CN108623490A - (2z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(2Z)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体氛围下，将[双(2,2,2‑三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯溶解于有机溶剂中，加入锂试剂，加入碱的溶液，控制温度为0℃至30℃，再加入2‑(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐，搅拌反应，反应完成后通过酸化、萃取和柱纯化得到(2Z)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酸盐酸盐。本发明的方法操作简便，收率高，可实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法。
背景技术
(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐是合成医药中间体及有关药物的重要中间体，目前合成(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的方法主要氢化反应，如(一)所示，该方法是一步氢化合成，对设备要求比较特殊，放大有一定危险，且试剂成本包括钯碳都比较昂贵，起始原料难于合成。文献报道的收率大约在20％左右，分离相当困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种[(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，该方法简便易行，成本低且效率高。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
本发明提供了一种(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体氛围下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯溶解于有机溶剂中，加入锂试剂，加入碱的溶液，控制温度为0℃至30℃，再加入2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐，搅拌反应，反应完成后得到(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐。
进一步地，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
优选地，有机溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺。
进一步地，锂试剂为氯化锂、溴化锂、氢氧化锂、叔丁醇锂或双(三甲基硅基)氨基钠。
优选地，锂试剂为氯化锂、叔丁醇锂或双(三甲基硅基)氨基钠。
进一步地，碱的溶液为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、氢氧化钠的二甲基酰胺溶液、氢氧化钾的二甲基酰胺溶液、氢氧化钠的二甲亚砜的溶液、氢氧化钾的二甲亚砜的溶液、氢氧化钠的甲醇溶液、氢氧化钾的甲醇溶液、氢氧化钠的乙醇醇溶液、氢氧化钾的乙醇溶液、双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液或双(三甲基硅基)氨基钾的四氢呋喃溶液。
优选地，碱的溶液为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、氢氧化钠的二甲基酰胺溶液、氢氧化钾的二甲基酰胺溶液、双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液或双(三甲基硅基)氨基钾的四氢呋喃溶液。
进一步地，[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯与2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐的摩尔比为1:1.2至1:2.5。
优选地，[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯与2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐的摩尔比为1:2。
进一步地，惰性气体为氩气、氮气或氦气。
进一步地，[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯、锂试剂与碱的摩尔比为1:0.8：3至1:1.5:6。
优选地，[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯、锂试剂与碱的摩尔比为1:1：5至1:1.2:6。
进一步地，碱的溶液的摩尔浓度为0.5mol/L至2.5mol/L。
优选地，碱的溶液的摩尔浓度为1mol/L。
进一步地，搅拌反应的反应时间为1至5小时。
优选地，搅拌反应的反应时间为2至3小时。
进一步地，反应完成后，通过酸化、萃取和柱纯化得到(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明提供了一种合成[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸的方法，该方法容易操作，成本低且效率高，具有产业化价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
氮气保护下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯(3.18g，1eq)溶解于乙醇中，加入氯化锂(0.3g，0.8eq)，加入氢氧化钠的乙醇(1.2g，3eq，0.5mol/L)溶液，控制温度为0℃至30℃，再加入2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐(2.04g，1.2eq)，搅拌反应1小时，反应完成后通过酸化、萃取和柱纯化得到(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(0.52g)。
实施例2
氮气保护下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯(3.18g，1eq)溶解于四氢呋喃中，加入叔丁醇锂(1.2g，1.5eq)，加入双(三甲基硅基)氨基钾的四氢呋喃溶液(11.9g，6eq，2.5mol/L)溶液，控制温度为0℃至30℃，再加入2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐(4.25g，2.5eq)，搅拌反应5小时，反应完成后通过酸化、萃取和柱纯化得到(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(0.87g)。
实施例3
氮气保护下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯(3.18g，1eq)溶解于二甲基甲酰胺中，加入双(三甲基硅基)氨基锂(1.67g，1eq)，加入氢氧化钾的二甲基甲酰胺(2.5g，5eq，1mol/L)溶液，控制温度为0℃至30℃，再加入2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐(3.4g，2eq)，搅拌反应2小时，反应完成后通过酸化、萃取和柱纯化得到(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(0.72g)。
实施例4
氮气保护下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯(3.18g，1eq)溶解于四氢呋喃中，加入氯化锂(0.84g，2eq)，加入氢氧化钠的水(2.4g，6eq，1mol/L)溶液，控制温度为0℃至30℃，再加入2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐(3.4g，2eq)，搅拌反应3小时，反应完成后通过酸化、萃取和柱纯化得到(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(1.02g)。
实施例5
氮气保护下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯(3.18g，1eq)溶解于四氢呋喃中，加入氯化锂(0.42g，1eq)，加入氢氧化钠的水(2.0g，5eq，1mol/L)溶液，控制温度为0℃至30℃，再加入2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐(3.4g，2eq)，搅拌反应3小时，反应完成后通过酸化、萃取和柱纯化得到(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(1.09g)。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (10)
1.一种(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在惰性气体氛围下，将[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯溶解于有机溶剂中，加入锂试剂，加入碱的溶液，控制温度为0℃至30℃，再加入2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐，搅拌反应，反应完成后得到(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐。
2.如权利要求1所述的(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
3.如权利要求1所述的(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述锂试剂为氯化锂、溴化锂、氢氧化锂、叔丁醇锂或双(三甲基硅基)氨基钠。
4.如权利要求1所述的(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述碱的溶液为氢氧化钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、氢氧化钠的二甲基酰胺溶液、氢氧化钾的二甲基酰胺溶液、氢氧化钠的二甲亚砜的溶液、氢氧化钾的二甲亚砜的溶液、氢氧化钠的甲醇溶液、氢氧化钾的甲醇溶液、氢氧化钠的乙醇醇溶液、氢氧化钾的乙醇溶液、双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液或双(三甲基硅基)氨基钾的四氢呋喃溶液。
5.如权利要求1所述的(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯与2-(二甲基氨基)乙醛亚硫酸盐的摩尔比为1:1.2至1:2.5。
6.如权利要求1所述的(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述惰性气体为氩气、氮气或氦气。
7.如权利要求1所述的(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述[双(2,2,2-三氟乙氧基)氧膦基]乙酸甲酯、锂试剂与碱的摩尔比为1:0.8：3至1:1.5:6。
8.如权利要求1或4所述的(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述碱的溶液的摩尔浓度为0.5mol/L至2.5mol/L。
9.如权利要求1所述的(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述搅拌反应的反应时间为1至5小时。
10.如权利要求1所述的(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：反应完成后，通过酸化、萃取和柱纯化得到(2Z)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐。
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