-50至50℃,更佳約0至30℃,最佳約15至25℃。隨後宜藉由蒸餾(較佳於減壓下,且較佳於溫度低於或等於約35℃下),完全轉變成通式III產物。已發現,當於蒸餾期間,向反應混合物添加更多醇R'-OH時,可改善完全轉變。該反應較佳係於120 min內完成。可藉由例如HPLC監測反應。於完成該反應之後,對於反應混合物中所殘留之酸可較佳藉由添加一種或多種鹼而部份或完全中和。於添加鹼之後之較佳pH較佳為約5至6。較佳鹼為例如三乙胺、氨、三甲胺、正烷基胺(諸如例如甲胺、乙胺)、二異丙基乙基胺(DIPEA)、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙醇胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。以三乙胺為最佳鹼。較佳蒸餾去除(較佳於減壓下)部份或全部溶劑。宜添加溶劑或溶劑混合物,並再次至少部份蒸餾去除。可重複一次或多次添加溶劑且隨後蒸餾之過程,以使反應混合物中之水含量降低。溶劑較佳係自如下組成之群中選出:乙腈、丙腈、四氫呋喃及二噁烷。最後可添加另一種溶劑或溶劑混合物。較佳溶劑係自如下組成之群中選出:二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙基酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷、N,N`-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、***及第三丁基甲基醚。較佳溶劑為二氯甲烷。宜例如藉由Karl-Fischer滴定法、GC、NMR、IR或NIR測定所得反應混合物中之水含量。所得反應混合物中之水含量較佳低於5000 ppm,更佳低於2000 ppm。
可藉由步驟(S6)還原化合物III中之變旋異構碳-氧鍵,合成通式II之葡萄糖衍生物(反應圖2)。
R'、R1
及R2
係如前文定義。R2
之定義較佳為氫或三-(C1-3
-烷基)矽烷基,諸如三甲基矽烷基。R'較佳係指氫或C1-4
-烷基,特定言之甲基或乙基。
於步驟(S6)中,於存在一種或多種路易斯酸或不存在路易斯酸下,利用一種或多種還原試劑進行還原反應。適宜還原試劑包括例如矽烷(諸如例如三乙基矽烷、1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDS)、三丙基矽烷、三異丙基矽烷(TIPS)、二苯基矽烷、硼錯合物(諸如例如氰基硼氫化鈉(NaCNBH3
)、硼氫化鋅)或鋁氫化物(諸如例如氫化鋰鋁(LiAlH4
)、氫化二異丁基鋁或三異丙基鋰-氫化鋁(Li(iPr)3
AlH)。較佳還原試劑為三乙基矽烷。還原試劑相對於通式III化合物之數量範圍較佳為約1至5 mol,更佳約2至4 mol,最佳約2.7 mol。適宜路易斯酸為例如氯化鋁、三氟化硼***合物、三甲基矽烷基三氟甲磺酸鹽、四氯化鈦、四氯化錫、三氟甲磺酸鈧、碘化鋅、或三氟甲磺酸銅(II)。氯化鋁為較佳之路易斯酸。路易斯酸之數量相對於通式III化合物較佳為約1至5 mol之範圍,更佳約2至4 mol,最佳約2.1 mol。反應係於有機溶劑或有機溶劑混合物中進行。較佳溶劑為例如乙腈、二氯甲烷、丙腈、四氫呋喃或二噁烷。較佳溶劑為乙腈、二氯甲烷及其混合物。較佳反應溫度為約-50℃至50℃,更佳約0至30℃,最佳約10至20℃。較佳取獲自步驟(S4)之反應混合物加至該一種或多種路易斯酸、該一種或多種有機溶劑及該一種或多種還原試劑之混合物中。較佳於約15至600 min範圍內,更佳於45至120 min範圍內完成添加反應組分之操作。較佳攪拌反應混合物例如約0至600 min,更佳約30至120 min,攪拌溫度範圍為約-80至50℃,較佳約0至35℃,最佳約15至25℃。
或者,步驟(S6)中亦可使用氫作為還原試劑。反應可於存在諸如碳載鈀、阮來鎳、氧化鉑、氧化鈀之過渡金屬催化劑下完成。熟習此項技術者已知適用於氫化反應之反應條件及溶劑。例如,適宜溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、或乙酸,且適宜反應溫度範圍為約-40℃至100℃,且適宜氫氣壓力範圍為約1至10托(Torr)。
前述還原合成步驟較佳係於惰性氣體氛圍下進行。氬氣及氮氣為較佳之惰性氣體。
在完成反應之後,取水添加至反應混合物。於添加期間之內部溫度範圍為較佳20至40℃。較佳添加持續時間較佳為15至120 min之範圍。亦可不添加水,改添加水溶液。適宜水溶液為例如鹽溶液,諸如氯化鈉溶液(鹽水)、氯化鉀溶液、NaHCO3
溶液、Na2
CO3
溶液或K2
CO3
溶液。或者可使用水性緩衝溶液,諸如氯化銨溶液、乙酸/乙酸鹽溶液、KH2
PO4
/Na2
HPO4
溶液、TRIS(三(羥甲基)-胺基甲烷)溶液、HEPES(2-(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸)溶液。
根據較佳實施例,於減壓下或大氣壓下,且於溫度低於或等於約35℃,更佳低於或等於約55℃下,對反應物進行部份蒸餾。
隨後將反應混合物冷卻至約30至35℃,並分離水相與有機相。可利用有機溶劑或有機溶劑之混合物洗滌水相一次或一次以上,並可合併有機相。
宜取有機溶劑或有機溶劑之混合物添加至有機相,並蒸餾去除部份或全部溶劑,其較佳係於減壓下,且溫度低於或等於約35℃,更佳低於或等於約40至50下進行。適宜溶劑為甲苯、乙酸異丙基酯、乙酸正丁基酯、乙酸乙酯、第三丁基甲基醚、正庚烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二噁烷、四氫呋喃、苯、甲基環己烷、己烷、2-甲基四氫呋喃或其混合物。甲苯為較佳溶劑。
可例如如WO 2006/117359所述,或如下文所述,藉由結晶獲得產物。
或者,於結晶之前之另一步驟中,於溫度低於或等於約40至50℃下,取有機溶劑或有機溶劑之混合物添加至有機相中。適宜溶劑為乙腈、丙腈、甲苯、乙酸異丙基酯、乙酸正丁基酯、乙酸乙酯、第三丁基甲基醚、正庚烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二噁烷、四氫呋喃、苯、甲基環己烷、己烷、2-甲基四氫呋喃或其混合物。乙腈為較佳溶劑。
隨後採用GC(氣相層析)術測定有機相中之乙腈之百分比。乙腈之百分比範圍為約10至40%,更佳約20至30%。
隨後於溫度範圍約40至48℃,更佳約45℃下,取晶種添加至有機相中。宜在該溫度下攪拌約10至240 min之範圍,更佳15至120 min。
隨後,於30至120 min之時間範圍內,較佳約60 min內,使有機相自約40至48℃之溫度範圍冷卻至約15至20℃之溫度範圍。
隨後取水或水溶液添加至有機相中。添加水或水溶液之較佳溫度範圍為約15至25℃,更佳為20℃。更進一步,較佳之添加持續時間範圍為約30至120 min,更佳約60 min。適宜水溶液為例如鹽溶液,諸如氯化鈉溶液(鹽水)、氯化鉀溶液、NaHCO3
溶液、Na2
CO3
溶液或K2
CO3
溶液、或水性緩衝液。水性緩衝溶液為例如氯化銨溶液、乙酸/乙酸鹽溶液、KH2
PO4
/Na2
HPO4
溶液、TRIS(三(羥甲基)-胺基甲烷)溶液、HEPES(2-(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸)溶液。
隨後,較佳於約45至120 min之時間範圍內,較佳約60 min內,使混合物冷卻至溫度範圍為約0至5℃。隨後,較佳於溫度範圍約0至5℃下,攪拌混合物約3至24小時,較佳約12小時。
隨後利用適宜過濾或離心技術收集產物,且隨後利用有機溶劑洗滌收集得到之產物。適宜溶劑為乙腈、丙腈、甲苯、乙酸異丙基酯、乙酸正丁基酯、乙酸乙酯、第三丁基甲基醚、正庚烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二噁烷、四氫呋喃、苯、甲基環己烷、己烷、2-甲基四氫呋喃或其混合物。較佳溶劑為甲苯。
隨後宜於溫度約20至120℃,較佳約20至70℃下,利用適宜乾燥設備,乾燥分離所得產物之時間範圍為約1至192小時,較佳約5至96小時。乾燥法較佳係於減壓下並於惰性氣體氛圍中進行。氬氣及氮氣為較佳之惰性氣體。
可採用具通式IVa之D-(+)-葡萄糖酸-δ-內酯為起始物合成具通式IV之葡萄糖酸內酯(反應圖3)。
熟習此項技術者熟知用於使具通式IVa之D-(+)-葡萄糖酸-δ-內酯轉變成所需之具通式IV之葡萄糖酸內酯(其中,R2
係如前文定義)之方法。下文將詳細闡述較佳方法,其中,R2
係指三甲基矽烷基。
以一種或多種矽烷基化試劑處理含具通式IV之D-(+)-葡萄糖酸-δ-內酯的有機溶劑或有機溶劑混合物、一種或多種鹼及一種或多種催化劑之懸浮液。較佳有機溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、或第三丁基甲基醚(TBME)、***、庚烷、甲苯、苯或其混合物。較佳鹼為4-甲基嗎啉、二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、NaHCO3
、K2
CO3
、Na2
CO3
、KOH、NaOH。較佳催化劑為4-二甲基胺基吡啶、吡啶、三乙胺。較佳矽烷基化試劑為氯代三甲基矽烷、六甲基二矽氮烷、雙(三甲基矽烷基)乙醯胺、三甲基矽烷基咪唑、三甲基矽烷基二甲基二胺、N,N`-雙三甲基矽烷基脲或其混合物。較佳為使用超過莫耳量之鹼,更佳依相對於通式IV起始物使用約4至10 mol,最佳約5至8 mol之鹼。較佳催化劑用量範圍為相對於通式IV起始物使用約0.001至0.5 mol,更佳約0.01至0.2 mol。矽烷基化試劑之較佳用量範圍為相對於通式IV起始物使用約4至10 mol。反應溫度較佳為約-50至100℃之範圍,更佳約-10至30℃。添加矽烷基化試劑之較佳持續時間為約1至6小時。在完成添加之後,較佳於約1至6小時內,於溫度約-50至100℃,更佳約-10至30℃,特定言之0至20℃下攪拌反應混合物。可利用諸如HPLC分析法、GC、NMR、IR之已知方法監測轉化率。隨後添加有機溶劑或有機溶劑之混合物,並使混合物冷卻至較佳為約0至10℃。較佳有機溶劑為正庚烷、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、第三丁基甲基醚、***、甲苯、苯、乙酸異丙基酯、乙酸正丁基酯、乙酸乙酯。隨後較佳於溫度範圍0至10℃下,添加水或水溶液。水溶液可包含鹽(諸如氯化鈉溶液、氯化鉀、NaHCO3
、Na2
CO3
、K2
CO3
)或緩衝系統(諸如氯化銨、乙酸、乙酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、TRIS(三(羥甲基)-胺基甲烷)、HEPES(2-(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸))。在完成添加之後,可於較佳內部溫度範圍約-50至100℃,更佳約0至35℃下,繼續攪拌混合物。在停止攪拌之後,使各相分離,並如前文所述,利用水或水溶液連續洗滌一次或一次以上。隨後較佳於溫度低於或等於約40℃下,特定言之於減壓下,蒸餾去除有機溶劑。取一種或多種有機溶劑添加至殘質。較佳之有機溶劑為正庚烷、甲基環己烷、第三丁基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙基酯、乙酸正丁基酯、甲苯、苯。可過濾所得溶液。隨後較佳於溫度低於或等於約40℃下,較佳於減壓下,蒸餾去除溶劑。可經Karl-Fischer分析法、GC、NMR或IR測定殘質之水含量。獲得呈油狀之產物。
可採用通式VII酮為起始物,經還原反應合成通式V化合物(反應圖4)。
熟習此項技術者已熟知用於使通式VII酮還原而產生所需之通式V化合物(其中,X為Br、I或三氟甲磺醯基,且R1
之定義如前所述)之方法。下文將詳細闡述較佳方法,其中,X係指碘。
向含通式VII酮及路易斯酸之有機溶劑或有機溶劑混合物之溶液添加還原試劑。適宜還原試劑為例如矽烷,諸如1,1,3,3-四甲基二矽氧烷、三乙基矽烷及三異丙基矽烷;或硼氫化物,諸如NaBH4
;或鋁氫化物,諸如LiAlH4
。較佳路易斯酸為氯化鋁、BF3
*OEt2
、三(五氟苯基)硼烷、三氟乙酸、鹽酸、或InCl3
。適宜有機溶劑為例如鹵化烴,諸如二氯甲烷及1,2-二氯乙烷、甲苯、苯、己烷、乙腈及其混合物,且以甲苯最佳。反應之較佳溫度範圍為約-30至80℃,較佳10至30℃,更甚佳約0至25℃。還原試劑之數量及路易斯酸之數量較佳範圍為相對於酮使用約1至2mol,更佳約1.2mol。添加所持續之時間為較佳約1至5小時內,更佳約1至2小時內。在完成添加之後,較佳再攪拌混合物1至2小時。可藉由HPLC分析術、GC、NMR或IR測定轉化率。隨後較佳藉由熟習此項技術者所知之方法,使任何過量之還原試劑中止反應。例如,較佳於溫度範圍約20至30℃下,以酮或醇(諸如丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、2-丙醇或正丁醇)處理反應混合物,並攪拌約1至5小時。可藉由GC、NMR或IR分析任何殘留量之還原試劑。宜包括另一反應步驟,其中,利用水溶液使反應混合物中止反應。水溶液(較佳之pH為1至14)可包括酸(諸如鹽酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乙酸、三氟乙酸);或緩衝系統(諸如氯化銨、乙酸/乙酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、TRIS(三(羥甲基)-胺基甲烷)、HEPES(2-(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸);或鹼(諸如NaHCO3
、K2
CO3
、Na2
CO3
、KOH、NaOH)。例如於內部溫度約40至60℃下,攪拌反應混合物約30至120 min。完成後,使各相分離,且較佳於溫度低於或等於約80℃下,較佳於減壓下,蒸餾去除有機相中之部份或全部有機溶劑。可藉由結晶獲得通式V產物。為此,取有機溶劑或有機溶劑混合物添加至殘質,其較佳係於溫度範圍約50至80℃下進行。以甲苯與乙醇之混合物較佳,其中,較佳之重量比為約1:1至1:20,更佳約1:8。甲苯可由如下物質替代:乙腈、第三丁基甲基醚、正庚烷、苯、甲基環己烷、2-甲基四氫呋喃、乙酸異丙基酯(IPAc)、乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸正丁基酯。乙醇可由如下物質替代:2-丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基酮、水或四氫呋喃。較佳將反應混合物冷卻至溫度範圍約0至50℃,更佳冷卻至約20至40℃。較佳添加晶種,其可例如根據WO 2006/117359獲得。可於上述溫度下繼續攪拌例如30至60 min。隨後,可將反應物進一步冷卻至例如約-10℃至5℃,並再攪拌一段時間。可例如藉由過濾或離心收集通式V產物,並利用適宜溶劑或溶劑混合物(諸如乙醇)洗滌產物。可於減壓下,於溫度較佳低於或等於約60℃,更佳約40℃下,乾燥產物。
可採用通式VIII酮為起始物合成通式VII酮(反應圖5)。
熟習此項技術者已熟知以基團O-R1
置換(特定言之藉由親核性取代)基團Z之方法,其中,R1
係如前文定義,且Z較佳係指氟。基團X係如前文定義。下文將詳細闡述較佳方法。
令通式VIII酮與烷醇R1
-OH(其中,R1
係如前文定義),於有機溶劑或兩種或兩種以上有機溶劑之混合物中反應。烷醇R1
-OH之數量範圍較佳為每mol通式VIII酮使用約1至2 mol,更佳1.1 mol。反應較佳係於存在諸如鹼性C1-4
-烷醇鹽、鹼性碳酸鹽、鹼性氫氧化物、鹼性磷酸鹽、三(C1-3
烷基)胺及其他含N之有機鹼之鹼下進行。較佳鹼之實例為第三丁醇鋰或-鈉或-鉀、碳酸鈉或-鉀或-銫、氫氧化鈉或-鉀、磷酸三鉀、三乙胺、乙基二異丙基胺、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(NaHMDS)、二氮雜雙環十一碳烯(DBU)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)或其混合物。更佳之鹼係選自第三丁醇鈉或-鉀、氫氧化鈉或-鉀、碳酸銫、碳酸銫與碳酸鉀之混合物、或其混合物。鹼之數量範圍較佳為每mol中間體VIII使用1至5 mol,更佳約1至2 mol,特定言之約1.2 mol鹼。若鹼為碳酸鹽、磷酸鹽或其混合物,則鹼之總量範圍為每mol中間體VIII較佳使用2至4 mol鹼,最佳約3 mol鹼。更佳鹼為第三丁醇鉀,例如約10至30重量%之含第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液。適宜有機溶劑為例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二噁烷。添加反應物之較佳持續時間為約1至20小時,較佳2.5至6.5小時。於添加反應物期間之較佳溫度範圍為約-20至70℃,更佳約15至25℃。在完成添加之後,較佳於溫度範圍約-20至70℃,更佳約15至25℃下,攪拌混合物約5至500 min。可例如藉由HPLC分析術、NMR或IR監測反應。隨後添加水或水溶液。水溶液可包含酸(諸如鹽酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乙酸、三氟乙酸);或緩衝系統(諸如氯化銨、乙酸/乙酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、TRIS(三(羥甲基)-胺基甲烷)、HEPES(2-(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸));或鹼(諸如NaHCO3
、K2
CO3
、Na2
CO3
、KOH、NaOH)。例如於內部溫度約-20至70℃,更佳約15至30℃下,攪拌反應混合物約5至500 min。
完成後,使各相分離,並蒸餾去除有機相中之部份或全部有機溶劑,其較佳係於溫度低於或等於約50℃下,較佳於減壓下進行。可進一步純化並分離出通式VII產物。為此,較佳於溫度範圍約40至50℃下,取有機溶劑或有機溶劑混合物添加至殘質。較佳溶劑為例如2-丙醇、甲醇、乙醇、1-丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸異丙基酯、乙酸乙酯、乙酸正丁基酯、第三丁基甲基醚、正庚烷、甲基環己烷、2-甲基四氫呋喃、乙腈、水、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、N-甲基吡咯啶酮、N,N`-二甲基甲醯胺或其混合物。將反應混合物冷卻至較佳約-25至40℃之溫度範圍,更佳約-5至5℃。冷卻法可進行約0.1至20小時。可例如藉由過濾或離心收集通式VII產物,並利用適宜溶劑或溶劑混合物(諸如2-丙醇及/或第三丁基甲基醚)洗滌。其他適宜溶劑已於前文闡述。可於減壓下,較佳於溫度低於或等於約70℃,更佳約45℃下,乾燥產物。
可採用具通式IX之苯甲酸衍生物為起始物來合成通式VIII酮(反應圖6)。
以具通式IX之苯甲酸衍生物(其中,X係指Br、I或三氟甲磺酸根,較佳為碘)作為起始物,宜藉由與草醯氯之反應獲得對應之氯-苯甲酸。反應較佳係於存在諸如二甲基甲醯胺之催化劑下進行。熟習此項技術者已熟知反應條件及溶劑。例如,可於第一反應步驟i.)中使用氟苯作為溶劑,其隨後成為第二反應步驟ii.)之反應物(Z係指氟)。
第二反應步驟ii.)之特徵可為Friedel-Crafts或Friedel-Crafts型醯化反應,其係有機合成中之熟知反應。原則上,氯苯甲酸可由其他苯甲酸衍生物(諸如例如苯甲酸酐、酯、或苯甲腈)置換。該反應宜於存在諸如AlCl3
、FeCl3
、碘、鐵、ZnCl2
、亞硫酸、或三氟甲磺酸之催化劑下進行,所有催化劑之用量係催化量或至多為化學計量量。較佳催化劑為AlCl3
。進行該反應時可使用或不使用其他溶劑。其他溶劑為氯化烴,諸如例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷;或烴,諸如己烷或其混合物。根據一項較佳實施例,使用過量氟苯進行反應,過量之氟苯係另外作為溶劑。反應期間之較佳溫度範圍為-30至140℃,較佳15至60℃。在完成反應之後,可利用水使反應混合物中止反應。較佳移除有機溶劑。較佳藉由結晶法單分離中間體VIII,例如自水、C1-3
-烷醇及其混合物(諸如水/2-丙醇)中結晶。
此外,如前文所述,所得之化合物及中間體可解析成彼等之對映異構體及/或非對映異構體。由此,例如順式/反式混合物可解析成彼等之順式及反式異構體,且可使具有至少一個具光學活性之碳原子的化合物分離成彼等之對映異構體。
由此,例如可藉由層析術使順式/反式混合物解析成其順式及反式異構體,且使所得之呈外消旋物之化合物及中間體藉由本身已知方法(參見Allinger N. L.及Eliel E. L.,「Topics in Stereochemistry」,第6卷,Wiley Interscience,1971)分離成彼等之光學對映體,且使具有至少兩個不對稱碳原子之化合物或中間體基於彼等之物理化學差異,藉由已知方法(例如藉由層析術及/或分段結晶法)解析成彼等之非對映異構體,且若所得之該等化合物係呈外消旋形式,其可如上所述隨後解析成對映異構體。
對映異構體之較佳分離方法為:掌性相管柱分離術;或自具光學活性之溶劑中再結晶;或與光學活性物質反應,其會與外消旋化合物,特定言之其酸及活化衍生物或醇反應,形成鹽類或衍生物,諸如例如酯類或醯胺類,並例如:基於溶解度差異,分離由此獲得之鹽類或衍生物非對映異構體混合物,而游離之異構體可藉由適宜溶劑之作用,自純的非對映異構體鹽類或衍生物釋放。常用之光學活性酸為例如D型及L型酒石酸或二苯甲醯基酒石酸、二-鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、麩胺酸、天冬胺酸或奎寧酸。具光學活性之醇可為例如(+)或(-)-薄荷醇,且醯胺中之具光學活性之醯基例如可為(+)或(-)-薄荷基氧基羰基。
此外,本發明之化合物及中間體可轉化成其鹽,特定言之,當用於醫藥用途時,可轉化成與無機或有機酸之生理上可接受之鹽。可用於該目的之酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
根據本發明之化合物亦可利用於以下實例中所述之方法獲得,為此目的,該等方法亦可與熟習此項技術者自文獻中已知之方法,例如特定言之於WO 2006/120208、WO 2006/117359及WO 2005/092877中所述之方法組合。
於前文及下文中,羥基中之H原子並未明確顯示於每一結構通式中。以下之實例係用於闡述本發明,而並非限制。術語「室溫」或「周溫」係指溫度為約20℃。
GC 氣相層析術
hrs 小時
i-Pr 異丙基
Me 甲基
min 分鐘
THF 四氫呋喃
於溫度約25至30℃下,於3小時內,取草醯氯(176 kg;1386 mol;1.14當量)添加至含2-氯-5-碘苯甲酸(343 kg;1214 mol)(化合物IX.1)、氟苯(858 kg)及N,N-二甲基甲醯胺(2 kg)之混合物中(形成氣體)。在完成添加之後,於溫度約25至30℃下,再攪拌反應混合物2小時。於溫度40至45℃(p=200 mbar)下,蒸餾去除溶劑(291 kg)。隨後,於溫度約25至30℃下,於2小時內,取反應物溶液(911 kg)添加至氯化鋁AlCl3
(181 kg)及氟苯(192 kg)中。於相同溫度下再攪拌反應物溶液約一小時。隨後,於溫度約20至30℃下,於約2小時內,取反應混合物添加至570 kg之水中,並再攪拌一小時。在相分離之後,將有機相(1200 kg)分成兩半(各600 kg)。於溫度約40至50℃(p=200 mbar)下,自第一份有機相中蒸餾去除溶劑(172 kg)。隨後添加2-丙醇(640 kg)。將溶液加熱至約50℃,且隨後通過碳筒(charcoal cartouche)過濾(清除過濾)。於過濾期間,可替換碳筒,並於過濾之後,以氟苯/2-丙醇混合物(1:4;40kg)洗滌。於溫度約40至50℃下及p=200 mbar下蒸餾去除溶劑(721 kg)。隨後,於溫度約40至50℃下,添加2-丙醇(240 kg)。若經GC測定氟苯含量高於1%時,則再蒸餾去除140 kg溶劑,並添加2-丙醇(140 kg)。隨後,於一小時內,使溶液自約50℃冷卻至40℃,並添加晶種(50 g)。於2小時內,使溶液自約40℃進一步冷卻至20℃。於1小時內,於約20℃下,添加水(450 kg),並於約20℃下攪拌懸浮液一小時,隨後對懸浮液進行過濾。以2-丙醇/水(1:1;800 kg)洗滌濾餅。乾燥產物,直至水含量達到<0.06w/w%。以相同方式處理另一半有機相。獲得共410 kg(產率94%)呈白色至灰白色晶體外觀之產物。藉由紅外線光譜法鑑定產物之種類。
於溫度16至25℃下,於3小時內,向含氟化物VIII.1(208 kg)、四氫呋喃(407 kg)及(S)-3-羥基四氫呋喃(56 kg)之溶液添加含第三丁醇鉀之四氫呋喃(388 kg)溶液(20%)。在完成添加之後,於溫度20℃下攪拌混合物60 min。隨後藉由HPLC分析術測定轉化率。於溫度21℃下,於20 min內,添加水(355 kg)(水溶液中止反應)。攪拌反應混合物30 min(溫度:20℃)。關閉攪拌器,並靜置混合物60 min(溫度:20℃)。使各相分離,並於減壓下,於溫度19至45℃下,蒸餾去除有機相中之溶劑。於溫度40至46℃下,添加2-丙醇(703 kg)至殘質,並於減壓下,於溫度41至50℃下,蒸餾去除溶劑。於溫度47℃下添加2-丙醇(162 kg)至殘質,並於減壓下,於溫度40至47℃下,蒸餾去除溶劑。隨後於1小時55分鐘內,使混合物冷卻至0℃。離心收集產物,並先後以2-丙醇混合物(158 kg)及第三丁基甲基醚(88 kg)洗滌,並於減壓下,於19至43℃下進行乾燥。獲得呈無色固體之227 kg(91.8%)產物。藉由紅外線光譜法鑑定產物之種類。
於1小時30分鐘(溫度:18至26℃)內,向含酮VII.1(217.4 kg)及氯化鋁(AlCl3
;81.5 kg)之甲苯(366.8 kg)溶液添加1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDS,82.5 kg)。在完成添加之後,於溫度24℃下再攪拌混合物1 hr。隨後藉由HPLC分析術測定轉化率。隨後以丙酮(15.0 kg)處理反應混合物,於溫度27℃下攪拌1小時5分鐘,並藉由GC分析殘留之TMDS含量。隨後,於溫度20至51℃下,添加水(573 kg)及濃HCl(34 kg)之混合物至反應混合物(水溶液中止反應)。攪拌反應混合物30 min(溫度:51℃)。關閉攪拌器,並靜置混合物20 min(溫度:52℃)。使各相分離,並於減壓下,於溫度53至73℃下,蒸餾去除有機相中之溶劑。於溫度61至70℃下,添加甲苯(52.8 kg)及乙醇(435.7 kg)至殘質。使反應混合物冷卻至36℃,並添加晶種(0.25kg)。於該溫度下繼續攪拌35 min。隨後使混合物冷卻至0至5℃,並再攪拌30 min。離心收集產物,以乙醇(157 kg)洗滌,並於減壓下,於15至37℃下乾燥。獲得呈無色固體之181 kg(82.6%)產物。藉由HPLC滯留時間鑑定產物之種類。
於13至19℃下,於50 min內,以氯代三甲基矽烷(TMSCl;130.8 kg)處理含D-(+)-葡萄糖酸-δ-內酯IVa.1(42.0 kg)、四氫呋喃(277.2 kg)、4-甲基嗎啉(NMM;152.4 kg)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP;1.44 kg)之懸浮液。在完成添加之後,於20至22℃下繼續攪拌1小時30分鐘,並藉由HPLC分析術測定轉化率。隨後添加正庚烷(216.4 kg),並使混合物冷卻至5℃。於15 min內,於3至5℃下,添加水(143 kg)。在完成添加之後,加熱混合物至15℃,並攪拌15 min。關閉攪拌器,並靜置混合物15 min。隨後使各相分離,並以水(各143 kg)連續兩次洗滌有機層。隨後於減壓下,於38℃下,蒸餾去除溶劑,並添加正庚烷(130 kg)至殘質。過濾所得之溶液,並以正庚烷(63 kg)沖洗濾器(合併濾液及產物溶液)。隨後於減壓下,於39至40℃下,蒸餾去除溶劑。藉由Karl-Fischer分析法測定殘質中之水含量(結果0.0%)。獲得呈油狀之112.4 kg產物(含有殘留之正庚烷,其可解釋產率>100%之原因)。藉由紅外線光譜法鑑定產物之種類。
於1小時50分鐘內,於溫度-21至-15℃下,向含碘化物V.1(267 kg)之四氫呋喃(429 kg)溶液添加Turbogrignard溶液(氯化異丙基鎂/氯化鋰溶液,14重量%含iPrMgCl之THF溶液,莫耳比LiCl:iPrMgCl=0.9-1.1 mol/mol)(472 kg)。當完成添加時,藉由HPLC分析術測定轉化率。當對應於碘化物V.1之峰面積小於兩個峰(碘化物V.1及碘化物V.1之對應之脫碘化物)總面積之5.0%時,則視該反應已完成。若反應未完成,則再添加Turbogrignard溶液,直至達到標準。於此特定情形中,結果為3.45%。隨後於1小時25分鐘內,於溫度-25至-18℃下,添加內酯IV.1(320 kg)。於-13至-18℃下,再攪拌所得混合物1小時30分鐘。當完成時,藉由HPLC分析術測定轉化率(供參考)。當完成時,於1小時25分鐘內,於-13至19℃下,取含檸檬酸之水溶液(938 L;濃度:10重量%)添加至體積為約2500 L之反應混合物中。
於減壓下,於20至30℃下,蒸餾去除反應混合物中之部份溶劑(殘質體積:1816-1905 L),並添加2-甲基四氫呋喃(532 kg)。隨後關閉攪拌器,並於29℃下使各相分離。經相分離之後,藉由pH電極(Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC)或藉由pH試紙(諸如pH-Fix 0-14,Macherey and Nagel)測定有機相之pH值。測得pH值為2至3。隨後於減壓下,於30至33℃下,蒸餾去除有機相中之溶劑,並於20℃下,添加甲醇(1202 kg),且隨後添加1.25 N HCl之甲醇(75 kg)溶液(pH=0)。隨後於減壓下,於20至32℃下進行蒸餾,並添加甲醇(409 kg),使得完全轉化成縮醛III.1。
當達到如下標準時,反應已完成:
1) α型與β型之中間體III.1的HPLC面積總和相對於中間體IIIa.1之面積的比例大於或等於96.0%:4.0%。
2) α型之中間體III.1對β型之III.1的HPLC面積之比例大於或等於97.0%:3.0%。
於此特定情形中,皆達到此兩個標準。添加三乙基胺(14 kg)(pH=7.4),並於減壓下蒸餾去除溶劑,添加乙腈(835 kg),並於減壓下,再進行蒸餾。重複該製程(添加乙腈694 kg),並添加二氯甲烷(640 kg)至所得混合物中,產生含於乙腈及二氯甲烷中之縮醛III.1之混合物。藉由Karl Fischer滴定法測定混合物之水含量(結果:0.27%)。
隨後於10至19℃下,於1小時40分鐘內,添加反應混合物至預製之含AlCl3
(176 kg)、二氯甲烷(474 kg)、乙腈(340 kg)、及三乙基矽烷(205 kg)之混合物中。於18至20℃下,攪拌所得混合物70 min。在反應完成之後,於1小時30分鐘內,於20至30℃下,添加水(1263 L),並於大氣壓下,於30至53℃下,對混合物進行部份蒸餾,並使使各相分離。添加甲苯(698 kg)至有機相,並於22至33℃下,於減壓下,蒸餾去除溶劑。隨後,於31℃下,添加晶種(0.5 kg),藉此結晶出產物,並在冷卻至20℃之後,添加水(267 kg)。於55 min內,使反應混合物冷卻至5℃,並於3至5℃下,攪拌12小時。最後,藉由離心收集呈無色固體結晶之產物,以甲苯(348 kg)洗滌,並於22至58℃下乾燥。獲得211 kg(73%)產物。藉由HPLC滯留時間鑑定產物之種類。
於35 min內,於溫度-14至-13℃下,向含碘化物V.1(30 g)之四氫呋喃(55 mL)溶液添加Turbogrignard溶液(氯化異丙基鎂/氯化鋰溶液,14重量%含iPrMgCl之THF溶液,莫耳比LiCl:iPrMgCl=0.9-1.1 mol/mol)(53 g)。當完成添加時,藉由HPLC分析術測定轉化率。當對應於碘化物V.1之峰面積小於兩個峰(碘化物V.1及碘化物V.1之對應之脫碘化物)總面積之5.0%時,則視作反應已完成。若反應未完成,則再添加Turbogrignard溶液,直至達到標準。於此特定情形中,結果為0.35%。隨後於15 min內,於溫度-15至-6℃下,添加內酯IV.1(36 g)。再於-6至-7℃下攪拌所得混合物1 hr。當完成時,藉由HPLC分析術測定轉化率(供參考)。當完成時,於30 min內,於-15至10℃下,取含檸檬酸之水溶液(105 mL;濃度:10重量%)添加至反應混合物中。
於減壓下,於20至35℃下,蒸餾去除反應混合物中之部份溶劑(殘質體積:200 mL),並添加2-甲基四氫呋喃(71 mL)。隨後於30℃下攪拌混合物25 min。隨後關閉攪拌器,並於30℃下使各相分離。在相分離之後,藉由pH電極(Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC)或藉由pH試紙(諸如pH-Fix 0-14,Macherey and Nagel)測定有機相之pH值。測得pH值為3。隨後,於減壓下,於35℃下,蒸餾去除有機相中之溶劑,並於25℃下,添加甲醇(126 mL),且隨後添加含1.25 N HCl之甲醇(10.1 mL)溶劑(pH=1-2)。隨後於減壓下,於35℃下進行蒸餾,並添加甲醇(47 mL),使得完全轉化成縮醛III.1。
當滿足以下兩個標準時,則反應完成:
1) α型與β型之中間體III.1的HPLC面積總和相對於中間體IIIa.1之面積的比例高於或等於96.0%:4.0%。於此特定情形中,該比例為99.6%:0.43%。
2) α型之中間體III.1的HPLC面積相對於β型之III.1的比例為高於或等於97.0%:3.0%。於此特定情形中,該比例為98.7%:1.3%。
添加三乙胺(2.1 mL)(pH=9),並於減壓下,於35℃下,蒸餾去除溶劑,添加乙腈(120 mL),並再於30至35℃下,於減壓下進行蒸餾。重複該製程(添加乙腈:102 mL),並取二氯甲烷(55 mL)添加至所得混合物,產生含於乙腈及二氯甲烷中之縮醛III.1之混合物。藉由Karl Fischer滴定法測定混合物之水含量(結果:0.04%)。
隨後於20℃下,於1小時5分鐘內,取反應混合物添加至預製之含AlCl3
(19.8 g)、二氯甲烷(49 mL)、乙腈(51 mL)、及三乙基矽烷(23 g)之混合物中。於20至30℃下,攪拌所得混合物60 min。在反應完成之後,於25 min內,於20℃下,添加水(156 mL),並於大氣壓下,於55℃下,對混合物進行部份蒸餾,並於33℃下,使各相分離。加熱混合物至43℃,並添加甲苯(90 mL),並於41至43℃下,於減壓下,蒸餾去除溶劑。隨後於41℃下添加乙腈(10 mL),並藉由GC測定法測定乙腈之百分比。於此特定情形中,乙腈之百分比為27重量%。隨後於44℃下添加晶種(0.1 g),產物藉此結晶,並於44℃下,再攪拌混合物15 min。隨後於60 min內,使混合物冷卻至20℃,並於30 min內,於20℃下,添加水(142 mL)。於60 min內使反應混合物冷卻至0至5℃,並於3℃下攪拌16小時。最後過濾收集得到呈無色固體結晶之產物,以甲苯(80 mL)洗滌,並於20至70℃下乾燥。獲得20.4 g(62.6%)產物。藉由HPLC滯留時間鑑定產物之種類。
Claims (29)
- 一種製備具通式III之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基-苯衍生物之方法,
- 如請求項1之方法,其另外包括步驟(S1):(S1):令通式V化合物
- 如請求項2之方法,其中,於步驟(S1)中,令通式V化合物與氯化或溴化C3-4 -烷基-鎂反應。
- 如請求項3之方法,其中,於步驟(S1)開始、進行中或結束時、及/或於步驟(S2)開始或進行中,將溴化鋰及/或氯化鋰添加至反應混合物中,其中,氯化或溴化C3-4 -烷基-鎂相對於溴化鋰及/或氯化鋰之莫耳比為1:10至10:1。
- 3或4之方法,其中該鎂、鋰、鎂格林納試劑或鋰有機化合物相對於通式V化合物之量係在0.5至2mol之範圍內。
- 如請求項5之方法,其中該鎂、鋰、鎂格林納試劑或鋰有機化合物相對於通式V化合物之量為等莫耳量。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中該溶劑係自由以下組成之群中選出:四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、第三丁基-甲基醚、***、庚烷、甲苯、苯、二噁烷、甲基環己烷、己烷、二甲基亞碸、二氯甲烷及氯仿。
- 如請求項7之方法,其中該溶劑係自由四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃組成之群。
- 如請求項2至4中任一項之方法,其中在步驟(S1)及/或步驟(S2)中之該反應係在-70至10℃之溫度範圍中進行。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中葡萄糖酸內酯相對於式VI有機金屬化合物之量係在0.8至3mol之範圍內。
- 如請求項10之方法,其中葡萄糖酸內酯相對於式VI有機金屬化合物之量係在1至2mol之範圍內。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中,該水溶液包含一種或多種自以下組成之群中選出之酸:檸檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸及硝酸。
- 如請求項12之方法,其中,該水溶液包含2至30重量%檸檬酸。
- 如請求項13之方法,其中該水溶液包含5至20重量%之檸檬酸。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中根據步驟(S3),該有機相具有1至4之範圍內之pH。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中,於步驟(S3)中,反應混合物中之有機相包含相對於反應混合物中之有機相總量之2至60重量%之2-甲基四氫呋喃。
- 如請求項16之方法,其中該2-甲基四氫呋喃之量相對於反應混合物中有機相總量係在10重量%至40重量%之範圍內。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中R'係指氫、甲基或乙基。
- 如請求項18之方法,其中R'係指甲基。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中於步驟(S5)中,該獲得之加成物係與醇R'-OH反應,其中該醇R'-OH係自由如下組成之群中選出:甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、第三丁醇或其混合物。
- 如請求項20之方法,其中於步驟(S5)中,該獲得之加成 物係與醇R'-OH反應,其中該醇R'-OH係甲醇。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中於步驟(S5)中,藉由添加一種或多種酸,獲得在0至7之pH範圍內之pH。
- 如請求項22之方法,其中於步驟(S5)中,藉由添加一種或多種酸,獲得在0至4之pH範圍內之pH。
- 如請求項22之方法,其中於步驟(S5)中,藉由添加一種或多種酸,獲得在1至2之pH範圍內之pH。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中於步驟(S5)中,該一或多種酸係自如下組成之群中選出:鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸及琥珀酸。
- 如請求項25之方法,其中於步驟(S5)中,該一或多種酸為鹽酸。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中於步驟(S5)中,該反應溫度係在-50至50℃之範圍內。
- 如請求項27之方法,其中於步驟(S5)中,該反應溫度係在0至30℃之範圍內。
- 一種製備通式II之經葡萄哌喃糖基取代之苯甲基苯衍生物之方法,
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