JP7423800B2 - ネコにおける心臓疾患の予防および/または治療のためのsglt-2阻害剤の使用 - Google Patents
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Description
ネコ科動物の心疾患は先天性心疾患と後天性心疾患に分類される。心疾患の大部分は慢性、不治であり、時間の経過と共に進行する。無症状の段階の後、心不全の臨床的徴候および最終的な心臓の死亡が生じ得る。心疾患に対する典型的な症状は以下の通りである:弱い全身症状、衰弱、嗜眠、うつ、摂食障害、頻拍、頻呼吸、呼吸困難、鼻閉、浮腫、低い末梢血圧および急性後方麻痺または運動麻痺。心筋症はネコにおいて最も一般的な心疾患である。心筋症は、原発性心筋症(肥大型心筋症(HC/HCM/HOCM)、限定的心筋症(RCM)、分類不能心筋症(UCM)、催不整脈性右室心筋症(ARVC)および拡張型心筋症(DCM)、これはネコには非常に稀である)および栄養障害(タウリン欠損症)、代謝障害(甲状腺機能亢進、先端肥大症)、浸潤過程(新生物、アミロイドーシス)および炎症過程(毒素、免疫反応、感染物質)による続発性心筋症に分類される。心筋症の分類は心臓超音波測定に基づく。ネコは肥大型心筋症(HCM)に最も一般的に罹患し、一般的なペットのネコ集団における罹患率は10~15%である。しかし、遺伝性の形態により、メインクーン(Maine Coon)ネコ、ペルシャ(Persian)、ラグドール(Ragdoll)、およびスフィンクス(Sphynx)などの種類はより高い危険性がある。
臨床研究は、研究された集団の主要な臨床的徴候に応じて(すなわち、無症候性対うっ血性心不全(CHF)対動脈血栓塞栓症(ATE))、HCMを有するネコにおいて92~2,153日の範囲の平均生存時間を示している(Atkins CE et al., J Am Vet Med Assoc. 1992, 201(4): 613-618; Rush JE et al., J Am Vet Med Assoc. 2002, 220(2): 202-207; Payne JR et al., J Vet Intern Med. 2013, 27(6): 1427-1436)。HCMおよび心不全を有するネコに対して報告された平均生存時間は、例えば、わずか92日から563日の範囲である。
今までSGLT2阻害剤は、治験において、心不全を患っているヒト患者の異なるサブセットに対して使用されてきた。しかし、ヒト患者におけるこのような形態の心筋症は治験参加に対する除外基準として定義されている(McMurray JJV et al., Eur. J. Heart Fail. 2019; 21: 665-675; see page 667, table 1, item 9.)。
さらなる従来の技術は以下の通りである:
US2019/076395は、2型または1型糖尿病を有さない動物において、または糖尿病予備軍を有する動物において、または2型もしくは1型糖尿病もしくは糖尿病予備軍を有する動物において、心不全、心筋梗塞、心血管疾患または心血管系死亡を治療する、その危険性を減少させるおよび/または予防するための、ある特定のSGLT-2阻害剤、例えば、エルツグリフロジンまたはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の使用を開示している。
Hoenig M et al.(J Vet Pharmacol Therapeutics 2018, 41(2): 266-273)は、ネコにおいて糖尿病を治療するための、治療的可能性を有するSGLT-2阻害剤ベラグリフロジンの作用を開示している。
US2016/000816は、例えば、1型または2型糖尿病を有する患者において酸化ストレスを治療するおよび/または予防するためのある特定のSGLT-2阻害剤、ならびに患者、例えば1型または2型糖尿病患者の患者において、心血管疾患の治療および/または予防にこのようなSGLT-2阻害剤を使用することを開示している。
US2011/098240は、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害および高血糖から選択される1種または複数の状態の治療または予防に適切なDPP IV阻害剤と組み合わせて、SGLT2阻害剤を含む医薬組成物を開示している。
Santos-Gallego CG et al.(J American College Cardiol 2019, 73(15): 1931-1944)は、エンパグリフロジンが心筋エネルギーを促進することにより、非糖尿病性心不全における有害な左室リモデリングを改善させることを開示している。
Matsumura K et al.(Cardiovascular Ultrasound 2019, 17(1): 26)は、心機能および心血管結果に対するSGLT-2阻害剤の作用を開示している。
Silva Custodio Jr J et al.(Heart Failure Reviews 2018, 23(3): 409-418)は、SGLT-2阻害および心不全の現在の概念を開示している。
Little CJL et al.(J Small Anim Prac 2008, 49(1): 17-25)は、心不全は糖尿病性ネコにおいて一般的であること:一次診療における遡及的ケースコントロール実験からの知見を開示しいる。
ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療する対応する方法であって、1種または複数のSGLT-2阻害剤を、このようなネコ科動物に投与することを含む方法、ならびにネコ科動物における、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療するための医薬の調製のための、1種または複数のSGLT-2阻害剤の対応する使用もまた本発明に含まれることを意図する。
ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療する対応する方法であって、本明細書で開示および/または特許請求されたような1種または複数のSGLT-2阻害剤を、このようなネコ科動物に投与することを含む方法、ならびにネコ科動物における、本明細書で開示および/または特許請求されたような、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療するための医薬の調製のための、1種または複数のSGLT-2阻害剤の対応する使用もまた本発明に含まれることを意図する。
ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療する対応する方法であって、本明細書で開示および/または特許請求されたような1種または複数のSGLT-2阻害剤を、このようなネコ科動物に投与することを含む方法、ならびにネコ科動物における、本明細書で開示および/または特許請求されたような、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療するための医薬の調製のための、1種または複数のSGLT-2阻害剤の対応する使用もまた本発明に含まれることを意図する。
ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療する対応する方法であって、本明細書で開示および/または特許請求されたような1種または複数のSGLT-2阻害剤を、このようなネコ科動物に投与することを含む方法、ならびにネコ科動物における、本明細書で開示および/または特許請求されたような、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療するための医薬の調製のための、1種または複数のSGLT-2阻害剤の対応する使用もまた本発明に含まれることを意図する。
ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療する対応する方法であって、本明細書で開示および/または特許請求されたような1種または複数のSGLT-2阻害剤を、このようなネコ科動物に投与することを含む方法、ならびにネコ科動物における、本明細書で開示および/または特許請求されたような、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療するための医薬の調製のための、1種または複数のSGLT-2阻害剤の対応する使用もまた本発明に含まれることを意図する。
(1)式(1)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
R2はH、メチル、メトキシまたはヒドロキシ(最も好ましくはH)を表し、
R3は、シクロプロピル、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、3-メチル-ブタ-1-イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-ヒドロキシ-シクロプロピル、1-ヒドロキシ-シクロブチル、1-ヒドロキシ-シクロペンチル、1-ヒドロキシ-シクロヘキシル、エチニル、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2-ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシ-プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-エチル、2-メトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、2-メチルオキシ-エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル(methlysulfonyl)、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたは(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたはシアノを表し、
R3は、シクロプロピル、エチル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたは(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシから好ましくは選択され、最も好ましくは、R3はシクロプロピルである)
またはその誘導体であり、β-D-グルコピラノシル基の1つまたは複数のヒドロキシル基が(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニルおよびフェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される基でアシル化されているもの;
(13)式(13)で表される1-(β-D-グルコピラノシル)-4-メチル-3-[5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチル]ベンゼン:
R1はC1-3-アルコキシを表し、
L1、L2は、互いに独立して、HまたはFを表し、
R6は、H、(C1-3-アルキル)カルボニル、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルカルボニルを表す)
R3は、シクロプロピル、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、3-メチル-ブタ-1-イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-ヒドロキシ-シクロプロピル、1-ヒドロキシ-シクロブチル、1-ヒドロキシ-シクロペンチル、1-ヒドロキシ-シクロヘキシル、エチニル、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2-ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシ-プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-エチル、2-メトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、2-メチルオキシ-エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたは(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたはシアノを表し、R3は、好ましくはシクロプロピル、エチル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたは(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシから選択され、R3は最も好ましくはシクロプロピルである)、
またはその誘導体であり、β-D-グルコピラノシル基の1つまたは複数のヒドロキシル基が(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニルおよびフェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される基でアシル化されているもの、
(22)ワンパグリフロジン(Wanpagliflozin)
からなる群から選択される、1種もしくは複数のSGLT-2阻害剤またはその薬学的に許容される形態に関する。
さらに別の態様では、本発明はまた本明細書で開示および/または特許請求された使用のための、1種もしくは複数のSGLT-2阻害剤またはその薬学的に許容される形態であって、その薬学的に許容される形態が、1種または複数のSGLT2阻害剤と、1種または複数のアミノ酸、好ましくはプロリン、より好ましくはL-プロリンとの結晶性複合体であり、最も好ましくは1種または複数のSGLT2阻害剤、L-プロリンおよび結晶水の共結晶である、1種もしくは複数のSGLT-2阻害剤またはその薬学的に許容される形態に関する。
さらに別の態様では、本発明はまた、本明細書で開示および/または特許請求された使用のための、1種もしくは複数のSGLT-2阻害剤またはその薬学的に許容される形態であって、ネコ科動物が、このような予防および/または治療を必要とするネコの患者であり、好ましくはこのような予防および/または治療を必要とするネコ、より好ましくはこのような予防および/または治療を必要とする非糖尿病性のネコである、1種もしくは複数のSGLT-2阻害剤またはその薬学的に許容される形態に関する。
さらに別の態様では、本発明はまた、本明細書で開示および/または特許請求された使用のための、1種もしくは複数のSGLT-2阻害剤またはその薬学的に許容される形態であって、1種または複数のSGLT-2阻害剤が経口的、非経口的、静脈内、皮下または筋肉内に、好ましくは経口的に投与される、1種もしくは複数のSGLT-2阻害剤またはその薬学的に許容される形態に関する。
ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療する対応する方法であって、本明細書で開示および/または特許請求されたような1種または複数のSGLT-2阻害剤を、このようなネコ科動物に投与することを含む方法、ならびにネコ科動物における、本明細書で開示および/または特許請求されたような、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療するための医薬の調製のための、1種または複数のSGLT-2阻害剤の対応する使用もまた本発明に含まれることを意図する。
ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療する対応する方法であって、本明細書で開示および/または特許請求されたような1種または複数のSGLT-2阻害剤を、このようなネコ科動物に投与することを含む方法、ならびにネコ科動物における、本明細書で開示および/または特許請求されたような、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療するための医薬の調製のための、1種または複数のSGLT-2阻害剤の対応する使用もまた本発明に含まれることを意図する。
ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療する対応する方法であって、本明細書で開示および/または特許請求されたような1種または複数のSGLT-2阻害剤を、このようなネコ科動物に投与することを含む方法、ならびにネコ科動物における、本明細書で開示および/または特許請求されたような、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療するための医薬の調製のための、1種または複数のSGLT-2阻害剤の対応する使用もまた本発明に含まれることを意図する。
ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療する対応する方法であって、本明細書で開示および/または特許請求されたような1種または複数のSGLT-2阻害剤を、このようなネコ科動物に投与することを含む方法、ならびにネコ科動物における、本明細書で開示および/または特許請求されたような、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療するための医薬の調製のための、1種または複数のSGLT-2阻害剤の対応する使用もまた本発明に含まれることを意図する。
ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療する対応する方法であって、本明細書で開示および/または特許請求されたような1種または複数のSGLT-2阻害剤を、このようなネコ科動物に投与することを含む方法、ならびにネコ科動物における、本明細書で開示および/または特許請求されたような、1種または複数の心臓疾患を予防および/または治療するための医薬の調製のための、1種または複数のSGLT-2阻害剤の対応する使用もまた本発明に含まれることを意図する。
- 改善された心血管代謝性効率、これは[心拍出量/消費された代謝基質]の比の増加を特徴とする、および/または[心拍出量/消費された酸素]の比の増加を特徴とする;
- 肝臓におけるケトン体産生の増加、これは3-ヒドロキシ酪酸の血漿レベルの増加、および/または対応するアシルカルニチンすなわちヒドロキシブチリルカルニチンおよび分枝鎖のアミノ酸(バリン、ロイシンおよびイソロイシン)のうちの1種または複数の血漿レベルの増加を特徴とする;
- 前負荷および/または後負荷の減少を達成し、動脈壁構造機能を改善することによる心機能の改善;
- 心臓超音波パラメーターの改善、例えば、LAの低減(右傍胸骨短軸として測定される左心房の寸法)、LA/Ao(左心房の大動脈に対する比;Ao=大動脈根の直径)、IVSd(心室中隔末端の心臓拡張期の寸法、すなわち心室中隔の厚さ)、および/またはLAD(右傍胸骨長軸として測定される左心房)、および改善された心臓バイオマーカー、例えば、NT-proBNPの低減(N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド)および/またはcTnIの低減(心臓トロポニンI)、ならびに心雑音の改善;
- 好ましくは少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15カ月もしくはこれよりも長い、異なる表現型の心筋症の開始の遅延、またはさらには異なる表現型の心筋症の進行の停止;
- 好ましくは少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15カ月もしくはこれよりも長い生存時間の延長、および/または好ましくは少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15カ月もしくはこれよりも長い心不全の次の症状の発現の遅延、および/またはより低いレベルの心臓の死亡率および/または罹患率;
- より高い生活の質。
本発明は、本明細書で開示および/または特許請求された使用のための、1種もしくは複数のSGLT2阻害剤またはその薬学的に許容される形態を含む、本明細書で開示および/または特許請求されたような医薬組成物にさらに関する。
本発明によると利点は、以下のうちの1つまたは複数である:
- ネコの肝臓でのケトン体産生の予期せぬ増加により引き起こされる心臓疾患を有するネコにおける、SGLT-2阻害の手段による心血管代謝性効率の改善(心臓細胞のエネルギー供給源として使用することができる)、同じ化合物を用いても他の種、例えば、ウマでは異なり、ネコ科動物の心不全の原因および心筋症の表現型に関係なく、不全のネコ科動物の心臓が心臓機能障害に立ち向かうのを助ける
- 心臓疾患を有するネコにおける、前負荷および/または後負荷の減少を達成し、動脈壁構造機能を改善することによる心機能の改善、これらによる異なる表現型の心筋症の進行(最終的に心不全および心臓の死亡につながる)の遅延またはさらには停止
- 心臓超音波パラメーターの改善、例えば、LAの低減(右傍胸骨短軸として測定される左心房の寸法)、LA/Ao(左心房の大動脈に対する比;Ao=大動脈根の直径)、IVSd(心室中隔末端の心臓拡張期の寸法、すなわち心室中隔の厚さ)、および/またはLAD(右傍胸骨長軸として測定される左心房)、および改善された心臓バイオマーカー、例えば、NT-proBNPの低減(N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド)および/またはcTnIの低減(心臓トロポニンI)、ならびに心雑音の改善;
- 心臓疾患の臨床的徴候があまりないまたはない、心臓疾患を有するネコの、好ましくは少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15カ月もしくはこれよりも長い生存時間の延長、および/または好ましくは少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15カ月もしくはこれよりも長い心不全の次の症状の発現の遅延、および/またはより低いレベルの心臓の死亡率および/または罹患率
- 心臓疾患を有するネコにおける、好ましくは少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15カ月またはこれよりも長い臨床症候の開始の遅延、および/または、好ましくは少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15カ月もしくはこれよりも長い異なる表現型の心筋症の開始の遅延、またはさらには異なる表現型の心筋症の進行の停止
- 心臓疾患を有するネコのより高い生活の質
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。すべての付与された範囲および値は、当業者により他に示されていない限りまたは他が公知でない限り、1~5%変動してもよく、したがって、「約」という用語は通常、説明および特許請求の範囲から省略された。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、デバイス、および材料はここに記載されている。本明細書に記述されているすべての刊行物は、本発明に関連して使用され得る刊行物に報告されているような、物質、賦形剤、担体、および方法論を記載および開示する目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書におけるいかなるものであっても、本発明が以前の発明によって、そのような開示に先行する権利がないと同意したと解釈されることはない。
本発明の過程で、「心疾患」という用語は、「心臓疾患」と同じ意味であり、心臓それ自体の任意の障害および変形を指し、心臓の構造および機能に影響を与える。異なる部分の器官に影響を与え、先天性心疾患(例えば中隔欠陥、閉塞欠陥)、不整脈(例えば頻拍、徐脈および細動)および心筋症を含めて、異なる方式で生じる多くの種類の心疾患が存在する。
本発明の過程で、「心筋症」という用語は、心筋に影響を与える疾患の群を指し、ネコにおいて見られる心疾患の最も一般的な形態であり、心不全の最も一般的な原因である。心筋症はこれらが心筋の構造および機能に対して有する作用に従い説明される。心筋症の種類として以下が挙げられる:肥大型心筋症(HCM)、拘束性心筋症(RCM)、分類不能心筋症(UCM)、催不整脈性右室心筋症(ARVC)および拡張型心筋症(DCM)。分類は心臓超音波測定に基づく。
拘束性心筋症(RCM)は、繊維状組織または別の構成成分により心内膜、心内膜下、または心筋が浸潤されることにより心室の心臓拡張期の整合性が損なわれた(すなわち、剛性が増加)場合に生じる。特定の原因、例えば、アミロイドーシスおよび好酸球性浸潤がRCMの原因であるヒトの薬とは対照的に、RCMに対する特定の原因はネコにおいて明確に定義されていない。左心室の心臓拡張期の機能を直接測定する侵襲性診断手順、DTI、心臓拡張期の機能の他の間接的測定または剖検検査を使用することなく、この障害を、特発性である分類不能心筋症の形態(複数可)から区別することは多くの場合不可能である。ネコ科動物のRCMの正確な原因は未知である。しかし、これが炎症性の性質であり得るという一部の証拠は存在する。
分類不能心筋症(UCM):近年では、心臓超音波および病理学的基準を使用して、任意の認識された疾患分類にフィットしないことが特定されたネコの数が増加している。通常、これらのネコは、著しい両心房の拡大、正常な左室または軽度の肥厚および正常なまたはわずかに低減した心臓収縮期機能を有するが、これらのネコは拘束性心筋症に見られる典型的な死後知見である線維症を有さない。多くのネコは右心室の拡大を有する。これらのネコが進行性または退行性形態の他の公知の心筋症の状態を表しているのかどうかは公知ではない。
(1)式(1)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
R2は、H、メチル、メトキシまたはヒドロキシ(最も好ましくはH)を表し、
R3は、シクロプロピル、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、3-メチル-ブタ-1-イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-ヒドロキシ-シクロプロピル、1-ヒドロキシ-シクロブチル、1-ヒドロキシ-シクロペンチル、1-ヒドロキシ-シクロヘキシル、エチニル、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2-ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシ-プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-エチル、2-メトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、2-メチルオキシ-エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたは(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたはシアノを表し、
R3は、好ましくはシクロプロピル、エチル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたは(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシから選択され、最も好ましくは、R3はシクロプロピルである)
またはその誘導体であり、β-D-グルコピラノシル基の1つまたは複数のヒドロキシル基は、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニルおよびフェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される基でアシル化されているもの;
R1はC1-3-アルコキシを表し、
L1、L2は、互いに独立して、HまたはFを表し、
R6は、H、(C1-3-アルキル)カルボニル、(C1-6-アルキル)オキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルカルボニルを表す);
R3は、シクロプロピル、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、3-メチル-ブタ-1-イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-ヒドロキシ-シクロプロピル、1-ヒドロキシ-シクロブチル、1-ヒドロキシ-シクロペンチル、1-ヒドロキシ-シクロヘキシル、エチニル、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2-ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシ-プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-エチル、2-メトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、2-メチルオキシ-エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたは(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたはシアノを表し、R3は、好ましくはシクロプロピル、エチル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたは(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシから選択され、R3は最も好ましくはシクロプロピルである)、
またはその誘導体であり、β-D-グルコピラノシル基の1つまたは複数のヒドロキシル基は(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニルおよびフェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される基でアシル化されているもの;
「ダパグリフロジン」という用語は、本明細書で利用する場合、上記構造のダパグリフロジンならびにその水和物および溶媒和物、およびその結晶形態を含む、その薬学的に許容される形態を指す。化合物およびその合成方法は、例えばWO03/099836に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物および結晶形態は、例えば特許出願WO2008/116179およびWO2008/002824に記載されている。
「カナグリフロジン」という用語は、本明細書で利用する場合、上記構造のカナグリフロジン、ならびにその水和物および溶媒和物、およびその結晶形態を含む、その薬学的に許容される形態を指す。化合物およびその合成方法は、例えばWO2005/012326およびWO2009/035969に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物および結晶形態は、例えば特許出願WO2008/069327に記載されている。
「アチグリフロジン」という用語は、本明細書で利用する場合、上記構造のアチグリフロジン、ならびにその水和物および溶媒和物、およびその結晶形態を含む、その薬学的に許容される形態を指す。化合物およびその合成方法は、例えばWO2004/007517に記載されている。
「トホグリフロジン」という用語は、本明細書で利用する場合、上記構造のトホグリフロジン、ならびにその水和物および溶媒和物、およびその結晶形態を含む、その薬学的に許容される形態を指す。化合物およびその合成方法は、例えばWO2007/140191およびWO2008/013280に記載されている。
「ルセオグリフロジン」という用語は、本明細書で利用する場合、上記構造のルセオグリフロジン、ならびにその水和物および溶媒和物、およびその結晶形態を含む、その薬学的に許容される形態を指す。
「レモグリフロジン」という用語は、本明細書で利用する場合、上記構造のレモグリフロジン、ならびにレモグリフロジンのプロドラッグ、特にレモグリフロジンエタボネートを含む、その水和物および溶媒和物、およびその結晶形態を含む、その薬学的に許容される形態を指す。その合成方法は、例えば特許出願EP1213296およびEP1354888に記載されている。
「セルグリフロジン」という用語は、本明細書で利用する場合、上記構造のセルグリフロジン、ならびにセルグリフロジンのプロドラッグ、特にセルグリフロジンエタボネートを含む、その水和物および溶媒和物、およびその結晶形態を含む、その薬学的に許容される形態を指す。その製造方法は、例えば特許出願EP1344780およびEP1489089に記載されている。
好ましいSGLT-2阻害剤はグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である。任意に、グルコピラノシル基の1つまたは複数のヒドロキシル基は、このような1つまたは複数のSGLT-2阻害剤において、(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニルおよびフェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される基でアシル化されていてもよい。
R3は、シクロプロピル、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、3-メチル-ブタ-1-イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-ヒドロキシ-シクロプロピル、1-ヒドロキシ-シクロブチル、1-ヒドロキシ-シクロペンチル、1-ヒドロキシ-シクロヘキシル、エチニル、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2-ヒドロキシル-エチル、ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシ-プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパ-1-イル、3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-エチル、2-メトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、ヒドロキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、2-メチルオキシ-エチルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、トリメチルシリル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたは(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたはシアノを表し、R3は好ましくはシクロプロピル、エチル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシまたは(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシから選択され、R3は最も好ましくはシクロプロピルである)、
またはその誘導体であり、β-D-グルコピラノシル基の1つまたは複数のヒドロキシル基が(C1-18-アルキル)カルボニル、(C1-18-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニルおよびフェニル-(C1-3-アルキル)-カルボニルから選択される基でアシル化されている。
よって、好ましい実施形態では、本発明による少なくとも1種のSGLT-2阻害剤はグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体のSGLT-2阻害剤、好ましくは式(1)のSGLT-2阻害剤、より好ましくは式(18)のSGLT-2阻害剤であり、またはより好ましくは式(2)のSGLT-2阻害剤、すなわちベラグリフロジンであり、いずれの場合も本明細書の上記定義された通りである。
本発明によると、任意の薬学的に許容される形態のSGLT-2阻害剤、例えば式(1)、好ましくは式(18)、より好ましくは式(2)を使用することができる。例えば、結晶形態を使用することができる。プロドラッグ形態もまた本発明に包含される。
プロドラッグ形態は、例えば、エステルおよび/または水和物を含むことができる。「プロドラッグ」という用語はまた、プロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合、本発明の活性化合物をin vivoで放出する任意の共有結合した担体を含むことも意図する。本発明の化合物中に存在する官能基を修飾して、この修飾が所定の操作によりまたはin vivoで開裂されて、本発明の親化合物となるように、本発明の化合物のプロドラッグを調製することができる。
よって、1種または複数の天然アミノ酸と、SGLT-2阻害剤との結晶性複合体/共結晶、例えば、1種または複数の天然アミノ酸とグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体SGLT-2阻害剤、好ましくは式(1)のSGLT-2阻害剤、より好ましくは式(18)のSGLT-2阻害剤、またはより好ましくは式(2)のSGLT-2阻害剤(ベラグリフロジン)との結晶性複合体/共結晶が本明細書で開示される。
製剤における医薬の均一な分布は、特に医薬が低用量で付与されなければならない場合、重大な要素である。均一な分布を確実にするため、活性物質の粒径は、例えば粉砕により適切なレベルまで減少させることができる。プロセス中には硬質な状態が必要とされるにもかかわらず、粉砕(または微粉化)の副作用としての医薬有効物質の分解はできるだけ回避しなければならないので、活性物質が粉砕プロセス全体にわたり極めて安定していることが絶対必要とされる。活性物質が粉砕プロセス中に十分に安定している場合に限り、均質な医薬製剤を生成することが可能であり、均質な医薬製剤は常に特定された量の活性物質を再現可能な方式で含有する。
医薬有効物質の安定性もまた、特定の医薬の貯蔵寿命を判定するために医薬組成物において重要である;貯蔵寿命は医薬が任意の危険性なしに投与され得る間の時間の長さである。したがって、様々な貯蔵条件下での上記の医薬組成物における医薬の高い安定性は、患者と製造業者の両方にとって追加の利点である。
水分の吸収は、水の取り込みにより引き起こされる質量の増加により、医薬有効物質の含有量を減少させる。水分を吸収する傾向のある医薬組成物は、貯蔵中、例えば、適切な乾燥剤の添加により、またはそれが水分から保護される環境に薬物を保管することにより、水分から保護しなければならない。したがって、好ましくは、医薬有効物質はよくてもわずかな吸湿性を有する程度であるべきである。
上で示された必要条件とは別に、一般的に心に留めておくべきことは、医薬組成物の固体状態に対する任意の変化は、その物理的および化学的安定性を改善することが可能であり、同じ医薬の安定性の低い形態よりも著しい利点をもたらすことである。
天然アミノ酸とSGLT-2阻害剤(例えばグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、または式(1)もしくは式(18)のSGLT-2阻害剤、または、特に式(2)のSGLT-2阻害剤、すなわちベラグリフロジン(velaglilfozin))との結晶性複合体/共結晶は、本明細書でこれより以前に記述されている重要な必要条件を満たす。
本発明による使用のためのSGLT-2阻害剤は、医薬組成物として調製することができる。これらは固体製剤または液体製剤として調製することができる。どちらの場合にも、これらは経口投与、好ましくは経口投与のための液体形態で(例えばWO2017/032799)好ましくは調製される。しかし、SGLT-2阻害剤はまた、例えば、非経口投与に対しても調製することができる。固体製剤は、錠剤、顆粒状形態、および他の固体形態、例えば、坐剤を含む。固体製剤の中でも、錠剤および顆粒状形態が好ましい。
本発明による製剤、例えば固体製剤は、糖および糖アルコール、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、セルロース、微結晶性セルロースおよびセルロース誘導体、例えばメチルセルロースなどの群から選択される担体および/または崩壊剤を含み得る。
例えば単回液体用量などの投与のための単位、または固体製剤の単位、例えば錠剤は、本発明による使用のために、0.1mg~10mg、または例えば、0.3mg~1mg、1mg~3mg、3mg~10mg;または5~2500mg、または例えば、5~2000mg、5mg~1500mg、10mg~1500mg、10mg~1000mg、または10~500mgのSGLT-2阻害剤を含んでもよい。当業者が理解しているように、ネコ科動物への投与のための、本明細書で開示されている固体製剤、または任意の製剤中のSGLT-2阻害剤の含有量は、必要に応じて、治療すべきネコ科動物の体重に比例して増加または低減させることができる。
一実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、経口または非経口投与に対して、好ましくは経口投与に対して設計されている。特に経口投与は、賦形剤により改善され、賦形剤は、例えば、記載されているような意図した患者に対して、医薬組成物の臭いおよび/または触覚特性を改変する。
液体製剤もまた好ましい。液体製剤は、例えば、溶剤、シロップ剤または懸濁剤であってよい。これらはネコ科動物に直接投与してもよいし、またはネコ科動物の飼料および/または飲料(例えば飲料水など)と混合してもよい。液体製剤の1つの利点(顆粒状形態の製剤と類似する)は、このような剤形は正確な投薬を可能にすることである。例えば、SGLT-2阻害剤は、ネコ科動物の体質量に比例して正確に投薬することができる。液体製剤の典型的な組成物は当業者には公知である。
当技術分野の熟練した医師は、本発明の使用に適した用量を決定することができる。好ましい単位の投薬単位として、mg/kg体重、すなわちネコ科動物の体質量当たりのSGLT-2阻害剤(単位mg)が挙げられる。本発明のSGLT-2阻害剤は、例えば、1日当たり0.01~10mg/kg体重の用量、例えば1日当たり0.01~5mg/kg体重、例えば1日当たり0.01~4mg/kg体重、例えば1日当たり0.01~3mg/kg体重、例えば1日当たり0.01~2mg/kg体重、例えば1日当たり0.01~1.5mg/kg体重、例えば1日当たり0.01~1mg/kg体重、例えば1日当たり0.01~0.75mg/kg体重、例えば1日当たり0.01~0.5mg/kg体重、例えば1日当たり0.01~0.4mg/kg体重;または1日当たり0.1~3.0mg/kg体重、好ましくは1日当たり0.2~2.0mg/kg体重、より好ましくは1日当たり0.1~1mg/kg体重、または1日当たり0.5~1mg/kg体重の用量で投与されてもよい。別の好ましい実施形態では、用量は1日当たり0.01~0.5mg/kg体重、より好ましくは1日当たり0.02~0.4mg/kg体重、例えば、1日当たり0.03~0.3mg/kg体重である。
当技術分野で熟練した医師は、所望の用量による投与に対する本発明のSGLT-2阻害剤を調製することができる。
(実施例1)
臨床フィールド実験
可能なすべての表現型の心筋症(HCM、RCM、UCM、DCMおよびARVC)を有し、臨床症候(例えば、うっ血性心不全)があるまたはない、顧客の所有するネコ患者(1才より上)を経口的におよび1日1回1mg/kg体重の用量のベラグリフロジンで処置する。
実験期間の間、体重、ボディコンディションスコア、血圧および循環器(心拍数、リズム、奔馬音または心雑音の存在および強度を含む)を、臨検中、研究者によりその場で定期的に試験する。さらに、胸部の放射線写真(右側面および背腹の視野)、心エコー検査(LV中隔および自由壁の厚さ、LVIDD、LVIDS(FS%)、LA/Ao、LAD、駆出率を含む)および心電図記録を実施する。できるだけ完全な概要を得るために、定期的な血液試験は、完全な血液学(白血球(WBC)、WBC百分率、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、ハインツ小体、血小板カウント数)、生化学パネル(全タンパク質、アルブミン、グロブリン、アルカリホスファターゼ(ALP)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、総ビリルビン、クレアチニン、血液ウレア窒素またはウレア(BUN)、カルシウム、ナトリウム、カリウム、塩化物、リン、グルコース、コレステロール、トリグリセリド、フルクトサミン)、総T4の測定、ケトン体および心臓バイオマーカー(血漿NT-proBNP、心臓トロポニンI、ST2)を含む。
臨床フィールド治験の結果は、最高の標準的治療(SoC)を受けたプラセボと比較して、生存時間および事象までの時間の有意なおよび臨床的に関連する延長(事象とは心臓の死亡/安楽死およびうっ血性心不全の(再)発生と定義された)を示している。さらに、臨床的パラメーター(例えば食欲、活動レベルおよび呼吸)は、最高のSoCを受けたプラセボと比較して、有意に改善している。
探索的臨床フィールド実験
導入、材料および方法:
探索的臨床フィールド実験(予測的、ベースライン制御された、オープンラベルおよびマルチサイト)では、ネコにおいて心筋症および心不全を処置するためのベラグリフロジンの例外的使用に対する適格性について、実環境条件下で、4匹のネコをスクリーニングした。肥大型心筋症(HCM)および最近心不全を有する2匹のネコが、組み入れ基準を満たすことが判明し、SGLT-2-阻害剤ベラグリフロジンを1日当たり1回1mg/kg体重の用量で用いて経口的に処置した。1人のペットの飼い主が処置体制に対して非コンプライアンスを示したため、1匹のネコのみが、計画された全90日の期間にわたり実験に留まった。臨床症候(適性動物医薬品投与規範(Good Veterinary Practice)に従い健康診断で評価)、心臓超音波パラメーター(各臨検において常に同じ人間が、ネコの心筋症の分類、診断、および対応に対するACVIMコンセンサスステートメントガイドラインに従い行った)、血液パラメーター(IDEXX Bioresearch Laboratories、Germanyにより評価)、事象の数(心不全の再発生、心臓が関連した死亡または安楽死)および事象までの時間(日数)を各臨検において、それぞれの症例報告形態で記録した。
ケース101は10才の、雌の避妊手術を受けたメインクーンネコであり、肥大型心筋症(HCM)および過去のうっ血性心不全と診断された。0日目(実験開始)において、ネコは飼い主のケアの下、臨床的に安定し、任意の追加薬物は与えなかった。処置期間中(1日目から90日目まで)ネコはいかなる有害事象もいかなる心不全もまたは肺浮腫再発生も経験しなかった。ネコは良好な全般的な健康状態で実験を終了した。
スクリーニング来診(処置前)では、ネコ101の病態生理学的特徴は、肥大型心筋症(HCM)を示した。HCM表現型は、類似の程度の心室肥厚ならびに心室中隔の肥厚(IVSd)を生成することが可能な異常な負荷条件の不在下で、左心室壁肥厚の増加(LVWT)を特徴とする。疾患のさらなる特徴はスクリーニングでネコ101においても示されたような左心房(LA)の増加である。
心臓バイオマーカーN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT-proBNP)は、スクリーニングにおいて応力のかかった心筋を示した。
表2のすべての心臓超音波パラメーターおよび表3に示されている心臓バイオマーカーならびに異常な心雑音は、処置期間中連続的に改善され、よってベラグリフロジンでの処置はネコにおける、肥大型心筋症(HCM)および/または肥大型心筋症(HCM)に起因する心不全に対して有益な治療効果を有することを明確に実証している。
Claims (12)
- ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患の予防および/または治療のための、1種もしくは複数のSGLT-2阻害剤またはその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物であって、1種または複数の心臓疾患が、肥大型心筋症(HCM)に起因する心不全、肥大型心筋症(HCM)からなる群から選択され、
1種または複数のSGLT-2阻害剤がベラグリフロジンである、前記医薬組成物。 - ネコ科動物において、1種または複数の心臓疾患の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
- SGLT-2阻害剤の薬学的に許容される形態が、1種または複数のSGLT2阻害剤と、1種または複数のアミノ酸、好ましくはプロリン、より好ましくはL-プロリンとの結晶性複合体であり、最も好ましくは1種または複数のSGLT2阻害剤、L-プロリンおよび結晶水の共結晶である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- ネコ科動物が、このような予防および/または治療を必要とするネコ科動物の患者である、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- このような予防および/または治療を必要とするネコ科動物の患者が、非糖尿病性のネコである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 1種または複数のSGLT-2阻害剤が、経口的、非経口的、静脈内、皮下、または筋肉内に、好ましくは経口的に投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1種または複数のSGLT-2阻害剤が、0.01mg/kg体重~10mg/kg体重の用量で、好ましくは0.01mg/kg体重~5mg/kg体重の用量で、より好ましくは0.01mg/kg体重~4mg/kg体重の用量で、さらにより好ましくは0.01mg/kg体重~3mg/kg体重の用量で、さらにより好ましくは0.01mg/kg体重~2mg/kg体重の用量で、さらにより好ましくは0.01mg/kg体重~1mg/kg体重の用量で、さらにより好ましくは0.1mg/kg体重~1mg/kg体重の用量で、最も好ましくは0.5mg/kg体重~1mg/kg体重の用量で投与されることになる、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- このような1種もしくは複数のSGLT2阻害剤またはその薬学的に許容される形態が1日当たり1回のみまたは1日当たり2回投与されることになる、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ベラグリフロジンが、経口的に、投与されることになる、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ベラグリフロジンが、1日当たり1回または2回、0.1mg/kg体重~1mg/kg体重の用量で、好ましくは0.5mg/kg体重~1mg/kg体重の用量で投与されることになる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 1種または複数のSGLT-2阻害剤が、1種または複数の他の活性医薬成分、好ましくは利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミドまたはスピロノラクトン;ベータ遮断剤、例えば、アテノロールまたはプロプラノロール;カルシウム-チャネル遮断剤、例えば、アムロジピンおよびジルチアゼム;ACE阻害剤、例えば、ベナゼプリル、ラミプリルまたはエナラプリル;アンジオテンシン受容体遮断剤、例えば、テルミサルタン;抗不整脈剤、例えば、フレカイニド;血小板凝集阻害剤、例えば、クロピドグレル;非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、例えば、アスピリン;抗凝血剤、例えば、クマリン(ビタミンKアンタゴニスト)、(低分子量)ヘパリン、第Xa因子の合成五糖阻害剤、ならびに直接第Xa因子阻害剤および/または直接トロンビン阻害剤;および/またはカルシウム-チャネル増感剤および/または陽性変力物質、例えば、ピモベンダンおよび/またはジギタリスアルカロイドの投与前、投与後または投与と同時に投与されることになる、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 予防的および/または治療効果が、以下の臨床的および/または生化学的パラメーターのうちの1種または複数:
- 改善された心血管代謝性効率、これは心拍出量/消費された代謝基質の比の増加を特徴とする、および/または心拍出量/消費された酸素の比の増加を特徴とする;
- 肝臓におけるケトン体産生の増加、これは3-ヒドロキシ酪酸および/または対応するアシルカルニチンすなわちヒドロキシブチリルカルニチンの血漿レベルの増加、および分枝鎖のアミノ酸(バリン、ロイシンおよび/またはイソロイシン)のうちの1種または複数の血漿レベルの増加を特徴とする;
- 前負荷および/または後負荷の減少を達成し、動脈壁構造機能を改善することによる心機能の改善;
- 心臓超音波パラメーターの改善、例えば、LAの低減(右傍胸骨短軸として測定される左心房の寸法)、LA/Ao(左心房の大動脈に対する比;Ao=大動脈根の直径)、IVSd(心室中隔末端の心臓拡張期の寸法、すなわち心室中隔の厚さ)、および/またはLAD(右傍胸骨長軸として測定される左心房)、および改善された心臓バイオマーカー、例えば、NT-proBNP(脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン)の低減および/またはcTnI(心臓トロポニンI)の低減、ならびに心雑音の改善;
- 好ましくは少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15カ月もしくはこれよりも長い、異なる表現型の心筋症の開始の遅延、またはさらには異なる表現型の心筋症の進行の停止;
- 好ましくは少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15カ月もしくはこれよりも長い生存時間の延長、および/または好ましくは少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15カ月もしくはこれよりも長い心不全の次の症状の発現の遅延、および/またはより低いレベルの心臓の死亡率および/または罹患率;
- より高い生活の質
を特徴とする、請求項1~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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