JP2021152056A - 疾患を治療するためのｍｃｔ４阻害剤 - Google Patents

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エム． マッコール ジョン
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Abstract

【課題】増殖性および炎症性疾患の治療または予防に用いられる強力かつ選択的なＭＣＴ４阻害剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物またはその塩。（Ａ１、Ａ２、Ａ３：独立に、ＮまたはＣ。ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３の少なくとも１つがＮ。Ｌ：結合またはメチレン。Ｗ：カルボキシルなど。Ｘ、Ｙ：アルケニル、アルケニルアミノなど。Ｚ：アリールまたはヘテロアリール。）【選択図】なし

Description

本願は、２０１５年６月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／１７４，６８５号
明細書の優先権の利益を主張し、その内容はそれら全体が本明細書中に記載されるが如く
参照により援用される。
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号Ｒ４３ＣＡ１８９３９１の下、
政府支援により作成された。政府は本発明において特定の権利を有する。
本開示は、新しい複素環化合物および組成物、および疾患の治療用の薬剤としてのそれ
らの用途に関する。ヒトまたは動物の被験対象におけるＭＣＴ４活性の阻害方法もまた、
増殖性および炎症性疾患などの疾患の治療のために提供される。
解糖細胞からの乳酸輸送は、典型的にはモノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４によ
って媒介される。ＭＣＴ４は、高い代謝回転速度と共役されて乳酸に対して弱い親和性を
示し（Ｋｍ＝２８ｍＭ）、大量の乳酸の迅速な輸送を可能にする。ＭＣＴ４の発現は通常
、白色筋線維、リンパ球、星状細胞、およびセルトリ細胞などの高度に解糖性の組織に限
定される。ＭＣＴ４は大部分の正常組織に不在であるが、ＭＣＴ４の発現は高度に上方制
御され、結腸直腸がん、神経膠腫、頭頚部がん、三重陰性乳がん、前立腺がん、ＫＲＡＳ
突然変異体の肺がん、肝がん、および腎がんを含む多数のがんの兆候における生存不良と
相関する。
ＭＣＴ４の発現とがんの予後不良との相関は、複数のがんモデルにおいて有意な機能的
結果であるように思われる。ＭＣＴ４の安定発現は、呼吸障害性のＲａｓ形質転換線維芽
細胞異種移植片モデルにおいて高度に腫瘍化される。逆に、ＭＣＴ４のサイレンシングは
、乳がん、結腸直腸がん、および神経膠腫の異種移植片モデルにおける腫瘍成長を緩徐化
するかまたは低下させる。ＭＣＴ４の発現は、乳がんおよび大腸がんの異種移植片モデル
における炎症性サイトカインＩＬ−８媒介性血管新生にとって必要とされる。ＭＣＴ４は
また、がん細胞の遊走、浸潤、およびワールブルグ効果の様々な局面（例えば、グルコー
スに対する増殖、細胞外酸性化、および乳酸分泌）において重要な役割を果たすことが示
されている。
ＭＣＴ４の上方制御を含む解糖の再プログラム化はまた、マクロファージおよび樹状細
胞などの自然免疫細胞の炎症促進機能にとって必要とされる。ＭＣＴ４のサイレンシング
は、マクロファージにおける炎症性応答の低下をもたらす。これらの知見は、ＭＣＴ４が
自然免疫細胞媒介性炎症性疾患において重要な役割を果たす場合があることを示唆する。
ＭＣＴ４はまた、高度に増殖性であり、ＲＡの関節破壊過程における主要なプレーヤー
の１つである関節リウマチ（ＲＡ）滑膜線維芽細胞の解糖代謝において重要であることが
実証されている。ＲＡ滑膜線維芽細胞におけるＭＣＴ４のサイレンシングは、マウスコラ
ーゲン誘導性関節炎モデルにおいて関節炎の重症度を著しく低下させる。
ＭＣＴ４媒介性乳酸輸送の阻害は、がんおよび炎症性疾患を含む疾患におけるワールブ
ルグ効果を失わせるための有効な戦略であり得る。残念ながら、強力かつ選択的なＭＣＴ
４阻害剤についての記載はなされていない。中等度から弱いＭＣＴ４阻害剤は公知である
（例えば、フロレチンおよびα−ＣＮ−４−ＯＨ−桂皮酸）が、これらの化合物はＭＣＴ
１を含む幾つかの他のトランスポーターを乱雑に阻害する。
したがって、増殖性および炎症性疾患の治療または予防に用いられる強力かつ選択的な
ＭＣＴ４阻害剤に対する需要がある。
したがって、本明細書で開示されるのは、ＭＣＴ４活性を阻害するための新しい組成物
および方法である。
提供されるのは、構造式Ｉ
Figure 2021152056
 の化合物またはその塩であって、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３が、ＮおよびＣから独立して選択され、ここでＡ１、Ａ２、お
よびＡ３の少なくとも１つがＮであり；
Ｌが結合およびメチレンから選択され；
Ｗが
Figure 2021152056
 から選択され；
Ｘが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル（ａｍｉｎｏａｌ
ｋｅｎｙｌ）、アミノアルキル、およびＨから選択され、それらのいずれかが、アルキル
、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、
アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およ
びヘテロアリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ１基と任意選択的に置換され
てもよく；
Ｙが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが
、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキ
シ、シクロアルキルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立
して選択される１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよく、ここで
ＸがＨでないとき、ＸおよびＹが、それらが結合される原子と共に、アリール、シク
ロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それら
のいずれもが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ア
ルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロア
ルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ７基
と任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｒ４およびＲ５が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここでＲ４お
よびＲ５は共に６以下の炭素を含み；かつ
Ｚが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、アルキル、
アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ア
ミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、および
ヘテロアリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に置換されて
もよい、
化合物またはその塩である。
提供されるのは、式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体、アジュバント、または
媒体を含む組成物である。
提供されるのは、生物学的試料中のモノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４またはそ
の突然変異体の活性を阻害するための方法であって、前記生物学的試料を請求項１に記載
の化合物と接触させるステップを含む、方法である。
提供されるのは、患者におけるモノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４またはその突
然変異体の活性を阻害するための方法であって、患者に請求項１に記載の化合物を投与す
るステップを含む、方法である。
提供されるのは、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害を治療するため
の、それを必要とする被験者における方法であって、前記患者に請求項１に記載の化合物
を投与するステップを含む、方法である。
提供されるのは、ＭＣＴ４媒介性障害を治療する、それを必要とする被験者における方
法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および別の治療薬の連続ま
たは同時投与を含む、方法である。
提供されるのは、ヒト治療に用いられる式Ｉのいずれかの化合物である。
提供されるのは、ＭＣＴ４媒介性疾患を治療するのに用いられる式Ｉのいずれかの化合
物である。
提供されるのは、ＭＣＴ４媒介性疾患を治療するための薬剤の作製における式Ｉの化合
物の使用である。
略称および定義
本開示を理解し易くするため、多数の用語および略称が、本明細書で用いられるとき、
以下のように定義される。
本開示またはその好ましい実施形態の要素を導入するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「
ｔｈｅ」および「前記」は、要素が１つ以上存在することを意味することが意図される。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有す
る（ｈａｖｉｎｇ）」は、列挙される要素以外にさらなる要素が存在する場合があること
を包含し、意味することが意図される。
用語「本明細書で開示されるような化合物」は、治療の薬学的方法、医学的利用、阻害
方法、および類似の実施形態において用いられるとき、属もしくは亜属において開示され
るかまたは本明細書で具体的に例示される任意の化合物を指す。
用語「および／または」は、２つ以上の項目のリストの中で用いられるとき、列挙され
る項目のいずれか１つが、単独でまたは列挙される項目の任意の１つ以上と組み合わせて
利用され得ることを意味する。例えば、表現「Ａおよび／またはＢ」は、ＡおよびＢの一
方もしくは双方、すなわち、Ａのみ、Ｂのみ、またはＡとＢの組み合わせを意味すること
が意図される。表現「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢの
組み合わせ、ＡとＣの組み合わせ、ＢとＣの組み合わせ、またはＡ、Ｂ、およびＣの組み
合わせを意味することが意図される。
値の範囲が開示されるとき、表記法「ｎ１〜ｎ２」、または「ｎ１〜ｎ２の間」が用い
られ、ｎ１およびｎ２が数字である場合、特に指定されない限り、この表記は、それら数
字自体、および数字間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端値間で、および
末端値を含んで、整数または連続値であってもよい。例として、「２〜６個の炭素」とい
う範囲は、炭素が整数単位であるため、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素を含
むことが意図される。例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較され
たい。この範囲は、１μＭ、３μＭ、およびその間にある任意の数の有効数字で全ての値
を含むことが意図される（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど
）。
用語「約」は、本明細書で用いられるとき、それが修飾する数値を条件付けることが意
図され、かかる値をその値との誤差範囲内の変動値として表す。特定範囲、例えばデータ
のチャートまたは表において提供される平均値に対する標準偏差が記載されない場合、用
語「約」は、その記載値とともに、有効数字を考慮して、その値を四捨五入することによ
って含まれる範囲を包含することになる範囲を意味することは理解される必要がある。
本明細書で用いられるとき、一方が他方と異なる何かであると定義されるとき、２つの
実施形態は「相互排他的である」。例えば、Ｙがチエニルであると規定される実施形態は
、Ｙがフェニルであると規定される実施形態と相互排他的である。しかし、Ｙがチエニル
であると規定される実施形態は、Ｚがアルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、お
よびハロアルキルから選択されるＲ３基とオルト置換される実施形態と相互排他的でない
。
用語「アシル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、アルケニル
、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニルに
結合する原子が炭素である他の任意の部分に結合するカルボニルを指す。「アセチル」基
は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、
カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。かかる基の例として、メ
チルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例として、ホルミル、
アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、１つ以
上の二重結合を有しかつ２〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を
指す。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含むことになる。用語
「アルケニレン」は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］などの２つ
以上の位置に結合する炭素−炭素二重結合系を指す。好適なアルケニル基の例として、エ
テニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１、４−ブタジエニルなどが挙げられる。
特に指定されない限り、用語「アルケニル」は「アルケニレン」基を含んでもよい。
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、アルキ
ルエーテル基を指し、用語アルキルは以下に定義される通りである。好適なアルキルエー
テル基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、１〜２０
個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。特定の実施形態では、アル
キルは１〜１０個の炭素原子を含むことになる。さらなる実施形態では、アルキルは１〜
６個の炭素原子を含むことになる。アルキル基は、本明細書で定義される通りに任意選択
的に置換されてもよい。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ
アミル、ヘキシル、オクチル、ノイルなどが挙げられる。用語「アルキレン」は、単独で
または組み合わせて本明細書で用いられるとき、メチレン（−ＣＨ２−）など、２つ以上
の位置に結合された直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。特に
指定されない限り、用語「アルキル」は「アルキレン」基を含んでもよい。
用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、ア
ミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モ
ノまたはジアルキル化される場合があり、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどの基を形成する。
用語「アルキリデン」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、炭素
−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合を受ける部分に属する場合のア
ルニケル基を指す。
用語「アルキルチオ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、アル
キルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、ここでアルキルという用語は上で定義される通
りであり、また硫黄は一酸化または二酸化される場合がある。好適なアルキルチオエーテ
ル基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスル
ホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、１つ以
上の三重結合を有しかつ２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指
す。特定の実施形態では、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態で
は、アルキニルは２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニレン（−
Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）などの２つの位置で結合された炭素−炭素三重結合を指す。
アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−
イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン
−２−イルなどが挙げられる。特に指定されない限り、用語「アルキニル」は「アルキニ
レン」基を含む場合がある。
用語「アミド」および「カルバモイル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用い
られるとき、カルボニル基を介して親分子部分に結合した下記のアミノ基、またはその逆
を指す。用語「Ｃ−アミド」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
本明細書で定義されるかまたは具体的に列挙される指定の「Ｒ」基によって定義される通
りのＲおよびＲ’を伴う−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指す。用語「Ｎ−アミド」は、単独
でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、本明細書で定義されるかまたは具体的
に列挙される指定の「Ｒ」基によって定義される通りのＲおよびＲ’を伴う−ＲＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ’）基を指す。用語「アシルアミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用
いられるとき、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ
」基の例として、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）が挙げられる。
用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＮＲＲ’
を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群か
ら選択され、それらのいずれかはそれ自体が任意選択的に置換されてもよい。加えて、Ｒ
およびＲ’は、ヘテロシクロアルキルを形成するように組み合わせてもよく、これらのい
ずれかは任意選択的に置換されてもよい。
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、１つ、２
つ、または３つの環を有し、かかる多環系が共に縮合される、炭素環芳香族系を意味する
。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アンスラセニル、およびフェナントリルな
どの芳香族基を包含する。
用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル」は、単独でまたは組み合わせて本
明細書で用いられるとき、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す
。
用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて本
明細書で用いられるとき、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す
。
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細
書で用いられるとき、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル」は、単独でまたは組み合わせて本
明細書で用いられるとき、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す
。
用語「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」は、単独
でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルア
セチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（
２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール−置換アルカン
カルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
アリールオキシという用語は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
オキシを介した親分子部分に結合したアリール基を指す。
用語「ベンゾ」および「ベンズ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられる
とき、ベンゼンから誘導される二価基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例として、ベンゾチオフェンお
よびベンズイミダゾールが挙げられる。
用語「カルバメート」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、窒素
または酸末端のいずれかから親分子部分に結合されてもよく、かつ本明細書で定義される
ように任意選択的に置換されてもよい、カルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指
す。
用語「Ｏ−カルバミル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、本
明細書で定義される通りのＲおよびＲ’を伴う−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
用語「Ｎ−カルバミル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、本
明細書で定義される通りのＲおよびＲ’を伴うＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指す。
用語「カルボニル」は、本明細書で用いられるとき、単独ではホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ
］を含み、また組み合わせでは−Ｃ（Ｏ）−基である。
用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、本明細書で用いられるとき、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、または例えばカルボン酸塩での対応する「カルボン酸」アニオンを指す。「Ｏ−
カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは本明細書で定義される通りであ
る。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは本明細書で定義され
る通りである。
用語「シアノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＣＮを指
す。
用語「シクロアルキル」または代替的に「炭素環」という用語は、単独でまたは組み合
わせて本明細書で用いられるとき、飽和または部分的に飽和された単環式、二環式、また
は三環式アルキル基を指し、各々の環状部分は、３〜１２個の炭素原子環員を有し、かつ
任意選択的に、本明細書で定義されるように任意選択的に置換されるベンゾ縮合環系であ
ってもよい。特定の実施形態では、シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含むことに
なる。かかるシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒ
ドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「二環式」および「三環式」は、本明細書で用いられるとき、例えば、デカヒドロナフタ
レン、オクタヒドロナフタレンとともに、複数環状（多中心性）飽和または部分不飽和型
の双方の縮合環系を含むことが意図される。後者の異性体型は、ビシクロ［１，１，１］
ペンタン、カンフル、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって一
般に例示される。
用語「エステル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、炭素原子
に連結された２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
用語「エーテル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、炭素原子
に連結された２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられる
とき、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
用語「ハロアルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、酸
素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
用語「ハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、１つ
以上の水素がハロゲンと置き換わった、上で定義された意味を有すアルキル基を指す。具
体的に包含されるものは、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびポリハロアル
キル基である。モノハロアルキル基は、一例として、その基内で、ヨウ素、臭素、塩素、
またはフッ素原子を有してもよい。ジハロ基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同
じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有してもよい。ハロアルキル基の例として
、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロ
クロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジク
ロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で
結合するハロアルキル基を指す。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオ
ロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、完
全に飽和しているかまたは１〜３の不飽和度を有する、前述の数の炭素原子ならびにＯ、
Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定直鎖または
分岐鎖、または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指し、ここで窒素および硫
黄原子は任意選択的に酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化され
てもよい。Ｏ、Ｎ、およびＳヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置さ
れてもよい。最大で２個のヘテロ原子が、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などのように
連続的であってもよい。
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、３
〜１５員の不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、または三環式環系を指し
、ここで少なくとも１つの縮合環は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される少なく
とも１つの原子を有する芳香族である。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５〜７
個の炭素原子を含むことになる。同用語はまた、縮合多環式基を包含し、ここで複素環は
アリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環は他のヘテロアリール環と縮合されるか、
ヘテロアリール環はヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、またはヘテロアリール環は
シクロアルキル環と縮合される。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、
イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ
アゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾ
リル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、イ
ンドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾ
リニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル
、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒ
ドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジ
ニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基は
、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル
、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」は各々、単独でまたは組み合
わせて本明細書で用いられるとき、環員として、少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽
和、部分不飽和、または完全に不飽和な単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、
ここで各々のヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され
てもよい。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として、１〜４個のヘテ
ロ原子を含むことになる。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として
、１〜２個のヘテロ原子を含むことになる。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル
は、各々の環において３〜８個の環員を含むことになる。さらなる実施形態では、ヘテロ
シクロアルキルは、各々の環において３〜７個の環員を含むことになる。さらなる実施形
態では、ヘテロシクロアルキルは、各々の環において５〜６個の環員を含むことになる。
「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環
員のＮ−オキシド、および炭素縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、加
えて、双方の用語はまた、複素環が、本明細書で定義される通り、アリール基に、または
さらなる複素環基と縮合される系を含む。複素環基の例として、アジリジニル、アゼチジ
ニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル
、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニ
ル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソイン
ドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペ
リジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。複素環基は、具体的に禁止されない限り
、任意選択的に置換されてもよい。
用語「ヒドラジニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、単結
合により連結される２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
用語「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＯＨ
を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。
用語「イミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、＝Ｎ−を指
す。
用語「イミノヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
語句「主鎖において」は、本明細書で開示される式のいずれか１つの化合物に対する基
の結合点で開始する炭素原子の最長の近接鎖もしくは隣接鎖を指す。
用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基を指す。
用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基を指す。
語句「原子の直鎖状鎖」は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される原
子の最長の直鎖を指す。
用語「低級」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、別途具体的に
定義されない限り、１個〜６個以内の炭素原子を有することを意味する。
用語「低級アリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、フェ
ニルまたはナフチルを意味し、そのいずれかは、提示されるように任意選択的に置換され
てもよい。
用語「低級ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、１）５もしくは６つの環員を含み、その中の１〜４つの環員がＯ、Ｓ、およびＮからな
る群から選択されるヘテロ原子であってもよい、単環式ヘテロアリール、または２）縮合
環の各々が５もしくは６つの環員を含み、それらの間にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から
選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、二環式ヘテロアリール、のいずれかを意味する
。
用語「低級シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、３〜６の間の環員を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、
不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられ
るとき、３〜６の間の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、その中の１〜
４つがＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され得るヘテロ原子であってもよい。低級ヘ
テロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキ
ルは、不飽和であってもよい。
用語「低級アミノ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＮＲ
Ｒ’を指し、ここでＲおよびＲ’は独立して、水素、低級アルキル、および低級ヘテロア
ルキルからなる群から選択され、それらのいずれかは任意選択的に置換されてもよい。加
えて、低級アミノ基のＲおよびＲ’は、５または６員ヘテロシクロアルキルを形成するよ
うに組み合わせてもよく、それらのいずれかは任意選択的に置換されてもよい。
用語「メルカプチル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、ＲＳ
−基を指し、ここでＲは本明細書で定義される通りである。
用語「ニトロ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＮＯ２を
指す。
用語「オキシ」または「オキサ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられる
とき、−Ｏ−を指す。
用語「オキソ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、＝Ｏを指す
。
用語「ペルハロアルコキシ」は、水素原子のすべてがハロゲン原子によって置換される
アルコキシ基を指す。
用語「ペルハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、
水素原子のすべてがハロゲン原子によって置換されるアルキル基を指す。
用語「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」は、単独でまたは組
み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＳＯ３Ｈ基を指し、スルホン酸としてのそのア
ニオンは塩形成において用いられる。
用語「スルファニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−Ｓ
−を指す。
用語「スルフィニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−Ｓ
（Ｏ）−を指す。
用語「スルホニル」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−Ｓ（
Ｏ）２−を指す。
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、本明細書で定義される通りのＲおよびＲ’を伴うＲＳ
（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指す。
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、本明細書で定義される通りのＲおよびＲ’を伴う−Ｓ
（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指す。
用語「チア」および「チオ」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき
、−Ｓ−基またはエーテルを指し、ここで酸素は硫黄と置換される。チオ基の酸化誘導体
、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
用語「チオール」は、単独でまたは組み合わせて本明細書で用いられるとき、−ＳＨ基
を指す。
用語「チオカルボニル」は、本明細書で用いられるとき、単独ではチオホルミル−Ｃ（
Ｓ）Ｈを含み、また組み合わせでは−Ｃ（Ｓ）−基である。
用語「トリハロメトキシ」は、Ｘ３ＣＯ−基（Ｘはハロゲンである）を指す。
複合構造基を説明するため、本明細書の任意の定義を、任意の他の定義と組み合わせて
用いてもよい。慣例により、任意のかかる定義の末尾要素は、親部分に結合するものであ
る。例えば、複合基であるアルキルアミドであれば、アミド基を介して親分子に結合した
アルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語であれば、アルキル基を介して親分子
に結合したアルコキシ基を表すことになる。
基が「なし」であると定義されるとき、基が不在であることを意味する。
用語「任意選択的に置換される」は、先行する基が置換または非置換であってもよいこ
とを意味する。置換されるとき、「任意選択的に置換される」基の置換基として、限定は
されないが、単独または組み合わされた、以下の基または特定の指定された一連の基、す
なわち、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級ハロ
アルケニル、低級ハロアルキニル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級
シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、
アミド、ニトロ、チオール、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３およびＣＯ２Ｈから独立して
選択される１つ以上の置換基が挙げられる。置換に関する条件なしに置換基が記載される
場合、置換と非置換の双方の形態が包含される。置換基が「置換された」と条件づけられ
る場合、置換形態が具体的に意図される。加えて、特定の部分に対する異なる任意選択的
な置換基セットは必要に応じて定義されてもよく、これらの場合、任意選択的な置換は定
義される通りとなり、語句「〜と任意選択的に置換される」の直後に示されることが多い
。
用語Ｒまたは用語Ｒ’は、個別に出現し、かつ番号が指定されない場合、特に規定され
ない限り、水素、アルキル、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキル、ヘテロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部
分を指し、それらのいずれかは、本明細書で定義される通りに任意選択的に置換されても
よい。特に指定されない限り、ＲまたはＲ’のいずれかがヘテロ原子を有するとき、それ
らは炭素原子を介して親基に結合すると理解されるべきである。Ｒ基が番号指定を有する
か否かにかかわらず、Ｒ、Ｒ’、およびｎ＝（１、２、３、…ｎ）であるＲｎを含むすべ
てのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、基からの選択の観点で、他のすべて
から独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、または用語（例えば、
アリール、複素環、Ｒなど）が式または一般構造において２回以上出現する場合、各出現
時のその定義は、他のすべての出現時の定義から独立するものである。当業者は、特定の
基が、親分子に結合されてもよい、または表記される通りのいずれかの末端からのエレメ
ントの鎖内の位置を占めてもよいことをさらに理解するであろう。したがって、あくまで
例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかで親部分
に結合されてもよい。
不斉中心は、本明細書で開示される化合物において存在する。これらの中心は、キラル
炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示される。本
開示が、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピマー型を含むすべての立体化学的異
性体形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、およびそれらの混合物を包含すること
は理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発
物質から合成的に調製され得、または鏡像異性生成物の混合物の調製、その後のジアステ
レオマーの混合物への転換などの分離、その後の分離または再結晶化、クロマトグラフィ
ー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接分離、もしくは当該技術
分野で公知の任意の他の適切な方法により、調製され得る。特定の立体化学の出発化合物
は、商業的に利用可能であるかまたは当該技術分野では公知の技術により作成することで
解決され得るかのいずれかである。加えて、本明細書で開示される化合物は幾何異性体と
して存在する場合がある。本開示は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲ
ーゲン（Ｅ）、およびズサメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。加
えて、化合物は、互変異性体として存在する場合があり、すべての互変異性異性体が本開
示によって提供される。加えて、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和物、ならびに
水、エタノールなどの薬剤的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶
媒和形態は、非溶媒和形態と等価とみなされる。
用語「結合」は、２つの原子間の共有結合、または結合によって連結される原子がさら
に大きい部分構造の一部とみなされるときの２つの部分間の共有結合を指す。結合は、特
に指定されない限り、一重、二重、または三重であってもよい。分子図面における２つの
原子間の破線は、さらなる結合がその位置に存在または不在であり得ることを示す。
用語「疾患」は、本明細書で用いられるとき、概して、用語「障害」、「症候群」およ
び「状態」（医学的状態などの場合）と、すべてがヒトまたは動物体または正常機能を損
なわせるその部分の異常状態を反映するという点で同義でありかつ交換可能に用いられ、
典型的には特徴的な徴候および症状により表され、またヒトまたは動物が低下した生存期
間または生活の質を有する原因となる。
用語「組み合わせ療法」は、本開示にて記載される治療状態または障害を治療するため
の２つ以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、実質的に同時の様式、例えば定率
の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分に対する複数の別々のカプセルで
のこれら治療薬の同時投与を包含する。加えて、かかる投与はまた、逐次様式での各タイ
プの治療薬の使用を包含する。いずれの場合でも、治療計画は、本明細書に記載される状
態または障害の治療において合剤の有益な効果を提供することになる。
ＭＣＴ４阻害剤は、概ね本明細書中に後述されるＭＣＴ４酵素アッセイにおける測定と
しての約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＭＣＴ４活性に対するＩＣ５
０を示す化合物を指すように本明細書で用いられる。ＩＣ５０は、酵素（例えばＭＣＴ４
）の活性を最大半量レベルまで低下させる阻害剤の濃度である。本明細書で開示される特
定化合物は、ＭＣＴ４に対して阻害を示すことが発見されている。特定の実施形態では、
化合物は、本明細書に記載のＭＣＴ４結合アッセイにおける測定として、約１０μＭ以下
のＭＣＴ４に対するＩＣ５０を示すことになり、さらなる実施形態では、化合物は、約５
μＭ以下のＭＣＴ４に対するＩＣ５０を示すことになり、さらなる実施形態では、化合物
は、約１μＭ以下のＭＣＴ４に対するＩＣ５０を示すことになり、さらなる実施形態では
、化合物は、約２００ｎＭ以下のＭＣＴ４に対するＩＣ５０を示すことになる。
語句「治療的に有効な」は、疾患もしくは障害の治療において用いられる、または臨床
エンドポイントの効果に対する活性成分の量を限定することが意図される。
用語「治療的に許容できる」は、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー反応を伴わ
ない患者の組織との接触における使用に適しており、合理的有益性／リスク比に適合し、
かつそれらの使用目的に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性
イオン形態など）を指す。
本明細書で用いられるとき、患者の「治療」への参照は、予防を含むことが意図される
。治療はまた、事実上、先行的であってもよい、すなわちそれは疾患の予防を含んでもよ
い。疾患の予防は、例えば病原体を伴う感染の予防の場合など、疾患からの完全な保護を
含んでもよく、または疾患進行の予防を含んでもよい。例えば、疾患の予防は、疾患に関
する任意の効果の任意のレベルでの完全なフォークロージャー（ｆｏｒｅｃｌｏｓｕｒｅ
）を意味しなくてもよいが、その代わり、臨床的に有意なまたは検出可能なレベルまでの
疾患の症状の予防を意味してもよい。疾患の予防はまた、疾患の後期ステージまでの疾患
の進行の予防を意味してもよい。
用語「患者」は、一般に用語「被験者」と同義であり、ヒトを含むすべての哺乳類を含
む。患者の例として、ヒト、家畜（農場動物）、例えば、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、
およびウサギ、ならびにコンパニオン動物、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、およびウマが
挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書で開示
される特定化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒ
ｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ
Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃ
ｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３
）に記載の通り、プロドラッグとして存在する場合がある。本明細書に記載の化合物のプ
ロドラッグは、化合物を得るため、生理的状態下で容易に化学変化を受ける化合物の構造
的に修飾された形態である。加えて、プロドラッグは、生体外環境下で化学的または生化
学的方法により化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮貼布リザーバー内
に好適な酵素または化学試薬とともに置かれるとき、緩徐に化合物に転換され得る。プロ
ドラッグは、状況によっては、化合物、または親薬剤よりも容易に投与され得ることから
、有用であることが多い。それらは例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得
るが、親薬剤はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤よりも医薬組成物において改
善された溶解性を有する場合がある。多種多様なプロドラッグ誘導体、例えばプロドラッ
グの加水開裂、または酸化活性化に依存するものは当該技術分野で公知である。限定はさ
れないが、プロドラッグの一例を挙げれば、エステル（「プロドラッグ」）として投与さ
れる化合物となるが、それは次いで、活性実体であるカルボキシル酸へ代謝的に加水分解
される。さらなる例として、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
本明細書で開示される化合物は、治療的に許容できる塩として存在し得る。本開示は、
上で列挙された化合物を、酸付加塩を含む塩形態で含む。好適な塩は、有機酸と無機酸の
双方で形成されるものを含む。かかる酸付加塩は通常、薬学的に許容できることになる。
しかし、薬剤的に許容できない塩としての塩は、対象化合物の調製および精製において有
用であり得る。塩基付加塩もまた、形成され、薬剤的に許容できる場合がある。塩の調製
および選択に関するより完全な考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌ
ｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．
Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２
００２）を参照されたい。
用語「治療的に許容できる塩」は、本明細書で用いられるとき、水溶性もしくは油溶性
または分散可能であり、かつ本明細書で定義される通りに治療的に許容できる、本明細書
で開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精
製の間に、または個別に適切な遊離塩基形態の化合物と好適な酸とを反応させることによ
り、調製され得る。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジビン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−ア
スコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）
、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、
ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩
、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナ
フチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ
酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐ
ｒｉｏｎａｔｅ）、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログ
ルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩
、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン
酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩を含む。また、本明細書で開示される化
合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、臭化物
、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸；デシル、ラウ
リル、ミリスチル、およびステリルクロライド、臭化物、およびヨウ化物；ならびにベン
ジル、およびフェネチル臭化物と四級化され得る。治療的に許容できる付加塩を形成する
ために用いることができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの
無機酸、ならびにショウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げ
られる。塩はまた、化合物とアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの配位によっ
て形成され得る。それ故、本開示では、本明細書で開示される化合物のナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などが検討される。
塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製の間、カルボキシ基を、金属陽イオンの水
酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩などの好適な塩基と、またはアンモニアもしくは有機
一級、二級、または三級アミンと反応させることにより、調製され得る。治療的に許容で
きる塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、お
よびアルミニウム、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチル
アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン（ｅ
ｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの無毒性四級
アミン陽イオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレン
ジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含
む。
化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることにより作製
され得る。
化合物
本開示は、構造式Ｉ
Figure 2021152056
 の化合物またはその塩であって、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３がＮおよびＣから独立して選択され、ここでＡ１、Ａ２、およ
びＡ３の少なくとも１つがＮであり；
Ｌが結合およびメチレンから選択され；
Ｗが、
Figure 2021152056
 から選択され；
Ｘが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、およびＨから選択され、それらのいずれかが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハ
ロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立
して選択される１〜３つのＲ１基と任意選択的に置換されてもよく；
Ｙが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが
、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキ
シ、シクロアルキルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ
、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立
して選択される１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよく、ここで
ＸがＨでないとき、ＸおよびＹが、それらが結合される原子と共に、アリール、シク
ロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それら
のいずれもが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ア
ルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロア
ルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ７基
と任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｒ４およびＲ５が、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、ここでＲ４およびＲ５は
共に６以下の炭素を有し；かつ
Ｚが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、アルキル、
アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ア
ミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、および
ヘテロアリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に置換されて
もよい、
化合物またはその塩を提供する。
特定の実施形態では、
Ａ１およびＡ２はＣであり；かつ
Ａ３はＮである。
特定の実施形態では、Ｘは水素である。
特定の実施形態では、Ｗは
Figure 2021152056
 から選択される。
特定の実施形態では、Ｗは
Figure 2021152056
 から選択され；かつ
Ｒ４およびＲ５はＨおよびアルキルから独立して選択され、ここでＲ４およびＲ５は共
に６以下の炭素を有する
特定の実施形態では、
Ｘは、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、およびＨから選択され、それらのいずれかは、アルケニル、アルコキシ、アルキル、ア
リール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独立して選択される１〜３
つのＲ１基と任意選択的に置換されてもよく；
Ｙは、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル
、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは
、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキ
シ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独立して
選択される１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよく、ここで
ＸがＨでないとき、ＸおよびＹはそれらが結合される原子と共に、アリール、シクロ
アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それらの
いずれかは、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、お
よびハロアルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ４基と任意選択的に置換され
てもよく；かつ
Ｚは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、アルケニル
、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハ
ロアルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に置換されてもよ
い。
特定の実施形態では、Ｚはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれか
は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリ
ール、およびハロアルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に
置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｙはアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいず
れかは、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロア
ルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独
立して選択される１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｙはフェニル、チエニル、およびチアゾリルから選択され、それ
らのいずれかは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコ
キシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ２
基と任意選択的に置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、以下の組み合わせ：
Ｒ４およびＲ５は各々メチルである；
Ｒ４およびＲ５は各々エチルである；および
Ｒ４はメチルでありかつＲ５はエチルである、
から選択される。
特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ：
Figure 2021152056
 またはその塩を有し、ここで
Ｌは結合およびメチレンから選択され；かつ
Ｗは
Figure 2021152056
 から選択され；
Ｙは、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいず
れかは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロア
ルコキシ、シクロアルキルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド
、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各
々独立して選択される１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、ここでＲ４およびＲ５は
共に６以下の炭素を含み；かつ
Ｚは、フェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルキル、アル
ケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド
、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテ
ロアリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に置換されてもよ
い。
特定の実施形態では、
Ｙは、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいず
れかは、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロア
ルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独
立して選択される１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｚは、フェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルケニル、ア
ルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロア
ルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｚはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれか
は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリ
ール、およびハロアルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に
置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｙはフェニル、チエニル、およびチアゾリルから選択され、それ
らのいずれかは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコ
キシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ２
基と任意選択的に置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、以下の組み合わせ：
Ｒ４およびＲ５は各々メチルである；
Ｒ４およびＲ５は各々エチルである；および
Ｒ４はメチルでありかつＲ５はエチルである、
から選択される。
特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩＩ：
Figure 2021152056
 またはその塩を有し、ここで
Ｌは結合およびメチレンから選択され；
Ｒ４およびＲ５はＨおよびアルキルから独立して選択され、ここでＲ４およびＲ５は共
に６以下の炭素を有し；
Ｒ６はＨおよびメチルから選択され；
Ｙはアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、アルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアル
キルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒド
ロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される
１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｚはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、
スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロ
アリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に置換されてもよい
。
さらに提供されるのは、本明細書で開示される化合物の立体異性体（例えば鏡像異性体
およびジアステレオマー）である。例えば、特定の実施形態では、さらに提供されるのは
、構造式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
Figure 2021152056
 の化合物またはその塩であり、ここで
Ｌは結合およびメチレンから選択され；
Ｒ４およびＲ５はＨおよびアルキルから独立して選択され、ここでＲ４およびＲ５は共
に６以下の炭素を有し；
Ｒ６はＨおよびメチルから選択され；
Ｙはアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、アルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアル
キルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒド
ロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される
１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｚはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、
スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロ
アリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に置換されてもよい
。
特定の実施形態では、
Ｙはアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、アルケニル、
アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、アルキル、
アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独立して選択される１〜
３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよく；かつ
Ｚはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルケニル、アル
コキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアル
キルから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に置換されてもよい。
特定の実施形態では、
Ｙはアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかは、アルコキシ、
シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロ、および
ハロアルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されても
よく；かつ
Ｚはフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかは、アルコキシ、アル
キル、アルキルアミノ、ハロ、およびハロアルキルから各々独立して選択される１〜３つ
のＲ３基と任意選択的に置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｙはフェニル、チエニル、およびチアゾリルから選択され、それ
らのいずれかは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコ
キシ、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ２
基と任意選択的に置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、以下の組み合わせ：
Ｒ４およびＲ５は各々メチルである；
Ｒ４およびＲ５は各々エチルである；および
Ｒ４はメチルでありかつＲ５はエチルである、
から選択される。
特定の実施形態では、
Ｙは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、ア
ルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択されるＲ２基と置換されたフェニルであり；
かつ
Ｚは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハロアルキルから選択さ
れる１つもしくは２つのＲ３基と置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｙは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、およびハロアルコキシから選択されるＲ２基とメタ置換される。
特定の実施形態では、Ｙは、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブ
トキシ、シクロペントキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、およびシ
クロペンチルメトキシから選択されるＲ２基とメタ置換される。
特定の実施形態では、Ｚは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハ
ロアルキルから選択されるＲ３基とオルト置換される。
特定の実施形態では、Ｚはハロとオルト置換される。
特定の実施形態では、Ｚはクロロとオルト置換される。
特定の実施形態では、Ｒ６はＨである。
特定の実施形態では、
Ｙは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、ア
ルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択されるＲ２基と置換されたチエニルであり；
かつ
Ｚは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハロアルキルから選択さ
れる１つもしくは２つのＲ３基と置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｙは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、およびハロアルコキシから選択されるＲ２基と置換される。
特定の実施形態では、Ｙは、メトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、およびシクロ
プロポキシから選択されるＲ２基と置換される。
特定の実施形態では、Ｚは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハ
ロアルキルから選択されるＲ３基とオルト置換される。
特定の実施形態では、Ｚはハロとオルト置換される。
特定の実施形態では、Ｚはクロロとオルト置換される。
特定の実施形態では、Ｒ６はＨである。
特定の実施形態では、
Ｙは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、ア
ルキル、ハロ、およびハロアルキルから選択される１つのＲ２基と置換されたチアゾリル
であり；かつ
Ｚは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハロアルキルから選択さ
れる１つもしくは２つのＲ３基と置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｙは、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ
、およびハロアルコキシから選択される１つのＲ２基と置換される。
特定の実施形態では、Ｙは、メトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、およびシクロ
プロポキシから選択される１つのＲ２基と置換される。
特定の実施形態では、Ｚは、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、ハロ、およびハ
ロアルキルから選択される１つのＲ３基とオルト置換される。
特定の実施形態では、Ｚは１つのハロとオルト置換される。
特定の実施形態では、Ｚは１つのクロロとオルト置換される。
特定の実施形態では、Ｒ６はＨである。
特定の実施形態では、化合物は、本明細書に開示の通り、実施例１〜８２またはその塩
から選択される。
さらに提供されるのは、上の段落［００１１］および［０１０８］〜［０１４９］の中
の上の実施形態のいずれかがこれらの実施形態の任意の１つ以上と組み合わされ、但しそ
の組み合わせが相互排他的でない場合の実施形態である。
医薬組成物
本開示の化合物を純化学物質として投与可能であり得るが、医薬製剤としてそれらを提
示することも可能である。したがって、本明細書に提供されるのは、本明細書で開示され
る１つ以上の特定化合物、またはその１つ以上の薬学的に許容できる塩、エステル、プロ
ドラッグ、アミド、もしくはその溶媒和化合物を、その１つ以上の薬学的に許容できる担
体、任意選択的には１つ以上の他の治療成分とともに含む医薬製剤である。担体は、その
製剤の他成分と適合でき、かつそのレシピエントに有害でないという意味で「許容できる
」必要がある。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技法、担体および
賦形剤のいずれも、当該技術分野；例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて好適なものとして、また理解されるものして用い
られてもよい。本明細書で開示される医薬組成物は、当該技術分野で公知の任意の様式で
、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、水簸
（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスを利用して作製
されてもよい。
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、
腹腔内、経粘膜的、経皮、直腸、および局所（皮膚、頬側、舌下、眼、および眼内を含む
）投与に好適であるものを含むが、ほとんどの好適な経路が、例えばレシピエントの状態
および障害に依存し得る。製剤は、便宜的に単位剤形で提示されてもよく、薬学の技術分
野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。典型的には、これら方法は、本開示の
化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、プロドラッグ、またはその溶媒
和物（「活性成分」）を１つ以上の付属成分を構成する担体と会合させるステップを含む
。概して、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固形担体、または双方と、
均一かつ密接に会合させることによって調製され、必要がある場合、生成物を所望される
製剤に成型する。
本明細書に記載の化合物は、次のように投与され得る。
経口投与
本発明の化合物は、嚥下を含み、経口的に投与されてもよいことから、化合物は胃腸管
に入るか、または舌下もしくは頬側投与を含み、口から直接的に血流に吸収される。
経口投与に適した組成物は、液体、ゲル、粉末、または顆粒を含有し得る、錠剤、丸剤
、カシェ、ロゼンジおよび硬カプセルもしくは軟カプセルなどの固形製剤を含む。
錠剤またはカプセル剤の剤形中に存在する薬剤量は、剤形の約０．０５重量％〜約９５
重量％、より典型的には約２重量％〜約５０重量％であってもよい。
加えて、錠剤またはカプセル剤は、剤形の約０．５重量％〜約３５重量％、より典型的
には約２％〜約２５％を含む、崩壊剤を含有してもよい。崩壊剤の例として、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース、デンプンなどが挙げられる。
錠剤での使用に適した結合剤は、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖類、ガム、デ
ンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどを含む。錠剤中での使用に適した希釈剤は、
マンニトール、キシリトール、ラクトース、右旋性グルコース、スクロース、ソルビトー
ルおよびデンプンを含む。
錠剤またはカプセル剤での使用に適した表面活性剤および流動促進剤は、約０．１重量
％〜約３重量％の量で存在し、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルクお
よび二酸化ケイ素を含んでもよい。
錠剤またはカプセル剤での使用に適した潤滑剤は、約０．１重量％〜約５重量％の量で
存在し、カルシウム、ステアリン酸亜鉛もしくはステアリン酸マグネシウム、フマル酸ス
テアリルナトリウムなどを含んでもよい。
錠剤は任意選択的に１つ以上の付属成分と圧縮または成形することにより作製されても
よい。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤または分散剤と任
意選択的に混合した、自由流動形態、例えば粉末または顆粒での活性成分を、好適な機械
で圧縮することにより作製されてもよい。成形錠剤は、液体希釈剤で湿らせた粉末化合物
の混合物を好適な機械で成形することにより作製されてもよい。同定のため、または活性
化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるため、色素またはピグメントが錠剤に添加さ
れてもよい。
液体製剤は、乳剤、溶液、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁液を含み得、軟カプセ
ルもしくは硬カプセル中で用いることができる。かかる製剤は、薬学的に許容できる担体
、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、または油を含んでも
よい。製剤はまた、１つ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含んでもよい。
経口投与用の組成物は、任意選択的には腸溶コーティングを伴い、即時放出型または放
出調節型、例えば遅延放出型または持続放出型として製剤化されてもよい。
別の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む。
非経口投与
本発明の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入により、血流、筋肉、
または内臓に直接的に投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、筋肉内、
皮下動脈内、腹腔内、髄腔内、頭蓋内などを含む。非経口投与に適したデバイスは、注射
器（針および針なし注射器を含む）および注入方法を含む。製剤は、単位用量または複数
回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルの中に存在してもよい。
大部分の非経口製剤は、賦形剤、例えば、塩、緩衝剤、懸濁剤、安定化剤および／また
は分散剤、抗酸化剤、静菌剤、保存料、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等
張性にする溶質、および炭水化物を含有する水溶液である。
非経口製剤はまた、（例えば凍結乾燥による）脱水形態でまたは滅菌の非水溶液として
調製されてもよい。これらの製剤は、好適な溶媒、例えば滅菌水と共に使用するともに用
いることができる。溶解度増強剤もまた、非経口溶液の調製において用いることができる
。
非経口投与用の組成物は、即時放出型または放出調節型、例えば遅延放出型または持続
放出型として製剤化されてもよい。化合物はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい
。かかる長期作用性製剤は、（例えば皮下または筋肉内）移植により、または筋肉内注射
により投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、好適な高分子または疎水性材
料（例えば許容できる油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶
性誘導体として、例えば難溶性塩として、製剤化されてもよい。
局所投与
本発明の化合物は、局所的に（例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻、または目に）、または経
皮的に投与されてもよい。局所投与用の製剤として、限定はされないが、ローション、溶
液、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、軟膏、フォーム、移植片、パッチなどを挙げること
ができる。局所投与製剤用に薬学的に許容できる担体として、水、アルコール、鉱油、グ
リセリン、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。局所投与はまた、例えば
、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレシスなどによって実施され得る。
典型的には、局所投与用の活性成分は、製剤の０．００１％〜１０％ ｗ／ｗ（重量基
準）を含んでもよい。特定の実施形態では、活性成分は、製剤の１０％ ｗ／ｗ程度；５
％ ｗ／ｗ未満；２％ ｗ／ｗ〜５％ ｗ／ｗ；または０．１％〜１％ ｗ／ｗを含んで
もよい。
局所投与用の組成物は、即時放出型または放出調節型、例えば遅延放出型または持続放
出型として製剤化されてもよい。
直腸、頬側、および舌下投与
本発明の化合物の直腸投与用の座薬は、活性剤を、常温では固体であるが直腸温度では
液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出することになる好適な非刺激性の賦形剤
、例えばカカオバター、合成のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、
脂肪酸またはポリエチレングリコールと混合することによって調製され得る。
頬側または舌下投与においては、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、ロゼンジ
、トローチ、またはゲルの形態をとってもよい。かかる組成物は、スクロースおよびアカ
シアまたはトラガカントなどの風味付けした基剤中の活性成分を含んでもよい。
吸入による投与
吸入による投与においては、化合物は、吸入器、噴霧器、圧縮パックまたはエアロゾル
スプレーもしくは粉末を送達する他の便宜的手段から便宜的に送達されてもよい。圧縮パ
ックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体などの好適な噴霧剤を含んでもよい。圧縮エ
アロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するための弁を備えることにより決定されても
よい。あるいは、吸入またはガス注入による投与においては、本開示による化合物は、乾
燥粉末組成物、例えば化合物の混合粉末およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉
末基材の形態をとってもよい。粉末組成物は、例えば、カプセル、薬包、ゼラチンまたは
ブリスターパック（吸入器またはガス注入器に補助されて粉末が投与される）の単位剤形
中に存在してもよい。
薬学分野で公知である他の担体材料および投与方式もまた用いられてもよい。本発明の
医薬組成物は、有効な処方および投与手順などの薬学の周知の技法のいずれかにより調製
されてもよい。好ましい単位用量処方は、活性成分として、本明細書に記載の通りの有効
用量、またはその適切な画分を含有するものである。患者に投与される化合物の正確な量
は、付き添いの医師の責任となる。任意の特定患者に対する具体的な用量レベルは、使用
される特定化合物の活性、年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排
泄頻度、薬剤の組み合わせ、治療中の正確な障害、および治療中の徴候または状態の重症
度を含む種々の要素に依存することになる。さらに、投与経路は、状態およびその重症度
に応じて変化する場合がある。有効な処方および投与手順に関する上記の検討事項は、当
該技術分野で周知であり、標準のテキストに記載されている。薬剤の処方は、例えばＨｏ
ｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，
１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ
．，１９８０およびＫｉｂｂｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ Ｅｄ．），Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ
，１９９９で考察されている。
したがって、さらに本明細書に提供されるのは、本明細書で開示される化合物、または
その薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、アジュバント、または媒体
を含む医薬組成物である。
特定の実施形態では、医薬組成物は経口投与用に製剤化される。特定の実施形態では、
医薬組成物は非経口投与用に製剤化される。特定の実施形態では、医薬組成物は静脈内投
与用に製剤化される。
受容体調節および処理方法
本開示は、グルタミナーゼ活性、特にＭＣＴ４活性を阻害し、それ故、ＭＣＴ４に関連
した障害の治療または予防において有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開
示の化合物および医薬組成物は、ＭＣＴ４を選択的に調節し、それ故、限定はされないが
増殖性および炎症性疾患を含む、ある範囲のＭＣＴ４に関連した障害の治療または予防に
おいて有用である。
したがって、本明細書に提供されるのは、生物学的試料中のモノカルボン酸トランスポ
ーターＭＣＴ４またはその突然変異体の活性を阻害するための方法であって、前記生物学
的試料を本明細書で開示される化合物またはその塩と接触させるステップを含む、方法で
ある。
本明細書にさらに提供されるのは、患者におけるモノカルボン酸トランスポーターＭＣ
Ｔ４またはその突然変異体の活性を阻害するための方法であって、患者に本明細書で開示
される化合物またはその塩を投与するステップを含む、方法である。
本明細書にさらに提供されるのは、患者におけるモノカルボン酸トランスポーターＭＣ
Ｔ４またはその突然変異体の活性を、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ１またはそ
の突然変異体の場合よりも選択的に阻害するための方法であって、患者に本明細書で開示
される化合物またはその塩を投与するステップを含む、方法である。
特定の実施形態では、阻害は、ＭＣＴ１よりもＭＣＴ４に対して少なくとも１００倍選
択的である。
がん
特定の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、がんの治療または予防にお
いて有用であり得る。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、がんを予防または治療するために用いられて
もよく、ここでがんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、
非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん（肝外を含む）、膀胱がん、骨
がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（星状細胞腫、脳および脊髄腫
瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚性腫瘍、頭
蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間分化型松果体実質腫瘍、テント上
原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫など）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ
腫、基底細胞がん、胆管がん（肝外を含む）、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維
性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明のがん、中枢神経系（非定型奇形腫／
ラブドイド腫瘍、胚性腫瘍およびリンパ腫など）、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性
リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸が
ん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症およびセザリー症候群
）、胆管（肝外）、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍（中枢神経系）、子宮内膜
がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、
頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん（眼内黒色腫、網膜芽細
胞腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）胆嚢がん、胃がん、消化管
カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（頭蓋外、性腺外、卵巣）
、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頚部がん、心臓がん、肝細胞（
肝臓）がん、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内
黒色腫、島細胞腫（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハン
ス細胞組織球増殖症、喉頭がん、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白
血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリ
ー細胞白血病を含む）、***がんおよび口腔がん、肝臓がん（原発性）、非浸潤性小葉癌
（ＬＣＩＳ）、肺がん（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット
、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉症およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢
神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム、男性乳がん、骨の悪
性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（目）を含む）、メル
ケル細胞がん、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、ＮＵＴ遺伝子を含
む正中管がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状
息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、慢性（ＣＭ
Ｌ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢
性）、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細
胞肺がん、口腔がん、口腔がん、***がんおよび、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線
維性組織球腫、卵巣がん（上皮、胚細胞腫瘍、および低悪性度潜在性腫瘍など）、膵がん
（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰
茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上
原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊
娠性のがんおよび乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん
、腎細胞（腎臓）がん、腎盂および尿管、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾
液腺がん、肉腫（例えば、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、カポジ、軟部組織、子宮）
、セザリー症候群、皮膚がん（黒色腫、メルケル細胞がん、非黒色腫など）、小細胞肺が
ん、小腸がん、軟部肉腫、扁平上皮がん、原発不明の扁平上皮頸部がん、転移性、胃がん
、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉症およびセザリー症
候群）、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂および尿管の移
行上皮がん、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発不明、小児、尿管および腎盂の希少がん、移行
上皮がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロ
グリン血症またはウィルムス腫瘍、のがんまたは異型である。
特定の実施形態では、治療対象のがんは、Ｔ細胞に特異的なもの、例えばＴ細胞リンパ
腫およびリンパ性Ｔ細胞白血病である。
特定の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、炎症性疾患の治療または予
防において有用であってもよい。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、病態を治療するために用いられ、それ
を必要とする被験者に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を治療有効量で投与
するステップを含み、ここで病態は、化学療法薬および／または電離放射線に対する耐性
を発生させているがんである。
炎症性疾患
特定の実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、炎症性疾患の治療または予
防において有用であってもよい。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、炎症性疾患を予防または治療するために用い
られてもよく、ここで炎症性疾患は、酸誘導肺損傷、座瘡（ＰＡＰＡ）、急性呼吸促迫症
候群、アゾソン病、副腎皮質過形成症、副腎皮質機能不全、加齢、ＡＩＤＳ、アルコール
性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギ
ルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性
側索硬化症、狭心症、血管浮腫、無汗性外胚葉形成異常症（例えば免疫不全を伴う）、強
直性脊椎炎、前上葉区炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、喘息、アテロ
ーム動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、自己免疫性肝炎、蜂刺傷誘発性炎
症、ベーチェット病、ベル麻痺、ベリリウム症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、やけ
ど、滑液包炎、心肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学刺激物質誘発
性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複
合性局所疼痛症候群、結合組織疾患、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症
候群、クリプトコッカス症、嚢性線維症、インターロイキン１受容体拮抗剤欠損、皮膚炎
、皮膚炎内毒血症（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ）、皮膚筋炎、子宮
内膜症、内毒血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族
性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児成長遅滞、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風
、痛風関節炎、移植片対宿主病、腸疾患、頭部損傷、頭痛、難聴、心疾患、溶血性貧血、
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期熱症候群、帯状疱疹および単純疱疹
、ＨＩＶ−１、ハンチントン病、肺硝子膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高
コレステロール血症、反復性発熱を伴う高グロブリンＤ血症、低形成性貧血および他の貧
血、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、感染性単核球症、炎症性
腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺されに誘発される炎症、虹彩
炎、虚血／再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎疾患、寄生虫感染に起因する腎損傷
、腎移植拒絶反応予防、レプトスピラ症、レフレル症候群、肺損傷、ループス、ループス
腎炎、髄膜炎、中皮腫、混合型結合組織疾患、マックル・ウェルズ症候群（蕁麻疹−難聴
−アミロイドーシス）、多発性硬化症、筋消耗、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋
炎、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性全腸炎、新生児期発症多
臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非ア
レルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植、変形性関節症、中耳炎
、パジェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期熱、歯周炎、百日
咳、会陰もしくは腹膜の子宮内膜症、咽頭炎および腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物刺激
物誘発性炎症、ニューモシスチス感染、肺炎、間質性肺炎、ツタウルシ／ウルシオール油
に誘発される炎症、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、
乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺線維症、肺高血圧、壊疽性膿皮症、化膿性無
菌性関節炎、腎疾患、レチナール病、リウマチ性疾患、関節リウマチ、リウマチ性心炎、
サルコイドーシス、脂漏、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾
患、シェーグレン症候群、皮膚疾患、睡眠時無呼吸、脊髄損傷、スティーブンス・ジョン
ソン症候群、脳卒中、くも膜下出血、日焼け、全身性硬化症（強皮症）、側頭動脈炎、腱
鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ
）、トキソプラズマ症、移植、外傷性脳損傷、結核、１型糖尿病、２型糖尿病、潰瘍性膀
胱炎、蕁麻疹、ぶどう膜炎、ウェゲナー肉芽腫症、および体重減少、の炎症性疾患または
異型である。
モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害を治療するための、それを必要と
する被験者における方法であって、前記患者に本明細書で開示される化合物またはその薬
学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法。
特定の実施形態では、被験者はヒトである。
特定の実施形態では、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害は、炎症性
障害および増殖性障害から選択される。
特定の実施形態では、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害は増殖性障
害である。
特定の実施形態では、増殖性障害はがんである。
特定の実施形態では、がんは、腺がん、成人性Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱がん、芽
細胞腫、骨がん、乳がん、脳がん、がん、骨髄肉腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道が
ん、胃腸がん、多形神経膠芽腫、神経膠腫、胆嚢がん、胃がん、頭頚部がん、ホジキンリ
ンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸管がん、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肺がん、リンパ
腫、肝臓がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、眼がん、視神経
腫瘍、口腔がん、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、膵がん
、咽頭がん、腎細胞がん、直腸がん、肉腫、皮膚がん、脊髄腫瘍、小腸がん、胃がん、Ｔ
細胞リンパ腫、睾丸がん、甲状腺がん、咽喉がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、子宮
がん、膣がん、およびウィルムス腫瘍から選択される。
特定の実施形態では、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障害は炎症性障
害である。
特定の実施形態では、炎症性障害は、クローン病、潰瘍性膀胱炎、特発性肺線維症、筋
ジストロフィー、関節リウマチ、および全身性硬化症（強皮症）から選択される。
本明細書にさらに提供されるのは、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介性障
害を治療する、それを必要とする被験者における方法であって、本明細書で開示される化
合物またはその薬学的に許容できる塩、および別の治療薬の連続または同時投与を含む、
方法である。
特定の実施形態では、治療薬はタンパク質キナーゼ阻害剤である。
特定の実施形態では、タンパク質キナーゼ阻害剤は、オーロラＢ、ＥＧＦＲ、ＰＬＫ−
１、ＣＤＫ阻害剤から選択される。
特定の実施形態では、治療薬は、代謝拮抗物質、ｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤、ＤＮＡ傷害剤
、ＥＧＦＲ阻害剤、微小管安定化阻害剤、有糸***停止阻害剤、Ｓ相阻害剤、およびタキ
サンから選択される。
特定の実施形態では、治療薬は、アルキル化剤、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、架
橋剤、ＤＮＡ複製阻害剤、干渉物質、微小管破壊剤、ＰＡＲＰ阻害剤、放射線類似物質、
放射線増感剤、鎖破壊剤、およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択されるＤＮＡ傷害
剤である。
特定の実施形態では、治療薬は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾー
ル、アスパラギナーゼ、バラセルチブ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレ
リン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、
クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチ
ン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン
、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロ酢酸塩、ジエンエストロール、ジエチ
ルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオー
ル、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム
、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フル
タミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イ
ホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾ
ール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロ
レタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリ
ン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサン
トロン、ニルタミド、ノコダゾール、オラパリブ、オクトレオチド、オキサリプラチン、
パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポル
フィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプ
トゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テ
ニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカ
ン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、お
よびビノレルビンから選択される。
特定の実施形態では、本方法は、がん治療の非化学的方法を施すステップをさらに含む
。
特定の実施形態では、本方法は、放射線療法を施すステップをさらに含む。
特定の実施形態では、本方法は、手術、熱アブレーション、焦点式超音波療法、寒冷療
法、またはそれらの任意の組み合わせを施すステップをさらに含む。
本明細書にさらに提供されるのは、ヒト治療に用いられる本明細書で開示される化合物
またはその薬学的に許容できる塩である。
本明細書にさらに提供されるのは、例えば治療方法に関する上記の実施形態およびパラ
グラフのいずれかにて開示される通りの、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介
性障害の治療に用いられる本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容できる塩
である。
本明細書にさらに提供されるのは、例えば治療方法に関する上記の実施形態およびパラ
グラフのいずれかにて開示される通りの、モノカルボン酸トランスポーターＭＣＴ４媒介
性障害を治療するための薬剤の作製のための、本明細書で開示される化合物またはその薬
学的に許容できる塩の使用である。
組み合わせおよび組み合わせ療法
本発明の化合物は、本明細書中で上述されたような病態を治療するため、単独でまたは
他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物および他
の薬学的に活性な化合物は、同時に（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）または連
続的に投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、治療有効量の本
発明の１つ以上の化合物および１つ以上の追加的な薬学的に活性な化合物を被験者に投与
することにより病態を治療するための方法を含む。
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物、１つ以上の追加的な薬学的に活性な化
合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、１つ以上の追加的な薬学的に活性な化合物は、抗がん薬、抗増殖薬
、および抗炎症薬からなる群から選択される。
本明細書に記載のＭＣＴ４阻害剤組成物もまた、任意選択的には、治療対象の病態に対
する治療的価値に対して選択される他の治療試薬と併用される。一般に、本明細書に記載
の化合物と、組み合わせ療法が用いられる場合の実施形態での他の薬剤は、同じ医薬組成
物中で投与される必要はなく、物理的および化学的特性が異なる理由から、任意選択的に
異なる経路により投与される。初期投与は一般に、確立されたプロトコルに従い、次いで
観察される効果に基づき、用量、投与様式および投与時間が後に改良される。場合によっ
ては、本明細書に記載の通り、別の治療薬と組み合わせてＭＣＴ４阻害剤化合物を投与す
ることが適切である。あくまで例として、ＭＣＴ４阻害剤の治療有効性は、治療効果も有
する（治療計画も含む）別の治療薬の投与により増強される。治療されている疾患、障害
または状態とは無関係に、患者によって享受される全体的利益が２つの治療薬の相加的な
ものにすぎないか、または患者が高められた（すなわち相乗的な）利益を享受するかのい
ずれかである。あるいは、本明細書で開示される化合物が副作用を有する場合、副作用を
低減するための薬剤を投与することが適切であり得るか、または本明細書に記載の化合物
の治療有効性がアジュバントの投与によって増強され得る。
治療有効用量は、薬剤が組み合わせ治療において用いられるとき、変動する。組み合わ
せ治療計画の中で用いられる薬剤および他の薬剤の治療有効用量を実験的に決定するため
の方法は、文書化された方法である。組み合わせ治療は、患者の臨床管理を支援するため
の、様々な時点で開始および停止する周期的治療をさらに含む。いずれの場合でも、複数
の治療薬（それらの１つが本明細書に記載のＭＣＴ４阻害剤である）が、任意の順序で、
または同時に投与されてもよい。同時である場合、複数の治療薬は、単一の統合された形
態で、または複数の形態で（あくまで例として、単一の丸剤としてかまたは２つ別々の丸
剤としてのいずれか）任意選択的に提供される。
特定の実施形態では、治療薬の１つが複数回投与で投与されるか、または双方が複数回
投与として投与される。同時でない場合、複数回投与間のタイミングは、０より大きい週
から１２週未満にかけて任意選択的に変動する。
さらに、組み合わせ方法、組成物および製剤は２つの薬剤のみの使用に限定されるべき
ではなく、複数の治療的組み合わせの使用もまた考えられる。緩和が追及される場合の病
態を治療する、予防するまたは寛解させるための投与計画が、種々の要素に従って任意選
択的に改良されることは理解されている。これらの要素は、被験者が苦しんでいる障害、
ならびに被験者の年齢、体重、性別、食事、および病状を含む。したがって、実際に用い
られる投与計画は、特定の実施形態では幅広く変動し、ひいては本明細書に示される投与
計画から逸脱する。
本明細書で開示される組み合わせ療法を構成する薬剤は、任意選択的に組み合わせ剤形
であるかまたは実質的に同時投与が意図された分離した剤形である。組み合わせ療法を構
成する薬剤はまた、任意選択的には連続的に投与され、ここで薬剤のいずれかは２段階投
与を要求する投与計画によって投与されている。２段階投与計画は、任意選択的には活性
剤の連続投与または別々の活性剤の間隔投与を要求する。複数の投与ステップ間の時間は
、各薬剤の特性、例えば、薬剤の効力、溶解度、生物学的利用率、血漿半減期および動力
学的特性に応じて数分から数時間の範囲である。
別の実施形態では、ＭＣＴ４阻害剤は、任意選択的には、患者にさらなる利益をもたら
す手順と組み合わせて用いられる。ＭＣＴ４阻害剤および任意の追加的な治療法は、任意
選択的には疾患または状態の発生の前、間または後に実施され、またＭＣＴ４阻害剤を含
有する組成物を投与するタイミングは一部の実施形態では変化する。したがって、例えば
、ＭＣＴ４阻害剤は予防として用いられ、疾患または状態の発症を予防するため、状態ま
たは疾患を発症する傾向を有する被験者に継続的に投与される。ＭＣＴ４阻害剤および組
成物は、任意選択的にはその症状の発症の間またはその後できるだけ早期に被験者に投与
される。本発明の実施形態が示され、かつ本明細書に記載されている一方、かかる実施形
態があくまで例として提示されることが当業者にとって明白となる。当業者は、ここでは
極めて多数のバリエーション、変化、および置き換えを本発明から逸脱することなく行う
ことになる。本発明の一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態に対する様々な選
択肢が本発明を実行する場合に用いられることは理解される必要がある。
ＭＣＴ４阻害剤は、限定はされないが、以下のクラス：アルキル化剤、抗代謝産物、植
物アルカロイドおよびデルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、血
管新生阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む抗がん薬と併用され得る。
がんおよび腫瘍性疾患における使用として、ＭＣＴ４阻害剤は、抗がん剤の以下の非限
定例：（１）限定はされないが、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡ
ＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡ
ＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）およびシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸ
ＡＮ）を含むアルキル化剤；（２）限定はされないが、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥ
ＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（
ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（ＣＡＲＡＣ）、ロイ
コボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）およびメトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）を含む抗
代謝産物；（３）限定はされないが、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチ
ンおよびパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）を含む植物アルカロイドおよびテルペノイド；（
４）限定はされないが、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭ
ＴＩＮ）およびエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むトポイソメラーゼ阻害剤；（５）限定
はされないが、アクチノマイシンＤ（ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡ
ＭＹＣＩＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）およびマイトマイシン（ＭＩＴＯ
ＳＯＬ）を含む細胞傷害性抗生物質；（６）限定はされないが、スニチニブ（ＳＵＴＥＮ
Ｔ）およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含む血管新生阻害剤；ならびに（７）限定
はされないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパ
チニブ（ＴＹＫＥＲＢ）およびアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むチロシンキナーゼ阻
害剤、の１つ以上とともに最適に用いられてもよい。
被験者が炎症性状態を患っているかまたは患うリスクがある場合、本明細書に記載のＭ
ＣＴ４阻害剤化合物は、任意選択的には、炎症性状態を治療するための１つ以上の薬剤ま
たは方法とともに任意の組み合わせで用いられる。自己免疫性および／または炎症性状態
を治療するための治療薬／治療的処置は、限定はされないが、以下の例：（１）限定はさ
れないが、コルチソン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニゾロンを含むコルチコス
テロイド；（２）限定はされないが、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェ
ン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩ
Ｄ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（
ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯ
ＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリ
ンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナム酸（Ｍ
ＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）お
よびピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）を含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（
３）限定はされないが、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（Ａ
ＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ，ＳＡＮ
ＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムスおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）を含む免
疫抑制剤；（４）限定はされないがリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むＣＤ２０遮断
薬；（５）限定はされないが、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（Ｒ
ＥＭＩＣＡＤＥ）およびアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）を含む腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮
断薬；（６）限定はされないがアナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）を含むインターロイキン１
受容体拮抗剤；（７）限定はされないがトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）を含むインター
ロイキン６阻害剤；（８）限定はされないがＡＩＮ４５７を含むインターロイキン１７阻
害剤；（９）限定はされないがタソシチニブを含むヤヌスキナーゼ阻害剤；ならびに（１
０）限定はされないが、ホスタマチニブを含むｓｙｋ阻害剤、のいずれかを含む。
したがって、本明細書にさらに提供されるのは、モノカルボン酸トランスポーターＭＣ
Ｔ４媒介性障害を治療する、それを必要とする被験者における方法であって、本明細書で
開示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、および別の治療薬の連続または同時
投与を含む、方法である。
特定の実施形態では、治療薬はタンパク質キナーゼ阻害剤である。
特定の実施形態では、タンパク質キナーゼ阻害剤は、オーロラＢ、ＥＧＦＲ、ＰＬＫ−
１、ＣＤＫ阻害剤から選択される。
特定の実施形態では、治療薬は、代謝拮抗物質、ｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤、ＤＮＡ傷害剤
、ＥＧＦＲ阻害剤、微小管安定化阻害剤、有糸***停止阻害剤、Ｓ相阻害剤、およびタキ
サンから選択される。
特定の実施形態では、治療薬は、アルキル化剤、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、架
橋剤、ＤＮＡ複製阻害剤、介入物、微小管破壊剤、ＰＡＲＰ阻害剤、放射線類似物質、放
射線増感剤、鎖破壊剤、およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤から選択されるＤＮＡ傷害剤
である。
特定の実施形態では、治療薬は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾー
ル、アスパラギナーゼ、バラセルチブ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレ
リン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、
クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチ
ン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン
、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロ酢酸塩、ジエンエストロール、ジエチ
ルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオー
ル、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム
、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フル
タミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イ
ホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾ
ール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロ
レタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリ
ン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサン
トロン、ニルタミド、ノコダゾール、オラパリブ、オクトレオチド、オキサリプラチン、
パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポル
フィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプ
トゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テ
ニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカ
ン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、お
よびビノレルビンから選択される。
特定の実施形態では、本方法は、がん治療の非化学的方法を施すステップをさらに含む
。
特定の実施形態では、本方法は、放射線療法を施すステップをさらに含む。
特定の実施形態では、本方法は、手術、熱アブレーション、焦点式超音波療法、寒冷療
法、またはそれらの任意の組み合わせを施すステップをさらに含む。
化合物合成
本発明の化合物は、後に詳述される一般的合成スキームおよび実験手順に例示される方
法を用いて調製され得る。一般的合成スキームおよび実験手順は、例示を目的として提示
され、限定することは意図されない。本発明の化合物を調製するために用いられる出発物
質は、市販されているか、または当該技術分野で公知のルーチン的方法を用いて調製され
得る。
略称のリスト
ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＤＣＭ＝ジク
ロロメタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｈ＝時間；ＬＡＨ＝水素化アルミ
ニウムリチウム；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＲＴ＝室温；ｓａｔ．＝飽和された；およびＴ
ＨＦ＝テトラヒドロフラン。
化合物およびそれらを調製するための一般的方法
本発明を実行するため、以下のスキームを用いることができる。例えば限定はされない
が、本明細書中の他の箇所で定義され、スキーム中に記載の化合物において示されないよ
うなさらなる構造群は、本明細書で開示される様々な化合物、または当業者に公知の技術
を用いてのさらなる操作後、本発明の化合物に変換可能な中間化合物を得るため、組み込
むことができる。以下に示される例は本発明をさらに例示する。
ピラゾールにおける一般的合成スキーム
Figure 2021152056
 本明細書で開示される化合物を調製するため、上記の一般的スキームを用いてもよい。
上記のスキームにおいて、Ｒ１００〜Ｒ１０３が任意の適切な基であることは当業者によ
って理解されるであろう。例えば、特定の実施形態では、Ｒ１００およびＲ１０１は、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから独立して選
択してもよく、それらのいずれかを任意選択的に置換してもよい。同様に、特定の実施形
態では、Ｒ１０２およびＲ１０３は、水素、アルキル、およびハロゲンから独立して選択
してもよい。Ｒ１００〜Ｒ１０３はまた、式Ｉ、式ＩＩ、または本明細書で開示される任
意の他の式で定義される基に対応してもよい。
２−［［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−ピラゾール−３−イル
］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸における合成スキーム
Figure 2021152056
 実施例１：２−［［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−ピラゾール
−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−ピラゾール−３−カル
ボン酸メチル。トルエン中、５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（
１）（１．０ｇ，４．９４ミリモル）の懸濁液に、ＮａＨ（６０％）（０．３９４ｇ，９
．８８ミリモル）を室温、Ｎ２下で少しずつ添加し、撹拌を３０分間継続した。上記混合
物に、トルエン（３ｍＬ）中、臭化３−クロロベンジル（０．９６ｍｌ，７．４２ミリモ
ル）の溶液を６０℃で液滴で添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合
物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）で分配し、有機層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を鹹水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの０〜５０％
勾配を用いてＳｉＯ２（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００）上で
クロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た（１．２ｇ，７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ３．９５（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．８５
−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，
４Ｈ）．７．３５−７．４８（ｍ，３Ｈ）．
（ｉｉ）［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−ピラゾール−３−
イル］メタノール。無水ＴＨＦ中、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニ
ル−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．８０ｇ，２．４５ミリモル）の溶液を０℃
に冷却した。上記混合物にＬＡＨ（０．１４ｇ，３．６７ミリモル）を少しずつ添加し、
撹拌を０℃で１．３０時間継続した。混合物を０℃での水（０．１５ｍＬ）および３０％
ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）でクエンチし、撹拌を３０分間継続した。反応混合物を濾
過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を組み合わせ、蒸発・
乾燥させた。残渣を、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃの０〜４０％勾配を用いてＳｉＯ２（ＩＳＣＯ
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００）上でクロマトグラフィーにかけ、表題
生成物を得た（０．５８ｇ７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４
．６４−４．８１（ｄ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．８
６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ
，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ ３Ｈ）．
（ｉｉｉ）２−［［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−ピラゾー
ル−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸メチル。ＤＭＦ中、［１−［（３−
クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−ピラゾール−３−イル］メタノール（０．２
８８ｇ，０．９６４ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（６０％）（０．０７７ｇ，１．９３ミ
リモル）を室温、Ｎ２下で少しずつ添加し、撹拌を３０分間継続した。混合物を０℃に冷
却し、２−ブロモ−２−メチル−プロパン酸メチル（０．１６ｍＬ，１．２５ミリモル）
、その後にＮａＩ（０．１４３ｇ，０．９６４ミリモル）を液滴で添加した。反応混合物
を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。この期間の終了時、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、
混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出
した。組み合わされたＥｔＯＡｃ層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を
蒸発させた。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの０〜５０％勾配を用いてＳｉＯ２（ＩＳＣ
Ｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ２００）上でクロマトグラフィーにかけ、表
題生成物を油として得た（０．０６８ｇ，３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００
ＭＨｚ）：δ １．５６（ｓ，６Ｈ）．３．６８（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），
５．２５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．
００（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）
，７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ）．
（ｉｖ）２−［［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フェニル−ピラゾール
−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸。ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ（２：１
：１）の混合物（８ｍＬ）中、２−［［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−フ
ェニル−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸（０．０６８ｇ，
０．１７０ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０３５ｇ，０．８５ミリ
モル）を室温で添加し、攪拌をさらに３時間継続した。この期間の終了時、溶媒を蒸発さ
せ、残留水（２ｍＬ）に添加し、１Ｍクエン酸で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５
ｍＬ）で分配し、水（１０ｍＬ）、その後に鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中Ｍｅ
ＯＨの０〜３０％勾配を用いてＳｉＯ２（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）
Ｒｆ２００）上でクロマトグラフィーにかけ、表題生成物を白色固体として得た（０．０
３２ｇ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５６（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ
），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９７（ｍ，１Ｈ），
７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２
Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ）．
実施例２〜５０を実施例１に記載と同様に調製した。
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
実施例５１：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（プロパン−
２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン
酸
Figure 2021152056
 （ｉ）１−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］エタン−１−オン：Ｎ２の不活性
雰囲気下でパージし、維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、
１−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）ベンゼン（５．０ｇ，２５．１１ミリモル、１
．００当量）の溶液を入れた。次いでこれに、ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ，２．００当量）
を−６０℃で攪拌しながら液滴で添加した。混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。これ
にＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．９ｇ，３７．８２ミリモル、１．５０当
量）を−３０℃で攪拌しながら液滴で添加した。得られた溶液を液体Ｎ２槽内で−３０℃
で３時間撹拌した。次に、反応物を２０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた
溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）
を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、２．７ｇ（６６％）の表題生成物を
無色油として得た。
（ｉｉ）２，４−ジオキソ−４−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］ブタン酸：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＮａ（９．２５ｍＬのＭｅＯＨ中２５％溶液，３．
００当量，５．４％）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、１−［３−（プロパン−２−イル）
フェニル］エタン−１−オン（２．７ｇ、１６．６４ミリモル、１．００当量）の溶液に
添加した。次いでこれに、シュウ酸ジメチル（１．９７ｇ、１６．６８ミリモル、２．０
０当量）を室温で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、反
応物を２００ｍＬの水／氷の添加によってクエンチした。溶液のｐＨ値を濃塩酸で３〜４
に調整した。得られた溶液を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ
、１００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。固体を低圧下の乾燥器内で乾
燥させた。この結果、４．０ｇ（９７％）の表題生成物を黄色油として得た。
（ｉｉｉ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（プロパン−２−イル
）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル：５０ｍＬの丸底フラスコに、
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中、２，４−ジオキソ−４−［３−（プロパン−２−イル）フェニ
ル］ブタン酸メチル（１．０ｇ、４．０３ミリモル、１．００当量）および［（２−クロ
ロフェニル）メチル］ヒドラジンジヒドロクロリド（１．３８ｇ、６．０１ミリモル、１
．５０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油槽内、１００℃で２時間撹拌した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの飽和Ｎａ
ＨＣＯ３で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、Ｅ
ｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、
１．０５ｇ（７１％）の表題生成物を黄色固体として得た。
（ｉｖ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（プロパン−２
−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
を、実施例１のステップｉｉ〜ｉｖに記載と同様に調製した。この結果、７０ｍｇを白色
固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ １．１２（６Ｈ，ｄ）
，１．５３（６Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｐ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．４０（２
Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．４
５（７Ｈ，ｍ）．
実施例５２〜５９を実施例５１に記載と同様に調製した。
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
実施例６０：２−（［１−ベンジル−５−［３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）１−［３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］エタン−１−オン：５００ｍＬ
の丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２４０ｍＬ）中、１−（３−ヒドロキシフェニル）エタン
−１−オン（２０ｇ、１４６．９０ミリモル、１．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（６２ｇ、２
９２．０８ミリモル、２．００当量）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（４０ｇ、
２９１．９３ミリモル、２．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を６０℃で１６時
間撹拌した。得られた溶液を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を組み合わせ
、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）を用
いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、２１．２４ｇ（７５％）の表題生成物を
黄色液体として得た。
（ｉｉ）２−（［１−ベンジル−５−［３−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸が実施例６７と同様にし
て得られた。この結果、１０３．１ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＭｅＯＤ）δ ０．９７（６Ｈ，ｄ），１．５３（６Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，
ｄｐ），３．４８（２Ｈ，ｄ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．３
１（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．６７−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．７６−
６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．００（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（２Ｈ，
ｍ）．
実施例６１〜６３を実施例６０に記載と同様に調製した。
Figure 2021152056
実施例６４：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（５−メトキシチオ
フェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）１−（５−メトキシチオフェン−２−イル）エタン−１−オン：２５ｍＬの封管
内に、２−メトキシチオフェン（１１ｇ、９６．３５ミリモル、１．００当量）、ＭｅＯ
Ｈ（６０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２ｇ、１．２０当量）、およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ
Ｐｄ Ｇ３（５５０ｍｇ）を入れた。最終反応混合物にマイクロ波放射線を１００℃で１
時間照射した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３×１００ｍＬのＥ
ｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５０）を用いてシリカゲルカラム上に適用
した。この結果、５ｇ（３３％）の表題生成物を黄色固体として得た。
（ｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（５−メトキシチオフ
ェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸を
、実施例５１のステップｉｉ〜ｉｖに記載と同様に調製した。この結果、３９．２ｍｇを
白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ １．５１（６Ｈ，
ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．１９
（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．５５−６．６６（２Ｈ，ｍ），７．２５（２
Ｈ，ｄｔｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ）．
実施例６５：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（４−メトキシチオ
フェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）１−（４−メトキシチオフェン−２−イル）エタン−１−オン：Ｎ２の不活性雰
囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、１−
（４−ブロモチオフェン−２−イル）エタン−１−オン（３．０ｇ、１４．６３ミリモル
、１．００当量）の溶液を入れた。これにその後、ＮａＯＭｅ（５．４ｍＬ、２．００当
量、５．４Ｍ）を室温で添加した。これにＣｕＢｒ（６２７ｍｇ、４．３８ミリモル、０
．３０当量）を室温で添加した。得られた溶液を油槽内で１００℃で１６時間撹拌し、次
に１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）を用
いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、７００ｍｇ（３１％）の表題生成物を黄
色油として得た。
（ｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（４−メトキシチオフ
ェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸を
、実施例５１のステップｉｉ〜ｉｖに記載と同様に調製した。この結果、６１ｍｇを白色
固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ １．５１（６Ｈ，ｓ）
，３．７６（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．５１（１
Ｈ，ｄ），６．５６−６．６９（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄｔｄ），７．４４（１
Ｈ，ｄｄ）．
実施例６６：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（５−メトキシチオ
フェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
を、実施例６５に記載と同様に調製した。
Figure 2021152056
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １．５３（６Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ
，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ），６．５
２−６．５９（２Ｈ，ｍ），６．６４−６．７１（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄｔｄ
），７．４５（１Ｈ，ｄｄ）．
実施例６７：２−（［１−［（ｏ−クロロフェニル）メチル］−５−（ｍ−メトキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２−エチル酪酸を、ステップｉｉｉ
の代わりに以下の手順に従う点以外では実施例１に記載と同様に調製した。
Figure 2021152056
 （ｉ）２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸メチル：２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｍ
ｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−エチル−２−ヒドロキシブタン酸（２．０ｇ、１５．１３
ミリモル、１．００当量）の溶液を入れた。これにその後、硫酸（３ｍＬ）を室温で攪拌
しながら液滴で添加した。得られた溶液を加熱し、油槽内で１６時間逆流させた。得られ
た混合物を真空下で濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの飽和ＮａＨ
ＣＯ３で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果、８
００ｍｇ（３６％）の表題生成物を無色油として得た。
（ｉｉ）３−（ブロモメチル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−
メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール：１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍ
Ｌ）中、［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（６００ｍｇ、１．８２ミリモル、１．００当量
）の溶液を入れた。これにその後、ＣＢｒ４（９００ｍｇ、１．５０当量）を０℃で１分
かけて添加した。これに、幾つかのバッチ内のＰＰｈ３（７２０ｍｇ、２．７５ミリモル
、１．５０当量）を０℃で５分かけて添加した。得られた溶液を、油槽内で２５℃で１６
時間撹拌した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１１）を用いてシリカゲルカラ
ム上に適用した。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。この結果、５５０ｍｇ
（７７％）の表題生成物を黄色油として得た。
（ｉｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−エチルブタン酸メチル：４０ｍ
Ｌのバイアルに、ＤＭＦ／ＴＨＦ（７／７ｍＬ）中、２−エチル−２−ヒドロキシブタン
酸メチル（３７１ｍｇ、２．５４ミリモル、２．００当量）の溶液を入れた。これにその
後、ＮａＨ（１００ｍｇ、４．１７ミリモル、２．００当量）を０℃で３０分かけて添加
した。これにＮａＩ（１４０ｍｇ）および３−（ブロモメチル）−１−［（２−クロロフ
ェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１
．２８ミリモル、１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。
残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いてＰｒｅｐ−ＴＬＣ上に適用した
。収集した画分を組み合わせ、真空下で濃縮した。この結果、２１０ｍｇ（３８％）の表
題生成物を白色液体として得た。
実施例１のステップｉｖなどでのＬｉＯＨ処理の結果、２１０ｍｇの表題化合物を白色
液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ（０．９１（６Ｈ，ｔ）
，１．８７（４Ｈ，ｑ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．４３（２
Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．０
０（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．４８（１Ｈ，ｍ）．
実施例６８：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルブタン酸を、実施例６４
に記載と同様に調製した。
Figure 2021152056
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ０．９７（３Ｈ，ｔ），１．５１（３Ｈ
，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｑｄ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．
４４（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８３
（１Ｈ，ｄｄ），６．８９−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６（３Ｈ，ｍ），
７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ）．
実施例６９：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（２−メチル
プロパンアミド）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプ
ロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）４−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸メチル：１０００ｍＬ
の３首丸底フラスコに、ＭｅＯＮａ（９０ｍＬ、４．００当量）、およびシュウ酸ジメチ
ル（１８．６ｇ、１５７．５１ミリモル、１．３０当量）を、ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）中
、１−（３−ニトロフェニル）エタン−１−オン（２０ｇ、１２１．１０ミリモル、１．
００当量）の溶液に段階的に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶
液を５００ｍＬのＨ２Ｏ／氷に注いだ。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（１２モル／Ｌ）で３〜
５に調整した。得られた溶液を１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を組み合
わせ、１０００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮
した。この結果、１８ｇ（５９％）の表題生成物を黄色固体として得た。
（ｉｉ）５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル：５
００ｍＬの丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中、４−（３−ニトロフェニル）−
２，４−ジオキソブタン酸メチル（１５ｇ、５９．７２ミリモル、１．００当量）および
Ｈ２ＮＮＨ２水和物（３．９ｍＬ、１．２０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、油
槽内で１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。濾過により固形物を
収集した。この結果、９．５ｇ（６４％）の表題生成物を黄色固体として得た。
（ｉｉｉ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ニトロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル：Ｎ２の不活性雰囲気下でパージし、維持した２
５ｍＬの３首丸底フラスコに、トルエン（１７０ｍＬ）中、５−（３−ニトロフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（９．０ｇ、３６．４１ミリモル、１．００
当量）の溶液を入れた。これにその後、ＮａＨ（２．９２ｇ、７３．００ミリモル、２．
００当量、６０％）を室温で少しずつ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。これ
にトルエン（３０ｍＬ）中、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（１１．２ｇ、
５４．５１ミリモル、１．５０当量）の溶液を６０℃で攪拌しながら液滴で添加した。得
られた溶液を油槽内で１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。次に
、反応物を２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。得られた溶液を３０
０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、
有機層を組み合わせ、３００ｍＬの鹹水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空
下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用
した。この結果、４．０ｇ（３０％）の表題生成物を白色固体として得た。
（ｉｖ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ニトロフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メチルを、実施例
１のステップｉｉ〜ｉｉｉに記載と同様に調製した。
（ｖ）２−［［５−（３−アミノフェニル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチルプロパン酸メチル：２５ｍＬの
丸底フラスコに、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／１ｍＬ）中、２−（［１−［（２−クロロフ
ェニル）メチル］−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキ
シ）−２−メチルプロパン酸メチル（４００ｍｇ、０．９０ミリモル、１．００当量）の
溶液を入れた。これにその後、Ｚｎ（４００ｍｇ、６．１５ミリモル）を室温で少しずつ
添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。溶液
のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調整した。得られた溶液をｍＬのＥｔＯＡｃで抽
出し、有機層を組み合わせ、２００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を用いてＰｒｅｐ−Ｔ
ＬＣにより精製した。この結果、２３０ｍｇ（６２％）の表題生成物を黄色油として得た
。
（ｖｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（２−メチルプ
ロパンアミド）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロ
パン酸メチル：４０ｍＬのフラスコに、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−［［５−（３−アミ
ノフェニル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］
メトキシ］−２−メチルプロパン酸メチル（２００ｍｇ、０．４８ミリモル、１．００当
量）、ＨＡＴＵ（２７６ｍｇ、０．７３ミリモル、１．５０当量）、２−メチルプロパン
酸（１３０ｍｇ、１．４８ミリモル、３．００当量）およびＤＩＥＡ（１８７ｍｇ、１．
４５ミリモル、３．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得
られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を
用いてＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製した。この結果、１５５ｍｇ（６６％）の表題生成物
を黄色固体として得た。
（ｖｉｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（２−メチ
ルプロパンアミド）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチル
プロパン酸を、実施例１のステップｉｖに記載と同様に調製した。この結果、７０ｍｇ（
４８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １．０
９（６Ｈ，ｄ），１．３９（６Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｐ），５．３９（２Ｈ，ｓ）
，６．４０（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｔ），
７．２１−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，
ｔ），９．９３（１Ｈ，ｓ）．
実施例７０：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メタンスルホ
ニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（メチルスルファ
ニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メ
チル：Ｎ２の不活性雰囲気下でパージし、維持した３０ｍＬのフラスコに、ＭｅＣＮ（１
０ｍＬ）中、２−［［５−（３−アミノフェニル）−１−［（２−クロロフェニル）メチ
ル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチルプロパン酸メチル（７００
ｍｇ、１．６９ミリモル、１．００当量−実施例６９に記載と同様に調製した）の溶液を
入れた。これにその後、ジメチルジスルフィド（３１９ｍｇ、３．３９ミリモル、２．０
０当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。これに亜硝酸ｔｅｒｔ
−ブチル（３５０ｍｇ、３．４０ミリモル、２．００当量）を室温で攪拌しながら液滴で
添加した。得られた溶液を油槽内で６０℃で３時間撹拌しし、次に２００ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで希釈し、１００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で
濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いてＰｒｅｐ−ＴＬＣ上に
適用した。この結果、３００ｍｇ（４０％）の表題生成物を黄色油として得た。
（ｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メタンスルホニ
ルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メチル
：２５ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／５ｍＬ）中、２−（［１−［（
２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メチル（３００ｍｇ、０．６
７ミリモル、１．００当量）の溶液を入れた。これにその後、二カリウムＯ−［（スルホ
ナトペルオキシ）スルホニル］オキシダニドレート（２３３ｍｇ、１．５３ミリモル、１
．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に２０
０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いてＰｒ
ｅｐ−ＴＬＣ上に適用した。この結果、１８０ｍｇ（５８％）の表題生成物を黄色固体と
して得た。
（ｉｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メタンスルホ
ニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸を、
実施例１のステップｉｖに記載と同様に調製した。この結果、３０ｍｇ（１７％）を白色
固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ １．５４（６Ｈ，ｓ）
，３．１０（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．６７（１
Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ），７．２１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．
４２（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｑ），７．９６
−８．０３（１Ｈ，ｍ）．
実施例７１：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メタンスルホ
ンアミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メタンスルホンア
ミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メチ
ル：２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−［［５−（３−アミノフェ
ニル）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキ
シ］−２−メチルプロパン酸メチル（２００ｍｇ、０．４８ミリモル、１．００当量−実
施例６９に記載と同様に調製した）、ピリジン（７５ｍｇ、０．９５ミリモル、２．００
当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ミリモル、０．１０当量
）の溶液を入れた。これにその後、メタンスルホニルクロリド（８３ｍｇ、０．７２ミリ
モル、１．５０当量）を０℃で攪拌しながら液滴で添加した。得られた溶液を室温で一晩
撹拌し、次に１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、１００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）
を用いてＰｒｅｐ−ＴＬＣ上に適用した。この結果、１００ｍｇ（４２％）の表題生成物
を黄色油として得た。
（ｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メタンスルホン
アミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸を
、実施例１のステップｉｖに記載と同様に調製した。この結果、３０．２ｍｇ（３１％）
を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ １．５２（６Ｈ
，ｓ），２．０４（１Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．４
４（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．１２（
１Ｈ，ｄｔ），７．２５（４Ｈ，ｄｔｄ），７．３２−７．４４（２Ｈ，ｍ）．
実施例７２：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（メチルアミ
ノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（メチルアミノ）
フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸メチル：
３０ｍＬのフラスコに、パラホルムアルデヒド（１０７ｍｇ、２．４３ミリモル、５．０
０当量）を、メタノール（１０ｍＬ）中、２−［［５−（３−アミノフェニル）−１−［
（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチ
ルプロパン酸メチル（２００ｍｇ、０．４８ミリモル、１．００当量−実施例６９に記載
と同様に調製した）の溶液に添加した。これにその後、ＭｅＯｎａ（０．４５ｍＬ、５．
００当量、５．４Ｍ）を室温で攪拌しながら液滴で添加した。得られた溶液を油槽内で６
０℃で２時間撹拌した。これにＮａＢＨ４（９２ｍｇ、２．４３ミリモル、５．００当量
）を０℃で少しずつ添加した。得られた溶液をさらに１時間攪拌しながら反応させておく
間、油槽内の温度を６０℃に維持した。得られた溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し
た。得られた混合物を５０ｍＬの鹹水で２回洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を用いてＰｒ
ｅｐ−ＴＬＣ上に適用した。この結果、１００ｍｇ（４８％）の表題生成物を黄色油とし
て得た。
（ｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メタンスルホン
アミドフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸を
、実施例１のステップｉｖに記載と同様に調製した。この結果、３０．２ｍｇを白色固体
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ １．５２（６Ｈ，ｓ），２
．０４（１Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，
ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ
），７．２５（４Ｈ，ｄｔｄ），７．３２−７．４４（２Ｈ，ｍ）．
実施例７３：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−［（２−メチ
ルプロピル）アミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチ
ルプロパン酸を、実施例７２に記載と同様に調製した。
Figure 2021152056
 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ０．８８（６Ｈ，ｄ），１．５２（６
Ｈ，ｓ），１．７４（１Ｈ，ｄｐ），２．６６（２Ｈ，ｄ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５
．４２（２Ｈ，ｓ），６．４０−６．７７（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．
１９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４７（１Ｈ，ｍ）．
実施例７４：２−（［１−［（ｏ−クロロフェニル）メチル］−５−［ｍ−（イソプロピ
ルアミノ）カルボニルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチ
ルプロピオン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）３−アセチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド：ＤＭＦ（１８０ｍＬ
）中、３−アセチル安息香酸（１０ｇ、６０．９２ミリモル）、ＨＡＴＵ（２０ｇ、５２
．６０ミリモル）およびプロパン−２−アミン（４ｇ、６７．６７ミリモル）の懸濁液。
−５℃に予備冷却した溶液に、ＤＩＥＡを液滴で添加した。次に、得られた混合物をＮ２
下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水に注いだ。得られた残渣を
ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を３００ｍＬの鹹水で
洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この結果、１１ｇ
（８８％）の表題生成物を黄色固体として得た。
（ｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−［（プロパン−
２−イル）カルバモイル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−
メチルプロパン酸メチルを、実施例６９のステップｉ〜ｖに記載と同様に調製した。
（ｉｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−［（プロパン
−２−イル）カルバモイル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２
−メチルプロパン酸を、実施例１のステップｉｖに記載と同様に調製した。この結果、８
０ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １
．１６（６Ｈ，ｄ），１．４１（６Ｈ，ｓ），３．３３（５Ｈ，ｓ），４．０２−４．１
７（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ）
，６．７５−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．
４７（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．９８（２Ｈ，ｍ）
，８．２９（１Ｈ，ｄ），１２．６３（１Ｈ，ｓ）．
実施例７５：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（フェニルアミノ）
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）［（２−クロロフェニル）メチル］ヒドラジン：５００ｍＬの丸底フラスコに、
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、ヒドラジン水和物（８５％）（３１ｇ、８．５０当量）の溶
液を入れた。これにその後、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、１−クロロ−２−（クロロメチル
）ベンゼン（１０ｇ、６２．１０ミリモル、１．００当量）の溶液を添加した（７０℃で
１時間かけて液滴で添加した）。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。得られた混合
物を真空下で濃縮し、次に水で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機
層を組み合わせた。氷／水槽内の有機相に、ジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌを添加した。形
成した固形物を濾過により収集した。この結果、６．１ｇ（６３％）の表題生成物を白色
固体として得た。
（ｉｉ）３−シアノ−２−（ポタシオオキシ）プロパ−２−エノン酸エチル：５０ｍＬ
の丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、シュウ酸ジエチル（５．０６ｇ、３４．
６２ミリモル、１．００当量）の溶液を入れた。これにその後、ｔ−ＢｕＯＫ（３．９０
ｇ、３４．７６ミリモル、１．１２当量）を室温で少しずつ添加した。得られた溶液を室
温で１．５時間撹拌した。形成した固形物を濾過により収集した。この結果、５．０９ｇ
（８２％）の表題生成物を黄色固体として得た。
（ｉｉｉ）５−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−
３−カルボン酸エチル：４０ｍＬのフラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、（
２Ｚ）−３−シアノ−２−（ポタシオオキシ）プロパ−２−エノン酸エチル（２．０ｇ、
１１．１６ミリモル、１．００当量）の溶液を室温で攪拌しながら入れた。これにその後
、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で攪拌しながら液滴で添加した。得られた混合物を
室温で３０分間撹拌した。これに［（２−クロロフェニル）メチル］ヒドラジン（２．０
ｇ、１２．７７ミリモル、１．１５当量）を室温で少しずつ添加した。得られた溶液を室
温で一晩撹拌した。得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＬの鹹水
で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ
／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、１．８ｇ
（５８％）の表題生成物を黄色油として得た。
（ｉｖ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボン酸エチル：Ｎ２の不活性雰囲気下でパージし、維持した３０ｍＬ
の封管に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、５−アミノ−１−［（２−クロロフェニ
ル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．５７ミリモル
、１．００当量）、ヨードベンゼン（７６８ｍｇ、３．７６ミリモル、１．０５当量）、
第３世代ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（３２６ｍｇ、０．３６ミリモル、０．１０当量）
、およびＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３０ミリモル、１．２０当量）の溶液を入れた。
得られた溶液を油槽内で９０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡ
ｃで希釈し、２００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮
した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（３：１：０．１）を用いてシリカゲルカラム
上に適用した。この結果、１．３ｇ（１０２％）の表題生成物を黄色固体として得た。
（ｖ）５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（フェニル）アミノ］−１−［（
２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル：５０ｍＬの
丸底フラスコに、トルエン（２０ｍＬ）中、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５
−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、２．２
５ミリモル、１．００当量）および４−ジメチルアミノピリジン（５４８ｍｇ、４．４９
ミリモル、２．００当量）の溶液を入れた。これにその後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（９８０ｍｇ、４．４９ミリモル、２．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた
溶液を加熱し、油槽内で一晩逆流させた。得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈
し、１００ｍＬの鹹水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した
。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラム上に適用した
。この結果、１．０ｇ（１０１％）の表題生成物を無色油として得た。
（ｖｉ）２−［（５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（フェニル）アミノ］
−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−
２−メチルプロパン酸を実施例１のステップｉｉ〜ｉｖに記載と同様に調製した。この結
果、２００ｍｇを黄色油として得た。
（ｖｉｉ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（フェニルアミノ）
−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸：２５ｍＬの丸底フ
ラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−［（５−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
］（フェニル）アミノ］−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）メトキシ］−２−メチルプロパン酸（２００ｇ、４００．０１ミリモル、１．
００当量）の溶液を入れた。これにその後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で攪拌し
ながら液滴で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下
で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより
精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カ
ラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、０．１ｎＭ、５ｕＭ、１９ｍ
ｍ×１５０ｍｍ、移動相、Ｗａｔｅｒｓ（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（６１．０％の
ＡＣＮ、６分以内に最大で７４．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）。この結果、１９．
２ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ
１．５０（６Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｄ），６．１８（１
Ｈ，ｓ），６．６８−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３
３−７．４３（１Ｈ，ｍ）．
実施例７６：２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−フェノキシ−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾール−３−カルボン酸エチル：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（１２０
ｍＬ）中、［（２−クロロフェニル）メチル］ヒドラジンジヒドロクロリド（４ｇ、１７
．５４ミリモル、１．００当量）の溶液を入れた。１，４−ジエチル２−オキソブタン二
酸（０ｍｇ、１．３０当量）を添加した。得られた溶液を加熱し、一晩逆流させ、次に真
空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０〜１：５）を用いてシリ
カゲルカラム上に適用した。この結果、２．８ｇ（５７％）の表題生成物を黄色シロップ
として得た。
（ｉｉ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ニトロフェノキシ）−１
Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル：１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍ
Ｌ）中、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２．８ｇ、９．９７ミリモル、１．００当量）、
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２．８ｇ、１９．８４ミリモル、２．００当量）、
Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９．５７ミリモル、２．００当量）を入れた。得られた溶液を
油槽内で９０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エ
ーテル（１：５０−１：１０）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、０．
８ｇ（２０％）の表題生成物を黄色油として得た。
（ｉｉｉ）５−（２−アミノフェノキシ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル：５０ｍＬの丸底フラスコに、ＡｃＯＨ／Ｈ２
Ｏ（３：１）（８ｍＬ）中、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２−ニトロ
フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、１．９９ミリモ
ル、１．００当量）の溶液を入れた。Ｚｎ（６００ｍｇ、９．３８ミリモル、５．００当
量）を添加した。得られた混合物を油槽内で６０℃で３時間撹拌した。固形物を濾過によ
り除去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（
１：３０〜１：５）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、５４０ｍｇ（７
３％）の表題生成物を黄色固体として得た。
（ｉｖ）１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾール
−３−カルボン酸エチル：５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、５−（２
−アミノフェノキシ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３
−カルボン酸エチル（５４０ｍｇ、１．４５ミリモル、１．００当量）の溶液を入れた。
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、４．３６ミリモル、３．００当量）を添加した。
溶液を６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ
−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３）により精製した。この結果、２２０ｍｇ（４２％
）の表題生成物を固体として得た。
（ｖ）２−（［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−フェノキシ−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸を、実施例１のステップｉｉ〜ｉ
ｖに記載と同様に調製した。この結果、１７ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）１．４６（６Ｈ，ｓ），４．４４
（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（１
Ｈ，ｍ），７．０６−７．４６（８Ｈ，ｍ）．
実施例７７：２−（［５−ベンジル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）２，４−ジオキソ−５−フェニルペンタン酸エチル：１００ｍＬの丸底フラスコ
に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、１−フェニルエタン−１−オン（１ｇ、８．３２ミリモル、
１．００当量）の溶液を入れた。これにその後、ＮａＨ（２６９ｍｇ、１１．２１ミリモ
ル、１．５０当量）を０℃で３０分以内に少しずつ添加した。これにシュウ酸ジエチル（
１．６４ｇ、１１．２２ミリモル、１．５０当量）を添加した。得られた溶液を室温で１
時間撹拌した。反応混合物を水／氷槽で０℃まで冷却した。次に、反応物を２０ｍＬの水
の添加によりクエンチした。得られた溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層
を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ
／石油エーテル（１：４０）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、７００
ｍｇ（３６％）の表題生成物を黄色液体として得た。
（ｉｉ）２−（［５−ベンジル−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル］メトキシ）−２−メチルプロパン酸を、実施例５１のステップｉｉｉ
−ｉｖに記載と同様に調製した。この結果、２１ｍｇの生成物を白色固体として得た。１
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ １．４８（６Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，
ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．４２
−６．５２（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ）．
実施例７８：本実施例は意図的に空白のままにした
実施例７９：２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ヒドロキシフ
ェニル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ヒドロキシフェニ
ル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸：酢酸および濃塩酸の
混合物（８ｍＬ）（３：１，ｖ／ｖ）中、２−［［５−（３−ベンジルオキシフェニル）
−１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチ
ル−プロパン酸メチルの溶液を９０℃で６時間加熱した。この期間の終了時、反応混合物
を蒸発・乾燥させ、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０〜２０％勾配を用いてＳｉＯ２上でク
ロマトグラフィーにかけ、表題生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５５
（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），
６．７４−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例８０：２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（オキセタン
−３−イルメトキシ）フェニル］ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロ
パン酸
Figure 2021152056
 （ｉ）２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ヒドロキシフェニ
ル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸メチル：ＭｅＯＨ中、
２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラ
ゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸（実施例７９）の溶液に４滴の
濃硫酸を添加し、溶液を１６時間逆流させた。生成物を蒸発・乾燥させ、残渣を、ＤＣＭ
中ＭｅＯＨの０〜２５％勾配を用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけ、表題生成
物を得た。
（ｉｉ）２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（オキセタン−
３−イルメトキシ）フェニル］−ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロ
パン酸メチル：ＤＭＦ中、２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−
ヒドロキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸メチ
ル（０．１７０ｇ、０．４１０ミリモル）の溶液に、オキセタン−３−イルメチル４−メ
チルベンゼンスルホン酸（０．１４９ｇ、０．６１５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．
１１３ｇ、０．８２０ミリモル）を室温で添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱した
。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽
出した。組み合わされた有機層を水（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの０〜１００
％勾配を用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけ、表題生成物を得た。１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ １．５４（ｓ，６Ｈ），３．３３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７
７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）
，４．８４（ｔ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７７−６
．９０（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
（ｉｉｉ）２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［３−（オキセタン
−３−イルメトキシ）フェニル］ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロ
パン酸を、実施例１のステップｉｖに記載と同様に調製し、表題生成物（２０ｍｇ）を得
た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５５（ｓ，６Ｈ），３．３４−３．７４（ｍ，
１Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．８
３（ｔ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．９３（
ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
実施例８１：２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェ
ニル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−Ｎ−メチルスルホニル−プロパ
ンアミド
Figure 2021152056
 ＣＨ３ＣＮ中、実施例１４（２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（
３−メトキシフェニル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸）
（０．０８ｇ、０．１９２ミリモル）の溶液に、ＣＤＩ（０．０４７ｇ、０．２８８ミリ
モル）およびメタンスルホンアミド（０．０２２ｇ、０．２３ミリモル）を室温で添加し
た。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０
〜２０％勾配を用いてＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけ、表題生成物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５５（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６７（
ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６
．７５−６．９２（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例８２：２−［［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（３−メトキシフェ
ニル）ピラゾール−３−イル］メトキシ］−２−メチル−プロパン酸メチルを、ステップ
ｉｖ以外では実施例１に記載と同様に調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４
（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），
５．３７（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．
８５−６．９０（ｍ ２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２７（
ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ １Ｈ）．
Figure 2021152056
生物学的活性アッセイ
以下は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性をＭＣＴ１およびＭＣＴ４について以前に
報告された方法と類似の方法で評価するために用いられてもよい、当業者に公知のアッセ
イである。例えば、Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌ
ａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＭＣＴ１ ｉｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｉｍｍ
ｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ
１，３７１−３７６（２００５）；およびＯｖｅｎｓ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，“ＡＲ
−Ｃ１５５８５８ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｏｎｏｃａ
ｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ＭＣＴ１ ａｎｄ ＭＣＴ２ ｔｈａ
ｔ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ａｎｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｔｅ ｉｎｖｏｌｖｉｎ
ｇ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｈｅｌｉｃｅｓ ７−１０，”Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ４２５，５２３−５３０，（２０１０）を参照のこと。
アッセイ１：ＭＣＴ４を発現するＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳がん細胞における乳酸輸送
ＭＣＴ４は、天然ＭＣＴ１またはＭＣＴ４を発現しないＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳がん細
胞内で安定に発現され得る。ＭＣＴ４の活性は、ＭＣＴ１およびＭＣＴ４について以前に
報告された方法と類似の方法で、乳酸／プロトン共輸送を伴う細胞内ｐＨ変化を、ｐＨ感
受性蛍光色素の２’，７’−ビス−（カルボキシエチル）−５（６）−カルボキシフルオ
レセイン（ＢＣＥＣＦ）を用いて監視することによって評価してもよい。以下は、式（Ｉ
）の化合物のＭＣＴ４活性をアッセイするための例示的手順である。
ＢＣＥＣＦ負荷細胞の調製：
細胞（約７×１０６個）をトリプシン処理し（０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ）、ペ
レット化し（３００ｇ、５分）、１ｍＬのタイロード液、ｐＨ７．４（１１９ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ２、６ｇ／Ｌのグルコース）に再懸濁する。ＢＣＥＣＦ−ＡＭエステルの３０ｍＭ
ＤＭＳＯストック（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を１０μＬ添加し、細胞を
３７℃で５分間インキュベートする。細胞をペレット化し（３００ｇ、５分）、１ｍＬの
タイロード液（ｐＨ７．４）で１回洗浄し、再ペレット化し（３００ｇ、５分）、１ｍＬ
のタイロード液（ｐＨ７．４）に再懸濁する。
乳酸輸送アッセイ：
２．５μＬのＢＣＥＣＦ負荷細胞を、１０μＬのＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中、１００×
化合物のいずれかとともに、１．０ｍＬの石英キュベット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂ
０６３１１１６）内、９３７．５μＬのタイロード液に添加する。蛍光測定を、フィルタ
ホイールを用いて達成される二重励起波長を伴うＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＬＳ５５蛍光
分光計（ＦＬ Ｗｉｎｌａｂプログラム：Ｆａｓｔ Ｆｉｌｔｅｒ；励起４９０／４４０
；放射５３５）で実施する。ベースラインＢＣＥＣＦ蛍光（約１０〜２０秒）を確立後、
１Ｍ Ｌ−乳酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）５０μＬをキュベットに添加
し（最終濃度：５０ｍＭ）、迅速に混合した。乳酸輸送の速度を決定するため、ＢＣＥＣ
Ｆ蛍光における時間依存的減少（４９０／４４０比）を指数関数的崩壊曲線（Ｐｒｉｓｍ
ＧｒａｐｈＰａｄ）に適合させてもよい。
アッセイ２：ＮＣＩ−Ｈ３５８肺腺癌細胞におけるＭＣＴ４媒介性乳酸輸送
ＮＣＩ−Ｈ３５８肺腺癌細胞は、本質的に高レベルのＭＣＴ４および低レベルのＭＣＴ
１を有する細胞におけるＭＣＴ４活性を測定するために用いてもよく、当業者に公知であ
る。ＢＣＥＣＦ負荷細胞の調製および乳酸輸送活性については、アッセイ１に記載のよう
に判定してもよい。
アッセイ３：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞におけるＭＣＴ４媒介性乳酸輸送
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞は、本質的に高レベルのＭＣＴ４および低レベルのＭ
ＣＴ１を有する細胞におけるＭＣＴ４活性を測定するために用いてもよく、当業者に公知
である。ＢＣＥＣＦ負荷細胞の調製および乳酸輸送活性については、アッセイ１に記載の
ように判定してもよい。
アッセイ４：ＢＴ２０乳がん細胞におけるＭＣＴ１媒介性乳酸輸送
ＭＣＴ１活性は、本質的に高レベルのＭＣＴ１を発現するがＭＣＴ４を発現せず、また
当業者に公知であるＢＴ−２０乳がん細胞を用いて測定してもよい。ＢＣＥＣＦ負荷細胞
の調製は、アッセイ１に記載の通りである。乳酸輸送アッセイは、（５０ｍＭではなく）
１０ｍＭのＬ−乳酸が添加される点を除いてアッセイ１に記載の通りである。
上記アッセイの結果を下の表２〜３に示す。明らかなように、本明細書で開示される大
部分の化合物は、ＭＣＴ１よりもＭＣＴ４に対して選択的である。
Figure 2021152056
Figure 2021152056
Figure 2021152056
代謝安定性アッセイ
以下は、ヒトまたはマウスミクロソームにおける式（Ｉ）の化合物の代謝安定性を評価
するために用いてもよいアッセイである。
１．マスター溶液：２００μＬの２００ｍＭリン酸緩衝液、１０６μＬの超純水、４０
μＬの５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１０μＬの２０ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム（ヒ
トまたはマウス）。
２．２つの独立実験を次のように実施した。ａ）ＮＡＤＰＨあり：１０μＬの２０ｍｇ
／ｍＬの肝臓ミクロソームおよび４０μＬの１０ｍＭ ＮＡＤＰＨをインキュベーション
物に添加した。ミクロソームおよびＮＡＤＰＨの最終濃度は各々、０．５ｍｇ／ｍＬおよ
び１ｍＭであった。ｂ）ＮＡＤＰＨなし：１０μＬの２０ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム
および４０μＬの超純水をインキュベーション物に添加した。ミクロソームの最終濃度は
０．５ｍｇ／ｍＬであった。
３．４μＬの２００μＭの対照化合物または試験化合物溶液の添加とともに反応を開始
させた。この試験では、ベラパミルを正の対照として用いた。試験化合物または対照化合
物の最終濃度は２μＭであった。
４．０、１５、３０、４５および６０分後、５０μＬの一定分量を反応溶液から採取し
た。ＩＳ（１００ｎＭアルプラゾラム、２００ｎＭラベタロールおよび２μＭケトプロフ
ェン）とともに４倍容量の冷アセトニトリルの添加により、反応を停止させた。試料を３
，２２０ｇで４０分間遠心分離した。上清の一定分量９０μＬを超純水９０μＬと混合し
、次にＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用に用いた。
５．データ分析。すべての計算はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて実施した。
ピーク領域は、抽出されたイオンクロマトグラムから判定した。勾配値ｋは、親薬剤の残
留百分率の自然対数に対するインキュベーション時間曲線の直線回帰により判定した。イ
ンビトロ半減期（インビトロｔ１／２）は勾配値から判定した：インビトロｔ１／２＝−
（０．６９３）／ｋ。
上記アッセイの結果は、下の表４に与えられる。
Figure 2021152056
他の実施形態
上で示される詳細な説明は、当業者が本開示を実施するのを支援するために提供される
。しかし、説明される開示および１９本明細書は、本明細書に開示される具体的な実施形
態による範囲内に、これらの実施形態が本開示の幾つかの態様の例示として意図されるこ
とから、限定されるべきではない。任意の均等な実施形態は、本開示の範囲内に含まれる
ことが意図される。当然ながら、本開示の様々な修飾は、本明細書で示され、説明される
ものに加えて、本発明の精神または範囲から逸脱することのない前述の説明から当業者に
明白になるであろう。かかる修飾はまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に該当すること
が意図される。

Claims (1)

  1. 構造式Ｉの化合物またはその塩。
    Figure 2021152056
     （Ａ１、Ａ２、およびＡ３がＮおよびＣから独立して選択され、ここでＡ１、Ａ２、およびＡ３の少なくとも１つがＮであり；
    Ｌが結合およびメチレンから選択され；
    Ｗが、
    Figure 2021152056
     から選択され；
    Ｒ４およびＲ５が、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、ここでＲ４およびＲ５は共に６以下の炭素を含み；
    Ｘが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル、およびＨから選択され、それらのいずれかが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ１基と任意選択的に置換されてもよく；
    Ｙが、アルケニル、アルケニルアミノ、アルキル、アミノアルケニル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよく、ここで
    ＸがＨでないとき、ＸおよびＹが、それらが結合される原子と共に、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、それらのいずれもが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ７基と任意選択的に置換されてもよく；かつ
    Ｚが、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、アミド、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に置換されてもよい、であって、
    Ａ１およびＡ２がＣであり；かつＡ３がＮである、又は
    Ｘが水素である、又は
    Ｗが
    Figure 2021152056
     から選択され；かつ
    Ｒ４およびＲ５が、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、ここでＲ４およびＲ５が共に６以下の炭素を有する、又は
    Ｚがフェニルおよびピリジニルから選択され、それらのいずれかが、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ３基と任意選択的に置換されてもよい、又は
    Ｙがアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ヘテロアリール、およびハロアルキルから各々独立して選択される１〜３つのＲ２基と任意選択的に置換されてもよい、又は
    以下の化合物から選択される。）
    Figure 2021152056
    Figure 2021152056
    Figure 2021152056
    Figure 2021152056
    Figure 2021152056
    Figure 2021152056
    Figure 2021152056
    Figure 2021152056
    Figure 2021152056
    Figure 2021152056
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