JP2002316972A - 光学活性３−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬、農薬等の中間体として有用な光学活性
３−シアノ−２−メチルプロパノールを安価な原料から
簡便な操作でを製造する方法を提供する。 【解決手段】 光学活性３−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパン酸誘導体をハロゲン化し、必要に応じて加溶媒分
解した後還元して光学活性３−ハロ−２−メチルプロパ
ノール誘導体とし、必要に応じて水酸基を保護した後、
シアン化金属化合物と反応させることにより光学活性な
３−シアノ−２−メチルプロパノールを製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、農薬、医薬品の中
間体として有用な光学活性３−シアノ−２−メチルプロ
パノール誘導体の製造に関するものである。特に（Ｒ）
−３−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体は、特開
平１０−２５９１８４等に記載されているサブスタンス
Ｐ受容体拮抗作用を有する医薬品の製造に利用できる。

【０００２】

【従来の技術】従来、光学活性３−シアノ−２−メチル
プロパノール誘導体の製造法としては、（一）光学活性
３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エステルの水酸
基を保護した後、エステル部分を還元することで対応す
る光学活性アルコールを製造し、その化合物の水酸基を
トシル基へと変換し、シアノ化する方法。［Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、３９巻、３１０７（１９８３）、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ． ４１巻、３５１２（１９７６）、Ｗ
Ｏ００／３２１９２］、（二）２−メチル−１，３−プ
ロパンジオールのジアセテートをリパーゼ触媒により、
光学活性なモノアセテートとし、水酸基の保護、アセテ
ートの加水分解、メシル化を施し、シアノ化する方法。
［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１
６３８（１９８８）］、などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、（一）
の方法はトシル基を導入する工程で、ピリジンなどの高
価な塩基を多量に用いる必要があり、また（二）の方法
は多段階の工程であることと、リパーゼによる光学分割
の工程が極めて低収率である。以上の様に、いずれの方
法も経済性の高い光学活性３−シアノ−２−メチルプロ
パノール誘導体の工業的製法としては解決すべき課題を
有している。

【０００４】一方、光学活性３−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパン酸を触媒量の塩基存在下、塩化チオニルと処
理することにより光学活性３−クロロ−２−メチルプロ
パン酸誘導体とし、水素化ホウ素ナトリウムで還元する
ことにより光学活性３−クロロ−２−メチルプロパノー
ルを製造する方法［特開昭６０−７８０２９］が知られ
ている。この方法により製造できる光学活性３−クロロ
−２−メチルプロパノールを利用した有用光学活性化合
物の製造法の開発が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、容易に入手可能
な光学活性３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸誘導
体又はその塩を原料に用いて、光学活性３−ハロ−２−
メチルプロパノール誘導体を経由することにより、極め
て効果的に、且つ高い光学純度で光学活性３−シアノ−
２−メチルプロパノール誘導体を製造できることを見出
した。

【０００６】即ち、本発明は、下記式（１）；

【０００７】

【化１１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、または炭素数１〜１０の置換
若しくは無置換のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置
換若しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０
の置換若しくは無置換のアリール基を表し、＊は不斉炭
素を表す。）で表される光学活性３−ヒドロキシ−２−
メチルプロパン酸誘導体またはその塩をハロゲン化剤で
処理し、ついで還元することにより下記式（２）；

【０００８】

【化１２】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、＊は前記に同じ）
で表される光学活性３−ハロ−２−メチルプロパノール
を製造し、必要に応じ水酸基を保護することによって下
記式（３）；

【０００９】

【化１３】 （式中、Ｘ¹、＊は前記に同じ、Ｐは水素原子、又は水
酸基の保護基を表す。）で表される光学活性３−ハロ−
２−メチルプロパノール誘導体を製造し、これを下記式
（４）； Ｍ−ＣＮ （４） （式中、Ｍは金属原子を表す。）で表されるシアン化金
属化合物を反応させることを特徴とする下記式（５）；

【００１０】

【化１４】 （式中、Ｐ、＊は前記に同じ）で表される光学活性３−
シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法であ
る。

【００１１】また、本発明は下記式（６）

【００１２】

【化１５】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、 Ｒ²は水素原子、
炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、又
は炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル
基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリー
ル基を表し、＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活
性３−ハロ−２−メチルプロパン酸誘導体またはその塩
を還元することにより、上記式（２）で表される光学活
性３−ハロ−２−メチルプロパノールを製造し、必要に
応じ、水酸基を保護することによって上記式（３）で表
される光学活性３−ハロ−２−メチルプロパノール誘導
体を製造し、これを上記式（４）で表されるシアン化金
属化合物を反応させることを特徴とする、上記式（５）
で表される光学活性３−シアノ−２−メチルプロパノー
ル誘導体の製造法でもある。

【００１３】また、本発明は上記式（３）で表される光
学活性３−ハロ−２−メチルプロパノール誘導体に、上
記式（４）で表されるシアン化金属化合物を反応させる
ことを特徴とする、上記式（５）で表される光学活性３
−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法でも
ある。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
上記式（１）で表される３−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパン酸誘導体またはその塩において、Ｒ¹は水素原
子、または炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアル
キル基、又は炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のア
ラルキル基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換
のアリール基を表す。

【００１５】上記炭素数１〜１０の置換若しくは無置換
のアルキル基としては特に限定されず、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基などが挙げられる。

【００１６】上記炭素数７〜２０の置換若しくは無置換
のアラルキル基としては特に限定されず、例えばベンジ
ル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基などが挙げられる。

【００１７】上記炭素数６〜２０の置換若しくは無置換
のアリール基としては特に限定されず、例えばフェニル
基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、
ｐ−クロロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基
などが挙げられる。

【００１８】上記式（２）で表される光学活性３−ハロ
−２−メチルプロパノールにおいてＸ¹はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表し、好ましく
は塩素原子である。

【００１９】上記式（３）で表される光学活性３−ハロ
−２−メチルプロパノール誘導体において、Ｐは水素原
子、または水酸基の保護基を表す。

【００２０】上記水酸基の保護基としては特には限定さ
れず、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第二版 １０頁に記
載の基を用いることができ、具体的には、メチル基、メ
トキシメチル基、ベンジロキシメチル基、２−テトラヒ
ドロピラニル基、エトキシエチル基、２−トリメチルシ
リルエチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、メトキシフェ
ニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメ
チルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、フォル
ミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メ
トキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、ベンジ
ロキシカルボニル基などが挙げることができ、好ましく
は２−テトラヒドロピラニル基である。

【００２１】上記式（４）で表されるシアン化金属化合
物Ｍ−ＣＮにおいて、Ｍは金属原子を表し、特には限定
されないが、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属原子、トリアルキルシリル基、トリア
ルキルスタニル基などが挙げられる。好ましくはナトリ
ウム、カリウムであり、さらに好ましくはナトリウムで
ある。

【００２２】上記式（５）で表される光学活性３−シア
ノ−２−メチルプロパノール誘導体のＰは上記で定義し
たものと同様である。

【００２３】上記式（６）で表される光学活性３−ハロ
−２−メチルプロパン酸誘導体のＲ ²としては、水素原
子、又は炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキ
ル基、又は炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラ
ルキル基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換の
アリール基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル
基である。Ｐは上記で定義したものと同様である。

【００２４】本発明の出発原料である上記式（１）で表
される化合物の製造について説明する。上記式（１）で
表される光学活性３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
酸は、イソ酪酸の微生物による立体選択的なヒドロキシ
ル化により容易に取得することが可能である（特開昭５
６−６８３９４）。また、対応するエステルは当業者公
知の方法などに従い、エステル化させることによって取
得可能である。

【００２５】次に、上記式（１）で表される化合物をハ
ロゲン化した後、還元し、上記式（２）で表される光学
活性３−ハロ−２−メチルプロパノールを製造する工程
について説明する。

【００２６】ハロゲン化は、例えば特開昭６０−７８０
２９に記載の方法に準じて、上記式（１）で表される化
合物を触媒量の有機塩基存在下、ハロゲン化剤で処理す
ることにより行うことができる。ハロゲン化剤として
は、例えば、塩素化の場合は、塩化チオニル、三塩化リ
ン、五塩化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭
素、トリフェニルホスフィン−Ｎ−クロロスクシンイミ
ド等が挙げられ、臭素化の場合は、臭化水素酸、三臭化
リン、トリフェニルホスフィン−臭素、トリフェニルホ
スフィン−Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリフェニルホ
スフィン−四臭化炭素、臭化チオニル等が挙げられる。
特に塩化チオニルによる塩素化が好ましい。

【００２７】ハロゲン化後は、一旦、ハロゲン化生成物
である３−ハロ−２−メチルプロパン酸誘導体を分離し
てもよいし、分離することなく引き続いて還元を行って
もよい。なお、上記式（１）においてＲ¹が水素原子で
ある化合物、即ち、光学活性３−ヒドロキシ−２−メチ
ルカルボン酸をハロゲン化した場合は、ハロゲン化生成
物として光学活性３−クロロ−２−メチルプロパン酸ハ
ライドを生じるが、該光学活性３−ハロ−２−メチルプ
ロパン酸クロライドはそのまま次の還元工程で使用して
も良いし、加溶媒分解して上記式（６）で表される光学
活性３−ハロ−２−メチルプロパン酸誘導体に導いたの
ち還元に供してもよい。この場合、上記式（６）におけ
る置換基Ｒ²としては、特に限定されないが、炭素数１
〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、又は炭素数
７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は炭
素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基が好ま
しく、メチル基、エチル基がさらに好ましい。

【００２８】還元は、特に限定されないが、例えば、水
素化ほう素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元方法、Ｐ
ｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、又はＲｕ等の金属触媒を用いた接触還
元等の方法で行うことができる。好ましくは金属水素化
物を用いた還元方法であり、例えば特開昭６０−７８０
２９に記載の方法に準じて、水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＢＨ₄）とルイス酸の組み合わせ、例えば、Ｎａ
ＢＨ₄−ＢＦ₃による還元が挙げられる。これらの還元方
法で用いられる反応条件としては、当業者に公知の条件
を適用することができる。

【００２９】反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４
−ジオキサン、トルエン、又はヘキサンなどを挙げるこ
とができ、上記溶媒を混合して使用しても良い。

【００３０】反応温度としては、溶媒、還元剤の種類に
よっても異なるが、上記溶媒中例えば−５０℃〜９０℃
の穏和な条件から選択できる。好ましくは１０℃〜５０
℃である。

【００３１】反応後、必要に応じて溶媒を留去後、水も
しくは希塩酸、塩化アンモニウム水溶液などの酸性水溶
液に加えるか、又は、水もしくは上記酸性水溶液を加え
たのち、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジ
クロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出、洗
浄、濃縮などの操作によって化合物（２）を取得するこ
とができる。取得した化合物（２）はカラムクロマトグ
ラフィーや蒸留などによって分離、精製を行ってもよい
し、そのまま次の工程に用いてもよい。

【００３２】次に、上記式（２）で表される光学活性３
−ハロ−２−メチルプロパノールに水酸基の保護基を導
入し、上記式（３）で表される光学活性３−ハロ−２−
メチルプロパノール誘導体を製造する工程に関して説明
する。本工程は、水酸基の保護法として当業者公知の方
法で実施できるが、保護基としてテトラヒドロピラニル
基を導入する場合にを例に詳細を説明する。この場合、
酸存在下、上記式（２）で表される化合物と３、４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させることにより行うこと
ができる。

【００３３】上記反応に用いる酸としては、例えば塩
酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等
が挙げられ、これらはそのまま用いてもよいし、これら
のトリエチルアミン塩、ピリジン塩を用いてもよい。ま
た酸として、アンバーリストＨ１５などの酸性イオン交
換樹脂やモンモリロナイトなどの酸性鉱物を用いること
もできる。好ましくはベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸である。

【００３４】上記酸の当量としては、用いる酸や溶媒の
種類、反応条件によって異なるが、例えばｐ−トルエン
スルホン酸の場合、上記式（３）で表される化合物に対
して、１０当量以下、好ましくは１当量以下の触媒量で
ある。

【００３５】上記３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの使
用量は、酸や溶媒の種類、反応条件によって異なるが、
上記式（２）で表される化合物に対して、１〜１００当
量、好ましくは１〜２当量である。

【００３６】反応溶媒としては、無溶媒にて反応を行っ
ても良いし、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシドなどを溶媒として
用いてもよい。好ましくはトルエンである。

【００３７】上記反応は、例えば上記溶媒中、−５０℃
〜１５０℃の穏和な条件から選択でき、反応時間５分〜
２４時間程度攪拌することにより行うことができる。

【００３８】上記反応の後処理としては、０℃から２５
℃で、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液や水酸化ナト
リウム水溶液を添加することにより、ｐＨを７〜１４、
好ましくはｐＨ７〜９に調整した後、必要に応じて、酢
酸エチル、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジ
クロロメタンなどを抽出溶媒として添加し、抽出、洗
浄、濃縮などの操作によって行うことができる。目的物
はカラムクロマトグラフィーや蒸留などによる分離、精
製を行ってもよいし、そのまま次の工程に用いることが
できる。

【００３９】次に、上記式（３）で表される光学活性３
−ハロ−２−メチルプロパノール誘導体を上記式（４）
で表されるシアン化金属化合物を用いて、シアノ化し上
記式（５）で表される光学活性３−シアノ−２−メチル
プロパノール誘導体を製造する工程に関して説明する。

【００４０】上記式（４）で表されるシアン化金属化合
物の使用量としては、金属や溶媒の種類、反応条件によ
って異なるが、上記式（３）で表される化合物に対し
て、１〜１００当量、好ましくは１〜１０当量、さらに
好ましくは１〜２当量である。

【００４１】反応溶媒としては、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジ
メチルイミダゾリジノン、ブタノール、イソプロパノー
ル、エタノール、メタノール、水などが挙げられる。ま
た、上記溶媒を単独で用いても良いし、混合して使用し
てもよい。さらに４級アンモニウム塩などの相間移動触
媒を添加し反応を行っても良い。好ましくは、シアン化
金属化合物と上記式（３）で表される化合物を両方とも
溶解させる能力をもつ、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの
極性有機溶媒であり、さらに好ましくはジメチルスルホ
キシドである。

【００４２】上記反応は、例えば上記溶媒中、−５０℃
〜１５０℃の穏和な条件から選択でき、好ましくは５０
℃〜９０℃である。また、反応時間３０分〜２４時間程
度処理することにより行うことができる。

【００４３】生成した光学活性３−シアノ−２−メチル
プロパノール誘導体（５）は、０℃から２５℃で、例え
ば、水又は希塩酸、塩化アンモニウム等の酸性水溶液を
加えるか、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウ
ム水溶液などの塩基性水溶液を添加し、酢酸エチル、ト
ルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン
などを抽出溶媒として抽出を行い、その後、洗浄、濃縮
などの操作によって取得することができる。抽出溶媒と
しては、分離性、抽出効率の点からトルエンを用いるこ
とが好ましい。化合物（５）はカラムクロマトグラフィ
ーや蒸留などによりさらに分離、精製することができ
る。

【００４４】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるもの
ではない。

【００４５】（実施例１）（Ｓ）−３−クロロー２−メ
チルプロパノールの製造 （Ｒ）−３−クロロ−２−メチルプロピオン酸エチルエ
ステル（４．５０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３
０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＢＨ₄（１．１３ｇ、２
９．９ｍｍｏｌ）とＢＦ₃ジエチルエーテル錯体（５．
１０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。そのままの
温度で４．５時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残
査を水中（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）
で２回抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食塩水
（２０ｍＬ）にて洗浄、濃縮後（Ｓ）−３−クロロー２
−メチルプロパノール（３．４８ｇ）を得た。また、ガ
スクロマトグラフィー分析（カラムＣＰ−ｃｈｉｒａｓ
ｉｌ−ＤｅｘＣＰ、２５ｍ、カラム温度７０℃；保持時
間（Ｓ）体 ２０．８分、（Ｒ）体 ２２．４分）によ
り光学純度は９９．７％ｅｅであった。¹Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １．０３（ｄ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｂｒ、１Ｈ）、２．０
１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝５．４
Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．６５（ｍ、２Ｈ）。

【００４６】（実施例２）（Ｓ）−３−（２−テトラヒ
ドロピラノキシ）−２−メチルクロロプロパンの製造 実施例１で得た（Ｓ）−３−クロロー２−メチルプロパ
ノール（１．７４ｇ）と３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン（１．５２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を混合した溶液
に、室温でｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６２．０
ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で２時間攪
拌した後、放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１
０ｍＬ）を加え反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍ
Ｌ）で２回抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食
塩水（５ｍＬ）にて洗浄、濃縮した。残査をカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）に
て精製し（Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラノキシ）
−２−メチルクロロプロパン（２．４９ｇ、実施例１か
らの収率８６．１％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １．０４
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈｘ１／２）、１．０５
（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈｘ１／２）、１．５１−
１．８３（ｍ、６Ｈ）、２．１４−２．１８（ｍ、１
Ｈ）、３．３０−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．５７−
４．６１（ｍ、１Ｈ）。

【００４７】（実施例３）（Ｒ）−４−（２−テトラヒ
ドロピラノキシ）−３−メチルブチロニトリルの製造 （Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラノキシ）−２−メ
チルクロロプロパン（３９５．７ｍｇ、２．０５ｍｍｏ
ｌ）のジメチルスルホキシド（５．０ｇ）溶液に、室温
でシアン化ナトリウム（１３０．２ｍｇ、２．６６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。７０℃で１５時間攪拌した後、放冷
し、水（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）
を加え、分相した。水層をジエチルエーテル（１０ｍ
Ｌ）にて再度抽出し、有機相を合わせて、水（１０ｍ
Ｌ）で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、
濾液を濃縮し（Ｒ）−４−（２−テトラヒドロピラノキ
シ）−３−メチルブチロニトリル（３２１．８ｍｇ、収
率８５．７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １．０９
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈｘ１／２）、１．１０
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ×１／２）、２．１３−
２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．５６（ｍ、２
Ｈ）、３．１８−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．５６−
４．６１（ｍ、１Ｈ）。

【００４８】（実施例４）（Ｒ）−３−クロロ−２−メ
チルプロピオン酸メチルエステルの製造 塩化チオニル（５０．８ｇ、４９０ｍｍｏｌ）とイミダ
ゾール（１８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で混合
し、均一な溶液としたのち、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸（１７．７ｇ、１６８ｍｍｏ
ｌ）を２５℃で２０分かけて滴下した。７０℃で５時間
攪拌した後、放冷し、過剰の塩化チオニルを減圧留去し
た。残さにメタノール（４０ｍＬ）を加え、１２時間反
応させた後、反応溶液を減圧蒸留（２５ｍｍＨｇ、６３
〜６５℃）し（Ｒ）−３−クロロ−２−メチルプロピオ
ン酸メチルエステルを得た（１２．９９ｇ、収率５５．
２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １．２９
（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０−２．９０
（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、５．９
Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３３（ｓ、３Ｈ）、３．７３６
（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【００４９】（実施例５）（Ｓ）−３−クロロー２−メ
チルプロパノールの製造 （Ｒ）−３−クロロ−２−メチルプロピオン酸メチルエ
ステル（１２．０ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７
２．０ｇ）溶液に、室温でＮａＢＨ₄（３．３２ｇ、８
７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、内温４５℃
以下を保つように２０分かけてＢＦ₃ジエチルエーテル
錯体（１５．０ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。
２５℃で３．２時間攪拌した後、氷冷し水（１２０ｇ）
を加えて反応を停止させた。トルエン（７２ｇ）で抽出
し、有機相を濃縮した。この濃縮液をガスクロマトグラ
フィー（カラムＰＥＧ−２０Ｍ、３ｍ、カラム温度１３
０℃）にて分析したところ（Ｓ）−３−クロロー２−メ
チルプロパノールが８．１６ｇ（収率８５．５％）含ま
れていた。また、ガスクロマトグラフィー分析により光
学純度は９９．９％ｅｅであった。生成物は精製せずこ
のまま次の反応に用いた。

【００５０】（実施例６）（Ｓ）−３−（２−テトラヒ
ドロピラノキシ）−２−メチルクロロプロパンの製造 実施例４で得られた（Ｓ）−３−クロロー２−メチルプ
ロパノール（７．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）が含まれる
濃縮液（３６．４ｇ）に、ｐ−トルエンスルホン酸１水
和物（１２３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この
溶液に、内温４５℃以下を保つように１０分かけて３、
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．８２ｇ、７７．４ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。２５℃で１２時間攪拌した後、１
ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（１７．５ｇ）を加え、
静置後分相した。得られた有機相を濃縮し、この濃縮液
をガスクロマトグラフィー（ＰＥＧ−２０Ｍ、３ｍ、カ
ラム温度１３０℃）にて分析したところ（Ｓ）−３−
（２−テトラヒドロピラノキシ）−２−メチルクロロプ
ロパンが１０．３ｇ（収率８３．１％）含まれていた。
生成物は精製せずこのまま次の反応に用いた。

【００５１】（実施例７）（Ｒ）−４−（２−テトラヒ
ドロピラノキシ）−３−メチルブチロニトリルの製造 実施例５で得られた（Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピ
ラノキシ）−２−メチルクロロプロパン（５．００ｇ、
２６．０ｍｍｏｌ）が含まれる濃縮液（８．８４ｇ）溶
液に、ジメチルスルホキシド（２０．０ｇ）とシアン化
ナトリウム（１．７１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え
た。８０℃で３２時間攪拌した後、放冷し、水（２０
ｇ）及びトルエン（２０ｇ）を加え、分相した。有機相
を食塩水で洗浄した後、濃縮した。この濃縮液をガスク
ロマトグラフィー（ＰＥＧ−２０Ｍ、３ｍ、カラム温度
１８０℃）にて分析したところ（Ｒ）−４−（２−テト
ラヒドロピラノキシ）−３−メチルブチロニトリルが
４．４１ｇ（収率９２．７％）含まれていた。

【００５２】（実施例８）（Ｓ）−３−クロロ−２−メ
チルプロピオン酸メチルエステルの製造 （Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチ
ルエステル（５．００ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）にピリジ
ン（３．６８ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷し、
塩化チオニル（３．７０ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を２
０分かけて滴下した。６０℃で４．３時間攪拌した後、
放冷し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍ
Ｌ）を加え、分相した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）
で再度抽出し、有機相を合わせて１Ｎ塩酸で２回洗浄し
た後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄
により乾燥後、濾過濃縮することで（Ｓ）−３−クロロ
−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを得た（５．
１６ｇ、収率８９．３％）。

【００５３】（実施例９）（Ｒ）−３−クロロー２−メ
チルプロパノールの製造 （Ｓ）−３−クロロ−２−メチルプロピオン酸メチルエ
ステル（５．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３
０．０ｇ）溶液に、室温でＮａＢＨ₄（１．３９ｇ、３
６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、内温４５℃
以下を保つように２０分かけてＢＦ₃ジエチルエーテル
錯体（６．２４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。２
５℃で２時間攪拌した後、氷冷し水（５０ｇ）を加えて
反応を停止させた。トルエン（３０ｇ）で抽出し、有機
相を濃縮した。この濃縮液をガスクロマトグラフィーに
て分析したところ（Ｒ）−３−クロロー２−メチルプロ
パノールが３．８２ｇ（収率９６．１％）含まれてい
た。また、ガスクロマトグラフィー分析により光学純度
は９９．９％ｅｅ以上であった。生成物は精製せずこの
まま次の反応に用いた。

【００５４】（実施例１０）（Ｒ）−３−（２−テトラ
ヒドロピラノキシ）−２−メチルクロロプロパンの製造 実施例７で得られた（Ｒ）−３−クロロー２−メチルプ
ロパノール（２．５７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）が含まれ
る濃縮液（１５．０ｇ）に、３、４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン（２．１９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）とパラトルエ
ンスルホン酸１水和物（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）
を加えた。２５℃で１９時間攪拌した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、静置後分相し
た。得られた有機相を再度飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後、濃縮し、この濃縮液をガスクロマトグラフ
ィー（ＰＥＧ−２０Ｍ、３ｍ、カラム温度１３０℃）に
て分析したところ（Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピラ
ノキシ）−２−メチルクロロプロパンが３．４０ｇ（収
率７４．５％）含まれていた。生成物は精製せずこのま
ま次の反応に用いた。

【００５５】（実施例１１）（Ｓ）−４−（２−テトラ
ヒドロピラノキシ）−３−メチルブチロニトリルの製造 実施例８で得られた（Ｒ）−３−（２−テトラヒドロピ
ラノキシ）−２−メチルクロロプロパン（２．００ｇ、
１０．４ｍｍｏｌ）が含まれる濃縮液（３．１０ｇ）溶
液に、ジメチルスルホキシド（８．０ｇ）とシアン化ナ
トリウム（７１５ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。
７５℃で１５時間攪拌した後、放冷し、水（８ｇ）及び
トルエン（８ｇ）を加え、分相した。有機相を１０ｗｔ
％食塩水（８．０ｇ）で洗浄した後、濃縮した。この濃
縮液をガスクロマトグラフィー（ＰＥＧ−２０Ｍ、３
ｍ、カラム温度１８０℃）にて分析したところ（Ｓ）−
４−（２−テトラヒドロピラノキシ）−３−メチルブチ
ロニトリルが２．４３ｇ（収率９３．３％）含まれてい
た。

【００５６】

【発明の効果】本発明は、上述の構成からなるので、入
手容易で安価な光学活性３−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパン酸誘導体から、医薬品中間体として有用な光学活
性３−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体を工業的
に有利に製造することができる。また、出発原料の光学
純度を損なうことなく両光学異性体を製造することがで
きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 健二 兵庫県高砂市高砂町宮前町１−８ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC30 AC41 AC54 AC81 BD70 BE51 BE90 QN14

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１）； 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、または炭素数１〜１０の置換
   若しくは無置換のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置
   換若しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０
   の置換若しくは無置換のアリール基を表し、＊は不斉炭
   素を表す。）で表される光学活性３−ヒドロキシ−２−
   メチルプロパン酸誘導体またはその塩をハロゲン化剤で
   処理し、ついで還元することにより下記式（２）； 【化２】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、＊は前記に同
   じ。）で表される光学活性３−ハロ−２−メチルプロパ
   ノールを製造し、必要に応じ水酸基を保護することによ
   って下記式（３）； 【化３】 （式中、Ｘ¹、＊は前記に同じ、Ｐは水素原子、又は水
   酸基の保護基を表す。）で表される光学活性３−ハロ−
   ２−メチルプロパノール誘導体を製造し、これを下記式
   （４）； Ｍ−ＣＮ （４） （式中、Ｍは金属原子を表す。）で表されるシアン化金
   属化合物と反応させることを特徴とする下記式（５）； 【化４】 （式中Ｐ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−
   シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 Ｘ¹が塩素原子である請求項１記載の製
   造法。
3. 【請求項３】 ハロゲン化剤が塩化チオニルである請求
   項１又は２記載の製造法。
4. 【請求項４】 水酸基の保護基Ｐが２−テトラヒドロピ
   ラニル基である請求項１〜３のいずれかに記載の製造
   法。
5. 【請求項５】 式（４）で表されるシアン化金属化合物
   においてＭがアルカリ金属である請求項１〜４のいずれ
   かに記載の製造法。
6. 【請求項６】 式（４）で表されるシアン化金属化合物
   においてＭがナトリウムである請求項１〜４のいずれか
   に記載の製造法。
7. 【請求項７】 下記式（６）； 【化５】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、 Ｒ²は水素原子、
   炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、又
   は炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル
   基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリー
   ル基を表し、＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活
   性３−ハロ−２−メチルプロパン酸誘導体またはその塩
   を還元することにより、下記式（２）； 【化６】 （式中、Ｘ¹、＊は前記に同じ。）で表される光学活性
   ３−ハロ−２−メチルプロパノールを製造し、必要に応
   じ、水酸基を保護することによって下記式（３）； 【化７】 （式中、Ｘ¹、＊は前記に同じ、Ｐは水素原子、又は水
   酸基の保護基を表す。）で表される光学活性３−ハロ−
   ２−メチルプロパノール誘導体を製造し、これを下記式
   （４）； Ｍ−ＣＮ （４） （式中、Ｍは金属原子を表す。）で表されるシアン化金
   属化合物を反応させることを特徴とする下記式（５）； 【化８】 （式中、Ｐ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３
   −シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法。
8. 【請求項８】 Ｘ¹が塩素原子である請求項７記載の製
   造法。
9. 【請求項９】 水酸基の保護基Ｐが２−テトラヒドロピ
   ラニル基である請求項７又は８に記載の製造法。
10. 【請求項１０】 式（４）で表されるシアン化金属化合
    物においてＭがアルカリ金属である請求項７〜９のいず
    れかに記載の製造法。
11. 【請求項１１】 式（４）で表されるシアン化金属化合
    物においてＭがナトリウムである請求項７〜９のいずれ
    かに記載の製造法。
12. 【請求項１２】 下記式（３）； 【化９】 （式中、Ｘ¹はハロゲン原子を表し、Ｐは水素原子、又
    は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す。）で表
    される光学活性３−ハロ−２−メチルプロパノール誘導
    体に、下記式（４）； Ｍ−ＣＮ （４） （式中、Ｍは金属原子を表す。）で表されるシアン化金
    属化合物を反応させることを特徴とする下記式（５）； 【化１０】 （式中、Ｐ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３
    −シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法。
13. 【請求項１３】 Ｘ¹が塩素原子である請求項１２記載
    の製造法。
14. 【請求項１４】 水酸基の保護基Ｐが２−テトラヒドロ
    ピラニル基である請求項１２又は１３記載の製造法。
15. 【請求項１５】 式（４）で表されるシアン化金属化合
    物においてＭがアルカリ金属である請求項１２〜１４の
    いずれかに記載の製造法。
16. 【請求項１６】 式（４）で表されるシアン化金属化合
    物においてＭがナトリウムである請求項１２〜１４のい
    ずれかに記載の製造法。