CN111269217B - 一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多环类化合物、其制备方法及应用。本申请提供了一种如式I所示的多环类化合物或其药学上可接受的盐；该化合物对CDK7的抑制效果较佳。

Description

一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族,其单体本身并不具有活性，必须与相应的细胞周期蛋白(Cyclins)结合形成有活性的异二聚体复合物发挥调节作用，可催化相应底物磷酸化，直接或间接调节细胞完成细胞周期，引起细胞的生长和增殖。目前已发现人类基因组编码21种CDKs和超过15种Cyclins。按其功能不同，CDKs可分为两大类：控制细胞周期的CDKs和控制细胞转录的CDKs。其中，CDK 1/2/4/6主要与细胞周期相关，而CDK7/8/9/10主要与细胞内遗传信息的转录机制相关(Asghar U，Witkiewicz A K，Turner N C，et al.The history and future oftargeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy.Nat Rev Drug Discov，2015(2)：130-146)。
CDK7是CDKs家族的重要成员，主要通过两种间接的方式调控细胞周期：CDK7与cyclin H和Mat1一起组成CAK(CDK活化激酶，CDKs activating kinase)，进一步使CDK1/2磷酸化,从而激活它们在细胞周期中的功能(Yee A,Nichols MA,Wu L,Hall FL,KobayashiR,Xiong Y.Molecular cloning of CDK7-associated human MAT1,a cyclin-dependentkinase-activating kinase(CAK)assembly factor.Cancer Res 1995；55:6058–6062)。另外一种方式是CDK7作为通用转录因子TFIIH的亚基组成成分，磷酸化RNA聚合酶II(RNApolymeraseII,RNAPII)的大亚基羧基末端结构域(CTD)，调节细胞中基因转录过程(KelsoTW,Baumgart K,Eickhoff J,Albert T,Antrecht C,Lemcke S et al.Cyclin-dependentkinase 7controls mRNA synthesis by affecting stability of preinitiationcomplexes,leading to altered gene expression,cell cycle progression,andsurvival of tumor cells.Mol Cell Biol 2014；34:3675–3688.)。由于CDK7具备CAK和CTD磷酸化的双重功能，使其在细胞增殖，细胞周期和转录过程都发挥重要的作用。
近年来，抑制CDK7逐渐成为多种癌症中有潜力的治疗策略。抑制CDK7能抑制关键致癌基因比如c-Myc等的表达(Chipumuro E,Marco E,Christensen CL,Kwiatkowski N,Zhang T,Hatheway CM,et al.CDK7 inhibition suppresses super-enhancer-linkedoncogenic transcription in MYCN-driven cancer.Cell2014；159:1126–39.)。临床前研究的数据显示，抑制CDK7的小分子抑制剂在激素受体阳性和三阴性乳腺癌(Wang Y,ZhangT,Kwiatkowski N,Abraham BJ,Lee TI,Xie S,et al.CDK7dependent transcriptionaladdiction in triple-negative breast cancer.Cell 2015；163:174–86.)，以及受转录因子驱动的癌症如小细胞肺癌(SCLC)中有良好的抗癌效果(Christensen CL,KwiatkowskiN,Abraham BJ,Carretero J,Al-Shahrour F,Zhang T,et al.Targetingtranscriptional addictions in small cell lung cancer with a covalent CDK7inhibitor.Cancer Cell 2014；26:909–22.)。这些癌症目前缺乏有效的治疗手段，有重大的未满足的医疗需求。并且，由于其作用机制不同，CDK7抑制剂对那些对目前的治疗方法已经产生抗药性的癌症可能也是有效的。因此，开发CDK7的特异性抑制剂将很有可能成为治疗这些恶性肿瘤的有效手段。
已报道的CDK7抑制剂有Syros的共价不可逆抑制剂SY1365，THZ1。THZ1结构如下：
Figure BDA0002440121410000021
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的CDK7抑制剂的结构过于单一的缺陷，为此，本申请提供了一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用，该化合物对CDK7的抑制效果较佳。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002440121410000022
其中，环A为9～10元杂芳基、或被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基；所述的9～10元杂芳基和被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基里的9～10元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个；当取代基为多个时，相同或不同；
Ra1独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子或杂原子团选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2中的一种或多种，个数为1-2个；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb1和Rb2独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
L为-N(Rc1)n1-C(＝O)n2-(Rc2)n3-；(包括-N(Rc1)n1-侧与环B相连，或与环D相连)
n1、n2和n3独立地为0或1；且n1、n2和n3不同时为0；(当为0时，表示为连接键)
Rc2独立地为N(Rc3)或CRc4Rc5；
Rc1、Rc3、Rc4和Rc5独立地为H或C1-C4烷基；
或者，L中，Rc4和/或Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
环D为3-10元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基；所述的3-10元杂环烷基和被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基里的3-10元杂环烷基为单环、或者并环连接、螺环连接或桥环连接的环，其中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-2个任选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子或杂原子团；当取代基为多个时，相同或不同；
Rd1独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Ra1独立地为卤素或C1-C4烷基，例如卤素。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；例如环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；例如环己基、6元杂环烷基、被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Rb1和Rb2独立地为卤素或C1-C4烷基，例如Rb1独立地为卤素或C1-C4烷基；和/或，Rb2独立地为C1-C4烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
L为-N(Rc1)-、-C(＝O)-、-N(Rc1)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc1)-、-C(＝O)-(CRc4Rc5)-、-(CRc4Rc5)-C(＝O)-、-N(Rc1)-C(＝O)-N(Rc3)-、-(CRc4Rc5)-C(＝O)-N(Rc1)-或-N(Rc1)-C(＝O)-(CRc4Rc5)-；
例如，L为-C(＝O)-、-N(Rc1)-C(＝O)-(CRc4Rc5)-(例如左侧与环B相连)、-N(Rc1)-C(＝O)-N(Rc3)-、-N(Rc1)-C(＝O)-或-C(＝O)-(Rc2)-(例如-C(＝O)-(CRc4Rc5)-)；
或者，L为-N(Rc1)-(CRc4Rc5)-或-(CRc4Rc5)-，且Rc4和Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基。(包括左侧与环B相连，或左侧与环D相连，例如左侧与环B相连)
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
L为-N(Rc1)-C(＝O)-或-C(＝O)-(Rc2)-(例如-C(＝O)-(CRc4Rc5)-)；(包括-C(＝O)-侧与环B相连，或与环D相连)
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
L为-N(Rc1)-(CRc4Rc5)-或-(CRc4Rc5)-，且Rc4和Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基。(例如左侧与环B相连)
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Rc1和Rc3独立地为H或C1-C4烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Rc4和Rc5独立地为H。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环D为3-10元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基；所述的3-10元杂环烷基和被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基里的3-10元杂环烷基为4-6元单环、桥环连接或螺环连接的7-8元环；所述的4-6元单环、桥环连接或螺环连接的7-8元环中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-1个N原子；
例如，环D为4-6元单环、被一个或多个取代基Rd1取代的4-6元单环、桥环连接的7-8元环或螺环连接的7-8元环；所述的4-6元单环和被一个或多个取代基Rd1取代的4-6元单环里的4-6元单环中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-1个N原子；所述的桥环连接的7-8元环或螺环连接的7-8元环中，其中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-1个N原子；
又例如4-6元单环、被一个取代基Rd1取代的4-6元单环、桥环连接的7-8元环；再例如4-6元单环、被一个取代基Rd1取代的4-6元单环；
还例如4-6元单环；
所述的4-6元单环优选4-5元单环，更优选4元单环。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Rd1独立地为卤素或C1-C4烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
其中，环A为9～10元杂芳基、或被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基；所述的9～10元杂芳基和被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基里的9～10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个；当取代基为多个时，相同或不同；
Ra1独立地为卤素或C1-C4烷基；
环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子选自N或O，杂原子数为1个；
Rb1独立地为卤素；Rb2独立地为C1-C4烷基；
且环B的构型为
Figure BDA0002440121410000051
L为-C(＝O)-、-N(Rc1)-C(＝O)-(CRc4Rc5)-、-N(Rc1)-C(＝O)-N(Rc3)-、-N(Rc1)-C(＝O)-或-C(＝O)-(Rc2)-(例如-C(＝O)-(CRc4Rc5)-)；(包括左侧与环B相连，或左侧与环D相连)
或者，L为-N(Rc1)-(CRc4Rc5)-或-(CRc4Rc5)-，且Rc4和Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；
环D为3-10元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基；所述的3-10元杂环烷基和被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基里的3-10元杂环烷基为4-6元单环、桥环连接或螺环连接的7-8元环；所述的4-6元单环、桥环连接或螺环连接的7-8元环中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-1个N原子；
Rd1独立地为卤素或C1-C4烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
其中，环A为9～10元杂芳基、或被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基；所述的9～10元杂芳基和被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基里的9～10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个；当取代基为多个时，相同或不同；
环B为环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子选自N或O，杂原子数为1个；
Rb2独立地为C1-C4烷基；
且环B的构型为
Figure BDA0002440121410000052
L为-N(Rc1)-C(＝O)-或-C(＝O)-(Rc2)-(例如-C(＝O)-(CRc4Rc5)-)；(包括-C(＝O)-侧与环B相连，或与环D相连)
环D为
Figure BDA0002440121410000053
或桥环连接的7元环；所述的桥环连接的7元环中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-1个N原子；(b端与CN相连接)；
较佳地，环B为
Figure BDA0002440121410000054
例如
Figure BDA0002440121410000055
L为
Figure BDA0002440121410000061
(例如
Figure BDA0002440121410000062
)
Figure BDA0002440121410000063
(例如
Figure BDA0002440121410000064
)或
Figure BDA0002440121410000065
(例如
Figure BDA0002440121410000066
)；例如
Figure BDA0002440121410000067
(例如
Figure BDA0002440121410000068
)或
Figure BDA0002440121410000069
Figure BDA00024401214100000610
为
Figure BDA00024401214100000611
Figure BDA00024401214100000612
更佳地，环A为
Figure BDA00024401214100000613
Figure BDA00024401214100000614
例如
Figure BDA00024401214100000615
Figure BDA00024401214100000616
Figure BDA00024401214100000617
为
Figure BDA00024401214100000618
Figure BDA0002440121410000071
例如
Figure BDA0002440121410000072
Figure BDA0002440121410000073
为
Figure BDA0002440121410000074
Figure BDA0002440121410000075
例如
Figure BDA0002440121410000076
又例如，
Figure BDA0002440121410000077
为
Figure BDA0002440121410000078
Figure BDA0002440121410000079
Figure BDA0002440121410000081
再例如
Figure BDA0002440121410000082
Figure BDA0002440121410000083
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环A中，所述的9～10元杂芳基和被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基里的9～10元杂芳基为含有1～3个N原子的9元杂芳基；所述的9元杂芳基为6元并5元的稠合杂芳基，其中5元环与
Figure BDA0002440121410000084
连接；所述的9元杂芳基例如
Figure BDA0002440121410000085
又例如
Figure BDA0002440121410000086
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当Ra1独立地为卤素或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当Ra1独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环B上，L与
Figure BDA0002440121410000091
位于邻位、间位或对位；例如邻位或间位；又例如间位。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环B中，当与NH相连的碳原子为手性碳原子时，为S构型或R构型(例如
Figure BDA0002440121410000092
Figure BDA0002440121410000093
又例如
Figure BDA0002440121410000094
)。(a端为与L连接)
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环B中，当与L相连的碳原子为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物(例如
Figure BDA0002440121410000095
)，又例如
Figure BDA0002440121410000096
(a端为与L连接)
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环B中，当与NH、L相连的碳原子为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物；
例如
Figure BDA0002440121410000097
又例如
Figure BDA0002440121410000098
(a端为与L连接)
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当环B为环己基、或被一个或多个取代基Rb1取代的环己基时，所述的环己基为
Figure BDA0002440121410000099
Figure BDA00024401214100000910
例如
Figure BDA00024401214100000911
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当环B为6元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基时，所述的6元杂环烷基和和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子选自N或O，杂原子数为1个；例如
Figure BDA0002440121410000101
(又例如
Figure BDA0002440121410000102
)或
Figure BDA0002440121410000103
(又例如
Figure BDA0002440121410000104
)，又例如
Figure BDA0002440121410000105
(a端为与L连接)
嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当Rb1和Rb2独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当Rb1和Rb2独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当Rc1、Rc3、Rc4和Rc5独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当L中，Rc4和/或Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基，其中的杂原子选自N，杂原子数为1-3个；例如
Figure BDA0002440121410000106
(又例如
Figure BDA0002440121410000107
)。(d端为与环D并环连接)
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环D中，当与L相连的碳原子为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物；例如
Figure BDA0002440121410000111
例如
Figure BDA0002440121410000112
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环D中，所述的3-10元杂环烷基和被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基里的3-10元杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、7-8元螺环连接或桥环连接的杂环烷基，其中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-1个N原子；所述的4-6元单环杂环烷基例如
Figure BDA0002440121410000113
{例如
Figure BDA0002440121410000114
(又例如
Figure BDA0002440121410000115
)或
Figure BDA0002440121410000116
}
Figure BDA0002440121410000117
{例如
Figure BDA0002440121410000118
(又例如
Figure BDA0002440121410000119
)或
Figure BDA00024401214100001110
(又例如
Figure BDA00024401214100001111
Figure BDA00024401214100001112
)}
Figure BDA00024401214100001113
{例如
Figure BDA00024401214100001114
(又例如
Figure BDA00024401214100001115
Figure BDA00024401214100001116
)或
Figure BDA00024401214100001117
}
Figure BDA00024401214100001118
所述的螺环连接的7-8元杂环烷基例如
Figure BDA00024401214100001119
(例如
Figure BDA00024401214100001120
又
Figure BDA00024401214100001121
)或
Figure BDA00024401214100001122
所述的桥环连接的7-8元杂环烷基例如
Figure BDA00024401214100001123
(b端为与CN连接)
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当Rd1独立地为卤素或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
当Rd1独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环A为：
Figure BDA0002440121410000121
Figure BDA0002440121410000122
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
环B为：
Figure BDA0002440121410000123
(例如
Figure BDA0002440121410000124
)
Figure BDA0002440121410000125
(例如
Figure BDA0002440121410000126
)
Figure BDA0002440121410000127
(例如
Figure BDA0002440121410000128
)
Figure BDA0002440121410000129
(例如
Figure BDA00024401214100001210
)或
Figure BDA00024401214100001211
较佳地为
Figure BDA00024401214100001212
Figure BDA00024401214100001213
更佳地为
Figure BDA00024401214100001214
Figure BDA00024401214100001215
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
L为
Figure BDA00024401214100001216
(例如
Figure BDA00024401214100001217
)
Figure BDA00024401214100001218
(例如
Figure BDA00024401214100001219
Figure BDA00024401214100001220
)
Figure BDA00024401214100001221
(例如
Figure BDA00024401214100001222
)或
Figure BDA00024401214100001223
(例如
Figure BDA00024401214100001224
)；
或者，当L中，Rc4和/或Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基时，L为
Figure BDA0002440121410000131
Figure BDA0002440121410000132
又例如
Figure BDA0002440121410000133
(例如
Figure BDA0002440121410000134
)、
Figure BDA0002440121410000135
(例如
Figure BDA0002440121410000136
)或
Figure BDA0002440121410000137
(例如
Figure BDA0002440121410000138
)。(c端为与环B环连接。d端为与环D并环连接)
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Figure BDA0002440121410000139
为：
Figure BDA00024401214100001310
Figure BDA00024401214100001311
例如
Figure BDA00024401214100001312
Figure BDA0002440121410000141
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Figure BDA0002440121410000142
为
Figure BDA0002440121410000143
Figure BDA0002440121410000144
例如
Figure BDA0002440121410000145
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Figure BDA0002440121410000146
为
Figure BDA0002440121410000147
Figure BDA0002440121410000151
例如
Figure BDA0002440121410000152
Figure BDA0002440121410000153
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
Figure BDA0002440121410000161
为
Figure BDA0002440121410000162
Figure BDA0002440121410000163
Figure BDA0002440121410000171
例如
Figure BDA0002440121410000172
Figure BDA0002440121410000173
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物如下任一结构所示：
Figure BDA0002440121410000174
Figure BDA0002440121410000181
Figure BDA0002440121410000191
Figure BDA0002440121410000201
本发明中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。
本发明中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。
本发明中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
本发明中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
本发明还包括同位素标记的本发明所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢，碳，氮，氧，氟，硫和氯的同位素(例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl)。同位素标记的本发明化合物可用于化合物及其前药和代谢物的组织分布的测定；用于此类测定的优选同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素(例如氘(2H或D))取代可以提供增加的代谢稳定性，这提供了治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
本发明的同位素标记的化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
本发明中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐。
用于制备如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。
成盐实例包括：对于碱加成盐，有可能通过在水性介质中使用碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或适当碱性有机胺(例如二乙醇胺、胆碱或葡甲胺)处理具有适当酸性质子的本发明化合物来制备碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如铝、镁、钙、锌或铋)的盐。
或者，对于酸加成盐，与无机酸成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸所形成的盐，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柃檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、草酸、丙酮酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏糠酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥铂酸、酒石酸、柠檬酸、肉桂酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸。
“本发明的化合物”或“本发明所示的化合物“包括任何如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物也可以以水合物或溶剂化物形式存在。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，将如式II所示的化合物与腈试剂进行如下所示的腈化反应，得到所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物即可；
Figure BDA0002440121410000211
其中，*、L、环A、环B和环D的定义均如上所述。
所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物的制备方法中，所述的腈化反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作；本发明中优选如下：
其中，所述的溶剂可为水和卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)的混合溶剂。所述的溶剂的用量以不影响反应即可，例如所示的如式II所示的化合物与所述的溶剂的质量体积比为0.1g/L-20g/L(例如5g/L-15g/L)。
所述的碱可为碱金属碳酸盐(例如碳酸钠和/或碳酸钾)和/或碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和/或碳酸氢钾)。所述的碱与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1-10:1(例如3:1-5:1，又例如4:1)。
所述的腈试剂可为溴化腈(溴化氰)。所述的腈试剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1-2:1(例如1.1:1-1.5:1，又例如1.2:1)。
所示的腈化反应的温度可为室温至80℃(例如10-30℃)。
所示的腈化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式II所示的化合物消失或不再反应时作为反应终点。
所述的制备方法还可包括后处理；所述的后处理可包括如下步骤：所述的腈化反应结束后，加入溶剂(例如所述的卤代烃类溶剂，又例如二氯甲烷)，洗涤(例如饱和食盐水)，分离的有机相(例如用无水硫酸钠)干燥，过滤，浓缩，得到所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物即可。
所述的制备方法还包括如下步骤，在溶剂中，在催化剂存在下，将如式III所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的如式II所示的化合物即可；
Figure BDA0002440121410000221
其中，*、L、环A、环B和环D的定义均如上所述。
所述的保护基可为本领域常规的N(或胺基)保护基，例如苄氧羰基(Z)、9-芴氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基Boc。
所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物的制备方法中，所述的腈化反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作；本发明中优选如下：
其中，所述的脱保护基反应中，所述的溶剂可为环醚类溶剂(例如二氧六环)。所述的溶剂的用量以不影响反应即可，例如所示的如式II所示的化合物与所述的溶剂的质量体积比为1g/L-100g/L(例如5g/L-65g/L)。
所述的催化剂可为酸或碱，当所述的保护基为叔丁氧羰基时，所述的催化剂可为酸，所述的酸可为盐酸、三氟乙酸。
所示的脱保护基反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式III所示的化合物消失或不再反应时作为反应终点。
所述的制备方法还可包括后处理；所述的后处理可包括如下步骤：所述的脱保护基反应结束后，浓缩，加入溶剂(例如酯类烃类溶剂，又例如乙酸乙酯)和水，调pH＝8-9，分离收集有机相，浓缩，得到所述的如式II所示的杂环化合物即可。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物，
Figure BDA0002440121410000231
其中，*、L、环A、环B和环D的定义均如上所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体。在所述的药物组合物中，所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括如上所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物。
所述的药学上可接受的载体(药用辅料)可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物在制备CDK激酶抑制剂中的应用。所述的CDK激酶较佳地为CDK7激酶。
在所述的应用中，所述的CDK7激酶抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为CDK7激酶的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与CDK激酶相互作用有关的疾病的药物中的应用。所述的CDK激酶可为CDK7激酶；所述的药物可以用于治疗和/或预防增殖性疾病或感染性疾病。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物可为用于治疗和/或预防增殖性疾病或感染性疾病的药物。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防增殖性疾病的方法，采用如上所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物。
上述应用中，示例性增殖性疾病包括癌症(例如白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、脑癌或肺癌)、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、以及自身免疫性疾病。所述的白血病(血癌)选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤、以及多发性骨髓瘤。
术语“赘生物”和“肿瘤”在本文可互换使用并且指的是异常的组织块，其中该组织块的生长超过正常组织的生长并且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可以是“良性的”或“恶性的”，这取决于以下特征：细胞分化的程度(包括形态和功能)、生长速率、局部侵袭、以及转移。“良性赘生物”一般是分化良好的，在特征上比恶性赘生物生长得更慢，并且保持局限于起源部位。此外，良性赘生物没有浸润、侵袭、或转移到远处部位的能力。示例性良性赘生物包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑、以及皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤随后可能产生恶性赘生物，这可能由肿瘤的赘生性细胞的一个亚群中发生另外的遗传变化所引起，并且这些肿瘤被称为“恶变前赘生物”。示例性恶变前赘生物是畸胎瘤。相比之下，“恶性赘生物”一般是低分化的(间变)并且具有特征性地快速生长，伴有进行性浸润、侵袭以及对周围组织的破坏。此外，恶性赘生物一般具有转移到远处部位的能力。
术语“转移，”“转移性的，”或“进行转移”是指癌症细胞的扩增或从原发性的或原始的肿瘤至另一个器官或组织的转移，并且一般是通过原发性的或原始的肿瘤的组织类型的“继发肿瘤”或“次生细胞团”的存在鉴定的并且不属于继发(转移性的)肿瘤位于的器官或组织。例如，已经移动至骨骼的***癌被称为转移的***癌并且包括在骨组织中生长的癌性的***癌细胞。
术语“癌症”是指恶性肿瘤(斯特德曼医学词典(Stedman’s MedicalDictionary)，第25版(25th ed)，Hensyl版；威廉姆斯和威尔金斯(Williams&Wilkins:Philadelphia)：费城(Philadelphia)，1990)。示例性癌症包括但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺肿瘤；***癌；血管肉瘤(例如，***肉瘤、***内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道肿瘤(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌，乳腺***状癌，乳腺癌，乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤，恶性胶质瘤，神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤，少突神经胶质瘤)，成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌肿瘤；***(例如，***)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌，直肠癌，结肠腺癌)；***肿瘤；上皮癌；室管膜瘤；室管膜瘤(例如，卡波氏肉瘤，多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌，子宫肉瘤)；食道癌(例如，食管腺癌，巴雷特腺癌的腺癌)；尤因氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤，视网膜母细胞瘤)；熟悉嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头部和颈部癌症(例如，头部和颈部鳞状细胞癌，口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)，喉头癌(例如，喉癌，咽癌，鼻咽癌，口咽癌))；造血癌症(例如，白血病如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL，T细胞ALL)，急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML，T细胞，AML)，慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML，T细胞CML)，以及慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL，T细胞CLL))；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL，T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)，滤泡性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤，结边缘区B细胞淋巴瘤，脾边缘区B细胞淋巴瘤)，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)，毛细胞白血病(HCL)，免疫母大细胞淋巴瘤，前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤；和T细胞非霍奇金淋巴瘤，如前体T淋巴细胞淋巴瘤/白血病，外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样霉菌病，塞扎里综合征)，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，结外天然杀伤T细胞淋巴瘤，肠病型T细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一个或多个白血病/淋巴瘤混合物；和多发性骨髓瘤(MM))，重链病(例如，α链病，γ链病，亩链病)；血管母细胞瘤；咽部的癌症；炎性肌纤维母肿瘤；免疫细胞性淀粉样变；肾癌(例如，肾母细胞瘤也称为维尔姆斯瘤，肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)，恶性肝癌)；肺癌(例如，支气管癌，小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(MPD)(例如，红细胞增多症(PV)，原发性血小板增多症(ET)，原因不明的骨髓组织异生(AMM)又名骨髓纤维化(MF)，慢性特发性骨髓纤维化，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型，神经鞘瘤)；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌))；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌，卵巢胚胎癌，卵巢腺癌)；***状腺癌；胰腺癌(如胰腺恶性腺瘤，导管内***状黏液瘤(IPMN)，胰岛细胞瘤)；***癌(例如，***和阴囊的佩吉特氏病)；松果体瘤；原始神经外胚层瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内肿瘤；***癌(例如，***腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺肿瘤；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)，角化棘皮瘤(KA)，黑色素瘤，基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤，脂肪肉瘤，恶性神经鞘瘤(MPNST)，软骨肉瘤，纤维肉瘤，粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，***瘤，睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺癌，***状甲状腺癌(PTC)，甲状腺髓样癌***状癌)；尿道癌；***癌；以及外阴癌(例如，外阴佩吉特病)。
术语“血管生成”是指新血管的形成和生长。针对受伤后正在愈合的伤口和正在恢复的至组织的血流，正常的血管发生出现在在受试者的健康的身体里。健康的身体通过很多方法控制血管发生，例如，血管生成-刺激生长因子和血管生成抑制剂。许多疾病状态，例如癌症、糖尿病的视觉缺失、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎以及银屑病，是通过异常的(即，增长的或过量的)血管生成被特征标记的。异常的或病理的血管发生是指大于正常身体里的血管生成，尤其是在成年人里与正常血管发生(例如，月经或伤口愈合)不相关的血管发生。异常的血管生成可以提供供养患病组织的新血管和/或破坏正常组织，并且在癌症的情况下，新血管可以允许癌症细胞逃离进入循环并且停留在其他器官(肿瘤转移)。在某些实施例中，该血管生成是病理的血管生成。
“炎性疾病”是指由炎症引起、源自或导致的疾病。术语“炎性疾病”也可以是指通过巨噬细胞、粒性白细胞和/或T淋巴细胞引起放大反应导致异常的组织损伤和/或细胞死亡的调节发生异常的炎性反应。炎性疾病可以是急性的或慢性的炎性病症并且可以由感染或非感染原因引起。炎性疾病包括不限于，动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、银屑病、囊肿性纤维化、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎症性关节炎、干燥综合征、巨细胞动脉炎、进行性全身性硬化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、古德帕斯彻氏病、混合性***病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、普通型间质性肺炎(UIP)、石棉沉着病、矽肺、支气管扩张、铍中毒、滑石肺、尘肺病、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病和血管炎的相关表格(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎性皮肤病、肝炎、迟发型超敏反应(例如，毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、直接过敏反应、哮喘、枯草热、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球性肾炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、局部缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、移植排斥反应、宿主抗移植物排斥反应、阑尾炎、动脉炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、***、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、***炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、***、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、外阴炎、外阴***炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎以及坏死性小肠结肠炎。
“自身免疫性疾病”是指起因于对抗通常存在于体内的物质和组织的受试者的身体的不适当的免疫应答的疾病。换句话说，免疫***把身体的一些部分弄错为病原体并且攻击其自己的细胞。这可能局限于某些器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或在不同的地方包含特殊的组织(例如，可以在肺和肾中都影响基底膜的古德帕斯丘氏(Goodpasture’s)疾病)。典型地用免疫抑制(例如，降低免疫应答的药物)治疗自身免疫性疾病。示例性自身免疫性疾病包括但不限于，肾小球肾炎，古德帕斯丘氏综合征，坏死性血管炎，***炎，关节周围炎性多动脉炎，全身性红斑狼疮，类风湿关节炎，银屑病关节炎，***性红斑狼疮，银屑病，溃疡性结肠炎，全身性硬化症，皮肌炎/多肌炎，抗磷脂抗体综合征，硬皮病，寻常天疱疮，ANCA相关性血管炎(例如，韦格纳肉芽肿病，显微镜下多血管炎)，葡萄膜炎，干燥综合征，克罗恩病，莱特尔氏综合征，强直性脊柱炎，莱姆关节炎，格林-巴利综合症，桥本氏甲状腺炎以及心肌病。
术语“自发炎性疾病”是指与自身免疫性疾病相似但不同的疾病分类。自发炎性和自身免疫性疾病共享相同的特征，即两组失调都起因于免疫***攻击受试者的自己的组织并且导致炎症增长。在自发炎性疾病中，受试者的先天性免疫***引起不明原因的炎症。先天性免疫***起反应，尽管在受试者中它从未遭遇自身抗体或抗原。自发炎性失调的特点是通过炎症的强烈的发作，该发作导致如发热、皮疹或关节肿胀的这类症状。这些疾病也可以携带淀粉样变性(在生命器官中血蛋白的潜在致命累积)的风险。自发炎性疾病包括但不限于，家族性地中海热(FMF)，新生儿发病多***炎性疾病(NOMID)，肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合症(TRAPS)，白细胞介素1受体拮抗剂(DIRA)缺陷以及白塞病。
术语“激酶”是指催化磷酸盐基团至蛋白质的氨基酸残基的加成的任一酶。例如，丝氨酸激酶催化磷酸根基团至在蛋白质中的丝氨酸残基的加成。在某些实施例中，该激酶是蛋白质激酶。激酶的实例包括但不限于，CMGC激酶(例如，周期蛋白依赖性激酶(CDK，例如，CDK1、CDK2、CDK2、CDK4、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13、CDK14、CDK16、CDK20)，促***原蛋白质激酶(MAPK，例如，MAPK1、MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK10、MAPK11、MAPK12、MAPK13、MAPK14、MAPK15)，糖原合成酶激酶3(GSK3，例如，GSK3α、GSK3β)，或CDC样激酶(CLK，例如，CLK1、CLK2、CLK3、CLK4))，AGC激酶(例如，蛋白质激酶A(PKA)，蛋白质激酶C(PKC)，蛋白质激酶G(PKG))，Ca2+/钙调素依赖型蛋白激酶(CaM激酶，例如，特异化CaM激酶，多功能CaM激酶)，酪蛋白激酶1(CK1，例如，CK1α、CK1β1、CK1γ1、CK1γ2、CK1γ3、CK1δ、CK1ε)，STE激酶(例如，灭菌酵母同系物7，灭菌酵母同系物11或灭菌酵母同系物20激酶)，酪氨酸激酶(TK，例如，受体酪氨酸激酶(RTK)，非受体酪氨酸激酶(nRTK))，以及酪氨酸激酶样激酶(TKL，例如，混合的谱系激酶(MLK)，RAF，丝氨酸苏氨酸激酶受体(STKR)，富含亮氨酸重复序列激酶(LRRK)，LIM结构域激酶(LIMK)，睾丸表达丝氨酸激酶(TESK)，IL1受体相关激酶(iRAK)，受体相互作用蛋白质激酶(RIPK))。
术语“CDK”是指周期蛋白依赖性激酶。CDK结合周期蛋白(例如，周期蛋白H)，其是一种调节蛋白。CDK磷酸化底物上的丝氨酸和苏氨酸。在CDK底物的氨基酸序列中的对于磷酸化位点的共有序列是[S/T*]PX[K/R]，其中S/T*是磷酸化的丝氨酸或苏氨酸，P是脯氨酸，X是任一氨基酸，K是赖氨酸，并且R是精氨酸。CDK包括CDK1、CDK2、CDK2、CDK4、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK14、CDK16以及CDK20。CDK7是其中底物是周期蛋白H、MAT1(例如，MNAT1)，或周期蛋白H和MAT1的CDK。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、亚磷酸、硫酸、硫酸氢根等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以被转换成酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl andCamille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
“有效量”是指当向需要治疗的患者给予化合物时，其量足以(i)治疗相关疾病，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。对应于该量的所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐或者如上所述的药物组合物的量将根据例如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的患者的特征(例如体重)等因素而变化，但是尽管如此仍然可以由本领域技术人员常规地确定。
本发明所述的“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～C6烷基”或“C1～C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂族烃基。例如C1-C20烷基，优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。
术语“环烷基”，指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的单环或者多环碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接、桥环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的并环体系、桥环体系或螺环体系。在某一方案中，典型的单环环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
术语“杂环烷基”，指具有杂原子的饱和的环状基团，含1个或多个独立选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，其余为碳组成的稳定的3-10元饱和杂环***的基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基基团可以是单环的(“单环的杂环烷基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括并环的(稠合的)、桥联的(桥环的)或螺的环***(例如二环***(“二环的杂环烷基”)。杂环烷基二环的环***可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，以及二氮杂环庚基，或者其同分异构体和立体异构体。在某一方案中，典型的含1个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环基，例如
Figure BDA0002440121410000301
Figure BDA0002440121410000302
在某一方案中，“杂环烷基”为4-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳芳香基团，可为单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，可为单环或稠合环，优选含有1-4个独立选自N、O和S的5-12元杂芳基，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、***基、四氢吡咯基。在某一方案中，典型地含1个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，例如
Figure BDA0002440121410000303
(例如
Figure BDA0002440121410000304
)、
Figure BDA0002440121410000305
(例如
Figure BDA0002440121410000306
)、
Figure BDA0002440121410000307
(例如
Figure BDA0002440121410000308
)、
Figure BDA0002440121410000309
(例如
Figure BDA00024401214100003010
)、
Figure BDA00024401214100003011
(例如
Figure BDA00024401214100003012
)、
Figure BDA00024401214100003013
(例如
Figure BDA00024401214100003014
)、
Figure BDA00024401214100003015
(例如
Figure BDA00024401214100003016
)、
Figure BDA00024401214100003017
(例如
Figure BDA00024401214100003018
)、
Figure BDA00024401214100003019
(例如
Figure BDA0002440121410000311
)或
Figure BDA0002440121410000312
(例如
Figure BDA0002440121410000313
)。在某一方案中，“杂芳基”为5-6元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C1～C4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C1～C4烷基”本身或“未取代的C1～C4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1-C6烷基”中的C1-C6烷基应当理解为C1-C6亚烷基。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0002440121410000314
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的CDK7激酶抑制剂的抑制活性较高，可用于多种恶性肿瘤的治疗。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，缩写解释：
DCM：二氯甲烷；Boc2O：二叔丁基二碳酸酯；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；Rf：比移值；Dess-Martin：戴斯-马丁氧化剂；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；ACN：乙腈；LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂；THF：四氢呋喃；dioxane：1,4-二氧六环；TFA：三氟乙酸；MeOH：甲醇；prep-TLC：制备薄层色谱；DCE：1,2-二氯乙烷；室温：10-30℃；rt：室温；HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；prep-HPLC：制备高效液相；B2Pin2：联硼酸频那醇酯；SEM：(三甲基硅)乙氧基甲基；Boc：叔丁氧基羰基。
下述实例中，室温是指10-30℃；过夜是指8-15小时，例如12小时；eq是指当量；溶剂比例如PE/EA是指体积比。
实施例1SZ-9104
Figure BDA0002440121410000321
Figure BDA0002440121410000331
第一步：9104A2合成
将化合物(1S,3R)-3-((Boc-氨基)环己基甲酸(20.0g,82mmol)溶于无水甲苯(200mL)，然后加入三乙胺(9.1g,90mmol)和叠氮磷酸二苯酯(22.6g,82mmol)。氮气保护下110度搅拌反应2小时后，降温至80度，再加入苄醇(11.6g,107mmol)和三乙胺(9.1g,90mmol)，然后在80度下搅拌反应过夜。反应完后降至室温，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机相，MgSO4干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(EA:PE＝1:10)分离纯化得到白色固体化合物9104A2(22.0g,收率76.8％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.38-7.26(m,5H),5.08(s,2H),4.60-4.59(m,1H),4.38-4.37(m,1H),3.54-3.47(m,2H),2.31-2.28(m,1H),2.02-1.96(m,2H),1.80-1.75(m,1H),1.44(s,9H),1.40-1.33(m,1H),1.04-0.90(m,3H).
第二步：9104A3合成
将化合物9104A2(500mg,1.44mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后在0度下滴加盐酸/二氧六环(4.5M,2mL)。室温搅拌反应2小时，减压浓缩得到白色固体化合物9104A3(410mg,收率100％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.20(br,3H),7.40-7.29(m,5H),5.10(m,2H),3.43-3.32(m,1H),3.03-2.97(m,1H),2.11(d,J＝11.6Hz,1H),1.89(d,J＝11.6Hz,1H),1.74-1.71(m,2H),1.35-1.01(m,4H).
第三步：9104A5合成
室温下向2,4,5-三氯嘧啶(18.3g,0.1mol)和吲哚(11.7g,0.1mol)的混合物中分批加入三氯化铝(16.1g,0.12mol)(neat reaction)。室温搅拌反应30分钟，然后加热至80度，在80度下继续搅拌反应1小时。然后将反应液倒入到水(100mL)与浓盐酸(10mL)配成的溶液中，再继续搅拌30分钟，过滤得到的粗产物，用甲醇打浆得到淡黄色固体化合物9104A5(10.4g,收率40％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.31(s,1H),8.75(d,J＝3.6Hz,2H),8.56-8.53(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.33-7.26(m,2H).
第四步：9104A6合成
在0度下将化合物9104A5(5.2g,20mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(50mL)，然后加入氢化钠(1.6g,40mmol,60％,分散于液状石蜡)。0度下搅拌反应30分钟，然后加入苯磺酰氯(5.3g,30mmol)，室温下继续搅拌反应3小时。LC-MS检测反应完成后，将反应液倒入到水中，过滤，滤饼用乙酸乙酯打浆得到淡黄色固体化合物9104A6(3.7g,收率46％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.01(s,1H),8.80(s,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.16-8.13(m,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.62(m,2H),7.49-7.43(m,2H).
第五步：9104A7合成
将化合物9104A6(5.0g,12.4mmol)和化合物9104A3(2.84g,10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(40mL/40mL)中，然后加入二异丙基乙胺(4.7g,37.2mmol)。反应液加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜。浓缩除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1)分离纯化得到黄色固体化合物9104A7(4.0g,收率50％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.62(s,1H),8.43-8.39(m,2H),8.11-7.99(m,3H),7.75–7.72(m,1H),7.65-7.61(m,2H),7.54-7.52(m,1H),7.46-7.30(m,8H),5.01(s,2H),3.78-3.76(m,1H),3.35(s,1H),2.13(brs,1H),1.87-1.73(m,3H),1.34-1.09(m,4H).
第六步：9104A8合成
将化合物9104A7(4.0g,6.49mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，然后加入三溴化硼(8.44mL,8.44mmol,1M二氯甲烷溶液)。室温搅拌反应4小时，LCMS检测反应完成后，甲醇淬灭，用饱和的NaHCO3将反应液调至中性，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20:1)分离纯化得到淡黄色油状化合物9104A8(1.4g,收率45％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.61(s,1H),8.42-8.39(m,2H),8.11-8.09(m,2H),8.02-7.99(m,1H),7.75–7.74(m,1H),7.65-7.61(m,2H),7.52-7.33(m,3H),3.76-3.72(m,1H),3.31-3.18(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.89-1.87(m,1H),1.74-1.69(m,2H),1.30-0.92(m,4H).
第七步：9104A9合成
将化合物9104A8(150mg,0.312mmol),化合物7(87mg,0.345mmol),三乙胺(81mg,0.624mmol)和HATU(180mg,0.468mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL),室温搅拌反应2小时，加入水(50mL),过滤。滤饼真空干燥得到棕色固体化合物9104A9(270mg,收率92％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.64(s,1H),8.46(s,1H),8.41-8.40(m,1H),8.13(d,J＝10.0Hz,2H),8.04(d,J＝12.4Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.58(d,J＝11.4Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),4.20-4.17(m,1H),3.82-3.68(m,2H),2.12-2.03(m,2H),2.03-1.65(m,7H),1.44-1.09(m,16H).
第八步：9104A10合成
将化合物SZ-9104A9(270mg,0.383mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(5mL)的混合液中，然后加入氢氧化钠(46.1mg,1.15mmol)。70度下搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于水(20mL)中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-6，过滤。滤饼真空干燥得到淡黄色固体(200mg,收率92％)。该淡黄色固体溶于4mL二氯甲烷中，加入4.5M的盐酸二氧六环溶液(0.16mL)。该反应液室温搅拌反应过夜后，溶于二氯甲烷(15mL)中，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9104A10(150mg,收率91％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 465.2found 465.2.
第九步：SZ-9104合成
将化合物9104A10(150mg,0.323mmol)和碳酸氢钠(108.4mg.1.29mmol)加入到二氯甲烷(14mL)和水(7mL)的混合液中，然后加入溴化氰(41mg,0.387mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液加入10mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9104(23.7mg,收率15％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.735min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 490.2,found 490.2.1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.68-8.57(m,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.27-7.19(m,3H),4.21-4.18(m,1H),3.87-3.70(m,2H),2.33-2.13(m,2H),1.99-1.82(m,5H),1.41-1.16(m,5H),0.9-0.75(m,4H).
实施例2SZ-9121
Figure BDA0002440121410000351
第一步：9121A1合成
将9104A8(200mg,0.42mmol),(S)-1-Boc-吡咯烷-2-甲酸(90mg,0.42mmol),三乙胺((127mg,1.26mmol)和HATU(190mg,0.50mmo)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入冰水化合物中，二氯甲烷萃取，有机相真空浓缩干燥得到9121A1(270mg，收率95％,淡黄色固体)。LCMS(M+H)+m/z calculated 679.2,found 679.2.
第二步：9121A2合成
将9121A1(270mg,0.40mmol)溶于二氧六环/水(8mL/4mL)，然后加入NaOH(320mg,8mmol),70度下搅拌反应4小时后,浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-6，过滤。滤饼真空干燥得到9121A2(160mg,收率74％,淡黄色固体)。LCMS(M+H)+m/z calculated539.3,found 539.3.
第三步：9121A3合成
将9121A2(250mg,0.46mmol)溶于盐酸/二氧六环(4.5M,0.24mL),反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并调pH＝8-9得到9121A3(150mg,收率92％,淡黄色固体)。LCMS(M+H)+m/z calculated 439.2,found 439.2
第四步：SZ-9121合成
将9121A3(150mg,0.34mmol)和碳酸氢钠(114mg.1.36mmol)加入到二氯甲烷/水(10mL/5mL)，然后加入溴化氰(43.6mg,0.41mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到SZ-9121(36mg,收率22％，淡黄色固体)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.680min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(s,1H),8.67-8.54(m,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J＝7.6Hz),7.49(d,J＝8.4Hz),7.30-7.19(m,3H),4.05-4.02(m,1H),3.89-3.69(m,2H),3.51-3.32(m,2H),2.13-1.97(m,3H),1.91-1.80(m,5H),1.40-1.11(m,4H).
实施例3SZ-9125
Figure BDA0002440121410000361
Figure BDA0002440121410000371
第一步：9125A1合成
将化合物9104A8(300mg,0.62mmol),化合物(R)-1-Boc-吡咯烷-3-甲酸(133mg,0.62mmol),三乙胺(181mg,1.8mmol)和HATU(282mg,0.74mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入冰水化合物中，二氯甲烷萃取，有机相真空浓缩干燥得到淡黄色固体化合物9125A1(300mg，收率71％)。LCMS(M+H)+m/z calculated679.2,found 679.2.
第二步：9125A2合成
将化合物9125A1(300mg,0.36mmol)溶于二氧六环/水(6mL/6mL)，然后加入NaOH(223.8mg,5.6mmol).70度下搅拌反应4小时后,浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-6，过滤。滤饼真空干燥得到淡黄色固体化合物9125A2(250mg,收率95％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 539.3,found 539.3.
第三步：9125A3合成
将化合物9125A2(250mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加盐酸/二氧六环(4.5M,0.24mL).反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并调pH＝8-9得到淡黄色固体化合物9125A3(130mg,收率65％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 439.2,found439.2
第四步：SZ-9125合成
将化合物9125A3(130mg,0.30mmol)和碳酸氢钠(100.8mg.1.2mmol)加入到二氯甲烷/水(4mL/2mL)，然后加入溴化氰(38mg,0.36mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9125(25mg,收率17％)。
液相质谱流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.538min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 464.2,found 464.2.1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(s,1H),8.54-8.47(m,2H),8.25(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.27-7.17(m,3H),3.89-3.69(m,2H),3.52-3.29(m,4H),2.95-2.88(m,1H),2.15-1.78(m,6H),1.39-1.11(m,4H).
实施例4SZ-9126
Figure BDA0002440121410000381
第一步：9126A1合成
将化合物9104A8(200mg,0.417mmol),化合物(S)-1-Boc-吡咯烷-3-甲酸(107.6mg,0.499mmol),三乙胺(107.5mg,0.833mmol)和HATU(237.5mg,0.625mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。室温搅拌反应2小时，加入水(50mL),乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝40:1)分离纯化得到淡黄色固体化合物9126A1(340mg,收率90％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.60(s,1H),8.43(s,1H),8.36(s,1H),8.9(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),3.78-3.75(m,1H),3.65-3.63(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.27-3.15(m,2H),2.85-2.82(m,1H),2.08-2.07(m,1H),1.96-1.88(m,3H),1.75(d,J＝10.8Hz,2H),1.39-1.36(m,10H),1.32-1.17(m,3H),1.13-1.08(m,1H).
第二步：9126A2合成
将化合物9126A1(380mg,0.56mmol)溶于6mL二氧六环和6mL水的混合液中，然后加入氢氧化钠(223.8mg,5.6mmol)。70度下搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至PH为5-6，过滤。滤饼真空干燥得到淡黄色固体9126A2(270mg,收率90％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.60(s,1H),8.43(s,1H),8.36(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),3.95-3.69(m,2H),3.45-3.42(m,1H),3.27-3.15(m,2H),2.92-2.77(m,1H),2.17-2.16(m,1H),2.01-1.92(m,3H),1.84-1.76(m,2H),1.41-1.36(m,6H),1.36-1.08(m,4H).
第三步：9126A3合成
将化合物9126A2(270mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入4.5M的盐酸二氧六环溶液(0.24mL)。该反应液室温搅拌反应过夜后，加入15mL二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9126A3(200mg,收率91％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/zcalculated 439.2,found 439.3
第四步：SZ-9126合成
将化合物9126A3(200mg,0.456mmol)和碳酸氢钠(153.2mg.1.824mmol)加入到二氯甲烷(14mL)和水(7mL)的混合液中，然后加入溴化腈(57.9mg,0.547mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9126(33.1mg,收率16％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.552min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.87(s,1H),8.70-8.52(m,1H),8.50(d,J＝3.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.05(d,J＝10.4Hz,1H),7.52(d,J＝10.0Hz,1H),7.31-7.18(m,3H),3.88-3.72(m,2H),3.54-3.37(m,4H),3.00-2.90(m,1H),2.18-2.05(m,1H)2.03-1.89(m,3H),1.93-1.81(m,2H),1.43-1.11(m,4H).
实施例5SZ-9127
Figure BDA0002440121410000391
Figure BDA0002440121410000401
第一步：9127A1合成
将化合物9104A8(200mg,0.42mmol),N-Boc-(R)-3-甲酸哌啶(96mg,0.42mmol),三乙胺(127mg,1.26mmol)和HATU(191mg,0.50mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL),室温搅拌反应2小时后，反应液倒入冰水,过滤。滤饼真空干燥得到淡黄色固体化合物9127A1(250mg,收率86％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 693.3,found 693.4.
第二步：9127A2合成
将化合物9127A1(250mg,0.36mmol)溶于二氧六环(8mL)，然后加入2M氢氧化钠水溶液(4mL)。70度下搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-6，过滤。滤饼真空干燥得到淡黄色固体9127A2(190mg,收率95％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 553.3,found 553.4。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.70-8.54(m,1H),8.49(d,J＝3.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.90(d,J＝10.0Hz,1H),7.51(d,J＝10.8Hz,1H),7.30-7.22(m,3H),3.94-3.86(m,3H),3.70-3.53(m,1H),2.95-2.58(m,2H),2.19-2.14(m,2H),2.08-1.91(m,1H),1.80-1.65(m,3H),1.61-1.511(m,2H),1.34-1.11(m,5H).
第三步：9127A3合成
将化合物9127A2(250mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入4.5M的盐酸二氧六环溶液(0.24mL)。该反应液室温搅拌反应过夜后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于水，并用碳酸氢钠水溶液调至pH为8-9，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9127A3(130mg,收率65％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated453.2,found 453.3
第四步：SZ-9127合成
将化合物9127A3(120mg,0.27mmol)和碳酸氢钠(90.72mg.1.08mmol)加入到二氯甲烷(4mL)和水(2mL)的混合液中，然后加入溴化氰(34mg,0.324mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9127(56mg,收率43％)。
液相质谱流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到35％水(含0.02％醋酸铵)和65％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.258min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 478.2,found 478.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(s,1H),8.60-8.52(m,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.17(m,3H),3.87-3.62(m,2H),3.36-3.26(m,2H),3.06-2.93(m,2H),2.45-2.38(m,1H),2.13-1.91(m,2H),1.77-1.60(m,4H),1.53-1.48(m,2H),1.45-1.42(m,1H),1.38-1.33(m,2H),1.27-1.04(m,1H).
实施例6SZ-9128
Figure BDA0002440121410000411
第一步：9128A1合成
将化合物9104A8(200mg,0.417mmol),Boc-(S)-3-甲酸哌啶(114.7mg,0.499mmol),三乙胺(107.5mg,0.833mmol)和HATU(239.4mg,0.625mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。室温搅拌反应2小时，加入水(50mL),乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝40:1)分离纯化得到淡黄色固体化合物9128A1(350mg,定量收率)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 692.3,found 692.3。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.64(s,1H),8.46(s,1H),8.40(s,1H),8.13(d,J＝9.6Hz,2H),8.03(d,J＝11.6Hz,1H),7.89(d,J＝10Hz,1H),7.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(d,J＝10.8Hz,2H),7.57(d,J＝11.2Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),3.88-3.79(m,4H),3.64-3.63(m,1H),2.18-2.15(m,2H),1.90-1.89(m,1H),1.78-1.75(m,3H),1.68-1.53(m,2H),1.42-1.11(m,15H).
第二步：9128A2合成
将化合物9128A1(350mg,0.51mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(6mL)的混合液中，然后加入氢氧化钠(202mg,5.05mmol)。70度下搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于水(20mL)中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-6，过滤。滤饼真空干燥得到淡黄色固体9128A2(300mg,定量收率)。LCMS(M+H)+m/z calculated 553.3,found 553.3.
第三步：9128A3合成
将化合物9128A2(300mg,0.54mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入4.5M的盐酸二氧六环溶液(0.24mL)。该反应液室温搅拌反应过夜后，溶于15mL二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9128A3(160mg,收率65％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/zcalculated 453.2,found 453.2.
第四步：SZ-9128合成
将化合物9128A3(160mg,0.35mmol)和碳酸氢钠(118.7mg.1.41mmol)加入到二氯甲烷(12mL)和水(6mL)的混合液中，然后加入溴化氰(45mg,0.42mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9128(24.5mg,收率15％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.787min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 478.2,found 478.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.86(s,1H),8.58-8.57(m,1H),8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.97(d,J＝10.4Hz,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),7.31-7.18(m,3H),3.92-3.64(m,2H),3.34-3.29(m,2H),3.08-2.96(m,2H),2.47-2.40(m,1H),2.16-1.99(m,2H),1.94-1.10(m,10H).
实施例7SZ-9129
Figure BDA0002440121410000431
第一步：9129A1合成
将化合物9121A2(2.0g,5.0mmol)和化合物(1S,3R)-3-氨基环己基甲酸甲酯(1.0g,5.0mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺/乙醇(8mL/8mL)中，然后加入二异丙基乙胺(1.29g,10.0mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)分离纯化得到黄色油状化合物9129A1(1.0g，收率40％)。LCMS(M+H)+m/z calculated525.1,found 525.1。
第二步：9129A2合成
将化合物9129A1(1.0g,1.905mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(10mL)的混合液中，然后加入NaOH(762mg,19.05mmol)。70度下搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于水(20mL)中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH＝5-6，过滤。滤饼真空干燥得到黄色固体9129A2(580mg,收率82％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/zcalculated 371.1,found 370.9.
第三步：9129A3合成
将化合物9129A2(200mg,0.541mmol),化合物(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(110.8mg,0.595mmol),三乙胺(139.5mg,1.081mmol)和HATU(308mg,0.811mmol)加入到N,N二甲基甲酰胺(4mL),室温搅拌反应2小时，加入水(40mL),乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝40:1)分离纯化得到淡黄色固体化合物9129A3(220mg，收率76％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.82(s，1H)，8.73-8.58(m 1H)，8.59(d J＝3.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),4.16-4.06(m,1H),3.85-3.83(m,1H),3.45-3.35(m,2H),3.28-3.23(m,2H),3.05-3.00(m,2H),2.33-2.30(m,1H),1.99-1.97(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.47-1.46(m,1H),1.45(s,9H),1.33-1.14(m,2H).
第四步：9129A4合成
将化合物9129A3(150mg,0.278mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后加入4.5M盐酸二氧六环溶液(2mL)。室温搅拌反应过夜后，反应液溶于二氯甲烷(15mL)，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9129A4(140mg,收率100％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 439.2,found 439.3
第五步：SZ-9129合成
将化合物9129A4(140mg,0.319mmol)和碳酸氢钠(107.2mg.1.276mmol)加入到二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合液中，然后加入溴化氰(40.6mg,0.383mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9129(35mg,收率24％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.1％三氟乙酸)和20％乙腈到30％水(含0.1％三氟乙酸)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于>95％,Rt＝2.740min；LCMS(M+H)+m/z calculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(s,1H),8.60-8.46(m,2H),8.24(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝10.0Hz,1H),7.26-7.14(m,3H),4.22-4.18(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.54-3.37(m,3H),3.14-3.09(m,1H),2.30-2.27(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.82-1.72(m,3H),1.51-1.22(m,4H)。
实施例8SZ-9130
Figure BDA0002440121410000441
Figure BDA0002440121410000451
第一步：9130A1合成
将化合物9129A4(380mg,1.027mmol),化合物(S)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(210.5mg,1.129mmol),三乙胺(264.9mg,2.054mmol)和HATU(585.4mg,1.541mmol)加入到N,N二甲基甲酰胺(6mL),室温搅拌反应2小时后，加入水(60mL),乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝40:1)分离纯化得到淡黄色固体化合物9130A1(400mg,收率72％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.63-8.60(m,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.00-7.95(m,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),4.16-4.15(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.45-3.23(m,4H),3.03-2.96(m,1H),2.33-2.30(m,1H),2.03-1.97(m,3H),1.85-1.80(m,1H),1.72-1.70(m,2H),1.40-1.37(m,1H),1.3(s,9H),1.30-1.18(m,2H).
第二步：9130A2合成
将化合物9130A1(150mg,0.278mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后加入4.5M的盐酸二氧六环溶液(2mL)。室温搅拌反应过夜后，溶于二氯甲烷(15mL)中，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体9130A2(130mg,收率100％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/zcalculated 439.2,found 439.3.
第三步：SZ-9130合成
将化合物9130A2(130mg,0.296mmol)和碳酸氢钠(99.5mg.1.184mmol)加入到二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合液中，然后加入溴化氰(37.67mg,0.355mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9130(48.4mg,收率35％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.528min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.87(s,1H),8.66-8.49(m,2H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝10.4Hz,1H),7.29-7.17(m,3H),4.27-4.22(m,1H),3.91-3.82(m,1H),3.57-3.39(m,3H),3.15-3.10(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.10-1.99(m,3H),1.85-1.72(m,3H),1.55-1.25(m,4H).
实施例9SZ-9132
Figure BDA0002440121410000461
第一步：9132A1合成
将化合物9104A8(200mg,0.417mmol),化合物1-Boc-L-吖啶-2-羧酸(92.23mg,0.458mmol),三乙胺(107.6mg,0.834mmol)和HATU(237.7mg,0.626mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。室温搅拌反应2小时。加入50mL水并且过滤。滤饼真空干燥得到棕色固体化合物9132A1(240mg,收率87％)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.61(s,1H),8.43(s,1H),8.37(m,1H),8.10-8.08(d,J＝8.0Hz,2H),8.01-7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.899-7.84(m,1H),7.75-7.71(m,2H),7.65-7.61(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.46-7.42(m,2H),4.14-4.37(m,1H),4.05-4.00(m,1H)3.82-3.71(m,4H),2.32-2.29(m,1H),2.08-2.06(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.78-1.76(m,2H),1.31-1.14(m,11H).
第二步：9132A2合成
将化合物9132A1(262mg,0.394mmol)溶于二氧六环/水(5mL/5mL)，然后加氢氧化钠(157.6mg,3.94mmol)。反应混合物在70度下搅拌反应2小时。减压浓缩，浓缩剩余物用20mL水稀释并加1M盐酸水溶液调pH＝5-6,然后过滤。过滤得到的粗产物真空干燥得到淡黄色固体化合物(183mg,收率88％)，将此粗品化合物溶于二氯甲烷(4mL)，然后滴加二氧六环盐酸气(4.5M,0.14mL)。室温搅拌反应12小时。用15mL二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9132A2(152mg)。LCMS(M+H)+m/z calculated425.2,found 425.2.
第三步：SZ-9132合成
室温下，向化合物9132A2(152mg,0.360mmol)和碳酸氢钠(121mg.1.44mmol)的二氯甲烷/水(14mL/7mL)混合物中加入溴乙腈(45.0mg,0.430mmol)。反应混合物室温搅拌反应30分钟。反应液用10mL的二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9132(55mg,收率6％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.710min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 450.2,found 450.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.58(br s,1H),8.46(s,1H),8.25(s,1H),8.17-8.15(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.27-7.19(m,3H),4.73-4.70(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.99-3.74(m,2H),2.44-2.40(m,1H),2.23-2.13(m,2H),1.97-1.78(m,3H),1.42-1.01(m,4H)。
实施例10SZ-9135
Figure BDA0002440121410000471
第一步：9135A1合成
将化合物9104A8(200mg,0.42mmol),化合物1-Boc-D-吖啶-2-羧酸(84.42mg，0.42mmol),三乙胺(169.68mg,1.68mmol)和HATU(191.52mg,0.50mmol)加入到N,N二甲基甲酰胺(4mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入冰水化合物中，过滤，滤饼真空干燥得到淡黄色固体化合物9135A1(200mg，收率71％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 665.2,found665.2。
第二步：9135A2合成
将化合物9135A1(200mg,0.30mmol)溶于二氧六环(8mL)，然后加入2N氢氧化钠(4mL)。70度下搅拌反应4小时后,浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-6，过滤。滤饼真空干燥得到淡黄色固体化合物39135A2(150mg,收率95％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 525.2,found 525.2.
第三步：9135A3合成
将化合物9135A2(150mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加二氧六环盐酸气(4.5M,0.24mL).反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并调pH＝8-9得到淡黄色固体化合物9135A3(120mg,收率95％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 425.2,found 425.2。
第四步：SZ-9135合成
将化合物9135A3(120mg,0.278mmol)和碳酸氢钠(114mg.1.12mmol)加入到二氯甲烷/水(5mL/2mL)，然后加入溴化氰(35mg,0.336mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9135(12mg,收率10％)。
液相质谱流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.463min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 450.2,found 450.2。1HNMR(DMSO_d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.58(br s,1H),8.46(s,1H),8.25(s,1H),8.17-8.15(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.27-7.19(m,3H),4.73-4.70(m,1H),4.11-3.97(m,2H),3.90-3.74(m,2H),2.442.41(m,1H),2.25-2.15(m,2H),1.97-1.78(m,3H),1.40-1.01(m,4H).
实施例11SZ-9138
Figure BDA0002440121410000481
Figure BDA0002440121410000491
第一步：9138A1合成
将化合物9104A8(200mg,0.417mmol),化合物1-Boc-氮杂环丁烷-3-羧酸(92.23mg,0.458mmol),三乙胺(107.6mg,0.834mmol)和HATU(237.7mg,0.626mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(6mL)。室温搅拌反应2小时。加入50mL水并且过滤。滤饼真空干燥得到棕色固体化合物9138A1(240mg,收率87％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.65(s,1H),8.47(s,1H),8.40(s,1H),8.15-8.12(d,J＝10.0Hz,2H),8.05-7.97(m,2H),7.79-7.74(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.59-7.56(d,J＝10.8Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),3.91-3.69(m,5H),3.24-3.19(m,1H),2.11(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.80-1.77(m,2H),1.40-1.39(m,11H),1.29-1.07(m,3H).
第二步：9138A2合成
将化合物9138A1(240mg,0.361mmol)溶于二氧六环/水(5mL/5mL)，然后加氢氧化钠(144.3mg,3.61mmol)。反应混合物在70度下搅拌反应4小时。减压浓缩，浓缩剩余物用20mL水稀释并加1M盐酸水溶液调pH＝5-6,然后过滤。过滤得到的粗产物真空干燥得到淡黄色固体化合物(170mg,收率90％)。将此粗品化合物溶于二氯甲烷(4mL)，然后滴加二氧六环盐酸气(4.5M,0.14mL)，室温搅拌反应过夜。用15mL二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9138A2(135mg,收率98％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 425.2,found 425.0.
第三步：化合物SZ-9138的合成
室温下，向化合物9138A2(135mg,0.318mmol)和碳酸氢钠(106.8mg.1.27mmol)的二氯甲烷/水(14mL/7mL)混合溶液中加入溴乙腈(40.4mg,0.381mmol).反应混合物室温搅拌反应30分钟。反应液用10mL的二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9138(8.1mg,收率6％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.471min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 450.2,found 450.2
1HNMR(DMSO_d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.58(br s,1H),8.46(s,1H),8.25(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.19(m,3H),4.23-4.09(m,4H),3.87-3.68(m,2H),3.41-3.37(m,1H),2.13-1.96(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.40-1.34(m,1H),1.24-1.21(m,2H),1.12-1.06(m,1H).
实施例12SZ-9146
Figure BDA0002440121410000501
第一步:9146A1合成(neat reaction)
室温下，向化合物2-甲基吲哚(7.15g,0.055mol)和2,4,5-三氯嘧啶(10.0g,0.055mol)的混合物中分批加入三氯化铝(8.7g,0.065mol)。室温搅拌反应30分钟，然后加热至80度，在80度下继续搅拌反应2小时。然后将冰水(200mL)倒入反应液，再用乙酸乙酯萃取，有机层旋干后用甲醇打浆得到9146A1(9.5g,收率63％，淡黄色固体)。1HNMR(DMSO_d6,400MHz):δ11.81(s,1H),8.89(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),2.51(s,3H).
第二步:9146A2合成
将9146A1(336.3mg,1.209mmol)和((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(200mg,0.806mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(4mL/4mL)中，然后加入二异丙基乙胺(312mg,2.419mmol)。反应液加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜。浓缩除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100:1)分离纯化得到9146A2(150mg,收率38％，黄色固体)。1HNMR(DMSO_d6,400MHz):δ11.50(s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(s，1H)，7.45-7.31(m，8H)，7.12-7.01(m，2H)，5.03(s，2H)，3.77-3.75(m,1H),2.46(s,3H),2.15-2.11(m,1H),1.90-1.73(m,3H),1.29-1.09(m,5H).
第三步:9146A3合成
将9146A2(200mg,0.408mmol)溶于乙酸乙酯/乙醇(3mL/3mL)后加入钯/碳(10％wt，40毫克)，反应液在室温及氢气球保护下搅拌过夜。将反应液过滤后旋干母液得到粗品9146A3(160mg,收率98％，黄色固体)，不再纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/zcalculated 356.2,found 356.0.
第四步:9146A4合成
将9146A3(160mg,0.449mmol),1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(108.5mg,0.539mmol),三乙胺(115.8mg,0.898mmol)和HATU(255.93mg,0.674mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL),室温搅拌反应2小时，加入水(50mL),过滤。滤饼真空干燥得到9146A4(130mg,收率54％，白色固体)。1HNMR(DMSO_d6,400MHz):δ11.45(s,1H),8.33(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),3.89-3.70(m,5H),3.61-3.58(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.44(s,3H),2.08-2.05(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.37(s,9H),1.28-1.03(m,4H).
第五步:9146A5合成
将9146A4(130mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入4.0M盐酸二氧六环溶液(0.18mL)。该反应液室温搅拌反应过夜后，溶于二氯甲烷(15mL)中，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到9146A5(90mg,收率85％，淡黄色固体)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated439.2,found 439.3
第六步:SZ-9146合成
将9146A5(90mg,0.205mmol)和碳酸氢钠(68.9mg.0.82mmol)加入到二氯甲烷(12mL)和水(6mL)的混合液中，然后加入溴化氰(26.1mg,0.246mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液加入10mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到SZ-9146(20.7mg,收率22％，白色固体)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到40％水(含0.02％醋酸铵)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.293min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO_d6,400MHz):δ11.48(s,1H),8.34(s,1H),7.96(d,J＝10.8Hz,1H),7.42-7.29(m,3H),7.10-6.99(m,2H),4.24-4.09(m,4H),3.73-3.61(m,2H),3.42-3.39(m,1H),2.45(s,3H),2.09-2.05(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.32-1.02(m,4H)。
实施例13SZ-9149
Figure BDA0002440121410000521
第一步:9149A1合成(neat reaction)
室温下，向6-氟吲哚(2.96g,21.8mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(4.0g,21.8mmol)的混合物中分批加入三氯化铝(3.49g,26.2mmol)。室温搅拌反应30分钟，然后加热至80度，在80度下继续搅拌反应2小时。反应冷却至室温，然后将冰水(200mL)倒入反应液，再用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后用甲醇打浆得到9149A1(1.5g,收率24％，棕色固体)。1HNMR(DMSO_d6,400MHz):δ12.32(s,1H),8.78-8.75(m,2H),8.53(dd,J＝11.6Hz,1H),7.37(dd,J＝12.8Hz,1H),7.20-7.13(m,1H).
第二步:9149A2合成
将9149A1(500mg,1.773mmol)和固体氢氧化钠(354.6mg,8.865mmol)溶于丙酮/水(4mL/2mL)，缓慢滴加苯磺酰氯(469.7mg,2.659mmol)。反应液于室温下搅拌半小时后，旋去溶剂，固体残渣溶于20毫升水中然后过滤，滤饼真空干燥得到9149A2(600mg,收率80％，黄色固体)。1HNMR(DMSO_d6,400MHz):δ9.01(s,1H),8.79(s,1H),8.31-8.28(m,1H),8.22-8.20(m,2H),7.85-7.76(m,2H),7.66(t,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.33(m,1H).
第三步:9149A3合成
将9149A2(766mg,1.82mmol)和((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(300mg,1.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(10mL/10mL)中，然后加入二异丙基乙胺(468mg,2.42mmol)。反应液加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜。浓缩除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100:1)分离纯化得到9149A3(280mg,收率37％，黄色固体)。1HNMR(DMSO_d6,400MHz):δ8.63(s,1H),8.49-8.38(m,2H),8.17(d,J＝6.0Hz,2H),7.81-7.74(m,2H),7.67-7.63(m,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(m,7H),4.97(s,2H),3.76-3.74(m,1H),3.36(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.87-1.85(m,1H),1.80-1.72(m,2H),1.31-1.06(m,4H).
第四步:9149A4合成
将9149A3(280mg,0.442mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(6mL)混合液中，然后加入氢氧化钠(176.6mg,4.42mmol)。70度下搅拌反应2小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于水(20mL)中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-6，过滤。滤饼真空干燥得到9149A4(180mg,收率83％，淡黄色固体)。LCMS(M+H)+m/z calculated 494.2,found 493.9.
第五步:9149A5合成
将9149A4(180mg,0.364mmol)溶于乙酸乙酯/乙醇(3mL/3mL)后加入钯/碳(10％wt，30mg)，反应液在室温及氢气球下搅拌过夜。将反应液过滤后旋干母液得到粗品9149A5(120mg,收率91％，淡黄色固体)，不再纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/zcalculated 360.1,found 360.0.
第六步:9149A6合成
将9149A5(120mg,0.333mmol),1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(80.5mg,0.399mmol),三乙胺(85.9mg,0.666mmol)和HATU(189.9mg,0.499mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL),室温搅拌反应2小时，加入水(50mL),过滤。滤饼真空干燥得到9149A6(170mg,收率94％，淡黄色固体)。LCMS(M+H)+m/z calculated 543.2,found 543.2.
第七步:9149A7合成
将9149A6(170mg,0.313mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入4.0M盐酸二氧六环溶液(0.23mL)。该反应液室温搅拌反应过夜后，溶于二氯甲烷(15mL)中，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到9149A7(100mg,收率72％，白色固体)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated443.2,found 443.0.
第八步:SZ-9149合成
将9149A7(100mg,0.226mmol)和碳酸氢钠(75.85mg.0.90mmol)加入到二氯甲烷(16mL)和水(8mL)的混合液中，然后加入溴化氰(28.7mg,0.271mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液加入二氯甲烷(10mL)，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到SZ-9149(9.5mg,收率9％，白色固体)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.771min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 468.2,found 468.2。1HNMR(DMSO_d6,400MHz):δ11.86(s,1H),8.58-8.51(m,1H),8.47(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.06-7.01(m,1H),4.24-4.09(m,4H),3.85-3.66(m,2H),3.41-3.36(m,1H),2.15-2.14(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.80-1.79(m,2H),1.40-1.35(m,1H),1.27-1.04(m,3H).
实施例14SZ-9164
Figure BDA0002440121410000541
第一步：9164A1合成
将9129A2(150mg,0.405mmol),化合物1-Boc-3-氨基吖啶(76.7mg,0.446mmol),三乙胺(81.8mg,0.810mmol)和HATU(230.9mg,0.608mmol)加入到DMF(4mL),室温搅拌反应2小时，加入水(40mL),乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝25:1)分离纯化得到9164A1(190mg,收率89％，淡黄色固体)。LCMS(M+H)+m/z calculated 524.2,found 524.3
第二步：9164A2合成
将9164A1(190mg,0.362mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后加入4.5M盐酸二氧六环溶液(1.5mL)。室温搅拌反应过夜后，反应液溶于二氯甲烷(15mL)，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到9164A2(120mg,收率78％，淡黄色固体)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated445.2,found 425.2
第三步：SZ-9164合成
将9164A2(120mg,0.282mmol)和碳酸氢钠(71.1mg.0.846mmol)加入到二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合液中，然后加入溴化氰(40.6mg,0.296mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于二氯甲烷(15mL)中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到SZ-9164(28mg,收率22％，淡黄色固体)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.1％三氟乙酸)和5％乙腈到5％水(含0.1％三氟乙酸)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于>95％,Rt＝3.232min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 450.2,found 450.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(s,1H),8.56-8.47(m,3H),8.24(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.17(m,3H),4.55-4.50(m,1H),4.35-4.30(m,2H),4.00--3.87(m,3H),2.33-2.27(m,1H),2.08-1.97(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.43-1.21(m,4H).
实施例15SZ-9147
Figure BDA0002440121410000551
第一步:9147A1合成
将化合物3-溴吲唑(4.0g,20.3mmol)溶于40毫升的N,N-二甲基甲酰胺中，然后降温至0度，分批加入氢化钠(1.62g,40.6mmol)。反应液搅拌半小时后缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(4.06g,24.4mmol)，然后在氮气保护下室温搅拌3小时后加水稀释，乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到淡黄色油状化合物9147A1(3.1g,收率47％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.35-7.31(m,1H),5.76(s,2H),3.65-3.61(m,2H),0.97-0.92(m,2H),0.025(s,9H).
第二步:9147A2合成
将化合物9147A1(2.5g,7.64mmol),1,1,1,2,2,2-六甲基二锡(3.0g,9.17mmol)和四(三苯膦基)钯(1.77g,1.53mmol)加入到30毫升的甲苯中，反应液在氮气保护下于120摄氏度搅拌过夜后过滤，将母液旋干，通过柱层析分离纯化得到淡黄色油状化合物9147A2(1.1g,收率35％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 413.1found 413.1.
第三步:9147A3合成
在20毫升的二氧六环中加入9147A2(1.0g,2.427mmol),2,4,5-三氯嘧啶(490mg,2.67mmol),氟化钾(563.1mg,9.709mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(177.6mg,0.243mmol)，反应液在氮气保护下于80摄氏度搅拌过夜后过滤，母液旋干后的剩余物通过柱层析分离纯化得到白色固体化合物9147A3(900mg,收率94％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 394.1found 393.9.
第四步:9147A4合成
将化合物9147A3(597mg,1.51mmol),((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸苄酯(250mg,1.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(521.2mg,4.04mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(10mL/10mL)的混合溶液中，反应液在氮气保护下于120摄氏度搅拌过夜后，用50毫升的水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体9147A4(280mg,收率46％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 607.3found 607.3.
第五步:9147A5合成
将化合物9147A4(200mg,0.329mmol)溶于乙酸乙酯/乙醇(10mL/10mL)的混合溶液中，加入40毫克的钯/碳(10％wt),反应液在氢气(1atm)条件下于室温搅拌过夜后过滤，母液旋干得到白色粗品固体化合物9147A5(160mg,收率97％)。LCMS(M+H)+m/z calculated473.2found 473.2.
第六步:9147A6合成
将化合物9147A5(160mg,0.338mmol),化合物1-Boc-氮杂环丁烷3-甲酸(74.9mg,0.372mmol),三乙胺(87.2mg,0.676mmol)和HATU(192.8mg,0.507mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化得到黄色固体化合物9147A6(150mg，收率68％)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.45-8.21(m,2H),7.96-7.94(m,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.34(m,1H),5.85(s,2H),3.96-3.57(m,6H),3.20-3.13(m,1H),1.96-1.76(m,4H),1.41-1.37(m,11H),1.36-0.84(m,6H),-0.2(s,9H).
第七步:9147A7合成
将化合物9147A6(130mg,0.19mmol)溶于盐酸/二氧六环(10mL).反应混合物室温搅拌两小时，减压浓缩。浓缩剩余物溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10mL/5mL)的混合液中并继续搅拌两小时，减压浓缩加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9，过滤，滤饼干燥得到白色粗品固体化合物9147A7(100mg,收率96％)
LCMS(M+H)+m/z calculated 426.2found 426.2.
第八步:SZ-9147合成
将化合物9147A7(100mg,0.234mmol)和碳酸氢钠(78.9mg.0.939mmol)加入到二氯甲烷/水(20mL/10mL)，然后加入溴化氰(29.9mg,0.282mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于10mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9147(4.0mg,收率4％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.0毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.519min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 451.2,found 451。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.67(s,1H),8.42(m,2H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.31-7.28(m,1H),4.23-4.09(m,4H),3.85-3.70(m,2H),3.41-3.38(m,1H),2.15-2.14(m,1H),1.95-1.94(m,1H),1.80-1.77(m,2H),1.40-1.37(m,1H),1.27-1.18(m,2H),1.10-1.07(m,1H).
实施例16SZ-9148
Figure BDA0002440121410000571
Figure BDA0002440121410000581
第一步:9148A1合成
室温下，向7-氟吲哚(5.92g,43.6mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(8.0g,43.6mmol)的混合物中分批加入三氯化铝(6.98g,52.4mmol)。室温搅拌反应30分钟，然后加热至80度，在80度下继续搅拌反应2小时。反应冷却至室温，然后将冰水(200mL)倒入反应液，再用乙酸乙酯萃取，合并的有机相旋干后用甲醇打浆得到棕色固体9148A1(2.6g,收率21％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.85(s,1H),8.82(s,1H),8.72(d,J＝4.0Hz,1H),8.34(d,J＝10.4Hz,1H),7.31-7.14(m,2H).
第二步:9148A2合成
将9148A1(1.5g,5.32mmol)和固体氢氧化钠(1.06g,26.6mmol)溶于丙酮/水(10mL/5mL)，缓慢滴加苯磺酰氯(1.41g,7.98mmol)。反应液于室温下搅拌半小时后，旋蒸除去溶剂，固体残渣溶于20毫升水中然后过滤，滤饼真空干燥得到淡黄色固体9148A2(2.2g,收率99％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.07(s,1H),8.95(s,1H),8.16(d,J＝10.4Hz,1H),8.08(d,J＝10.8Hz,2H),7.83-7.81(m,1H),7.72(t,J＝10.4Hz,2H),7.46-7.41(m,1H),7.35-7.28(m,1H).
第三步:9148A3合成
将9148A2(766mg,1.82mmol)和((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸苄酯(300mg,1.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(10mL/10mL)中，然后加入二异丙基乙胺(468mg,2.42mmol)。反应液加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜。浓缩除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100:1)分离纯化得到淡黄色固体9148A3(590mg,收率77％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.76(s,1H),8.47(s,1H),8.26-8.25(m,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.82-7.77(m,1H),7.73-7.66(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.34-7.19(m,8H),5.03(s,2H),3.79-3.77(m,1H),2.14-2.13(m,1H),1.90-1.87(m,1H),1.77-1.73(m,2H),1.34-1.06(m,5H).
第四步:9148A4合成
将9148A3(200mg,0.315mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(4mL)混合液中，然后加入氢氧化钠(126.2mg,3.15mmol)。70度下搅拌反应2小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于水(20mL)中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-6，过滤。滤饼真空干燥得到黄色固体9148A4(120mg,收率77％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 494.2,found 494.2.
第五步:9148A5合成
将9148A4(120mg,0.243mmol)溶于乙酸乙酯/乙醇(2mL/2mL)后加入钯/碳(10％wt，30mg)，反应液在室温及氢气球下搅拌过夜。将反应液过滤后旋干母液得到粗品淡黄色固体9148A5(100mg,收率98％)，没有进一步的纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/zcalculated 360.1,found 360.1.
第六步:9148A6合成
将9148A5(200mg,0.278mmol),1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(122.97mg,0.611mmol),三乙胺(143.4mg,1.112mmol)和HATU(316.7mg,0.833mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL),室温搅拌反应2小时，加入水(50mL),过滤。滤饼真空干燥得到淡黄色固体9148A6(130mg,收率43％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 543.2,found 543.2.
第七步:9148A7合成
将9148A6(130mg,0.239mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(10mL)。该反应液室温搅拌反应过夜后，旋干除去溶剂，浓缩剩余物加水稀释并且用碳酸氢钠水溶液调节至PH＝8-9后过滤，滤饼真空干燥得到淡黄色固体9148A7(100mg,收率94％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 443.2,found 443.2.
第八步:SZ-9148合成
将9148A7(100mg,0.226mmol)和碳酸氢钠(75.85mg.0.90mmol)加入到二氯甲烷(20mL)和水(10mL)的混合液中，然后加入溴化氰(28.7mg,0.271mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液加入二氯甲烷(10mL)，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体SZ-9148(10.5mg,收率10％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.1％三氟乙酸)和5％乙腈到5％水(含0.1％三氟乙酸)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于>95％,Rt＝3.069min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 468.2,found 468.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.44-8.28(m,3H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),7.09-7.04(m,1H),4.23-4.09(m,4H),3.83-3.69(m,2H),3.40-3.35(m,1H),2.15-2.13(m,1H),1.96-1.93(m,1H),1.83-1.79(m,2H),1.40-1.35(m,1H),1.26-0.98(m,3H).
实施例17SZ-9150
Figure BDA0002440121410000601
第一步:9150A2合成
室温下，向2,3-二氟苯胺(8.0g，62.02mmol)的水溶液(420mL)中分别加入三氯乙醛(13.7g，93.03mmol)，盐酸羟胺(15.4g,223.27mmol)和无水硫酸钠(70.5g,496.16mmol)。50摄氏度下搅拌过夜，冷却到室温，加入2N HCl(22mL)水溶液，然后搅拌30分钟。过滤，收集滤饼，干燥得到固体11.3g。向上述所得固体中加入浓硫酸(60mL),80摄氏度下搅拌3小时。冷却到室温，反应液倒入到400mL冰水中。过滤，收集滤饼，干燥得到墨绿色固体9150A2(6.3g，收率55％)。LCMS(M-H)-m/z calculated182.1,found 182.1.
第二步:9150A3合成
-20摄氏度氮气保护下，向9150A2(500mg,2.73mmol)和硼氢化钠(415mg,10.93mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中滴加三氟化硼***溶液(891mg,6.28mmol)，滴加过程控制温度不超过-5摄氏度。在-10摄氏度下搅拌4小时，然后滴加硫酸氢钾(825mg)的水溶液(10mL)萃灭。用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相。浓缩除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(EA/PE＝1/20～1/10)分离纯化得到红色油状物9150A3(260mg,收率62％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.37(br s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.23-7.21(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.56-6.54(m,1H).
第三步:9150A4合成
室温下，向9150A3(230mg,1.5mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(825mg,4.50mmol)的混合物中加入三氯化铝(240mg,1.80mmol)。室温搅拌反应30分钟，然后加热至80摄氏度，继续搅拌反应1小时。反应冷却至室温，然后反应液加入冰水(8mL)和乙酸乙酯(10mL)，析出固体。过滤，水洗滤饼，真空干燥得到黄色固体9150A4(260mg,收率57％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 300.0,found 300.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.79(s,1H),8.70(s,1H),8.26-8.22(m,1H),7.33-7.26(m,1H).
第四步:9150A5合成
室温下，向9150A4(260mg,0.87mmol)的4mL丙酮和4mL水溶液中加入氢氧化钠(174mg,4.35mmol)，然后缓慢滴加苯磺酰氯(184mg,1.04mmol)。反应液于室温下搅拌2小时后，反应没有产物生产。再次滴加苯磺酰氯(368mg,2.08mmol)到反应液中，室温搅拌1小时，反应完全。反应析出物过滤，滤饼真空干燥得到黄色固体9150A5(285mg,收率74％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 440.0,found440.0。
第五步:9150A6合成
将9150A5(272mg,0.62mmol)和((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(4mL/4mL)中，然后加入二异丙基乙胺(220mg,1.68mmol)。反应液加热至120摄氏度，并在此温度下搅拌20小时。冷却到室温，加入15mL水，析出沉淀物。过滤，滤饼干燥得到黄色固体9150A6(250mg,收率72％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 618.1,found562.1[M+H-t-Bu]+。
第六步:9150A7合成
将9150A6(250mg,0.41mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(5mL)混合液中，然后加入氢氧化钠(162mg,4.10mmol)。70摄氏度下搅拌反应2小时后，反应完毕冷却至室温。浓缩至干，向剩余物中加入15mL水，析出沉淀物，过滤。滤饼真空干燥得到黄色固体9150A7(160mg,收率82％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 478.2,found 478.2.
第七步:9150A8合成
将9150A7(160mg,0.33mmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(8mL)，反应液室温搅拌反应过夜后，旋干除去溶剂，浓缩剩余物得到粗品黄色固体9150A8(169mg,收率100％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 378.1,found378.1.
第八步:9150A9合成
将上述粗品9150A8(169mg,0.33mmol),1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(80mg,0.40mmol),三乙胺(100mg,099mmol)和HATU(188mg,0.50mmol)加入到四氢呋喃(10mL),室温搅拌反应3小时。反应完毕，反应液中加入20mL水,乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，干燥、过滤、浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷＝1/80～1/50)分离纯化得到黄色固体9150A9(108mg,收率58％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 561.2,found 561.2.
第九步:9150A10合成
将9150A9(245mg,0.44mmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(8mL)。该反应液室温搅拌反应2小时。旋干除去溶剂，浓缩剩余物真空干燥得到黄色固体粗品9150A10(186mg,收率84％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated461.1,found 461.2.
第十步:SZ-9150合成
将9150A10(186mg,0.37mmol)和碳酸氢钠(155mg.1.85mmol)加入到二氯甲烷(8mL)和水(8mL)的混合液中，然后加入溴化氰(39mg,0.37mmol)。室温搅拌反应1小时后，反应完毕。反应液浓缩除去溶剂，向剩余物中加入20mL水，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体SZ-9150(43mg,收率23％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.1％三氟乙酸)和30％乙腈到30％水(含0.1％三氟乙酸)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于>95％,Rt＝3.443min；LCMS(M+H+)m/z calculated 486.2,found 486.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.53(br s,1H),8.47-8.29(m,3H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),4.23-4.09(m,4H),3.81-3.65(m,2H),3.41-3.35(m,1H),2.15-2.13(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.40-1.34(m,1H),1.26-1.17(m,2H),1.13-1.07(m,1H)。
实施例18SZ-9162
Figure BDA0002440121410000621
Figure BDA0002440121410000631
第一步：9162A1合成
在0℃下,将3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶(891mg,4.52mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)在氮气保护下，滴加甲基溴化镁(3.10mL,9.05mmol)。滴毕，反应混合液在室温下搅拌2个小时。依次向反应体系中加入2,4,5-三氯嘧啶(1.20g,6.33mmol)和四三苯基膦钯(261mg,0.226mmol)。反应混合液加热到70℃反应2个小时。反应混合液冷却至室温，用二氯甲烷(25mL×3)和水萃取分液，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得粗产品，然后用硅胶柱分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/(石油醚：二氯甲烷＝3:1)0～50％)得到化合物黄色固体9162A1(950mg,收率45％)。LCMS(M+H)+m/z calculated265.0found 265.0。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.61-9.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.97(s,1H),8.93(s,1H),7.94-7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.42-7.38(m,1H).
第二步：9162A2合成
将化合物9162A1(450mg,1.72mmol)((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(364mg,1.71mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.10g,8.51mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(10mL/10mL)的混合溶液中，反应液在氮气保护下于120摄氏度搅拌过夜后，用50毫升的水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体9162A2(536mg,收率71％)。LCMS(M+H)+m/z calculated443.2found 443.2.
第三步：9162A3合成
将化合物9162A2(536mg,1.20mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后滴加二氧六环盐酸气(4.5M,0.43mL)。室温搅拌反应12小时。用15mL二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9162A3(435mg，收率95％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 343.1,found 343.1
第四步：9162A4合成
将化合物9162A3(256mg,0.751mmol),1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(150mg,0.751mmol),三乙胺(303mg,3.10mmol)和HATU(342mg,0.905mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL),室温搅拌反应2小时，加入水(50mL),过滤。滤饼真空干燥得到淡黄色固体化合物9162A4(213mg,收率67％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 526.2,found 526.2
第五步：9162A5合成
将化合物9162A4(213mg,0.406mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后滴加二氧六环盐酸气(4.5M,0.42mL)。室温搅拌反应12小时。用15mL二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9162A5(138mg，收率80％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 426.2,found 426.2
第六步：SZ-9162合成
室温下向化合物9162A5(138mg,0.324mmol)和碳酸氢钠(109mg.1.32mmol)的二氯甲烷/水(14mL/7mL)混合物中加入溴化氰(38.0mg,0.356mmol).反应混合物室温搅拌反应30分钟。反应液用10mL的二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9162(55mg,收率38％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.199min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 451.2,found 451.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.88-9.65(m,1H),8.61(s,1H),8.34(s,1H),7.96(d,J＝4Hz,1H),7.73-7.71(d,J＝8Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.10-7.07(m,1H),4.18-4.04(m,4H),3.70-3.62(m,2H),3.36-3.29(m,1H),2.08(s,1H),1.88-1.92(m,1H),1.74-1.71(m,2H),1.39-1.26(m,1H),1.15-1.00(m,2H),0.79-0.78(m,1H).
实施例19SZ-9165
Figure BDA0002440121410000641
第一步:9165A2合成
将化合物9165A1(200mg,0.587mmol),化合物1-Boc-3甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(138.9mg,0.645mmol),三乙胺(151.5mg,1.174mmol)和HATU(334.3mg,0.879mmol)加入到四氢呋喃(10mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化得到黄色固体化合物9165A2(270mg，收率86％)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.83(s,1H),8.58-8.55(m,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),4.04-3.72(m,4H),3.51-3.32(m,2H),2.14-2.09(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.80-1.78(m,2H),1.40(s,3H),1.36(s,9H),1.28-1.11(m,4H).
第二步:9165A3合成
将化合物9165A2(270mg,0.502mmol)溶于盐酸/二氧六环(10mL).反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9得到黄色固体化合物黄色固体9165A3(180mg,收率82％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 439.2found439.0.
第三步:SZ-9165合成
将化合物9165A3(180mg,0.41mmol)和碳酸氢钠(137.8mg.1.64mmol)加入到二氯甲烷/水(20mL/10mL)，然后加入溴化氰(52.15mg,0.49mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9165(47.4mg,收率25％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.678min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.61-8.55(m,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.20(m,3H),4.29-4.27(m,2H),3.86-3.68(m,4H),2.14-2.07(m,1H),1.97-1.96(m,1H),1.81-1.79(m,2H),1.42(s,3H),1.37-1.11(m,4H).
实施例20SZ-9172
Figure BDA0002440121410000651
第一步:9172A2合成
将中间体9172A1(200mg,0.587mmol),化合物1-Boc哌啶-4-甲酸(161.4mg,0.704mmol),三乙胺(151.5mg,1.174mmol)和HATU(334.3mg,0.879mmol)加入到四氢呋喃(20mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化得到黄色固体化合物9172A2(300mg，收率93％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.57-8.56(m,1H),8.47(s,1H),8.25(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.16(m,3H),3.92-3.67(m,4H),2.69(m,2H),2.69-2.19(m,1H),2.11-1.91(m,2H),1.79-1.76(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.45-1.44(m,12H),1.43-1.05(m,3H).
第二步:9172A3合成
将化合物9172A2(300mg,0.542mmol)溶于10mL二氯甲烷中，缓慢滴加盐酸/二氧六环(4M,1.4mL).反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9得到黄色固体化合物9172A3(250mg,收率99％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 453.2found 453.2.
第三步:SZ-9172合成
将化合物9172A3(250mg,0.552mmol)和碳酸氢钠(185.4mg.2.21mmol)加入到二氯甲烷/水(20mL/10mL)，然后加入溴化氰(70.2mg,0.662mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9172(64.3mg,收率24％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.378min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 478.2,found 478.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.60(s,1H),8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.17(m,3H),3.83-3.69(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.04-2.97(m,2H),2.22-2.10(m,2H),1.96-1.77(m,3H),1.66-1.56(m,4H),1.35-1.08(m,4H).
实施例21SZ-9174
Figure BDA0002440121410000661
Figure BDA0002440121410000671
第一步:9174A2合成
将化合物9174A1(180mg,0.486mmol),化合物1-Boc-4-氨基哌啶(107.2mg,0.535mmol),三乙胺(125.4mg,0.972mmol)和HATU(277.02mg,0.729mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化得到黄色固体化合物9174A2(200mg，收率74％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 553.3,found 553.3.
第二步:9174A3合成
将化合物9174A2(200mg,0.361mmol)溶于10mL二氯甲烷中，缓慢滴加盐酸/二氧六环(4M,0.9mL)..反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9得到黄色固体化合物9174A3(150mg,收率91％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 453.2found 453.2.
第三步:SZ-9174合成
将化合物9174A3(150mg,0.331mmol)和碳酸氢钠(111.2mg.1.324mmol)加入到二氯甲烷/水(20mL/10mL)，然后加入溴化氰(42.12mg,0.397mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9174(43.5mg,收率27％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.0毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到20％水(含0.02％醋酸铵)和80％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝8.784min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 478.2,found 478.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.58-8.56(m,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.15(m,3H),3.87-3.81(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.56-3.45(m,2H),3.11-3.05(m,2H),2.33-2.27(m,1H),2.07-1.98(m,2H),1.82-1.71(m,4H),1.47-1.23(m,6H).
实施例22SZ-9176
Figure BDA0002440121410000672
Figure BDA0002440121410000681
第一步:9176A1合成
将化合物9165A1(200mg,0.58mmol)，化合物1-Boc-4-甲基-4-哌啶甲酸(142mg,0.58mmol)，HATU(331mg,0.87mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(224mg,1.74mmol)加入到四氢呋喃(6mL)中，室温搅拌反应2小时，加入10毫升水，减压旋除四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤及浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝1:2)分离纯化得到黄色固体化合物9176A1(329mg,收率100％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 567.3,found567.3.
第二步:9176A2合成
将化合物9176A1(329mg,0.59mmol)溶于10mL二氯甲烷中，缓慢滴入盐酸/二氧六环溶液(4M，1.5mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9得到白色固体化合物9176A2(271mg,收率100％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 467.2found 467.2.
第三步:SZ-9176合成
将化合物9176A2(270mg，0.58mmol)和碳酸氢钠(195mg，2.32mmol)加入到二氯甲烷/水(20mL/10mL)中，然后加入溴化氰(74mg，0.70mmol)。室温搅拌反应2小时，有机相分离后浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9176(90mg，收率32％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到20％水(含0.02％醋酸铵)和80％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.578min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 492.2,found 492.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.83(s,1H),8.57-8.55(m,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),3.87-3.74(m,2H),3.32-3.19(m,2H),3.05-2.90(m,2H),2.13-1.95(m,4H),1.80-1.77(m,2H),1.42-1.17(m,6H),1.08(s,3H).
实施例23SZ-9151
Figure BDA0002440121410000682
Figure BDA0002440121410000691
第一步:9151A2合成
将化合物9151A1(2.0g,10.1mmol),1,1,1,2,2,2-六甲基二锡(3.98g,12.2mmol)和四(三苯膦基)钯(2.33g,2.02mmol)加入到30毫升甲苯中，反应液在氮气保护下于120摄氏度搅拌过夜,冷却后过滤，将母液旋干，通过柱层析分离纯化得到淡黄色油状化合物9151A2(850mg,收率28％)。LCMS(M+H)+ m/z calculated 284.0 found 284.0.
第二步:9151A3合成
在20毫升二氧六环中加入9151A2(850mg,3.00mmol),2,4,5-三氯嘧啶(659mg,3.60mmol),氟化钾(696mg,12.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(219mg,0.30mmol)，反应液在氮气保护下于80摄氏度搅拌过夜，冷却后过滤，母液旋干后的剩余物通过柱层析分离纯化得到白色固体化合物9151A3(540mg,收率67％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 266.0found 266.0.
第三步:9151A4合成
将化合物9151A3(284mg,1.06mmol),((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(226mg,1.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(684mg,5.30mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(10mL/10mL)的混合溶液中，反应液在氮气保护下于120摄氏度搅拌过夜后，冷却后用50毫升水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黑色固体粗品9151A4(398mg,收率84％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 444.2found444.2.
第四步:9151A5合成
将粗品化合物9151A4(398mg,0.898mmol)溶于氯化氢二氧六环溶液(4.5M,8mL)，反应液室温搅拌反应过夜后，旋干除去溶剂，浓缩剩余物得到粗品黑色固体9151A5(225mg,收率73％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated344.1found 344.1.
第五步:9151A6合成
将粗品化合物9151A5(225mg,0.658mmol),化合物1-Boc-氮杂环丁烷3-甲酸(132mg,0.658mmol),三乙胺(332mg,3.29mmol)和HATU(275mg,0.724mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得黑色固体粗品化合物9151A6(190mg，收率55％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 527.2found 527.2.
第六步:9151A7合成
将粗品化合物9151A6(190mg,0.361mmol)溶于氯化氢/二氧六环(4.5M,10mL).反应混合物室温搅拌两小时，减压浓缩。浓缩剩余物溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10mL/5mL)的混合液中并继续搅拌两小时，减压浓缩加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9，过滤，滤饼干燥得到黑色粗品固体化合物9151A7(90mg,收率58％)。LCMS(M+H)+m/z calculated427.2found 427.2.
第七步:SZ-9151合成
将化合物9151A7(90mg,0.211mmol)和碳酸氢钠(88.6mg.1.05mmol)加入到二氯甲烷/水(8mL/4mL)，然后加入溴化氰(22.2mg,0.211mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于10mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9151(2.5mg,收率3％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.0毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到20％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝9.049min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 452.2,found 452.2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.16(d,J＝5.6Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,2H),8.30(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),4.15-4.11(m,2H),4.07-4.03(m,2H),3.72-3.67(m,2H),3.57-3.47(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.27-1.25(m,1H),1.16-1.08(m,2H),0.96-0.95(m,1H)。
实施例24SZ-9175
Figure BDA0002440121410000701
Figure BDA0002440121410000711
第一步:9175A1合成
将化合物9174A1(180mg,0.486mmol),化合物1-Boc-4-甲基-4-氨基哌啶(135mg,0.631mmol),三乙胺(148mg,1.46mmol)和HATU(277mg,0.721mmol)加入到四氢呋喃(10mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:100)得到黄色固体化合物9175A1(250mg，收率90.6％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 567.3,found 567.3.
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.73-8.68(m,1H),8.43(s,1H),8.23(s,1H),8.24(s,1H),7.48-7.45(m,1H),7.31-7.28(m,2H),6.85-6.52(m,2H),5.08-5.00(m,2H),3.96-3.90(m,1H),3.60-3.45(m,2H),2.93-2.90(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.30-2.24(m,1H),2.18-2.15(m,1H),2.05-1.89(m,3H),1.61(s,3H),1.52-1.45(m,6H),1.38(s,9H)。
第二步:9175A2合成
将化合物9175A1(250mg,0.442mmol)溶于10mL二氯甲烷中，缓慢滴加氯化氢/二氧六环(4M,1.1mL)。反应混合物室温搅拌3小时，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9，得到黄色固体化合物9175A2(140mg,收率68％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 467.2found467.2.
第三步:SZ-9175合成
将化合物9175A2(140mg,0.30mmol)和碳酸氢钠(100.0mg.1.20mmol)加入到二氯甲烷/水(20mL/10mL)，然后加入溴化氰(39.0mg,0.36mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9175(44.0mg,收率29.9％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.717min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 492.2,found 492.2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.62-8.57(m,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.24-7.18(m,3H),3.90-3.83(m,1H),3.20-3.09(m,4H),2.37-2.32(m,1H),2.14-2.11(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.51-1.45(m,4H),1.32-1.26(m,2H),1.21(s,3H)。
实施例25SZ-9177
Figure BDA0002440121410000721
第一步：9177A2合成
将中间体9177A1(797mg,2.866mmol)和(1S,3R)-3-氨基环己烷羧酸甲酯(300mg,1.911mmol)溶于DMF/EtOH(8mL/8mL)中，然后加入DIEA(739.5mg,5.73mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)分离纯化得到黄色固体化合物9177A2(250mg,收率33％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 399.2,found399.0.
第二步：9177A3合成
将化合物9177A2(250mg,0.627mmol)溶于5mL二氧六环和5mL水的混合液中，然后加入NaOH(250.63mg,6.27mmol)。70度下搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-7，过滤。滤饼真空干燥得到黄色固体9177A3(230mg,收率95％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated385.1,found 385.0。
第三步：9177A4合成
将化合物9177A3(230mg,0.597mmol),化合物1-Boc-3-氨基-氮杂环丁烷(113.2mg,0.657mmol),TEA(154.1mg,1.195mmol)和HATU(340.5mg,0.896mmol)加入到DMF(5mL),室温搅拌反应2小时，加入水(40mL),乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100:1)分离纯化得到淡黄色固体化合物9177A4(230mg,收率71％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 539.3,found539.0
第四步：9177A5合成
将化合物9177A4(230mg,0.427mmol)溶于氯化氢二氧六环溶液(10mL，4.0M)。室温搅拌反应过夜后，旋干除去溶剂后加水稀释，滴加饱和碳酸氢钠溶液将pH调至8-9后过滤，滤饼真空干燥得到淡黄色固体化合物9177A5(120mg,收率64％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 439.2,found 439.0。
第五步：SZ-9177合成
将化合物9177A5(120mg,0.273mmol)和碳酸氢钠(91.85mg.1.093mmol)加入到二氯甲烷(14mL)和水(7mL)的混合液中，然后加入溴化氰(34.77mg,0.328mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9177(13.2mg,收率11％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.028min；LCMS(M+H+)m/zcalculated 464.2,found 464.2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.45(s,1H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝6.8Hz,1H),4.53-4.48(m,1H),4.34-4.30(m,2H),3.99-3.96(m,2H),3.72(s,1H),2.44(s,3H),2.17-2.16(m,1H),2.00-1.89(m,2H),1.79-1.67(m,2H),1.39-1.17(m,4H).
实施例26SZ-9178
Figure BDA0002440121410000731
Figure BDA0002440121410000741
第一步：9178A2合成
将化合物9178A1(806.9mg,1.911mmol)和化合物(1S,3R)-3-氨基环己烷羧酸甲酯(200mg,1.274mmol)溶于DMF/EtOH(8mL/8mL)中，然后加入DIEA(493.1mg,3.822mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)分离纯化得到黄色固体化合物9178A2(310mg,收率45％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 543.1,found542.9.
第二步：9178A3合成
将化合物9178A2(310mg,0.571mmol)溶于5mL二氧六环和5mL水的混合液中，然后加入NaOH(228.3mg,5.71mmol)。70度下搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-7，过滤。滤饼真空干燥得到黄色固体9178A3(220mg,收率99％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated389.1,found 389.0。
第三步：9178A4合成
将化合物9178A3(220mg,0.566mmol),化合物1-Boc-3-氨基-氮杂环丁烷(107.2mg,0.622mmol),TEA(145.9mg,1.132mmol)和HATU(322.5mg,0.849mmol)加入到DMF(5mL),室温搅拌反应2小时，加入水(40mL),乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100:1)分离纯化得到淡黄色固体化合物9178A4(180mg,yield 59％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 543.2,found 543.0。
第四步：9178A5合成
将化合物9178A4(180mg,0.331mmol)溶于氯化氢二氧六环溶液(10mL，4.0M)。室温搅拌反应过夜后，旋干除去溶剂后加水稀释，滴加饱和碳酸氢钠溶液将pH调至8-9后过滤，滤饼真空干燥得到淡黄色固体化合物9178A5(110mg,收率75％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 443.2,found 443.0
第五步：SZ-9178合成
将化合物9178A5(110mg,0.248mmol)和碳酸氢钠(83.4mg.0.993mmol)加入到二氯甲烷(20mL)和水(10mL)的混合液中，然后加入溴化氰(31.6mg,0.298mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9178(4.8mg,收率4％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.156min；LCMS(M+H+)m/zcalculated 468.2,found 468.2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.87(s,1H),8.51-8.48(m,3H),8.25(s,1H),7.28(d,J＝6.0Hz,2H),7.01(d,J＝13.6Hz,1H),4.55-4.49(m,1H),4.35-4.30(m,2H),4.00-3.96(m,2H),3.82-3.81(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.44-1.23(m,4H).
实施例27SZ-9179
Figure BDA0002440121410000751
第一步:9179A2合成
将化合物9174A1(150mg,0.439mmol),化合物1-Boc-3-氟-氮杂环丁烷-3-甲酸(105.8mg,0.482mmol),三乙胺(113.3mg,0.878mmol)和HATU(250mg,0.658mmol)加入到四氢呋喃(10mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化得到化合物9179A2(220mg，收率92％，淡黄色固体)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.86(s,1H),8.63-8.61(m,1H),8.49(d,J＝3.2Hz,1H),8.42(d,J＝10.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.52-7.51(m,1H),7.32-7.22(m,3H),4.31-3.86(m,6H),2.12-1.81(m,4H),1.42(s,9H),1.34-1.21(m,4H)。
第二步:9179A3合成
将化合物9179A2(220mg,0.405mmol)溶于盐酸/二氧六环(10mL,4M).反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9得到白色固体化合物9179A3(175mg,收率97％)。
LCMS(M+H+)m/z calculated 443.2found 442.9.
第三步:SZ-9179合成
将化合物9179A3(175mg,0.395mmol)和碳酸氢钠(132.7mg.1.58mmol)加入到二氯甲烷/水(20mL/10mL)，然后加入溴化氰(50.25mg,0.474mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9179(65.1mg,收率35％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从90％水(含0.02％醋酸铵)和10％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.889min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 468.2,found 468.2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(s,1H),8.65-8.63(m,1H),8.56-8.43(m,2H),8.25(s,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.31-7.20(m,3H),4.60-4.35(m,4H),3.84-3.83(m,2H),2.11-2.08(m,1H),1.97-1.96(m,1H),1.81-1.79(m,2H),1.41-1.23(m,4H)。
实施例28SZ-9182
Figure BDA0002440121410000761
第一步:9182A1合成
将中间体9104A6(1.12g,2.77mmol)和化合物(1S,2R)2-氨基-1-环己基-氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(3.5mL/3.5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(900mg,7.0mmol)。反应液加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜。浓缩除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(甲醇:二氯甲烷＝1:100)分离纯化得到黄色固体化合物9182A1(1.0g,收率52.8％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.57(s,1H),8.35-8.32(m,1H),8.30(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.18-7.13(m,4H),5.52(s,1H),4.95(s,1H),4.25(s,1H),3.98(s,1H),1.82-1.77(m,2H),1.70-1.51(m,6H),1.26(s,9H)。
第二步:9182A2合成
将9182A1(1.0g,1.72mmol)溶于15mL二氯甲烷中，缓慢滴加氯化氢二氧六环溶液(4M，2.3mL)，反应液室温搅拌反应3小时后，旋干除去溶剂，浓缩剩余物得到粗品白色固体9182A2(800mg,收率96％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/zcalculated 482.1,found 482.2.
第三步:9182A3合成
将9182A2(800mg,1.66mmol)溶于甲醇(4mL)和水(4mL)混合液中，然后加入氢氧化钠(66mg,4.98mmol)。常温下搅拌反应4小时后。浓缩至干，向剩余物中加入25mL水，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相用硫酸镁干燥，旋干溶剂得到黄色固体9182A3(490mg,收率86.4％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 342.2,found 342.2.
第四步:9182A4合成
将中间体9182A3(200mg,0.585mmol),1-叔丁氧羰基环丁胺-3-甲酸(129mg,0.644mmol),三乙胺(177mg,1.755mmol)和HATU(333mg,0.878mmol)加入到四氢呋喃(10mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:100)得到黄色固体化合物9182A4(220mg，收率71.6％)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.59(s,1H),8.49-8.47(m,1H),8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.48-7.46(m,1H),7.23-7.20(m,2H),7.14(br s,1H),5.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.42(s,1H),4.13-4.11(m,2H),3.86-3.73(m,3H),1.93-1.88(m,4H),1.71-1.61(m,5H),1.41(s,9H).
第五步:9182A5合成
将化合物9183A4(220mg,0.419mmol)溶于5mL二氯甲烷中，缓慢滴加氯化氢/二氧六环(4M,0.5mL)。反应混合物室温搅拌3小时，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9，得到黄色固体化合物9182A5(160mg,收率89％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 425.2found 425.2.
第六步:SZ-9182合成
将化合物9182A5(160mg,0.376mmol)和碳酸氢钠(94mg，1.13mmol)加入到二氯甲烷/水(10mL/5mL)，然后加入溴化氰(48mg,0.451mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于30mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9182(12.2mg,收率7.2％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从65％水(含0.02％醋酸铵)和35％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：Agilent Eclipse XDB-C185um,150*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝9.895min；LCMS(M+H)+m/z calculated 450.2,found 450.2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(s,1H),8.57-8.50(m,1H),8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.30-4.28(m,1H),4.21-4.06(m,5H),3.53-3.48(m,1H),1.74-1.68(m,4H),1.55-1.53(m,2H),1.48-1.40(m,2H)。
实施例29SZ-9183
Figure BDA0002440121410000781
第一步:9183A2合成
将8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸甲酯(200mg，0.743mmol)溶于1mL甲醇中，60mgNaOH(1.5mmol)/1mL水溶液缓慢滴加入反应中，反应过夜，旋蒸除去甲醇，于所得水相混合物中滴加1N盐酸水溶液调节pH＝6，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，水洗(50mL)，所得有机相用硫酸镁干燥，旋干得到无色液体化合物9183A2(150mg，收率79％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 256.2found 256.2。
第二步:9183A3合成
将中间体9183A2(140mg,0.550mmol),中间体9174A1(200mg,0.580mmol),三乙胺(167mg,1.65mmol)和HATU(313.5mg,0.825mmol)加入到四氢呋喃(5mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化得到黄色固体化合物9183A3(160mg，收率47.3％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.95(s,1H),8.54-8.52(m,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.25-7.23(m,1H),5.37(d,J＝7.6Hz,,1H),5.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.29-4.22(m,2H),4.00-3.92(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.02-1.96(m,3H),1.86-1.82(m,3H),1.76-1.73(m,2H),1.64-1.56(m,3H),1.49(s,9H),1.16-1.01(m,3H)。
第三步:9183A4合成
将化合物9183A3(160mg,0.276mmol)溶于3mL二氯甲烷中，缓慢滴加氯化氢/二氧六环(4M,0.35mL)。反应混合物室温搅拌2小时，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9得到黄色固体化合物9183A4(120mg,收率91％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 479.2found479.2.
第三步:SZ-9183合成
将化合物9183A4(120mg,0.257mmol)和碳酸氢钠(64mg，0.77mmol)加入到二氯甲烷/水(8mL/4mL)，然后加入溴化氰(33mg,0.308mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于20mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9183(85.2mg,收率67.4％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.210min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 504.2,found 504.2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.58-8.50(m,1H),8.46(s,1H),8.25(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),3.91-3.65(m,4H),2.64-2.57(m,1H),2.11-2.07(m,1H),1.96-1.94(m,3H),1.89-1.79(m,4H),1.68-1.57(m,2H),1.57-1.49(m,2H)1.39-1.36(m,1H),1.23-1.21(m,2H),1.09-1.11(m,1H)。
实施例30SZ-9187(SZ-9187A和SZ-9187B):
Figure BDA0002440121410000791
Figure BDA0002440121410000801
第一步：9187A1合成
将化合物trans-3-((叔丁氧羰基)氨基)环己基甲酸(500mg，2.79mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，随后缓慢滴加二氯亚砜(3.3g，27.9mmol)，反应相于10℃下搅拌2小时，浓缩除去溶剂得到淡黄色固体化合物9187A1(550mg,收率98％)。LCMS(M+H)+m/z calculated158.2,found 158.2.
第二步：9187A2合成
将化合物9187A1(550mg,2.83mmol)和中间体9104A6(1.1g,2.72mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺/乙醇(15mL/8mL)中，然后加入二异丙基乙胺(1.05g,8.16mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，反应化合物冷却后旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1)分离纯化得到淡黄色油状化合物9187A2(600mg，收率42％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 525.1,found 525.1。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.55-8.50(m,1H),8.34-8.31(m,2H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.39-7.31(m,2H),5.21(d,J＝7.6Hz,1H),4.29-4.27(m,1H),3.62(s,3H),2.70-2.66(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.70-1.61(m,4H).
第三步：9187A3合成
将化合物9187A2(600mg,1.14mmol)溶于5mL甲醇和5mL水的混合液中，然后加入NaOH(183mg,4.57mmol)。室温反应过夜后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH＝5-6，过滤。滤饼真空干燥得到黄色固体9187A3(511mg,收率87％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 371.1,found371.2.
第四步：9187A4合成
将化合物9187A3(511mg,1.38mmol),化合物1-Boc-3-氨基氮杂环丁烷(237mg,1.38mmol),三乙胺(534mg,4.14mmol)和HATU(630mg,1.66mmol)加入到四氢呋喃(10mL),室温搅拌反应2小时，加入水(40mL),乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100:1)分离纯化得到黄色固体化合物9187A4(450mg,收率57％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 525.3,found 525.3。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.05-8.98(m,1H),8.52(d,J＝7.2Hz,1H),8.33(d,J＝3.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.25-7.23(m,1H),5.31-5.30(m,1H),4.60-4.58(m,1H),4.22-4.11(m,3H),3.69-3.67(m,3H),3.15-3.13(m,1H),2.50-2.48(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.85-1.65(m,6H),1.28(s,9H).
第五步：9187A5合成
将化合物9187A4(450mg,0.857mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，然后加入4.5M盐酸气/二氧六环溶液(2.2mL,8.6mmol)。室温搅拌反应3小时，反应液溶于二氯甲烷(30mL)，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体化合物9187A5(290mg,收率80％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 425.2,found425.3。
第五步：SZ-9187合成
将化合物9187A5(290.0mg,0.68mmol)和碳酸氢钠(171.0mg.2.05mmol)加入到二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合液中，然后加入溴化氰(96.0mg,0.89mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于30mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9187(55mg,收率18％)。通过手性制备型高效液相色谱(ACN/IPA＝90/10)分离得到白色固体化合物SZ-9187A(11.3mg,20.5％)和SZ-9187B(10.5mg,19％)。
手性制备条件：
Column:IH
Figure BDA0002440121410000811
Method:ACN/IPA＝90/10
Flow:15mL/min
λ:214nm
Rt(A):8.461,Rt(B):9.522
SZ-9187A：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.560min LCMS(M+H)+m/z calculated 450.2,found450.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.62-8.60(m,1H),8.46(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),4.32-4.24(m,3H),4.01-3.96(m,2H),2.57-2.55(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.77-1.60(m,6H).
SZ-9187B：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从90％水(含0.1％TFA)和10％乙腈到30％水(含0.1％TFA)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.377min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 450.2,found 450.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.61-8.58(m,1H),8.46(s,1H),8.37(d,J＝6.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),4.32-4.23(m,3H),4.01-3.96(m,2H),2.57-2.55(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.77-1.59(m,6H)。
实施例31SZ-9198
Figure BDA0002440121410000821
第一步:9198A2合成
将化合物9198A1(124mg,0.58mmol)溶于2mL二氯甲烷中，缓慢滴加盐酸气/二氧六环(4M,2.0mL)。反应混合物室温搅拌2小时，减压浓缩得到白色固体化合物9198A2(67mg,定量收率)。
第二步:9198A3合成
将化合物9198A2(67mg,0.58mmol)和碳酸氢钠(195mg，2.32mmol)分别加入到二氯甲烷/水(6mL/3mL)中，然后加入溴化氰(74mg,0.70mmol)。室温搅拌反应1小时后，反应液浓缩得到白色固体化合物9198A3(95mg,定量收率)。
第三步:SZ-9198合成
将化合物9198A3(95mg,0.58mmol)，化合物9180A4(191mg,0.58mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(224mg,1.74mmol)和HATU(330mg,0.87mmol)分别加入到18毫升四氢呋喃中，室温搅拌反应2小时。浓缩反应液，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-9198(7mg,2.7％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从90％水(含0.1％三氟乙酸)和10％乙腈到20％水(含含0.1％三氟乙酸)和80％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度为92.86％,Rt＝3.206min。LCMS(M+H)+m/z calculated 450.2found 450.2.
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(d,J＝11.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.29(d,J＝25.6Hz,1H),7.53-7.37(m,2H),7.25-7.11(m,3H),4.33(s,1H),4.23-4.19(m,1H),4.12(d,J＝13.6Hz,1H),3.93(d,J＝13.2Hz,1H),3.86-3.82(m,2H),3.71(d,J＝12.4Hz,1H),3.04-2.82(m,2H),2.78-2.58(m,2H),2.06-2.03(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.67-1.38(m,3H)。
实施例32SZ-015020
Figure BDA0002440121410000831
第一步:015020-A2-P1合成
将化合物015020-A1(2.1g,7.6mmol),醋酸铵(8.8g,114.5mmol)溶解于乙醇(100mL)，加入分子筛和氰基硼氢化钠(526mg,8.36mmol),室温搅拌反应48小时。反应液过滤，真空浓缩剩余物通过硅胶色谱柱纯化得到混合物1.5g,进一步通过制备高效色谱纯化得到化合物物015020A2-P1(1.0g,收率35.5％，无色油状)。1HNMR(D2O,400MHz):δ7.51-7.45(m,5H),8.24(s,1H),4.93-4.70(q,J＝7.2Hz,1H),4.47-4.43(m,1H),4.32-4.27(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.35-3.27(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.26-2.22(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
第二步：015020A3合成
将化合物9104A6(1.2g,3.07mmol)和化合物015020-A2-P1(1.0g,1.911mmol)溶于DMF/EtOH(10mL/10mL)中，然后加入DIEA(990mg,7.68mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，冷却后旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)分离纯化得到粗品黄色固体化合物015020A3(800mg,收率65％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 644.2,found 644.2。
第三步：015020A4合成
将化合物015020A3(644mg,1.0mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺/5mL水和5mL乙醇的混合液中，然后加入NaOH(120mg,3.0mmol)。室温下搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-7，过滤。滤饼真空干燥得到粗品黄色固体化合物015020A4(500mg,收率65％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 504.1,found504.1。
第四步：015020A5合成
将化合物015020A4(300mg,0.60mmol)溶于10mL乙酸乙酯和10mL乙醇的混合液中，然后加入钯炭60mg。室温下通入氢气搅拌反应过夜，过滤，浓缩至干，得到黄色固体化合物015020A5(200mg,收率77％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 400.1,found 400.1。
第五步：015020A6合成
将化合物015020A5(200mg,05mmol)溶于20mL甲醇，然后加入甲醛溶液(0.5mL，5mmol),醋酸(30mg,0.5mmol)和氰基硼氢化钠(120mg,2mmol),室温搅拌2小时。反应液浓缩至干，得到粗品黄色固体化合物015020A6(120mg,收率6％)。LCMS(M+H)+m/z calculated414.2,found 414.2。
第六步：015020A7合成
将化合物015020A6(100mg,0.24mmol)溶于10mL水和10mL乙醇的混合液中，然后加入NaOH(100mg,2.4mmol)。加热70度，搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-7，过滤。滤饼真空干燥得到粗品黄色固体化合物015020A7(100mg,收率100％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 386.1,found 386.1。
第七步：015020A8合成
将化合物015020A7(100mg,0.32mmol),化合物1-Boc-3-氨基氮杂环丁烷(82mg,0.48mmol),DIEA(123mg,0.96mmol)和HATU(180mg,0.48mmol)加入到THF(10mL),室温搅拌反应2小时，加入水(40mL),乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100:1)分离纯化得到淡黄色固体化合物015020A8(70mg,收率40％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 540.2,found 540.2。
第八步：015020A9合成
将化合物015020A8(70mg,0.18mmol)溶于盐酸气/二氧六环溶液(10mL，4.0M)。室温搅拌反应过夜后，真空浓缩得到白色固体化合物015020A9(100mg)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 440.2,found 440.2。
第九步：SZ-015020合成
将化合物015020A9(100mg,0.23mmol)和碳酸氢钠(58mg.0.69mmol)加入到二氯甲烷(100mL)和水(10mL)的混合液中，然后加入溴化氰(24mg,0.23mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015020(12.3mg,收率13％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈到60％水(含0.02％醋酸铵)和40％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝2.304min；LCMS(M+H)+m/z calculated 465.1,found 465.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.83(s,1H),8.64-8.56(m,1H),8.47(s,1H),8.25(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.31-7.18(m,4H),4.60-4.53(m,1H),4.32-4.27(m,2H),4.12-4.09(m,2H),3.82-3.77(m,1H),2.97-2.98(m,1H),2.54-2.51(m,1H),2.25-1.91(m,6H),1.69-1.37(m,2H)。
实施例33SZ-015028
Figure BDA0002440121410000851
第一步：015028A2合成
将中间体9180A3(150mg,0.321mmol)，化合物015028A1(132.1mg,0.48mmol)和DIEA(82.8mg,0.642mmol)溶于DCM(10mL)中，室温搅拌过夜，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥之后旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1)分离纯化得到黄色固体化合物015028A2(100mg,收率44％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 706.3,found 706.0。
第二步：015028A3合成
将化合物015028A2(100mg,0.142mmol)溶于5mL二氧六环和5mL水的混合液中，然后加入NaOH(22.7mg,0.567mmol)。室温下搅拌反应过夜，浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至PH为5-7，过滤。滤饼真空干燥后得到淡黄色固体015028A3(50mg,收率62％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 566.3,found 566.0。
第三步：015028A4合成
将化合物015028A3(50mg,0.031mmol)溶于盐酸气/二氧六环溶液(5mL，4.0M)。室温搅拌反应过夜后，旋干除去溶剂后加水稀释，滴加饱和碳酸氢钠溶液将pH调至8-9后过滤，滤饼真空干燥得到白色固体化合物015028A4(40mg,收率97％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 466.2,found 466.0。
第四步：SZ-015028合成
将化合物015028A4(40mg,0.085mmol)和碳酸氢钠(28.6mg.0.34mmol)加入到二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合液中，然后加入溴化氰(10.9mg,0.103mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015028(14.0mg,收率33％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于90％,Rt＝3.711min；LCMS(M+H+)m/z calculated 491.2,found 491.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.90(s,1H),8.47-8.45(m,2H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.06(m,3H),4.32-3.91(m,5H),3.74-3.38(m,2H),3.32-3.20(m,3H),3.01-2.98(m,1H),2.77-2.58(m,2H),2.33-1.16(m,6H)。
实施例34SZ-9145
Figure BDA0002440121410000861
Figure BDA0002440121410000871
第一步：9145-2合成
将化合物3-氨基-5-羟基苯甲酸.盐酸盐(9.5g，50mmol)和5％wt铑/三氧化二铝(1.0g)溶于水(350mL)中，反应液在60atm高压氢气下于90℃反应48小时，降温至室温，过滤所得无色透明液体未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 160.1,found 160.1。
第二步：9145-3合成
将上一步无色透明液体用饱和碳酸钠溶液调至pH值至9，随后在冰浴下冷却，于30分钟内缓慢滴加氯甲酸苄酯(10.7ml,75mmol)，滴毕，缓慢升温至室温(18℃)反应过夜，反应相用乙酸乙酯萃取(150mL*2)，所得水相用浓盐酸调节pH值至1，乙酸乙酯萃取(150mL*3)，饱和食盐水(150mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得无色透明液体9145-3(5.0g粗品)未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 294.2,found294.2。
第三步：9145-4合成
将粗品9145-3(5.0g粗品)溶于30mL无水甲醇，然后加入浓硫酸(0.1mL,cat)。反应液回流过夜后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于200mL乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸钠溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，过滤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)分离纯化得到白色固体化合物9145-4(1.5g,三步反应总收率10％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 308.2,found 308.2。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.38-7.30(m,5H),5.08(s,2H),4.89(d,J＝7.2Hz,1H),3.75-3.60(m,2H),3.67(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.27-2.19(m,3H),1.42-1.37(m,1H),1.32-1.29(m,1H),1.26-1.11(m,1H)。
第四步：9145-5合成
将化合物9145-4(1.5g,5.0mmol),Dess-Martin氧化剂(2.9g,7.0mmol)溶于二氯甲烷中，反应相于室温(15℃)搅拌过夜,减压蒸馏除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(400mL)，随后加入碳酸氢钠溶液(5％，50mL)和硫代硫酸钠溶液(1M，50mL)的混合溶液，混合物于室温搅拌10分钟，两相分离，有机相用氢氧化钠溶液(1N，100mL*2)和盐水(100mL*2)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得白色固体化合物9145-5(1.35g,收率89％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 306.2,found306.2。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.39-7.31(m,5H),5.10(s,2H),4.85-4.82(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.71(s,3H),2.78-2.73(m,2H),2.63-2.59(m,1H),2.51-2.44(m,2H),2.28-2.22(m,1H),1.77-1.71(m,1H)。
第五步：9145-6合成
将二乙胺基三氟化硫(1.82mL，13.6mmol)缓慢滴加入化合物5(1.4g,4.6mmol)的无水苯(120mL)溶液中，回流搅拌反应18小时，反应液降温至室温，溶于乙酸乙酯(400mL)，用饱和碳酸钠水溶液(150mL)和饱和食盐水(150mL*2)洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1:20～1:10)分离纯化得到白色固体化合物9145-6(880mg,收率58％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 328.2,found328.2。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.39-7.31(m,5H),5.10(s,2H),4.71-4.68(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.71(s,3H),2.73-2.67(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.38-2.36(m,2H),1.88-1.77(m,1H),1.63-1.55(m,1H)，1.38-1.29(m,1H)。
第六步：9145-7合成
将化合物9145-6(500mg,1.52mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入100mg钯碳，于1atm加氢反应过夜，过滤并收集滤液，浓缩得到黄色油状物9145-7，未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 194.1,found 194.1。
第七步：9145A1合成
将化合物9145-7(320mg,1.66mmol)和中间体9104A6(804mg,1.99mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺/乙醇(3mL/1.5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(642mg,5.0mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，反应化合物冷却后，旋蒸除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1～50/1)分离纯化得到淡黄色固体化合物9145A1(350mg，收率37.6％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 561.1,found 561.1.
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.64-8.60(m,1H),8.37-8.28(m,2H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.59-7.55(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.41-7.29(m,2H),5.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.27-4.25(m,1H),3.73(s,3H),2.82-2.67(m,2H),2.53-2.43(m,2H),1.98-1.81(m,1H),1.74-1.61(m,1H)，1.48-1.39(m,1H)。
第八步：9145A2合成
将化合物9145A1(182mg,0.4mmol)溶于2mL甲醇和2mL水的混合液中，然后加入NaOH(72mg,1.8mmol)。室温反应过夜后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于5mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH＝5-6，过滤。滤饼真空干燥得到黄色固体9145A2(100mg,收率75.8％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 407.1,found407.1。
第九步：9145A3合成
将化合物9145A2(100mg,0.25mmol),化合物1-Boc-3-氨基氮杂环丁烷(55mg,0.32mmol),三乙胺(74mg,0.74mmol)和HATU(140mg,0.37mmol)加入到四氢呋喃(10mL),室温搅拌反应2小时，加入水(40mL),乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100:1)分离纯化得到黄色固体化合物9145A3(102mg,收率74.5％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 561.2,found 561.2。
第十步：9145A4合成
将化合物9145A3(102mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后加入4.5M盐酸气/二氧六环溶液(0.4mL,1.8mmol)。室温搅拌反应3小时，反应液溶于二氯甲烷(30mL)，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体化合物9145A4(75.0mg,收率74.6％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 461.2,found461.2。
第十一步：SZ-9145合成
将化合物9145A4(75.0mg,0.16mmol)和碳酸氢钠(40.0mg.0.48mmol)加入到二氯甲烷(6mL)和水(3mL)的混合液中，然后加入溴化氰(20.5mg,0.19mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于10mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9145(40mg,收率36％)。通过手性制备型高效液相色谱(Hex/IPA＝75/25)分离得到白色固体化合物SZ-9145A(11.9mg,15.1％)和SZ-9145B(18.9mg,23.9％)。
手性制备条件：
Column:IH
Figure BDA0002440121410000891
Method:Hex/IPA＝75/25
Flow:15mL/min
λ:254nm
Rt(A):8.031,Rt(B):10.240
SZ-9145A
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.294min LCMS(M+H)+m/zcalculated 486.1,found 486.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.86(s,1H),8.74(d,J＝6.8Hz,1H),8.68-8.51(br s,1H),8.48(s,1H),8.29(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),4.36-4.04(m,3H),4.02-3.97(m,2H),2.54-2.51(m,1H),2.18-2.07(m,3H),1.95-1.80(m,2H),1.55-1.47(m,1H)。
SZ-9145B
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到40％水(含0.1％TFA)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um,50*4.6mm]纯度91.30％,Rt＝3.398min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 486.1,found 486.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.86(s,1H),8.74(d,J＝6.8Hz,1H),8.70-8.52(br s,1H),8.48(s,1H),8.29(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.54-4.47(m,1H),4.36-4.04(m,3H),4.02-3.97(m,2H),2.54-2.51(m,1H),2.18-2.07(m,3H),1.95-1.78(m,2H),1.56-1.51(m,1H)。
实施例35SZ-9181
Figure BDA0002440121410000901
第一步：9181A2合成
将中间体9180A3(400mg,0.855mmol)，化合物1-Boc-3-甲基氨基氮杂环丁烷(159.2mg,0.855mmol)和三乙胺(372.8mg,3.42mmol)溶于DCM(30mL)中，降温至0度然后加入三光气(88.8mg,0.299mmol)。反应液在氮气保护下室温搅拌反应4小时，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥之后旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1)分离纯化得到白色固体化合物9181A2(500mg,收率86％)。
LCMS(M+H+)m/z calculated 680.2,found 680.0。
第二步：9181A3合成
将化合物9181A2(250mg,0.368mmol)溶于10mL二氧六环和10mL水的混合液中，然后加入NaOH(58.8mg，1.471mmol)。室温下搅拌反应过夜，浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-7，过滤。滤饼真空干燥后通过制备型高效液相色谱分离纯化得到淡黄色固体9181A3(60mg,收率30％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.87(s,1H),8.49-8.46(m,2H),8.28(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.32-7.14(m,3H),4.27-4.23(m,1H),4.23-3.68(m,6H),3.49-3.45(m,1H),2.75-2.64(m,3H),2.01(s,3H),1.81-1.75(m,1H),1.60-1.55(m,2H),1.37(s,9H)。
第三步：9181A4合成
将化合物9181A3(60mg,0.111mmol)溶于盐酸气/二氧六环溶液(10mL，4.0M)。室温搅拌反应过夜后，旋干除去溶剂后加水稀释，滴加饱和碳酸氢钠溶液将pH调至8-9后过滤，滤饼真空干燥得到白色固体化合物9181A4(45mg,收率92％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 440.2,found 440.0。
第四步：SZ-9181合成
将化合物9181A4(45mg,0.102mmol)和碳酸氢钠(34.3mg.0.408mmol)加入到二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合液中，然后加入溴化氰(13.0mg,0.123mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9181(2.0mg,收率4％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于90％,Rt＝3.734min；LCMS(M+H+)m/z calculated 465.2,found 465.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.99(s,1H),8.50-8.45(m,2H),8.28(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.09(m,3H),4.33-4.30(m,1H),4.19-3.96(m,5H),3.68-3.67(m,1H),3.46-3.42(m,2H),2.79-2.67(m,4H),2.01-1.99(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.59-1.51(m,2H)。
实施例36SZ-9195(SZ-9195A&SZ-9195B)
Figure BDA0002440121410000911
Figure BDA0002440121410000921
第一步:9195A1合成
将化合物反式-3-(Boc-氨基)-环己烷甲酸(1.0g,4.11mmol)溶于15mL甲苯中，在氮气保护下加入三乙胺(456mg,4.51mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.131g,4.11mmol)。反应混合物在110度搅拌2小时，然后冷却到80度，加入苄醇(577mg,5.34mmol)和三乙胺(456mg,4.51mmol)，反应混合物在80度搅拌16小时。浓缩反应液，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体化合物9195A1(1.1g,77％收率)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 349.2found 293.1[M+H-t-Bu]+。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.39-7.30(m,5H),5.08(s,2H),4.82(s,1H),4.58(s,1H),3.84-3.77(m,2H),1.69-1.56(m,8H),1.44(s,9H)。
第二步:9195A2合成
将化合物9195A1(1.1g,3.16mmol)溶于10mL甲醇中，然后加入钯/碳(10％wt，130mg)，反应液在室温及氢气球下搅拌过夜。将反应液过滤后旋干母液得到粗品无色油状化合物9195A2(260mg,收率38％)，没有进一步纯化直接用于下一步反应。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.57(s,1H),3.90(s,1H),3.04-3.00(m,1H),1.81-1.48(m,9H),1.44(s,9H),1.27-1.22(m,1H)。
第三步:9195A3合成
将9104A6(540mg,1.34mmol)和9195A2(260mg,1.21mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(3mL/5mL)中,然后加入二异丙基乙胺(468mg,3.63mmol)。反应液加热至120摄氏度，并在此温度下搅拌16小时。冷却到室温，加入15mL水，析出沉淀物。过滤，滤饼干燥得到黄色固体9195A3(240mg,收率34％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 582.2,found 5525.9[M+H-t-Bu]+。
第四步：9195A4合成
将化合物9195A3(240mg,0.41mmol)溶于盐酸气/二氧六环溶液(5mL，4.0M)。室温搅拌反应2-3小时，真空浓缩得到白色固体化合物9195A4(180mg,收率91％)该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 482.1,found 482.1。
第五步：9195A5合成
将化合物9195A4(180mg,0.37mmol)溶于2mL水和2mL乙醇的混合液中，然后加入2NNaOH 2mL。室温搅拌反应4小时后，反应液倒入水中，过滤。滤饼真空干燥得到粗品黄色固体化合物9195A5(100mg,收率79％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 342.1,found 342.1。
第六步：SZ-9195A6合成
将化合物9195A5(100mg,0.29mmol),化合物1-Boc-3-甲酸氮杂环丁烷(58mg,0.29mmol),DIEA(129mg,0.87mmol)和HATU(180mg,0.48mmol)加入到THF(10mL),室温搅拌反应2小时，浓缩，分散于水中，过滤，干燥得到淡黄色固体化合物9195A6(100mg,收率66％)。LCMS(M+H)+m/z calculated525.2,found 525.2。
第七步：9195A7合成
将化合物9195A6(100mg,0.19mmol)溶于盐酸气/二氧六环溶液(5mL，4.0M)。室温搅拌反应2-3小时，真空浓缩得到白色固体化合物9195A7(100mg,收率100％)该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 425.2,found 425.2。
第八步：SZ-9195A和SZ-9195B合成
将化合物9195A7(100.0mg,0.23mmol)和碳酸氢钠(58mg.0.69mmol)加入到二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合液中，然后加入溴化氰(24mg,0.23mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于30mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9187。通过手性制备型高效液相色谱(Hex/EtOH＝60/40)分离得到白色固体化合物SZ-9195A(13.7mg,14.2％)和SZ-9195B(9.8mg,9.5％)。
手性制备条件：
Column:IH
Figure BDA0002440121410000931
Method:Hex/EtOH＝60/40)
Flow:18mL/min
λ:214nm
Rt(A):6.608,Rt(B):9.117
SZ-9195A：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.746min LCMS(M+H)+m/z calculated 450.2,found450.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.81(s,1H),8.62-8.61(m,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(d,J＝6.0Hz,1H),7.95-7.94(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),4.22-4.00(m,6H),3.44-3.29(m,1H),2.07-2.07(m,6H),1.60-1.43(m,2H)。
SZ-9195B：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从90％水(含0.02％醋酸铵)和10％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.762min LCMS(M+H)+m/z calculated 450.2,found450.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.81(s,1H),8.62-8.61(m,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(d,J＝6.0Hz,1H),7.95-7.94(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),4.22-4.00(m,6H),3.44-3.29(m,1H),2.07-2.07(m,6H),1.60-1.43(m,2H)。
实施例37SZ-9188
Figure BDA0002440121410000941
第一步：9188A2合成
在闷罐中加入化合物9188A1(1.20g,3.96mmol)和(R)-3-Cbz-氨基哌啶(1.80g,7.92mmol)和二甲亚砜(1mL)反应液加热至120摄氏度搅拌48小时，然后浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝0-30％)，得到白色固体化合物9188A2(720mg,收率40％)。LCMS(M+H)+m/z calculated457.2found 457.2。
第二步：9188A3合成
将化合物9188A2(720mg,1.58mmol),甲酸铵(995mg,15.8mmol),钯碳(10％，150mg)加入甲醇中，回流2小时然后过滤浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体化合物9188A3(450mg,收率88％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 323.2found 323.2。
第三步：9188A4合成
将化合物9188A3(450mg,1.39mmol)9104A6(564mg,1.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(540mg,4.19mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(10mL/10mL)的混合溶液中，反应液在氮气保护下于120摄氏度搅拌过夜后，用50毫升的水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体化合物9188A4(160mg,收率17％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 690.2found 690.2。
第四步：9188A5合成
将化合物9188A4(160mg,0.231mmol)溶于二氧六环/水(5mL/5mL)，然后加氢氧化钠(2N,3.34mmol)。反应混合物在70摄氏度下搅拌反应2小时。减压浓缩，浓缩剩余物用20mL水稀释并加1M盐酸水溶液调pH＝5-6,然后过滤。过滤得到的粗产物真空干燥得到淡黄色固体化合物9188A5(92mg,收率58％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 550.2,found 550.2。
第五步：9188A6合成
将化合物9188A5(92mg,0.167mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后滴加二氧六环盐酸气(4.5M,0.42mL)。室温搅拌反应12小时。用15mL二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9188A6(68mg，收率91％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 450.2,found 450.2。
第六步：SZ-9188合成
室温下向化合物9188A6(68mg,0.151mmol)和碳酸氢钠(51mg,0.605mmol)的二氯甲烷/水(14mL/7mL)混合溶液中加入溴化氰(16.5mg,0.151mmol).反应混合物室温搅拌反应30分钟。反应液用10mL的二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9188(5.5mg,收率7.7％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从65％水(含0.02％醋酸铵)和35％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：Agilent Eclipse XDB C18 5um,150*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝7.183minLCMS(M+H)+m/z calculated 475.1,found 475.1。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.86(s,1H),8.68-8.65(m,2H),8.49(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),7.11-7.01(m,1H),4.55(s,2H),4.16-3.83(m,2H),3.73-3.50(m,3H),3.04-2.67(m,2H),2.06-2.02(m,1H),1.79-1.61(m,3H),1.58-1.54(m,1H),1.29-1.23(m,1H)。
实施例38SZ-9199
Figure BDA0002440121410000951
Figure BDA0002440121410000961
第一步：化合物1合成
将化合物苄基((1R,3S)-3-氨基环己胺)甲酸酯(250mg,1.0mmol),化合物N-BOC-氮杂环丁烷-3-羧酸(200mg,1.0mmol),三乙胺(202mg,2.0mmol)和HATU(570mg,1.5mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取(2*150mL)，有机相用饱和食盐水洗(2*150mL)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1)纯化得到浅黄色油状化合物1(260mg，收率60％)。LCMS(M+H+)m/zcalculated 432.2found 432.2。
第二步：化合物2合成
于化合物1(260mg，0.60mmol)在甲醇中(10mL)中加入30mg 10％钯碳(50％wt)，反应相于1atm氢气下反应过夜，过滤，浓缩黄色油状剩余物2(170mg，收率95.5％)未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 298.2,found 298.2。
第三步：9199A1合成
将化合物2(170mg,0.57mmol)和9105A8(179mg,0.57mmol)，二异丙基乙胺(147mg，1.14mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(5毫升/5毫升)混合溶剂中。反应液加热至120摄氏度，搅拌过夜。冷却室温，倒入100毫升水中，过滤所得粗品，用柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得到浅黄色固体化合物9199A1(160mg,收率49.0％)。LCMS(M+H+)m/zcalculated 575.2,found 575.2。
第四步：9199A2合成
将化合物9199A1(160mg,0.28mmol)加入到10毫升二氯甲烷中，在冰浴下，缓慢滴入4N盐酸/二氧六环(0.7mL，2.8mmol)，室温搅拌2小时。反应液倒入水中，调节PH至8，二氯甲烷萃取(2*100mL)，硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状粗品化合物9199A2(130mg，定量收率)未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 475.2,found 475.2。
第五步：SZ-9199合成
将化合物9199A2(130mg,0.27mmol)和碳酸氢钠(68.0mg.0.81mmol)加入到二氯甲烷(5mL)和水(2.5mL)的混合液中，然后加入溴化氰(33.0mg,0.32mmol)。0摄氏度搅拌反应30分钟后，反应液溶于10mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9199(12.2mg,收率9.1％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.1％三氟乙酸)和30％乙腈到30％水(含0.1％三氟乙酸)和70％乙腈洗脱维持6.5分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.322minLCMS(M+H)+m/z calculated 500.2,found 500.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.11(s,1H),8.37(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(br s,1H),4.22-4.11(m,4H),3.73-3.61(m,2H),3.44-3.40(m,1H),2.43(s,3H),2.09-2.05(m,1H),1.87-1.85(m,1H),1.74-1.72(m,2H),1.30-1.02(m,4H)。
实施例39SZ-015025
Figure BDA0002440121410000971
第一步：化合物1合成
将化合物9185A2(300mg，0.735mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，于冰浴下缓慢滴加4.5M盐酸/二氧六环(1.63mL，7.35mmol)，滴毕升至室温(15℃)反应2小时，减压蒸馏除去溶剂得到淡黄色固体化合物1(220mg，等量收率)未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 309.3,found 309.3。
第二步：化合物2合成
将化合物1(220mg,0.71mmol)，化合物N-BOC-氮杂环丁烷-3-羧酸(157mg,0.78mmol)，三乙胺(143mg,1.42mmol)和HATU(402mg,1.06mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取(2*100mL)，有机相用饱和食盐水洗(2*100mL)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1)纯化得到浅黄色油状化合物2(230mg，收率65％，纯度75％)。LCMS(M+H)+m/z calculated492.3found 492.3。
第三步：化合物3合成
于化合物2(230mg，0.47mmol)在甲醇中(10mL)中加入60mg 10％钯碳(50％wt)，反应相于1atm氢气下反应过夜，过滤，过滤，浓缩剩余物3未经过纯化直接用于下一步反应。(135mg，收率95％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 312.2,found 312.2。
第四步：015025A1合成
将化合物3(135mg,0.43mmol)和9105A8(135mg,0.43mmol)，二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(4毫升/4毫升)混合溶剂中。反应液加热至120摄氏度，搅拌过夜。冷却室温，倒入200毫升水中，过滤所得粗品，用柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得到浅黄色固体化合物015025A1(182mg,收率72％，纯度73％).。LCMS(M+H+)m/zcalculated 589.3,found 589.3。
第五步：015025A2合成
将化合物015025A1(182.mg,0.31mmol)加入到20毫升4N盐酸/二氧六环中，室温搅拌2小时。反应液倒入水中，调节PH至8，二氯甲烷萃取(2*100mL)，干燥浓缩得到黄色油状粗品化合物015025A2(150mg，定量收率，纯度70％)未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 489.3,found 489.3。
第六步：SZ-015025合成
将化合物015025A2(150mg,70％纯度,0.31mmol)和碳酸氢钠(78.0mg.0.93mmol)加入到二氯甲烷(6mL)和水(3mL)的混合液中，然后加入溴化氰(39.0mg,0.37mmol)。0摄氏度搅拌反应30分钟后，反应液溶于10mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015025(5.7mg,收率5.2％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从60％水(含0.02％醋酸铵)和40％乙腈到20％水(含0.02％醋酸铵)和80％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：Agilent Eclipse XDB C185um,150*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝9.644min LCMS(M+H)+m/z calculated 514.2,found 514.2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(s,1H),8.37(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.02-7.00(m,1H),4.30-4.17(m,5H),3.84-3.73(m,2H),2.74-2.67(m,3H),2.42(s,3H),1.91-1.71(m,3H),1.56-1.30(m,5H).
实施例40SZ-015010
Figure BDA0002440121410000991
第一步:015010-2合成
将化合物015010-1(2.43g,10mmol)溶于50mL四氢呋喃中，在氮气保护下加入硼烷二甲硫醚络合物(10N,1.5mL,15mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到白色固体化合物015010-2(2.3g,100％收率)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 230.2found 230.2。
第二步:015010-3合成
将化合物015010-2(2.0g,8.23mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.5g,24.69mmol)和甲烷磺酰氯(1.13g，9.87mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。将反应液到入水中，乙酸乙酯萃取,干燥浓缩得到黄色固体化合物015010-3(2.0g,80％)，没有进一步纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 308.2found[M+H-t-Bu]+,252.2。
第三步:015010-4合成
将化合物015010-3(2.0g,6.23mmol)溶于20mL二甲基亚砜中，加入***(897mg，18.69mmol)，反应液加热至90度4个小时。将反应液到入水中，乙酸乙酯萃取,干燥浓缩得到黄色固体化合物015010-4(1.5g,100％)，没有进一步纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated239.2found 239.2。
第四步:015010-5合成
将化合物015010-4(400mg,2.1mmol)溶于20mL 4N盐酸气/甲醇，加热回流2-3个小时，加入2mL水，继续回流1小时。反应液浓缩干，得到400mg淡黄色固体化合物015010-5，没有进一步纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 158.1found 158.1。
第五步:015010-6合成
将化合物015010-5(400mg,2.1mmol)溶于20mL甲醇，加热回流2-3个小时，加入2mL氯化亚砜，回流2小时。反应液浓缩干，得到400mg黄色固体化合物015010-6，没有进一步纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 172.1found 172.1。
第六步：015010A1合成
将化合物9104A6(1.0g,2.3mmol)和化合物015010-6(400mg,2.3mmol)溶于DMF/EtOH(10mL/10mL)中，然后加入DIEA(890mg,6.9mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(DCM/Methanol＝20/1)分离纯化得到粗品黄色固体化合物015010A1(800mg,收率66％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 539.8,found 539.8。
第七步：015010A2合成
将化合物015010A1(800mg,1.48mmol)溶于10mL水和10mL甲醇的混合液中，然后加入NaOH(300mg,7.4mmol)。室温搅拌反应2小时后，调节至中性溶液，过滤。滤饼真空干燥得到粗品黄色固体化合物015010A2(300mg,收率52.7％)。LCMS(M+H)+m/z calculated385.1,found 385.1。
第八步：015010A3合成
将化合物015010A2(150mg,0.39mmol),化合物6-N-Boc-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷(77mg,0.39mmol),DIEA(151mg,1.17mmol)和HATU(178mg,0.47mmol)加入到THF(5mL),室温搅拌反应2小时，浓缩，分散于水中，过滤，干燥得到淡黄色油状化合物015010A3(100mg,收率46％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 565.2,found 565.2。
第九步：015010A4合成
将化合物015010A3(100mg,0.18mmol)溶于盐酸气/二氧六环溶液(5mL，4.0M)。室温搅拌反应2小时，真空浓缩得到黄色固体化合物015010A4(130mg，收率100％)。该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/z calculated 465.2,found 465.2。
第十步：SZ-015010合成
将化合物015010A4(100.0mg,0.22mmol)加入到二氯甲烷(10mL)和水(5mL)的混合液中，加入碳酸氢钠(55mg.0.66mmol)，然后加入溴化氰(23mg,0.22mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于30mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015010(26.1mg,收率24％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从65％水(含0.02％醋酸铵)和35％乙腈到50％水(含0.02％醋酸铵)和50％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.190min LCMS(M+H)+m/z calculated 490.2,found 490.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.81(s,1H),8.62-8.59(m,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.49(d,J＝4.6Hz,1H),7.23-7.15(m,3H),4.32-4.31(m,2H),3.89-3.81(m,3H),3.72-3.58(m,2H),2.67-2.58(m,1H),2.39-2.25(m,2H),2.10-2.01(m,3H),1.80-1.78(m,2H),1.47-1.38(m,2H),1.16-1.12(m,2H),1.10-0.90(m,1H)。
实施例41SZ-015043
Figure BDA0002440121410001011
中间体9168A9合成
Figure BDA0002440121410001012
Figure BDA0002440121410001021
第一步:9168A2合成
室温下，向9168A1(8.6g，35.39mmol)的甲醇溶液(100mL)中加入氯化亚砜(8.4g，70.78mmol)。室温下搅拌过夜，反应完全。浓缩，真空干燥得到白色固体9168A2(6.9g，收率定量)。LCMS(M+H)+ m/z calculated 158.1, found 158.1。
第二步:9168A3合成
室温下，向9168A2(6.9g，35.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(100mL)中加入碳酸钾(24.4g，176.95mmol)和溴化苄(13.3g，77.86mmol)，30摄氏度下搅拌过夜。反应液中加入80mL水,乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(EA/PE＝1/80～1/50)分离纯化得到无色油状物9168A3(8.64g，72％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 338.2,found 338.2。
第三步:9168A4合成
-70摄氏度氮气保护下，向9168A3(8.6g，25.52mmol)的无水四氢呋喃(120mL)中滴加二异丙基氨基锂(19.1mL，38.28mmol,2.0M in THF)。滴加完毕后，-70摄氏度氮气保护下搅拌1小时。-70摄氏度下，碘甲烷(10.9g，76.56mmol)滴加到反应液中，反应2小时；然后升温到室温搅拌过夜。反应液加入80mL水,乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(EA/PE＝1/100～1/80)分离纯化得到淡黄色固体9168A4(8.9g，99％)。LCMS(M+H)+m/z calculated352.2,found 352.2。
第四步:9168A5合成
室温下，向9168A4(8.9g，25.36mmol)的甲醇溶液(150mL)中加入10％的钯碳(3.2g)，然后反应在30摄氏度下氢气(50psi)反应条件下，搅拌48小时。反应液过滤，滤液浓缩得到无色油状产品9168A5(3.6g，83％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 172.2,found172.2。
第五步:9168A6合成
化合物9168A5(3.6g，21.05mmol)的6N盐酸溶液(120mL)在100摄氏度下，反应过夜。然后反应液冷却至室温，浓缩得到粗产品类白色固体9168A6(4.5g，收率100％),该产品直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 158.1,found 158.1。
第六步:9168A7合成
室温下，向9168A6(crude 4.5g，21.05mmol)的二氯甲烷(30mL)和甲醇(30mL)溶液中加入三乙胺(10.6g，105.25mmol)和Boc-酸酐(9.2g，42.10mmol)。反应室温25摄氏度下搅拌过夜。反应液浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱(EA/PE＝1/2)分离纯化得到类白色固体9168A7(4.0g，74％)。LCMS(M+H)+ m/z calculated 258.2, found 258.2。1HNMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 12.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.31-3.27(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.73-1.70(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.37(s,9H),1.28-1.13(m,1H),1.08(s,3H),1.02-0.88(m,3H)。
第七步:9168A8合成
室温氮气保护下，向9168A7(4.0g，15.56mmol)的甲苯(150mL)溶液中，加入三乙胺(1.7g,17.12mmol)和叠氮磷酸二苯酯(4.7g,17.12mmol)。反应加热回流2小时。苯甲醇(8.4g,77.80mmol)和三乙胺(3.1g,31.12mmol)加入到反应液中，然后100摄氏度下搅拌过夜。反应液冷却到室温，加水80ml，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并有机相，浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(EA/PE＝1/20)分离纯化得到黄色油状物粗品9168A8(6.25g，收率100％),包含部分苯甲醇。LCMS(M+H)+m/z calculated 363.2,found 363.2。
第八步:9168A9合成
室温下，向9168A8(粗品6.25g，15.56mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)，反应室温下搅拌2小时。反应液浓缩，得到粗产品黄色油状物(3.6g，收率88％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 263.2,found 263.2。
第一步:015043A2合成
将化合物9150A8(218mg,0.69mmol)和化合物9168A9(237mg，0.90mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(4mL/4mL)中，然后加入二异丙基乙胺(445mg,3.45mmol)。反应液加热至120摄氏度，并在此温度下搅拌过夜。冷却到室温，浓缩，除去溶剂。剩余物加入水20mL，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并有机相，浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(EA/PE＝1/5～1/4)分离纯化得到棕色油状物015043A2(96mg，25％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 540.2,found540.2。
第二步:015043A3合成
室温下，向015043A2(96mg,0.18mmol)的乙醇(6mL)中加入10％的钯碳(50mg)。氢气(1个大气压)氛围下，反应液在25摄氏度下搅拌反应过夜。反应液过滤，得到滤液浓缩除去溶剂。得到黄色油状物产品015043A3(67mg,收率93％)。LCMS(M+H)+m/z calculated406.2,found 406.2。
第三步:015043A4合成
将015043A3(80mg,0.197mmol),1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(59mg,0.296mmol),三乙胺(60mg,0.591mmol)和HATU(90mg,0.236mmol)加入到二氯甲烷(6mL),室温搅拌反应4小时。反应完毕，反应液中加入15mL水,乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，干燥、过滤、浓缩。剩余物通过硅胶板薄层制备(乙酸乙酯/石油醚＝1/1.5)分离纯化得到无色油状物015043A4(79mg,收率68％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 589.2,found 589.2。
第四步:015043A5合成
向015043A4(79mg,0.134mmol)的二氯甲烷(5mL)中加入三氟乙酸(1mL)。该反应液室温搅拌反应1小时。旋干除去溶剂，浓缩剩余物真空干燥得到黄色油状物粗品015043A5(100mg,收率定量)，该化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/zcalculated 489.2,found 489.2。
第五步:SZ-015043合成
将粗品015043A5(100mg,0.134mmol)和碳酸氢钠(112mg.1.34mmol)加入到二氯甲烷(4mL)和水(4mL)的混合液中，然后加入溴化氰(17mg,0.161mmol)。室温搅拌反应1小时后，反应完毕。反应液中加入10mL水，二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机相，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶板薄层制备(甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化得到粗品(40mg)。然后通过制备高效液相色谱分离纯化得到白色固体SZ-015043(22mg，32％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度为99％,Rt＝3.585min；LCMS(M+H+)m/zcalculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.06(s,1H),8.35(s,1H),7.33-7.24(m,2H),7.17-7.14(m,1H),7.05-6.98(m,1H),4.14-4.01(m,3H),3.82-3.79(m,2H),2.49-2.44(m,1H),2.41(s,3H),2.08-2.05(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1.48-1.42(m,2H),1.26-1.19(m,5H),1.10-1.01(m,2H)。
实施例42SZ-9137
Figure BDA0002440121410001041
Figure BDA0002440121410001051
第一步：9137A2合成
在闷罐中加入化合物9137A1(650mg,2.14mmol)和顺-环己烷-1,3-二胺(978mg,8.58mmol)。反应液加热至120℃搅拌48小时，然后冷却至室温并浓缩。残余物用快速色谱法分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝0-30％)，得到红色油状物化合物SZ-9137A2(550mg,76％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 337.2found337.2。
第二步：9137A4合成
将化合物9137A2(550mg,1.63mmol)，化合物9104A6(659mg,1.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(841mg,6.52mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(10mL/10mL)的混合溶液中，反应液在氮气保护下于120摄氏度搅拌过夜，反应液冷却至室温并用50毫升的水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体化合物9137A4(235mg,收率21％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 704.2found 704.2。
第三步：9137A5合成
将化合物9137A4(235mg,0.334mmol)溶于二氧六环/水(5mL/5mL)，然后加氢氧化钠水溶液(2N,3.34mmol)。反应混合物在70度下搅拌反应2小时。反应液冷却至室温并减压浓缩，浓缩剩余物用20mL水稀释并加1M盐酸水溶液调pH＝5-6,然后过滤。过滤得到的粗产物真空干燥得到淡黄色固体化合物9137A5(128mg,收率68％)。LCMS(M+H)+m/z calculated564.3,found 564.3。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.48(s,1H),8.44-8.39(m,2H),8.16(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),5.11-5.07(m,1H),4.69(s,2H),3.89-3.88(m,1H),3.86-3.69(m,4H),3.62-3.49(m,2H),2.66-2.61(m,1H),2.25-2.17(m,2H),1.49(s,9H),1.24-1.09(m,5H)。
第四步：9137A6合成
将化合物9137A5(128mg,0.227mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后滴加二氧六环盐酸气溶液(4.5M,0.42mL)。室温搅拌反应12小时。用15mL二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9137A6(105mg，收率100％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 464.2,found 464.2。
第五步：SZ-9137合成
室温下向化合物9137A6(105mg,0.227mmol)和碳酸氢钠(76mg,0.908mmol)的二氯甲烷/水(14mL/7mL)混合溶液中加入溴化氰(26.5mg,0.227mmol)。反应混合物室温搅拌反应30分钟。反应液用10mL的二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9137(53mg,收率48％)。通过手性制备型高效液相色谱(ACN/IPA＝90/10)分离得到白色固体化合物SZ-9137A(18mg,34％)和SZ-9137B(19mg,36％)。
手性制备条件：
Column:IH
Figure BDA0002440121410001061
Method:ACN/IPA＝90/10
Flow:15mL/min
λ:214nm
Rt(SZ-9137A):3.983,Rt(SZ-9137B):5.668.
SZ-9137A：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于98％,Rt＝3.207min LCMS(M+H)+m/z calculated 489.2,found489.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.61(s,1H),8.46(s,1H),8.25(s,1H),7.49-7.47(m,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.02-6.01(m,1H),4.50(s,2H),3.92-3.87(m,1H),3.79-3.76(m,2H),3.65-3.59(m,3H),2.39-2.32(m,1H),2.11-1.97(m,2H),1.84-1.76(m,1H),1.43-1.37(m,2H),1.29-1.13(m,3H)。
SZ-9137B：液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于98％,Rt＝3.210min；LCMS(M+H)+m/z calculated 489.2,found 489.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.61(s,1H),8.46(s,1H),8.25(s,1H),7.49-7.47(m,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.02-6.01(m,1H),4.50(s,2H),3.92-3.87(m,1H),3.79-3.76(m,2H),3.65-3.59(m,3H),2.39-2.32(m,1H),2.11-1.97(m,2H),1.84-1.76(m,1H),1.43-1.37(m,2H),1.29-1.13(m,3H)。
实施例43SZ-9166(SZ-9166A和SZ-9166B)
Figure BDA0002440121410001071
第一步:9166A2合成
将化合物9166A1(250mg,1.09mmol)溶于2mL二氯甲烷中，缓慢滴加盐酸气/二氧六环(4M,2.0mL)。反应混合物室温搅拌2小时，减压浓缩得到白色固体化合物9166A2(180mg,收率100％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.62-9.39(br s,2H),3.98-3.91(m,1H),3.80(s,3H),3.78-3.70(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.42-2.35(m,1H),1.75(s,3H)。
第二步:9166A3合成
将化合物9166A2(180mg,1.09mmol)和碳酸氢钠(706mg，8.40mmol)分别加入到二氯甲烷/水(12mL/6mL)中，然后加入溴化氰(123.7mg,1.17mmol)。室温搅拌反应1小时后，反应液浓缩得到白色固体化合物9166A3(149mg,收率100％)。LCMS(M+H)+m/z calculated155.1found 155.1。
第三步:9166A4合成
将化合物9166A3(149mg,0.97mmol)加入到四氢呋喃/水(5mL/5mL)中，然后加入氢氧化钠(77mg,1.94mmol)。室温搅拌反应2小时后，反应液浓缩得到白色固体化合物9166A4(157mg,收率100％)。
第四步:SZ-9166合成
将化合物9166A4(140mg,0.86mmol)，化合物9141A1(294mg,0.86mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(333mg,2.58mmol)和HATU(490mg,1.29mmol)分别加入到10毫升四氢呋喃中，室温搅拌反应2小时。浓缩反应液，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到233mg消旋的化合物SZ-9166，该消旋体通过手性拆分得到50mg纯的化合物SZ-9166A,ee＝100％和100mg不纯的SZ-9166B，后者通过制备型高效液相色谱纯化得到42mg纯的化合物SZ-9166B,ee＝94.966％。
手性制备条件：
Column:IC
Figure BDA0002440121410001082
Method:Hex/EtOH/DEA＝80/20/0.3
Flow:25mL/min
λ:214nm
SZ-9166A:Chiral Rt＝6.980min。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.1％三氟乙酸)和20％乙腈到20％水(含0.1％三氟乙酸)和80％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.052min。LCMS(M+H+)m/z calculated 464.2,found 464.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.77-8.51(m,1H),8.47(d,J＝3.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.33-7.16(m,4H),4.14-3.79(m,3H),3.38-3.34(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.39-2.15(m,3H),2.01-1.85(m,3H),1.65-1.55(m,1H),1.40(s,3H),1.36-1.31(m,2H).
SZ-9166B:Chiral Rt＝7.789min。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.1％三氟乙酸)和5％乙腈到5％水(含0.1％三氟乙酸)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝2.968min；LCMS(M+H+)m/z calculated464.2,found 464.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.76-8.58(m,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-6.98(m,4H),4.14-3.79(m,3H),3.37-3.33(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.41-2.13(m,3H),2.01-1.82(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.44-1.23(m,5H)。
实施例44SZ-9171
Figure BDA0002440121410001081
第一步:9171A2合成
将化合物9185A6(200mg,0.562mmol),化合物1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(135.6mg,0.674mmol),三乙胺(145.0mg,1.124mmol)和HATU(320.2mg,0.843mmol)加入到四氢呋喃(10mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)得到化白色固体合物9171A2(230mg，收率76％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.47-8.46(m,2H),8.25(s,1H),7.49(t,J＝3.6Hz,1H),7.24-7.20(m,3H),3.96-3.65(m,5H),3.63-3.57(m,1H),2.73(s,3H),1.99-1.83(m,3H),1.58-1.53(m,3H),1.44-1.36(m,11H),1.30-1.16(m,1H)。
第二步:9171A3合成
将化合物9171A2(230mg,0.427mmol)溶于盐酸/二氧六环(10mL,4M)。反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9。过滤后得到白色固体化合物9171A3(100mg,收率53％)。LCMS(M+H)+m/z calculated439.2found 438.9。
第三步:SZ-9171合成
将化合物9171A3(100mg,0.228mmol)和碳酸氢钠(76.6mg.0.912mmol)加入到二氯甲烷/水(20mL/10mL)，然后加入溴化氰(28.9mg,0.283mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9171(39.8mg,收率38％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.105min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.83(s,1H),8.47-8.45(m,2H),8.25(s,1H),7.49(t,J＝3.6Hz,1H),7.24-7.22(m,3H),4.34-4.19(m,4H),3.93-3.79(m,2H),3.29-3.31(m,1H),2.73-2.65(m,3H),1.96-1.79(m,3H),1.59-1.24(m,5H)。
实施例45SZ-9180
Figure BDA0002440121410001091
Figure BDA0002440121410001101
第一步：9180A2合成
将中间体9180A1(5.55g,13.731mmol)和化合物R-1-Boc-3-氨基哌啶(2.5g,12.483mmol)溶于DMF/EtOH(40mL/40mL)中，然后加入DIEA(3.22g,24.965mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1)分离纯化得到淡黄色固体化合物9180A2(3.5g,收率49％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.39-8.28(m,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,2H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),3.84-3.61(m,2H),2.89-2.85(m,2H),1.97-1.94(m,1H),1.74-1.73(m,1H),1.53-1.13(m,9H),1.04-0.86(m,3H)。
第二步：9180A3合成
将化合物9180A2(2.0g,3.521mmol)溶于盐酸气/二氧六环溶液(10mL，4.0M)。室温搅拌反应过夜后，旋干除去溶剂后加水稀释，滴加饱和碳酸氢钠溶液将pH调至8-9后过滤，滤饼真空干燥得到淡黄色固体化合物9180A3(1.6g,收率97％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。
LCMS(M+H+)m/z calculated 468.1,found 467.9。
第三步：9180A4合成
将化合物9180A3(300mg,0.641mmol)溶于10mL二氧六环和10mL水的混合液中，然后加入NaOH(102.56mg,2.564mmol)。70度下搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于20mL水中，加入1M盐酸水溶液调酸至PH为5-7，过滤。滤饼真空干燥得到淡黄色固体9180A4(200mg,收率95％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H+)m/zcalculated 328.1,found 328.0。
第四步：9180A5合成
将化合物9180A4(200mg,0.61mmol),化合物1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(147.3mg,0.732mmol),TEA(157.4mg,1.22mmol)和HATU(347.6mg,0.915mmol)加入到THF(10mL),室温搅拌反应2小时，加入水(40mL),乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100:1)分离纯化得到淡黄色固体化合物9180A5(230mg,收率74％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(s,1H),8.47-8.46(m,2H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.36-7.13(m,3H),4.06-3.93(m,5H),3.68-3.66(m,2H),3.47-3.43(m,1H),2.99-2.98(m,1H),1.97-1.98(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.75-1.51(m,1H),1.46-1.38(m,11H)。
第五步：9180A6合成
将化合物9180A5(230mg,0.450mmol)溶于盐酸气/二氧六环溶液(10mL，4.0M)。室温搅拌反应过夜后，旋干除去溶剂后加水稀释，滴加饱和碳酸氢钠溶液将pH调至8-9后过滤，滤饼真空干燥得到白色固体化合物9180A6(160mg,收率86％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。
LCMS(M+H+)m/z calculated 411.2,found 411.0。
第六步：SZ-9180合成
将化合物9180A6(160mg,0.389mmol)和碳酸氢钠(130.8mg.1.557mmol)加入到二氯甲烷(20mL)和水(10mL)的混合液中，然后加入溴化氰(49.5mg,0.467mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9180(39.4mg,收率23％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.503min；LCMS(M+H+)m/z calculated 436.2,found 436.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.89(s,1H),8.50-8.31(m,3H),7.54-7.51(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.27-7.17(m,2H),4.41-3.65(m,8H),2.97-2.81(m,2H),2.11-2.03(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.69-1.46(m,2H)。
实施例46SZ-9184
Figure BDA0002440121410001111
Figure BDA0002440121410001121
第一步:9184A2合成
将化合物9129A2(200.0mg,0.54mmol),化合物(6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷(110.0mg,0.56mmol),三乙胺(163.0mg,1.62mmol)和HATU(308.0mg,0.81mmol)加入到四氢呋喃(8mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:100)得到白色固体化合物9184A1(210mg，收率70.5％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.94(s,1H),8.60-8.54(m,1H),8.37-8.33(m,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.44(d,J＝4.0Hz,1H),7.31-7.30(m,1H),7.25-7.23(m,1H),5.11-5.06(m,1H),4.23-4.10(m,3H),4.02-3.89(m,3H),3.50-3.40(m,2H),2.98-2.95(m,1H),2.72-2.50(m,2H),2.27-2.20(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.80-1.77(m,1H)1.46(s,10H).
第二步:9184A2合成
将化合物9184A1(200.0mg,0.422mmol)溶于2mL二氯甲烷中，滴入盐酸气/二氧六环(0.9mL,4M).反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9过滤后得到白色固体化合物9184A2(120mg,收率73.6％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 451.2found451.1.
第三步:SZ-9184合成
将化合物9184A2(120.0mg,0.267mmol)和碳酸氢钠(67.2mg.0.80mmol)加入到二氯甲烷/水(6mL/3mL)，然后加入溴化氰(34.6mg,0.32mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于30mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到化合物SZ-9184(49.6mg,收率39.4％，白色固体)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝2.953min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 476.2,found 476.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.66-8.58(m,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.17(m,3H),4.31-3.93(m,5H),3.70-3.58(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.18-1.96(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.55-1.24(m,5H)。
实施例47SZ-9185
Figure BDA0002440121410001131
第一步:9185A1合成
将化合物(1S,3R)-3-氨基环己基-氨基甲酸叔丁酯(2.26g,10.6mmol)溶解于50毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(4.4g,31.8mmol)和溴化苄(3.62g,21.2mmol)。得到的反应液加热至100摄氏度搅拌过夜。反应液冷却至室温，倒入200毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色油状粗品化合物9185A1(4.2g，收率100％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.38-7.20(m,10H),3.56(s,4H),3.33(brs,1H),2.46-2.40(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.78-1.65(m,3H),1.37(s,9H),1.36-1.16(m,3H),1.02-0.99(m,2H).
第二步:9185A2合成
将化合物9185A1(4.2g,10.65mmol)溶解于100毫升N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至零度，分批加入氢化钠(511mg,12.78mmol)，搅拌0.5小时，加入碘化钾(1.5g,10.65mmol)。反应液升至室温，搅拌2-3小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝10:1)得到无色油状化合物9185A2(3.6g,收率91％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 409.2found 409.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.43-7.23(m,10H),3.69(s,4H),2.79(s,3H),2.68(br s,1H),1.97-1.86(m,3H),1.72-1.65(m,2H),1.65(s,9H),1.30-1.27(m,3H),0.94-0.92(m,1H)。
第三步:9185A3合成
将化合物9185A2(3.2g,7.8mmol)溶解于50毫升甲醇中，加入钯/碳800mg,加压氢化(50psi)过夜。反应液过滤，滤液真空浓缩得到无色油状化合物9185A3(1.7g,收率95.5％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 229.2found 229.2.
第四步:9185A4合成
将化合物9185A3(1.7g,7.4mmol)和化合物9104A6(3.0g,8.88mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(20毫升/20毫升)混合溶剂中。反应液加热至120摄氏度，搅拌过夜。冷却室温，倒入200毫升水中，过滤,所得粗品柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得到浅黄色固体化合物9185A4(3.4g,收率71％)。LCMS(M+H)+m/z calculated596.2.found 596.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.62(s,1H),8.43-8.41(m,2H),8.17-8.10(m,2H),8.03-8.01(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.65-7.61(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.46-7.43(m,2H),4.11-4.10(m,3H),2.73(s,3H),1.54-1.23(m,15H)。
第五步:9185A5合成
将化合物9185A4(3.4g,5.7mmol)加入到20毫升4N盐酸/二氧六环中，室温搅拌2小时。反应液倒入水中，调节PH至中性，二氯甲烷萃取，干燥浓缩得到红色油状粗品化合物9185A5(3.0g,收率100％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 496.2.found 496.2。
第六步:9185A6合成
将化合物9185A5(3.0g,6.0mmol)加入到20毫升甲醇中，加入氢氧化钠溶液4毫升(1.2g，30mmol)，室温搅拌过夜。反应液倒入水中，过滤，水洗，干燥浓缩得到黄色固体化合物9186A6(1.6g,收率80％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 356.2.found 356.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.9(s,1H),8.60-8.59(m,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.13(m,3H),3.91-3.86(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.23(s,3H),2.19(s,2H),1.95-1.76(m,3H),1.37-1.20(m,2H),1.12-0.93(m,2H)。
第七步:9185A7合成
将化合物9195A6(200mg,0.56mmol),化合物(R)-N-BOC-氮杂环丁烷-2-羧酸(113mg,0.56mmol),三乙胺(217mg,1.68mmol)和HATU(258mg,0.68mmol)加入到四氢呋喃(5mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1)纯化得到浅黄色油状化合物9185A7(230mg，收率76％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 539.2found 539.2。
第八步:9185A8合成
将化合物9185A8(230mg,0.43mmol)溶于盐酸气/二氧六环(10mL,4M).反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9过滤后得到黄色固体化合物9185A8(150mg,收率79％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 439.2found439.2。
第九步:SZ-9185合成
将化合物9185A8(150mg,0.228mmol)和碳酸氢钠(86mg.1.02mmol)加入到二氯甲烷/水(20mL/10mL)，然后加入溴化氰(36mg,0.34mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9185(32.0mg,收率20％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.105min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.83(s,1H),8.65-8.26(m,2H),8.25(s,1H),7.49-7.47(m,1H),7.25-7.15(m,3H),5.33-5.20(m,1H),4.40-4.33(brs,0.5H),4.09-3.77(m,2.5H),3.36-3.34(m,1H),2.75-2.70(s,3H),2.67-2.55(m,1H),2.42-2.41(m,1H),2.04-1.60(m,3H),1.41-1.04(m,5H)。
实施例48SZ-9189
Figure BDA0002440121410001151
第一步:9189A2合成
将化合物9185A6(200.0mg,0.562mmol),化合物(S)1-Boc-氮杂环丁烷-2-甲酸(124.0mg,0.621mmol),三乙胺(170.0mg,1.682mmol)和HATU(277.0mg,0.732mmol)加入到四氢呋喃(5mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:100)得到白色固体化合物9189A2(225mg，收率74％)。1HNMR(CDCl3,400Hz):δ9.10(s,1H),8.54-8.49(m,2H),8.38(s,1H),8.20(d,J＝10.0Hz,2H),7.48-7.45(m,2H),5.09-5.07(m,1H),4.93-4.89(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.62(t,J＝10.4Hz,1H),4.10-3.95(m,3H),3.89-3.83(m,2H),2.82(s,3H),2.45-2.39(m,1H),2.21-2.18(m,3H)2.13-2.2.09(m,2H),1.43(s,9H).
第二步:9189A3合成
将化合物9189A2(225.0mg,0.422mmol)溶于盐酸/二氧六环(1.1mL,4M).反应混合物室温搅拌过夜，减压浓缩。浓缩剩余物加水稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9过滤后得到白色固体化合物9189A3(140mg,收率74.8％)。LCMS(M+H+)m/z calculated439.2found 439.2。
第三步:SZ-9189合成
将化合物9189A3(140.0mg,0.320mmol)和碳酸氢钠(81.0mg.0.96mmol)加入到二氯甲烷/水(8mL/4mL)，然后加入溴化氰(41.4mg,0.384mmol).室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于30mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9189(42.5mg,收率41.8％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.575min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.85(s,1H),8.61-8.56(m,1H),8.47(m,J＝3.6Hz,1H),8.26(t,J＝3.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.24-7.22(m,3H),5.25-5.21(m,1H),4.37-3.90(m,3H),3.29-3.31(m,1H),2.75-2.67(m,3H),2.61-2.57(m,1H),2.31-1.77(m,4H),1.65-1.23(m,5H)。
实施例49SZ-9191(SZ-9191A和SZ-9191B)
Figure BDA0002440121410001161
第一步:9191A2合成
室温下，向化合物9191A1(5.7g,23.46mmol)的甲醇(50mL)中加入氯化亚砜(28g,234.65mmol)。室温搅拌反应2小时，反应液浓缩除去溶剂，得到白色固体化合物9191A2(4.5g,收率98％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 158.1,found 158.1。
第二步:9191A3合成
室温下，向9191A2(3.5g,22.29mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)中加入碳酸钾(9.3g,66.87mmol)和苄溴(9.5g，55.73mmol)。室温搅拌反应过夜，然后反应加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/50)分离纯化得到无色油状化合物9191A3(3.6g,收率48％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 338.2,found 338.2。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.36-7.34(m,5H),7.29(s,1H),7.25-7.24(m,2H),7.21-7.17(m,2H),3.66(s,3H),3.63(s,4H),2.57-2.50(m,1H),2.25-2.14(m,2H),1.89-1.80(m,3H),1.38-1.12(m,4H)。
第三步:9191A4合成
-78摄氏度氮气保护下，向化合物9191A3(3.6g,10.68mmol)的干燥四氢呋喃(60mL)中滴加二异丙基氨基锂(8.1mL,16.02mmol，2.0M in THF)。该温度下搅拌反应三十分钟，然后反应滴加碘甲烷(4.6g，32.04mmol)。反应在-78摄氏度下搅拌2h，然后升温到室温搅拌反应过夜。反应液加入饱和的氯化铵水溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(25mL x 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/80)分离纯化得到亮绿色油状化合物9191A4(2.6g,收率69％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 352.2,found 352.2。
第四步:9191A5合成
室温下，向化合物9191A4(1.32g,3.75mmol)的甲醇(20mL)中加入10％的钯碳(400mg)。氢气(60psi)氛围下，反应液在30摄氏度下搅拌反应过夜。反应液过滤，得到滤液浓缩除去溶剂。得到亮绿色油状化合物9191A5(530mg,收率82％)。LCMS(M+H)+m/zcalculated 172.2,found 172.2。
第五步:9191A6合成
室温下，将化合物9191A5(118mg,0.69mmol)和化合物9104A6(277mg,0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/乙醇(3mL/3mL)中，然后加入二异丙基乙胺(445mg,3.45mmol)。反应液加热至120摄氏度，并在此温度下搅拌过夜。冷却到室温，加入15mL水，析出沉淀物。过滤，滤饼干燥得到粗品，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/8～1/5)分离纯化得到类白色固体化合物9191A6(273mg,收率73％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 539.1,found 539.1。
第六步:9191A7合成
室温下，将化合物9191A6(260mg,0.48mmol)溶于二氧六环(4mL)，甲醇(4mL)和水(4mL)混合液中，然后加入氢氧化钠(193mg,4.83mmol)。70摄氏度下搅拌反应过夜，反应完毕冷却至室温。浓缩至干，向剩余物中加入10mL水，用6N的盐酸调PH＝3～4，析出沉淀物，过滤。滤饼真空干燥得到黄色固体化合物9191A7(201mg,收率100％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 385.1,found 385.1。
第七步:9191A8合成
将上述粗品化合物9191A7(220mg,0.57mmol),1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺(98mg,0.57mmol),三乙胺(173mg,1.71mmol)和HATU(325mg,0.86mmol)加入到四氢呋喃(10mL),室温搅拌反应过夜。反应完毕，反应液中加入20mL水,乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，干燥、过滤、浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)分离纯化得到黄色固体化合物9191A8(212mg,收率69％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 539.2,found539.2。
第八步:9191A9合成
向化合物9191A8(275mg,0.51mmol)的二氧六环(4mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(8mL)。该反应液室温搅拌反应2小时。旋干除去溶剂，浓缩剩余物真空干燥得到粗品黄色固体化合物9191A9(342mg,收率100％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS(M+H)+m/z calculated 439.2,found 439.2。
第九步:SZ-9191合成
将化合物9191A9(342mg,0.51mmol)和碳酸氢钠(428mg.5.10mmol)加入到二氯甲烷(8mL)和水(8mL)的混合液中，然后加入溴化氰(54mg,0.51mmol)。室温搅拌反应1小时后，反应完毕。反应液浓缩除去溶剂，向剩余物中加入20mL水，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9191(37mg,收率15％)。然后通过手性制备高效液相色谱分离得到两个异构体(SZ-9191A：18mg；SZ-9191B：7mg)。
手性制备条件：
Column:IG
Figure BDA0002440121410001181
Method:Hex/EtOH/DEA＝70/30/0.3
Flow:18mL/min
λ:230nm
SZ-9191A:Chiral Rt＝6.24min。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度为91％,Rt＝3.893min；LCMS(M+H+)m/z calculated 464.2,found 464.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s，1H),8.58-8.48(m,2H),8.22(s，1H),7.50-7.46(m,1H),7.23-7.09(m,3H),6.78-6.75(m,1H),4.30-3.97(m,4H),2.96-2.91(m,2H),2.32-2.05(m,3H),1.96-1.60(m,2H),1.47-1.33(m,1H),1.23-0.96(m,5H)。
SZ-9191B:Chiral Rt＝9.43min。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度为86％,Rt＝3.899min；LCMS(M+H+)m/z calculated 464.2,found 464.2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.82(s，1H),8.69-8.53(m,2H),8.46-8.18(m，2H),7.49-7.47(m,1H),7.23-7.09(m,3H),4.53-3.74(m,6H),2.35-2.32(m,1H),2.17-1.91(m,2H),1.62-1.59(m,1H),1.43-1.21(m,2H),1.17-0.96(m,5H)。
实施例50SZ-9113A&B
Figure BDA0002440121410001191
Figure BDA0002440121410001201
第一步：化合物9113A1合成
将二苯甲胺(33.32g，0.182mol)，3-溴-3-甲基-2-丁酮(20g，0.121mol)和三乙胺(26.44g，0.242mol)溶于100毫升甲醇中，反应液回流搅拌过夜，旋干除去溶剂，浓缩剩余物溶于300毫升乙酸乙酯中，依次用10％冰醋酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤后，将有机相干燥，过滤，浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体化合物9113A1(17.2g，收率53％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.43(d，J＝9.6Hz，4H)，7.29(t，J＝9.6Hz，4H)，7.17(t，J＝9.6Hz，2H)，4.74(s，1H)，2.93(s，1H)，2.06(s，3H)，1.09(s，6H)。
第二步：化合物9113A2合成
将化合物9113A1(10.33g，0.0386mol)溶于100毫升通有饱和盐酸气的冰醋酸溶液中，缓慢滴加液溴(6.29g，0.0425mol)，反应液于室温下搅拌过夜，将反应液倒入500毫升40％氢氧化钠-冰水混合液后，用四氯化碳萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到粗品化合物9113A2(11g，收率81％)
第三步：化合物9113A3合成
将化合物9113A2(11g，0.032mol)溶于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入无水碳酸钾固体(16g，0.116mol)，反应液于室温下搅拌过夜后，加入500毫升水，用四氯化碳萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到化合物9113A3(7.1g，收率69％)
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.43(d，J＝9.6Hz，4H)，7.29(t，J＝9.6Hz，4H)，7.17(t，J＝9.6Hz，2H)，4.86(s，1H)，3.95(s，2H)，1.19(s，6H)。
第四步：化合物9113A4合成
将化合物9113A3(13.6g，0.051mol)加入到甲醇(200mL)中，冰浴下分批加入硼氢化钠(9.66g，0.256mol)，反应液在70摄氏度下搅拌过夜后，将反应液倒入500毫升冰水中，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到白色固体化合物9113A4(9.2g，收率67％)
1HNMR(CDCl3，400MHz):δ7.50-7.44(m，4H)，7.30-7.21(m，4H)，7.17-7.12(m，2H)，4.59(s，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.37-3.34(m，1H)，2.74-2.71(m，1H)，1.81(d，J＝7.2Hz，1H)，1.09(s，3H)，1.02(s，3H)。
第五步：化合物9113A5合成
将化合物9113A4(9.2g，0.0343mol)和三乙胺(5.61g，0.0515mol)溶于150毫升的二氯甲烷中，缓慢滴加甲磺酰氯(5.1g，0.0466mol)，反应液于室温下搅拌3小时后，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到化合物9113A5(8.74g，收率74％)
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.52-7.47(m，4H)，7.27(t，J＝7.2Hz，4H)，7.17(t，J＝7.2Hz，2H)，4.76-4.73(m，2H)，3.36-3.31(m，1H)，3.18(s，3H)，2.95-2.91(m，1H)，1.11(s，3H)，1.01(s，3H)。
第六步：化合物9113A6合成
将化合物9113A5(8.74g，0.0253mol)和***(6.2g，0.127mol)加入到60毫升N，N-二甲基乙酰胺中，反应液室温搅拌过夜后，加入500毫升水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品化合物9113A6(6.6g，收率94％)LCMS(M+H)+m/z calculated 277.2，found 277.1
第七步：化合物9113A7合成
将化合物9113A6(6.6g，23.88mmol)溶于通有盐酸气的甲醇溶液中，反应液回流搅拌5小时后，旋干除去溶剂，浓缩剩余物溶于200毫升水中，加入1M的氢氧化钠水溶液将pH调至7-8后，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到化合物9113A7(5.2g，收率70％)
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.53-7.47(m，4H)，7.26(t，J＝7.2Hz，4H)，7.16(t，J＝7.2Hz，2H)，4.69(s，1H)，3.60(s，3H)，3.04-3.01(m，3H)，1.11(s，3H)，0.99(s，3H)。
第八步：化合物9113A8合成
将化合物9113A7(1.0g，30125mmol)溶于20毫升甲醇中，加入Pd/C(10％，300mg)，反应液室温通入氢气搅拌过夜后，过滤，旋干，加入20毫升水，调节pH＝1，***洗涤，水相，旋干，浓缩得到粗品化合物9113A8(300mg，收率53％)LCMS(M+H)+m/z calculated144.2found 144.2
第九步：化合物9113A9合成
将化合物9113A8(300mg，2.08mmol)溶于10毫升乙腈中，加入二碳酸二叔丁酯(435mg，2.08mmol)和4-二甲氨基吡啶(25mg，0.208mmol).反应液室温搅拌过夜，浓缩，得到粗品化合物9113A9(500mg，收率100％)LCMS(M+H)+m/z calculated 244.2，found 188.2
第十步：化合物9113A10合成
将化合物9113A9(500mg，2.0mmol)溶于5毫升甲醇和1毫升水中，加入氢氧化钠(240mg，6mmol)，反应液室温搅拌2小时，反应液稀盐酸调节pH值至中性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到粗品化合物9113A10(450mg，收率98％)LCMS(M+H)+m/z calculated230.2found 174.2
第十一步：化合物12合成
将化合物11(400mg，1.05mmol)和化合物9113A10(361mg，1.57mmol)溶于20毫升四氢呋喃中，加入HATU(597mg，1.57mmol)和二异丙基乙胺(677mg，5.25mmol)反应液室温搅拌2-3小时，水淬灭，二氯甲烷和甲醇混合溶剂萃取，浓缩，得到粗品化合物12，制备高效液相色谱柱纯化得到13A(260mg)，13B(160mg)，收率62.5％LCMS(M+H)+m/z calculated589.1found 589.1.1
化合物13A：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.57(s，1H)，8.50(d，，J＝2.8Hz，1H)，8.30-8.26(m，2H)，7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40-7.20(m，2H)，3.99-3.59(m，4H)，2.92-2.86(m，1H)，2.17-2.15(m，1H)，1.94-1.91(m，1H)，1.77-1.64(m，2H)，1.64-1.36(m，12H)，1.30-1.11(m，7H)。
化合物13B：
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.57(s，1H)，8.50(d，，J＝2.4Hz，1H)，8.30(m，2H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)，7.44-7.22(m，2H)，3.98-3.59(m，4H)，3.17-2.88(m，1H)，2.17-2.15(m，1H)，1.95-1.93(m，1H)，1.79-1.63(m，2H)，1.64-1.36(m，13H)，1.30-1.11(m，6H)。
第十二步：化合物14A合成
将化合物13A(260mg，0.44mmol)溶于5毫升二氯甲烷中，加入三氟乙酸5毫升。反应液室温搅拌2小时，溶于少量水中，加氨水调节pH值至固体析出，过滤，真空干燥得到化合物14A(100mg，收率46％)LCMS(M+H)+m/z calculated 489.1found 489.1
第十三步：化合物SZ-9113A合成
将化合物14A(80mg，0.16mmol)溶于5毫升二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液5毫升，溴化腈(17mg，0.16mmol)。反应液室温搅拌0.5小时，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，制备高效液相色谱柱纯化得到化合物SZ-9113A(45mg，收率55％)
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从60％水(含0.02％醋酸铵)和40％乙腈到40％水(含0.02％醋酸铵)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um，50×4.6mm]纯度大于95％，Rt＝2.991min；
LCMS(M+H)+m/z calculated 514.1found 514.1
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.59(s，1H)，8.51(s，1H)，8.33(s，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(d，J＝10.8Hz，2H)，4.21-4.16(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.85-3.76(m，2H)，3.14-3.11(m，1H)，2.30-2.11(m，1H)，1.97-1.94(m，1H)，1.93-1.76(m，2H)，1.52(s，3H)，1.52-1.20(m，7H)。
第十四步：化合物14B合成
将化合物13B(160mg，0.27mmol)溶于5毫升二氯甲烷中，加入三氟乙酸5毫升。反应液室温搅拌2小时，溶于少量水中，加氨水调节pH值至固体析出，过滤，真空干燥得到化合物14B(70mg，收率53％)
LCMS(M+H)+m/z calculated 489.1found 489.1
第十五步：化合物SZ-9113B合成
将化合物14B(70mg，0.14mmol)溶于5毫升二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液5毫升，溴化腈(17mg，0.16mmol)。反应液室温搅拌0.5小时，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，制备高效液相色谱柱纯化得到化合物SZ-9113B(41.8mg，收率58％)
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和40％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um，50×4.6mm]纯度大于95％，Rt＝2.838min；
LCMS(M+H)+m/z calculated 514.1found 514.1
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.58(s，1H)，8.51(s，1H)，8.31(d，J＝2.8Hz，1H)，8.02(d，J＝10.0Hz，1H)，7.41(d，J＝11.2Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，4.20-4.15(m，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.86-3.73(m，2H)，3.13-3.09(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.79-1.55(m，2H)，1.55(s，3H)，1.49-1.28(m，7H)。
实施例51SZ-9144A&B
Figure BDA0002440121410001231
Figure BDA0002440121410001241
第一步：9144A1合成
将化合物2H-吡喃-3，5(4H，6H)-二酮(15.3g，134mmol)和40滴浓硫酸加入到乙醇(150mL)中。反应液室温搅拌过夜后，浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体9144A1(9.6g，收率51％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 143.1found 143.1
第二步：9144A2合成
将化合物9144A1(9.6g，67.6mmol)，加入到氨气乙醇溶液(5M，120mL)中，室温搅拌反应5小时，真空浓缩得到黄色固体化合物9144A2(7.7g，收率97％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 114.1found 114.1
第三步：9144A3合成
将化合物9144A2(7.7g，68.1mmol)溶于甲醇(50mL)，然后加硼氢化钠(12.9g，340.5mmol)。反应混合物在室温搅拌反应3小时。减压浓缩，浓缩剩余物用45mL二氯甲烷打浆，然后过滤。浓缩滤液得到白色固体化合物9144A3(7.8g，收率97.5％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 118.1，found 118.1
第四步：9144A4合成
将化合物9144A3(6.2g，52.9mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，水(40mL)。然后加碳酸钠(10.0g，74.1mmol)和氯甲酸苄酯(8.7g，58.2mmol)。室温搅拌反应12小时。用50mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到白色固体9144A4(3.4g，收率26％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 252.2，found 252.2
第五步：9144A5合成
将化合物9144A4(1.2g，4.78mmol)溶于二氯甲烷(25mL)。然后加甲基磺酰氯(708mg，6.21mmol)，三乙胺(965mg，9.56mmol)和4-二甲氨基吡啶(757mg，6.21mmol)。室温搅拌反应12小时。用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到白色固体9144A5(1.1g，收率80％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 330.2，found 330.2
第六步：9144A6合成
将化合物9144A5(1.2g，3.61mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，然后加叠氮化钠(468mg，7.22mmol)。在100度搅拌反应5小时。冷却至室温加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩剩余物得到黄色油状物9144A6(980mg，收率98％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 277.2，found 277.2
第七步：9144A7合成
将化合物9144A6(980mg，3.54mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，然后加钯碳10％，300mg)。在氢气球条件下，室温搅拌反应12小时。过滤，浓缩滤液得到黄色油状物9144A7(285mg，收率69.5％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 117.2，found 117.2
第八步：9144A8合成
在闷罐中加入9144A7(140mg，1.19mmol)，化合物015039A1(566mg，1.32mmol)，二甲亚砜(1mL)和三乙胺(240mg，2.38mmol)。120摄氏度搅拌反应12小时。通过制备型高效液相色谱纯化分离得到产物9144A8-A(120mg)，9144A8-B(105mg)然后通过NOE，HNMR，HSQC确定9144A8-A是顺式。
LCMS(M+H)+m/z calculated 510.2，found 510.2
9144A8-A 1HNMR(CDCl3，400MHz):δ8.33-8.24(m，3H)，7.16-7.09(m，1H)，5.69(s，2H)，4.24-4.11(m，2H)，3.94-3.92(m，1H)，3.64-3.60(m，2H)，3.29-3.26(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)，1.33-1.20(m，2H)，0.98-0.90(m，2H)，0.03(s，9H)。
9144A8-B 1HNMR(CDCl3，400MHz):δ8.33-8.25(m，3H)，7.16-7.09(m，1H)，5.70(s，2H)，5.56-5.54(m，2H)，4.35(s，1H)，3.94-3.92(m，1H)，3.80-3.79(m，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.27-3.20(m，1H)，2.28-2.21(m，1H)，1.71-1.65(m，2H)，0.98-0.94(m，2H)，0.02(s，9H)。
第九步：9144A9合成
将化合物9144A8-A(120mg，0.236mmol)，化合物1-Boc-氮杂环丁烷3-甲酸(52mg，0.259mmol)，三乙胺(95mg，0.944mmol)和HATU(116mg，0.306mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。室温搅拌反应2小时，反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化得到黄色固体化合物9144A9(105mg，收率64％)
LCMS(M+H)+m/z calculated 693.2，found 693.2
第十步：9144A10合成
将化合物9144A9(164mg，0.236mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后滴加三氟乙酸(3mL)。室温搅拌反应12小时。浓缩，向浓缩剩余物加入甲醇(5mL)和氨水(10mL，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物9144A10(105mg，收率96％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 463.2，found 463.2
第十一步：SZ-9144合成
室温下向化合物9144A10(105mg，0.259mmol)和碳酸氢钠(87mg.1.04mmol)的二氯甲烷/水(6mL/3mL)混合物中加入溴化氰(30.0mg，0.285mmol)。反应混合物室温搅拌反应30分钟。反应液用10毫升的二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-9144(30mg，收率26％)。
通过手性柱拆分得到SZ-9144A(7mg)和SZ-9144B(5mg)液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50×4.6mm]纯度大于92％，Rt＝3.124min；LCMS(M+H)+m/z calculated 488.1，found488.1
手性制备条件：
Column:ID
Figure BDA0002440121410001261
Method:Hex/EtOH＝60/40
Flow:15mL/min
λ:254nm
SZ-9144A液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.1％TFA)和20％乙腈到30％水(含0.1％TFA)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50×4.6mm]纯度大于91％，Rt＝3.141min；LCMS(M+H)+m/zcalculated488.2，found 488.2
SZ-9144B液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从80％水(含0.02％醋酸铵)和20％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50×4.6mm]纯度大于95％，Rt＝3.669min；LCMS(M+H)+m/z calculated 488.1，found 488.1
SZ-9144A 1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.49(s，1H)，8.40-8.26(m，3H)，7.98-7.96(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.12(s，1H)，4.17-4.03(m，4H)，3.90-3.75(m，4H)，3.02-2.96(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.14-2.13(m，1H)，1.47-1.39(m，1H)，1.39-1.16(m，1H)。
SZ-9144B 1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.58(s，1H)，8.47-8.33(m，3H)，8.06-8.05(m，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.18(s，1H)，4.24-4.10(m，4H)，3.97-3.81(m，4H)，3.08-3.03(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.19-2.18(m，1H)，1.54-1.45(m，1H)，1.23-1.15(m，1H)。
实施例52SZ-015050
Figure BDA0002440121410001271
第一步：015050A1合成
将化合物9145-7(570mg，2.94mmol)和中间体015039A1(804mg，1.99mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺/乙醇(14mL/7mL)中，然后加入二异丙基乙胺(1.16g，9.0mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，反应化合物冷却后，旋蒸除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1：10)分离纯化得到白色固体化合物015050A1(450mg，收率26.2％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 587.2，found 587.2。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.40(s，1H)，8.34-8.32(m，2H)，7.19-7.10(m，1H)，5.71(s，2H)，5.11(d，J＝8.1Hz，1H)，4.35-4.31(m，1H)，3.77(s，3H)，3.64(t，J＝8.1Hz，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.60-2.49(m，2H)，2.03-1.63(m，2H)，0.98(t，J＝8.1Hz，2H)，0.01(s，9H)。
第二步：015050A2合成
将化合物015050A1(450mg，0.77mmol)溶于2mL甲醇和2mL水的混合液中，然后加入NaOH(92mg，2.31mmol)。于30℃反应过夜后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于5mL水中，加入4M盐酸水溶液调酸至pH＝5-6，水相用二氯甲烷萃取(300mL*2),有机相合并用水洗(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色固体015050A2(420mg，收率95.7％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。
LCMS(M+H)+m/z calculated 573.1，found 573.1。
第三步：015050A3合成
将化合物015050A2(90mg，0.16mmol)，化合物1-Boc-3-氨基氮杂环丁烷(54mg，0.32mmol)，N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.47mmol)和HATU(120mg，0.32mmol)加入到四氢呋喃(10mL)，室温搅拌反应2小时，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝100：1)分离纯化得到黄色固体化合物015050A3(80mg，收率70.2％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 727.3，found 727.3。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.40(s，1H)，8.33-8.30(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，6.51-6.49(m，1H)，5.71(s，2H)，5.28-5.26(m，1H)，4.66-4.61(m，1H)，4.34-4.24(m，3H)，3.79-3.72(m，3H)，3.64(t，J＝8.0Hz，2H)，3.25-3.19(m，1H)，2.74-2.61(m，2H)，2.37-2.28(m，2H)，1.56-1.68(m，9H)，0.98(t，J＝8.1Hz，2H)，0.01(s，8H)。
第四步：015050A4合成
将化合物015050A3(180mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2.5mL，22mmol)。室温(20℃)搅拌反应3小时，旋蒸除去溶剂，于剩余物种加入氨水/甲醇溶液(5mL/5mL)并搅拌30分钟，旋蒸除去溶剂，剩余物中加入30mL水，所得悬浮液过滤，滤饼干燥得到白色固体化合物015050A4(120mg，收率89％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。
LCMS(M+H)+m/z calculated 497.1，found 497.1。
第五步：SZ-015050(cis)合成
将化合物015050A4(110.0mg，0.22mmol)和碳酸氢钠(22.0mg.0.26mmol)加入到二氯甲烷(4mL)和水(2mL)的混合液中，然后加入溴化氰(28.0mg，0.26mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于10mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015050(cis)(15mg，收率13％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从60％水(含0.02％醋酸铵)和40％乙腈到40％水(含0.02％醋酸铵)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50*4.6mm]纯度等于93.88％，Rt＝2.750min LCMS(M+H)+m/z calculated 522.1，found522.1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.58(s，1H)，8.74(d，J＝6.8Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.49-8.25(br s，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.11(m，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.34(t，J＝7.6Hz，2H)，4.30-4.03(m，1H)，4.02-3.97(m，2H)，2.54-2.51(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)2.18-2.07(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.53-1.48(m，1H)。
实施例53SZ-015059
Figure BDA0002440121410001291
第一步：015059A1合成
将化合物9104A8(400mg，0.832mmol)，2-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(202.3mg，0.832mmol)，三乙胺(181.4mg，1.664mmol)和HATU(474.2mg，1.248mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温搅拌反应2小时。反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过柱层析纯化得到白色固体化合物015059A1(540mg，收率92％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.62(s，1H)，8.43(s，1H)，8.38(s，1H)，8.10(d，J＝6.4Hz，2H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.63(t，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.34(m，2H)，3.85-3.66(m，4H)，2.73-2.56(m，4H)，2.18-2.09(m，1H)，1.99-1.95(m，2H)，1.90-1.73(m，4H)，1.58-1.52(m，2H)，1.38(s，9H)，1.29-0.92(m，4H)。
第二步：015059A2合成
将化合物015059A1(540mg，0.763mmol)溶于20毫升的二氧六环和10毫升水的混合溶液中，加入氢氧化钠固体(305.4mg，7.63mmol)。反应液于室温下搅拌过夜，旋干除去溶剂，浓缩剩余物中加入30毫升水并用1M的HCl将pH调制中性后过滤，滤饼真空干燥后得到淡黄色化合物015059A2(370mg，收率85％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 567.3，found 567.1
第三步：015059A3合成
将化合物015059A2(170mg，0.299mmol)溶于20毫升的二氯甲烷中，冰浴下缓慢加入10毫升的三氟乙酸，反应液于室温下搅拌两小时后，旋干除去溶剂，浓缩剩余物溶于10毫升水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液把pH调至7-8后过滤，滤饼真空干燥后得到白色化合物015059A3(120mg，收率86％)
LCMS(M+H)+m/z calculated 467.2，found 467.0
第四步：SZ-015059合成
将化合物015059A3(120mg，0.257mmol)和碳酸氢钠(86.4mg.1.028mmol)加入到二氯甲烷(30mL)和水(15mL)的混合液中，然后加入溴化氰(32.7mg，0.308mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015049(42.5mg，收率34％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50×4.6mm]纯度大于95％，Rt＝3.080min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 492.2，found 492.2。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.82(s，1H)，8.57-8.46(m，2H)，8.25(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.19(m，3H)，3.85-3.71(m，2H)，3.32-3.28(m，2H)，3.01-2.93(m，2H)，2.13-2.12(m，1H)，1.99-1.98(m，3H)，1.79-1.76(m，3H)，1.63-1.57(m，2H)，1.39-1.33(m，1H)，1.26-1.04(m，5H)。
实施例54SZ-015060
Figure BDA0002440121410001301
Figure BDA0002440121410001311
第一步:015060A1合成
将中间体9104A8(300mg，0.0.624mmol)，1-Boc-4-氨基哌啶(124mg，0.624mmol)和三乙胺(252mg，2.49mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至零度，然后加入三光气(65.5mg，0.218mmol)。反应液在氮气保护下室温搅拌反应4小时，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥之后旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1)分离纯化得到淡黄色固体化合物015060A1(245mg，收率55％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 708.2，found 708.2
第二步:015060A2合成
将化合物015060A1(245mg，0.346mmol)溶于10毫升四氢呋喃和10毫升水的混合液中，然后加入NaOH(55.4mg，1.38mmol)。室温下搅拌反应过夜，浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1)分离纯化得到淡黄色固体化合物015060A2(156mg，收率79％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 568.2，found 568.2
第三步：015060A3合成
将化合物015060A2(156mg，0.274mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后滴加二氧六环盐酸气(4.5M，0.42mL)。室温搅拌反应12小时。用15毫升二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物015062A3(112mg，收率87％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 468.2，found 468.2
第四步：SZ015060合成
室温下向化合物015060A3(112mg，0.239mmol)和碳酸氢钠(101mg.0.956mmol)的二氯甲烷/水(14mL/7mL)混合物中加入溴乙腈(27.8mg，0.262mmol)。反应混合物室温搅拌反应30分钟。反应液用10毫升的二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ015060(41mg，收率35％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50×4.6mm]纯度大于95％，Rt＝3.457min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 493.2，found 493.2
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.82(s，1H)，8.60-8.56(m，1H)，8.46(s，1H)，8.24(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22-7.19(m，3H)，5.79-5.71(m，2H)，3.84-3.80(m，1H)，3.54-3.47(m，2H)，3.10-3.04(m，2H)，2.15-2.14(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.85-1.75(m，4H)，1.41-1.16(m，6H)，1.05-0.99(m，1H)。
实施例55SZ-015074
Figure BDA0002440121410001321
第一步：015074A1合成
将化合物9129A2(150mg，0.404mmol)，化合物吡唑啉二盐酸盐(64.3mg，0.404mmol)，三乙胺(176.1mg，1.616mmol)和HATU(230.3mg，0.606mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温搅拌反应2小时。反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化得到淡黄色固体化合物015074A1(160mg，收率93％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.82(s，1H)，8.59-8.46(m，2H)，8.23(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.15(m，3H)，3.91-3.87(m，1H)，3.31-3.27(m，2H)，3.17-2.81(m，3H)，1.99-1.72(m，6H)，1.49-1.27(m，4H)。
第二步：SZ-015074合成
将化合物015074A1(130mg，0.306mmol)和醋酸钠(50.2mg.0.612mmol)加入到甲醇(20mL)和水(10mL)的混合液中，然后加入溴化氰(97.3mg，0.918mmol)。室温搅拌反应2小时后，旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015074(50.9mg，收率37％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从60％水(含0.02％醋酸铵)和40％乙腈到40％水(含0.02％醋酸铵)和60％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50×4.6mm]纯度大于95％，Rt＝2.396min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 450.2，found 450.1
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.86(s，1H)，8.68-8.62(m，1H)，8.50(s，1H)，8.27(s，1H)，7.52(d，J＝9.6Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，3.97-3.42(m，5H)，2.96-2.92(m，1H)，2.21-1.81(m，6H)，1.56-1.24(m，4H)。
实施例56SZ-015051A&B
Figure BDA0002440121410001331
第一步：015051A1合成
将化合物015050A2(150mg，0.26mmol)，化合物2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(105mg，0.43mmol)，N,N-二异丙基乙胺(102mg，0.29mmol)和HATU(200mg，0.52mmol)加入到四氢呋喃(10mL)，室温搅拌反应2小时，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得剩余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50：1)分离纯化得到黄色固体化合物015050A1(180mg，收率91.4％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 753.3，found 753.3。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.34(s，1H)，8.27-8.25(m，2H)，7.11-7.07(m，1H)，5.71-5.62(m，2H)，4.53(m，1H)，4.28-4.01(m，9H)，3.77-3.69(m，2H)，3.61-3.57(m，2H)，3.21-3.15(m，2H)，2.22-2.05(m，2H)，1.38(s，9H)，0.98(t，J＝8.0Hz，2H)，0.01(s，9H)。
第二步：015051A2合成
将化合物015051A1(180mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2.5mL，22mmol)。室温(20℃)搅拌反应3小时，旋蒸除去溶剂，于剩余物种加入氨水/甲醇溶液(5mL/5mL)并搅拌30分钟，旋蒸除去溶剂，剩余物中加入30mL水，所得悬浮液过滤，滤饼干燥得到白色固体化合物015050A2(110mg，收率88.7％)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。
LCMS(M+H)+m/z calculated 523.2，found 523.2。
第五步：SZ-015051合成
将化合物015050A2(110.0mg，0.21mmol)和碳酸氢钠(23.0mg.0.27mmol)加入到二氯甲烷(3mL)和水(1.5mL)的混合液中，然后加入溴化氰(29.0mg，0.27mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于10mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015051(50mg，收率43.5％)。通过手性制备型高效液相色谱(EtOH:DEA＝100/0.3)分离得到白色固体化合物SZ-015051A(11.9mg，15.1％)和SZ-015051B(18.9mg，23.9％)。
手性制备条件：
Column：IE
Figure BDA0002440121410001341
Method：EtOH:DEA＝100/0.3
Flow：15mL/min
λ：230nm
Rt(A)：7.949，Rt(B)：9.703
SZ-015051A：
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.1％三氟乙酸)和5％乙腈到5％水(含0.1％三氟乙酸)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50*4.6mm]纯度大于95％，Rt＝3.814min LCMS(M+H)+m/zcalculated 548.1，found548.1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.57(s，1H)，8.49(s，1H)，8.47-8.29(br s，2H)，7.48-7.47(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，4.27-4.06(m，7H)，3.97-3.94(m，2H)，2.49-2.39(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.50-1.41(m，1H)。
SZ-015051B：
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.1％三氟乙酸)和5％乙腈到5％水(含0.1％三氟乙酸)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um，50*4.6mm]纯度大于95％，Rt＝3.815min LCMS(M+H)+m/zcalculated 548.1，found548.1。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.58(s，1H)，8.49(s，1H)，8.47-8.29(br s，2H)，7.48-7.46(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，4.31-4.06(m，7H)，3.97-3.94(m，2H)，2.49-2.39(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.91-1.75(m，2H)，1.50-1.41(m，1H)。
实施例57SZ-015075
Figure BDA0002440121410001351
第一步：015075A1合成
将化合物9129A2(140mg，0.377mmol)，化合物六氢哒嗪二盐酸盐(60mg，0.377mmol)，三乙胺(205.5mg，1.885mmol)和HATU(214.9mg，0.566mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温搅拌反应2小时，反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化得到白色固体化合物015075A1(160mg，收率97％)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.82(s，1H)，8.60-8.59(m，1H)，8.46(d，J＝2.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.14(m，3H)，4.77(t，J＝7.2Hz，1H)，4.04-3.47(m，3H)，2.89-2.69(m，2H)，1.99-1.94(m，2H)，1.81-1.52(m，2H)，1.46-1.18(m，9H)。
第二步：SZ-015075合成
将化合物015075A1(130mg，0.296mmol)和醋酸钠(48.5mg.0.592mmol)加入到甲醇(20mL)和水(10mL)的混合液中，然后加入溴化氰(94.2mg，0.888mmol)。室温搅拌反应2小时后，旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015075(49.2mg，收率36％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从60％水(含0.02％醋酸铵)和40％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um，50×4.6mm]纯度大于95％，Rt＝2.744min；LCMS(M+H)+m/zcalculated 464.2，found464.2
1HNMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.87(s，1H)，8.67-8.66(m，1H)，8.51(s，1H)，8.28(s，1H)，7.52(d，J＝10.4Hz，1H)，7.31-7.23(m，3H)，4.39-4.35(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.91-3.36(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.08-2.94(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.90-1.64(m，5H)，1.52-1.32(m，5H)。
实施例58SZ-015014
Figure BDA0002440121410001361
第一步:015014A1合成
将中间体9104A8(450mg,0.935mmol)，中间体015008A2(123mg,0.935mmol)和三乙胺(378mg,3.74mmol)溶于DCM(20mL)中，降温至0度然后加入三光气(97.2mg,0.327mmol)。反应液在氮气保护下室温搅拌反应4小时，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥之后旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝50/1)分离纯化得到淡黄色固体化合物015014A1(147mg,收率26％)。LCMS(M+H+)m/z calculated 604.2,found 604.2。
第二步:SZ-015014合成
将化合物015014A1(147mg,0.244mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL水的混合液中，然后加入NaOH(48.7mg,1.22mmol)。室温下搅拌反应过夜，浓缩除去四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱分离纯化得到白色固体化合物(22mg)。通过手性拆分得到白色固体SZ-015014(12mg,收率10.6％)。
手性制备条件：
Column:IH
Figure BDA0002440121410001362
Method:Hex/EtOH/DEA＝60/40/0.3
Flow:13mL/min
λ:214nm
Rt:10.595。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到20％水(含0.02％醋酸铵)和80％乙腈洗脱维持15分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝9.999min；LCMS(M+H)+m/z calculated 464.2,found 464.2。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.83(s,1H),8.73-8.70(m,1H),8.50(s,1H),8.24-8.15(m,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.10(m,3H),4.06-3.88(m,3H),3.44-3.37(m,1H),3.23-3.18(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.16-2.05(m,2H),1.90-1.75(m,5H),1.65-1.56(m,1H),1.44-1.39(m,3H)。
实施例59SZ-015015
Figure BDA0002440121410001371
第一步:SZ-015015合成
将化合物9180A4(80mg,0.244mmol)和(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯(63.1mg,0.366mmol)加入到二氯甲烷(10mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(62.9mg,0.488mmol).室温搅拌反应过夜后，反应液用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型薄层色谱纯化得到化合物SZ-015015(42.8mg,收率38％，白色固体)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从95％水(含0.02％醋酸铵)和5％乙腈到5％水(含0.02％醋酸铵)和95％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C18 3.5um,50*4.6mm]纯度大于95％,Rt＝3.707min；LCMS(M+H)+m/z calculated 464.2,found 464.2。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.47-8.45(m,2H),8.25(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.08(m,3H),4.69(s,1H),4.04-4.02(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.51-3.36(m,1H),3.22(s,1H),2.97-2.95(m,1H),2.74-2.72(m,1H),2.23-1.91(m,7H),1.76-1.71(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.23-1.22(m,1H)。
实施例60SZ-015044
Figure BDA0002440121410001381
第一步:015044A2合成
将化合物015044A1(2.000g,14.08mmol)加入40mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾(1.580g,28.21mmol)和碘(3.610g,14.21mmol)。反应混合物室温搅拌30分钟，加100毫升水淬灭反应，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并的有机相分别用饱和硫代硫酸钠，水，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到棕橙色固体化合物015044A2(3.71g,98％收率)。LCMS(M+Na)+m/z calculated291.0found290.8。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(s,1H),7.96(s,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,2H)。
第二步:015044A 3合成
将化合物015044A2(3.71g,13.84mmol)溶于70mL N,N-二甲基甲酰胺中，在零度加入钠氢(668mg，16.7mmol)，在此温度搅拌1小时后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(2.784g，16.7mmol)，反应混合物在零度搅拌反应1小时。加100毫升水淬灭反应，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化得到无色油状化合物015044A3(4.76g,86％收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.81(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),5.48(s,2H),3.48(t,J＝8.4Hz,2H),0.89(t,J＝8.0Hz,2H),-0.04(s,9H)。
第三步:015044A4合成
将化合物015044A3(3.76g,9.45mmol)溶于四氢呋喃(68mL)中，在-10度滴加异丙基氯化镁氯化锂(8mL,10.4mmol,1.3M in THF)。在此温度搅拌10分钟后缓慢滴加异丙醇频哪醇硼酸酯(2.987g，16.06mmol)。反应混合物在零下10度搅拌反应1小时。加8毫升饱和氯化铵淬灭反应，用100毫升水稀释反应液，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到淡绿色油状化合物015044A4(3.76g,定量收率)。LCMS(M+H+)m/z calculated 399.2,found 399.0。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,2H),3.44(t,J＝8.4Hz,2H),1.37(s,12H),0.88(t,J＝8.4Hz,2H),-0.06(s,9H)。
第四步:015044A5合成
将化合物015044A4(3.000g,7.54mmol)溶于乙二醇二甲醚(60mL)和水(12mL)中，分别加入2,4-二氯-5-乙基嘧啶(2g,14.17mmol)，Pd(dppf)Cl2(551mg,0.75mmol)和碳酸钾(2.081g,15.08mmol)，氮气保护下80度搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加水100毫升，用100毫升乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化得到黄色固体化合物015044A5(300mg,9.7％收率)和1.6g粗品。LCMS(M+H+)m/z calculated 413.2,found413.0。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.50(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),7.55(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),5.59(s,2H),3.53(t,J＝8.4Hz,2H),2.87(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H),0.93(t,J＝8.4Hz,2H),-0.04(s,9H)。
第五步:015044A6合成
将化合物015044A5(300mg,0.73mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(9mL),加入N,N-二异丙基乙胺(245mg,1.90mmol)和(S)-1-Boc-3-氨基哌啶(711mg,3.56mmol)，180度微波反应1小时，加水50毫升，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化得到80mg原料015044A5，(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到无色油状化合物015044A6(80mg,19％收率)。LCMS(M+H+)m/z calculated 577.3,found577.1。
第六步:015044A7合成
将化合物015044A6(80mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(2mL),室温加入三氟乙酸(2mL),室温反应1小时后减压浓缩除去三氟乙酸，浓缩剩余物溶于甲醇(2mL),室温加入氨水(2mL),室温反应1小时后减压浓缩除去甲醇，浓缩剩余物用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色固体化合物015044A7(48mg,定量收率)。LCMS(M+H+)m/z calculated 347.2,found 347.0。
第七步:SZ-015044合成
将化合物015044A7(48mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(12mL)和水(6mL)中，分别加入碳酸氢钠(64mg,0.76mmol)和溴氰(24mg,0.23mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。分离有机相并浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物(14mg,27％收率)。LCMS(M+H)+m/z calculated 372.2,found 372.2。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.94(s,1H),8.26(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.05(d,J＝7.2Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.35-3.30(m,1H),3.18-3.11(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.70(q,J＝10.8Hz,2H),2.06-2.01(m,1H),1.92-1.75(m,3H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例61SZ-015054
Figure BDA0002440121410001401
第一步：015054A1合成
将化合物015020A2-P1(1.5g，3.84mmol)和015048A0(1.3g，3.2mmol)溶于DMF/EtOH(15mL/15mL)中，然后加入DIEA(2.0g，16mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，冷却后旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)分离纯化得到粗品白色固体化合物015054A1(800mg，收率31％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 684.2，found 684.2。
第二步：015054A2合成
将化合物015054A1(800mg，1.17mmol)溶于30mL乙醇中，然后加入钯炭240mg。室温下通入氢气搅拌反应过夜，过滤，浓缩至干，得到粗品黄色固体化合物015054A2(670mg，收率100％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 580.1，found 580.1。
第三步：015054A3合成
将化合物015054A2(670mg，1.15mmol)溶于10mL甲醇，然后加入甲醛溶液(1.15mL，11.5mmol)，醋酸(69mg，1.15mmol)和氰基硼氢化钠(289mg，4.6mmol),室温搅拌1小时。反应液浓缩至干，得到粗品黄色固体化合物015054A3(700mg，收率100％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 594.2，found 594..2。
第四步：015054A4合成
将化合物015054A3(700mg，1mmol)溶于1mL水和10mL甲醇的混合液中，然后加入NaOH(120mg，3.0mmol)。室温搅拌反应3小时后，浓缩至干，加入1M盐酸水溶液调酸至pH为5-7，真空干燥得到粗品黄色液体化合物015054A4(700mg，收率100％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 566.1，found 566.1。
第五步：015054A5合成
将化合物015054A4(350mg，0.618mmol)，化合物3-Boc-甲氨基氮杂环丁烷盐酸盐(115mg，0.618mmol)，DIEA(240mg,1.854mmol)和HATU(352mg，0.927mmol)加入到DMF(10mL)，室温搅拌反应2小时，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20:1)分离纯化得到淡黄色固体化合物015054A5(200mg，收率44％)。
LCMS(M+H)+m/z calculated 734.2，found 734.2。
第六步：015054A6合成
将化合物015054A5(200mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷10mL，加入三氟乙酸10mL。室温搅拌反应过夜后，真空浓缩得到白色固体化合物01554A6(170mg)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。
LCMS(M+H)+m/z calculated 504.2，found 504.2。
第七步：SZ-015054合成
将化合物015054A6(170mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)加入饱和碳酸氢钠溶液10mL，，然后加入溴化氰(36mg，0.34mmol)。室温搅拌反应30分钟后，反应液溶于15mL二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤，分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015054(34.5mg，收率19％)。
液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从70％水(含0.02％醋酸铵)和30％乙腈到30％水(含0.02％醋酸铵)和70％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：waters XBridge C183.5um，50*4.6mm]纯度大于95％，Rt＝3.089min；LCMS(M+H+)m/zcalculated 529.2，found 529.2。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.09(s，1H)，8.38(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，4.49-4.17(m，1H)，4.20-4.08(m，2H)，4.01-3.99(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.71-3.68(m，1H)，2.85-2.82(m，4H)，2.58-2.54(m，1H)，2.46(s，3H)，2.09-2.00(m，4H)，1.99-1.82(m，2H)，1.57-1.37(m，2H)。
效果实施例1活性测试(在Biortus公司检测)
检测受试化合物在CDK7激酶上IC50值。以Staurosporine作为阳性对照化合物，利用Mobility shift assay的方法，在CDK7激酶上进行该化合物的筛选，起始浓度0.5mM，3倍稀释，10个浓度，复孔检测，化合物和酶预孵育时间分别为0分钟、10分钟和60分钟。
1化合物配制
将化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，稀释成0.5mM作为起始浓度，并继续3倍稀释，获得10个浓度的化合物溶液。
2激酶反应过程
(1)化合物溶液及阳性对照用ddH2O稀释8.3倍后加至384孔板，每个浓度2uL/孔。
(2)在化合物孔和阳性对照孔分别加6nM激酶溶液。
(3)室温孵育0、10和60分钟。
(4)加入ATP(2mM)和肽底物溶液(2uM)。
(5)将384孔板25℃孵育30分钟。
(6)加入4uL 120mM EDTA停止激酶反应。
(7)用Caliper EZ ReadeII读取转化率。
3结果如下
Figure BDA0002440121410001421
Figure BDA0002440121410001431
Figure BDA0002440121410001441
备注：1预孵育时间；2IC50比值(0min/60min)。“/”表示未测。
Staurosporine(抗生素AM-2282或STS)的结构为
Figure BDA0002440121410001442
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (15)

1.一种如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002781634650000011
其中，环A为9～10元杂芳基、或被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基；所述的9～10元杂芳基和被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基里的9～10元杂芳基为
Figure FDA0002781634650000012
Figure FDA0002781634650000013
其中5元环与
Figure FDA0002781634650000014
连接；当取代基为多个时，相同或不同；
Ra1独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子或杂原子团选自N和O中的一种或多种，个数为1-2个；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb1和Rb2独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
L为-N(Rc1)n1-C(＝O)n2-(Rc2)n3-；
n1、n2和n3独立地为0或1；且n1、n2和n3不同时为0；
Rc2独立地为N(Rc3)或CRc4Rc5；
Rc1、Rc3、Rc4和Rc5独立地为H或C1-C4烷基；
或者，L中，Rc4和/或Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基为
Figure FDA0002781634650000015
环D为3-10元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基；所述的3-10元杂环烷基和被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基里的3-10元杂环烷基为4-6元单环、桥环连接或螺环连接的7-8元环；所述的4-6元单环、桥环连接或螺环连接的7-8元环中，1个所示的N与CN连接之外，还含有0-1个N原子；当取代基为多个时，相同或不同；所述的螺环连接的7-8元杂环烷基为
Figure FDA0002781634650000021
所述的桥环连接的7-8元杂环烷基为
Figure FDA0002781634650000022
Figure FDA0002781634650000023
b端为CN连接；
Rd1独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Ra1独立地为卤素或C1-C4烷基；
和/或，环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；
和/或，Rb1和Rb2独立地为卤素或C1-C4烷基；
和/或，L为-N(Rc1)-、-C(＝O)-、-N(Rc1)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc1)-、-C(＝O)-(CRc4Rc5)-、-(CRc4Rc5)-C(＝O)-、-N(Rc1)-C(＝O)-N(Rc3)-、-(CRc4Rc5)-C(＝O)-N(Rc1)-或-N(Rc1)-C(＝O)-(CRc4Rc5)-；
和/或，Rc1和Rc3独立地为H或C1-C4烷基；
和/或，Rc4和Rc5独立地为H；
和/或，Rd1独立地为卤素或C1-C4烷基。
3.如权利要求1或2所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当Ra1独立地为卤素或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，当Ra1独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，环B上，L与
Figure FDA0002781634650000024
位于邻位、间位或对位；
和/或，环B中，当与NH相连的碳原子为手性碳原子时，环B为
Figure FDA0002781634650000025
和/或，环B中，当与L相连的碳原子为手性碳原子时，环B为
Figure FDA0002781634650000026
Figure FDA0002781634650000031
和/或，当环B为环己基、或被一个或多个取代基Rb1取代的环己基时，所述的环己基为
Figure FDA0002781634650000032
Figure FDA0002781634650000033
和/或，当环B为6元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基时，所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子选自N或O，杂原子数为1个；
和/或，当Rb1和Rb2独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，当Rb1和Rb2独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当Rc1、Rc3、Rc4和Rc5独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，环D中，当与L相连的碳原子为手性碳原子时，为
Figure FDA0002781634650000034
和/或，环D中，所述的4-6元单环杂环烷基为
Figure FDA0002781634650000035
Figure FDA0002781634650000036
和/或，当Rd1独立地为卤素或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，当Rd1独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
4.如权利要求3所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当Ra1独立地为卤素或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟或氯；
和/或，当Ra1独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基；
和/或，环B上，L与
Figure FDA0002781634650000041
位于邻位或间位；
和/或，环B中，当与NH相连的碳原子为手性碳原子时，环B为
Figure FDA0002781634650000042
a端为与L连接；
和/或，环B中，当与L相连的碳原子为手性碳原子时，环B为
Figure FDA0002781634650000043
a端为与L连接；
和/或，当环B为环己基、或被一个或多个取代基Rb1取代的环己基时，所述的环己基为
Figure FDA0002781634650000044
Figure FDA0002781634650000045
当环B为6元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基时，所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基为
Figure FDA0002781634650000046
Figure FDA0002781634650000047
和/或，当Rb1和Rb2独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟或氯；
和/或，当Rb1和Rb2独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基；
和/或，当Rc1、Rc3、Rc4和Rc5独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基；
和/或，环D中，当与L相连的碳原子为手性碳原子时，为
Figure FDA0002781634650000048
和/或，当Rd1独立地为卤素或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟或氯；
和/或，当Rd1独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基为甲基。
5.如权利要求4所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当环B为6元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基时，所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基为
Figure FDA0002781634650000051
Figure FDA0002781634650000052
6.如权利要求3所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A为：
Figure FDA0002781634650000053
Figure FDA0002781634650000054
和/或，环B为：
Figure FDA0002781634650000055
Figure FDA0002781634650000056
和/或，L为
Figure FDA0002781634650000057
或者，当L中，Rc4和/或Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基时，L为
Figure FDA0002781634650000061
和/或，
Figure FDA0002781634650000062
为：
Figure FDA0002781634650000063
Figure FDA0002781634650000064
7.如权利要求1所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物为如下方案1、方案2；
方案1、其中，环A为9～10元杂芳基、或被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基；所述的9～10元杂芳基和被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基里的9～10元杂芳基为
Figure FDA0002781634650000065
Figure FDA0002781634650000066
其中5元环与
Figure FDA0002781634650000067
连接；当取代基为多个时，相同或不同；
Ra1独立地为卤素或C1-C4烷基；
环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子选自N或O，杂原子数为1个；
Rb1独立地为卤素；Rb2独立地为C1-C4烷基；
且环B的构型为
Figure FDA0002781634650000068
L为-C(＝O)-、-N(Rc1)-C(＝O)-(CRc4Rc5)-、-N(Rc1)-C(＝O)-N(Rc3)-、-N(Rc1)-C(＝O)-或-C(＝O)-(Rc2)-；
或者，L为-N(Rc1)-(CRc4Rc5)-或-(CRc4Rc5)-，且Rc4和Rc5与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基为
Figure FDA0002781634650000071
环D为3-10元杂环烷基、或被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基；所述的3-10元杂环烷基和被一个或多个取代基Rd1取代的3-10元杂环烷基里的3-10元杂环烷基为4-6元单环、桥环连接或螺环连接的7-8元环；所述的4-6元单环、桥环连接或螺环连接的7-8元环中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-1个N原子；所述的螺环连接的7-8元杂环烷基为
Figure FDA0002781634650000072
Figure FDA0002781634650000073
所述的桥环连接的7-8元杂环烷基为
Figure FDA0002781634650000074
b端为CN连接；
Rd1独立地为卤素或C1-C4烷基；
方案2、其中，环A为9～10元杂芳基、或被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基；所述的9～10元杂芳基和被一个或多个取代基Ra1取代的9～10元杂芳基里的9～10元杂芳基为
Figure FDA0002781634650000075
Figure FDA0002781634650000076
其中5元环与
Figure FDA0002781634650000077
连接；当取代基为多个时，相同或不同；
环B为环己基、6元杂环烷基或被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基；所述的6元杂环烷基和被一个或多个取代基Rb2取代的6元杂环烷基里的6元杂环烷基中，杂原子选自N或O，杂原子数为1个；
Rb2独立地为C1-C4烷基；
且环B的构型为
Figure FDA0002781634650000078
L为-N(Rc1)-C(＝O)-或-C(＝O)-(Rc2)-；
环D为
Figure FDA0002781634650000079
或桥环连接的7元环；所述的桥环连接的7元环中，1个所示的N与所述的CN连接之外，还含有0-1个N原子；所述的桥环连接的7环为
Figure FDA0002781634650000081
8.如权利要求1所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物如下任一结构所示：
Figure FDA0002781634650000082
Figure FDA0002781634650000091
Figure FDA0002781634650000101
9.一种如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物的制备方法，其特征在于，
其包括如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，将如式II所示的化合物与腈试剂进行如下所示的腈化反应，得到所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物即可；
Figure FDA0002781634650000102
其中，*、L、环A、环B和环D的定义均如权利要求1-8中任一项所述。
10.一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体。
11.一种如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求10所述的药物组合物在制备药物的应用；所述的药物为用于治疗和/或预防与CDK激酶相互作用有关的疾病的药物，和/或，所述的药物为用于治疗和/或预防增殖性疾病或感染性疾病的药物。
12.一种如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示的嘧啶胺类化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求10所述的药物组合物在制备CDK激酶抑制剂中的应用；其中，所述的CDK激酶为CDK7激酶。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的增殖性疾病包括癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病以及自身免疫性疾病。
14.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的增殖性疾病包括自身炎症性疾病。
15.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的癌症为白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、脑癌或肺癌。
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