TW202340209A - 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 - Google Patents
用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202340209A TW202340209A TW111145915A TW111145915A TW202340209A TW 202340209 A TW202340209 A TW 202340209A TW 111145915 A TW111145915 A TW 111145915A TW 111145915 A TW111145915 A TW 111145915A TW 202340209 A TW202340209 A TW 202340209A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- membered heterocyclyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 101
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 45
- XVGHZFWFGXDIOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophene-3-carbonitrile Chemical class NC=1SC=CC=1C#N XVGHZFWFGXDIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 286
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 271
- -1 isoethazole Chemical compound 0.000 claims description 189
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 159
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 136
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 90
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 86
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 52
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 88
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 34
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 abstract description 30
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 101
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 79
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 72
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 37
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 33
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 31
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 30
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 29
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 21
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 101710204378 GTPase NRas Proteins 0.000 description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 14
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 13
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 11
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 102200124918 rs121913250 Human genes 0.000 description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 9
- 102200006614 rs104894229 Human genes 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 9
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- LGZVZTBBCKQEPT-BQBZGAKWSA-N (1S)-1-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethanol Chemical compound CN1[C@@H](CCC1)[C@H](C)O LGZVZTBBCKQEPT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 7
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 6
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 6
- 229940126271 SOS1 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940125399 kras g12c inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 6
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012815 AlphaLISA Methods 0.000 description 5
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 5
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229940055220 ezabenlimab Drugs 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 4
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 4
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 3
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000868154 Homo sapiens Son of sevenless homolog 2 Proteins 0.000 description 3
- 101150117869 Hras gene Proteins 0.000 description 3
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 3
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 108050008437 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Proteins 0.000 description 3
- 102000000113 Ral guanine nucleotide dissociation stimulator Human genes 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100032930 Son of sevenless homolog 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PTKRUDMLGIIORX-ITGWJZMWSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carbamoyl-4h-pyridin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate;cyclohexanamine Chemical compound NC1CCCCC1.NC1CCCCC1.NC1CCCCC1.NC1CCCCC1.C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 PTKRUDMLGIIORX-ITGWJZMWSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Natural products N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 3
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 3
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNFGQQDKBYVNAS-KRWDZBQOSA-N 2,4-dimethyl-6-[6-(oxan-4-yl)-1-[(1s)-1-phenylethyl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]pyridazin-3-one Chemical compound C1([C@H](C)N2C3=CC(=NC=C3N=C2C2=NN(C)C(=O)C(C)=C2)C2CCOCC2)=CC=CC=C1 QNFGQQDKBYVNAS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 6h-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-n-(4-hydroxyphenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6s)- Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125795 BI-3406 Drugs 0.000 description 2
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N JQ1 Chemical compound N([C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=C(N1C=1SC(C)=C(C)C=11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000020680 PPoma Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 2
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 2
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008717 T-cell large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108700040013 TEA Domain Transcription Factors Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100027548 WW domain-containing transcription regulator protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N [(3s)-morpholin-3-yl]methyl n-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate Chemical compound C=1N2N=CN=C(NC=3C=C4C=NN(CC=5C=C(F)C=CC=5)C4=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)OC[C@@H]1COCCN1 LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- OEDSFMUSNZDJFD-UHFFFAOYSA-N abbv-744 Chemical compound C(C)NC(=O)C1=CC2=C(C(N(C=C2C2=C(C=CC(=C2)C(C)(C)O)OC2=C(C=C(C=C2C)F)C)C)=O)N1 OEDSFMUSNZDJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940008421 amivantamab Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229950000080 birabresib Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000012094 cell viability reagent Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 2
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 102000009543 guanyl-nucleotide exchange factor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040001860 guanyl-nucleotide exchange factor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024312 invasive carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 2
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 2
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004726 rapid resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N siremadlin Chemical compound COC1=NC(OC)=NC=C1C(N1C(C)C)=NC2=C1[C@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(C=1C(N(C)C=C(Cl)C=1)=O)C2=O AGBSXNCBIWWLHD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 2
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N tirbanibulin Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CC(N=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 2
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 2
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 2
- CLRSLRWKONPSRQ-CPOWQTMSSA-N (1s)-1-(4-chlorophenyl)-6-methoxy-2-[4-[methyl-[[4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexyl]methyl]amino]phenyl]-7-propan-2-yloxy-1,4-dihydroisoquinolin-3-one Chemical compound C1([C@@H]2N(C(=O)CC=3C=C(C(=CC=32)OC(C)C)OC)C=2C=CC(=CC=2)N(C)CC2CCC(CC2)N2CC(=O)N(C)CC2)=CC=C(Cl)C=C1 CLRSLRWKONPSRQ-CPOWQTMSSA-N 0.000 description 1
- NHDQXHYUSYRVEI-LDLOPFEMSA-N (2R)-2-[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-[[2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CN1CCN(CCOc2ccc(-c3c(sc4ncnc(O[C@H](Cc5ccccc5OCc5ccnc(n5)-c5ccccc5CO)C(O)=O)c34)-c3ccc(F)cc3)c(C)c2Cl)CC1 NHDQXHYUSYRVEI-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- ZFBHXVOCZBPADE-SSEXGKCCSA-N (2R)-2-[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CN1CCN(CCOc2ccc(-c3c(sc4ncnc(O[C@H](Cc5ccccc5OCc5ccnn5CC(F)(F)F)C(O)=O)c34)-c3ccc(F)o3)c(C)c2Cl)CC1 ZFBHXVOCZBPADE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SGEUNORSOZVTOL-CABZTGNLSA-N (2S)-2-[[2-[(4S)-4-(difluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]amino]propanamide Chemical compound FC([C@H]1N(C(OC1)=O)C=1N=C2N(CCOC3=C2C=CC(=C3)N[C@H](C(=O)N)C)C=1)F SGEUNORSOZVTOL-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RYAYYVTWKAOAJF-QISPRATLSA-N (3'r,4's,5'r)-n-[(3r,6s)-6-carbamoyltetrahydro-2h-pyran-3-yl]-6''-chloro-4'-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl)-4,4-dimethyl-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5'-carboxamide Chemical compound C1CC(C)(C)CCC21[C@]1(C3=CC=C(Cl)C=C3NC1=O)[C@@H](C=1C(=C(Cl)N=CC=1)F)[C@H](C(=O)N[C@H]1CO[C@@H](CC1)C(N)=O)N2 RYAYYVTWKAOAJF-QISPRATLSA-N 0.000 description 1
- RSMYFSPOTCDHHJ-GOSISDBHSA-N (3R)-4-[2-[4-[1-(3-methoxy-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)piperidin-4-yl]phenoxy]ethyl]-1,3-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound COC1=NN=C2N1N=C(C=C2)N1CCC(CC1)C1=CC=C(OCCN2[C@@H](C(N(CC2)C)=O)C)C=C1 RSMYFSPOTCDHHJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- UCJZOKGUEJUNIO-IINYFYTJSA-N (3S,4S)-8-[6-amino-5-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound C[C@@H]1OCC2(CCN(CC2)C2=CN=C(SC3=C(Cl)C(N)=NC=C3)C(N)=N2)[C@@H]1N UCJZOKGUEJUNIO-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- CLNYHERYALISIR-FNORWQNLSA-N (3e)-nona-1,3-diene Chemical compound CCCCC\C=C\C=C CLNYHERYALISIR-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- YYACLQUDUDXAPA-MRXNPFEDSA-N (3r)-n-[3-[5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluorophenyl]-3-fluoropyrrolidine-1-sulfonamide Chemical compound C1[C@H](F)CCN1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=NC(=NC=2)C2CC2)=C1F YYACLQUDUDXAPA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ONQLCPDIXPYJSS-ZETCQYMHSA-N (3s)-1,3-dimethylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCCN(C)C1 ONQLCPDIXPYJSS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LOGJQOUIVKBFGH-YBEGLDIGSA-N (3z)-n,n-dimethyl-2-oxo-3-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indol-2-ylmethylidene)-2,3-dihydro-1h-indole-5-sulfonamide Chemical compound C1CCCC(N2)=C1C=C2\C=C1/C(=O)NC2=CC=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C21 LOGJQOUIVKBFGH-YBEGLDIGSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VLPAEVHYNQOJRT-OWOJBTEDSA-N (e)-4-fluorobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\CF VLPAEVHYNQOJRT-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NERXPXBELDBEPZ-RMKNXTFCSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NERXPXBELDBEPZ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004822 1,1-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYYKGSDLXXKQCR-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-phenylpyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-[(3-oxo-4h-pyrido[2,3-b]pyrazin-8-yl)oxy]phenyl]urea Chemical compound N1=C(C(C)(C)C)C=C(NC(=O)NC=2C(=CC(OC=3C=4N=CC(=O)NC=4N=CC=3)=CC=2)F)N1C1=CC=CC=C1 KYYKGSDLXXKQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMADCPJVPLUGQO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,3-dichlorophenyl)-2H-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]-4-methylpiperidin-4-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)C1=NNC2=NC(=CN=C21)N1CCC(CC1)(N)C AMADCPJVPLUGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC=1C=C(C(C)(C)C(F)(F)F)ON=1 DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N 1-ethyl-3-[4-[4-[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]-7-(oxetan-3-yl)-6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCC)=CC=C1C(N=C1N2[C@H](COCC2)C)=NC2=C1CCN(C1COC1)C2 RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl]oxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-benzimidazolamine Chemical compound N=1C2=CC(OC=3C=C(N=CC=3)C=3NC(=CN=3)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- KBQCEQAXHPIRTF-UHFFFAOYSA-N 17-chloro-5,13,14,22-tetramethyl-28-oxa-2,9-dithia-5,6,12,13,22-pentazaheptacyclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta-1(36),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29(37),30,32,34-tridecaene-23-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C2CSCC3=NN(C)C(CSC4=CC(OCCCC5=C(N(C)C6=C5C=CC(Cl)=C6C2=C1C)C(O)=O)=C1C=CC=CC1=C4)=C3 KBQCEQAXHPIRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbuta-1,3-diene Chemical compound CC(=C)C(C)=C SDJHPPZKZZWAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXGGXLBTWZXBB-MRXNPFEDSA-N 2-(6-fluorobenzimidazol-1-yl)-9-[(4r)-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound C1COC2=C(F)C=CC=C2[C@@H]1N(C1=N2)C(=O)NC1=CN=C2N1C=NC2=CC=C(F)C=C21 DBXGGXLBTWZXBB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-[1,2]oxazolo[5,4-d][2]benzazepin-4-yl]acetamide hydrate Chemical compound O.Cc1noc2[C@H](CC(N)=O)N=C(c3ccc(Cl)cc3)c3ccccc3-c12 LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- ILRCPAVGPXVXRC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dicyclohexylamino)phosphanylphenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1PN(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ILRCPAVGPXVXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGERZPVQIRYWRK-GDLZYMKVSA-N 2-[3-(3,5-dimethyltriazol-4-yl)-5-[(S)-oxan-4-yl(phenyl)methyl]pyrido[3,2-b]indol-7-yl]propan-2-ol Chemical compound CC=1N=NN(C=1C1=CC=2N(C=3C=C(C=CC=3C=2N=C1)C(C)(C)O)[C@H](C1=CC=CC=C1)C1CCOCC1)C KGERZPVQIRYWRK-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- PDGKHKMBHVFCMG-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]spiro[7,8-dihydropyrazino[5,6]pyrrolo[1,2-d]pyrimidine-9,1'-cyclohexane]-6-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(C=C2N3C4(CCCCC4)CNC2=O)C3=N1 PDGKHKMBHVFCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-morpholinyl)anilino]-4-pyrimidinyl]amino]-N-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)OC)=NC=C1Cl UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical group CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCFGHUTYSLISP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)=C TYCFGHUTYSLISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JVLFDPFPLLAJOM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(methyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)CCO JVLFDPFPLLAJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1=C2N([C@H](C3=CN4C=CN=C4C=C3)C)N=NC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 3-[2,4-bis[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C3N=C(N=C(C3=CC=2)N2[C@H](COCC2)C)N2[C@H](COCC2)C)=C1 JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNXJRURXWWGLN-UHFFFAOYSA-N 3-oxopentanal Chemical group CCC(=O)CC=O ZNNXJRURXWWGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- UWZAJPITKGWMFJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropylmethoxy)-5-methylsulfonylphenyl]-2-methylisoquinolin-1-one Chemical compound Cn1cc(-c2cc(ccc2OCC2CC2)S(C)(=O)=O)c2ccccc2c1=O UWZAJPITKGWMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGIFHQBIIHRIZ-CYBMUJFWSA-N 4-[2-[(5-fluoro-6-methoxypyridin-3-yl)amino]-5-[(1r)-1-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]pyridin-3-yl]-6-methyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C1=C(F)C(OC)=NC=C1NC1=NC=C([C@@H](C)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)C=C1C1=NC(C)=NC(N)=N1 KUGIFHQBIIHRIZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- AMSUHYUVOVCWTP-INIZCTEOSA-N 4-[6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-[(1s)-1-pyridin-2-ylethyl]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1([C@H](C)N2C3=CC(=CN=C3C(C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=C2)C2=C(ON=C2C)C)=CC=CC=N1 AMSUHYUVOVCWTP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 4-n-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)phenyl]-6-n-[(4r)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C[C@@H]1COC(NC=2C=C3C(NC=4C=C(Cl)C(OCC=5SC=CN=5)=CC=4)=NC=NC3=CC=2)=N1 UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-1-propan-2-yl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC=C(OC(N)=N2)C2=C1 GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFFVZQXSRKHBM-FKBYEOEOSA-N 5-[[(1r,1as,6br)-1-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1a,6b-dihydro-1h-cyclopropa[b][1]benzofuran-5-yl]oxy]-3,4-dihydro-1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1N=CC=C2OC(C=C1[C@@H]23)=CC=C1O[C@@H]3[C@H]2C1=NC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2N1 NGFFVZQXSRKHBM-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanenitrile Chemical compound ClCCCCC#N JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGUFCDOEKKVKJK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1(CCN(CC1)C1=CN=C(C(=N1)N)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C YGUFCDOEKKVKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEKHLDZKRQLLN-FOIQADDNSA-N 6-(difluoromethyl)-8-[(1R,2R)-2-hydroxy-2-methylcyclopentyl]-2-[(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound FC(C1=CC2=C(N=C(N=C2)NC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)N(C1=O)[C@H]1[C@](CCC1)(C)O)F QIEKHLDZKRQLLN-FOIQADDNSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUVUVNZRUGEAHB-CYBMUJFWSA-N 7-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-8-methoxy-1-[(1R)-1-(2-pyridinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound C1([C@@H](C)N2C3=C4C=C(C(=CC4=NC=C3NC2=O)C2=C(ON=C2C)C)OC)=CC=CC=N1 VUVUVNZRUGEAHB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVAWGSQPHFXKU-UHFFFAOYSA-N 7-[5-[[4-[4-(dimethylsulfamoyl)piperazin-1-yl]phenoxy]methyl]-1,3-dimethylpyrazol-4-yl]-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(C=2C=3N(CCN4CCOCC4)C(C(O)=O)=C(CCCOC=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)C=3C=CC=2)C(C)=NN1C XMVAWGSQPHFXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028112 ACTH-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 101710165611 ADP-ribosylation factor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 101150019464 ARAF gene Proteins 0.000 description 1
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N AZD-8055 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3[C@H](COCC3)C)N3[C@H](COCC3)C)C2=N1 KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127512 Androgen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N BGJ-398 Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=CC(N(C)C(=O)NC=2C(=C(OC)C=C(OC)C=2Cl)Cl)=NC=N1 QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126199 BMS-986158 Drugs 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCZPJQGFSSFOL-MNZPCBJKSA-N CCN1[C@H]([C@H](C2=CC=CC(Cl)=C2F)[C@]2(C(=O)NC3=CC(Cl)=CC=C23)C11CCCCC1)C(=O)NC12CCC(CC1)(CC2)C(O)=O Chemical compound CCN1[C@H]([C@H](C2=CC=CC(Cl)=C2F)[C@]2(C(=O)NC3=CC(Cl)=CC=C23)C11CCCCC1)C(=O)NC12CCC(CC1)(CC2)C(O)=O YJCZPJQGFSSFOL-MNZPCBJKSA-N 0.000 description 1
- 101150103402 CDON gene Proteins 0.000 description 1
- LMMJFBMMJUMSJS-UHFFFAOYSA-N CH5126766 Chemical compound CNS(=O)(=O)NC1=NC=CC(CC=2C(OC3=CC(OC=4N=CC=CN=4)=CC=C3C=2C)=O)=C1F LMMJFBMMJUMSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGLOYDTDILXDA-OAHLLOKOSA-N CNCc1ccccc1-c1csc(c1)[C@@H](C)Nc1nc(C)nc2cc(OC)c(OC)cc12 Chemical compound CNCc1ccccc1-c1csc(c1)[C@@H](C)Nc1nc(C)nc2cc(OC)c(OC)cc12 WEGLOYDTDILXDA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N 0.000 description 1
- BJTFTQIBRVBSBH-VCQPVEJUSA-N CO[C@]1(CN2CCN3CCCC[C@@H]3C2)\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 Chemical compound CO[C@]1(CN2CCN3CCCC[C@@H]3C2)\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 BJTFTQIBRVBSBH-VCQPVEJUSA-N 0.000 description 1
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101100464293 Caenorhabditis elegans plk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004139 Choroid Plexus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000037156 Choroid plexus tumor Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000002817 Clear Cell Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 229940124766 Cyp17 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025535 Delta(14)-sterol reductase TM7SF2 Human genes 0.000 description 1
- 208000008743 Desmoplastic Small Round Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000021994 Diffuse astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016803 Extraskeletal Ewing sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003364 Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000021006 GRFoma Diseases 0.000 description 1
- 206010062878 Gastrooesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007990 Giant Cell Tumor of Tendon Sheath Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018381 Glomus tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 101000924552 Homo sapiens Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000931098 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001056901 Homo sapiens Delta(14)-sterol reductase TM7SF2 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101100477992 Homo sapiens SOS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000775102 Homo sapiens Transcriptional coactivator YAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000653735 Homo sapiens Transcriptional enhancer factor TEF-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000597045 Homo sapiens Transcriptional enhancer factor TEF-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000597035 Homo sapiens Transcriptional enhancer factor TEF-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000597043 Homo sapiens Transcriptional enhancer factor TEF-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000650162 Homo sapiens WW domain-containing transcription regulator protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000009015 Human TaqMan MicroRNA Assay kit Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710176178 Kidney androgen-regulated protein Proteins 0.000 description 1
- 208000007666 Klatskin Tumor Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- HHCBMISMPSAZBF-UHFFFAOYSA-N LY3009120 Chemical compound CC1=NC2=NC(NC)=NC=C2C=C1C1=CC(NC(=O)NCCC(C)(C)C)=C(F)C=C1C HHCBMISMPSAZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024218 Lentigo maligna Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000004138 Lymphangiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005410 Mediastinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021833 Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 201000009574 Mesenchymal Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTNHSGBRGTFJS-UHFFFAOYSA-N N-(2,4-dimethoxyphenyl)-N-[2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-4-pyrimidinyl]carbamic acid (2,6-dimethylphenyl) ester Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1N(C=1N=C(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCN(C)CC2)N=CC=1)C(=O)OC1=C(C)C=CC=C1C NBTNHSGBRGTFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N N1'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001715 Osteoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124611 PDK1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124607 PI3Kα inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000025618 Paget disease of nipple Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010033963 Parathyroid tumour Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007286 Pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002664 Pleural Solitary Fibrous Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010051807 Pseudosarcoma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940125999 RMC-4550 Drugs 0.000 description 1
- 229940126002 RMC-4630 Drugs 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710088998 Response regulator inhibitor for tor operon Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125859 S64315 Drugs 0.000 description 1
- 101150043971 SOS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000003252 Signet Ring Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 206010041329 Somatostatinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010059447 Son of Sevenless Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005588 Son of Sevenless Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 108091008119 SrcA subfamily Proteins 0.000 description 1
- 102000038008 SrcA subfamily Human genes 0.000 description 1
- 108091008116 SrcB subfamily Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 229940125811 TNO155 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008754 Tenosynovial giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102100031873 Transcriptional coactivator YAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029898 Transcriptional enhancer factor TEF-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035148 Transcriptional enhancer factor TEF-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100035146 Transcriptional enhancer factor TEF-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035147 Transcriptional enhancer factor TEF-5 Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N [(4s,5r)-2-(4-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dimethylimidazol-1-yl]-[4-(3-methylsulfonylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(N([C@]1(C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCCS(C)(=O)=O)CC2)=N[C@@]1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N 0.000 description 1
- IKUYEYLZXGGCRD-ORAYPTAESA-N [3-[(3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-6-(2,3-dichlorophenyl)-5-methylpyrazin-2-yl]methanol Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](OCC11CCN(CC1)C=1C(=NC(=C(N=1)C)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)CO)C IKUYEYLZXGGCRD-ORAYPTAESA-N 0.000 description 1
- HISJAYUQVHMWTA-BLLLJJGKSA-N [6-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanyl-3-[(3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-methylpyrazin-2-yl]methanol Chemical compound NC1=NC=CC(=C1Cl)SC1=C(N=C(C(=N1)CO)N1CCC2([C@@H]([C@@H](OC2)C)N)CC1)C HISJAYUQVHMWTA-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 1
- UOFYSRZSLXWIQB-UHFFFAOYSA-N abivertinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(C=CN2)C2=N1 UOFYSRZSLXWIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229950009447 alisertib Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007844 allele-specific PCR Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004002 angle-resolved photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229940076005 apoptosis modulator Drugs 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005645 barasertib Drugs 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 102220396464 c.152G>C Human genes 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000001011 carotid body Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- IDKAKZRYYDCJDU-HBMMIIHUSA-N chembl2381408 Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=CC=CC(Cl)=C1F IDKAKZRYYDCJDU-HBMMIIHUSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCCC1 SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011453 dusigitumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004255 emibetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001969 encorafenib Drugs 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 201000009593 extraosseous chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008815 extraosseous osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020812 extrarenal rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000026043 eyelid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229950008692 foretinib Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006974 gastroesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004704 glottis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005155 haloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001983 hard palate Anatomy 0.000 description 1
- 201000000615 hard palate cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000018060 hilar cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000049555 human KRAS Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 1
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002871 immunocytoma Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229950005712 infigratinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 201000000062 kidney sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011080 lentigo maligna melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 229950009767 lifirafenib Drugs 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001762 linsitinib Drugs 0.000 description 1
- PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N linsitinib Chemical compound C1[C@](C)(O)C[C@@H]1C1=NC(C=2C=C3N=C(C=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 108010047498 long-chain carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010953 lymphoepithelioma-like carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000009502 melanotic neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000258 minor salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N n-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C=C(NC=2)C(=O)N[C@H](CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1Cl KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[3-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]anilino]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]-3-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C=12N(CCNC(=O)CC(C)(O)C)C=CC2=NC=NC=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholin-4-ylpyridin-4-yl]-4-methylphenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=C(N=C(OCCO)C=2)N2CCOCC2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJVFFZCKODEV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[3-methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)but-1-ynyl]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1CN(C)CCN1C(C)(C)C#CC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2C=C1NC(=O)C=C GTWJVFFZCKODEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYDDIWQXWTNSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 TUYDDIWQXWTNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNMINFUAIDIFL-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-5-[5-morpholin-4-yl-6-(oxan-4-yloxy)pyridin-3-yl]pyridin-3-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(C=2C=C(C(OC3CCOCC3)=NC=2)N2CCOCC2)C(C)=NC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FYNMINFUAIDIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000014761 nasopharyngeal type undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025275 nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003865 nucleic acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073131 oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000017954 parathyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950006299 pelitinib Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003434 periosteal osteogenic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002513 peritoneal mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000010918 peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950004941 pictilisib Drugs 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229950009876 poziotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000007283 progesterone-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 description 1
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229950008933 refametinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 1
- 238000013215 result calculation Methods 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950009216 sapanisertib Drugs 0.000 description 1
- 229950006474 sapitinib Drugs 0.000 description 1
- DFJSJLGUIXFDJP-UHFFFAOYSA-N sapitinib Chemical compound C1CN(CC(=O)NC)CCC1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(Cl)=C1F DFJSJLGUIXFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229950003500 savolitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000001963 scanning near-field photolithography Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 229950008344 serabelisib Drugs 0.000 description 1
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000008123 signet ring cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 201000008864 small cell osteogenic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octyl Chemical group [CH]1CC11CCCCC1 LZCVVMQABORALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptyl Chemical group [CH]1CCC11CCC1 LMUMMJCCZMWLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000005176 supraglottis Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 description 1
- 229950001899 tasquinimod Drugs 0.000 description 1
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- PKLWMIBESIUEIV-SECBINFHSA-N tert-butyl (3r)-3-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 PKLWMIBESIUEIV-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N tipiracil Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 description 1
- 229950007123 tislelizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N torin 1 Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC=C(N2C(C=CC3=C2C2=CC(=CC=C2N=C3)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=O)C=C1C(F)(F)F AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000165 tricyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229950007127 trilaciclib Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 208000017997 tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008878 ulixertinib Drugs 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229950006605 varlitinib Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- 208000008662 verrucous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 229950007259 vistusertib Drugs 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 206010051251 xanthogranuloma Diseases 0.000 description 1
- 229950008915 xentuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
Abstract
本發明涵蓋式
( I )化合物
,
其中
R
1a 、
R
1b 、
R
2a 、
R
2b 、
Z、
R
3 至
R
5 、
A、
p、
U、
V、
W及
L具有申請專利範圍及說明書中所給出之含義;該等化合物作為突變體Ras家族蛋白質之抑制劑的用途;含有此類化合物之醫藥組合物及製劑;及該等醫藥組合物及製劑作為藥劑/醫療用途,尤其作為用於治療及/或預防致癌性疾病之試劑的用途。
Description
本發明係關於式
(I)之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
其中
R
1a 、
R
1b 、
R
2a 、
R
2b 、
Z、
R
3 至
R
5 、
A、
p、
U、
V、
W及
L具有申請專利範圍及說明書中所給出之含義,該等化合物作為突變Ras家族蛋白質之抑制劑的用途、含有此類化合物之醫藥組合物及製劑,及該等醫藥組合物及製劑作為藥劑/醫療用途,尤其作為用於治療及/或預防致癌性疾病,例如癌症的用途。
包括KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物)、NRAS (神經母細胞瘤RAS病毒致癌基因同系物)及HRAS (Harvey鼠類肉瘤病毒致癌基因)之RAS家族蛋白質及其任何突變體為以GTP結合或GDP結合狀態存在於細胞中之小GTP酶(McCormick等人, J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8;Nimnual等人, Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36)。Ras家族蛋白質具有微弱的固有GTP酶活性且減慢核苷酸交換速率(Hunter等人, Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35)。GTP酶活化蛋白質(GAP) (諸如NF1)之結合增加Ras家族蛋白質之GTP酶活性。鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF) (諸如SOS1 (無七之子1 (Son of Sevenless 1))之結合促進自Ras家族蛋白質釋放GDP,使得能夠進行GTP結合(Chardin等人, Science, 1993, 260(5112):1338-43)。當處於GTP結合狀態時,Ras家族蛋白質為活性的且接合包括C-RAF及磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之效應蛋白以促進RAF/促***原或胞外信號調節激酶(MEK/ERK)路徑、PI3K/AKT/哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)路徑及RalGDS (Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激因子)路徑(McCormick等人, J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8;Rodriguez-Viciana等人, Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。此等路徑影響不同細胞過程,諸如增殖、存活、代謝、運動、血管生成、免疫及生長(Young等人, Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17;Rodriguez-Viciana等人, Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6)。
Ras家族蛋白質中之癌症相關突變抑制其固有及GAP誘導之GTP酶活性,導致GTP結合/活性Ras家族蛋白質之群體增加(McCormick等人, Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4;Hunter等人, Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35)。此轉而引起突變體Ras家族蛋白質下游之效應路徑(例如,RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RalGDS路徑)的持續活化。在包括肺癌、大腸直腸癌及胰臟癌之各種人類癌症中發現KRAS突變(例如,胺基酸G12、G13、Q61、A146) (Cox等人, Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51)。亦在各種人類癌症類型中發現HRAS (例如,胺基酸G12、G13、Q61)及NRAS (例如胺基酸G12、G13、Q61、A146)中之突變,然而與KRAS突變相比,通常頻率較低(Cox等人, Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51)。Ras家族蛋白質/Ras基因中之改變(例如突變、過度表現、基因擴增)亦已描述為針對癌症藥物,諸如EGFR抗體西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab) (Leto等人, J. Mol. Med. (Berl). 2014年7月;92(7):709-22)及EGFR酪胺酸激酶抑制劑奧希替尼(osimertinib)/AZD9291 (Ortiz-Cuaran等人, Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47;Eberlein等人, Cancer Res., 2015, 7 5(12):2489-500)之抗性機制。
Ras家族蛋白質之殘基12處的甘胺酸至半胱胺酸突變(G12C突變,例如KRAS G12C、NRAS G12C及HRAS G12C)係自密碼子12處之G.C向T.A鹼基置換產生,其為RAS基因中常見的突變,在癌症類型中佔所有KRAS突變之14%、所有NRAS突變之2%及所有HRAS突變之2%。G12C突變在KRAS突變體非小細胞肺癌中尤其豐富,約一半攜載此突變,此與藉由菸草煙霧形成之DNA加成物相關。G12C突變並非僅與肺癌有關且發現於其他RAS突變體癌症類型中,包括例如所有KRAS突變體大腸直腸癌中之3-5%。
因此,需要具有適用於臨床用途之所需醫藥特性的G12C突變體Ras家族蛋白質之新抑制劑。
出人意料地,已發現本文所述之化合物具有抗腫瘤活性,適用於抑制由惡性疾病引起之不受控細胞增殖。咸信,此抗腫瘤活性來源於對作為某些腫瘤細胞中之增殖及存活之關鍵介體的G12C突變體Ras家族蛋白質,尤其KRAS G12C的抑制。另外咸信,本發明化合物經由存在於式
( I )化合物中之親電子部分(例如Michael受體)與G12C突變體Ras家族蛋白質,尤其KRAS G12C相互作用且隨後與其共價結合(藉助於KRAS G12C之結晶學確認)。在與G12C突變體Ras家族蛋白質,尤其KRAS G12C共價結合時,其最可能發生在Ras家族蛋白質之位置12處,該等化合物削弱或實質上消除G12C Ras家族蛋白質獲得其活性、促增殖性/促存活構形的能力。
預期此類與突變Ras家族蛋白質之共價結合劑(例如與KRAS G12C、NRAS G12C及HRAS G12C之共價結合劑)因此抑制Ras家族蛋白質下游之細胞中的信號傳導(例如ERK磷酸化)。在與對突變體Ras家族蛋白質(例如KRAS突變體癌細胞株)之依賴性相關的癌細胞中,預期此類結合劑/抑制劑提供抗癌功效(例如抑制增殖、存活、癌轉移等)。
實際上,根據本發明之式(
I)化合物的結合引起與KRAS野生型細胞相比在G12C突變體KRAS細胞株中之選擇性及極強的抗增殖細胞作用,以及較大選擇性窗。此極佳效力可產生在人類中之完整功效所需的低全身性暴露量,且因此產生良好耐受性。該等化合物表現出較強生物標記調節,例如G12C突變體KRAS細胞株中之pERK。在選擇性組中測試所選化合物且所選化合物表現出針對其他人類目標,例如激酶之良好選擇性。最後但並非最不重要的,本文揭示之化合物組顯示出良好滲透性、極佳溶解度且具有微調的PK特性。
化合物
現已出人意料地發現,式
( I )化合物
,其中
R
1a 、
R
1b 、
R
2a 、
R
2b 、
Z、
R
3 至
R
5 、
A、
p、
U、
V、
W及
L具有下文中給出之含義,充當參與控制細胞增殖之G12C突變體Ras家族蛋白質之抑制劑。因此,根據本發明之化合物可用於例如治療以過度或異常細胞增殖為特徵的疾病。
因此,在第一態樣中,本發明係關於一種式
(I)化合物
,其中
R
1a 及
R
1b 均獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 4烷基、C
1 - 4鹵烷基、C
1 - 4烷氧基、C
1 - 4鹵烷氧基、鹵素、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N(C
1 - 4烷基)
2、C
3 - 5環烷基及3-5員雜環基;
R
2a 及
R
2b 均獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 4烷基、C
1 - 4鹵烷基、C
1 - 4烷氧基、C
1 - 4鹵烷氧基、鹵素、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N(C
1 - 4烷基)
2、C
3 - 5環烷基及3-5員雜環基;
及/或視情況,
R
1a 或
R
1b 中之一者及
R
2a 或
R
2b 中之一者與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環;
Z為-(CR
6aR
6b)
n-;
各
R
6a 及
R
6b 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 4烷基、C
1 - 4鹵烷基、C
1 - 4烷氧基、C
1 - 4鹵烷氧基、鹵素、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N(C
1 - 4烷基)
2、C
3 - 5環烷基及3-5員雜環基;
或
R
6a 及
R
6b 與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環;
n選自由0、1及2組成之群;
- L -為鍵或選自-O-、-S-及-N(
R
13 )-,其中
R
13 為氫或C
1 - 6烷基;
R
3 經
E取代,且
當
- L -選自-O-、-S-及-N(R
13)-時,則
R
3 選自由以下組成之群:C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基、5-10員雜芳基及3-11員雜環基,其中C
1 - 6烷基、5-10員雜芳基、C
1 - 6烷氧基及3-11員雜環基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的選自由以下組成之群的取代基取代:鹵素、C
1 - 6烷基、-OH、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N(C
1 - 4烷基)
2、C
3 - 5環烷基及3-11員雜環基;
當
- L -為鍵時,則
R
3 選自由以下組成之群:C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的
R
7 及/或
R
8 取代
各
R
7 獨立地選自由以下組成之群:鹵素、-CN、-OH、C
1 - 6烷氧基、-NR
8R
8、-C(=O)R
8、-C(=O)OR
8、-C(=O)NR
8R
8、-NHC(=O)OR
8及二價取代基=O;
各
R
8 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、苯基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、苯基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的
R
9 及/或
R
10 取代;
各
R
9 獨立地為-OR
10;
各
R
10 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基;
W為氮(-N=)或-CH=;
V為氮(-N=)或-CH=;
U為氮(-N=)或-C(
R
11 )=;
R
11 選自氫、鹵素及C
1 - 4烷氧基;
環
A為選自由以下組成之群的環:吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、異㗁唑、異噻唑及***;
若存在,各
R
4 獨立地選自由以下組成之群:C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
1 - 6烷氧基、C
1 - 6鹵烷氧基、氰基-C
1 - 6烷基、鹵素、-OH、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N(C
1 - 4烷基)
2、-CN、C
3 - 5環烷基及3-5員雜環基;
p選自由0、1、2及3組成之群;
R
5 為視情況經一或多個相同或不同的C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基或5-6員雜環基取代之3-11員雜環基,其中C
1 - 6烷基視情況經環丙基取代;
或
R
5 為經3-11員雜環基取代之-C
1 - 6烷基,其中該3-11員雜環基視情況經一或多個相同或不同的
R
12 取代;
各
R
12 選自由C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基、鹵素及3-11員雜環基組成之群;
E為
表示雙鍵或參鍵;
Q
1 選自由以下組成之群:鍵、-CH
2-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R
G1)-、-C(=O)O-、-S(=O)
2-、-S(=O)
2N(R
G1)-及-C(=NR
H1)-;
各
R
G1 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、羥基-C
1 - 6烷基、H
2N-C
1 - 6烷基、氰基-C
1 - 6烷基、(C
1 - 4烷基)HN-C
1 - 6烷基、(C
1 - 4烷基)
2N-C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基-C
1 - 6烷基、C
3 - 7環烷基及3-11員雜環基;
各
R
H1 獨立地選自由以下組成之群:氫、-OH、C
1 - 6烷氧基、-CN及C
1 - 6烷基;
若
表示雙鍵,則
R
D 選自由以下組成之群:氫、C
3 - 7環烷基、苯基、鹵素、-CN、C
1 - 6烷氧基、-C(=O)O-C
1 - 6烷基、-NHC(=O)-C
1 - 6烷基及視情況經一或多個相同或不同的選自由以下組成之群的取代基取代之C
1 - 6烷基:苯基、3-11員雜環基、C
1 - 6烷氧基、鹵素、-OH、-NH
2、-NH(C
1 - 6烷基)、-N(C
1 - 6烷基)
2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C
1 - 6烷基、-C(=O)NH(C
1 - 6烷基)、-NHC(=O)-C
1 - 6烷基、-OC(=O)-C
1 - 6烷基及苯基-C
1 - 6烷氧基;
R
E 及
R
F 各自獨立地選自由
R
a2 及
R
b2 組成之群;
R
a2 選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的
R
b2 及/或
R
c2 取代;
各
R
b2 獨立地選自由以下組成之群:-OR
c2、-NR
c2R
c2、鹵素、-CN、-C(=O)R
c2、-C(=O)OR
c2、-C(=O)NR
c2R
c2、-S(=O)
2R
c2、-S(=O)
2NR
c2R
c2、-NHC(=O)R
c2、-N(C
1 - 4烷基)C(=O)R
c2、-NHC(=O)OR
c2、-N(C
1 - 4烷基)C(=O)OR
c2及二價取代基=O;
各
R
c2 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
2 - 6烯基、C
2 - 6炔基、C
3 - 10環烷基、C
4 - 10環烯基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
2 - 6烯基、C
2 - 6炔基、C
3 - 10環烷基、C
4 - 10環烯基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代:C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基、鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C
1 - 6烷基、-C(=O)C
1 - 6烷基、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH(C
1 - 6烷基)、-C(=O)N(C
1 - 6烷基)
2及二價取代基=O;
或
R
D 及
R
E 與其所連接之碳原子一起形成4-7員不飽和脂環或4-7員不飽和雜環,其中此4-7員不飽和脂環或4-7員不飽和雜環視情況,除
R
F 之外,經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代:C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、-OH、C
1 - 6烷氧基、C
1 - 4烷氧基-C
1 - 4烷基、-NH
2、-CN、-NH(C
1 - 4烷基)、-N(C
1 - 4烷基)
2、鹵素、-C(=O)O-C
1 - 6鹵素及二價取代基=O;
或
若
Q
1 為-C(=O)N(R
G1)-,則-C(=O)N(R
G1)-之
R
G1 及
R
F 一起形成選自由以下組成之群的連接子:-C(=O)-、-CH
2-、-CH
2-C(=O)-、-C(=O)-CH
2-及-C
2H
4-;
若
表示參鍵,則
R
D 及
R
E 均不存在;
R
F 為
R
a2 ;
R
a2 選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的
R
b2 及/或
R
c2 取代;
各
R
b2 獨立地選自由以下組成之群:-OR
c2、-NR
c2R
c2、鹵素、-CN、-C(=O)R
c2、-C(=O)OR
c2、-C(=O)NR
c2R
c2、-S(=O)
2R
c2、-S(=O)
2NR
c2R
c2、-NHC(=O)R
c2、-N(C
1 - 4烷基)C(=O)R
c2、-NHC(=O)OR
c2、-N(C
1 - 4烷基)C(=O)OR
c2及二價取代基=O;
各
R
c2 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基;
或
E為
Q
2 選自由以下組成之群:鍵、-CH
2-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R
G2)-、-C(=O)O-、-S(=O)
2-、-S(=O)
2N(R
G2)-及-C(=NR
H2)-;
各
R
G2 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、羥基-C
1 - 6烷基、H
2N-C
1 - 6烷基、氰基-C
1 - 6烷基、(C
1 - 4烷基)HN-C
1 - 6烷基、(C
1 - 4烷基)
2N-C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基-C
1 - 6烷基、C
3 - 7環烷基及3-11員雜環基;
各
R
H2 獨立地選自由以下組成之群:氫、-OH、C
1 - 6烷氧基、-CN及C
1 - 6烷基;
R
I 選自由氫及鹵素組成之群;
R
J 為氫;或
R
I 及
R
J 與其所連接之碳原子一起形成環丙烷或環氧乙烷環;
R
K 選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、-CN及鹵素;
R
L 選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、-CN、鹵素及-C(=O)-C
1 - 6烷基;
或
E為
Q
3 選自由以下組成之群:-C(=O)-、-C(=O)N(R
G3)-、-C(=O)O-、-S(=O)
2-、-S(=O)
2N(R
G3)-及-C(=NR
H3)-;
各
R
G3 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、羥基-C
1 - 6烷基、H
2N-C
1 - 6烷基、氰基-C
1 - 6烷基、(C
1 - 4烷基)HN-C
1 - 6烷基、(C
1 - 4烷基)
2N-C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基-C
1 - 6烷基、C
3 - 7環烷基及3-11員雜環基;
各
R
H3 獨立地選自由以下組成之群:氫、-OH、C
1 - 6烷氧基、-CN及C
1 - 6烷基;
R
M 選自由以下組成之群:鹵素、-CN及-O-C(=O)-C
1 - 6烷基;
或
E為
Q
4 選自由以下組成之群:鍵、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=O)N(C
1 - 4烷基)-、-S(=O)
2-及-S(=O)
2NH-;
環B選自由以下組成之群:苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基及5員雜芳基;
q選自由1、2、3及4組成之群;
各
R
N 獨立地選自由以下組成之群:C
1 - 4烷基、C
1 - 4鹵烷基、乙烯基、乙炔基、鹵素、-CN、硝基及C
1 - 4烷氧基;
或其鹽。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )化合物或其鹽,其中
R
1a 及
R
1b 均獨立地選自由氫及C
1 - 4烷基組成之群。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )化合物或其鹽,其中
R
2a 及
R
2b 均獨立地選自由氫及鹵素組成之群。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )化合物或其鹽,其中
R
1a 及
R
1b 均獨立地選自由氫及甲基組成之群。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )化合物或其鹽,其中
R
2a 及
R
2b 均獨立地選自由氫及氟組成之群。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )化合物或其鹽,其中
R
1a 、
R
1b 、
R
2a 及
R
2b 為氫。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )化合物或其鹽,其中
n為0。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )化合物或其鹽,其中
n為1;且各
R
6a 及
R
6b 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 4烷基、C
1 - 4鹵烷基、C
1 - 4烷氧基、C
1 - 4鹵烷氧基、鹵素、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N(C
1 - 4烷基)
2、C
3 - 5環烷基及3-5員雜環基。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )化合物或其鹽,其中
Z為CH
2-。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )化合物或其鹽,其中
n為2;且各
R
6a 及
R
6b 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 4烷基、C
1 - 4鹵烷基、C
1 - 4烷氧基、C
1 - 4鹵烷氧基、鹵素、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N(C
1 - 4烷基)
2、C
3 - 5環烷基及3-5員雜環基。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )化合物或其鹽,其中
p為0。
在另一態樣中,本發明係關於一種式
( Ia )化合物或其鹽
,其中
A、
V、
U、
W、
L、
R
3 及
R
5 如本文所定義。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ib )化合物或其鹽,
,其中
A、
V、
U、
W、
L、
R
3 及
R
5 如本文所定義。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )或
( Ib )化合物或其鹽,其中環
A選自由以下組成之群:
。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )或
( Ib )化合物或其鹽,其中環
A選自由以下組成之群:
。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )或
( Ib )化合物或其鹽,其中環
A為
。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )或
( Ib )化合物或其鹽,其中環
A為
。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ic )化合物或其鹽
,其中
V、
U、
W、
L、
R
3 及
R
5 如本文所定義。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Id )化合物或其鹽
,其中
V、
U、
W、
L、
R
3 及
R
5 如本文所定義。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ie )化合物或其鹽
,其中
V、
U、
W、
L、
R
3 及
R
5 如本文所定義。
在另一態樣中,本發明係關於式
( If )化合物或其鹽
,其中
V、
U、
W、
L、
R
3 及
R
5 如本文所定義。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
W、
V及
U中之至少一者為氮。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
W為氮(-N=);
V為氮(-N=);
U為=C(
R
11 )-;
R
11 係選自氫、鹵素及C
1-4烷氧基。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
W為-CH=;
V為氮(-N=);
U為=C(
R
11 )-;
R
11 係選自氫、鹵素及C
1-4烷氧基。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
V為-CH=;
W為氮(-N=);
U為=C(
R
11 )-;
R
11 係選自氫、鹵素及C
1-4烷氧基。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
R
11 選自氫、氟、氯及-O-CH
3。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
V為氮(-N=);
W為-CH=;
U為氮(-N=)。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
W為氮(-N=);
V為-CH=;
U為氮(-N=)。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
W為-CH=;
V為-CH=;
U為氮(-N=)。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
W為氮(-N=);
V為氮(-N=);
U為氮(-N=)。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
R
5 選自由以下組成之群:視情況經一或多個相同或不同的C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基或5-6員雜環基取代之6-11員雜環基,其中C
1 - 6烷基視情況經環丙基取代。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
R
5 為視情況經一或多個相同或不同C
1 - 4烷基取代之7員雜環基。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
R
5 為經5-8員雜環基取代之-O-C
1 - 6烷基,其中該5-8員雜環基視情況經一或多個相同或不同的
R
12 取代,
各
R
12 選自由C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基、鹵素及5員雜環基組成之群。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
5 選自由以下組成之群:
。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
5 選自由以下組成之群:
。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
5 選自由以下組成之群:
。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
5 為
。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
L為鍵。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
-
L-為鍵;
R
3 選自由以下組成之群:鹵素、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、-N
3、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的
R
7 及/或
R
8 取代;
各
R
7 獨立地選自由以下組成之群:鹵素、-CN、-OH、C
1 - 6烷氧基、-NR
8R
8、-C(=O)R
8、-C(=O)OR
8、-C(=O)NR
8R
8、-NHC(=O)OR
8及二價取代基=O;
各
R
8 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、苯基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的
R
9 及/或
R
10 取代;
各
R
9 獨立地選自由-OR
10組成之群;
各
R
10 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
-
L-為鍵;
R
3 選自由以下組成之群:3-11員雜環基及5-10員雜芳基,其中3-11員雜環基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的
R
7 及/或
R
8 取代;
各
R
7 獨立地選自由以下組成之群:鹵素、-CN、-OH、C
1 - 6烷氧基、-NR
8R
8、-C(=O)R
8、-C(=O)OR
8、-C(=O)NR
8R
8、-NHC(=O)OR
8及二價取代基=O;
各
R
8 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的
R
9 及/或
R
10 取代;
各
R
9 為-OH或C
1-6烷氧基;
各
R
10 獨立地選自由以下組成之群:C
1 - 6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
-
L-為鍵;
R
3 選自由以下組成之群:
,
該等基團各自藉由移除氫原子在任何環位置處結合至式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If ),且視情況且獨立地經一或多個相同或不同的
R
7 及/或
R
8 取代,其中
各
R
7 獨立地選自由以下組成之群:鹵素、-CN、-OH、C
1 - 6烷氧基、-NR
8R
8、-C(=O)R
8、-C(=O)OR
8、-C(=O)NR
8R
8、-NHC(=O)OR
8及二價取代基=O;
各
R
8 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的
R
9 及/或
R
10 取代;
各
R
9 為-OH或C
1-6烷氧基;
各
R
10 獨立地選自由以下組成之群:C
1 - 6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
-
L-為鍵;
R
3 選自由以下組成之群:
。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
-
L-為鍵;
R
3 為選自由以下組成之群的3-11員雜環基:
,
其3-11員雜環基各自視情況且獨立地經一或多個相同或不同的
R
7 及/或
R
8 取代;
各
R
7 獨立地選自由以下組成之群:-OH、C
1 - 6烷氧基、C(=O)R
8及二價取代基=O;
各
R
8 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
-
L-為鍵;
R
3 為選自由以下組成之群的3-11員雜環基或8-9員雜芳基:
,
其3-11員雜環基或8-9員雜芳基各自視情況且獨立地經一或多個相同或不同的
R
7 及/或
R
8 取代;
各
R
7 獨立地選自由以下組成之群:-OR
8、-NR
8R
8、鹵素、-CN、-C(=O)R
8、-C(=O)OR
8、-C(=O)NR
8R
8、-NHC(=O)OR
8及二價取代基=O;
各
R
8 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、C
3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的
R
9 及/或
R
10 取代;
各
R
9 為-OH或C
1-6烷氧基;
各
R
10 獨立地選自由以下組成之群:C
1 - 6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
- L -選自-O-、-S-及-N(
R
13 )-,其中
R
13 為氫或C
1 - 6烷基;
R
3 選自由C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基、5-6員雜芳基及4-5員雜環基組成之群,其中該C
1 - 6烷基、5-6員雜芳基、C
1 - 6烷氧基及4-5員雜環基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的鹵素、C
1 - 6烷基、-OH、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N-(C
1 - 4烷基)
2、C
3 - 5環烷基或3-11員雜環基取代。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
- L -選自-O-、-S-及-N(
R
13 )-,其中
R
13 為氫或C
1 - 6烷基;
R
3 選自由C
1 - 6烷基、C
1 - 6烷氧基、5-6員雜芳基及4-5員雜環基組成之群;
其中該C
1 - 6烷基、5-6員雜芳基、C
1 - 6烷氧基及4-5員雜環基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的鹵素、C
1 - 6烷基、-OH、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N-(C
1 - 4烷基)
2、C
3 - 5環烷基或3-11員雜環基取代。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
- L -選自-O-、-S-及-N(
R
13 )-,其中
R
13 為氫或C
1 - 6烷基;
R
3 為經4-7員雜環基或C
3 - 5環烷基取代之-C
1 - 4烷基,其中該4-7員雜環基及該C
3 - 5環烷基視情況進一步經一或多個C
1 - 4烷基或-N(C
1 - 4烷基)
2取代。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
- L -選自-O-、-S-及-N(
R
13 )-,其中
R
13 為氫或C
1 - 6烷基;
R
3 選自由以下組成之群:C
1 - 6烷基、-C(CH
3)CH
2-O-CH
3、-(CH
2)
2-O-CH
3、-(CH
2)
2-OH及-(CH
2)
2-N-(CH
3)
2或
R
3 為選自由以下組成之群的環:
,
其中此等環中之各者視情況且獨立地經一或多個相同或不同的鹵素、C
1 - 6烷基、-OH、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N(C
1 - 4烷基)
2、C
3 - 5環烷基或3-11員雜環基取代。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
- L -選自-O-、-S-及-N(
R
13 )-,其中
R
13 為氫或C
1 - 6烷基;
R
3 選自由以下組成之群:C
1 - 6烷基、-C(CH
3)CH
2-O-CH
3、-(CH
2)
2-O-CH
3、-(CH
2)
2-OH、-(CH
2)
2-N-(CH
3)
2、
。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
R
3 經
E取代;
-L-為-O-;
R
3 為含有一或兩個氮雜原子之4-5員雜環基,其中該4-5員雜環基視情況經一或多個相同或不同的鹵素、C
1 - 6烷基、-OH、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)、-N(C
1 - 4烷基)
2、C
3 - 5環烷基或3-11員雜環基取代。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
-L-為鍵;
R
3 為
。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
R
3 為
。
E選自
。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
E為
表示雙鍵;
Q
1 為-C(=O)-;
R
D 選自由以下組成之群:氫、鹵素、C
1 - 6烷氧基;
R
E 及
R
F 各自獨立地選自由
R
a2 及
R
b2 組成之群;
R
a2 選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基、C
6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的
R
b2 及/或
R
c2 取代;
各
R
b2 獨立地為-OR
c2或鹵素;
各
R
c2 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基及5-10員雜芳基,其中該C
1 - 6烷基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的選自由鹵素或-OH組成之群的取代基取代。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
E選自
。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
E選自
。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
E選自由以下組成之群:
。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
E選自由以下組成之群:
。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
E選自由以下組成之群:
。
在另一態樣中,本發明係關於式
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其鹽,其中
E選自由以下組成之群::
。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
E為
Q
1 選自由以下組成之群:-CH
2-、-C(=O)-、-C(=O)N(R
G1)-、-C(=O)O-、-S(=O)
2-、-S(=O)
2N(R
G1)-及-C(=NR
H1)-;
各
R
G1 獨立地選自由以下組成之群:氫、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基及羥基-C
1 - 6烷基;
各
R
H1 獨立地選自由以下組成之群:氫、-OH、C
1 - 6烷氧基、-CN及C
1 - 6烷基;
R
F 選自由以下組成之群:氫及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C
1 - 6烷基:-OH、C
1 - 6烷氧基、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)及-N(C
1 - 4烷基)
2。
在另一態樣中,本發明係關於本發明化合物或其鹽,其中
E為
Q
1 選自由以下組成之群:-C(=O)-、-C(=O)N(R
G1)-、-S(=O)
2-及-S(=O)
2N(R
G1)-;
各
R
G1 獨立地選自由氫及C
1 - 6烷基組成之群;
R
F 選自由以下組成之群:氫及視情況經選自由以下組成之群之取代基取代的C
1 - 6烷基:-OH、C
1 - 6烷氧基、-NH
2、-NH(C
1 - 4烷基)及-N(C
1 - 4烷基)
2。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
E選自由以下組成之群:
。
在另一態樣中,本發明係關於式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其鹽,其中
E選自由以下組成之群:
。
根據本發明之式
( I )化合物之較佳實施例為實例化合物
Ia - 1至
Ia - 4、
Ib - 1至
Ib - 9及其任何子集。
應理解,式(I)或其子式之任何兩個或更多個態樣及/或較佳實施例可以任何方式組合,從而產生化學穩定結構,以獲得式(I)或其子式之其他態樣及/或較佳實施例。
本發明另外係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )之化合物(包括其所有實施例)之水合物、溶合物、多晶型物、代謝物、衍生物、立體異構體及前藥。
本發明另外係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )之化合物(包括其所有實施例)之水合物。
本發明另外係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )之化合物(包括其所有實施例)之溶合物。
例如攜帶酯基之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )之化合物(包括其所有實施例)為酯在生理條件下裂解之潛在前藥且亦為本發明之一部分。
本發明另外係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )之化合物(包括其所有實施例)。
本發明另外係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )之化合物(包括其所有實施例)與非有機或有機酸或鹼之醫藥學上可接受之鹽。
醫藥組合物
本發明之另一目標為一種醫藥組合物,其包含式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中,該醫藥組合物視情況包含一或多種其他藥理學活性物質。該一或多種其他藥理學活性物質可為如本文所定義之藥理學活性物質或組合搭配物。
用於投與根據本發明之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物的適合之醫藥組合物對於一般熟習此項技術者將為顯而易見且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、***錠、糖衣錠、溶液、懸浮液(尤其用於注射(皮下、靜脈內、肌內)及輸注(可注射劑)之溶液、懸浮液或其他混合物)、酏劑、糖漿、藥囊、乳液、吸入劑或可分散粉劑。式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物之含量應在整體組合物之0.1至90重量%、較佳0.5至50重量%範圍內,亦即以足以達成下文所指定之劑量範圍的量。必要時,指定之劑量可一日給與若干次。
適合之錠劑可例如藉由使式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物與已知醫藥學上可接受之賦形劑,例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑混合而獲得。錠劑亦可包括若干層。
因此,包衣錠劑可藉由用一般用於錠劑包衣之賦形劑(例如可力酮(collidone)或蟲膠、***膠、滑石、二氧化鈦或糖)包覆以類似錠劑之方式產生之核心來製備。為達成延遲釋放或防止不相容性,核亦可由多個層組成。類似地,可能使用上文關於錠劑所提及之賦形劑,錠劑包衣可由多個層組成以達成延遲釋放。
含有一或多種式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物之糖漿或酏劑或與一或多種其他醫藥學活性物質之組合可另外含有賦形劑,如甜味劑,諸如糖精、賽克拉美、丙三醇或糖;及增味劑,例如調味劑,諸如香草精或橙子提取物。其亦可含有賦形劑,如懸浮佐劑或增稠劑,諸如羧甲基纖維素鈉;濕潤劑,諸如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物;或防腐劑,諸如對羥基苯甲酸酯。
用於注射及輸注之溶液在常見方法中製備,例如添加如等張試劑之賦形劑、諸如對羥基苯酸酯之防腐劑或諸如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽的穩定劑,視情況使用乳化劑及/或分散劑,同時若水用作稀釋劑,則例如有機溶劑可視情況用作溶劑化試劑或溶解助劑,且將其轉移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶。
含有一或多種式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物之膠囊或與一或多種其他醫藥活性物質之組合可例如藉由使該等化合物/活性物質與惰性賦形劑(諸如乳糖或山梨糖醇)混合且將其填充至明膠膠囊中來製備。
適合之栓劑可例如藉由與出於此目的而提供之賦形劑(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製造。
可使用之賦形劑包括:例如水;醫藥學上可接受之有機溶劑,諸如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能性或多官能性醇(例如乙醇或丙三醇);載劑,諸如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散性矽酸及矽酸鹽)、糖(例如甘蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、廢亞硫酸液體、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
醫藥組合物係藉由常見方法,較佳地藉由經口或經皮途徑,最佳地藉由經口途徑投與。對於經口投與,錠劑除含有上文所提及之賦形劑之外當然亦可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸氫鈣之額外賦形劑以及諸如澱粉(較佳地馬鈴薯澱粉)、明膠及其類似物之各種賦形劑。此外,諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑可同時用於製錠製程。在水性懸浮液之情況下,活性物質可與除上文所提及之賦形劑以外之各種香味增強劑或著色劑組合。
對於非經腸用途,可使用具有適合之液體賦形劑的活性物質之溶液。
每天可適用之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物之劑量範圍通常為1 mg至2000 mg,較佳250至1250 mg。
然而,取決於體重、年齡、投與途徑、疾病之嚴重程度、個體對藥物之反應、其調配物之性質及投與藥物之時間或時間間隔(每天一劑或多劑之連續或間斷治療),有時可能需要偏離指定量。因此,在一些情況下,使用小於上文給出之最小劑量可為足夠的,而在其他情況下可超過上限。當投與較大量時,在一天內將其分成多個較小劑量可為可取的。
因此,在另一態樣中,本發明係關於一種醫藥組合物,其包含至少一種(較佳一種)式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及包含此類化合物及鹽之醫藥組合物亦可與其他藥理學活性物質,例如與其他抗贅生性化合物(例如化學療法)共同投與,亦即組合使用(參見下文進一步的組合治療)。
此類組合之單元可藉由熟習此項技術者習用之方法且如同其用於單一療法中一樣投與(無論依賴性地或獨立地),例如藉由經口、經腸、非經腸(例如,肌肉內、腹膜內、靜脈內、經皮或皮下注射或植入)、經鼻、經***、經直腸或局部投與途徑且可呈含有適於各投與途徑之習知無毒性醫藥學上可接受之賦形劑的適合劑量單位調配物單獨或一起調配。
可以治療有效之單次或分次每日劑量投與組合。可以在單一療法中治療有效之此類劑量或以低於單一療法中使用之劑量的此類劑量投與組合之活性組分,但當組合時產生所需(聯合)治療有效量。
然而,當兩種或更多種活性物質或成分之組合使用引起協同效應時,亦可降低待投與之物質或成分中之一者、多者或全部的量,同時仍達成所需治療作用。此可例如適用於避免、限制或降低當以其常用量使用時,任何與該等物質或成分中之一或多者的使用相關聯之不合需要之副作用,同時仍獲得所需藥理學或治療作用。
因此,在另一態樣中,本發明亦係關於一種醫藥組合物,其包含式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及一或多種(較佳一或兩種,最佳一種)其他藥理學活性物質。
在另一態樣中,本發明亦係關於一種醫藥製劑,其包含式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及一或多種(較佳一或兩種,最佳一種)其他藥理學活性物質。
待共同投與或組合使用之醫藥組合物亦可呈套組形式提供。
因此,在另一態樣中,本發明亦係關於一種套組,其包含:
● 包含式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物,及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第一醫藥組合物或劑型,及
● 第二醫藥組合物或劑型,其包含另一藥理活性物質以及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中,此類套組包含第三醫藥組合物或劑型,其包含另一藥理活性物質以及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
醫學用途 - 治療方法 適應症 - 患者群體
本發明主要針對RAS G12C抑制劑,尤其式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物(包括其所有實施例),其潛在地適用於治療及/或預防由RAS G12C突變,例如且較佳KRAS G12C、NRAS G12C及HRAS G12C介導之疾病及/或病狀。
因此,在另一態樣中,本發明係關於一種用作藥劑之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明係關於一種式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療人類或動物身體之方法。
在另一態樣中,本發明係關於一種式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療及/或預防由RAS G12C突變介導之疾病及/或病狀中。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以治療及/或預防由RAS G12C突變介導之疾病及/或病狀之藥劑中的用途。
在另一態樣中,本發明係關於一種用於治療及/或預防由RAS G12C突變介導之疾病及/或病狀的方法,其包含向人類投與治療有效量之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其用於治療及/或預防癌症。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療及/或預防人類或動物身體之癌症的方法。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其用於製造供治療及/或預防癌症用之藥劑。
在另一態樣中,本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法,其包含向人類投與治療有效量之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於對G12C突變體RAS提供抑制作用。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用以提供對G12C突變體RAS之抑制作用的藥劑中之用途。
在另一態樣中,本發明係關於一種用於提供對G12C突變體RAS之抑制作用的方法,其包含向人類投與治療有效量之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣係根據鑑別患者之G12C突變狀態與對用式
( I ) 、 ( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物治療之潛在易感性之間的聯繫。RAS G12C抑制劑,諸如式
( I ) 、 ( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物可隨後有利地用於治療對其他療法具有抗性之具有KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突變的患者。此因此提供選擇用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物治療之患者,尤其癌症患者之機會、方法及工具。該選擇係基於待治療之腫瘤細胞是否具有野生型或G12C突變體KRAS、HRAS或NRAS基因。因此,G12C KRAS、HRAS或NRAS基因狀態可用作一種生物標誌物,其指示選擇用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物治療可為有利的。
根據一態樣,提供一種選擇患者以用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物治療之方法,該方法包含
● 提供來自患者之含腫瘤細胞之樣品;
● 確定患者之含腫瘤細胞之樣品中之RAS基因是否編碼野生型(位置12處之甘胺酸)或突變體(位置12處之半胱胺酸) KRAS、HRAS或NRAS蛋白質;及
● 基於以上而選擇患者以用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物治療。
該方法可包括或不包括實際患者樣品分離步驟。
在一個態樣中,若腫瘤細胞DNA具有G12C突變體KRAS基因,則選擇該患者以用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物治療。
在另一態樣中,若腫瘤細胞DNA具有G12C突變體HRAS基因,則選擇該患者以用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物治療。
在另一態樣中,若腫瘤細胞DNA具有G12C突變體NRAS基因,則選擇該患者以用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物治療。
根據另一態樣,提供一種式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,用於治療具有攜帶G12C突變體RAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣,提供一種式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,用於治療具有攜帶G12C突變型KRAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣,提供一種式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,用於治療具有攜帶G12C突變型HRAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣,提供一種式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,用於治療具有攜帶G12C突變型NRAS基因之腫瘤細胞的癌症。
根據另一態樣,提供一種治療具有攜帶G12C突變體RAS基因之腫瘤細胞之癌症的方法,其包含向人類投與有效量之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據另一態樣,提供一種治療具有攜帶G12C突變體KRAS、HRAS或NRAS基因之腫瘤細胞之癌症的方法,其包含投與有效量之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
確定腫瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突變可藉由評估編碼KRAS、HRAS或NRAS蛋白質之核苷酸序列、藉由評估KRAS、HRAS或NRAS蛋白質之胺基酸序列或藉由評估推定KRAS、HRAS或NRAS突變型蛋白質之特徵來進行。野生型人類KRAS、HRAS或NRAS之序列為此項技術中已知的。偵測KRAS、HRAS或NRAS核苷酸序列突變的方法已為熟習此項技術者所知。此等方法包括但不限於聚合酶鏈反應-限制性片段長度多形性(PCR-RFLP)分析、聚合酶鏈反應-單股構形多形性(PCR-SSCP)分析、即時PCR分析、PCR定序、突變型對偶基因特異性PCR擴增(MASA)分析、直接定序、引子延伸反應、電泳、寡核苷酸連接分析、雜交分析、塔克曼分析(TaqMan assays)、SNP基因分型分析、高解析度解鏈分析及微陣列分析。在一些實施例中,藉由即時PCR評價樣品中的G12C KRAS、HRAS或NRAS突變。在即時PCR中,使用特異性針對KRAS、HRAS或NRAS G12C突變的螢光探針。當存在突變時,探針結合且偵測到螢光。在一些實施例中,使用直接定序方法鑑定KRAS、HRAS或NRAS基因之特定區(例如外顯子2及/或外顯子3)中之KRAS、HRAS或NRAS G12C突變。此技術將鑑別所定序區域中的所有可能突變。偵測KRAS、HRAS或NRAS蛋白質中之突變的方法已為熟習此項技術者所知。此等方法包括(但不限於)使用對突變體蛋白質具有特異性之結合劑(例如抗體)偵測KRAS、HRAS或NRAS突變體、蛋白質電泳、西方墨點法及直接肽定序法。
確定腫瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突變的方法可使用多種樣品。在一些實施例中,樣品獲自患有腫瘤或癌症的個體。在一些實施例中,樣品為新鮮的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中,樣品為冷凍的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中,樣品為經福馬林(formalin)固定、經石蠟包埋的樣品。在一些實施例中,將樣品處理成細胞溶解物。在一些實施例中,將樣品處理成DNA或RNA。在一些實施例中,該樣品為液體切片,且對血液樣品進行測試,以自在血液中循環的腫瘤中尋找癌細胞或自在血液中之腫瘤細胞中尋找DNA片段。
較佳地,根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病狀/癌症/腫瘤/癌細胞選自由以下組成之群:胰臟癌、肺癌、大腸直腸癌、膽管癌、闌尾癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、泌尿道上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、胃食道癌、慢性淋巴球性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、***癌、神經膠母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
在另一態樣中,根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之疾病/病狀/癌症/腫瘤/癌細胞選自由以下組成之群:胰臟癌、肺癌(較佳非小細胞肺癌(NSCLC))、膽管癌及大腸直腸癌。
尤其較佳地,根據如本文(上文及下文)中所定義及所揭示之方法及用途的待用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療/預防之癌症選自由以下組成之群:
● 攜帶KRAS G12C突變之肺腺癌(較佳非小細胞肺癌(NSCLC));
● 攜帶KRAS G12C突變之大腸直腸腺癌;
● 攜帶KRAS G12C突變之胰臟腺癌(較佳胰管腺癌(PDAC))。
另外,以下癌症、腫瘤及其他增殖性疾病可用式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療(但不限於此)。較佳地,如本文(上文及下文)所揭示之治療方法、方法、用途、所用之化合物及所用之醫藥組合物適用於治療如本文所述及/或提及之攜帶RAS G12C突變(較佳KRAS G12C突變)(亦即對應的細胞)或已經鑑別出攜帶RAS G12C突變(較佳KRAS G12C突變)的疾病/病狀/癌症/腫瘤:
頭頸部之癌症/腫瘤/癌瘤:例如鼻腔、鼻竇、鼻咽、口腔(包括唇、齒齦、牙槽脊、磨牙後三角、口底、舌、硬齶、頰黏膜)、口咽(包括舌根、扁桃體、扁桃體弓(tonsillar pilar)、軟齶、扁桃體窩、咽壁)、中耳、喉(包括上聲門、聲門、下聲門、聲帶)、喉咽、唾液腺(包括小唾液腺)之腫瘤/癌瘤/癌症;
肺之癌症/腫瘤/癌瘤:例如非小細胞肺癌(NSCLC) (鱗狀細胞癌、梭狀細胞癌瘤、腺癌、大細胞癌、透明細胞癌瘤、支氣管肺泡)、小細胞肺癌(SCLC) (燕麥細胞癌、中間型細胞癌、組合燕麥細胞癌);
縱隔之贅瘤:例如神經性腫瘤(包括神經纖維瘤、神經鞘瘤、惡性神經鞘瘤、神經肉瘤、神經節母細胞瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤)、生殖細胞腫瘤(包括精原細胞瘤、畸胎瘤、非精原細胞瘤)、胸腺腫瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺類癌)、間葉性腫瘤(包括纖維瘤、纖維肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、間皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、黃色肉芽腫、間葉瘤、血管瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、***瘤、淋巴周邊細胞瘤、***肌瘤);
胃腸(GI)道之癌症/腫瘤/癌瘤:例如以下之腫瘤/癌瘤/癌症:食道、胃(胃癌)、胰臟、肝及膽道(包括肝細胞癌(HCC),例如兒童HCC、纖維板層HCC、複合性HCC、梭狀細胞HCC、透明細胞HCC、巨細胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC;肝母細胞瘤;膽管癌;膽管細胞癌瘤;肝囊腺癌;血管肉瘤、血管內皮瘤、平滑肌肉瘤、惡性神經鞘瘤、纖維肉瘤、克拉斯金腫瘤(Klatskin tumor))、膽囊、肝外膽管、小腸(包括十二指腸、空腸、迴腸)、大腸(包括盲腸、結腸、直腸、肛門;大腸直腸癌、胃腸道基質瘤(GIST))、泌尿生殖系統(包括腎臟,例如腎盂、腎細胞癌瘤(RCC)、腎母細胞瘤(威耳姆士腫瘤(Wilms' tumor))、腎上腺樣瘤、格拉維茨腫瘤(Grawitz tumor);輸尿管;膀胱,例如臍尿管癌、尿道上皮癌;尿道,例如遠端、球膜、***;***(雄激素依賴性、雄激素非依賴性、去勢抗性、激素非依賴性、激素難治性)、陰莖);
睪丸之癌症/腫瘤/癌瘤:例如精原細胞瘤、非精原細胞瘤,
婦科癌症/腫瘤/癌瘤:例如卵巢、輸卵管、腹膜、子宮頸、外陰、***、子宮體(包括子宮內膜、底部)之腫瘤/癌瘤/癌症;
***之癌症/腫瘤/癌瘤:例如乳癌(浸潤性乳腺管癌、膠樣癌、小葉侵襲性癌、導管癌、腺囊癌、乳頭狀癌瘤、髓質癌、黏液癌)、激素受體陽性乳癌(***受體陽性乳癌、孕酮受體陽性乳癌)、Her2陽性乳癌、三陰性乳癌、佩吉特氏***病(Paget's disease of the breast);
內分泌系統之癌症/腫瘤/癌瘤:例如以下內分泌腺之腫瘤/癌瘤/癌症:甲狀腺(甲狀腺癌瘤/腫瘤;乳頭狀癌、濾泡性癌、退行性癌、髓質癌)、甲狀旁腺(甲狀旁腺癌瘤/腫瘤)、腎上腺皮層(腎上腺皮層癌瘤/腫瘤)、腦下腺(包括促乳素瘤、顱咽管瘤)、胸腺、腎上腺、松果體腺、頸動脈體、胰島細胞瘤、副神經節、胰臟內分泌腫瘤(PET;非功能性PET、胰多肽瘤(PPoma)、胃泌素瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤(VIPoma)、升糖素瘤、生長抑制素瘤、生長激素釋放因子瘤(GRFoma)、促腎上腺皮質激素瘤(ACTHoma))、類癌;
軟組織之肉瘤:例如纖維肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、***肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、血管球腫瘤、血管外皮瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨細胞瘤、胸膜及腹膜孤立性纖維腫瘤、瀰漫性間皮瘤、惡性周邊神經外鞘瘤(MPNST)、顆粒細胞腫瘤、透明細胞肉瘤、黑素細胞神經鞘瘤、神經叢肉瘤(plexosarcoma)、神經母細胞瘤、神經節母細胞瘤、神經上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤(extraskeletal Ewing's sarcoma)、副神經節瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、間葉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、上皮樣肉瘤、腎外橫紋肌樣瘤、促結締組織增生性小細胞瘤;
骨骼之肉瘤:例如骨髓瘤、網狀細胞肉瘤、軟骨肉瘤(包括中心細胞軟骨肉瘤、周邊細胞軟骨肉瘤、透明細胞軟骨肉瘤、間葉軟骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、表面高惡性骨肉瘤、小細胞骨肉瘤、放射線誘導之骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤(Paget's sarcoma))、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、惡性巨細胞腫瘤、釉質瘤、(纖維)組織細胞瘤、纖維肉瘤、脊索瘤、小圓形細胞肉瘤、血管內皮瘤、血管外皮瘤、骨軟骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、嗜酸性肉芽腫、軟骨母細胞瘤;
間皮瘤:例如胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤;
皮膚之癌症:例如基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、默克爾氏細胞癌瘤(Merkel's cell carcinoma)、黑色素瘤(包括皮膚黑色素瘤、淺面擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端雀斑痣性黑色素瘤、結節狀黑色素瘤、眼內黑色素瘤)、光化性角化症、眼瞼癌;
中樞神經系統及大腦之贅瘤:例如星形細胞瘤(大腦星形細胞瘤、小腦星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、肌原纖維性星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、原生質大圓形細胞性星形細胞瘤)、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、寡突神經膠質細胞瘤、寡突星形細胞瘤、室管膜瘤、室管膜母細胞瘤、脈絡叢腫瘤、神經管胚細胞瘤、脊膜瘤、神經鞘瘤、血管母細胞瘤、血管瘤、血管外皮細胞瘤、神經瘤、神經節細胞瘤、神經母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經瘤(例如,聽覺神經瘤)、脊髓腫瘤;
淋巴瘤及白血病,例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴漿細胞樣淋巴瘤(LPL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特氏淋巴瘤(BL))、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤(包括多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞B細胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫細胞瘤、慢性B細胞淋巴細胞性白血病、(B-CLL)、慢性T細胞淋巴細胞性白血病(T-CLL)、B細胞小淋巴球性淋巴瘤(B-SLL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTLC)、原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)、免疫母細胞瘤、霍奇金氏病(HD) (包括結節性淋巴球優勢HD (NLPHD)、結節性硬化症HD (NSHD)、混合細胞性HD (MCHD)、富含淋巴球之經典HD、淋巴球耗竭型HD (LDHD))、大顆粒淋巴球白血病(LGL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性/骨髓白血病(AML)、急性淋巴/淋巴母細胞白血病(ALL)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性/淋巴白血病(CLL)、前淋巴細胞性白血病(PLL)、毛細胞白血病、慢性骨髓性/骨髓白血病(CML)、骨髓瘤、漿細胞瘤、多發性骨髓瘤(MM)、漿細胞瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML);
原發部位未知之癌症(CUP);
特徵在於其在體內之特定位置/起源之上文提及的所有癌症/腫瘤/癌瘤意欲包括原發性腫瘤及源自其之轉移性腫瘤兩者。
上文提及之所有癌症/腫瘤/癌瘤可藉由其組織病理學分類而進一步區分:
上皮癌症,例如鱗狀細胞癌瘤(SCC) (原位癌瘤、表面侵襲性癌瘤、疣狀癌瘤、假性肉瘤、退行性癌瘤、轉移細胞癌瘤、淋巴上皮癌瘤)、腺癌(AC) (分化良好的腺癌、黏液腺癌、乳頭狀腺癌、多形性巨細胞腺癌、乳腺管腺癌、小細胞腺癌、印戒細胞腺癌、梭狀細胞腺癌、透明細胞腺癌、燕麥細胞腺癌、膠質腺癌、腺鱗腺癌、黏液表皮樣腺癌、腺樣囊性腺癌)、黏液囊腺癌瘤、腺泡細胞癌瘤、大細胞癌瘤、小細胞癌瘤、神經內分泌腫瘤(小細胞癌瘤、副神經節瘤、類癌);嗜酸性細胞癌瘤;
非上皮癌症,例如肉瘤(纖維肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨細胞肉瘤、淋巴肉瘤、纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、***肉瘤、神經纖維肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖細胞腫瘤、血液學贅瘤、混合性及未分化性癌瘤;
本發明之化合物可用於第一線、第二線或任何其他線治療之情形下的治療方案中。
本發明之化合物可用於預防、短期或長期治療上文所提及之疾病/病況/癌症/腫瘤,視情況亦與放射線療法及/或手術組合。
如本文(上文及下文)所揭示之治療方法、方法、用途及所用之化合物可使用如本文所揭示或所定義之任何式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行,及使用包含式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽(各自包括
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物之所有個別實施例或通用子集)的任何醫藥組合物或套組進行。
組合治療
式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及包含此類化合物或鹽之醫藥組合物亦可作為手術前或手術後的佐劑與其他藥理學活性物質,例如與其他抗贅生性化合物(例如化學療法)共同投與,或與其他治療,諸如輻射或手術干預組合使用。較佳地,用於共同投與之藥理學活性物質為抗贅生性化合物。
因此,在另一態樣中,本發明係關於如上文所定義使用之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物在一或多種其他藥理學活性物質之前、之後或與其一起投與。
在另一態樣中,本發明係關於如上文所定義使用之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
在另一態樣中,本發明係關於如上文所定義之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途,其中該化合物在一或多種其他藥理學活性物質之前、之後或與其一起投與。
在另一態樣中,本發明係關於一種如上文所定義之方法(例如,用於治療及/或預防之方法),其中該
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質之前、之後或與其一起投與。
在另一態樣中,本發明係關於一種如上文所定義之方法(例如,用於治療及/或預防之方法),其中式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
在另一態樣中,本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法,其包含向有需要之患者投與治療有效量之式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及治療有效量之一或多種其他藥理學活性物質,其中式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他藥理學活性物質同時、並行、依序、連續、交替或分開投與。
在另一態樣中,本發明係關於一種用於治療及/或預防癌症之方法,其包含向有需要之患者投與治療有效量之RAS G12C抑制劑(較佳KRAS G12C抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽,及治療有效量之一或多個其他藥理學上活性物質,其中該RAS G12C抑制劑(較佳KRAS G12C抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多個其他藥理學上活性物質組合投與。
在另一態樣中,本發明係關於式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療及/或預防癌症,其中式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他藥理學活性物質同時、並行、依序、連續、交替或分開投與。
在另一態樣中,本發明係關於一種RAS G12C抑制劑(較佳KRAS G12C抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽,該化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療及/或預防癌症,其中該RAS G12C抑制劑(較佳KRAS G12C抑制劑)或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多個其他藥理學上活性物質組合投與。
在另一態樣中,本發明係關於一種套組,其包含
● 含式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第一醫藥組合物或劑型,及
● 含另一藥理學活性物質,及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第二醫藥組合物或劑型,
其用於治療及/或預防癌症,其中第一醫藥組合物將與第二及/或額外醫藥組合物或劑型同時、並行、依序、依次、交替或分開投與。
在一個態樣中,用於該用途之此類套組包含第三醫藥組合物或劑型,其包含含有另一藥理活性物質及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的第三醫藥組合物或劑型。
在本發明之另一實施例中,根據本發明使用之組合、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)的組分(亦即組合搭配物)係同時投與。
在本發明之另一實施例中,根據本發明使用之組合、套組、用途、方法及化合物(包括所有實施例)之組分(亦即,組合搭配物)係並行投與。
在本發明之另一實施例中,根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即,組合搭配物)係依序投與。
在本發明之另一實施例中,根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即,組合搭配物)係連續投與。
在本發明之另一實施例中,根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即,組合搭配物)係交替投與。
在本發明之另一實施例中,根據本發明(包括所有實施例)使用之組合、套組、用途、方法及化合物之組分(亦即,組合搭配物)係分開投與。
待與RAS G12C抑制劑(較佳KRAS G12C抑制劑)一起使用/與其組合及/或待與式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括化合物
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )之所有個別實施例或通用子集)一起使用/與其組合或在如本文(上文及下文)所定義之醫療用途、用途、治療及/或預防方法、醫藥組合物中之藥理學活性物質可選自以下中之任一者或多者(較佳在所有此等實施例中使用一或兩種其他藥理學上活性物質):
1. EGFR 及 / 或 ErbB2 ( HER2 ) 及 / 或 ErbB3 ( HER3 ) 及 / 或 ErbB4 ( HER4 ) 或其任何突變體之抑制劑a. 不可逆抑制劑:例如阿法替尼、達可替尼、卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)、阿維替尼、波齊奧替尼(poziotinib)、AV 412、PF-6274484、HKI 357、奧莫替尼、奧希替尼、阿美替尼、那紮替尼、拉澤替尼、培利替尼(pelitinib);
b. 可逆抑制劑:例如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、沙匹替尼(sapitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伐利替尼(varlitinib)、凡德他尼(vandetanib)、TAK-285、AEE788、BMS599626/AC-480、GW 583340;
c. 抗EGFR抗體:例如耐昔妥珠單抗(necitumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、埃萬妥單抗(amivantamab);
d. 抗HER2抗體:例如帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine);
e. 突變型EGFR之抑制劑;
f. 具有外顯子20突變之HER2抑制劑;
g. 較佳不可逆抑制劑為阿法替尼;
h. 較佳抗EGFR抗體為西妥昔單抗。
2. MEK 及 / 或其突變體之抑制劑a. 例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法替尼(refametinib);
b. 較佳為曲美替尼
3. SOS1 及 / 或其任何突變體之抑制劑(亦即,例如藉由結合至SOS1且預防SOS1與(突變體) Ras蛋白質,例如KRAS之間的蛋白質-蛋白質相互作用來調節/抑制SOS1之GEF官能基的化合物)
a. 例如BAY-293、BI-3406;
b. 較佳為BI-3406。
4. 溶瘤病毒 5. RAS 疫苗a. 例如TG02 (Targovax)。
6. 細胞週期抑制劑a. 例如CDK4/6及/或其任何突變體之抑制劑
i. 例如,帕泊昔布(palbociclib)、瑞博昔布(ribociclib)、阿馬昔布(abemaciclib)、曲拉昔布(trilaciclib)、PF-06873600;
ii. 較佳為帕泊昔布及阿馬昔布;
iii. 最佳為阿馬昔布。
b. 例如長春花屬生物鹼
i. 例如長春瑞濱。
c. 例如奧洛拉(Aurora)激酶及/或其任何突變體之抑制劑
i. 例如,阿立塞替(alisertib)、巴拉塞替(barasertib)。
7. PTK2 (= FAK ) 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如TAE226、BI 853520。
8. SHP2 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、IACS-13909。
9. PI3 激酶 (= PI3K ) 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如PI3Kα及/或其任何突變體之抑制劑
i. 例如,艾培昔布(alpelisib)、賽拉昔布(serabelisib)、GDC-0077、HH-CYH33、AMG 511、布帕昔布(buparlisib)、達妥昔布(dactolisib)、皮克昔布(pictilisib)、塔瑟昔布(taselisib)。
10. FGFR1 及 / 或 FGFR2 及 / 或 FGFR3 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如,普納替尼(ponatinib)、英非替尼(infigratinib)、尼達尼布(nintedanib)。
11. AXL 及 / 或其任何突變體之抑制劑 12. 紫杉烷a. 例如紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、多西他賽(docetaxel);
b. 較佳為紫杉醇。
13. 含鉑化合物a. 例如,順鉑、卡鉑、奧沙利鉑
b. 較佳為奧沙利鉑。
14. 抗代謝物a. 例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、曲氟尿苷及替吡嘧啶之組合(=TAS102);
b. 較佳為5-氟尿嘧啶。
15. 免疫治療劑a. 例如免疫檢查點抑制劑
i. 例如抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TIM3 mAb;
ii. 較佳為抗PD1 mAb;
iii. 例如,伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、PDR-001 (=斯帕塔利單抗(spartalizumab))、AMG-404、依紮本利單抗(ezabenlimab);
iv. 較佳為納武單抗、派立珠單抗、依紮本利單抗及PDR-001 (=斯帕塔利單抗);
v. 最佳為依紮本利單抗、派立珠單抗及納武單抗。
16. 拓樸異構酶抑制劑a. 例如,伊立替康、脂質體伊立替康(nal-IRI)、拓樸替康(topotecan)、依託泊苷;
b. 最佳為伊立替康及脂質體伊立替康(nal-IRI)。
17. A - Raf 及 / 或 B - Raf 及 / 或 C - Raf 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如,恩拉非尼(encorafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、PLX-8394、RAF-709 (=WO 2014/151616中之實例131)、LXH254、索拉非尼(sorafenib)、LY-3009120 (=WO 2013/134243中之實例1)、力法芬尼(lifirafenib)、TAK-632、格拉芬尼(agerafenib)、CCT196969、RO5126766、RAF265。
18. m TOR 抑制劑a. 例如雷帕黴素(rapamycin)、坦西莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、賽泮色替(sapanisertib)、Torin 1、達妥昔布(dactolisib)、GDC-0349、VS-5584、維塞色替(vistusertib)、AZD8055。
19. 表觀遺傳調節劑a. 例如BET抑制劑
i. 例如JQ-1、GSK 525762、OTX-015、CPI-0610、TEN-010、OTX-015、PLX51107、ABBV-075、ABBV-744、BMS986158、TGI-1601、CC-90010、AZD5153、I-BET151、BI 894999;
ii. 較佳為BI 894999。
20. IGF1 / 2 及 / 或 IGF1 - R 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如,新妥珠單抗(xentuzumab) (WO 2010/066868中之抗體60833)、MEDI-573 (=度斯吉妥單抗(dusigitumab))、林斯替尼(linsitinib)。
21. Src 家族激酶及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如SrcA亞家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑,亦即Src、Yes、Fyn、Fgr及/或其任何突變體之抑制劑;
b. 例如,SrcB亞家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑,亦即Lck、Hck、Blk、Lyn及/或其任何突變體之抑制劑;
c. 例如Frk亞家族激酶及/或其任何突變體之抑制劑,亦即Frk及/或其任何突變體之抑制劑;
d.例如達沙替尼(dasatinib)、普納替尼(ponatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、凡德他尼(vandetanib)、KX-01、塞卡替尼(saracatinib)、KX2-391、SU 6656、WH-4-023。
22. 凋亡調節劑a. 例如,MDM2抑制劑,例如p53 (較佳功能性p53,最佳wt p53)與MDM2及/或其任何突變體之間的相互作用抑制劑;
i. 例如HDM-201、NVP-CGM097、RG-7112、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115;
ii. 較佳為HDM-201、RG-7388及AMG-232;
b. 例如PARP抑制劑;
c. 例如MCL-1抑制劑;
i. 例如AZD-5991、AMG-176、AMG-397、S64315、S63845、A-1210477;
23. c - MET 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如,薩沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib);
b. MET抗體,例如依米特珠單抗(emibetuzumab)、埃萬妥單抗(amivantamab);
24. ERK 及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如,優立替尼(ulixertinib)、LTT462;
25. 法呢基轉移酶及 / 或其任何突變體之抑制劑a. 例如替吡法尼(tipifarnib);
4. YAP1 、 WWTR1 、 TEAD1 、 TEAD2 、 TEAD3 及 / 或 TEAD4 之抑制劑a. TEAD轉錄因子之可逆抑制劑(例如揭示於WO 2018/204532中);
b. TEAD轉錄因子之不可逆抑制劑(例如揭示於WO 2020/243423中);
c. YAP/TAZ::TEAD相互作用之蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑(例如揭示於WO 2021/186324中);
d. TEAD棕櫚醯化抑制劑。
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一實施例中,另一藥理學活性物質將在式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或與其一起投與,其中該另一藥理學活性物質為
● SOS1抑制劑;或
● MEK抑制劑;或
● 曲美替尼,或
● 抗PD-1抗體;或
● 埃本利單抗(ezabenlimab);或
● 西妥昔單抗;或
● 阿法替尼;或
● 在給定適應症中之標準照護(SoC);或
● PI3激酶抑制劑。
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一實施例中,另一藥理學活性物質將與式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與,其中該另一藥理學活性物質為
● SOS1抑制劑;或
● MEK抑制劑;或
● 曲美替尼;或
● 抗PD-1抗體;或
● 埃本利單抗;或
● 西妥昔單抗;或
● 阿法替尼;或
● 在給定適應症中之標準照護(SoC);或
● PI3激酶抑制劑。
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一態樣中,另兩種藥理學上活性物質將在式
(I)、
(Ia)、
(Ib)、
(Ic)、
(Id)、
(Ie)或
(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或與其一起投與,其中該等另兩種藥理學上活性物質為
● MEK抑制劑及SOS1抑制劑;或
● 曲美替尼及SOS1抑制劑;或
● 抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及抗LAG-3抗體;或
● 抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及SOS1抑制劑;或
● MEK抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑:EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑;或
● SOS1抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑:EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑;或
● MEK抑制劑及阿法替尼;或
● MEK抑制劑及西妥昔單抗;或
● 曲美替尼及阿法替尼;或
● 曲美替尼及西妥昔單抗;或
● SOS1抑制劑及阿法替尼;或
● SOS1抑制劑及西妥昔單抗。
在如上文所述之(組合)用途及方法(例如治療及/或預防之方法)的另一態樣中,另兩種藥理學上活性物質將與式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與,其中該等另兩種藥理學上活性物質為
● MEK抑制劑及SOS1抑制劑;或
● 曲美替尼及SOS1抑制劑;或
● 抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及抗LAG-3抗體;或
● 抗PD-1抗體(較佳埃本利單抗)及SOS1抑制劑;或
● MEK抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑:EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑;或
● SOS1抑制劑及選自由以下組成之群的抑制劑:EGFR抑制劑及/或ErbB2 (HER2)抑制劑及/或其任何突變體之抑制劑;或
● MEK抑制劑及阿法替尼;或
● MEK抑制劑及西妥昔單抗;或
● 曲美替尼及阿法替尼;或
● 曲美替尼及西妥昔單抗;或
● SOS1抑制劑及阿法替尼;或
● SOS1抑制劑及西妥昔單抗。
亦可與式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽-(包括式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物之所有個別實施例或通用子集)一起/組合使用或用於如本文(上文及下文)定義之醫學用途、用途、治療及/或預防方法、醫藥組合物、套組之額外藥理學活性物質包括但不限於激素、激素類似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔芬(raloxifene)、氟維司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、胺魯米特(aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟可體松(fludrocortisone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、奧曲肽(octreotide))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏羅唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH促效劑及拮抗劑(例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、魯普利德(luprolide))、生長因子及/或其對應受體(諸如血小板衍生生長因子(PDGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、人類表皮生長因子(HER,例如HER2、HER3、HER4)及肝細胞生長因子(HGF)之生長因子及/或其對應受體)之抑制劑,抑制劑為例如(抗)生長因子抗體、(抗)生長因子受體抗體及酪胺酸激酶抑制劑,諸如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、尼達尼布(nintedanib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、貝伐單抗(bevacizumab)及曲妥珠單抗(trastuzumab));抗代謝物(例如抗葉酸劑,諸如甲胺喋呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)、嘧啶類似物諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、核苷及脫氧核苷類似物、卡培他濱(capecitabine)及吉西他濱(gemcitabine)、嘌呤及腺苷類似物諸如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)及噴司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(ara C)、氟達拉賓(fludarabine));抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素(anthracyclins),諸如小紅莓(doxorubicin)、多希(doxil) (聚乙二醇化脂質體鹽酸小紅莓、莫西特(myocet) (非聚乙二醇化脂質體小紅莓)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、博萊黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、普卡黴素(plicamycin)、鏈脲菌素(streptozocin));鉑衍生物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin));烷基化劑(例如雌莫司汀(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、達卡巴嗪(dacarbazin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亞硝基脲諸如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin)、噻替派(thiotepa));抗有絲***劑(例如長春花生物鹼,諸如長春鹼、長春地辛、長春瑞濱及長春新鹼;及紫杉烷,諸如紫杉醇、多西他賽(docetaxel));血管生成抑制劑(例如他喹莫德(tasquinimod))、微管蛋白抑制劑;DNA合成抑制劑、PARP抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素,諸如依託泊苷(etoposide)及凡畢複(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、拓樸替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如PDK 1抑制劑、Raf抑制劑、A-Raf抑制劑、B-Raf抑制劑、C-Raf抑制劑、mTOR抑制劑、mTORC1/2抑制劑、PI3K抑制劑、PI3Kα抑制劑、雙重mTOR/PI3K抑制劑、STK 33抑制劑、AKT抑制劑、PLK 1抑制劑、CDK抑制劑、奧洛拉(Aurora)激酶抑制劑)、酪胺酸激酶抑制劑(例如PTK2/FAK抑制劑)、蛋白質蛋白質相互作用抑制劑(例如IAP抑制劑/SMAC模擬物、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、FLT3抑制劑、BRD4抑制劑、IGF-1R抑制劑、TRAILR2促效劑、Bcl-xL抑制劑、Bcl-2抑制劑(例如維納妥拉(venetoclax))、Bcl-2/Bcl-xL抑制劑、ErbB受體抑制劑、BCR-ABL抑制劑、ABL抑制劑、Src抑制劑、雷帕黴素類似物(例如依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西羅莫司(sirolimus))、雄激素合成抑制劑、雄激素受體抑制劑、DNMT抑制劑、HDAC抑制劑、ANG1/2抑制劑、CYP17抑制劑、放射性藥品、蛋白酶體抑制劑(例如卡非唑米(carfilzomib))、免疫治療劑諸如免疫檢查點抑制劑(例如CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3及TIM3結合分子/免疫球蛋白,諸如伊匹單抗(ipilimumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab))、ADCC (抗體依賴性細胞介導之細胞毒性)增強劑(例如抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD20抗體)、t細胞接合子(例如雙特異性T細胞接合子(BiTEs
®)樣,例如CD3 x BCMA、CD3 x CD33、CD3 x CD19)、PSMA x CD3)、腫瘤疫苗及各種化學治療劑,諸如阿米福汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸鹽(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干擾素、干擾素α、甲醯四氫葉酸、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑、美司鈉(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸鹽(pamidronate)及卟吩姆(porfimer)。
應理解,根據本發明使用之組合、組合物、套組、方法、用途、醫藥組合物或化合物可設想同時、並行、依序、連續、交替或單獨投與活性成分或組分。應瞭解,式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及一或多種其他藥理學活性物質可以依賴性或獨立性方式調配投與,諸如式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及一或多種其他藥理學活性物質可作為相同醫藥組合物/劑型之一部分或較佳以單獨醫藥組合物/劑型投與。
在此上下文中,在本發明之含義內之「組合」或「經組合」包括但不限於由混合或組合超過一種活性成分產生之產物且包括固定及非固定(例如自由)組合(包括套組)及用途,諸如組分或成分之同時、並行、依序、依次、交替或分開使用。術語「固定組合」意謂以單一實體或劑量形式向患者同時投與活性成分。術語「非固定組合」意謂在無特定時間限制之情況下,以分開之實體形式同時、並行或依序向患者投與活性成分,其中此類投與在患者體內提供治療有效量之化合物。
投與式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多個其他藥理學活性物質可藉由共同投與該等活性組分或成分進行,諸如藉由在單一或兩種或更多種單獨調配物或劑量形式中同時或並行地投與該等活性組分或成分。或者,投與式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )或
( If )化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他藥理學活性物質可藉由依序或交替,諸如在兩種或更多種單獨調配物或劑量形式中投與該等活性組分或成分進行。
舉例而言,同時投與包括基本上同一時間投與。此形式之投與亦可稱為「伴隨」投與。並行投與包括在同一通用時段(例如在同一天但不一定在同一時間)內投與活性劑。交替投與包括在一時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與一種藥劑,接著在後續時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與另一藥劑,且隨後將該模式重複一或多個週期。依序或連續投與包括使用一或多個劑量在第一時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與一種藥劑,接著使用一或多個劑量在第二及/或額外時段期間(例如在幾天或一週之時程內)投與另一藥劑。亦可採用重疊時程表,其包括在治療期內之不同天數投與活性劑,不必根據常規順序。亦可採用此等普通準則之變化形式,例如根據所使用之藥劑及個體之病況。
定義
對本文未具體定義之術語應給出將由熟習此項技術者鑒於揭示內容及上下文對其給出之含義。然而,除非相反規定,否則如本說明書中所使用,以下術語具有指定之含義且將遵守以下約定。
字首
C
x - y 之使用,其中
x及
y各自表示正整數(
x<
y),指示以直接關聯指定及提及之鏈或環結構或鏈及環結構之組合作為整體可由
y個碳原子之最大值及
x個碳原子之最小值組成。
含有一或多個雜原子之基團(例如,雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基)中成員數之指示係關於所有環成員之總原子數或所有環及碳鏈成員之總數。
由碳鏈及碳環結構之組合組成之基團(例如環烷基烷基、芳基烷基)中碳原子數之指示涉及所有碳環及碳鏈成員之總碳原子數。顯然,環結構具有至少三個成員。
一般而言,對於包含兩個或更多個亞基之基團(例如雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基烷基、芳基烷基),最後命名之亞基為自由基連接點,例如取代基芳基-C
1 - 6烷基意謂芳基鍵結至C
1 - 6烷基,後者鍵結至核心或取代基所連接之基團。
在如HO、H
2N、(O)S、(O)
2S、NC (氰基)、HOOC、F
3C或類似者之基團中,熟習此項技術者可自基團自身之自由價看到分子之基團連接點。
表述「本發明化合物」及其文法變體包含式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )及
( If )化合物,包括如本文所定義之其所有鹽、態樣及較佳實施例。對本發明化合物或式
( I )、
( Ia )、
( Ib )、
( Ic )、
( Id )、
( Ie )及
( If )化合物之任何提及意欲包括對各別(子)態樣及實施例之提及。
烷基表示單價飽和烴鏈,其可以直鏈(未分支)及分支鏈形式兩者存在。若
烷基經取代,則取代可藉由在各情況下單取代或多取代,彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。
術語「C
1 - 5烷基」包括例如H
3C-、H
3C-CH
2-、H
3C-CH
2-CH
2-、H
3C-CH(CH
3)-、H
3C-CH
2-CH
2-CH
2-、H
3C-CH
2-CH(CH
3)-、H
3C-CH(CH
3)-CH
2-、H
3C-C(CH
3)
2-、H
3C-CH
2-CH
2-CH
2-CH
2-、H
3C-CH
2-CH
2-CH(CH
3)-、H
3C-CH
2-CH(CH
3)-CH
2-、H
3C-CH(CH
3)-CH
2-CH
2-、H
3C-CH
2-C(CH
3)
2-、H
3C-C(CH
3)
2-CH
2-、H
3C-CH(CH
3)-CH(CH
3)-及H
3C-CH
2-CH(CH
2CH
3)-。
烷基之其他實例為甲基(Me;-CH
3)、乙基(Et;-CH
2CH
3)、1-丙基(正丙基;
n-Pr;-CH
2CH
2CH
3)、2-丙基(
i-Pr;異丙基;-CH(CH
3)
2)、1-丁基(正丁基;
n-Bu;-CH
2CH
2CH
2CH
3)、2-甲基-1-丙基(異丁基;
i-Bu;-CH
2CH(CH
3)
2)、2-丁基(二級丁基;
sec-Bu;-CH(CH
3)CH
2CH
3)、2-甲基-2-丙基(三級丁基;
t-Bu;-C(CH
3)
3)、1-戊基(正戊基;-CH
2CH
2CH
2CH
2CH
3)、2-戊基(-CH(CH
3)CH
2CH
2CH
3)、3-戊基(-CH(CH
2CH
3)
2)、3-甲基-1-丁基(異戊基;-CH
2CH
2CH(CH
3)
2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH
3)
2CH
2CH
3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH
3)CH(CH
3)
2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基;-CH
2C(CH
3)
3)、2-甲基-1-丁基(-CH
2CH(CH
3)CH
2CH
3)、1-己基(正己基;-CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2CH
3)、2-己基(-CH(CH
3)CH
2CH
2CH
2CH
3)、3-己基(-CH(CH
2CH
3)(CH
2CH
2CH
3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH
3)
2CH
2CH
2CH
3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH
3)CH(CH
3)CH
2CH
3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH
3)CH
2CH(CH
3)
2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH
3)(CH
2CH
3)
2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH
2CH
3)CH(CH
3)
2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH
3)
2CH(CH
3)
2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH
3)C(CH
3)
3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH
2CH(CH
3)CH(CH
3)CH
3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH
2C(CH
3)
2CH
2CH
3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH
2CH
2C(CH
3)
3)、2-甲基-1-戊基(-CH
2CH(CH
3)CH
2CH
2CH
3)、3-甲基-1-戊基(-CH
2CH
2CH(CH
3)CH
2CH
3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基);1-癸基(正癸基)等。
無任何其他定義之術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應數目碳原子之飽和烴基,其中包括所有異構體形式。
若
烷基為另一(組合)基團(諸如(例如)C
x - y 烷基胺基或C
x - y 烷基氧基)之一部分,則上文關於
烷基之定義亦適用。
術語伸烷基亦可衍生自烷基。與烷基不同,伸烷基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上,藉由移除烷基中之氫原子產生第二原子價。對應基團為例如-CH
3及-CH
2-、-CH
2CH
3及-CH
2CH
2-或>CHCH
3等。
術語「C
1 - 4伸烷基」包括例如-(CH
2)-、-(CH
2-CH
2)-、-(CH(CH
3))-、-(CH
2-CH
2-CH
2)-、-(C(CH
3)
2)-、-(CH(CH
2CH
3))-、-(CH(CH
3)-CH
2)-、-(CH
2-CH(CH
3))-、-(CH
2-CH
2-CH
2-CH
2)-、-(CH
2-CH
2-CH(CH
3))-、-(CH(CH
3)-CH
2-CH
2)-、-(CH
2-CH(CH
3)-CH
2)-、-(CH
2-C(CH
3)
2)-、-(C(CH
3)
2-CH
2)-、-(CH(CH
3)-CH(CH
3))-、-(CH
2-CH(CH
2CH
3))-、-(CH(CH
2CH
3)-CH
2)-、-(CH(CH
2CH
2CH
3))-、-(CH(CH(CH
3))
2)-及-C(CH
3)(CH
2CH
3)-。
伸烷基之其他實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基、伸己基等。
藉由通用術語伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基等而無更進一步定義意謂具有相應碳原子數目之所有可能的異構形式,亦即伸丙基包括1-甲基伸乙基,且伸丁基包括1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。
若
伸烷基為另一(組合)基團(諸如HO-C
x - y 伸烷基胺基或H
2N-C
x - y 伸烷基氧基)之一部分,則以上關於
伸烷基之定義亦適用。
不同於
烷基,
烯基由至少兩個碳原子組成,其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起,且一個碳原子僅可為一個C-C雙鍵之一部分。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之
烷基中,形式上移除相鄰碳原子上的兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵,則形成對應
烯基。
烯基之實例為乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、異丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亞甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亞甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
無任何其他定義之通用術語丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、戊二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等意謂具有相應碳原子數目之所有可能異構形式,亦即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基,且丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或
E或
Z取向存在。
當
烯基為另一(組合)基團(諸如C
x - y 烯基胺基或C
x - y 烯基氧基)之一部分時,以上關於
烯基之定義亦適用。
不同於
伸烷基,
伸烯基由至少兩個碳原子組成,其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C雙鍵接合在一起,且一個碳原子僅可為一個C-C雙鍵之一部分。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之
伸烷基中,形式上移除相鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成第二鍵,則形成對應
伸烯基。
伸烯基之實例為伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基、伸己烯基等。
無任何其他定義之通用術語伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基等意謂所有具有對應碳原子數目之可設想異構體形式,亦即伸丙烯基包括1-甲基伸乙烯基,且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、2-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基及1,2-二甲基伸乙烯基。
伸烯基可視情況相對於雙鍵以順式或反式或
E或
Z取向存在。
當
伸烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C
x - y 伸烯基胺基或H
2N-C
x - y 伸烯基氧基中)時,以上關於
伸烯基之定義亦適用。
不同於
烷基,
炔基由至少兩個碳原子組成,其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之烷基中,在各情況下形式上移除相鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成另兩個鍵,則形成對應炔基。
炔基之實例為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
無任何其他定義之通用術語丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等意謂所有具有相應數目碳原子之可設想異構體形式,亦即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基,丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
若烴鏈攜帶至少一個雙鍵以及至少一個參鍵兩者,則藉由定義其屬於炔基亞基。
若
炔基為另一(組合)基團之一部分(如例如在C
x - y 炔基胺基或C
x - y 炔基氧基中),則上文關於
炔基之定義亦適用。
不同於
伸烷基,
伸炔基由至少兩個碳原子組成,其中至少兩個相鄰碳原子藉由C-C參鍵接合在一起。若在如上文所定義之具有至少兩個碳原子之
伸烷基中,在各情況下形式上移除相鄰碳原子處之兩個氫原子且使自由價飽和以形成另兩個鍵,則形成對應
伸炔基。
伸炔基之實例為伸乙炔基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基、伸己炔基等。
無任何其他定義之通用術語伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等意謂所有具有對應碳原子數目之可設想異構體形式,亦即伸丙炔基包括1-甲基伸乙炔基,且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、2-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基及1,2-二甲基伸乙炔基。
若
伸炔基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C
x - y 伸炔基胺基或H
2N-C
x - y 伸炔基氧基中),則以上關於
伸炔基之定義亦適用。
雜原子意謂氧、氮及硫原子。
鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )藉由烴鏈之一或多個氫原子彼此獨立地經可相同或不同的鹵素原子置換而衍生自先前定義之
烷基 ( 烯基、炔基 )。若
鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )進一步經取代,則取代可以在各情況下之單取代或多取代形式,彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。
鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )之實例為-CF
3、-CHF
2、-CH
2F、-CF
2CF
3、-CHFCF
3、-CH
2CF
3、-CF
2CH
3、-CHFCH
3、-CF
2CF
2CF
3、-CF
2CH
2CH
3、-CF=CF
2、-CCl=CH
2、-CBr=CH
2、-C≡C-CF
3、-CHFCH
2CH
3、-CHFCH
2CF
3等。
先前定義之
鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )亦衍生術語
鹵伸烷基 ( 鹵伸烯基、鹵伸炔基 )。不同於
鹵烷基(
鹵烯基、
鹵炔基),
鹵伸烷基(
鹵伸烯基、
鹵伸炔基)為二價的且需要兩個結合搭配物。形式上,藉由自
鹵烷基 ( 鹵烯基、鹵炔基 )移除氫原子而形成第二原子價。
對應基團為例如-CH
2F及-CHF-、-CHFCH
2F及-CHFCHF-或>CFCH
2F等。
若相應含鹵素基團為另一(組合)基團之一部分,則以上定義亦適用。
鹵素涉及氟、氯、溴及/或碘原子。
環烷基由亞基
單環環烷基、
雙環環烷基及
螺環烷基組成。環系統為飽和的且藉由所連接之碳原子所形成。在雙環環烷基中,兩個環接合在一起使得其具有至少兩個共用碳原子。在螺環烷基中,一個碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。
若
環烷基經取代,則取代可在各情況下以單取代或多取代形式彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。
環烷基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.3.0]壬基(八氫茚基)、雙環[4.4.0]癸基(十氫萘基)、雙環[2.2.1]庚基(降𦯉基/降莰基)、雙環[4.1.0]庚基(降蒈基)、雙環[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若
環烷基為另一(組合)基團之一部分(如例如在C
x - y 環烷基胺基、C
x - y 環烷基氧基或C
x - y 環烷基烷基中),則上文關於
環烷基之定義亦適用。
若
環烷基之游離價數為飽和的,則獲得
脂環。
因此,術語
伸環烷基可衍生自先前定義之
環烷基。不同於
環烷基,
伸環烷基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上,藉由自
環烷基移除氫原子而獲得第二價數。對應基團為例如:
環己基及
(伸環己基)。
若
伸環烷基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C
x - y 伸環烷基胺基或H
2N-C
x - y 伸環烷基氧基中),則以上關於
伸環烷基之定義亦適用。
環烯基由亞基
單環環烯基、
雙環環烯基及
螺環烯基構成。然而,系統為不飽和的,亦即存在至少一個C-C雙鍵但不存在芳族系統。若在如上文所定義之環烷基中,形式上移除相鄰環碳原子處之兩個氫原子且使游離價數飽和以形成第二鍵,則獲得對應
環烯基。
若
環烯基經取代,則取代在各情況下可以單取代或多取代形式,彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。
環烯基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
環烯基之實例為環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、環己-1-烯基、環己-2-烯基、環己-3-烯基、環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基、環庚-4-烯基、環丁-1,3-二烯基、環戊-1,4-二烯基、環戊-1,3-二烯基、環戊-2,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、環己-1,5-二烯基、環己-2,4-二烯基、環己-1,4-二烯基、環己-2,5-二烯基、雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降𦯉-2,5-二烯基)、雙環[2.2.1]庚-2-烯基(降𦯉烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。
當
環烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在C
x - y 環烯基胺基、C
x - y 環烯基氧基或C
x - y 環烯基烷基中)時,上文關於
環烯基之定義亦適用。
若
環烯基之游離價數為飽和的,則獲得不飽和脂環。
因此,術語
伸環烯基可衍生自先前定義之環烯基。不同於
環烯基,
伸環烯基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上,藉由自
環烯基移除氫原子獲得第二原子價。對應基團為例如:
環戊烯基及
(伸環戊烯基)等。
若
伸環烯基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-C
x - y 伸環烯基胺基或H
2N-C
x - y 伸環烯基氧基中),則以上關於
伸環烯基之定義亦適用。
芳基表示具有至少一個芳族碳環之單環、雙環或三環碳環。較佳地,其表示具有六個碳原子之單環基團(苯基)或具有九或十個碳原子之雙環基團(兩個六員環或一個具有五員環之六員環),其中第二環亦可為芳族或然而亦可為部分飽和的。
若
芳基經取代,則取代可在各情況下以單取代或多取代形式彼此獨立地在所有載氫碳原子上進行。
芳基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
芳基之實例為苯基、萘基、二氫茚基(2,3-二氫茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氫萘基(1,2,3,4-四氫萘基、四氫萘基)、二氫萘基(1,2-二氫萘基)、茀基等。最佳為苯基。
若
芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在芳基胺基、芳基氧基或芳基烷基中),則上文
芳基之定義亦適用。
若
芳基之游離價數為飽和的,則獲得
芳族基。
術語
伸芳基亦可衍生自先前定義之
芳基。不同於
芳基,
伸芳基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上,藉由自
芳基移除氫原子形成第二原子價。對應基團為例如:
苯基及
(鄰伸苯基、間伸苯基、對伸苯基)、
萘基及
等
。
若
伸芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-
伸芳基胺基或H
2N-
伸芳基氧基中),則上文關於
伸芳基之定義亦適用。
雜環基表示環系統,其藉由基團-O-、-S-或-NH-彼此獨立地置換烴環中之一或多個基團-CH
2-,或藉由基團=N-置換一或多個基團=CH-而衍生自先前定義之
環烷基、
環烯基及
芳基,其中總共可存在不超過五個雜原子,至少一個碳原子必須存在於兩個氧原子之間及兩個硫原子之間或一個氧原子與一個硫原子之間,且作為整體之環必須具有化學穩定性。雜原子可視情況存在於所有可能之氧化階段(硫→亞碸-SO-、碸-SO
2-;氮→N-氧化物)中。在
雜環基中,不存在雜芳族環,亦即無雜原子為芳族系統之一部分。
衍生自
環烷基、
環烯基及
芳基之直接結果為
雜環基由亞基
單環雜環基、
雙環雜環基、
三環雜環基及
螺雜環基構成,其可以飽和或不飽和形式存在。
不飽和意謂所討論之環系統中存在至少一個雙鍵,但不形成雜芳族系統。在雙環雜環基中,兩個環連接在一起,使得其具有至少兩個共用(雜)原子。在螺雜環基中,一個碳原子(螺原子)共同屬於兩個環。
若
雜環基經取代,則取代可以在各情況下以單取代或多取代形式,彼此獨立地在所有載氫碳及/或氮原子上進行。
雜環基自身可作為取代基經由環系統之每個適合的位置鍵聯至分子。
雜環基上之取代基不對
雜環基之成員數進行計數。
雜環基之實例為四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、噻唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌𠯤基、環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁基、1,4-二氧雜環己烷基、氮雜環庚烷基、二氮環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、高嗎啉基、高哌啶基、高哌𠯤基、高硫嗎啉基、硫嗎啉基-S-氧化物、硫嗎啉基-
S , S -二氧化物、1,3-二氧戊環基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、[1,4]-氧氮雜環庚烷基、四氫噻吩基、高硫嗎啉基-
S , S -二氧化物、㗁唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫-嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-
S , S -二氧化物、高硫嗎啉基-
S-氧化物、2,3-二氫氮唉、2
H-吡咯基、4
H-哌喃基、1,4-二氫吡啶基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜-雙環[5.1.0]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛基、3,9-二氮雜-雙環[4.2.1]壬基、2,6-二氮雜-雙環[3.2.2]壬基、1,4-二氧雜-螺[4.5]癸基、1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸基、2,6-二氮雜-螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜-螺[4.4]壬基、2,6-二氮雜-螺[3.4]辛基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮雜-螺[4,5]癸基等。
其他實例為下文說明之結構,其可經由各載氫原子(與氫交換)連接:
。
較佳單環雜環基為4員至7員且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
較佳單環雜環基為:哌𠯤基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基及氮雜環丁基。
較佳雙環雜環基為6員至10員雙環雜環基且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
較佳三環雜環基為9員三環雜環基且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
較佳螺雜環基為7至11員,且具有一或兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
若
雜環基為另一(組合)基團之一部分(如例如在
雜環基胺基、
雜環基氧基或
雜環基烷基中),則
雜環基之以上定義亦適用。
若
環烷基之游離價數為飽和的,則獲得
雜環。
術語
伸雜環基亦衍生自先前定義之雜環基。不同於
雜環基,
伸雜環基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上,藉由自
雜環基移除氫原子而獲得第二原子價。對應基團為例如:
哌啶基及
,
2,3-二氫-1H-吡咯基及
等。
若
伸雜環基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-
伸雜環基胺基或H
2N-
伸雜環基氧基中),則
伸雜環基之以上定義亦適用。
雜芳基表示單環雜芳族環或具有至少一個雜芳族環之多環,其與相應
芳基或
環烷基 ( 環烯基 )相比含有替代一或多個碳原子的一或多個彼此獨立選自氮、硫及氧之相同或不同雜原子,其中所得基團必須具有化學穩定性。
雜芳基存在之前提條件為雜原子及雜芳族系統。
若
雜芳基經取代,則取代可在各情況下以單取代或多取代形式,彼此獨立地在所有載氫碳原子及/或氮原子上進行。
雜芳基本身可作為取代基經由環系統之各適合位置(碳及氮兩者)鍵聯至分子。
雜芳基上之取代基不對
雜芳基之成員數進行計數。
雜芳基之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三𠯤基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、嗒𠯤基-N-氧化物、吡𠯤基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異㗁唑基-N-氧化物、㗁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、㗁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、***基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、喹㗁啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、苯并三𠯤基、吲基、㗁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、㖠啶基、苯并㗁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹㗁啉基-N-氧化物、呔𠯤基-N-氧化物、吲𠯤基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他實例為下文說明之結構,其可經由各載氫原子(與氫交換)連接:
較佳地,雜芳基為5-6員單環或9-10員雙環,各自具有1至4個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子。
若
雜芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在
雜芳基胺基、
雜芳基氧基或
雜芳基烷基中),則上文
雜芳基之定義亦適用。
若
雜芳基之游離價數飽和,則獲得
雜芳族基團。
術語
伸雜芳基亦衍生自先前定義之雜芳基。不同於
雜芳基,
伸雜芳基為二價且需要兩個結合搭配物。形式上,藉由自
雜芳基移除氫原子而獲得第二價數。對應基團為例如:
吡咯基及
等。
若
伸雜芳基為另一(組合)基團之一部分(如例如在HO-
伸雜芳基胺基或H
2N-
伸雜芳基氧基中),則
伸雜芳基之以上定義亦適用。
經取代意謂直接結合至考慮中之原子之氫原子經另一原子或另一原子團(
取代基)置換。視起始條件(氫原子數目)而定,單取代或多取代可在一個原子上進行。經特定取代基取代只有在取代基及待經取代之原子之准許價數彼此對應且取代產生穩定化合物(亦即不會例如藉由重組、環化或除去(elimination)自發轉化之化合物)的情況下才有可能。
二價取代基(諸如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N
2或類似者)僅可為碳原子上之取代基,而二價取代基=O及=NR亦可為硫上之取代基。一般而言,取代可藉由二價取代基僅在環系統上進行且需要置換兩個偕位氫原子(亦即,結合至取代前飽和之同一碳原子的氫原子)。因此,經二價取代基的取代僅可能發生在環系統之基團-CH
2-或硫原子(僅=O基團或=NR基團,可能一或兩個=O基團或例如一個=O基團及一個=NR基團,各基團置換自由電子對)。
同位素 :應理解,本發明之原子或化合物之所有揭示內容均包括所有適合之同位素變體。特定言之,提及氫亦包括氘。
立體化學 / 溶劑合物 / 水合物 :除非特定指示,否則在整篇說明書及隨附申請專利範圍中,給定化學式或名稱將涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如,鏡像異構物、非鏡像異構物、
E / Z異構體等)及其外消旋體,以及不同比例之個別鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物、或存在此類異構體及鏡像異構物之前述形式任一者之混合物、以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如水合物),包括游離化合物之溶劑合物及水合物或化合物之鹽的溶劑合物及水合物。
一般而言,可根據熟習此項技術者已知之合成原理來獲得實質上純的立體異構體,例如藉由分離對應混合物,藉由使用立體化學純之起始材料及/或藉由立體選擇性合成。此項技術中已知如何製備光學活性形式,諸如藉由外消旋形式之拆分或藉由合成(例如,自光學活性起始物質開始及/或藉由使用對掌性試劑)。
可藉助於不對稱合成來製備本發明之鏡像異構性純化合物或中間物,例如藉由製備及後續分離可藉由已知方法分離(例如藉由層析分離或結晶)的適當非鏡像異構化合物或中間物,及/或藉由使用對掌性試劑(諸如對掌性起始材料、對掌性催化劑或對掌性助劑)。
此外,熟習此項技術者已知如何自對應外消旋混合物製備鏡像異構性純的化合物,諸如藉由在對掌性固定相上層析分離對應外消旋混合物,或藉由使用適當解析劑來解析外消旋混合物,例如藉助於外消旋化合物與光學活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽,隨後解析鹽及自鹽釋放所需化合物,或藉由用光學活性對掌性輔助試劑衍生對應外消旋化合物,隨後進行非鏡像異構物分離及移除對掌性輔助基團,或藉由動力學解析外消旋物(例如藉由酶解析);藉由在適合條件下自同形異向晶體之聚結物進行對映體選擇性結晶,或藉由在光學活性對掌性助劑之存在下自適合溶劑進行(分級分離)結晶。
鹽:片語「
醫藥學上可接受」在本文中用於指代在合理醫學判斷範疇內,適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症,且與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用,「
醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物,其中母體化合物藉由製造其酸式或鹼式鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之礦物鹽或有機酸鹽;酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽;及其類似物。
舉例而言,此類鹽包括來自以下之鹽:苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸(gentisic acid)、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。
可與來自氨、L-精胺酸、鈣、2,2'-亞胺基雙乙醇、L-離胺酸、鎂、N-甲基-D-葡糖胺、鉀、鈉及參(羥甲基)-胺基甲烷之陽離子形成其他醫藥學上可接受之鹽。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言,該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與充足量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。
除上文所提及之彼等鹽外,例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如,三氟乙酸鹽)亦包含本發明之一部分。
在諸如以下之圖示中
字母A具有環指代功能以易於例如表明所討論之環連接於其他環。
對於二價基團,其中至關重要的為確定其所結合之相鄰基團及以何種價數鍵結,為達到闡明之目的,必要時在括號中指出相應結合搭配物,如以下表示形式:
或 (R
2) -C(=O)NH- 或 (R
2) -NHC(=O)-。
若缺失此類說明,則二價基團可在二種方向上結合,亦即,例如-C(=O)NH-亦包括-NHC(=O)- (且反之亦然)。
基團或取代基通常選自具有對應基團名稱(例如,
R
a 、
R
b 等)之許多替代性基團/取代基。若在分子之不同部分重複使用此類基團定義本發明化合物,則應指出各個使用將視為完全彼此獨立。
出於本發明之目的,
治療有效量意謂能夠消除疾病症狀或預防或緩解此等症狀或延長所治療患者之存活期的物質之量。
如本文所用之
Ras 家族蛋白質意謂包括V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)、神經母細胞瘤RAS病毒癌基因同源物(NRAS)及Harvey鼠類肉瘤病毒癌基因(HRAS)及其任何突變體。
如本文所用之
RAS G12C 抑制劑係指結合至G12C突變體RAS蛋白質KRAS G12C (= KRAS G12C抑制劑)、NRAS G12C (= NRAS G12C抑制劑)及/或HRAS G12C (= HRAS G12C抑制劑)中之一或多者,尤其結合至KRAS G12C,且能夠不利地調節或抑制KRAS G12C及/或NRAS G12C及/或HRAS G12C,尤其KRAS G12C之所有或一部分酶活性的化合物。雖然不希望受理論束縛,但咸信本發明化合物藉由與KRAS G12C及/或HRAS G12C及/或NRAS G12C (較佳KRAS G12C)之位置12處的半胱胺酸形成共價鍵而選擇地與KRAS G12C及/或HRAS G12C及/或NRAS G12C蛋白質(較佳與KRAS G12C)反應,從而引起此等突變體RAS蛋白質之酶活性的調節/抑制。
縮寫之列表
實例
Ac | 乙醯基 |
ACN | 乙腈 |
aq. | 水溶液 |
ATP | 三磷酸腺苷 |
Bn | 苄基 |
Boc | 三級丁氧基羰基 |
Bu | 丁基 |
c | 濃度 |
Cbz | 羧苄基 |
CDI | 1,1'-羰基二咪唑 |
d | 天 |
TLC | 薄層層析 |
Davephos | 2-二甲胺基-2'-二環己基胺基膦基聯苯 |
DBU | 1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯 |
DCE | 二氯乙烷 |
DCM | 二氯甲烷 |
DEA | 二乙胺 |
DIPEA | N-乙基-N,N-二異丙胺(許尼希氏鹼(Hünig's base)) |
DMA | 二甲基乙醯胺 |
DMAP | 4- N ,N -二甲基胺基吡啶 |
DME | 1,2-二甲氧基乙烷 |
DMF | N, N-二甲基甲醯胺 |
DMSO | 二甲亞碸 |
DPPA | 二苯基磷醯基疊氮化物 |
dppf | 1.1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 |
EDTA | 乙二胺四乙酸 |
EGTA | 乙二醇四乙酸 |
equiv.或eq. | 當量 |
ESI | 電噴霧電離 |
Et | 乙基 |
Et2O | 二*** |
EtOAc | 乙酸乙酯 |
EtOH | 乙醇 |
h | 小時 |
HATU | O-(7-氮雜苯并***-1-基)- N, N, N', N'-四甲基-六氟磷酸酯 |
HPLC | 高效液相層析 |
i | 異 |
conc. | 濃 |
LC | 液相層析 |
LiHMDS | 雙(三甲基矽基)胺基鋰 |
sln. | 溶液 |
Me | 甲基 |
MeOH | 甲醇 |
min | 分鐘 |
MPLC | 中壓液相層析 |
MS | 質譜 |
MTBE | 甲基三級丁基醚 |
NMM | N -甲基嗎啉 |
NMP | N-甲基吡咯啶酮 |
NP | 正相 |
n.a. | 不可用 |
PBS | 磷酸鹽緩衝鹽水 |
Ph | 苯基 |
Pr | 丙基 |
PTSA | 對甲苯磺酸 |
Py | 吡啶 |
rac | 外消旋 |
red. | 還原 |
Rf (R f) | 滯留因子 |
RP | 逆相 |
RRLC | 迅速解析液相層析 |
rt | 環境溫度 |
SFC | 超臨界流體層析 |
S N | 親核取代 |
TBAF | 四丁基氟化銨 |
TBDMS | 三級丁基二甲基矽基 |
TBME | 三級丁基甲基醚 |
TBTU | O-(苯并***-1-基)- N ,N ,N ',N '-四甲基-四氟硼酸□ |
tBu | 三級丁基 |
TEA | 三乙胺 |
temp. | 溫度 |
tert | 三級 |
Tf | 三氟甲磺酸鹽 |
TFA | 三氟乙酸 |
THF | 四氫呋喃 |
TMS | 三甲基矽基 |
t Ret. | 滯留時間(HPLC) |
TRIS | 參(羥甲基)-胺基甲烷 |
TsOH | 對甲苯磺酸 |
UPLC | 超高效液相層析 |
UV | 紫外 |
wt | 重量 |
本發明之特徵及優勢將由以下詳述實例變得顯而易見,其藉由實例說明本發明之原理而不限定其範疇:
根據本發明之化合物之製備 綜述
除非另外陳述,否則使用化學實驗室中常用之方法在商業上可獲得設備中進行所有反應。對空氣及/或水分敏感之起始材料儲存在保護性氣體下,且與此對應的反應及操作在保護性氣體(氮氣或氬氣)下進行。
若化合物由結構式及由其名稱表示,則在存在衝突之情況下,以結構式為凖。
微波反應在由Biotage製造之引發器/反應器中或在由CEM製造之Explorer中或在由Anton Paar製造之Synthos 3000或Monowave 3000中,在密封容器(較佳2、5或20 mL)中較佳在攪拌下進行。
層析
薄層層析在由Merck製造之玻璃(具有螢光指示劑F-254)上用現成矽膠60 TLC盤進行。
本發明之實例化合物的
製備型高壓層析 ( RP HPLC )在具有由Waters製造之管柱(名稱:SunFire
TMPrep C18, OBD
TM10 μm, 50×150 mm或SunFire
TMPrep C18 OBD
TM5 μm, 30×50 mm或XBridge
TMPrep C18, OBD
TM10 μm, 50×150 mm或XBridge
TMPrep C18, OBD
TM5 μm, 30×150 mm或XBridge
TMPrep C18, OBD
TM5 μm, 30×50 mm)及YMC (名稱:Actus-Triart Prep C18, 5 μm, 30×50 mm)的Agilent或Gilson系統上進行。
使用不同梯度的H
2O/ACN溶離化合物,而對於Agilent系統,將5%酸性改質劑(20 mL HCOOH至1 L H
2O/ACN (1/1))添加至水中(酸性條件)。對於Gilson系統,向水中添加0.1% HCOOH。
對於Agilent系統在鹼性條件下之層析,亦使用H
2O/ACN梯度,而藉由添加5%鹼性改質劑(50 g NH
4HCO
3+ 50 mL NH
3(25%於H
2O中)用H
2O補足至1 L)而使水呈鹼性。對於Gilson系統,如下使水呈鹼性:5 mL NH
4HCO
3溶液(158 g於1 L H
2O中)及2 mL NH
3(28%於H
2O中)用H
2O補充至1 L。
本發明之中間物及實例化合物的
超臨界流體層析 ( SFC )在具有以下管柱之JASCO SFC系統上進行:Chiralcel OJ (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak AD (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak AS (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak IC (250×20 mm, 5 µm)、Chiralpak IA (250×20 mm, 5 µm)、Chiralcel OJ (250×20 mm, 5 µm)、Chiralcel OD (250×20 mm, 5 µm)、Phenomenex Lux C2 (250×20 mm, 5 µm)。
中間物及最終化合物之
分析型 HPLC ( 反應控制 )使用由Waters (名稱:XBridgeTM C18,2.5 μm,2.1×20 mm或XBridgeTM C18,2.5 μm,2.1×30 mm或Aquity UPLC BEH C18,1.7 μM,2.1×50mm)及YMC (名稱:Triart C18,3.0 μm,2.0×30 mm)及Phenomenex (名稱:Luna C18,5.0 μm,2.0×30 mm)製造之管柱進行。在各情況下分析型設備亦配備有質量偵測器。
HPLC- 質譜法 /UV- 光譜測定法
使用HPLC-MS裝置(具有質譜偵測器之高效液相層析)產生表徵本發明之實例化合物的滯留時間/MS-ESI
+。注射峰值處溶離之化合物指定滯留時間t
Ret .= 0.00。
SFC- 方法 ( 製備型 )在Waters Thar SFC 80系統中進行製備型SFC
管柱: Chiralpak AD-H (21 x 250 mm), 5µm
流量: 25 g/min
移動相: 75 % CO
2+ 25 % MeOH (0.5 %異丙胺)
ABPR: 120巴
溫度: 35℃
UV: 220 nm
堆疊時間: 8 min
HPLC- 方法 ( 分析型 ) 方法 A 在與Agilent 6140質譜儀耦接之Agilent 1200系列LC系統上分析樣品。純度經由在230-400 nm範圍內之170 nm帶寬下的UV偵測確定。LC參數如下:
管柱 Waters Xbridge C18管柱3.5 µm粒度,2.1 x 30 mm;
流量 1 mL/min;
管柱溫度 60℃;
注射 5 µL注射;
溶劑 A:20 mM NH
4HCO
3/NH
3pH 9
B:MS級乙腈;
梯度 0.0 - 1.5 min 10 % - 95 % B
1.5 - 2.0 min 95 % B
2.0 - 2.1min 95 % - 10 % B
方法 B HPLC Agilent 1100/1200系列
MS Agilent LC/MSD SL
管柱 Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm XP
溶劑 A:20 mM NH
4HCO
3/ 28 mM NH
3/H
2O;B:乙腈(HPLC級)
偵測 MS:正及負模式
質量範圍 100 - 750 m/z
流量 1.40 mL/min
管柱溫度 45℃
梯度: 0.00 - 1.00 min: 15 % B à 95 % B
1.00 - 1.30 min: 95 % B
方法 C HPLC Agilent 1100/1200系列
MS Agilent LC/MSD SL
管柱 Waters SunFire C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm XP
溶劑 A:0.1 % HCOOH in H
2O; B:0.1 % HCOOH/乙腈(HPLC級)
偵測 MS:正及負模式
質量範圍 150 - 750 m/z
流量 1.40 mL/min
管柱溫度 45℃
梯度 0.00 - 1.00 min: 15 % B à 100 % B
1.00 - 1.13 min: 100 % B
方法 D HPLC Agilent 1100/1200系統
MS 1200系列LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V,四極,G6130B)
MSD信號設定 掃描正150 - 750
管柱 Waters,部件號186003389, XBridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm)管柱
溶離液 A:5 mM NH
4HCO
3/18 mM NH
3(pH = 9.2)
B:乙腈(HPLC級)
偵測信號 UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (帶寬8,參考關閉)
光譜 範圍:190 - 400 nm;狹縫:4 nm
帶寬 > 0.0031 min (0.063 s反應時間,80 Hz)
注射 0.5 µL標準注射液
流量 1.4 mL/min
管柱溫度 45℃
梯度 0.0 - 1.0 min 15 % à 95 % B
1.0 - 1.1 min 95 % B
停止時間:1.3 min
方法 E HPLC Agilent 1100/1200系統
MS 1200系列LC/MSD (API-ES +/- 3000/3500 V,四極,G6140A)
MSD信號設定 掃描正150 - 750
管柱 YMC;部件號TA12S03-0302WT; Triart C18, 3 µm, 12 nm; 30 x 2.0 mm管柱
溶離液
A :H
2O + 0.11 %甲酸
B :MeCN + 0.1 %甲酸(HPLC級)
偵測信號 UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (帶寬10,參考關閉)
光譜 範圍:190 - 400 nm;狹縫:4 nm
帶寬 > 0.0031 min (0.063 s反應時間,80Hz)
注射 0.5 µL標準注射
流量 1.4 mL/min
管柱溫度 45℃
梯度 0.0 - 1.0 min 15 % à 95 % B
1.0 - 1.1 min 95 % B
停止時間:1.23 min
方法 F HPLC Agilent 1100/1200系統
MS 1200系列LC/MSD (API-ES +/- 3000/3500 V,四極,G6140A)
MSD信號設定 掃描正/負150 - 750
管柱 YMC;部件號TA12S03-0302WT; Triart C18, 3 µm, 12 nm; 30 x 2.0 mm管柱
溶離液
A :H
2O + 0.11 %甲酸
B :MeCN + 0.1 %甲酸(HPLC級)
偵測信號 UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (帶寬10,參考關閉)
光譜 範圍:190 - 400 nm;狹縫:4 nm
帶寬 > 0.0031 min (0.063 s反應時間,80Hz)
注射 0.5 µL標準注射
流量 1.4 mL/min
管柱溫度 45℃
梯度 0.0 - 1.0 min 15 % à 95 % B
1.0 - 1.1 min 95 % B
停止時間:1.23 min
方法 G HPLC Agilent 1100/1200系統
MS 1200系列LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V,四極,G6130B)
MSD信號設定 掃描正/負150 - 750
管柱 Waters,部件號186003389, XBridge BEH C18, 2.5 µm, 2.1 x 30 mm)管柱
溶離液 A:5 mM NH
4HCO
3/18 mM NH
3(pH = 9.2)
B:乙腈(HPLC級)
偵測信號 UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (帶寬8,參考關閉)
光譜 範圍:190 - 400 nm;狹縫:4 nm
帶寬 > 0.0031 min (0.063 s反應時間,80Hz)
注射 0.5 µL標準注射
流量 1.4 mL/min
管柱溫度 45℃
梯度 0.0 - 1.0 min 15 % à 95 % B
1.0 - 1.1 min 95 % B
停止時間:1.3 min
根據本發明之化合物及中間物係藉由下文描述之合成方法製備,其中通式之取代基具有上文給出之含義。此等方法意欲作為本發明之說明,而不限制其主題及此等實例所主張之化合物的範疇。在未描述起始化合物之製備之情況下,其為商業上可獲得的或其合成描述於先前技術中或其可類似於已知先前技術化合物或本文所描述之方法製備,亦即合成此等化合物係在有機化學工作者之技能內。文獻中所描述之物質可根據公開之合成方法製備。若描繪以下化學結構而無立體中心(例如,經不對稱取代之碳原子)之確切組態,則兩種組態皆應視為包括且揭露於該表示中。呈外消旋形式之立體中心的表示應始終視為包括且揭示兩種鏡像異構物(若不存在其他經定義立體中心)或所有其他潛在非鏡像異構物及鏡像異構物(若存在額外限定或非限定立體中心)。
合成 A - 2a 之實驗程序
在0℃下向5-氯戊腈(22.9 g,194.8 mmol,1.0當量)於無水EtOH (136 mL)中之懸浮液中逐滴添加乙醯氯(111.3 mL,1.558 mol,8.0當量)。使反應混合物達到室溫且攪拌12 h。在減壓下濃縮混合物且用Et
2O洗滌,且粗產物
A - 2a不經進一步純化即作為HCl鹽直接使用於下一步驟中。
合成 A - 3a 之實驗程序
將粗產物
A - 2a(HCl鹽) (28 g,139.9 mmol,1.0當量)及乙二醇(7.382 g,118.94 mmol,0.9當量)溶解於DCM (300 mL)中且在室溫下攪拌6天。將所得懸浮液在減壓下濃縮,用Et
2O (200 mL)稀釋且過濾。將濾液在減壓下濃縮,溶解於DCM (200 mL)中且用2N KOH溶液(150 mL)處理。在室溫下攪拌混合物隔夜,保持各相完整。分離各相,用DCM萃取水相兩次,且合併之有機相經MgSO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。粗原酸酯
A - 3a不經進一步純化即用於下一步驟。
合成 A - 4a 之實驗程序
將粗產物
A - 3a(22.3 g,106.9 mmol,1.0當量)、1-環己烯氧基三甲基矽烷(16.42 mL,82.3 mmol,0.8當量)及氯化鋅(10.195 g,74.8 mmol,0.7當量)溶解於DCM (120 mL)中且在室溫下攪拌5 h。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液處理反應混合物。有機相經分離,經MgSO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由NP層析(梯度溶離:0%至50% EtOAc/己烷)純化粗產物,得到所需化合物
A - 4a。
合成 A - 5a 之實驗程序
將
A - 4a(14.9 g,57.14 mmol,1.0當量)及碘化鈉(25.954 g,171.4 mmol,3.0當量)溶解於丙酮(120 mL)中且在回流下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮,用DCM稀釋且用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。有機相經分離,經MgSO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。粗產物A-5a不經進一步純化即用於下一步驟。
合成 A - 6b 之實驗程序
將
A - 5a(30 g,85.0 mmol,1.0當量)溶解於THF中。在0℃下用三級丁醇鉀(28.67 g,256.0 mmol,3.0當量)處理混合物且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物藉由添加水(2 mL)淬滅,藉由添加Et
2O及碳酸氫鈉飽和溶液稀釋。有機相經分離,經MgSO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由-層析(梯度溶離:0%至50% EtOAc/c己烷)純化,得到(外消旋)化合物
A - 6a(反應序次
A - 1Aà
A - 6a係基於Marko等人, THL
2003,
44, 3333-3336及Maulide等人, Eur. J. Org. Chem.
2004,
19:3962-3967)。
接著可在經由SFC進行對掌性分離之後獲得所需鏡像異構物
A - 6b(例如使用CHIRACEL OX-3管柱及使用乙腈作為共溶劑)。
流程 2a : 流程 2b : 合成 E - 2a 之實驗程序
向(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)-乙-1-醇(1.441 g,11.15 mmol,1.0當量)於DMSO中之溶液中添加DIPEA (2.882 g,22.3 mmol,2.0當量),且使混合物冷卻至10℃。添加
E - 1a(2.0 g,11.15 mmol,97%純度,1.0當量),且使混合物在10℃下攪拌45分鐘。過濾混合物,且濾液經由鹼性逆相層析(梯度溶離:30%至98%乙腈/水)純化,得到
E - 2a。(HPLC 方法A;t
ret= 1.36 min; [M+H]
+= 267)。
額外中間物
E - 2可以類似方式獲得。必要時,粗產物
E - 2可藉由層析純化。
合成 E - 4c 之實驗程序 ( 方法 C )
向
E - 1c(10.20 g,57.22 mmol)於DCM (60.0 mL)中之經攪拌溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(11.22 g,57.22 mmol,1.0當量)。隨後添加DIPEA (20.71 g,160.21 mmol,2.8當量),且將反應混合物在60℃下攪拌1小時。完全轉化之後,將混合物溶解於EtOAc中且用水(3×)洗滌。有機相經乾燥,過濾且在減壓下濃縮。粗產物經由管柱層析(DCM/MeOH)純化,得到
E - 4c。
合成 E - 4d 之實驗程序 ( 方法 D )
在室溫下向氫化鈉(22.8 mg,0.95 mmol,1.1當量)及THF (2 mL)在氬氣下之經攪拌混合物中添加
N-(2-羥基乙基)-
N-甲基胺基甲酸三級丁酯(171 mg,0.95 mmol,1.1當量)且攪拌混合物5 min。添加
E - 1c(150 mg,0.86 mmol,1.0當量)且將混合物攪拌1 h。藉由添加幾滴水淬滅反應物,且在真空下移除溶劑。將粗產物溶解於DCM中,且經由管柱層析(DCM/MeOH)純化,得到
E - 4d。
以下(額外)中間物
E - 4(表2)可以類似的方式根據方法A至E使用不同胺
PG - L - H及中間物
E - 1獲得。必要時,粗產物
E - 4可藉由層析純化。
表 2
合成各種建構嵌段 H - R
5 合成 G - 2a 之實驗程序
# | 方法 | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 |
E-4c | C | 0.72 | 324 | F | |
E-4j | C | 1.57 | 352 | A | |
E-4k | C | 0.75 | 338 | G | |
E-4m | C | 1.48 | 352 | A | |
E-4n | C | 1.49 | 350 | A | |
E-4r | C | 1.43 | 338 | A | |
E-4s | C | 1.49 | 352 | A | |
E-4t | C | 0.72 | 324 | F | |
E-4al | B | 0.72 | 324 | F | |
E-4am | B | 1.48 | 352 | A |
將
G - 1a(500 mg,2.33 mmol)與無水THF (5.00 mL)一起溶解於三乙胺(485 µL,3.5 mmol,1.5當量)中,且使混合物冷卻至0℃。逐份添加氯甲酸苯甲酯(519 µL,3.5 mmol,1.5當量)
且攪拌混合物2小時,且使其達至室溫隔夜。完全轉化之後,將水添加至混合物中,且用DCM萃取產物,且將合併之萃取物乾燥,過濾且濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。(HPLC方法B,t
ret= 0.766 min,[M+H]
+= 249/293)。
合成 G - 3a 之實驗程序
將
G - 2a(813 mg,2.33
mmol)溶解於DCM (25.00 mL)中,且用HCl (4 M於二㗁烷中,11.67 mL,46.66 mmol,20.0當量)處理。在室溫下攪拌混合物2 h。完全轉化之後,濃縮混合物且產物經由鹼性逆相層析(梯度溶離:10%至70%乙腈/水)分離。(HPLC方法B,t
ret= 0.478 min,[M+H]
+= 249)。
合成 G - 4a 之實驗程序 ( 方法 F )
將
G - 3a(4.0 g,16.12 mmol)溶解於無水DCM (50.00 mL)中,且用甲醛(37%於水中,1.21 mL,16.12 mmol,1.00當量)及乙酸(92 µL,1.61 mmol,0.10當量)處理。將混合物攪拌15 min,且接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.335 g,29.00 mmol,1.80當量)且將混合物在室溫下攪拌1小時。完全轉化之後,將水添加至混合物中,且用DCM萃取產物,且將合併之萃取物乾燥,過濾且濃縮。粗產物經由正相層析(DCM/MeOH)純化。
合成 G - 4b 之實驗程序 ( 方法 G )
向
G - 3a(250.0 mg,1.00 mmol)於無水DMF(5.00 mL)中之經攪拌溶液中添加K
2CO
3(0.303 g,2.51 mmol,2.50當量),接著添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.122 g,1.00 mmol,1.00當量)。在80℃下攪拌反應混合物16 h。完全轉化之後,將水添加至混合物中,且用EtOAc萃取產物,且將合併之萃取物乾燥,過濾且濃縮。粗產物經由正相層析(DCM/MeOH)純化。
以下(額外)中間物
G - 4(表6)可以類似的方式根據方法F或G使用
G - 3a及不同醛或酮作為烷基化劑獲得。必要時,粗產物
G - 4可藉由層析純化。
表 6
合成 G - 5a 之實驗程序
# | 結構 | 方法 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 |
G-4a | A | 0.557 | 263 | B | |
G-4b | B | n.a. | n.a. | - | |
G-4c | B | n.a. | n.a. | - | |
G-4d | A | 1.34 | 333 | A | |
G-4e | A | 1.20 | 319 | A |
將
G - 5a(3.00 g,11.44 mmol)溶解於MeOH (20.0 mL)中且添加鈀(10%/碳,360 mg)。在室溫下在氫化反應器中在5巴之氫氣壓力下攪拌混合物16小時。完全轉化之後,過濾出催化劑且濃縮殘餘物。粗產物不經純化即用於以下步驟中。
以下中間物
G - 5(≙建構嵌段H-R
3;表7)可以類似方式使用經不同取代之類似物
G - 4獲得。
表 7
合成 E - 8b 之實驗程序
# | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 |
G-5a | 寬 | 129 | A | |
G-5b | n.a. | n.a. | - | |
G-5c | n.a. | n.a. | - | |
G-5d | 0.43 | 199 | A | |
G-5e | 0.35 | 185 | A |
向(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(792 mg,6.13 mmol,1.1當量)及DIPEA (1.94 mL,11.15 mmol,2當量)於DMSO (3 mL)中之溶液中緩慢添加
E - 1a(1000 mg,97%純度,5.58 mmol,1.0當量)於DMSO (3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物30 min。在觀測到起始材料之完全轉化之後,將(R)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.50 mg,97%純度,7.25 mmol,1.3當量)及DIPEA (0.97 mL,5.58 mmol,1當量)添加至混合物中。將混合物在60℃下攪拌60 min,且添加DIPEA (0.97 mL,5.58 mmol,1當量)。將混合物在70℃下攪拌50 min且在室溫下攪拌隔夜。在觀測到完全轉化之後,用水及DCM稀釋反應物且分離各相。用DCM (3×)萃取水相,且合併有機相。在真空下移除溶劑,得到粗產物
E - 8a。將粗產物溶解於乙腈及水中,過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離:35%至95%乙腈/水)純化,得到所需純化產物
E - 8b。
以下中間物
E - 8(表9)可以類似方式獲得而無需分離對應中間物
E - 2。必要時粗產物
E - 8藉由層析純化。
表 9
合成 E - 8d 之實驗程序
# | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 |
E-8b | 1.62 | 431 | A | |
E-8c | 1.67 | 443 | A |
向
E - 1a(600 mg,3.21 mmol,93%純度,1.0當量)於無水DMSO (6 mL)中之溶液中添加氟化銫(1.218 g,8.02 mmol,2.5當量),且將所得混合物在室溫下攪拌1小時,直至觀測到起始材料之完全轉化。過濾所得懸浮液,且經過濾固體用無水DMSO (2 mL)洗滌。將濾液(8 mL)添加至(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(453 mg,3.51 mmol,1.1當量)中,且添加DIPEA (1.085 mL,6.38 mmol,2當量)。在室溫下攪拌混合物1 h。在觀測到起始材料之完全轉化之後,將哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(674 mg,3.51 mmol,97%純度,1.1當量)於無水DMSO (3 mL)及DIPEA (1.085 mL,6.38 mmol,2當量)中之溶液添加至混合物中。在室溫下攪拌混合物30 min。在觀測到完全轉化之後,反應物用乙腈及水稀釋,過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離:30%至98%乙腈/水)純化,得到所需產物
E - 8d。
以下中間物
E -8 (表10)可以類似方式獲得而無需分別分離對應中間物
E - 5及
E - 7。必要時粗產物
E - 8藉由層析純化。
表 10
合成 E - 8m 之實驗程序 ( 方法 G )
# | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 |
E-8d | 1.55 | 417 | A | |
E-8e | 1.67 | 445 | A | |
E-8f | 1.66 | 445 | A |
向DIPEA (736.3 µL,4.23 mmol,3當量)及
E - 4i(560 mg,1.41 mmol,85%純度,1當量)於DMSO (1 mL)中之混合物中添加(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(922 mg,5.64 mmol,79%純度,4.0當量),且在100℃下攪拌混合物16小時。將混合物冷卻至室溫,用乙腈及水稀釋,過濾且藉由酸性逆相層析(梯度溶離:10%至98%乙腈/水)純化,得到所需產物
E - 8m。
標記為「
G」之中間物
E - 8(表11)可以類似方式獲得。必要時粗產物
E - 8藉由層析純化。
合成 E - 8n 之實驗程序 ( 方法 H )
使
E - 4k(1.50 g,4.44 mmol,1.0當量)及(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(688 mg,5.33 mmol,1.2當量)於THF (45 mL)中之混合物冷卻至0℃。在0℃下將三級丁醇鈉(854 mg,8.88 mmol,2.0當量)添加至混合物中。將混合物緩慢升溫至室溫,且在室溫下攪拌2小時。藉由添加冷水及EtOAc淬滅反應物。分離各相且用EtOAc萃取水層。用鹽水溶液洗滌合併之有機層且在真空下濃縮。粗產物藉由正相層析(2% MeOH/DCM)純化,得到所需產物
E - 8n。
標記為「
H」之中間物
E - 8(表11)可以類似方式獲得。必要時粗產物
E - 8藉由層析純化。
合成 E - 8o 之實驗程序 ( 方法 I )
將(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(312 mg,2.42 mmol,1.7當量)於THF (3 mL)中之溶液冷卻至0℃,且經10 min逐份添加氫化鈉(74 mg,1.85 mmol,1.3當量)。向混合物中緩慢添加
E - 4l(500 mg,1.42 mmol,1.0當量)於THF (5 ml)中之溶液,且攪拌混合物18 h。藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用DCM與MeOH (9:1)之混合物萃取混合物。分離各相,且在真空中濃縮有機層。粗產物藉由正相層析(2% MeOH/DCM)純化,得到所需產物
E - 8o。
標記為「
I」之中間物
E - 8(表11)可以類似方式獲得。必要時粗產物
E - 8藉由層析純化。
合成 E - 8p 之實驗程序 ( 方法 J )
向
E - 4r(200 mg,0.59 mmol,1.0當量)及(
S)-1-((
S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(91.8 mg,0.71 mmol,1.2當量)於乙腈(1.5 mL)中之混合物中添加三甲胺(149.8 mg,1.48 mmol,2.5當量)。將混合物在40℃下攪拌2 h。將混合物在80℃下攪拌16 h。在減壓下移除溶劑且粗產物藉由正相層析(梯度溶離:0%至90% MeOH於DCM+氨中)純化,得到所需產物
E - 8p。
標記為「
J」之中間物
E - 8(表11)可以類似方式獲得。必要時粗產物
E - 8藉由層析純化。
表 11
合成 E - 8ch 之實驗程序 ( 方法 M )
# | 方法 | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 |
E-8n | H | n.a. | n.a. | - | |
E-8p | J | 0.46 | 431 | F | |
E-8af | A | 1.58 | 488 | A | |
E-8ag | A | 1.36 | 403 | A | |
E-8ah | G | 1.53 | 445 | A | |
E-8ai | G | 1.53 | 445 | A | |
E-8aj | G | 1.51 | 443 | A | |
E-8ak | I | n.a. | n.a. | - | |
E-8al | J | 0.75 | 443 | G | |
E-8am | J | 0.79 | 457 | G | |
E-8an | J | 0.50 | 455 | F | |
E-8ao | G | n.a. | n.a. | - | |
E-8ap | G | 1.50 | 405 | A | |
E-8aq | G | 1.42 | 417 | A | |
E-8av | A | 0.73 | 430 | B | |
E-8az | A | 1.48 | 442 | A | |
E-8bd | A | 1.40 | 428 | A | |
E-8be | A | 1.55 | 440 | A | |
E-8bf | A | 1.51 | 442 | A | |
E-8bs | G | 1.57 | 460 | A | |
E-8bu | G | 1.56 | 416 | A | |
E-8bv | I | 1.44 | 417 | A | |
E-8bw | J | 1.54 | 445 | A | |
E-8bx | I | 1.44 | 417 | A | |
E-8by | J | 1.58 | 417 | A |
在室溫下將
E - 6h(100.0 mg,0.31 mmol,1.0當量)及(S)-1,3-二甲基哌𠯤(42.5 mg,0.37 mmol,1.2當量)溶解於DMSO (1 mL)中,且添加DIPEA (115.0 µL,0.62 mmol,2.0當量),且將混合物攪拌1 h。將混合物用乙腈及水稀釋,且藉由酸性逆相層析純化,得到
E - 8ch。
標記為「
M」之中間物
E - 8(表13)可以類似方式獲得。必要時粗產物
E - 8藉由層析純化。
表 13
# | 方法 | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 |
E-8ch | M | 1.55 | 417 | A | |
E-8cj | L | 1.66 | 432 | A |
本文中未明確揭示之額外腈建構嵌段
E - 8揭示於WO 2021/245051及WO 2021/245055 (包括合成)中,該等各案關於此類建構嵌段
E - 8、其合成及其合成用途之揭示內容均特此以引用之方式併入本文中。彼等建構嵌段亦可用於合成本文中未特定揭示之根據本發明之額外式(
I)化合物。
流程 3a : 合成 E - 12a 之實驗程序
向
E - 8aq(1.776 g,4.26 mmol,1當量)於MeOH (35 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉於水中之溶液(16 mL,4 M,63.96 mmol,15.0當量)且將所得混合物在65℃下攪拌1.5 h。在減壓下減小反應體積以移除大部分MeOH,且用HCl水溶液(8 M)小心地中和剩餘水溶液。用乙腈稀釋混合物且藉由酸性逆相層析(梯度溶離:10%至85%乙腈/水)純化,得到所需產物
E - 12a。
合成 E - 12e 之實驗程序
向
E - 8c(2.2 g,4.97 mmol,1當量)於MeOH中之溶液中添加氫氧化鈉於水中之溶液(6.2 mL,4 M,40 mmol,5.0當量)且在65℃下攪拌所得混合物4 h。反應混合物在減壓下濃縮,懸浮於MeOH中,過濾且藉由酸性逆相層析(梯度溶離:10%至85%乙腈/水)純化。含有產物之溶離份經合併,在減壓下濃縮且凍乾,得到所需產物
E - 12e。
以下中間物
E12 / E - 12 *及
E - 13 / E - 13 *(表16)可以類似方式以不同中間物
E - 8 / E - 8 *為起始物獲得。必要時粗產物
E - 8 / E - 8 *藉由層析純化。
表 16
流程 4a : 合成 B - 1a 之實驗程序
# | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 |
E-12a | 0.92 | 436 | A | |
E-12b | 0.92 | 450 | A | |
E-12c | 1.02 | 464 | A | |
E-12d | 1.02 | 464 | A | |
E-12e | 1.02 | 462 | A | |
E-12f | 0.94 | 436 | A | |
E-12g | 1.02 | 451 | A | |
E-12h | 0.94 | 436 | A | |
E-12i | 0.99 | 464 | A | |
E-13a | 1.50 | 476 | A | |
E-13b | 0.71 | 478 | B |
將CDI (18.781 g,112.352 mmol,2.0當量)溶解於無水THF中且加熱至50℃。在第二燒瓶中,含
E - 12d(13.021 g,28.088 mmol,0.5當量)及活化分子篩之無水THF在室溫下攪拌10分鐘,隨後添加至CDI溶液中。在50℃下攪拌反應混合物15 min。在第三燒瓶中,將
A - 6b(15 g,56.176 mmol,1.0當量)溶解1M LiHMDS於THF (117.969 mL,117.969 mmol,2.1當量)中之溶液中且在室溫下攪拌10分鐘,隨後添加至活性酯中。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻至室溫之後,將反應混合物在減壓下濃縮,用DCM稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用EtOAx (3×100 mL)萃取水相。合併之有機相經MgSO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由NP層析(在鹼性條件下使用MeOH/DCM 0-10%梯度)純化粗產物。將含有產物之溶離份合併且冷凍乾燥,以產生
B - 1a。
以下中間物
B - 1/
B - 1 *(表17)可以類似方式以不同中間物
E - 12 / E - 12 *及
E - 13/
E - 13 *為起始物獲得。必要時藉由層析純化粗產物
B - 1/
B - 1 *。
表 17
流程 5a : 合成 B - 6a 及 B - 7a 之實驗程序
# | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 |
B-1a | 1.01, 1.06, 1.19 (互變異構體) | 670 | A | |
B-1b | 0.961, 1.018 (互變異構體) | 668 | B | |
B-1c | 1.02, 1.10 (互變異構體) | 670 | B |
向
B - 1a(12.7 g,19 mmol,1.0當量)於EtOH/水中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(50%含量於水中,3.131 g,47 mmol,2.5當量)且將反應混合物加熱至50℃後維持2 h。將反應混合物在減壓下濃縮,溶解於MeOH (40 mL)中且用濃HCl (40 mL)處理。將反應混合物在60℃下攪拌1 h,在減壓下濃縮,溶解於EtOAc中且藉由小心地添加碳酸鈉飽和溶液中和。用EtOAc萃取水相(三次),合併之有機相經MgSO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。藉由RP層析(在鹼性條件下使用ACN/水30-80%梯度)純化粗產物。含有產物之溶離份經合併且冷凍乾燥,得到
B - 6a以及另一異㗁唑異構體
B - 7a。
以下中間物
B - 4/
B - 4 *、
B - 5/
B - 5 *、
B - 6/
B - 6 *、
B - 7/
B - 7 *(表18)可以類似方式以不同中間物
B - 1/
B - 1 *為起始物獲得。必要時藉由層析純化粗產物。
表 18
流程 6a : 合成 C - 3a 之實驗程序
# | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 |
B-6a | 1.45 | 523 | A | |
B-6b | 1.42 | 521 | A | |
B-6c | 1.60 | 523 | A | |
B-7a | 1.35 | 523 | A | |
B-7b | 0.70 | 521 | B | |
B-7c | 1.34 | 523 | A |
在氮氣下在室溫下向
B - 6a(1.2 g,2.3 mmol,1.0當量)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加丙二腈(95%純度,798.2 mg,11mmol,5.0當量)、β-丙胺酸(95%純度,646 mg,6.9 mmol,3.0當量)及活化分子篩(來自Roth,200 mg)。將反應混合物加熱至80℃後維持3 h。在藉由HPLC-MS監測到完全縮合反應後,添加硫(220.9 mg,6.9 mmol,3.0當量)且將反應混合物在80℃下攪拌15 min。將反應混合物冷卻至室溫,用水及EtOAc溶解且過濾。分離各層。向水相中添加4N NaOH溶液(10 mL)且用EtOAc萃取3次。合併之有機相經MgSO
4乾燥,過濾且在減壓下濃縮。在鹼性條件下藉由使用一定梯度之矽膠層析純化粗產物。將含有產物之溶離份合併且冷凍乾燥,以產生
C - 3a。
以下中間物
C - 1/
C - 1 *、
C - 2/
C - 2 *、
C - 3/
C - 3 *及
C - 4/
C - 4 *(表19)可以類似方式以不同中間物
B - 4/
B - 4 *、
B - 5/
B - 5 *、
B - 6/
B - 6 *及
B - 7/
B - 7 *為起始物獲得。必要時藉由層析純化粗產物。
表 19
合成根據本發明之化合物 ( I ) : 流程 7 : 合成化合物 Ia - 1 之實驗程序
# | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 | IC 50G12C::SOS1 [nM] |
C-3a | 1.51 | 603 | A | 4.6 | |
C-3b | 1.43 | 601 | A | 2.5 | |
C-3c | 1.46 | 603 | A | n.a. | |
C-3d | 1.51 | 615 | A | 4.1 | |
C-3e | 1.41 | 601 | A | 45 | |
C-4a | 1.41 | 603 | A | 2.4 | |
C-4b | 1.44 | 601 | A | 1.9 | |
C-4c | 1.41 | 603 | A | 37 | |
C-4d | 1.51 | 575 | A | 3.2 | |
C-4e | 1.41 | 603 | A | 9 |
向2-氟丙烯酸(136 mg,1.51 mmol,2.6當量)及HATU (552 mg,1.452 mmol,2.5當量)於DMF (0.6 mL)中之溶液中添加TEA (353 mg,3.484 mmol,6.0當量)且在室溫下攪拌反應混合物2 min。向反應混合物中添加
C - 3a(350 mg,581 mmol,1.0當量)溶解於DMF (3 mL)中之溶液,且在室溫下攪拌混合物15 min。反應完成後,混合物用乙腈及水稀釋,過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離:30%至98%乙腈/水)純化,得到所需化合物
Ia - 1。
合成化合物 Ib - 1 之實驗程序
向(2
E)-4-氟丁-2-烯酸(10.4 mg,100 µmol,1.2當量)及HATU (47.3 mg,124 µmol,1.5當量)於DMF中之溶液中添加TEA (21 mg,207.4 µmol,2.5當量),且在室溫下攪拌反應混合物15 min。向反應混合物中添加
C - 4a(50 mg,83 µmol,1.0當量)且在室溫下攪拌混合物30 min。反應完成後,混合物用乙腈及水稀釋,過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離:30%至98%乙腈/水)純化,得到所需化合物
Ib - 1。
合成化合物 Ia - 2 之實驗程序
向碳酸鈉(154 mg,1.45 mmol,2.5當量)於丙酮/水(8:1)及
C - 3a(350 mg,581 µmol,1.0當量)中之溶液中添加新近製備之丙烯醯氯於丙酮(81.3 mg,871 µmol,1.5當量)中之溶液。反應完成後,混合物用乙腈及水稀釋,過濾且藉由鹼性逆相層析(梯度溶離:30%至98%乙腈/水)純化,得到所需化合物
Ia - 2。
表 20
# | 結構 | t ret [min] | [M+H] + | HPLC 方法 | IC 50G12C::SOS1 [nM] |
Ia-1 | 1.60 | 675 | A | 1.6 | |
Ia-2 | 1.52 | 657 | A | <1.5 | |
Ia-3 | 1.56 | 675 | A | 4 | |
Ia-4 | 1.47 | 657 | A | 1.6 | |
Ib-1 | 1.50 | 689 | A | 1.7 | |
Ib-2 | 1.53 | 655 | A | 1.3 | |
Ib-3 | 1.47 | 657 | A | 1.5 | |
Ib-4 | 1.46 | 657 | A | 1.4 | |
Ib-5 | 1.55 | 675 | A | 1.6 | |
Ib-6 | 1.55 | 675 | A | 2.1 | |
Ib-7 | 1.51 | 689 | A | 3.1 | |
Ib-8 | 1.46 | 734 | A | 3.2 | |
Ib-9 | 1.51 | 701 | A | 6.2 |
以下實例描述根據本發明之化合物的生物活性,但本發明不限於此等實例。
KRAS :: SOS1 Alpha 篩選 結合分析
此分析可用於檢驗根據本發明之結合至KRAS G12C的化合物抑制SOS1與KRAS G12C之間的蛋白質-蛋白質相互作用的效力。此抑制SOS1之GEF功能性,且使KRAS G12C鎖定在其失活GDP結合狀態下。此分析設定中之較低IC
50值指示對SOS1與KRAS之間的蛋白質-蛋白質相互作用的較強抑制:
試劑:
● 自製GST標記之SOS1 (564_1049_GST_TEV_ECO)
● 購自Viva Biotech Ltd.之GST-TEV-SOS1 (564-1049)
● 含有C端avi-標籤之KRAS G12C (參考序列P01116-2之胺基酸1-169 (uniprot),具有額外突變:C51S、C80L及C118S)的表現構築體係藉由供體載體(pDONR-221)中之基因合成(GeneArt,Thermo Fisher)得到,且藉由重組選殖轉移至攜帶N端His6-標籤之pDEST17載體中。蛋白質表現於大腸桿菌中,且純化的蛋白質在使用之前經大腸桿菌生物素接合酶(BirA)生物素化。
● GDP (Sigma目錄號G7127)
● AlphaLISA麩胱甘肽受體珠粒(PerkinElmer,目錄號AL109)
● AlphaScreen鏈黴抗生物素蛋白供體珠粒(PerkinElmer目錄號6760002)
● 分析盤:Proxiplate-384 PLUS,白色(PerkinElmer,目錄號6008289)
分析緩衝液:
● 1 x PBS
● 0.1 % BSA
● 0.05 % Tween 20
KRAS::SOS1 GDP混合物:
在使用之前將7.5 nM (最終分析濃度) KRAS G12C、10 µM (最終分析濃度) GDP及5 nM (最終分析濃度) GST-SOS1在分析緩衝液中混合,且在室溫下保持。
珠粒混合物:
將AlphaLISA麩胱甘肽接受珠粒及AlphaScreen鏈黴抗生物素蛋白供體珠粒各自在使用之前以10 µg/mL之濃度(最終分析濃度)在分析緩衝液中混合且在室溫下保持。
分析方案:
將化合物稀釋至100 µM之最終起始濃度且一式兩份地測試。使用具有Labcyte Echo 550或555聲學分配器之Access Labcyte工作站產生分析即用盤(ARP)。對於起始濃度為100 µM之化合物,使150 nL之化合物溶液在1:5連續稀釋下一式兩份以11個濃度每孔轉移。
分析係在低於100勒克司之黑暗房間中使用全自動機器人系統進行。將10 µL之KRAS::SOS1 GDP混合物添加至管柱1-24中,得到150 nL之化合物溶液(分析中之最終稀釋度1:100,最終DMSO濃度為1%)。
在30分鐘培育時間之後,將5 µL之珠粒混合物添加至管柱1-23中。將盤保持在室溫下之黑暗培育箱中。在再培育60分鐘之後,使用來自PerkinElmer之AlphaScreen規格使用PerkinElmer Envision HTS多標記讀取器來量測訊號。各盤含有以下對照:
● 稀釋之DMSO + KRAS::SOS1 GDP混合物+珠粒混合物
● 稀釋之DMSO + KRAS::SOS1 GDP混合物
結果計算:
使用4參數對數模型計算及分析IC
50值。
本文所揭示之實例化合物的表含有使用上文分析確定之IC
50值。
Ba / F3 細胞模型產生及增殖分析
Ba/F3細胞係自DSMZ (ACC300,Lot17)訂購,且在37℃下在5% CO
2氛圍中在RPMI-1640 (ATCC 30-2001) + 10% FCS + 10 ng/mL IL-3中生長。含有KRASG12突變體之質體係獲自GeneScript。為了產生KRASG12依賴性Ba/F3模型,Ba/F3細胞用含有攜帶KRASG12同功型之載體的反轉錄病毒轉導。鉑-E細胞(Cell Biolabs)用於反轉錄病毒包裝。將反轉錄病毒添加至Ba/F3細胞中。為了確保感染,添加4 μg/ml凝聚胺且使細胞旋轉感染。藉由使用細胞分析儀量測GFP陽性細胞來確認感染效率。進一步培養感染效率為10%至20%之細胞,且開始用1 μg/ml嘌呤黴素進行選擇。作為對照,將親本Ba/F3細胞用於展示選擇狀態。當親本Ba/F3細胞培養物死亡時,選擇視為成功。為了評估KRASG12突變之轉化潛力,生長培養基不再補充IL-3。具有空載體之Ba/F3細胞用作對照。在進行實驗之前約十天,不使用嘌呤黴素。
對於增殖分析,將Ba/F3細胞在生長培養基中以1×10
3個細胞/60 μl接種至384孔盤中。使用具有Labcyte Echo 550或555聲學分配器之Access Labcyte工作站添加化合物。所有處理均以技術重複進行。使用全自動機器人系統進行分析。在37℃下在5% CO
2下培育經處理細胞72 h。添加AlamarBlue™ (ThermoFisher),一種活力染色劑,且在PerkinElmer Envision HTS多標記讀取器中量測螢光。將原始資料導入至Boehringer Ingelheim專有軟體MegaLab (基於程式PRISM之曲線擬合,GraphPad Inc.)中且用其進行分析。
用此分析量測之根據本發明之代表性化合物(
I)的IC
50值呈現於表21中。
表 21
ERK 磷酸化分析
# | IC 50Ba/F3 KRASG12C [nM] |
Ia-1 | 0.8 |
Ia-2 | 0.1 |
Ia-3 | 3.7 |
Ia-4 | 0.1 |
Ib-1 | 0.5 |
Ib-2 | 0.3 |
Ib-3 | 0.2 |
Ib-4 | 0.1 |
Ib-5 | 0.5 |
Ib-6 | 1.6 |
Ib-7 | 1.6 |
Ib-8 | 25.1 |
Ib-9 | 15.1 |
ERK磷酸化分析用於檢驗化合物在活體外抑制KRAS G12C突變體人類癌細胞株中KRAS G12C介導之信號轉導之效力。此證實根據本發明之化合物藉由干擾RAS G12C蛋白質信號轉導級聯的分子作用模式。此分析設定中之較低IC
50值指示根據本發明之化合物的較高效力。觀測到,根據本發明之化合物展現出對KRAS G12C突變體人類癌細胞株中ERK磷酸化之抑制作用,因此證實該等化合物對RAS G12C蛋白質信號轉導之分子作用模式。
使用以下人類細胞株進行ERK磷酸化分析:
NCI-H358 (ATCC (ATCC CRL-5807):具有KRAS G12C突變(→分析1)及NCI-H358_Cas9_SOS2 (亦即,其中SOS2被阻斷之相同細胞株) (→分析2)之人類肺癌。含有用於產生SOS2蛋白質基因剔除之gRNA的經設計DNA序列之載體係獲自Sigma-Aldrich。為產生NCI-H358 SOS2基因剔除細胞株,使表現Cas9核酸內切酶之NCI-H358細胞經XtremeGene9試劑及對應的質體轉染。藉由使用細胞分析儀量測GFP陽性細胞來確認轉染效率。收集GFP陽性細胞且進一步擴增。此等GFP陽性細胞池經單細胞稀釋,且經由西方墨點法及基因體DNA定序分析鑑定SOS2基因剔除純系。
用於 分析之材料 :RPMI-1640培養基(ATCC® 30-2001™)
來自HyClone之胎牛血清(FBS) (SH30071.03)
來自Thermo Fischer Scientific之非必需胺基酸(11140035)
來自Thermo Fischer Scientific之丙酮酸鹽(11360039)
來自Thermo Fischer Scientific之格魯塔瑪(Glutamax) (35050061)
來自Greiner Bio-One之384盤(781182)
來自PerkinElmer Inc.之Proxiplate™ 384 (6008280)
AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組(ALSU-PERK-A500)
來自Sigma之EGF (E4127)
受體混合物:來自PerkinElmer之蛋白A受體珠粒(6760137M)
供體混合物:來自PerkinElmer之AlphaScreen鏈菌抗生物素蛋白塗佈之供體珠粒(6760002)
曲美替尼(Trametinib)
來自Sigma Aldrich之星形孢菌素(Staurosporine) (S6942)
分析設置
:
將細胞以40,000個細胞/孔接種於Greiner TC 384盤中之具有10% FBS、非必需胺基酸、丙酮酸酯及格魯塔瑪(glutamax)的60 µL RPMI中。將細胞在室溫下培育1小時,且接著在潮濕氛圍中在37℃及5% CO
2下之培育箱中培育隔夜。接著使用Labcyte Echo 550裝置添加60 nL化合物溶液(10 mM DMSO儲備溶液)。在前述培育箱中培育1小時之後,在離心之後移除培養基,且藉由添加來自AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組之添加有蛋白酶抑制劑,100 nM曲美替尼+100 nM星形孢菌素的20 µL 1.6倍溶解緩衝液溶解細胞。在室溫下振盪培育20分鐘之後,將6 µL之各裂解物樣品轉移至384孔Proxiplate且用AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204)分析套組分析pERK (Thr202/Tyr204)。在柔和光線下添加3 µL受體混合物及3 µL供體混合物且在暗處在室溫下培育2小時,之後在PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader上量測信號。將原始資料導入至Boehringer Ingelheim專有軟體MegaLab (基於程式PRISM之曲線擬合,GraphPad Inc.)中且用其進行分析。
用此分析量測之根據本發明之代表性化合物
( I )的IC
50值呈現於表22中(來自分析2之IC
50用*標記,所有其他來自分析1)。
表22
使用突變癌細胞株進行之額外增殖分析 ●
NCI-H358 CTG 增殖分析 (120 h) (NSCLC 、 G12C)
# | IC 50H358 pERK [nM] |
Ia-1 | 8.4 |
Ia-2 | 1.1 |
Ia-3 | 16.4 |
Ia-4 | n.d. |
Ib-1 | 4.2 |
Ib-2 | 1.0 |
Ib-3 | 1.3 |
Ib-4 | 0.4 |
Ib-5 | 7.7 |
Ib-6 | 5.3 |
Ib-7 | 4.7 |
Ib-8 | 26.9 |
Ib-9 | 373.1 |
NCI-H358細胞(ATCC編號CRL-5807)以2000個細胞/孔之密度分配至白底不透明96孔盤(Perkin Elmer目錄號5680)中之100 µL RPMI-1640 ATCC-調配物(Gibco編號A10491) + 10% FCS (胎牛血清)中。使細胞在5% CO
2下在潮濕的組織培養恆溫箱中在37℃下培育隔夜。使用HP Digital Dispenser D300 (Tecan)以對數劑量系列添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液),針對添加之DMSO標準化且包括DMSO對照。對於T0時間點量測,在添加化合物時分析未處理之細胞。將盤培育120小時,且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC
50值。
●
NCI-H2122 CTG 增殖分析 (120 h) (NSCLC, G12C)
CTG分析經設計以使用CellTiter Glow分析套組(Promega G7571)定量地量測NCI-H2122細胞(ATCC CRL-5985)之增殖。使細胞生長於補充有胎牛血清(Life Technologies,Gibco BRL,目錄號10270-106)之RPMI培養基(ATCC)中。在「第0天」,將200個NCI-H2122細胞接種於平坦及透明底部黑色384孔盤(Greiner,PNr. 781091)中之60 µL RPMI ATCC+10% FCS+ Penstrep中。細胞接著在CO
2培育箱中在37℃下在盤中培育隔夜。在第1天,用ECHO聲學液體處理系統(Beckman Coulter)添加化合物(DMSO中之10 mM儲備液),包括DMSO對照。將盤培育120小時,且使用CellTiter-Glo發光細胞成活力試劑(Promega產品碼G7570)來量測細胞成活力。成活力(陳述為對照之百分比)經定義為各孔之相對發光單位RLU除以DMSO對照中之細胞的RLU。使用四參數模型藉由非線性回歸根據成活力量測來確定IC
50值。
用此等分析在指定細胞株中量測的根據本發明之代表性化合物之IC
50值:
代謝 ( 微粒體 ) 穩定性分析
實例編號 | H2122 IC50 (nM) | H358 IC50 (nM) |
Ia-1 | 1 | |
Ia-2 | 2 | <1 |
Ia-3 | 96 | 7 |
Ia-4 | 4 | <1 |
Ib-1 | 29 | 1 |
Ib-2 | 19 | 1 |
Ib-3 | <1 | |
Ib-4 | <1 | |
Ib-5 | 21 | 1 |
Ib-6 | 35 | 2 |
Ib-7 | 190 | 4 |
Ib-8 | 999 | 85 |
Ib-9 | 2255 | 90 |
在37℃下用所收集之肝臟微粒體(小鼠(MLM)、大鼠(RLM)或人類(HLM))來分析測試化合物之代謝降解。每時間點48 µL之最終培育體積含有TRIS緩衝液(pH 7.5;0.1 M)、氯化鎂(6.5 mM)、微粒體蛋白(對於小鼠/大鼠為0.5 mg/mL,對於人類標本為1 mg/mL)及最終濃度為1 µM之測試化合物。在37℃下之短預培育時段之後,反應係藉由添加12 µL還原形式之β-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH,10 mM)起始且藉由在不同時間點(0、5、15、30、60 min)後將等分試樣轉移至溶劑中來終止。另外,在不含NADPH之培育物中監測不依賴於NADPH之降解,在最後時間點藉由添加乙腈終止。藉由離心(4,000 rpm,15 min)使淬滅之培育物集結。藉由LC-MS/MS分析上清液之等分試樣以定量個別樣品中母體化合物之濃度。
活體外固有清除率(CL
int , 活體外)係根據測試藥物在微粒體培育期間消失之時程計算。各曲線圖作為
C(
t) =
C 0*exp(−
ke*
t)擬合至一階消除速率常量,其中
C(
t)及
C 0為培育時間
t時且在預培育時未改變之測試藥物的濃度且
ke為未改變之藥物的消失速率常數。隨後,根據方程式CL
int , 活體內 = CL
int , 活體外× (培育體積(ml) / 蛋白質量(mg)) × (蛋白質量(mg) / g肝組織) × (肝重量/ 體重)將CL
int , 活體外(μL min
− 1· 蛋白質量)值轉化為自培育參數預測之CL
int , 活體內 (mL min
− 1·kg
− 1)。
為了更好地跨物種比較,預測之清除率在個別物種中表示為肝臟血流量之百分比[% QH] (mL min
− 1·kg
− 1)。一般而言,化合物跨物種之高穩定性(對應於低QH%)為所需的。
用根據本發明之一系列化合物
( I )之所揭示分析獲得之代謝穩定性資料:
基於機制之 CYP3A4 分析抑制 ( MBI 3A4 ) :
實例編號 | HLM QH [%] |
Ia-1 | <24 |
Ia-2 | <24 |
Ia-3 | 41 |
Ia-4 | 28 |
Ib-1 | <24 |
Ib-2 | <24 |
Ib-3 | 34 |
Ib-4 | 45 |
Ib-5 | <24 |
Ib-6 | 72 |
Ib-7 | 64 |
Ib-8 | 49 |
Ib-9 | 76 |
在咪達唑侖(15 µM)作為受質之情況下,在人類肝微粒體(0.02 mg/mL)中分析針對CYP3A4之時間依賴性抑制。在NADPH (1mM)存在下用人類肝微粒體(0.2 mg/mL)以25 μM之濃度預培育測試化合物及水對照(無測試化合物之孔) 0分鐘及30分鐘。在預培育之後,以1:10稀釋培育物且添加受質咪達唑侖以用於主要培育(15分鐘)。用乙腈淬滅主要培育且經由LC/MS-MS對羥基-咪達唑侖之形成進行定量。30分鐘預培育形成之羥基-咪達唑侖相對於0分鐘預培育形成之羥基-咪達唑侖用作讀數。小於100%之值意謂與0分鐘預培育相比,30分鐘預培育時受質咪達唑侖之代謝程度較低。一般而言,預培育30分鐘後的低影響係所需的(對應於接近100%之值/與用水對照確定之值無區別)。
用根據本發明之一系列化合物
( I )之所揭示分析獲得的資料:
溶解度量測 ( DMSO 溶液沈澱方法 )
實例編號 | MBI 3A4 [%] |
Ia-1 | 61 |
Ia-2 | 62 |
Ib-3 | 65 |
Ib-4 | 78 |
Ib-5 | 69 |
Ib-6 | 64 |
Ib-7 | 62 |
Ib-9 | 68 |
測試化合物之10 mM DMSO儲備溶液用於測定其水溶解度。用水性介質(pH=4.5或6.8之McIlvaine緩衝液)將DMSO溶液稀釋至250 µM之最終濃度。在環境溫度下振盪24小時之後,藉由過濾移除潛在形成之沈澱物。濾液中測試化合物之濃度藉由LC-UV方法藉由將信號校準為參考溶液之信號來確定,其中測試化合物完全溶解在已知濃度之乙腈/水(1:1)中。
用根據本發明之一系列化合物
( I )之所揭示分析獲得的資料:
Caco-2 分析
實例編號 | 溶解度 [µg/ml] pH 4,5 | 溶解度 [µg/ml] pH 6,8 |
Ia-1 | 125 | 57 |
Ia-2 | >156 | 126 |
Ia-3 | 116 | <1 |
Ia-4 | >163 | >160 |
Ib-2 | 111 | 77 |
Ib-3 | 130 | 121 |
Ib-4 | >140 | 129 |
Ib-5 | 116 | 40 |
Ib-6 | 113 | 50 |
Ib-7 | >139 | 108 |
Ib-8 | 102 | 13 |
Ib-9 | 83 | 114 |
分析提供對化合物穿過細胞膜之潛力、經口吸收之程度以及化合物是否由吸收及/或轉運體主動輸送的資訊。使用跨越在可滲透過濾器支撐物(Corning,目錄號3391)上生長之極化、匯合Caco-2細胞單層的滲透性量測。將分析緩衝液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO
4、1.8 mM CaCl
2、4.17 mM NaHCO
3、1.19 mM Na
2HPO
4、0.41 mM NaH
2PO
4、15 mM 2-[4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-基]乙磺酸(HEPES)、20 mM葡萄糖,pH 7.4)中之10 µM測試化合物溶液添加至在供體與受體隔室之間含有Caco-2細胞單層之細胞腔室的供體隔室中。受體及供體隔室含有分析緩衝液中之0.25%牛血清白蛋白(BSA)。在頂端至底外側(a-b)及底外側至頂端(b-a)方向上量測化合物跨單層之被動擴散及/或主動轉運。a-b滲透率(PappAB)表示自腸至血液中之藥物吸收,且b-a滲透率(PappBA)表示自血液返迴腸中之藥物分泌,其均經由被動滲透以及由在Caco-2細胞上表現之流出及吸收轉運體介導的主動轉運機制兩者來進行。在37℃下在預定義時間點(0、30、60及90分鐘)預培育25-30分鐘之後,分別自受體及供體隔室獲取樣品。樣品中測試化合物之濃度藉由HPLC/MS/MS來量測,來自供體隔室之樣品用分析緩衝液按1:50 (v:v)稀釋,來自受體隔室之樣品未經稀釋而量測。
根據下式計算在a-b (PappAB)及b-a (PappBA)方向上之表觀滲透率:
Vrec [mL]:受體隔室中之緩衝液體積
Cdon [µmol/mL]:t=0時供體隔室中測試化合物之濃度
∆ Crec:培育時間開始及結束時受體隔室中測試化合物之濃度差
∆ t:培育時間
Vrec ∙ ∆Crec / ∆t [µmol/min]:每時刻轉移至受體隔室之化合物的量
A [cm²]:過濾器表面
Caco-2流出比(ER)計算為PappBA/PappAB之比。
用根據本發明之一系列化合物
( I )之所揭示分析獲得的資料:
實例編號 | Caco ER | Caco PappAB (x 10 -6cm/s) |
Ia-1 | 3.6 | 4.4 |
Ia-2 | 8.6 | 2.9 |
Ia-4 | 30.7 | 1.3 |
Ib-1 | 28.6 | 0.8 |
Ib-2 | 18.2 | - |
Ib-3 | 3.0 | 6.3 |
Ib-4 | 12.3 | 3.1 |
Ib-5 | 1.1 | 11.0 |
Ib-6 | 1.7 | 9.2 |
Ib-7 | 10.4 | 2.4 |
Ib-9 | 7.5 | 2.4 |
以下調配物實例說明本發明而不限制其範疇:
醫藥調配物之實例A)
錠劑 每錠劑根據式(
I)之活性物質
100 mg
乳糖 140 mg
玉米澱粉 240 mg
聚乙烯吡咯啶酮 15 mg
硬脂酸鎂 5 mg
500 mg
將細粉狀活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在一起。篩選混合物,接著用水中之聚乙烯吡咯啶酮溶液濕潤,捏合,濕法造粒且乾燥。篩選顆粒、剩餘玉米澱粉及硬脂酸鎂,且混合在一起。壓縮混合物以產生具有適當形狀及大小之錠劑。
B)
錠劑 每錠劑根據式(
I)之活性物質
80 mg
乳糖 55 mg
玉米澱粉 190 mg
微晶纖維素 35 mg
聚乙烯吡咯啶酮 15 mg
羧甲基澱粉鈉 23 mg
硬脂酸鎂 2 mg
400 mg
將細粉狀活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起,篩檢混合物且用剩餘玉米澱粉及水加工以形成經乾燥且經篩檢之顆粒。添加且混合羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂,且將混合物壓製以形成適合尺寸之錠劑。
C)
錠劑 每錠劑根據式(
I)之活性物質
25 mg
乳糖 50 mg
微晶纖維素 24 mg
硬脂酸鎂 1 mg
100 mg
將活性物質、乳糖及纖維素混合在一起。篩分混合物,隨後用水濕潤,揉合,濕法造粒且乾燥,或乾法造粒,或直接與硬脂酸鎂最終摻合,且壓製成具有適合形狀及大小之錠劑。當濕法造粒時,添加額外乳糖或纖維素及硬脂酸鎂且壓製混合物以產生具有適合形狀及大小之錠劑。
D)
安瓿溶液根據式
( I )之活性物質
50 mg
氯化鈉 50 mg
注射用水 5 mL
將活性物質在水固有pH下或視情況在pH 5.5至6.5下溶解於水中,且添加氯化鈉以使其等張。過濾所得溶液使其不含熱原質,且在無菌條件下使濾液轉移至安瓿瓶中,隨後將其殺菌且藉由熔合密封。安瓿含有5 mg、25 mg及50 mg活性物質。
Claims (15)
- 一種式 ( I )化合物 ,其中 R 1a 及 R 1b 均獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 4烷基、C 1 - 4鹵烷基、C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1 - 4烷基)、-N(C 1 - 4烷基) 2、C 3 - 5環烷基及3-5員雜環基; R 2a 及 R 2b 均獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 4烷基、C 1 - 4鹵烷基、C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1 - 4烷基)、-N(C 1 - 4烷基) 2、C 3 - 5環烷基及3-5員雜環基; 及/或視情況, R 1a 或 R 1b 中之一者及 R 2a 或 R 2b 中之一者與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環; Z為-(CR 6aR 6b) n-; 各 R 6a 及 R 6b 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 4烷基、C 1 - 4鹵烷基、C 1 - 4烷氧基、C 1 - 4鹵烷氧基、鹵素、-NH 2、-NH(C 1 - 4烷基)、-N(C 1 - 4烷基) 2、C 3 - 5環烷基及3-5員雜環基; 或 R 6a 及 R 6b 與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環; n選自由0、1及2組成之群; - L -為鍵或選自-O-、-S-及-N( R 13 )-,其中 R 13 為氫或C 1 - 6烷基; R 3 經 E取代,且 當 - L -選自-O-、-S-及-N(R 13)-時,則 R 3 選自由以下組成之群:C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、5-10員雜芳基及3-11員雜環基,其中該C 1 - 6烷基、5-10員雜芳基、C 1 - 6烷氧基及3-11員雜環基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的選自由以下組成之群的取代基取代:鹵素、C 1 - 6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1 - 4烷基)、-N(C 1 - 4烷基) 2、C 3 - 5環烷基及3-11員雜環基; 當 - L -為鍵時,則 R 3 選自由以下組成之群:C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R 7 及/或 R 8 取代 各 R 7 獨立地選自由以下組成之群:鹵素、-CN、-OH、C 1 - 6烷氧基、-NR 8R 8、-C(=O)R 8、-C(=O)OR 8、-C(=O)NR 8R 8、-NHC(=O)OR 8及二價取代基=O; 各 R 8 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、苯基及5-10員雜芳基,其中該C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、苯基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R 9 及/或 R 10 取代; 各 R 9 獨立地為-OR 10; 各 R 10 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基; W為氮(-N=)或-CH=; V為氮(-N=)或-CH=; U為氮(-N=)或-C( R 11 )=; R 11 選自氫、鹵素及C 1 - 4烷氧基; 環 A為選自由以下組成之群的環:吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、異㗁唑、異噻唑及***; 若存在,各 R 4 獨立地選自由以下組成之群:C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 6鹵烷氧基、氰基-C 1 - 6烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-NH(C 1 - 4烷基)、-N(C 1 - 4烷基) 2、-CN、C 3 - 5環烷基及3-5員雜環基; p選自由0、1、2及3組成之群; R 5 為視情況經一或多個相同或不同的C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基或5-6員雜環基取代之3-11員雜環基,其中該C 1 - 6烷基視情況經環丙基取代; 或 R 5 為經3-11員雜環基取代之-O-C 1 - 6烷基,其中該3-11員雜環基視情況經一或多個相同或不同的 R 12 取代; 各 R 12 選自由C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、鹵素及3-11員雜環基組成之群; E為 表示雙鍵或參鍵; Q 1 選自由以下組成之群:鍵、-CH 2-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R G1)-、-C(=O)O-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R G1)-及-C(=NR H1)-; 各 R G1 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、羥基-C 1 - 6烷基、H 2N-C 1 - 6烷基、氰基-C 1 - 6烷基、(C 1 - 4烷基)HN-C 1 - 6烷基、(C 1 - 4烷基) 2N-C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基-C 1 - 6烷基、C 3 - 7環烷基及3-11員雜環基; 各 R H1 獨立地選自由以下組成之群:氫、-OH、C 1 - 6烷氧基、-CN及C 1 - 6烷基; 若 表示雙鍵,則 R D 選自由以下組成之群:氫、C 3 - 7環烷基、苯基、鹵素、-CN、C 1 - 6烷氧基、-C(=O)O-C 1 - 6烷基、-NHC(=O)-C 1 - 6烷基及視情況經一或多個相同或不同的選自由以下組成之群的取代基取代之C 1 - 6烷基:苯基、3-11員雜環基、C 1 - 6烷氧基、鹵素、-OH、-NH 2、-NH(C 1 - 6烷基)、-N(C 1 - 6烷基) 2、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1 - 6烷基、-C(=O)NH(C 1 - 6烷基)、-NHC(=O)-C 1 - 6烷基、-OC(=O)-C 1 - 6烷基及苯基-C 1 - 6烷氧基; R E 及 R F 各自獨立地選自由 R a2 及 R b2 組成之群; R a2 選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R b2 及/或 R c2 取代; 各 R b2 獨立地選自由以下組成之群:-OR c2、-NR c2R c2、鹵素、-CN、-C(=O)R c2、-C(=O)OR c2、-C(=O)NR c2R c2、-S(=O) 2R c2、-S(=O) 2NR c2R c2、-NHC(=O)R c2、-N(C 1 - 4烷基)C(=O)R c2、-NHC(=O)OR c2、-N(C 1 - 4烷基)C(=O)OR c2及二價取代基=O; 各 R c2 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 3 - 10環烷基、C 4 - 10環烯基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 2 - 6烯基、C 2 - 6炔基、C 3 - 10環烷基、C 4 - 10環烯基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代:C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基、鹵素、-OH、-C(=O)OH、-C(=O)O-C 1 - 6烷基、-C(=O)C 1 - 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1 - 6烷基)、-C(=O)N(C 1 - 6烷基) 2及二價取代基=O; 或 R D 及 R E 與其所連接之碳原子一起形成4-7員不飽和脂環或4-7員不飽和雜環,其中此4-7員不飽和脂環或4-7員不飽和雜環視情況,除 R F 之外,經選自由以下組成之群的一或多個相同或不同取代基取代:C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、-OH、C 1 - 6烷氧基、C 1 - 4烷氧基-C 1 - 4烷基、-NH 2、-CN、-NH(C 1 - 4烷基)、-N(C 1 - 4烷基) 2、鹵素、-C(=O)O-C 1 - 6烷基及二價取代基=O; 或 若 Q 1 為-C(=O)N(R G1)-,則-C(=O)N(R G1)-之 R G1 與 R F 一起形成選自由以下組成之群的連接子:-C(=O)-、-CH 2-、-CH 2-C(=O)-、-C(=O)-CH 2-及-C 2H 4-; 若 表示參鍵,則 R D 及 R E 均不存在; R F 為 R a2 ; R a2 選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R b2 及/或 R c2 取代; 各 R b2 獨立地選自由以下組成之群:-OR c2、-NR c2R c2、鹵素、-CN、-C(=O)R c2、-C(=O)OR c2、-C(=O)NR c2R c2、-S(=O) 2R c2、-S(=O) 2NR c2R c2、-NHC(=O)R c2、-N(C 1 - 4烷基)C(=O)R c2、-NHC(=O)OR c2、-N(C 1 - 4烷基)C(=O)OR c2及二價取代基=O; 各 R c2 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基; 或 E為 Q 2 選自由以下組成之群:鍵、-CH 2-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R G2)-、-C(=O)O-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R G2)-及-C(=NR H2)-; 各 R G2 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、羥基-C 1 - 6烷基、H 2N-C 1 - 6烷基、氰基-C 1 - 6烷基、(C 1 - 4烷基)HN-C 1 - 6烷基、(C 1 - 4烷基) 2N-C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基-C 1 - 6烷基、C 3 - 7環烷基及3-11員雜環基; 各 R H2 獨立地選自由以下組成之群:氫、-OH、C 1 - 6烷氧基、-CN及C 1 - 6烷基; R I 選自由氫及鹵素組成之群; R J 為氫;或 R I 及 R J 與其所連接之碳原子一起形成環丙烷或環氧乙烷環; R K 選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、-CN及鹵素; R L 選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、-CN、鹵素及-C(=O)-C 1 - 6烷基; 或 E為 Q 3 選自由以下組成之群:-C(=O)-、-C(=O)N(R G3)-、-C(=O)O-、-S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R G3)-及-C(=NR H3)-; 各 R G3 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 1 - 6鹵烷基、羥基-C 1 - 6烷基、H 2N-C 1 - 6烷基、氰基-C 1 - 6烷基、(C 1 - 4烷基)HN-C 1 - 6烷基、(C 1 - 4烷基) 2N-C 1 - 6烷基、C 1 - 6烷氧基-C 1 - 6烷基、C 3 - 7環烷基及3-11員雜環基; 各 R H3 獨立地選自由以下組成之群:氫、-OH、C 1 - 6烷氧基、-CN及C 1 - 6烷基; R M 選自由以下組成之群:鹵素、-CN及-O-C(=O)-C 1 - 6烷基; 或 E為 Q 4 選自由以下組成之群:鍵、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=O)N(C 1 - 4烷基)-、-S(=O) 2-及-S(=O) 2NH-; 環 B選自由以下組成之群:苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基及5員雜芳基; q選自由1、2、3及4組成之群; 各 R N 獨立地選自由以下組成之群:C 1 - 4烷基、C 1 - 4鹵烷基、乙烯基、乙炔基、鹵素、-CN、硝基及C 1 - 4烷氧基; 或其鹽。
- 一種式 ( Ia )化合物或其鹽 ,其中 A、 V、 U、 W、 L、 R 3 及 R 5 如請求項1中所定義。
- 一種式 ( Ib )化合物或其鹽 ,其中 A、 V、 U、 W、 L、 R 3 及 R 5 如請求項1中所定義。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽,其中 環 A選自 。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或鹽,其中 R 5 選自由以下組成之群: 。
- 如請求項5之化合物或鹽,其中 R 5 選自由以下組成之群: 。
- 如請求項1至6中任一項之化合物或鹽,其中 W為氮(-N=); V為氮(-N=); U為=C( R 11 )-; R 11 選自氫、鹵素及C 1 - 4烷氧基。
- 如請求項1至7中任一項之化合物或鹽,其中 R 3 經 E取代; - L-為鍵; R 3 選自由以下組成之群:3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R 7 及/或 R 8 取代 各 R 7 獨立地選自由以下組成之群:鹵素、-CN、-OH、C 1 - 6烷氧基、-NR 8R 8、-C(=O)R 8、-C(=O)OR 8、-C(=O)NR 8R 8、-NHC(=O)OR 8及二價取代基=O; 各 R 8 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R 9 及/或 R 10 取代 各 R 9 獨立地選自由-OR 10組成之群; 各 R 10 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。
- 如請求項1至8中任一項之化合物或鹽,其中 R 3 經 E取代; - L-為鍵; R 3 為視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R 7 及/或 R 8 取代之3-11員雜環基; 各 R 7 獨立地選自由以下組成之群:鹵素、-CN、-OH、C 1 - 6烷氧基、-NR 8R 8、-C(=O)R 8、-C(=O)OR 8、-C(=O)NR 8R 8、-NHC(=O)OR 8及二價取代基=O; 各 R 8 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R 9 及/或 R 10 取代; 各 R 9 為-OH或C 1-6烷氧基; 各 R 10 獨立地選自由以下組成之群:C 1 - 6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或鹽,其中 R 3 經 E取代; - L-為鍵; R 3 選自由以下組成之群: , 該等基團各自藉由移除氫原子在任何環位置處結合至式 ( I )、 ( Ia )、 ( Ib )、 ( Ic )、 ( Id )、 ( Ie )或 ( If ),且視情況且獨立地經一或多個相同或不同的 R 7 及/或 R 8 取代,其中 各 R 7 獨立地選自由以下組成之群:-鹵素、-CN、-OH、C 1 - 6烷氧基、-NR 8R 8、-C(=O)R 8、-C(=O)OR 8、-C(=O)NR 8R 8、-NHC(=O)OR 8及二價取代基=O; 各 R 8 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C 1 - 6烷基、C 3 - 10環烷基、3-11員雜環基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R 9 及/或 R 10 取代; 各 R 9 為-OH或C 1-6烷氧基; 各 R 10 獨立地選自由以下組成之群:C 1 - 6烷基、3-11員雜環基及5-10員雜芳基。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或鹽,其中 - L-為鍵; R 3 為 。
- 如請求項1至11中任一項之化合物或鹽,其中 E為 表示雙鍵; Q 1 為-C(=O)-; R D 選自由以下組成之群:氫、鹵素、C 1 - 6烷氧基; R E 及 R F 各自獨立地選自由 R a2 及 R b2 組成之群; R a2 選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基,其中該C 1 - 6烷基、C 6 - 10芳基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的 R b2 及/或 R c2 取代; 各 R b2 獨立地為-OR c2或鹵素; 各 R c2 獨立地選自由以下組成之群:氫、C 1 - 6烷基及5-10員雜芳基,其中該C 1 - 6烷基及5-10員雜芳基全部視情況經一或多個相同或不同的選自由鹵素或-OH組成之群的取代基取代。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療及/或預防癌症。
- 如請求項13所用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物或鹽係與一或多種其他藥理學活性物質組合投與。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及一或多種其他藥理學活性物質。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163284778P | 2021-12-01 | 2021-12-01 | |
US63/284,778 | 2021-12-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202340209A true TW202340209A (zh) | 2023-10-16 |
Family
ID=84536000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111145915A TW202340209A (zh) | 2021-12-01 | 2022-11-30 | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
TW (1) | TW202340209A (zh) |
WO (1) | WO2023099612A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112022023462A2 (pt) | 2020-06-02 | 2022-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | 2-amino-3-ciano tiofenos anulados e derivados para o tratamento de câncer |
WO2023154766A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Quanta Therapeutics, Inc. | Kras modulators and uses thereof |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ME02377B (me) | 2008-12-12 | 2016-06-20 | Boehringer Ingelheim Int | Anti-igf antitijela |
AR090151A1 (es) | 2012-03-07 | 2014-10-22 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de raf |
US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
AU2018263921A1 (en) | 2017-05-03 | 2019-12-05 | Vivace Therapeutics, Inc. | Non-fused tricyclic compounds |
WO2020028706A1 (en) * | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
AU2020282759A1 (en) | 2019-05-31 | 2021-12-23 | Ikena Oncology, Inc. | TEAD inhibitors and uses thereof |
IL293394B2 (en) * | 2019-12-11 | 2023-12-01 | Lilly Co Eli | KRAS G12C inhibitors |
UY39129A (es) | 2020-03-16 | 2021-10-29 | Novartis Ag | Derivados de biarilo como inhibidores de la interacción proteína-proteína de yap/taz-tead |
BR112022023462A2 (pt) | 2020-06-02 | 2022-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | 2-amino-3-ciano tiofenos anulados e derivados para o tratamento de câncer |
-
2022
- 2022-11-30 TW TW111145915A patent/TW202340209A/zh unknown
- 2022-11-30 WO PCT/EP2022/083936 patent/WO2023099612A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2023099612A1 (en) | 2023-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11945812B2 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
TWI810230B (zh) | 作為sos1抑制劑之新穎芐胺基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物 | |
EP3867263B1 (en) | Proteolysis targeting chimera (protacs) as degraders of smarca2 and/or smarca4 | |
US20220380382A1 (en) | New macrocyclic compounds and derivatives as egfr inhibitors | |
TW202340209A (zh) | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 | |
EP3464267B1 (en) | New phenylpyrazolylacetamide compounds and derivatives as cdk8/cdk19 inhibitors | |
TW202337432A (zh) | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 | |
TW202340208A (zh) | 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物 | |
WO2023099592A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
WO2023099624A1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
US11304929B2 (en) | Tosylacetate based compounds and derivatives thereof as PHGDH inhibitors | |
EP3691642B1 (en) | [1,6]naphthyridine compounds and derivatives as cdk8/cdk19 inhibitors | |
WO2022090481A1 (en) | Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors |