TWI542588B - 新穎雜環化合物 - Google Patents

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TWI542588B TW104103409A TW104103409A TWI542588B TW I542588 B TWI542588 B TW I542588B TW 104103409 A TW104103409 A TW 104103409A TW 104103409 A TW104103409 A TW 104103409A TW I542588 B TWI542588 B TW I542588B
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Description

新穎雜環化合物
本發明係關於通式(I)之新穎雜環化合物，其等製藥上可接受之鹽類，製藥上可接受之溶劑合物，鏡像異構物，非對映立體異構物，及多晶型物。本發明亦關於本發明化合物，含有該化合物之製藥組成物的製備方法及其等作為選擇性Bruton’s酪胺酸激酶(BTK)抑制劑的用途。
布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是Tec族激酶之一員，其於B細胞受體(BCR)-信號及B-細胞活化上為良好表徵角色(Schwartzberg，P.L.，Finkelstein，L.D及Readinger，J.A.，Nat.Rev.Immunol.，2005，5，284-295)。BTK是表現在所有造血細胞類型的一個關鍵信號酶，除了T淋巴細胞及自然殺手細胞。BTK係藉由上游Src-族激酶Blk，Lyn及Fyn而活化且其導致基本細胞生存途徑的下游激活，如NF-KB及MAPK(Afar，D.E.，Park，H.，Howell，B.W.，Rawlings，D.J.，Cooper，J及Witte，O.N.，Mol.Cell Biol.，1996，16(7)，3465-3471)。進而，BTK磷酸化及活化磷脂酶-Cγ(PLCγ)，導致Ca2+動員及NF-KB及MAP激酶途徑之活化(Bajpai，U.D.，Zhang，K.，Teutsch，M.，Sen，R and Wortis，H.H.，J.Exp.Med.，2000，191，1735-1744)。
BTK密切參與調節B-系淋巴樣細胞之存活，活化，增殖及分化的多種信號轉導途徑。BTK是多種抗細胞凋亡信號傳導分子及網絡的上游活化子，包括信號轉導子及轉錄5(STAT5)蛋白質的活化劑，雷帕黴素(mTOR)途徑之磷脂醯肌醇(PI)3-激酶/AKT/哺乳動物標靶，及核因子κB(NF-κB)(Mahajan，S.，Vassilev，A.，Sun，N.，Ozer.Z.，Mao，C及Uckun，F.M.，J.Biol.Chem.，2001，276，31216-31228；Ortolano，S.，Hwang，I.Y.，Han， S.B及Kehrl，J.H.，Eur.J.Immunol.，2006，36，1285-1295)。此下游信號轉導蛋白質為一種關鍵效應分子，其管理正常B-細胞發育，分化及運作，且亦涉及成熟B-細胞淋巴增生病症之啟動，存活及增生進展(Kuppers，R.，Nat.Rev.Cancer，2005，5(4)，251-262)。
於B-細胞，BTK於B-細胞抗原受體-，CD40-及似Toll受體4-傳介之活性及增殖上是重要的。再者，BTK於B-細胞抗原處理及呈現上扮演一角色(Satterthwaite，A.B.，Witte，O.N.，Immunol.Rev.，2000，175，120-127)。值得注意的是，BTK於Fcγ受體-傳介之發炎細胞因子的產生上亦至關重要[腫瘤壞死因子γ，白細胞介素(IL)-1γ及IL-6]於單核/巨噬細胞且因此可有助於免疫絡合-誘發之疾病。BTK係大量表現於罹B-細胞先質(BCP)-急性淋巴細胞白血病之患者的惡性腫瘤細胞(ALL；於孩童及青少年中最常見的癌症形式)，慢性淋巴細胞性白血病(CLL)，及非Hodgkin’s淋巴瘤(NHL)(Khan，W.N.，Immunol.Res.，2001，23，147-156)。所以，BTK已經成為一種新的分子標靶以治療B-系白血病及淋巴瘤。
於人類，BTK突變造成遺傳疾病-X-連接之丙種球蛋白血症，其特點在於缺乏周邊B-細胞且血清Ig濃度低。因此，BTK是選擇性B-細胞抑制作用之一獨特吸引力的激酶標靶及小分子BTK抑制劑以於治療淋巴瘤及自體免疫疾病時提供治療功效(Väliaho，J.，Smith，C.I.，Vihinen，M.，Hum.Mutat.，2006，27(12)，1209-1217)。
最近在siRNA篩選上，BTK確定為生存於一被活化BCR驅動之瀰漫性大細胞淋巴瘤之一子集的重要激酶，其中，一不可逆BTK抑制劑，PCI-32765(Ibrutinib)，經顯示可促進細胞凋亡。Ibrutinib的第二項研究最近證明，在具有激進性B-細胞淋巴瘤之犬體內的臨床反應(Honigberg，L.A.，Smith，A.M.，Sirisawad，M.，Verner，E.，Loury，D.，Chang，B.，Li，S.，Pan，Z.，Thamm，D.H.，Miller，R.A.，Buggy，J.J.，Proc.Natl.Acad.Sci.，U S A.，2010，107(29)，13075-13080)。
因此，BTK在許多細胞處理，包括細胞週期調節，增殖，存活，凋亡及能動性上很重要且為疾病如癌症，糖尿病及免疫發炎之分子機制的顯著組份(Buggy，J.J.，Elias，L.，Int.Rev.Immunol.，2012，31(2)，119-132)。
公開專利申請案US2008/0076921，US2008/0108636， US2011/224235，US2012/100138/US2012/087915，US2012/183535，US2012/129873，US2012/129821，US2012/053189，WO2008/039218，WO2008/054827，WO2008/121742，WO2010/009342，WO2011/046964，WO2014/078578及WO2011/153514，Pharmacyclics Inc.所有，係揭示吡唑並-嘧啶-胺衍生物作為BTK抑制劑，以治療自體免疫疾病或狀況，異質免疫疾病或狀況，如癌症，包括淋巴瘤及發炎性疾病或狀況。Hoffmann La Roche(WO2010/100070，US2010/222325，WO2010/122038，US2010/273768，WO2012/020008，US2012/040949，WO2010/000633，US2010/004231，WO2010/006947，US2010/016301，WO2014/064131，WO2014/076104，WO2014/083026，WO2014/090715)，Biogen Idec Inc(WO2011/029046，US2012/157443，WO2011/029043，US2012/157442)，CGI Pharmaceuticals Inc(WO2006/099075，US2006/229337，WO2009/137596，US2011/118233，WO2010/056875，US2011/301145，WO2010/068788)，Avila Therapeutics Inc(US2012/0277832，WO2012/021444)，BMS(WO2002/38797，US2003/040461)，Boehringer(WO2014/025976)，Principia(US2014/8673925)，Ono Pharmaceuticals(US2013/0217880)，Merck Sharp & Dohme(WO2013/010380，WO2014/093230)及Cellular Genomics Inc(WO2005/005429，US2005/101604)係揭示作為BTK抑制劑之多種類的雜環化合物。BASF(WO2001/019829及WO2002/080926)係揭示作為蛋白質激酶抑制劑之特定種類的雜環化合物。部份最近之專利申請案如WO2014/187262，WO2014/188173，WO2014/161799，CN104086551，WO2014/135473，WO2014/116504，WO2014/113942，US2014/0206681，及WO2014/064131係揭示作為BTK抑制劑之不同種類的雜環化合物。
由於BTK之ATP結合位置對於其他Src-族激酶，如淋巴細胞-特定之蛋白質酪胺酸激酶(LCK)及LYN，顯示密切同源性，其往往很難找到一個具有足夠選擇性之ATP競爭抑制劑。缺乏一個超過這些激酶之對於BTK之抑制劑的選擇性可能產生消極後果。BTK為一含11個酪胺酸激酶之基團中的一員(Tec族激酶，EGFR，Jak3，ErbB2，ErbB4，及BLK)，其含有鄰接至ATP-結合位置之保守的半胱胺酸殘基。此半胱胺酸(Cys481於BTK)是一個潛在親核位置，其可與親電抑制劑形成共價加成物。由於此等 抑制劑之抑制活性係根據共價的相互作用，此半胱胺酸殘基係提供一處理以達到想要的選擇程度(Singh，J.，Petter，R.C.，Kluge，A.F.，Curr.Opin.Chem.Biol.，2010，14，1-6；Cohen，M.S.，Zhang，C.，Shokat，K.M.，Taunton，J.，Science，2005，308，1318-1321；Leproult，E.，Barluenga，S.，Moras，D.，Wurtz，J.M.，Winssinger，N.，J.Med.Chem.，2011，54，1347-1355)。
可逆激酶抑制劑係與ATP-結合位置相互作用。由於ATP-結合位置於激酶中乃極保守，因此很難開發一種可逆抑制劑以選擇性的抑制想要的激酶。因此，以可逆激酶抑制劑，很難達到廣大治療窗口。使用共價，不可逆且親電子化合物來產生強效，選擇性的口服BTK抑制劑是可行的方法。然而，由於該不可逆抑制劑與靶外大分子共價結合而表現出毒性。因此，為了克服所不想要的靶外功效，有必要開發不可逆BTK抑制劑，其與BTK酶共價結合，而非結合至靶外多肽類。
正在開發數種BTK抑制劑以作為治療劑用於各種適應症。在這些中，該共價抑制劑Ibrutinib(Pharmacyclics)係發展為一選擇性及不可逆之BTK抑制劑，靶向於活性位置之半胱胺酸-481殘基。Ibrutinib為一強效毫微莫耳BTK抑制劑且於BCR-驅動的B-系淋巴瘤之臨床前模式及於淋巴瘤患者之臨床測試上展現出有前途的活力(Pan，Z.，Scheerens，H.，Li，S.J.，Schultz，B.E.，Sprengeler，P.A.，Burrill，L.C.，Mendonca，R.V，Sweeney，M.D.，Scott，K.C.，Grothaus，P.G.，Jeffery，D.A.，Spoerke，J.M.，Honigberg，L.A.，Young，P.R.，Dalrymple，S.A and Palmer，J.T.，Chem.Med.Chem.，2007，2，58-61；Honigberg，L.A.，Smith，A.M.，Sirisawad，M.，Verner，E.，Loury，D.，Chang，B.，Li，S.，Pan，Z.，Thamm，D.H.，Miller，R.A and Buggy，J.J.，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.，2010，107，13075-13080)。 同樣的，發展出以二苯胺基嘧啶為基礎之具有微莫耳活性的不可逆BTK抑制劑且兩種引領化合物，AVL-101及AVL-291(Avila Therapeutics)於對抗淋巴瘤細胞上表現出樂觀的體外活性(Evans，E.，Ponader，S.，Karp，R.，等，Clin.Lymphoma Myeloma Leuk.，2011，11 Suppl 2，S173-S174)。Ibrutinib為一共價BTK抑制劑，最近被核准使用於治療各種B-細胞惡性腫瘤。因此，BTK之抑制正崛起成為有前途的機制以靶向B-細胞惡性腫瘤(Harrison，C.，Nat.Rev.Drug Discov.，2012，11(2)，96-97)。
吾等在此揭示通式(I)之新穎雜環化合物，其係選擇性BTK抑制劑以預防及治療藉由BTK所傳介之疾病狀態，包括癌症及發炎。更特別的，本發明之具體例係說明不可逆激酶抑制劑，其包括，但非侷限於，BTK之抑制作用，其可用作為治療劑以治療各種病理狀況，包括(但非侷限於)癌症，淋巴瘤，自體免疫疾病，異質免疫疾病，發炎性疾病及神經退行性疾病或狀況。
本發明之摘述
本發明係揭示定義如通式(I)之雜環化合物，其係選擇性BTK抑制劑以預防或治療藉由BTK所傳介之疾病狀態。本發明化合物，藉由抑制BTK，有用於治療人類或動物體。本發明化合物因此適用於預防及治療藉由BTK所傳介之疾病狀態。
本發明之具體例
本發明之一具體例係提供以通式(I)代表之新穎雜環化合物，其等之互變異構形式，其等之鏡像異構物，其等之非對映異構物，其等之立體異構物，其等之製藥上可接受之鹽類及含有其等或其等之混合物的製藥組成物。
於本發明之另一具體例中，係提供含有通式(I)之化合物製藥組成物，其等之互變異構形式，其等之鏡像異構物，其等之非對映異構物，其等之立體異構物，其等之製藥上可接受之鹽類，或其等與適當載劑，溶劑，稀釋劑及其他通常於製備此等組成物時採用之介質合併之混合物。
仍於其他具體例中，係提供本發明雜環化合物作為選擇性BTK抑制劑之用途，其係藉由將治療有效量及無毒量之通式(I)化合物或其等之製藥上可接受之組成物給藥至哺乳類。
仍於其他具體例中，係提供製備本發明新穎化合物之方法。
本發明之說明
因此，本發明係關於代表如下之通式(I)之化合物及其等之製藥上可接受之鹽類，鏡像異構物及其等之非對映立體異構物；
其中，V，W，X，Y及Z係獨立代表‘C’或‘N’；R1代表選自下列之基團：氫，酮基，鹵素，未經取代或經取代之選自下列的基團：氰基，烷基，鹵素烷基，芳基，烷氧基，醯基氧基，芳基氧基，芳基烷基，雜芳基，雜環基，雜環烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基氧基芳基，芳基氧基烷基，芳基氧基雜芳基基團；R2代表下列環系：
其中，R3在每次出現時係獨立選自氫，鹵素烷基，C1-7烷基，C2-7烯基，C2-7炔基，芳基，環烷基，雜環烷基，環烷基(C1-7)烷基，雜環烷基(C1-7)烷基，C(O)NH(C1-7)烷基，C(O)-CH=CH2，C(O)-CH=CH-R4，C(O)-C(CN)=CH2，C(O)-C(CN)=CH-R4，SO2-NH(C1-7)烷基，SO2-CH=CH2，SO2-CH=CH-R4基團； R4係選自-(CH2)n-NR5R6；其中，n=0-7且各個R5及R6係獨立選自氫，鹵素烷基，C1-7烷基，C2-7烯基，C2-7炔基，芳基，環烷基，碳環，雜環烷基，環烷基(C1-7)烷基，雜環烷基(C1-7)烷基；‘U’代表未經取代或經取代之選自下列的基團：烷基，烯基，炔基，烷氧基，醯基氧基，芳基，芳基氧基，芳基烷基，環烷基，環烷基烷基，雙芳基，雜芳基，雜環基，雜環烷基，O-芳基，O-環烷基，O-雜芳基，O-雜環，O-雜環烷基，芳基氧基芳基，芳基氧基烷基，芳基氧基雜芳基，雜芳基氧基芳基，雜芳基氧基烷基，雜芳基氧基雜芳基，Ph-CO-N(R7R8)，Ph-N(R9)-CO-R10，其中，R7，R8及R10係獨立選自氫，鹵素，烷基，鹵素烷基，烷氧基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環烷基；進一步被鹵素，烷基，烷氧基，鹵素烷氧基基團所取代，且R9係獨立選自氫，C1-7烷基，C2-7烯基，C2-7炔基。
於較佳具體例中，該基團，上述基可選自：「烷基」，以及其他具有字首「烷」之基團，如烷氧基及烷醯基，意指一碳鏈其可進一步被氧原子所取代，如為熟練之技術人員所充分了解，其可進一步為直鏈或分支，及其組合，除非該碳鏈另有定義。烷基基團之實例包括但非侷限於甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，己基等。當碳原子之特定數目允許為，如由C3-10，烷基之詞亦包括環烷基基團，及合併直線或分支合併有環烷基結構之烷基鏈。當無特定碳原子數目時，意指C1-6。
「烯基」意指一碳鏈，其含有至少一個碳-碳雙鍵，且其可為直線或分支或其合併，除非碳鏈另有定義。烯基之實例包括但非侷限於乙烯基，烯丙基，異烯基，己烯基，戊烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基等。當碳原子之特定數目允許為，如由C5-10，烯基之詞亦包括環烯基基團及直鏈，分支及環結構之組合。當無特定碳原子數目時，意指C(2-6)。
「炔基」意指一碳鏈，其含有至少一個碳-碳參鍵，且其可為直線或分支或其合併。炔基之實例包括乙炔基，丙炔基，3-甲基-1-戊炔基等。當無特定碳原子數目時，意指，C(2-6)。
如於本文中所使用，「碳環」或「碳環殘基」意指任何穩定單環或雙環或三環，其中任何可為飽和，部份飽和，或芳族。此等碳環之實例包 括，但非侷限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，金剛烷基，環辛基，[3.3.0]雙環辛烷，[4.3.0]雙環壬烷，[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)，[2.2.2]雙環辛烷，芴基，苯基，萘基，氫茚基，金剛烷基，或四氫萘基(萘滿)。以一較廣之角度，碳環之詞意指包括，如果適當，該基團代表環烷基，苯基及其他飽和，部份飽和或芳族殘基；
「環烷基」為烷基的一部份且意指具有特定之碳原子數，宜為3-6個碳原子之飽和碳環。環烷基之實例包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等。環烷基基團通常為單環，除非另有指明。環烷基基團為飽和，除非另有指明。
「烷氧基」係指直鏈或分支具有特定碳原子數之烷氧化物。
「芳基」係指一單-或多環含有碳環原子之芳族環系。該較佳之芳基為單環或雙環6-10員芳族環系。苯基及萘基為較佳之芳基。
「雜環」或「雜環基」之詞係指含有至少一個選自O，S，N進一步任意包括硫之氧化型式，即SO及SO2之雜原子的飽和或不飽和非芳族環或環系。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)，二氫呋喃，1,4-二烷，嗎福啉，1,4-二噻烷，六氫吡，六氫吡啶，1,3-二茂烷，咪唑啉，咪唑啶，吡咯啶，吡咯，四氫吡喃，二氫吡喃，噻茂烷，二噻茂烷，1,3-二烷，1,3-二噻烷，噻烷，硫代嗎福啉等。「雜環烷基」之詞係指連接至如上定義之烷基基團之如上定義的雜環基團；
「雜芳基」意指含有至少一個選自O，S及N之環雜原子之芳族或部分芳族雜環。因此，雜芳基包括稠合至其他環之雜芳基，如芳基，環烷基，及非芳族雜環。雜芳基基團之實例包括：吡咯基，異唑基，異噻唑基，吡唑基，吡啶基，唑基，二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，***基，四唑基，呋喃基，三基，噻吩基，嘧啶基，苯並異唑基，苯並唑基，苯並噻唑基，苯並噻二唑基，二氫苯並呋喃基，吲哚啉基，嗒基，吲唑基，異吲哚基，二氫苯並噻吩基，吲哚啉基，嗒基，吲唑基，異吲哚基二氫苯並噻吩基，吲哚基，噌啉基，呔基，喹唑啉基，萘啶基，咔唑基，苯並二茂基，喹喏啉基，嘌呤基，呋吖基，異苄基呋喃基，苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，喹啉基，吲哚基，異喹啉基，二苯並呋喃基等。於雜環基及雜芳基基團，包括含有由3-15個碳原子之環及 環系，形成1-3個環。
「芳基氧基」基團係單獨使用或與其他基團合併，係選自含有芳基之基團，如定義如前，直接連接至氧原子更佳為選自苯氧基，萘氧基，四氫萘氧基，雙苯基氧基等之基團。
「環烷基烷基」意指被本文中所定義之環烷基基團所取代之烷基基團。環烷基烷基基團包括但非限制於環丙基甲基，環丁基甲基，環戊基甲基，環己基甲基等。
本文中所使用之「芳基烷基」基團為一連接至具有1至約6個碳原子之烷基基團的芳族取代基。芳基烷基基團之非限制實例包括苄基基團，苯乙基等。
「醯基氧基」基團係單獨使用或與其他基團合併，係選自適當的醯基基團，直接連接至一氧原子；更宜為此等基團係選自乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，異丁醯氧基，苯甲醯氧基等。
「鹵素烷基」之詞意指烷基結構，其中至少一個氫被鹵素原子所代替。於特定具體例中，其中兩個或多個氫原子被鹵素原子所代替，該鹵素原子與另一個均彼此相同。
於特定其他具體例中，其中，一個或多個氫原子被鹵素原子所代替，該鹵素原子與另一個並非均彼此相同。
「芳基氧基烷基」意指被本文中所定義之芳基氧基基團所取代之烷基基團。
「芳基氧基芳基」意指被本文中所定義之芳基氧基基團所取代之芳基。
「芳基氧基雜芳基」意指被本文中所定義之芳基氧基基團所取代之雜芳基。
「鹵/鹵素」係指氟，氯，溴，碘。通常以氯及氟為較佳。
基團上之適當基團及取代可選自那些在說明書中任何地方所描述者。
本文中所使用之「被取代」之詞，意指於指定原子上之任意一個或多個氫係被指定的基團所選擇替換，但該指定原子之正常價數未超過，且該取代造成穩定化合物。
「製藥上可接受之鹽類」係指所揭示化合物之衍生物，其中，該母化合物係藉由製成其酸或鹼鹽類而變化。製藥上可接受之鹽類的實例包括，但非侷限於，鹼性殘基之無機或有機酸鹽類。此等慣用之無毒鹽類包括，但非侷限於，那些由選自下列之無機及有機酸所衍生者：1,2-乙烷二磺酸，2-乙醯氧基苯甲酸，2-羥基乙烷磺酸，醋酸，抗壞血酸，苯磺酸，苯甲酸，重碳酸，碳酸，檸檬酸，依地酸，乙烷二磺酸，乙烷磺酸，反式丁烯二酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，谷胺酸，乙醇酸，乙醇醯阿散酸，己基間苯二酚酸，羥基胺酸，氫溴酸，氫氯酸，氫碘酸，羥基順式丁烯二酸，羥基萘酸，羥乙磺酸，乳酸，乳糖酸，月桂基磺酸，順式丁烯二酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，吶普酸，硝酸，草酸，雙羥萘酸，泛酸，苯基醋酸，磷酸，聚半乳糖醛酸，丙酸，水楊酸，硬脂酸鹼式醋酸，琥珀酸，胺基磺酸，對胺基苯磺酸，硫酸，鞣酸，酒石酸，及甲苯磺酸。
「任意」或「任意的」之詞意指隨後描述的事件或情況可發生或可不發生，且該描述包括發生事件或情況之實例及其中未發生之實例。例如，「任意經取代之烷基」意指「烷基」或「被取代之烷基」。其他任意經取代之基團包括未經取代之基團。
除非於說明書中另有註明，本文中所描述結構也意味著包括化合物，其不同之處僅在一個或多個同位素富集之原子的存在。
特別有用之化合物可選自但非侷限於下列者：
或任意上述化合物製藥上可接受的鹽類。
下列為於本發明化合物之製備說明中所使用之縮寫表單： ALL：急性淋巴細胞白血病
ATP：三磷酸腺苷
BTK：Bruton’s酪胺酸激酶
bs：寬峰
CLL：慢性淋巴細胞性白血病
CDCl3：氘化氯仿
CHCl3：氯仿
d：二重峰
dd：雙二重峰
dt：雙三重峰
DCM：二氯甲烷
DMAC：N,N-(二甲基乙醯胺)
DMAP：4-(二甲基胺基)吡啶
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
EDTA：乙烯二胺四醋酸
EtOAc：醋酸乙酯
EtOH：乙醇
HCl(g)：氯化氫(氣體)
K2CO3：碳酸鉀
MeOH：甲醇
m：複數峰
mmol：毫莫耳
μg：微克
MS：質譜
NHL：非霍奇金淋巴瘤
Na2CO3：碳酸鈉
ng：毫微克
NIS：N-碘琥珀醯亞胺
1H NMR：質子核磁共振
Pet ether：石油醚，沸點範圍(60-80℃)
POCl3：磷醯氯
s：單峰
t：三峰
td：三雙重峰
THF：四氫呋喃
TLC：薄層色層分離法
本發明新穎化合物可使用下述反應及技藝，及精於有機合成技藝者所已知之習用技藝，或就其變化而為精於此技藝者所讚賞者來製備。
該反應可在適合於所使用之試劑及原料及使轉化反應受到適當影響的溶劑中進行。較佳之方法包括，但非侷限於下述者，其中，所有的符號定義如前，除非以下另有定義。
該式(I)化合物可如下列程式所說明者予以精於此方面技藝者所熟悉之適當修改/變化來製備。
其中，‘U’，R2及R3定義如前。式(I)化合物可藉由多種精於此技藝者所熟 悉之方法來製備。式(I)化合物係藉由與水合肼進行反應(程式-I)而轉化為化合物(ii)。式(ii)化合物係用甲醯胺予以環化而得到式(iii)化合物。化合物(iii)係與N-碘琥珀醯亞胺進行反應而得到化合物(iv)。將化合物(iv)與化合物(v)用不同鹼進行反應而提供式(vi)化合物。將化合物(vi)予以進行Suzuki型式反應，與化合物(vii)用適當催化劑，鹼及適當溶劑而得到式(viii)化合物。化合物(viii)之去保護作用可得到化合物(ix)。將化合物(ix)與任意經取代之醯基氯(x)進行反應可得到式(I)化合物。
下列所提供之實例及製法進一步闡述及以實例說明本發明化合物及製備此等化合物方法。應瞭解本發明之範圍絕非侷限於下列實例及製備方法之範圍。於下列實例中，除非另有說明，具有單一手性中心之分子係呈外消旋混合物存在。除非另有說明，該等具有兩個或多個手性中心之分子係呈非對映立體異構物之外消旋混合物存在。單一鏡像異構物/非對映立體異構物可藉由精於此方面技藝者已知之方法來製得。
式(I)化合物亦可如程式II中說明者來合成。其中，‘U’，R2及R3定義如前。化合物(i)可藉由各種精於此技藝者所熟悉之方法來繼續製備。化合物(i)係藉由與二苄基胺用不同鹼進行反應而轉化為化合物(ii)。式(ii)化合物係與不同經保護之環烷基胺(iii)使用適當鹼進行反應而提供化合物(iv)。化合物(iv)係還原成胺而得到化合物(v)。化合物(v)係與三光氣進行反應而得到化合物(vi)。化合物(vi)係使用Pd(OH)2來去保護而得到化合物(vii)。化合物(vii)係與不同二羥硼酸(Boronic acid)進行反應而得到化合物(viii)。化合物(viii)係使用適當酸來去保護而得到化合物(ix)。化合物(ix)係使用鹼與任意經取代之醯基氯進行反應而得到式(I)化合物。
程式II
式(I)化合物亦可如程式III中說明者來合成。其中，‘U’，R2及R3定義如前。化合物(i)可方便的藉由精於此方面技藝者所熟悉之各種方法來製備。化合物(i)係使用氨而轉化為化合物(ii)。將化合物(ii)與化合物(iii)使用不同鹼進行反應而提供式(iv)化合物。可將化合物(iv)，使用適當催化劑，鹼及適當溶劑，與化合物(v)進行鈴木型式反應而得到式(vi)化合物。可將化合物(vi)予以鹵化而得到化合物(vii)。將化合物(vii)去保護而得到化合物(viii)。將化合物(viii)與任意經取代之醯基氯進行反應而得到式(I)化合物。
本發明化合物可以游離胺型式或以相關於所使用酸之鹽，如三氟醋酸，氫氯酸，氫溴酸，草酸，順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，琥珀酸，對甲苯磺酸或苯磺酸而單離出來。如果需要，該化合物可藉由再結晶，碾製，沉澱，製備性薄層色層分離法，閃蒸色層分離法或藉由製備性HPLC方法而純化。
本發明化合物可單獨使用或與一種或多種治療劑或其製藥上可接受之鹽類合併使用。此等用途將根據將治療之患者的情況而定且係在非常熟練之從業者的範圍內。
本發明進一步係藉由下列非限制用實例來闡述，其係說明進行本發明之較佳方式。這些都是在未以任何方式限制本發明範圍之下提供。
實例中之1H NMR光譜數據(見下文)係使用400MHz光譜儀來記錄(Bruker AVANCE-400)且以δ尺規來報導。除非且另有提及，該於NMR中使用之溶劑為CDCl3，使用TMS作為內標。
實例：1 1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(化合物號碼：1)之合成
標的化合物之合成係如說明於下文之程式-IV及逐步過程而進行。
程式-IV：
步驟-1：5-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(3)之合成
將中間體1(2.0g，7.66mmol)，經由揭示於US 2012/0088912之一般方法來製備，及三苯基膦(6.53g)掺合於THF(20mL)中。將5-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯2(3.47g，15.32mmol)添加至該混合物中，接著加入二氮雜二羧酸二異丙酯(2.26mL，11.49mmol)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，過濾並濃縮。將所得到的殘基藉由閃蒸色層分離法予以純化(CH2Cl2/MeOH=98/2)而得到呈白色固體之中間體3(2.75g，76% Yield)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ ppm：1.40(s，9H)，1.94-2.00(m，2H)，2.17-2.24(m，2H)，2.82-3.00(m，2H)，3.10-3.14(m，2H)，3.45-3.50(m，2H)，5.27-5.30(m，1H)，8.29(s，1H)。MS(ESI-MS)：m/z 471.10(M+H)+。
步驟-2：5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊 [c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(5)之合成
於一含有中間體3(2.7g，5.74mmol)，溶解於無水DMF(27mL)之經攪拌的溶液中，加入PdCl2(PPh3)2(0.4g，0.57mmol)，4-苯氧基苯基二羥硼酸4(1.84g，8.61mmol)及KHCO3(3.44g，34.46mmol)。於N2氛圍中，將反應混合物於90℃加熱達2小時。將混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併之有機層用水(2 x 25mL)及鹽水溶液(25mL)清洗，於Na2SO4上乾燥，並濃縮至乾。將所得到殘質藉由管柱色層分離法予以純化(使用0-5%甲醇於DCM作為流動相)而得到呈灰白色固體之中間體5(2.2g，產率74%)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ ppm：1.48(s，9H)，1.98-2.04(m，2H)，2.27-2.34(m，2H)，2.89(s，2 H)，3.13-3.17(m，2 H)，3.47(q，2H，J=8.0Hz),5.36(q，1H，J=8.0Hz)，7.10-7.14(m，4H)，7.144-7.20(m，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.65-7.68(m，2H)，8.23(s，1 H)。ESI-MS(ESI-MS)：m/z 535.23(M+Na)+。
步驟-3：1-(八氫環戊[c]吡咯-5-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(6)之合成
於一含有中間體5(2.1g，4.09mmol)於CH2Cl2(40mL)之溶液中加入TFA(1.25mL，16.37mmol)。於室溫攪拌2小時後，將溶劑移除並將殘質溶解於含有醋酸乙酯(50mL)及稀水性K2CO3之混合物中。將有機層分離，於MgSO4上乾燥，過濾並濃縮而得到呈白色固體之中間體6(1.2g，71%產率)。1H NMR(400MHz)δ ppm：1.92-1.96(m，2H)，2.31-2.39(m，2H)， 2.74-2.78(m，2H)，2.89-2.30(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，5.43-5.37(m，1H)，7.11-7.20(m，5H)，7.41-7.45(m，2H)，7.64-7.66(m，2H)，8.24(s，1H)；MS(ESI-MS)：m/z 413.20(M+H)+。
步驟-4：1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮，化合物號碼：1之合成
於一含有中間體6(1.1g，2.66mmol)，溶解於CH2Cl2(30mL)之溶液中，將三乙胺(1.11mL，8.00mmol)加入，接著加入丙烯氯(0.2mL，2.53mmol)。於12小時後停止反應。將反應混合物用水然後用鹽水清洗。將有機層分離，於MgSO4上乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘質藉由閃蒸色層分離法予以純化(使用CH2Cl2/MeOH=25/1，作為流動相)，而得到呈白色固體之化合物1(0.75g，60%產率)。1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 8.36(S，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.37-7.41(m，2H)，7.13-7.20(s，3H)，7.07-7.09(m，2H)，6.36-6.50(m，2H)，5.68-5.71(m，1H)，5.53-5.59(m，3H)，3.82-3.87(m，2H)，3.45-3.53(m，2H)，3.10-3.21(m，2H)，2.50-2.58(m，2H)，2.11-2.17(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)467.20(M+H)+(100%)；UPLC：98.09%。
實例：3 化合物2：(1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 9.11(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34-8.30(m， 2H)，7.87(dd，1H，J1=1.6Hz，J2=8.4Hz)，6.49(dd，1H，J1=9.6Hz，J2=16.8Hz)，6.42(dd，1H，J1=2.8Hz，J2=16.8Hz)，5.72(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=9.6Hz)，5.64-5.57(m，1H)，5.50(bs，2H)，3.89-3.84(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.25-3.20(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，2.62-2.54(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)431.9(M+H)+(100%)；HPLC：96.04%。
實例：4 化合物3：1-(5-(5-((4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.27(S，1H)，8.11-8.09(m,1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，7.13-7.09(m，5H)，6.56-6.49(m，1H)，6.44-6.41(m，1H)，6.11-6.06(m，1H)，5.64-5.61(m，1H)，5.39(s，2H)，4.41-4.39(m，2H)，3.81-3.80(m，1H)，3.64-3.57(m，2H)，3.46-3.45(m，2H)，3.19-3.16(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)559.35(M+H)+(100%)；HPLC：95.82%。
實例：5 化合物4：1-(5-(2-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 8.37(s，1H)，7.65(dd，2H，J1=2.0Hz，J2=6.4Hz)，7.40(t，2H，J=4.4Hz)，7.18-7.13(m，3H)，7.09(d，2H，J =7.6Hz)，6.37-6.27(m，2H)，5.61(dd，1H，J1=3.6Hz，J2=9.2Hz)，5.41(bs，2H)，3.79-3.68(m，2H)，3.35(dd，1H，J1=4.8Hz，J2=12.8Hz)，3.27(dd，1H，J1=4.8Hz，J2=10.4Hz)，3.08-3.05(m，1H)，2.96(t，1H，J=6.0Hz)，2.89-2.86(m，1H)，2.77-2.75(m，1H)，2.70-2.57(m，4H)；ESI-MS：(+ve mode)496.15(M+H)+(100%)；HPLC：96.62%。
實例：6 化合物5：1-(5-(4-胺基-3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 8.40(s，1H)，8.19(d，1H，J=2.0Hz)，8.12(d，1H，J=8.4Hz)，7.77(dd，1H，J1=2.0Hz，J2=8.4Hz)，6.49(dd，1H，J1=10.0Hz，J2=16.8Hz)，6.42(dd，1H，J1=2.8Hz，J2=16.8Hz)，5.72(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=9.6Hz)，5.61-5.57(m，1H)，5.31(bs，2H)，3.89-3.83(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.24-3.22(m，1H)，3.14-3.12(m，1H)，2.91(s，3H)，2.59-2.55(m，2H)，2.19-2.14(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)446.0(M+H)+(100%)；HPLC：95.09%。
實例：7 化合物6：1-(5-(4-胺基-3-(苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO，400MHz)：δ 8.24(s，1H)，8.16(dd，2H，J1=6.0Hz，J2=4.4Hz)，7.85(d，1H，J=5.6Hz)，7.65(dd，1H，J1=8.4Hz，J2=1.6Hz)，7.56(d，1H，J=5.2Hz)，7.62(dd，1H，J1=10.4Hz，J2=16.8Hz)，6.14(dd，1H，J1=16.8Hz，J2=2.4Hz)，5.67(dd，1H，J1=10.0Hz，J2=2.4Hz)，5.45-5.41(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.54-3.50(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，23.00-2.98(m，1H)，2.38-2.31(m，2H)，2.09-2.04(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)431.0(M+H)+(100%)，453.2(M+Na)+(25%)；UPLC：98.53%。
實例：8 化合物7：1-(5-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ ppm：8.22(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，6.65-6.58(m，1H)，6.16-6.11(dd，1H，J1=2.8Hz，J2=17.2Hz)，5.68-5.66(m，1H)，5.64-5.39(m，1H)，3.42-3.40(m，1H)，3.39-3.37(m，1H)，3.35-3.35(m，1H)，3.32-3.30(m，3H)，3.10-2.83(m，2H)，2.82-2.80(m，2H)，2.33-2.29(m，3H)，2.04-2.03(m，2H)；(ESI-MS)：(+ve mode)433.05(M+H)+。(100%)，UPLC：95.80%。
實例：9 化合物8：1-(5-(4-胺基-3-(二苯並[b,d]呋喃-3-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO，400MHz)：δ 8.30-8.28(m，1H)，8.26(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，7.92(d，1H，J=0.8Hz)，7.75-7.69(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.46-5.43(m，1H)，6.66-6.59(m，1H)，6.14(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=16.8Hz)，5.67(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=10.4Hz)，5.46-5.43(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.55-3.51(m，1H)，3.39-3.35(m，1H)，3.17-2.92(m，2H)，2.41-2.33(m，2H)，2.11-2.05(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)465.1(M+H)+(100%)，487.3(M+Na)+(10%)；UPLC：95.50。
實例：10 化合物9：N-(6-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯並[d]噻唑-2-基)乙醯胺
1H NMR：(DMSO，400MHz)：δ 12.41(s，1H)，8.24(s，2H)，8.87-8.85(m，1H)，7.69-7.67(m，1H)，6.65-6.58(m，1H)，6.14(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=14.4Hz)，5.66(dd，1H，J1=1.2Hz，J2=10.4Hz)，5.44-5.41(m，1H)，3.81-3.38(m，3H)，3.40-3.33(m，1H)，3.11-2.99(m，2H)，2.50-2.37(m，2H)，2.20(s，3H)，2.12-1.90(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)489.3(M+H)+(100%)，511.0(M+Na)+(10%)；UPLC：95.29%。
實例：11 化合物10：1-(5-(4-胺基-3-(2-甲氧基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ ppm：8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，7.79(m，1H，J=8.4Hz)，7.67-7.65(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，6.30-6.11(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=16.8Hz)，5.70-5.65(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=10.4Hz)，5.45-5.42(m，1H)，4.19(s，3H)，3.80-3.76(m，1H)，3.62-3.53(m，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.10-2.83(m，1H)，2.82-2.80(m，2H)，2.36-2.32(m，2H)，2.06-2.05(m，2H)；(ESI-MS)：(+ve mode)462.05(M+H)+。(100%)，UPLC：95.22%，維持時間=3.09min。
實例：12 化合物11：1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-炔-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.23(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.19-7.10(m，5H)，5.4(s，1H)，4.21-4.18(m，1H)，3.83-3.74(m，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.05-3.03(m，2H)，2.34-2.31(m，2H)，2.05-2.03(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)465.50(M+H)+(100%)；HPLC：99.12%。
實例：13 化合物12：1-(5-(4-胺基-3-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 8.38(s，1H)，7.37-7.33(m，3H)，7.22(dd，1H，J1=8.0Hz，J2=2.0Hz)，7.14-7.08(m，2H)，7.03(d，2H，J=8.0Hz)，6.51-6.37(m，2H)，5.70(dd，1H，J1=10.0Hz，J2=2.4Hz)，5.65(bs，2H)，5.60-5.53(m，1H)，3.95(s，3H)，3.89-3.84(m，2H)，3.55-3.51(m，2H)，3.24-3.21(m，1H)3.15-3.11(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.21-2.12(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)497.1(M+H)+(100%)，519.25(M+Na)+(50%)；UPLC：95.90%。
實例：14 化合物14：1-(5-(4-胺基-3-(2-苯基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 8.41(s，1H)，8.27(d，1H，J=1.6Hz)，8.23(d，1H，J=8.0Hz)，8.15-8.13(m，2H)，7.82(dd，1H，J1=8.0Hz，J2=2.0Hz)，7.56-7.53(m，3H)，6.52-6.38(m，2H)，5.70(dd，1H，J1=10.0Hz，J2=2.0Hz)，5.63-5.59(m，1H)，5.49(bs，2H)，3.90-3.84(m，2H)， 3.57-3.48(m，2H)，3.25-3.22(m，1H)，3.17-3.14(m，1H)，2.63-2.55(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)507.6(M+H)+(100%)，530.1(M+Na)+(30%)；UPLC：97.51%。
實例：15 化合物15：1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d][1,3]二茂-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.21(s，1H)，7.15-7.13(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.65-6.58(m，1H)，6.16-6.12(m，1H)，6.11(s，2H)，5.68-5.64(m，1H)，5.42-5.35(m，1H)，3.83-3.81(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.50-3.49(m，1H)，3.08-3.06(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.36-2.82(m，2H)，2.07-2.04(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)419.58(M+H)+(100%)；HPLC：96.33%。
實例：16 化合物16：1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.25(s，1H)，8.13-8.11(d，2H，J=8.0Hz)，7.89-7.87(d，2H，J=8.0Hz)，6.65-6.58(m，1H)，6.16-6.11(dd，1H，J1=2.8Hz，J2=16.8Hz)，5.68-6.65(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=20Hz)，5.46-5.41(m，1H)，3.78-3.76(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，3.54-3.50(m， 1H)，3.39-3.34(m，1H)，3.23-3.08(m，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.61(s，3H)，2.38-2.32(m，2H)，2.07-2.05(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)457.10(M+H)+(100%)；UPLC：95.87%。
實例：17 化合物17：1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 8.40(s，1H)，8.22(s，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.74-7.72(m，1H)，6.47-6.42(m，1H)，5.73-5.70(m，1H)，5.78-5.60(m，2H)，3.86-3.84(m，2H)，3.57-3.55(m，2H)，3.22-3.19(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，2.18-2.16(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)416.78(M+H)+(100%)；HPLC：96.12%。
實例：18 化合物18：3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺
1H NMR：(DMSO，400MHz)：δ 8.24(s，1H)，7.64(dd，2H，J1=6.8Hz，J2=2.0Hz)，7.44-7.40(m，2H)，7.19-7.10(m，5H)，6.94-6.87(m，1H)，6.21(d，1H，J=10.0Hz)，6.15(d，1H，J=16.8Hz)，5.41-65.30(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，3..04-3.01(m，4H)，2.34-2.32(m，2H)，2.10-1.90(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)503.15(M+H)+(100%)；UPLC：95.16%。
實例：19 化合物19：1-(5-(4-胺基-3-(2-苯基苯並[d]唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 8.41(s，1H)，8.32-8.30(m，2H)，7.96-7.93(m，2H)，7.73-7.70(m，1H)，7.59-7.57(m，3H)，6.52-6.43(m，1H)，5.72-5.69(m，1H)，5.62-5.59(m，1H)，5.50-5.49(m，1H)，3.90-3.84(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.23-3.19(m，2H)，2.60-2.58(m，2H)，2.20-2.17(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)492.35(M+H)+(100%)；HPLC：95.63%。
實例：20 化合物20：1-(5-(4-胺基-3-(2-苯氧基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ ppm：8.22(s，1H)，7.82(d，1H，J=8.4Hz)，7.70-7.68(m，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.49-7.47(m，2H)，7.42-7.40(m，1H)，6.65-6.61(m，1H)，6.16(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=14.4Hz)，5.68(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=10.4Hz)，5.64-5.40(m，1H)，3.58-3.50(m，1H)，3.38-3.36(m，1H)，3.35-3.33(m，1H)，3.25-2.84(m，2H)，2.82-2.80(m，2H)，2.36-2.32(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)；(ESI-MS)：(+ve mode)524.15(M+H)+(100%)，UPLC：95.74%。
實例：21 化合物21：1-(5-(4-胺基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ ppm：8.38(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.71-7.70(m，3H)，7.69-7.63(m，2H)，6.51-6.37(m，2H)，5.72-5.69(m，1H)，5.59-5.44(m，2H)，3.99(s，1H)，3.50-3.46(m，2H)，3.23-3.14(m，2H)，2.57-2.55(m，2H)，2.18-2.14(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)；(ESI-MS)：(+ve mode)455.10(M+H)+(100%)，HPLC：95.98%。
實例：22 化合物22：1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]唑-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.84(s，1H)，8.24(s，1H)，8.01(s，1H)，7.93-7.91(d，1H，J=8.0Hz)，7.73-7.71(d，1H，J=8.0Hz)，6.65-6.58(m，1H)，6.16-6.11(dd，1H，J1=2.8Hz，J2=16.8Hz)，5.68-5.65(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=11.2Hz)，5.44-5.41(m，1H)，3.78-3.66(m，2H)，3.63-3.60(m，2H)，3.53-3.50(m，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.15-2.85(m，2H)，2.07-2.05(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)416.10(M+H)+(100%)；UPLC：95.64%。
實例：23 化合物23：(5-(4-胺基-3-(2-苯基苯並[d]唑-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.24-8.27(m，3H)，8.02-8.01(d，1H，J=4.0Hz)，7.95-7.93(d，1H，J=8.0Hz)，7.73-7.70(m，1H)，7.67-7.63(m，3H)，6.66-6.59(m，1H)，6.16-6.12(m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，5.45-5.42(m，1H)，3.81-3.66(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.39-3.35(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.44-2.31(m，2H)，2.09-2.04(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)492.05(M+H)+(100%)；UPLC：97.40%。
實例：24 化合物24：(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR：(D2O，400MHz)：δ 8.38(s，1H)，7.65(d，2H，J=6.8Hz)，7.62-7.47(m，2H)，7.46-7.45(m，1H)，7.29-7.16(m，2H)，6.81-6.69(m，2H)，5.56-5.52(m，1H)，3.99-3.91(m，3H)，3.80(dd，1H，J1=8.4Hz，J2=13.2Hz)，3.63(dd，1H，J1=4.4Hz，J2=11.2Hz)，3.50(dd，1H，J1=4.8Hz，J2=13.2Hz)，3.20-3.11(m，2H)，2.93
(s，6H)，2.47-2.41(m，2H)，2.23-2.16(m，2H)。；ESI-MS：(+ve mode)525.7 (M+H)+(100%)；HPLC：97.25%。
實例：25 化合物25：9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-5,7-二氫-4H-嘌呤-8(9H)-酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ ppm：8.12(s，1H)，7.45-7.41(m，4H)，7.20-7.17(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.63-6.56(m，1H)，6.15(dd，1H，J1=4.0Hz，J2=16.0Hz)，5.74-5.72(m，2H)，5.97-5.64(m，1H)，5.01-4.93(m，1H)，3.62-3.46(m，3H)，3.40-3.35(m，2H)，3.20-2.90(m，3H)，1.90-1.97(m，2H)；(ESI-MS)：(+ve mode)483.10(M+H)+(100%)；HPLC：98.02%。
實例：26 化合物26：1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.84-8.83(d，1H，J=4.0Hz)，8.31-8.26(m，4H)，8.12-8.08(m，1H)，7.95-7.93(d，2H，J=8.0Hz)，7.69-7.66(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，6.16-6.12(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=16.8Hz)，5.65-5.68(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=10.4Hz)，5.47-5.44(m，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.12-2.90(m，2H)，2.42-2.31(m，2H)，2.09-2.07(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)520.20 (M+H)+(85%)；UPLC：95.96%。
實例：27 化合物27：1-(5-(4-胺基-6-溴-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ ppm：8.13(s，1H)，7.46-7.41(m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，7.15-7.13(m，2H)，7.11-7.09(m，2H)，6.65-6.54(m，1H)，6.16(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=16.8Hz)，5.68(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=10.4Hz)，5.35-5.33(m，1H)，3.52-3.50(m，1H)，3.38-3.34(m，1H)，3.33-3.31(m，1H)，3.12-2.83(m，1H)，2.81-2.80(m，1H)，2.67-2.65(m，2H)，2.37-2.35(m，1H)，2.33-2.00(m，2H)：(ESI-MS)：(+ve mode)546.15(M+H)+(100%)；UPLC：95.60%。
實例：28 化合物28：2-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)八氫環戊[c]吡咯-2-羰基)-3-環丙基丙烯腈
1H NMR：(CDCl3-d1，400MHz)：δ 8.38(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.42-7.32(m，2H)，7.19-7.15(m，3H)，7.11-7.09(m，2H)，6.87-6.84(d，1H，J=11.6Hz)，5.59-5.53(m，1H)，5.41(s，2H)，4/05-3.88(m，2H)，3.68-3.54(m，2H)，3.23-3.12(m，2H)，2.62-2.52(m，2H)，2.17-2.08(m，2H)，1.44-1.26(m，2H)，0.98-0.93(m，2H)，0.89-0.87(m，1H)；ESI-MS：(+ve mode)532.25(M+H)+(100%)；UPLC：95.05%。
實例：29 化合物29：4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺
1H NMR：(DMSO，400MHz)：δ 10.42(s，1H)，8.26(s，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.07(d，1H，J=8.0Hz)，7.45-7.42(m，2H)，7.03-7.02(m，1H)，6.66-6.59(m，1H)，6.15(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=16.4Hz)，5.67(dd，1H，J1=2.8Hz，J2=10.4Hz)，5.46-5.42(m，1H)，4.08(s，3H)，3.85-3.75(m，1H)，3.70-3.57(m，1H)，3.56-3.45(m，2H)，3.15-2.90(m，2H)，2.45-2.38(m，5H)，2.18-2.06(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)539.2(M+H)+(100%)；UPLC：96.93%。
實例：30 化合物30：4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 8.59(bs，1H)，8.39(s，1H)，8.26(s，2H)，8.19(d，1H，J=5.2Hz)，8.11(d，2H，J=8.0Hz)，7.87(d，2H，J=8.0Hz)，6.95(d，1H，J=5.2Hz)，6.48(dd，1H，J1=10.0Hz，J2=16.8Hz)，6.40(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=16.8Hz)，5.70(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=12.4Hz)， 5.60-5.56(m，1H)，5.44(bs，2H)，3.88-3.83(m，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.23-3.21(m，1H)，3.14-3.12(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.43(s，3H)，2.20-2.09(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)509.1(M+H)+(100%)；HPLC：96.67%。
實例：31 化合物31：1-(5-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ ppm：8.16(s，1H)，7.45-7.41(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，6.70-6.66(m，5H)，6.86-6.59(m，1H)，6.16(dd，1H，J1=2.8Hz，J2=10.4Hz)，5,68(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=10.4Hz)，5.30-5.24(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，3.66-3.51(m，2H)，3.51-3.35(m，1H)，3.10-2.95(m，1H)，2.37-2.34(m，1H)，2.32-2.25(m，3H)，2.07-2.05(m，2H)；(ESI-MS)：(+ve mode)466.05(M+H)+(100%)；UPLC：97.65%。
實例：32 化合物32：N-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡啶醯胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ10.82(s，1H)，8.77-8.76(m，1H)，8.23(s，1H)，8.18-8.12(m，1H)，8.11-8.09(m，3H)，7.71-7.65(m，3H)，6.65-6.59(m，1H)，6.16-6.11(m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，5.43-5.41(m，1H)，3.82-3.79(m，1H)，3.76-3.73(m，1H0，3.50-3.48(m，1H)，3.37-3.35(m，1H)，3.23-3.19 (m，2H)，2.35-2.32(m，2H)，2.08-2.04(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)495.15(M+H)+(100%)；HPLC：98.31%。
實例：33 化合物33：6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
1H NMR：(DMSO，400MHz)：δ 8.12(s，1H)，7.45-7.40(m，4H)，7.21-7.19(m，1H)，7.17-7.13(m，4H)，6.94-6.87(m，1H)，6.21-6.12(m，2H)，5.71(m，1H)，4.97(m，1H)，3.34-3.33(m，1H)，3.00-2.96(m，4H)，2.61-2.59(m，2H)，1.86-1.81(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)519.15(M+H)+(100%)；541.35(M+Na)+(10%)；UPLC：95.21%。
實例：34 化合物34：4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(苯並[d]噻唑-2-基)苯甲醯胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 13.0(s，1H)，8.32-8.30(m，2H)，8.26(s，1H)，8.19-8.17(m，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.82-7.80(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，6.66-6.59(m，1H)，6.17-6.12(m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，5.49-5.47(m，1H)，3.83-3.81(m，1H)，3.76-3.73(m，1H)，3.09-3.06(m，1H)，2.45-2.44(m，2H)，2.37-2.35(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)551.78(M+H)+(100%)；HPLC：97.74%。
實例：35 化合物35：N-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡-2-羧醯胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 10.92(s，1H)，9.32(s，1H)，8.95(s，1H)，8.84-8.83(m，1H)，8.23(s，1H)，8.11-8.09(d，2H，J=8.0Hz)，7.69-7.67(d，2H，J=8.0Hz)，6.65-6.59(m，1H)，6.16-6.11(dd，1H，J1=2.8Hz，J2=16.8Hz)，5.68-5.43(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=10.4Hz)，5.43-5.40(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.54-3.50(m，1H)，3.38-3.34(m，1H)，3.10-3.08(m，1H)，3.00-2.98(m，1H)，2.37-2.32(m，2H)，2.08-2.03(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)496.15(M+H)+(100%)；UPLC：95.55%。
實例：36 化合物36：1-(5-(4-胺基-3-(2,2-二氟苯並[d][1,3]二茂-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.19(s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.59-6.55(m，1H)，6.15-6.12(m，1H)，5.67-5.64(m，1H)，5.40-5.32(m，1H)，3.81-3.79(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，3.59-3.57(m，1H)，3.51-3.48(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.36-2.82(m，2H)，2.02-2.00(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)455.78(M+H)+(100%)；HPLC：96.22%。
實例：37 化合物37：4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡-2-基)苯甲醯胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 11.22(s，1H)，9.45(s，1H)，8.50-8.49(m，1H)，8.44-8.43(m，1H)，8.23-8.22(m，2H)，7.83-7.81(m，2H)，6.66-6.59(m，1H)，6.16-6.12(m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，5.47-5.44(m，1H)，3.81-3.80(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.54-3.53(m，1H)，3.39-3.38(m，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.39-2.31(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)496.25(M+H)+(100%)；HPLC：96.38%。
實例：38 化合物38：N-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)苯甲醯胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 10.44(s，1H)，8.24(s，1H)，7.98(d，4H，J=8.0Hz)，7.65(d，2H，J=8.4Hz)，7.60-7.53(m，3H)，6.62(dd，1H，J1=16.8Hz，J2=10.2Hz)，6.14(dd，1H，J1=16.8Hz，J2=2.4Hz)，5.67(dd，1H，J1=10.2Hz，J2=2.4Hz)，5.42-5.38(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.37-3.33(m，1H)，3.10-3.06(m，1H)，3.01-2.98(m，1H)，2.37-2.32(m，2H)，2.08-2.05(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)494.1(M+H)+(100%)；UPLC：96.83%。
實例：39 化合物39：1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.74-8.76(m，1H)，8.33-8.35(m，1H)，8.22-8.26(m，3H)，8.08-8.15(m，1H)，7.87-7.89(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，6.59-6.66(m，1H)，6.12-6.17(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=16.8Hz)，5.65-5.68(m，1H)，5.41-5.48(m，1H)，3.75-3.90(m，1H)，3.58-3.68(m，1H)，3.55-3.58(m，1H)，3.35-3.37(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，2.35-2.37(m，2H)，2.07-2.08(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)536.05(M+H)+(100%)；UPLC：97.81%。
實例：40 化合物40：4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 9.02(bs，1H)，8.73(s，1H)，8.51(d，1H，J=5.2Hz)，8.39(s，1H)，8.14(d，2H，J=8.4Hz)，7.89(d，2H，J=8.4Hz)，7.33(dd，1H，J1=0.8Hz，J2=5.2Hz)，6.48(dd，1H，J1=10.0Hz，J2=16.8Hz)，6.40(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=16.8Hz)，5.69(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=9.6Hz)，5.60-5.56(m，3H)，3.87-3.83(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.25-3.20(m，1H)，3.18-3.09(m，1H)，2.57-2.53(m，2H)，2.18-2.15(m， 2H)；ESI-MS：(+ve mode)563.3(M+H)+(100%)；HPLC：99.55%。
實例：41 化合物41：(1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ 8.47(d，2H，J=8.4Hz)，8.32(s，2H)，7.75(d，2H，J=8.4Hz)，7.53(d，1H，J=6.4Hz)，6.52-6.45(m，2H)，6.42(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=16.8Hz)，5.72(dd，1H，J1=2.8Hz，J2=10.0Hz)，5.59-5.55(m，1H)，3.91(s，3H)，3.87-3.83(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.26-3.21(m，1H)，3.16-3.11(m，1H)，2.58-2.53(m，2H)，2.36(s，3H)，2.19-2.15(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)523.2(M+H)+(100%)；HPLC：98.58%。
實例：42 化合物42：6-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)菸醯胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 10.77(s，1H)，8.26-8.25(m，2H)，8.19-8.17(m，2H)，8.08(m，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.03-7.02(m，1H)，6.66-6.59(m，1H)，6.16-6.12(m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，5.48-5.43(m， 1H)，3.81-3.79(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.61-3.58(m，1H)，3.22-3.18(m，2H)，3.13-3.07(m，2H)，2.35(s，3H)，2.08-2.06(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)509.35(M)+(100%)；HPLC：97.99%。
實例：43 化合物43：1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.24(s，1H)，8.20-8.18(dd，1H，J1=8.0Hz，J2=8.0Hz)，7.90-7.86(m，1H)，7.71-7.69(d，2H，J=8.0Hz)，7.29-7.27(d，2H，J=16Hz)，7.18-7.15(m，1H)，7.11-7.09(d，1H，J=8.0Hz)，6.65-6.58(m，1H)，6.16-6.11(dd，1H，J1=4.0Hz，J2=8.0Hz)，5.68-5.65(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=10Hz)，5.44-5.40(m，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.65-3.50(m，3H)，3.08-3.07(m，1H)，3.00-2.97(m，1H)，2.38-2.32(m，2H)，2.08-2.03(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)468.00(M+H)+(100%)；UPLC：95.99%。
實例：44 化合物44：(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ ppm：10.89(s，1H)，9.83-9.81(m，1H)，8.35-8.29(m，1H)，8.28-8.23(m，1H)，8.22-8.20(m，3H)，7.89-7.81(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，6.72-6.70(m，1H)，6.66-6.64(m，1H)，5.53-5.50 (m，1H)，3.91-3.89(m，2H)，2.79(d，6H，J=4.4Hz)；(ESI-MS)：(+ve mode)552.40(M+H)+(100%)；UPLC：98.02%。
實例：45 化合物45：(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺
1H NMR：(D2O，400MHz)：δ 8.47(s，1H)，8.34(d，1H，J=6.4Hz)，8.23(d，2H，J=8.4Hz)，7.96(d，2H，J=8.4Hz)，7.59-7.56(m，2H)，6.83-6.70(m，2H)，5.64-5.51(m，1H)，4.01-3.95(m，3H)，3.83(dd，1H，J1=8.4Hz，J2=13.2Hz)，3.67(dd，1H，J1=4.8Hz，J2=11.2Hz)，3.55(dd，1H，J1=4.8Hz，J2=13.2Hz)，3.27-3.23(m，1H)，3.21-3.18(m，1H)，2.91(s，6H)，2.65(s，3H)，2.54-2.47(m，2H)，2.30-2.24(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)566.3(M+H)+(100%)；HPLC：96.24%。
實例：46 化合物46：1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.53(s，1H)，8.87-8.85(m，2H)，8.27-8.25(m，3H)，7.90-7.88(d，2H，J=8.0Hz)，6.66-6.59(m，1H)，6.17-6.12 (m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，5.47-5.42(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，3.37-3.33(m，1H)，3.10-2.90(m，3H)，2.39-2.32(m，2H)，2.10-2.07(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)537.20(M+H)+(100%)；HPLC：97.71%。
實例：47 化合物47：(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.24(s，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.30-7.28(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，7.12-7.10(d，1H，J=8.0Hz)，6.66-6.60(m，1H)，6.42-6.38(d，1H，J=16Hz)，5.44-5.41(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.62-3.59(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，3.37-3.36(m，1H)，3.09-2.99(m，4H)，2.36-2.31(m，2H)，2.15(s，6H)，2.08-2.04(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)525.45(M+H)+(100%)；HPLC：96.91%。
實例：48 化合物48：(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ 8.43(s，1H)，8.09(d，2H，J=6.4Hz)，7.45-7.41(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，7.13-7.11(m，2H)，6.87(d，1H，J=15.2Hz)，6.77(dd，1H，J1=6.8Hz，J2=14.0Hz)，5.69-5.64(m，1H)， 3.98(d，2H，J=6.8Hz)，3.97-3.92(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.67-3.64(m,4H)，3.54(dd，1H，J1=4.8Hz，J2=13.2Hz)，3.32-3.28(m，1H)，3.21-3.17(m，1H)，2.93(s，6H)，2.55-2.50(m，2H)，2.24-2.19(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)524.3(M+H)+(100%)；HPLC：97.39%。
實例：49 化合物49：(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡-2-基)苯甲醯胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 11.25(s，1H)，9.45(s，1H)，8.51-8.50(m，1H)，8.44(m，1H)，8.26(s，1H)，8.23-8.21(m，2H)，7.83-7.81(m，2H)，6.64-6.61(m，1H)，6.43-6.39(m，1H)，5.48-5.45(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.76-3.72(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.20-3.18(m，1H)，3.04-3.02(m，3H)，2.99-2.97(m，1H)，2.37-2.15(m，2H)，2.15(m，6H)，2.08(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)553.45(M+H)+(100%)；HPLC：95.44%。
實例：50 化合物50：4-(4-胺基-1-(2-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲亞胺酸(Z)-甲酯
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ 8.73(d，1H，J=6.4Hz)，8.47(s，1H)，8.31(d，2H，J=8.4Hz)，8.13(s，1H)，7.98(d，2H，J=8.4Hz)，7.77-7.76 (m，1H)，6.87(d，1H，J=15.2Hz)，6.78(dd，1H，J1=6.8Hz，J2=13.6)，5.72-5.68(m，1H)，4.31(s，3H)，3.98(d，2H，J=7.2Hz)，3.96-3.93(m，1H)，3.81(dd，1H，J1=8.0Hz，J2=12.8Hz)，3.68(dd，1H，J1=4.8Hz，J2=11.2Hz)，3.53(dd，1H，J1=4.8Hz，J2=13.2Hz)，3.31-3.26(m，2H)，2.70(s，3H)，2.57-2.52(m，2H)，2.26-2.24(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)580.5(M+H)+(100%)；HPLC：96.62%。
實例：51 化合物51：(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺
1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ 8.68(d，1H，J=5.6Hz)，8.55(s，1H)，8.48(s，1H)，8.30(d，2H，J=8.4Hz)，7.94(d，2H，J=8.4Hz)，7.65(dd，1H，J1=1.2Hz，J2=5.6Hz)，6.9(d，1H，J=15.2Hz)，6.80-6.75(m，1H)，5.69-5.66(m，1H)，4.09(d，2H，J=7.2Hz)，4.00-3.94(m，1H)，3.81(dd，1H，J1=8.0Hz，J2=12.8Hz)，3.69(dd，1H，J1=4.4Hz，J2=11.2Hz)，3.53(dd，1H，J1=4.4Hz，J2=13.2Hz)，3.32-3.27(m，2H)，2.93(s，6H)，2.57-2.52(m，2H)，2.28-2.23(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)620.4(M+H)+(100%)；HPLC：97.87%。
實例：52 化合物52：1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
1H NMR：(CDCl3-d1，400MHz)：δ 8.50-8.46(m，2H)，8.35(s，1H)，7.70-7.68(d，2H，J=8.0Hz)，7.43-7.34(m，2H)，7.21-7.19(d，2H，J=8.0Hz)，6.47-6.39(m，2H)，5.73-5.70(m，1H)，5.59-5.55(m，1H)，3.88-3.83(m，2H)，3.61-3.47(m，4H)，3.23-3.13(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.18-2.16(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)468.15(M+H)+(100%)；HPLC：95.64%。
實例：53 化合物53：(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.47-8.48(m，1H)，8.41-8.39(m，1H)，8.23(s，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.58-7.55(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.23-7.21(m，2H)，6.64-6.59(m，1H)，6.42-6.38(m，1H)，5.43-5.40(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.64-3.61(m，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.09-2.96(m，5H)，2.35-2.30(m，2H)，2.15(s，6H)，2.06-2.04(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)525.45(M+H)+(100%)；HPLC：95.44%。
實例：54 化合物54：4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.23(s，1H)，8.21-8.20(m，1H)，7.58(d，1H，J=8.4Hz)，7.12-7.10(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.65-6.58(m，1H)，6.16-6.11(m，1H)，5.40-5.38(m，1H)，3.77-3.75(m，1H)，3.62-3.59(m，1H)，3.53-3.49(m，1H)，3.43(s，3H)，3.11-3.08(m，1H)，2.98-2.96(m，1H)，2.34-2.29(m，3H)，2.21(s，3H)，2.06-2.03(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)523.35(M+H)+(100%)；HPLC：98.29%。
實例：55 化合物55：(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.22(s，1H)，8.20(d，1H，J=8.4Hz)，7.57-7.55(m，2H)，7.43-7.41(m，2H)，7.11-7.09(m，1H)，7.03-7.02(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，6.41(m，1H)，5.39(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，3.59-3.57(m，2H)，3.43-3.42(m，2H)，3.08(s，3H)，3.05-3.03(m，2H)，2.32-2.30(m，2H)，2.16-2.09(m，3H)，2.09-2.06(m，3H)，2.04-2.02(m，6H)；ESI-MS：(+ve mode)580.55(M+H)+(100%)；HPLC：96.27%。
實例：56 化合物56：(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯 基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 9.54(S，1H)，8.88-8.86(m，2H)，8.27-8.25(m，3H)，7.90-7.88(d，2H，J=8.0Hz)，6.66-6.59(m，1H)，6.43-6.39(d，2H，J=16Hz)，5.47-5.43(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.53-3.51(m，1H)，3.83-3.33(m，1H)，3.09-3.00(m，4H)，2.40-2.32(m，2H)，2.15(s，6H)，2.09-2.07(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)594.40(M+H)+(100%)；HPLC：97.57%。
實例：57 化合物57：(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.85-8.84(m，1H)，8.32-8.27(m，4H)，8.13-8.09(m，1H)，7.95-7.93(m，2H)，7.69-7.67(m，1H)，6.50-6.61(m，1H)，6.43-6.39(m，1H)，5.47-5.44(m，1H)，3.77-3.75(m，1H)，3.62-3.60(m，1H)，3.52-3.50(m，1H)，3.17-3.03(m，5H)，2.37-2.32(m，2H)，2.15(s，6H)，2.12-2.08(m，2H)；ESI-MS：(+ve mode)577.55(M+H)+(100%)；HPLC：99.24%。
使用上述過程，下列化合物(表-2)，可使用不同二羥硼酸且最後與任意經取代之醯基氯進行反應而製備。
本發明化合物之測試 生物研究： 生體外BTK抑制活性分析：
測試化合物之生體外BTK抑制活性係使用BTK激酶分析法於ADP Glo平台上篩選(Li，H.，Totoritis，R.D.，Lor，L.A.，Schwartz，B.，Caprioli，P.，Jurewicz，A.J及Zhang，G.，Assay Drug Dev.Technol.，2009，7(6)，598-605)。簡言之，固定量之重組體純化人類BTK(3ng/反應，來自SignalChem，USA)係以逐步提高濃度之測試化合物，於1X激酶反應緩衝液(40mM Tris-Cl，pH7.5，20mM MgCl2，2mM MnCl2，0.1mg/ml BSA及50μM DTT)中培育。酶促反應係藉由添加含有50μM ATP(最終濃度)及5μg polyGln4Tyr1(Signal Chem)於總量25μl之反應物的基質雞尾酒，於圓底白96孔洞盤中啟動。將反應混合物於室溫培育2小時。培育2小時後，將10μl反應掺合物與10μ ADP Glo試劑，於另一圓底白96孔洞盤中掺合並於室溫培育40分鐘。接著添加激酶檢測試劑(每一反應20μl)並於室溫培育30分鐘。最後，每一孔洞在500毫秒之積分時間讀取盤的螢光。以數據來作圖，將不含抑制劑之酶者設定為100%激酶活性及對於劑量反應曲線，%激酶活性係對於濃度以對數刻度來作圖且IC50係藉由非線性曲線擬合方法使用GraphPad Prism軟體6來確定。該代表性化合物之生體外BTK抑制活性(IC50)係列於表3。
CYP抑制研究：
CYP抑制研究係以測試化合物，於兩種濃度(2μM及10μM)，使用人類肝臟微粒體(Yao，M.，Zhu，M.，Sinz，M.W.，Zhang，H.，Humphreys，W.F.，Rodrigues，A.D and Dai，R.，Joumal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2007，44，211-223；Walsky，R.L and Obach，R.S.，Drug Metab.Dispos.，2004，32，647-660)來進行。將人類肝臟微粒體與100mM磷酸緩衝液(pH 7.4)及探針基底於離心管中掺合並回暖至37℃。將此混合物(499μL)整份轉移至每個預標記的微量離心管，接著添加1μL抑制劑(測試化合物/CYP-特定正向控制抑制劑)或控制溶劑(DMSO)。將此混合物(90μL)整份以二重複組轉移至每個預標記的微量離心管中。最終溶劑濃度為0.2%(v/v)或較少。藉由添加10μL NADPH儲備液(分析濃度，1mM)至最終培育體積100μL而啟動培育並於振盪水浴中培育(於37℃及100rpm)，達於表1中所定之期間。藉由添加400μL含有內標之終止溶劑(CH3CN)而終止培育。將終止之樣品以旋渦混合，於10000rpm離心5分鐘並將上層清液轉移至HPLC瓶中以供LC-MS/MS分析而監控由標記CYP反應所產生之代謝物。CYP抑制活性(抑制%)係列於表3。
生體內功效研究： 測試化合物於大鼠及老鼠之生體內功效的證明，口服途徑給藥。 動物
所有動物實驗係在雌性大鼠及老鼠中進行，飼養在室內。將動物以每組6隻飼養於一籠，達1週，以使其等習慣動物飼養狀況(25±4℃，60-65%相對濕度，12：12小時光：暗週期，於早上7.30照光)。所有的動物實驗係根據「Zydus公司研究中心的動物倫理委員會」所批准的國際通用準則來進行。
SCW關節炎
將雌性Sprague dawley(SD)大鼠以關節內注射20μl肽聚醣多醣(PGPS)而灌注，於右腳踝注射以0.5mg/ml鼠李糖。於2週時，使用體積描記器測量腳掌腫脹且根據最初腳掌腫脹將大鼠分組。在模式開始後第14天，大鼠口服給藥(po)以測試化合物。於劑量給藥後，1小時後，大鼠接受0.5ml劑量之加強劑PGPS(0.5mg/ml鼠李糖)經由使用其等之尾靜脈而予以靜脈注射。於接下來兩天再給藥以化合物並再測量其等之腳掌體積3天。化合物之功效係以腳掌腫脹對於控制(未處理)組之抑制百分比來確定。某些測試化合物之代表性數據係列於表-4。
瀰漫之大B-細胞淋巴瘤異種移植，使用TMD-8細胞系
將於0.1mL PBS之10 x 106TMD-8細胞接種sc至雌性SCID老鼠之右脅。每週兩次觀察動物腫瘤的發生。一旦於注射後14天左右腫瘤開始明顯(大約100mm3)，開始經由口服途徑治療。每隔一天用數顯卡尺測定腫瘤體積並使用下式計算腫瘤體積：[長/2]x[寬2]。亦每週3次記錄動物體積作為與治療有關的副作用量度。繼續再治療2週且將腫瘤體積與載劑控制組相比較之抑制率認定為功效終點。某些測試化合物之代表性數據係列於表-4。
於老鼠之膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)研究方案
CIA為一經常使用之人類RA的動物模式(Courtenay，J.S.，Dallman，M.J.，Dayan，A.D.，Martin，A.及Mosedale，B.，Nature，1980，283，666-668；Bevaart，L.，Vervoordeldonk，M.J.，Tak，P.P.，Methods Mol.Biol.，2010，602，181-192)。適應7天後，根據體重將老鼠隨機分組。將老鼠用混在完全弗氏佐劑(CFA)之牛II型膠原皮下注射至尾部而免疫。首次免疫接種21天後，老鼠給予加強劑量之含於不完全弗氏佐劑(IFA)的膠原。於加強劑量後，每隔一天監測老鼠關節炎的發展。一旦可見臨床體徵，老鼠招為研究對象。三組中各自分配8隻動物[載體，正向控制及測試化合物]並繼續治療4週，且臨床分數之抑制百分比係以每分級分數來記錄。每週亦記錄動物體重3次作為與治療有關之副作用的量度，每週兩次測量腳掌厚度並於細胞因子表現終止時收集血清。某些測試化合物之代表性數據係列於表-4。
表-4：代表性化合物之生體內功效
本發明新穎化合物可調製成為適當製藥上可接受之組成，其係藉由與適當賦形劑經由熟知之技藝及方法及濃度來合併。
式(I)化合物或含其等之製藥組成物可作為醫藥品使用以抑制BTK活性且適用於人類及其他溫血動物，且可藉由口服，局部或非經腸胃給藥法來給藥。
因此，含有本發明化合物之製藥組成物可包含一適當黏合劑，適當填充劑及/或稀釋劑及任何其他需要的試劑。任意的，該製藥組成物可適當的以適當包埋劑來包埋。
本發明化合物(I)為BTK抑制劑且有用於治療藉由BTK酶所傳介之疾病狀態，宜為癌症，關節炎及相關病症。
於本發明式(I)之一具體例中，其係與一種或多種選自下列之治療劑的適當製藥活性劑以任意組合來組合。免疫抑制劑(如，氨甲喋呤，巰基嘌呤，環磷醯胺)，糖皮質激素，非類固醇抗發炎藥物，Cox-2特定抑制劑，TNF-α結合蛋白質(如，英利昔單抗，依那西普)，干擾素-13，干擾素-γ，白細胞介素-2，抗組織胺，β-受體激動劑，抗膽鹼能藥，抗癌劑或其等之適當製藥上可接受之鹽類。與BTK抑制劑合併使用之抗癌劑的其他實例包括化學治療或靶向治療，烷基化劑，鉑化合物，DNA變更劑，拓撲異構酶抑制劑，微管調節劑，抗代謝藥物，抗癌抗生素，荷爾蒙，芳香酶抑制劑，抗體，細胞因子，疫苗，藥物結合物，有絲***活化蛋白質激酶信號之抑制劑(如：BAY 43-9006)，Syk抑制劑，mTOR抑制劑，抗體(Rituxan)，可合併使用之其他抗癌劑，包括：長春鹼(Vinblastin)，博萊黴素(Bleomycin)，順鉑(Cisplatin)，阿西維辛(Acivicin)，阿扎胞苷(Azacitidine)，地西他濱 (Decitabine)，多柔比星(Doxorubicin)，Enloplatin，氟尿嘧啶(Flurouracil)，氨甲喋呤(Methotrexate)，長春鹼，長春新鹼(Vincristine)及BCR/ABL拮抗劑。
活性成分的量，亦即，根據本發明之式(I)化合物，於其製藥組成物及單位劑量型式可廣泛取決於特定使用方法，特定化合物之功效及想要的濃度而變化或調整。通常，活性成分的量範圍係介於0.5%至90重量%之組成物。
雖然本發明已就其特定具體例說明，某些修改及等同者將是精於此方面技藝者所顯而易見且意圖被包括在本發明範圍內。

Claims (6)

  1. 一種具有通式(I)結構式之化合物， 及其製藥上可接受之鹽類，鏡像異構物及其非對映立體異構物，其中，V，W，X，Y及Z係獨立選自‘C’或‘N’；R1係選自氫，酮基，鹵素，選自下列未經取代或經取代之基團：烷基，鹵素烷基，芳基，烷氧基，醯基氧基，芳基氧基，芳基烷基，雜芳基基團；R2係選自下列環系： R3在每次出現時係獨立選自C(O)NH(C1-7)烷基，C(O)-CH=CH2，C(O)-CH=CH-R4，C(O)-C(CN)=CH2，C(O)-C(CN)=CH-R4，SO2-NH(C1-7)烷基，SO2-CH=CH2，SO2-CH=CH-R4基團；R4在每次出現時係選自-(CH2)n-NR5R6；其中，n=0-7，且R5及R6係各自獨立選自氫，鹵素烷基，C1-7烷基，C2-7烯基，C2-7炔基，芳基，環烷基，碳環，雜環烷基，環烷基(C1-7)烷基，雜環烷基(C1-7)烷基；‘U’係選自下列未經取代或經取代的基團：雜芳基，雜環，雜環烷基，芳基氧基芳基，芳基氧基烷基，芳基氧基雜芳基，雜芳基氧基芳基，雜芳基氧基烷基，雜芳基氧基雜芳基，Ph-CO-N(R7R8)，Ph-N(R9)-CO-R10，其中，R7，R8及R10係獨立選自氫，鹵素，烷基，鹵素烷基，烷氧基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環烷基；進一步被鹵素，烷基，烷氧基，鹵素烷氧基基團所取代，且R9係獨立選自氫，C1-7烷基，C2-7烯基，C2-7炔基。
  2. 如請求項1所請之化合物，其係選自包括下列之化合物：1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(二苯並[b,d]呋喃-3-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；N-(6-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯並[d]噻唑-2-基)乙醯胺； 1-(5-(4-胺基-3-(2-甲氧基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(2-苯基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d][1,3]二茂-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺；1-(5-(4-胺基-3-(2-苯基苯並[d]唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(2-苯氧基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]唑-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(2-苯基苯並[d]唑-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-5,7-二氫-4H-嘌呤-8(9H)-酮； 1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-6-溴-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；N-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡啶醯胺；6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(苯並[d]噻唑-2-基)苯甲醯胺；N-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡-2-羧醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(2,2-二氟苯並[d][1,3]二茂-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡-2-基)苯甲醯胺；N-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲亞胺酸(Z)-甲酯； 6-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)菸醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡-2-基)苯甲醯胺；4-(4-胺基-1-(2-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲亞胺酸(Z)-甲酯；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺； (E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮。
  3. 如請求項1所請之化合物，其係選自包含下列之化合物：1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(5-((4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(2-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(二苯並[b,d]呋喃-3-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；N-(6-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯並[d]噻唑-2-基)乙醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(2-甲氧基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-炔-1-酮； 1-(5-(4-胺基-3-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(2-苯基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d][1,3]二茂-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；3-(4-苯氧基苯基)-1-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺；1-(5-(4-胺基-3-(2-苯基苯並[d]唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(2-苯氧基苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]唑-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(2-苯基苯並[d]唑-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-5,7-二氫-4H-嘌呤-8(9H)-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(5-(4-胺基-6-溴-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-2-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)八氫環戊[c]吡咯-2-羰基)-3-環丙基丙烯腈；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；N-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡啶醯胺；6-胺基-7-(4-苯氧基苯基)-9-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(苯並[d]噻唑-2-基)苯甲醯胺；N-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)吡-2-羧醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(2,2-二氟苯並[d][1,3]二茂-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡-2-基)苯甲醯胺；N-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲亞胺酸(Z)-甲酯； 6-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)菸醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡-2-基)苯甲醯胺；4-(4-胺基-1-(2-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲亞胺酸(Z)-甲酯；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺； (E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氫環戊[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；2-丙烯醯基-5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3-二氫環戊[c]吡咯-4,6(1H,5H)-二酮；2-丙烯醯基-5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氫環戊[c]吡咯-1,3(2H,4H)-二酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[b]吡咯-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,5,6-四氫環戊[b]吡咯-1(4H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫-1H-環戊[c]吡啶-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮；1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮雜二環[3.2.0]庚-6-基)丙-2-烯-1-酮；N-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)八氫並環戊二烯-2-基)丙烯醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氫-1H-環戊[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[b]吡咯-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,5,6-四氫環戊[b]吡咯-1(4H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氫環戊[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)八氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(7-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氫-1H-環戊[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(7-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氫-1H-環戊[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(7-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氫環戊[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；2-丙烯醯基-5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3-二氫環戊[c]吡咯-4,6(1H,5H)-二酮；2-丙烯醯基-5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氫環戊[c]吡咯-1,3(2H,4H)-二酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[b]吡咯-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(4-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,5,6-四氫環戊[b]吡咯-1(4H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(6-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫-1H-環戊[c]吡啶-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮；1-(3-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-6-氮雜二環[3.2.0]庚-6-基)丙-2-烯-1-酮；N-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)八氫並環戊二烯-2-基)丙烯醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氫-1H-環戊[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(4-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(4-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[b]吡咯-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,5,6-四氫環戊[b]吡咯-1(4H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(4-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氫環戊[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)八氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(7-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氫-1H-環戊[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(7-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氫-1H-環戊[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(7-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氫環戊[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫-1H-環戊[c]吡啶-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮；N-(5-(4-胺基-3-(苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)八氫並環戊二烯-2-基)丙烯醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氫-1H-環戊[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氫環戊[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫-1H-環戊[c]吡啶-2(3H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(6-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮；N-(5-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)八氫並環戊二烯-2-基)丙烯醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(2,3-二氫苯並[b]噻吩-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氫-1H-環戊[c]吡啶-2(5H)-基)丙-2-烯-1-酮；N-(6-(1-(2-丙烯醯基-1,2,3,4,5,6-六氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯並[d]噻唑-2-基)乙醯胺；N-(6-(1-(2-丙烯醯基八氫-1H-環戊[c]吡啶-6-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苯並[d]噻唑-2-基)乙醯胺；N-(5-(3-(2-乙醯胺基苯並[d]噻唑-6-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)八氫並環戊二烯-2-基)丙烯醯胺； (E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氫環戊[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(6-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫-1H-環戊[c]吡啶-2(3H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(6-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氫-1H-環戊[c]吡啶-2(5H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-5,6-二氫環戊[c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(6-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫-1H-環戊[c]吡啶-2(3H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(6-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(E)-1-(5-(4-胺基-3-(苯並[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4,6,7-四氫-1H-環戊[c]吡啶-2(5H)-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-苯甲醯基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-N-苯基苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-苯基苯甲醯胺； 4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N,2-二甲基-N-苯基苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-6-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-6-氟-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-6-溴-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-6-(二氟甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-6-(三氟甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-6-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺； 4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,2-二甲基-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,2-二甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺； 4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,2-二甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(3-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-8-胺基咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(3-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-8-胺基咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺；4-(3-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-8-胺基咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(3-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-8-胺基咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(3-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-8-胺基咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺；4-(9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； 4-(9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺；4-(1-(2-丙烯醯基-1,2,3,4,5,6-六氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(1-(1-丙烯醯基八氫環戊[b]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(4-胺基-1-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲醯胺；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲醯胺；(E)-4-(4-胺基-1-(2-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(2-丙烯醯基-1,2,3,4,5,6-六氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(7-(1-丙烯醯基八氫環戊[b]吡咯-5-基)-4-胺基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(4-胺基-7-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；(E)-4-(4-胺基-7-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；(E)-4-(4-胺基-7-(2-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(3-(2-丙烯醯基-1,2,3,4,5,6-六氫環戊[c]吡咯-5-基)-8-胺基咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(3-(1-丙烯醯基八氫環戊[b]吡咯-5-基)-8-胺基咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(8-胺基-3-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-苯基苯甲醯胺；(E)-4-(8-胺基-3-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-苯基苯甲醯胺； (E)-4-(8-胺基-3-(2-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(9-(2-丙烯醯基-1,2,3,4,5,6-六氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(9-(1-丙烯醯基八氫環戊[b]吡咯-5-基)-6-胺基-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(6-胺基-8-酮基-9-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲醯胺；(E)-4-(6-胺基-9-(2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲醯胺；(E)-4-(6-胺基-9-(2-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-苯基苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-6-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-6-(二氟甲基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(8-胺基-1-(4-苯氧基苯基)咪唑並[1,5-a]吡-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(4-苯氧基苯基)-3-(2-(乙烯基磺醯)八氫環戊[c]吡咯-5-基)咪唑並[1,5-a]吡-8-胺；4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-氯吡啶-2-基)苯甲醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(嗎福啉甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-((四氫呋喃-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(5-(4-胺基-3-(4-(1-嗎福啉乙基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；N-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)乙醯胺；1-(5-(4-胺基-3-(4-(2-嗎福啉乙氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；2-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)異吲哚啉-1,3-二酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-((3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-(氮雜環庚-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-((六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-(硫代嗎福啉甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；1-(5-(4-胺基-3-(4-((1,1-二氧化苯並[d]異噻唑-2(3H)-基)甲基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮；2-(4-(1-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-4-胺基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-3-基)苄基)異吲哚啉-1-酮；9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-7-(苯並[d]噻唑-6-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮；4-(9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-甲基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺；9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-7-(4-((甲基(4-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 4-(9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-8-酮基-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；9-(2-丙烯醯基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-6-胺基-7-(4-苯甲醯苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
  4. 一種製藥組成物，其係包括治療有效量之請求項1-3中任一項所請之式(I)化合物及任意一種或多種製藥上可接受之載劑，稀釋劑或賦形劑。
  5. 如請求項4所請之製藥組成物，其係用於治療疾病，病症或症狀，其有利於抑制酪胺酸激酶，該疾病，病症或症狀係選自自體免疫病症，發炎性疾病，或選自類風濕性關節炎或狼瘡性紅細胞增多症、氣喘、過敏性鼻炎之過敏性疾病所組成之群組，及選自下列所組成群組之B-細胞增生病症：如B-細胞淋巴瘤，多發性硬化症，外套細胞淋巴瘤，慢性淋巴細胞淋巴瘤/白血病，瀰漫性大B-細胞淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病，B-細胞幼淋巴細胞性白血病。
  6. 一種如請求項1-3中任一項所請之化合物於製備治療疾病、病症或狀況之醫藥品的用途，該醫藥品係有利於抑制選自BTK活性所組成群組之酪胺酸激酶。
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