TWI361187B - Organic compounds - Google Patents

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TWI361187B
TWI361187B TW094120975A TW94120975A TWI361187B TW I361187 B TWI361187 B TW I361187B TW 094120975 A TW094120975 A TW 094120975A TW 94120975 A TW94120975 A TW 94120975A TW I361187 B TWI361187 B TW I361187B
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Yi Liu
Taebo Sim
Tetsuo Uno
Guobao Zhang
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Werner Breitenstein
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Pascal Furet
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Marc Lang
Paul W Manley
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新賴化合物、調配物、方法及用途。更特 定言之，其係關於化合物’其可被描述為雜芳基芳基脉類， 可用於治療蛋白質激酶依賴性 队視r生疾病，或製造用於治療該疾 病之醫藥組合物。本發明進-步關於此種化合物在治療該 ’、病上之使用方法’包含雜芳基芳基脉類之醫藥製劑，及 製造雜芳基芳基職之方法。本發明係關於如下文揭示之 其他主題事項。 【先前技術】 蛋白質激酶（PK)為會在細胞蛋白質中催化專一絲胺酸、 蘇胺酸或酪胺酸殘基之磷醯化作用之酵素。受質蛋白質之 此等轉譯後改質物’係充作調節細胞增生、活化作用及/ 或分化之分子開關◎迷行或過度卩&活性已被發現於許多疾 病狀態中，包括良性與惡性增生病症。在許多情況中，已 忐夠於活體外及在許多情況中為活體内，利用ρκ抑制劑治 療疾病’譬如增生病症。 此等激酶大部份係落在兩組群中，對於使絲胺酸與蘇胺 酸磷酿基化專一者’與對於使酪胺酸磷醯基化專一者。一 些激酶’被稱為”雙重專一性"激酶，係能夠使酪胺酸以及 絲胺酸/蘇胺酸殘基磷醯基化。 蛋白質激酶之特徵亦可為其在細胞内之位置。一些激酶 為跨膜党體蛋白質’其能夠使配位體外部結合至細胞膜。 使配位體結合’會改變受體蛋白激酶之催化活性。其他為 102839 1361187 缺乏跨膜功能部位之非受體蛋白質，而又其他為外激酶， 具有催化功能部位在跨膜蛋白質之胞外（外）部份上，或其 係以可溶性胞外蛋白質分泌。 許多激酶係涉及調節階式反應，其中其受質可包括其他 激酶’其活性係藉由其磷醯化狀態調節。因此，下游效應 子之活性係藉由此途徑之活化作用所造成之鱗醯化作用進 行調制。
受體蛋白路胺酸激酶（RPTK)係為跨越擁有内在配位體可 刺激酪胺酸激酶活性之受體之跨膜亞組。活性係緊密 地文控。當突變或於結構上改變時，处丁艮可變成有效腫瘤 蛋白質，造成細胞轉變。原則上，對於所有涉及癌症之处丁尺 而言，致,癌基因失調係由於一或數個確保催化功能部位正 常壓制之自動控制機制之解除或擾亂所造成.。超過一半之 已知RPTK已被重複發現於與人類惡性病症有關聯之無論 是突變或過度表現形式中(包括偶爾發生病例；—咖 等人，7V處re411 : 355-365 (2001))。 RPTK過度表現係藉由增加二聚體之濃度，導致構成激 活化作用。實例為Neu/Ei:bB2與表皮生長因子受體（egfr) 其經常在***與肺癌中被放大，及與f路及料病症有 聯之成纖維細胞生長因子（FGFR)(Blume Jensen等人，2⑻1)。 血官生成係為新微企管藉以製自現有血管之機制。备 要時’血管系統具有產生新微血管網絡之潛力，以^ 織與器官之適當發揮功能。但是， ^ 疋隹成人中，血管生成 相當地叉到限制’僅發生於傷口齋人 慰α之過程與月經期間 102839 子宮内膜之新企管生成作用中。參閱Merenmies等人，細胞生 長與分化，8, 3-10 (1997)。另一方面，不期望之血管生成係為 數種疾病之正字標記，譬如視網膜病、牛皮癬、風濕性關 節炎、與老化有關聯之斑點變性（AMD)及癌症（固態腫瘤）。 Folkman，Nature Med·，1，27-31 (1995)。已被証實涉及血管生成過 程之蛋白質激酶，包括生長因子受體酪胺酸激酶族群之三 個成員：VEGF-R2 (血管内皮生長因子受體2,亦稱為KDR(激 酶***功能部位受體）及稱為FLK-1) ; FGF-R(成纖維細胞生 長因子受體）；及TEK (亦稱為Tie-2)。 TEK (亦稱為Tie-2)係為僅表現在内皮細胞上之受體酷胺 酸激酶，其已被証實在血管生成上扮演一項角色。因子血 管生成素-1之結合，會造成TEK之激酶功能部位之自填醯 化作用，及造成訊息轉導過程，其顯示會媒介内皮細胞與 外被内皮載體細胞之交互作用，於是幫助新形成血管之成 熟。另一方面，因子血管生成素-2顯示會拮抗血管生成素-1 對於TEK之作用，及瓦解血管生成。Maisonpierre等人，Science, 277,55-60 (1997)。 投予Ad-ExTek，一種可溶性腺病毒表現之Tie-2胞外功能部 位，當在臨床上有關聯之腫瘤轉移老鼠模式中，於手術切 除原發性腫瘤時間下傳輸時，會抑制腫瘤轉移（Lin等人， Proc Natl Acad Sci USA 95, 8829-8834 (1998))。1^-2 功能被 ExTek 抑 制，可為血管生成素配位體之多價螯合作用，及/或與天然 Tie-2受體之異種二聚合作用之結果。此項研究証實Tie-2發 出訊息途徑之瓦解，首先，可在健康生物體中良好地被容 1361187 許，而其次，可提供治療利益。
費城染色體為慢性骨髓性白血病（CML)之正字標記，且帶 有雜種基因，其含有bcr基因之N-末端表現序列，與c-Abl基 因之主要C-末端部份（表現序列2-11)。此基因產物為210kD 蛋白質（p210Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白質之Abl-部份含有abl-酪胺 酸激酶，其在野生型c-abl中係緊密地被調節，但在Bcr-Abl 融合蛋白質中係於構成上經活化。此已失調之酪胺酸激酶 係與多重細胞發出訊息途徑交互作用，導致細胞之轉變與 失調增生（Lugo 等人，Science 247, 1079 [1990])。
Bcr-Abl蛋白質之突變形式亦已被確認。Bcr-Abl突變形式 之詳細回顧已被發表（Cowan-Jones等人，醫藥化學上之微小 回顧，2004, 4 285-299)。
EphB4 (亦被稱為HTK)及其配位體，ephrinB2 (HTKL)，在建 立與測定血管網絡上具有關鍵性角色。EphB4係專一性地被 表現於靜脈上皮上，然而，在血管發展之早期階段期間， ephrinB2係專一性地且反向地表現於動脈内皮細胞上。機能 障礙基因會導致老鼠中之胚胎致死現象，且胚胎在無論是 缺陷ephrinB2與EphB4之情況下，於形成微血管連接上，顯示 相同缺陷。兩者均表現於胚胎發生期間之造血與血管發展 之第一個位置處。關於正確造血、内皮、血管母細胞及原 始中胚層發展之必要角色係經建立。EphB4缺乏會造成胚胎 幹細胞中胚層分化結果上之變更。EphB4在***組織上之異 位表現，會造成不規則構造、異常組織功能及惡性病症之 傾向（參閱，例如 N. Munarini 等人，J. Cell. Sci. U5, 25-37 (2002))。 102839 -10- ⑧ 1361187 自此等及其他資料，已獲得之結論是不適當EphB4表現可能 涉及惡性病症之形成，且因此可預期EphB4之抑制係為對抗 惡性病症例如癌症等之工具。
c-Src (亦稱為p60 c-Src)為細胞溶質性、非受體酪胺酸激酶。 c-Src係涉及有絲***原訊息之轉導，該訊息係來自多種多 肽生長因子，譬如表皮生長因子（EGF)與血小板衍生之生長 因子（PDGF)。c-Src係被過度表現於***癌、胰癌、神經胚 細胞瘤及其他之中。突變型c-Src已被確認於人類結腸癌中。 c-Src會使涉及調節胞外間質與細胞質肌動蛋白細胞骨架間 之串擾之多種蛋白質磷醯基化。調制cSrc活性可在關於細 胞增生、分化及死亡之疾病上具有關聯性。參閱Bjorge，J. D.， 等人，（2000)致癌基因 19(49) : 5620-5635 ; Halpem, Μ· S.,等人， (1996) Proc_ Natl. Acad. Sci.U.S.A. 93(2),824-7 ; Belsches，A. R，等人，
(1997) 於生物科技上之未知領域[電子刊物]2 : D501-D518 ; Zhan，X·，等人，（2001)化學回顧 101: 2477-2496; Haskell，M.D.,等人， (2001)化學回顧 101 : 2425-2440。 fms狀酪胺酸激酶3 (FLT3)受體酪胺酸激酶，目前被認為是 髓樣與一些淋巴樣白血病發病原理上之關鍵介體。於白血 病細胞上之FLT3被FLT3配位體之活化作用，會導致在促進 細胞生長與抑制細胞凋零途徑上之受體二聚合作用與訊息 轉導（Blood，第 98 卷，第 3 期，第 885-887 頁（2001))。 酪胺酸激酶抑制劑對於AML療法之用途，係因激酶催化 功能部位中突變型之獲取而受阻，而在BCR-ABL之情況中， 此等突變型會賦予對愛馬汀尼伯（imatinib)之抗藥性。 102839 -11 - ⑧ 1361187 FLT3係被廣泛地表現於AML及急性淋巴球白血病之一些 情況中。使FLT3中之突變型活化，係在患有AML之病人中 賦予不良風險。因此，FLT3係為治療介入之有希望標的。
血小板衍生之生長因子受體（PDGFR)酪胺酸激酶係被表 現於多種腫瘤中，譬如小細胞肺癌、***癌及神經膠質 母細胞瘤，以及在許多腫瘤之基質與血管隔室中。PDGF與 PDGF兩受體（PDGFR)之表現已被發現於胰癌中（EbertM等人， IntJ Cancer，62: 529-535 (1995)) 〇 成纖維細胞生長因子
正常生長以及組織修復與改造，需要活化生長因子及其 受體之專一與精緻控制。成纖維細胞生長因子（FGF)係構成 超過二十種結構上相關多肽之族群，其係在極多種組織中 以發展方式調節與表現。FGF會刺激增生、細胞潛移及分 化，且在骨骼與肢體發育、傷口癒合、組織修復、造血、 血管生成及腫瘤發生上扮演一項主要角色（回顧於Omitz， Novartis Found Svmp 232 : 63-76 ;討論 76-80, 272-82 (2001)中）。 FGF之生物學作用係藉由歸屬於蛋白質激酶之RPTK族群 之專一細胞表面受體所媒介。此等蛋白質包含胞外配位體 結合功能部位、單一跨膜功能部位及胞内酪胺酸激酶功能 部位，其係在FGF結合時進行磷醯化作用。迄今已確認四 種 FGFR: FGFR1 (亦稱為 Fig、fins-狀基因、flt-2、bFGFR、N-bFGFR 或Cekl)、FGFR2 (亦稱為Bek-細菌表現激酶-、KGFR、Ksam、 Ksaml 及 Cek3)、FGFR3 (亦稱為 Cek2)及 FGFR4。所有成熟 FGFR 均共有一種共同結構，包括胺基末端訊息肽，三個胞外免 102839 -12- ⑧ 1361187 疫球蛋白狀功能部位（Ig功能部位I、Ig功能部位II、Ig功能 部位ΠΙ)，具有一個酸性區域在Ig功能部位之間（”酸性箱” 功能部位），跨膜功能部位及胞内激酶功能部位（Ullrich與 Schlessinger，Cell 61 : 203,1990 ; Johnson 與 Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60 : 1-41)。獨特FGFR異構重組物對於不同FGF配位體具 有不同結合親和力，因此FGF8 (雄激素所引致之生長因子） 與FGF9 (神經膠質活化因子）顯示對於FGFR3具有增加之選 擇性（Chellaiah 等人，J Biol. Chem 1994 ; 269 : 11620)。 另一個主要種類之細胞表面結合位置，包括對硫酸乙醯 肝素蛋白多醣（HSPG)之結合位置，其係為FGF族群之所有成 員之高親和力交互作用與活化作用所需要。硫酸乙醯肝素 結構變型之組織專一表現，係賦予FGF之配位體-受體專一 性與活性。 FGFR-相關之疾病 最近發現証實成長中之骨骼異常數目，包括軟骨發育不 全，人類侏儒症之最常見形式，係由於FGFR中之突變型所 造成。 於FGFR3之不同功能部位中之專一點突變型，係與正染 色體優勢人類骨骼病症有關聯，包括季肋發育不全、嚴重 軟骨發育不全伴隨著發育遲緩及黑色棘皮病（SADDAN)與死 亡恐懼發育異常（丁〇)(^^1^11611等人，撕3伽^6例祕(：15,23:18-20 (1999); Webster 等人，趣穿遣燁 # 13(5): 178-182 (1997); Tavormina 等人，/m. ///_· Gewei.，64 : 722-731 (1999))。FGFR3 突變型亦已 被描述於兩種顱縫線封閉過早表現型：Muenke冠狀顱縫線 102839 • 13· 1361187
封閉過早（Bellus 等人，Mziwre Geneiics，14 : 174-176 (19%) ; Muenke 等人，Jw. J· Ziww· Ge«汉，60 : 555-564 (1997))與具有黑色棘皮病之 Crouzon ^ ^ (Meyers ^ A , Nature Genetics, 11： 462-464 (1995)) 'f7 ° Crouzon徵候簇係與FGFR2專一點突變型有關聯，而Pfeiffer徵 候簇之家族性與偶發形式兩者係與FGFR1及FGFR2之突變 型有關聯（Galvin 等人，PAMS t/似,93 : 7894-7899 (1996) ; Schell 等 人，/iwm M?/ Ge«，4 : 323-328 (1995))。FGFR 中之突變型會造成突 變受體之構成活化作用，與增加之受體蛋白酪胺酸激酶活 性，使得細胞與組織不能夠分化。 明確言之，軟骨發育不全突變型會造成突變受體之提高 安定性，使受體活化作用自向下調節解離，導致受壓抑之 軟骨細胞成熟及骨頭生長抑制（回顧於Vajo等人，巧分泌回 廨，21(1) : 23-39 (2000)中）。 關於使各種類型癌症中之FGFR3活化之突變型，有累積 之証據。
在兩種常見上皮癌症，膀胱與子宮頸，以及在多發性骨 髓瘤中之構成上活化之FGFR3，係為FGFR3在癌瘤中之致癌 角色之最初証據。此外，極最近之研究報告FGFR3活化突變 型存在於大比例之良性皮膚踵瘤中（Logie等人，Hum Mol Genet2005)。FGFR3目前似乎是膀胱癌中之最頻繁突變致癌 基因，其中其係在幾乎50%全部膀胱癌病例中，及在約70% 具有表面膀胱腫瘤之病例中突變（Cappellen等人，Nature Genetics 1999,23 ; 19-20 ; van Rhijn 等人，癌症研究（Cancer Research) 2001,61: 1265-1268; Billerey 等人，2001，158: 1955-1959, 102839 -14- 1361187 WO 2004/085676)。FGFR3迷行過度表現作為染色體移位作用 t(4，14)之結果，係被報告於10-25%多發性骨靆瘤病例中（Chesi 等人，Nature Genetics 1997, 16 : 260-264 ; Richelda 等人，Blood 1997, 90 : 4061-4070 ; Sibley 等人，BJH 2002,118 : 514-520 ; Santra 等人， Blood 2003, 101 : 2374-2476)。FGFR3 活化突變型係在 5-10% 具有 t(4，14)之多發性骨髓細胞瘤中見及，且係與腫瘤進展有關聯 (Chesi 等人，Nature Genetics 1997,16 : 260-264 ; Chesi 等人，所ooc?， 97(3) : 729-736(2001) ; Intini 等人，BJH2001，114 : 362-364)。 就此而論，FGFR3發出訊息之結果似乎是細胞類型專一》 在軟骨細胞中，FGFR3活動過度會造成生長抑制（回顧於 Omitz，2001中），然而在骨髓細胞瘤細胞中，其有助於腫瘤 進展（Chesi 等人，2001) » 已發現FGFR3活性之抑制，係代表一種治療T細胞所媒介 炎性或自身免疫疾病之方式，例如在T-細胞所媒介炎性或 自身免疫疾病之治療上，包括但不限於風濕性關節炎（RA)、 膠原II關節炎、多發性硬化（MS)、系統紅斑狼瘡（SLE)、牛 皮癖、幼年開始型糖尿病、Sjogren氏疾病、甲狀腺疾病、 肉狀瘤病、自身免疫葡萄膜炎、炎性腸疾病（克隆氏病與潰 瘍性結腸炎）、腹腔疾病及重症肌無力。參閱WO 2004/110487。 由於FGFR3突變型所造成之病症，亦被描述於 W0 03/023004 與 WO 02/102972 中。 FGFR1、FGFR2及FGFR4之基因放大作用及/或過度表現， 已牽連乳癌（Penault-Llorca 等人，Int J Cancer 1995 ; Theillet 等人， Genes Chrom. Cancer 1993 ; Adnane 等人，致癌基因 1991 ; Jaakola 等 102839 15 ⑧ 1361187 人，IntJCancerl993 ; Yamada 等人，NeuroRes2002)。FGFR1 與 FGFR4之過度表現亦與胰腺癌及星細胞瘤有關聯（Kobrin等 人，癌症研究（Cancer Research) 1993 ·，Yamanaka等人，癌症研究 1993 ; Shah 等人，致癌基因 2002 ; Yamaguchi 等人，PNAS 1994 ; Yamada等人，Neuro Res 2002)。***癌亦已有關聯於FGFR1 過度表現（Giri 等人，Clin Cancer Res 1999)。 對於能夠阻斷迷行構成受體蛋白酪胺酸激酶活性，特別 是FGFR活性，藉以尋求解決與上述突變型有關聯之臨床表 象，及調制各種生物學功能之高度選擇性分子，有未達到 之着求。 鑒於大數目之蛋白質激酶抑制劑，與眾多增生及其他PK-相關疾病，一直存有需要以提供新穎化合物種類，其可作 為PK抑制劑使用，且因此用於治療此等蛋白質酪胺酸激酶 (PTK)相關之疾病。所需要者為新穎種類之藥學上有利之PK 抑制化合物。 表皮生長因子族群及相關疾病 表皮生長因子受體（EGF-R)與ErbB-2激酶係為蛋白質酪胺 酸激酶受體，其伴隨著其族群成員ErbB-3與ErbB-4，在極大 數目哺乳動物細胞中之訊息傳遞上，係扮演一項關鍵角色， 包括人類細胞，尤其是上皮細胞，免疫系統細胞及中枢與 末梢神經系統細胞。例如，在各種細胞類型中，受體有關 聯蛋白質酪胺酸激酶之EGF-所引致之活化作用，係為對細 胞***，且因此是對細胞群集之增生之先決條件。最重要 的是，EGF-R (及狀-乃及/或ErbB-2 (丑现-2)之過度表現，已被 102839 •16- ⑧ 1361187 發現於實質分率之許多人類腫瘤中。例如已發現egfr 係被過度表現於非小細胞肺癌、鱗狀癌（頭部與頸部），乳 房、月、卵巢、結腸及***癌症中，以及在神經膠質瘤 中。已發現ErbB-2係被過度表現於鱗狀癌（頭部與頸部），乳 房、胃及卵巢癌中，以及在神經膠質瘤中。 於本文中任何文件之引用，並非意欲作為承認此種文件 係為相關W技藝或被·視為本巾請案任何請求之可取得專
利性之資料。關於任何文件之内交 円或日期之任何陳述，係 以申請人在整理彙集時可取得之資 貝訊為基礎，並非構成承 認關於此種陳述之正確性。 【發明内容】 酯、N-氧化物或前體 本發明係關於式（I)化合物及其鹽 藥物：
其中 (I) η 為 0，1，2,3,4 或 5 ; Χ，Υ及Ζ各獨立選自ν或C-R5 Ν ;且 其中Χ，Υ及Ζ之至少兩個為 X1為氧， 係各獨立選自有機或無機部份 R1，R2，R3及R4 ’若存在Β辛， 102839 -17- '基團， /、中無機部份基團係尤其是選自鹵基，尤其是氣基、羥 基、氰基、偶氮基（N=N=N)、硝基；及 广中有機部份基團為經取代或未經取代，且可經由連結 基-L1-連接’有機部份基團係尤其是選自氫；低碳脂族（尤 其疋心，(：2，(：3或C4脂族），例如低碳烷基、低碳烯基、低碳 炔基；胺基；胍基；_至基胍基；亞胺甲基胺；異硫脉基； • 脲基；巯基；C(〇)H或其他醯基；醯氧基；經取代之羥基； 缓基；續酸基；胺確酿基；胺甲醯基；經取代或未經取代 之環狀基團，例如此環狀基團（無論是經取代或未經取代） 可為環烧基，例如環己基，苯基H㈣、❹、異 啰唑、噚唑、，塞唑、嗒畊、嘧啶、吡畊、吡啶基、吲哚、 異令朵、㈤嗤、嗓吟、則唆、如林、異4琳、口查嗤琳、 喋咬、喳諾里西啶、六氫p比啶基、六氫p比畊基、四氮峨嘻、 嗎福啉基或硫代嗎福啉基，及例如經取代之低碳脂族或經 • 取代之羥基可被此種經取代或未經取代之環狀基團取代。 而-L1 -具有1，2, 3, 4或5個在鏈中之原子（例如選自c、 N、0及 S)，且視情況選自（i)Ci，C2，C35ilC4_y_ 烧基係視情況被-〇-、<(〇)_或_^3“鏈結***及/或封 端；-S-; -C(0)_;環丙基（被認為是具有兩個在鏈 中之原子）及其化學上適當之組合；及-NRa -，其中Ra 為氫、羥基、fe基氧基或烴基，其中烴基係視情況被 -0-或-NH-鏈結***，且可例如選自脂族基團（例如具 有1至7個碳原子，例如1，2, 3或4),環烷基，尤其是環 102839 •18- 1361187 己基’環稀基’尤其是環己稀基，或另一個碳環族基 團’例如笨基；其中烴基部份基團為經取代或未經取 代； 各R4為相同或不同’且選自有機或無機部份基團，例如各 R4為相同或不同，且選自鹵素；羥基；經保護羥基，例如 二烧基石夕烧基經基；胺基；曱脒基；脈基；經基胍基；亞 胺甲基胺；異硫脲基；脲基；巯基；C(0)H或其他醯基；酿 氧基；羧基；磺酸基；胺磺醯基；胺曱醯基；氰基；偶氮 基，硝基，Cl -C*7脂族’視情況被一或多個鹵素及/或一或 兩個官能基取代’該官能基選自羥基，經保護羥基，例如 三烷基矽烷基羥基，胺基、甲脒基、胍基、羥基胍基、亞 胺甲基胺、異硫脲基、脲基、巯基、C(0)H或其他醯基、酿 氧基、羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺曱醯基、氰基、偶氣 基或硝基；所有前述之羥基、胺基、甲脒基 '胍基、經基 胍基、亞胺f基胺、異硫脲基、脲基、巯基、羧基、續酸 基、胺磺醯基及胺曱醯基係依次視情況在至少一個雜原子 上被一或多個q -C7脂族基團取代。 在一項特定具體實施例中，其係提供式（I)化合物，其中： η 為 0，1，2, 3,4 或 5 ; Χ，Υ及Ζ各獨立選自Ν或C-R5，其中Χ，Υ及Ζ之至少兩個為 Ν ;且 R^R2及R5各獨立選自Η、Rz-L1-;齒素；羥基；經保護羥基， 例如三烷基矽烷基羥基；胺基；曱脒基；胍基；羥基胍基； 亞胺甲基胺；異硫脲基；脲基；巯基；C(0)H或其他醯基； 102839 -19· ⑧ 1361187 •醯氧基；羧基；磺酸基；胺磺醯基；胺甲醯基；氰基；偶 氣基，石肖基，C〗-C7脂族’視情況被一或多個鹵素及/或一 或兩個官能基取代’該官能基選自羥基，經保護羥基，例 如三烷基矽烷基羥基、胺基、甲脒基、胍基、羥基胍基、 亞胺甲基胺、異硫脲基、脲基、巯基、C(0)H或其他醯棊、 酿氧基、羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺甲醯基'氰基'偶 氮基或硝基；所有前述之羥基、胺基、曱脒基、胍基、羥 • 基胍基、亞胺曱基胺、異硫脲基、脲基、酼基、羧基、磺 酸基、胺磺醯基及胺曱醯基係依次視情況在至少一個雜原 子上被一個或在可能之情況下為多個Ci-Cdl族基團取代， 其中-L1 -具有1，2, 3,4或5個在鏈中之原子，且係選自 Ci，C2，C3或C：4脂族，視情況被鏈結***及/或封端， 該鏈結選自包括-NRa_; ·〇_;各；_c(〇)_;環丙基（被認為 是具有兩個在鏈中之原子）及其化學上適當之組合； ; -S- ; -C(0)-;環丙基（被認為是具有兩個 • 在鏈中之原子）及其化學上適當之組合；及_^3_， 其中Ra為氫、羥基、烴基氧基或烴基，其中烴基具 有1至15個碳原子，係視情況被_〇_或_νη_鏈結***， 且為未·經取代或係被羥基、鹵基、胺基或單-或二 -(CkC4)烷胺基、低碳烷醯基、三氟曱基、氰基、偶 氮基或硝基取代； 及為部份基團，含有1至30個多價原子，選自c、N、 0、S及Si ’以及單價原子，選自Η與鹵基； R為Η，或部份基團，含有1至3〇個多價原子，選自c、n、 102839 ⑧ -20- 1361187 .〇、S及Si，以及單價原子，選自Η與鹵基； • 各R4為相同或不同，且選自鹵素；羥基；經保護羥基，例 如三烷基矽烷基羥基；胺基；甲脒基；胍基；羥基胍基； 亞胺曱基胺；異硫脲基；脲基；巯基；C(0)H或其他醯基.； 醯氧基；羧基；磺酸基；胺磺醯基；胺甲醯基；氰基；偶 氮基，石肖基；C〗-C7脂族，視情況被一或多個鹵素及/或一 或兩個官能基取代，該官能基選自羥基，經保護羥基，例 Φ 如三烷基矽烷基羥基，胺基、甲脒基、胍基、羥基胍基、 亞胺甲基胺、異硫脲基、脲基、酼基、C(0)H或其他醯基、 醯氧基、羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺甲醯基、氰基、偶 氮基或硝基；所有前述之羥基、胺基、曱脒基、胍基、羥 基胍基、亞胺曱基胺、異硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺 酉欠基、胺~醯基及胺甲酿基係依次視情況在至少一個雜原 子上被一個或在可能之情況下為多個。-^脂族基團取代， 或其藥學上可接受之鹽、酯、N_氧化物或前體藥物。 • 經常，Rl，R2及R5之至少—個不為H;在舉例之化合物中， 早獨一個R1，R2及R5不為H。於正常情況下，Rl不為Η。本 毛明包括尤其疋其中Rl，R2及r5之至少一個為•之化合 物。其包括-種化合物，其中單獨一個^上及以為以心·， 特別是R1。本發明包括一種化合物，其中R^R^H，且 R1不為Η，例如為rz _Li _。 環丙基之化學上適當組合係為形 成化學上安定部份基團之組合，#如娜⑽·； _c(〇卿 c(0)0及〇C(〇)-。在許多化合物種類中，Li並未包含環丙 102839 -21 - 1361187 * 基。 目前已發現上述化合物’其可被描述為歸屬於雜芳基芳 土脲種類，係顯不多種蛋白質酪胺酸激酶之抑制。 咸信某些式①化合物本身缺乏新穎性。因此於一項具 體實施例中，本發明係提供式①化合物及其鹽、醋、N-氧 化物或前體藥物，排除一些式（1)化合物，其中： ㈧η 為 R3為 H; 丫與2 為 Ν; 、cs〇2_ 或 或 在較寬廣排除具體實施例中，為任何⑽基團）；"Η、 SCH2CH=Ci„SMe;且有式職"，其中汉•與r"和其鄰 接之氮-起形成嗎福淋基，或R，與R•.之一為h，而另一個 :苯基，被選自Me與α之單一取代基取代之苯 -C(0)NHPh ； :為1;，為甲氧基，η;Χμη; γ與… NH2 ;且 R2 為 Η 或 SMe; (以為乙基；χ，γ與以化以糾之一 為Η，而另—個為NEt2 ;或 (D)n為2，個尺為間位_α，而另一個為對位-甲基，為η; Χ，Υ·Η為Ν;^Μ2之—為Η，而另-個為祕、間_ 氯基phNH mPhNH_、間_甲基？__或對_甲基ρ醜-。 在具體實施例中，有另外被排除者，⑻被排除化合物之 鹽，⑼被排除化合物之醋，⑹被排除化合物之N·氧化物， ⑹被排除化合物之前„物，或⑹(am(e 或4個，例如其全部。 ，，" 被包含在本發明内去_ & _ . <ro 者為一種在k血動物例如人類中治療 102839 -22- 1361187 蛋白質激酶依賴性疾病之方法，其包括對該動物投予治療 上有效量之式ϊ化合物或其鹽、醋、N_氧化物或前體藥物。 亦包括式I化合物或其鹽、酯、Ν·氧化物或前體藥物於藥 劑製造上之用it ’該藥_用於治療蛋白f激酶依賴性疾 病。 作為本發明之另-方面，可指出口服醫藥調配物，其包 含式I化合物或其鹽、醋、N_氧化物或前體藥物。亦欲被指 出作為進一步方面者為靜脈内醫藥調配物，其包含式I化合 物或其鹽、酯、N-氧化物或前體藥物。 在前述方法、用途及調配物之具體實施例中，化合物係 呈式①化合物本身之形式。在其他具體實施例中，化合物 係呈其鹽、醋、N-氧化物或前體藥物之形式。因此，在某 些具體實施例中，化合物係呈鹽之形式’而在其他實施例 中則否。 更詳細地描述於下文之式⑴化合物（或其舉例化學式）， 係顯不蛋白質激酶，例如蛋白質酪胺酸激酶之抑制。可浐 出贿卜卿R2、FGFR3及紐4作為被揭示化合物所抑^ 激酶之實例。另一種被抑制之激酶為受體路胺酸激酶 VEGF-R，特別是受體。所揭示之化合物 係適於抑制-或多種此等及/或其他蛋白質赂胺酸激酶及/ 或抑制此等酵素之突變型。鑒於此等活性，該化合物可用 於治療相關於尤其是此種激酶類型，尤其是所提及者 行或過度活性之疾病。 μ 揭示内容之化合物可以不同形式存在，譬如自由態酸、 102839 •23· 丄361187 自由態鹼、酯類，以及其他前體藥物、鹽及互變異構物， 例如揭示内容包括化合物之所有變異形式。 保護之範圍包括含有或宣稱包含本發明化合物之仿冒或 欺编產而不管其實際上是否確實含有此種化合物且 不管任何此種化合物是否以治療上有效量被包含。因此， 被包含在保護範圍内者為包含描述文或說明書之包裝其 係指示該包裝含有本發明之物種或醫藥調配物或組合物.， 及產物，其係為或包含或意圖成為或包括此種調配物、組 合物或物種》 —本專利說明書之整個說明文與請求項中，卩數係涵蓋 複數，除非内文另有需要。特定言之，在使用不定冠詞之
If況下，應明瞭本專利說明書係意欲涵蓋複數以及單數， 除非内文另有需要。 搭配本發明之特定方面、具體實施例或實例所描述之特 T整數、特性、化合物、化學部份基團或基團，應明瞭
本文中所述之任何其他方面、具體實施例或實 例，除非與其不相容。 ，在本專7明書之整個說明文與請求項中，字詞”包含” =2等字詞之變型，例如，，包括”與"由…所組成” A團、六力不限於，並非意欲（且不會）排除其他部份 基團_添加劑、成份、整數或步驟。 揭示内容之— 與請求項中。v方面…、體實施例係敘述於下文說明 詳細說明 102839 -24- 1361187 本發明係關於如上文所述之式i化合物及其鹽、酯、N_ 氧化物或前體藥物。因此，在一方面，本發明係提供式j 化合物及其鹽、酯、N-氧化物或前體藥物之產物。 在具體實施例中’該產物並未包括咸認被包含在先前技 藝中之化合物，而其中： (A) n為 0; R3 為 Η; Y與Z 為 N; X為 N、C-S02(NH)或 C-N02(或 在較寬廣排除具體實施例中，為任何C_R5基團）；R2為H、 SCH2CH=CH2或SMe ;且Ri具有式nr'r”，其中Ri與R"和其鄰 接之氣一起开> 成嗎福琳基’或Ri與R”之一為Η，而另一個 為苯基，被選自Me與C1之單一取代基取代之苯基，或為 -C(0)NHPh ； (B) n為1 ; R4為甲氧基；¥為11; χ為CH; γ與2為1^; r1為 NH2 ;且 R2 為 Η 或 SMe ; (C) n為1 ; R4為Cl ; R3為乙基；χ，γ及Ζ&Ν ;且尺丨與圮之一 為Η ’而另一個為NEt2 ;或
於另一項具體實施例中，被排除種類（A)，（B)，（C)及（D)中之 1，2, 3或4個係被擴大記載如下： (Α) η 為 0 ; R3 為 Η ; Y | Υ與Ζ為Ν; X為Ν或C-R5 ; R2為只或取代
;Υ與Ζ為Ν; X為CH(或在其 102839 -25· (§) 1^01187 他具體實施例中，為c_r5) ; r2為H或sMe(或在—些被排除 化。物中’ S係被任何取代基取代）；且R1為NH2(或在被排 示化η物之一個種類中，為經取代之胺基，或-於一些情況 中-為任何取代基） ()n為1，R為齒基或烷基（或在具體實施例之一個種類 中為任何取代基）；”為烷基；χ，Υ及Z為n;且Ri與圮之 —為Η，而另一個為取代基；或
(D)n為2 ’各R4係獨立選自自基與烧基（或在具體實施例之 個種類中，為任何取代基）；R3為Η ; X, Y及Z為N ;且Ri 與R2之一為Η，而它 . ^ 而另一個為胺基或經取代之胺基（或在一項 具體實施例令，為任何取代基）。 在具體實施例中，有另外被排除者，⑻被排除化合物之 孤(b)被排除化合物之酷，(c)被排除化合物之Μ·氧化物， ⑼被排除化合物之前體藥物，或⑹⑷，⑼，⑷及⑹中之n 3 或4個，例如其全部。 見在依_人考里式①化合物之結構片段與取代基： 左手環 所謂”左手環"係意謂以下片段：
γ^ζ R2 且在一 在一個 在化合物之一個種類中，x，Y及ζ中之兩個為 個亞組中’Χ與，而在另一個巾，X與Ζ為 102839 •26· 替代種類中，所有\丫及2均為N y與z為ν之化合物，舉例言之， 。一個特定種類包括其中 因此形成片段（A): R5
R2 片段（A) 取代基R5 現在考量左手環，而非限制，意即不限於片段㈧，該或 各R5可獨立地為R1基團，例如更特定地如下文所定義者， 無關於R1之身分。 在:些化合物中，該或各”係獨立為H;羥基；齒基；胺 基或單-或一-烷胺基，氰基；偶氮基或硝基；脂族基團， 具有1至7個碳原子，且視情況被·〇_或_NH_鏈結***，及/ 或藉由該鏈結連結至左手環，及/或被羥基、函基、胺基或 單，或二-烷胺基、氰基、偶氮基或硝基取代；或醯基，其 中羰基部份基團係被該脂族基團取代；羥基、胺基、單_ 或二烷胺基、氰基、偶氮基或硝基。烷基可具有例如1至7 個，例如1，2, 3或4個碳原子。 經常，R5為Η、鹵基、經基、胺基、單·或二烧胺基、烧 基（例如甲基），被-0-或-ΝΗ-鏈結***及/或藉由該鏈結連結 至左手環之烷基（例如為形成烷氧基，例如甲氧基），三氟 甲基、羥基、胺基、單-或二烷胺基；任何烷基部份基團（經 ***或未經***）典型上具有1，2, 3或4個碳原子。 102839 在化合物之一個種類中，Rs為H或鹵基特別是H、F或
Cl，例如為H或F。在化合物之一個特定種類中，該或各R5 為Η。 R之上述說明當然係適用於片段達對其他左手環結 構之程度。 取代基R2 再'人考莖左手環，而非限制，R2可為上文關於R5所述 • ^任何。卩份基團（例如，可為如更特定地描述於下文之任何 R1基團），且當然尺2與厌5可為相同或不同。 在—些化合物中’ R2與該或各圮係獨立為Η;鹵基；脂族 基團（例如具有丨至7個碳原子，例如丨，2,3或4個），該脂族 =團係視情況被-0-或_ΝΗ_鏈結***，及/或藉由該鏈結連 、、《至左手％，及/或被羥基、函基、胺基或單-或二-烷胺基 取代酿基，其中幾基部份基團係被該脂族基團、三氣甲 基^基、胺基、單-或二_烧胺基、氰基、偶氮基或确基 φ 取代。 左*，R2與該或各R5兩者係獨立為Η、函基、烷基，被 或ΝΗ鏈結***及/或藉由該鍵結連結至左手環之&基，三 氟甲基、胺基、單_或二烧胺基；任何烧基部份基團 (經***或未經***）典型上具有丨，2,3或4個碳原子。 在化σ物之-個種類中’ r2與該或各r5兩者係獨立為Η 或齒基’特別是Η、F或α，例如為η或F。在化合物之一 個特2定種類中，R2與該或各R5為Ηβ R及R與!^之上述說明’當然係適用於片段(a)，達對其 102839 •28- 1361187 他左手環結構之程度。 自前述說明將明瞭的是，特宗亡车芦认讲上 将疋左手裱結構為片段（B): yVv N^N 片段（B) 取代基R1 如前文所述，Ri為有機或無機部份基團。 作為無機部份基團，可指出鹵基、經基、胺基、氰基、 偶氮基(N=N=N)及硝基。F與α為舉例之_素。 有機部份基團，稱為RZ，為經取代或未經取代，且可經 :連結基-Li-連接’有機部份基團係尤其是選自氫；低碳 月曰族（尤其疋Cl，C2，C3或C4脂族），例如低碳&基、低碳烯 基低碳炔基，胺基，胍基；羥基胍基；亞胺甲基胺；異 ㈣基；月尿基；疏基；缓基；績酸基；胺績酿基；胺甲酿 土，C(0)H或其他醯基，醯氧基；經取代之羧基丨經取代或 未經取代之環狀基團，例如環狀基團（無論是經取代或未經 取代）可為環烷基，例如環己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、 異呤唑、啰唑、噻唑、嗒畊、嘧啶、吡畊、吡啶基 '峋哚、 異吲哚、吲唑、嘌呤、啕畊啶、喹啉、異喹啉、喳唑啉' 嗓疋P查諾里西°定、六氫峨咬基、六氫P比p井基 '四氫P比π各、 嗎福琳基或硫代嗎福啉基，及例如經取代之低碳脂族或經 取代之經基可被此種經取代或未經取代之環狀基團取代。 參閱下文關於特定種類RZ部份基團之說明。 連結基-L1-具有1，2, 3, 4或5個在鏈申之原子，且係選自 102839 29 ® ^^2’(:3&4脂族（值得注意的是線性脂族，且脂族特^ 烷基），視情況被鏈結***及/或封端，該鏈結選自包= ^; -c(0)-;環丙基（被認為是具有兩個在鏈中 之原子）及其化學上適當之組合；-NRa- ; ; _s- ; -qq . %丙基（被認為是具有兩個在鏈中之原子）及其化學上適告 ’且cr，而-NR _，其中Ra為氫、經基、烴基氧基或烴基， 其中烴基具有1至15個碳原子（例如U7)，係視情況被公 或-NH-鏈結***，且可例如選自脂族基團（例如具有1至7 個碳原子，例如1，2, 3或4個脂族，特別是烷基），環烷基， 尤其是環己基，環烯基，尤其是環己烯基，或另一種碳環 私基團，例如苯基；其中烴基部份基團為經取代或未經取 代。舉例之取代基為羥基、鹵基、胺基或單-或二_(Ci 烷胺基、低碳烷醯基、三氟曱基、氰基、偶氮基或硝基。 Ra特別為Η。 在化合物之一個種類中，Ri包含連結基Li ;在一個亞組 中，連結基為-NRa-，在左手環處被—nri封端（意即被其接 合至左手環）之烷基，在其遠離左手環之末端處被封 端之烷基，或被-NRa-***之烷基，其中烷基具有丨，2,3或4 個碳原子。在此化合物種類中，Ra特別為H。較佳連結基為 -NH- 〇 換言之，共同左手環結構係以片段（c)表示：
Rz——RaN rVv ν《ν 片段（c) 102839 -30· 1361187 其中係如上述，且較佳為Η，而把為如上述且如進一步 描述於下文之經取代或未經取代之有機部份基團。亦欲被 指出之化合物為其中R1H，意即其中當Ra亦為η時，Ri 為胺基，以及變型，其中RU另一種經取代或未經取代之 驗性基團，例如甲脉基、胍基；經基脈基；亞胺甲基胺； 異硫躲基或腺基。
因此：如前文所述，Ri在某些化合物中可包括經取代或 未經取代之有機部份基團，視情況經過連結基^接合至左 手環。因此’ R1在此種化合物中可以RZ_Ll•表示，其中RZ 為經取代或未經取代之有機部份基團。這同樣地適用於未 相應於片段（C)之左手環結構，關於其各方面。 RZ通常為—種部份基團，含有1至30個鏈中及/或環内原 子，選自〇、1〇、3及沿，且其中一或多個氫係視情況 素置換。以替代方式陳述，此種把基團具有^3〇個多 j貝原子’選自C、N、〇、S及Si，以及單價原子，選自Η 與齒基，例如選自H、F、clABr，例如W在一 ㈣部份基團中’有1至25個多價原子，例如㈣，壁如 1 至 16。 =含之化合物為其中RZ含有選自下文種類ι}，2)及批 個或組合，及視情況選自下文種類4)之—或多 D =族部份基團，特別是具有⑴個碳原子，例如… 或職部份基團，例如烧基； 以族％ ’纟可為飽和或不飽和（例如芳族），特別提及 >02839 -31 - 者為雙環狀與單環狀環， 環狀環； 3)雜環’其可為飽和或 把π 1例如方知），特別提及者為 雙環狀與單環狀環，且尤豆是 . 八疋八有5或6個環員之單環狀 4)連結部份基團，選自〇、N、Si及⑽，其中兩個或多個
連結部份基團可合併而形成較大連結基團，例如 c(0)0、C(0)NH 或 〇c(〇)NH。
尤疋具有5或6個環員之單
在此等化5物中’選自1)’ 2)及3)之多個部份基團可被連 九在一起，無論是直接地或經過連結部份基團4)。當然， 一種化合物可含有一個或多個連結部份基團。三-或更多價 連結部份基團，譬如N與Si，可用以將只有兩個選自丨)，2) 及3)之部份基團連結在—起，於此種情況中，其餘價鍵係 適虽地被氫所佔據；或者，N或Si可使三個該部份基團連 結在一起，或Si可使四個該部份基團連結在一起。在RZ$ 有多個選自1)，2)及3)之部份基團之情況下，該部份基團可 為相同或不同’且可獨立選自種類丨),2)及3)。 部份基團1)，2)及3)可被一或多個取代基取代，取代基特 別選自羥基、胺基、甲脒基、胍基、羥基胍基、亞胺曱基 胺、異硫脲基、脲基、巯基、C(0)H或其他低碳醯基、低碳 醯氧基、羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺曱醯基、氰基、偶 氮基或硝基，該羥基、胺基、曱脒基、胍基、羥基胍基、 亞胺甲基胺、異硫脉基、脲基、酼基、羧基、磺酸基、胺 磺醯基、胺曱醯基及氰基係依次視情況在至少一個雜原子 102839 -32- 上被一個或在可能 常但未必，RZ且有；/ 夕個。彳7脂族基團取代 '經 目之取代其，1 3或4個此種取代基；有時有較大數 化广“ V备可發生時’例如當RZ含有-個或多個全氟 化：，狀基團’例如CF3，以及其他選用取代基時" 曰出之特定部份基團1λ2)及3)係為直鏈與分枝狀燒基，
:特、:二炭環顿特別是苯基與環己基)，及與&員雜環 疋3有單一雜原子之5·員環，例如呋喃、嘍吩、吡咯； 及3有-或兩個雜原子之…員環，例如六氫吡啶、六氫吡 啡、嗎福琳、吡咬、嘧。定及Ρ比呼）。 本發明包含式⑴化合物，其中R1為具有如上述之^撕· ，且Rz係選自 ©q-C7脂族部份基團，
©Q-C7脂族，被一或多個鹵素及/或一或兩個官能基取 代，該官能基選自羥基、胺基、平脒基、胍基 '羥基胍基、 亞胺甲基胺、異硫脲基、脲基、巯基、c(〇)H或其他低碳醯 基、低碳醯氡基、羧基、續酸基、胺續醯基、胺甲醯基、 氰基、偶氮基或硝基’該羥基、胺基、甲脒基、胍基、羥 基胍基、亞胺甲基胺、異硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺 酸基、胺續酿基、胺甲醯基及氰基係依次視情況在至少一 個雜原子上被一個或在可能之情況下為多個Cl -C7脂族基 團取代， (iii)下式基團
(Rb)m 102839 -33 - 1361187 其中： ==示單·或雙環狀環，特別是5•或Η碳環狀或雜 m 為 〇, L 2, 3, 4 或 5，例如 0, 1 或 2 ; 該或各Rb係獨立選自_l2视eRd ; _l2環其中環
:早:或雙環狀環，特別是5_或6_員碳環狀或雜環狀 % ’視情況如下文定義經取代；鹵素；經基；經保護 舍基’例如三烧基㈣基經基；胺基；甲脒基；脈基； 羥基胍基；亞胺甲基胺；異硫服基；膽基H C(哪 或其他低碳酿基；低碳醯氧基；㈣；確酸基；胺續 醯基；联甲酿基；氰基；偶氮基；或確基；ΜΑ脂 族視凊况被一或多個鹵素及/或一或兩個官能基取 代，該官能基選自經基，經保護經基，例如三烧基石夕 烧基Ik基，胺基、甲脒基、胍基、經基胍基、亞胺甲 基胺、異硫脲基、脲基、巯基、C(0)H或其他低碳醯基、 低碳醯氧基、羧基、磺酸基'胺磺醯基、胺甲醯基、 氰基、偶氮基或頌基；該全部之經基、胺基、甲脒基、 胍基、羥基胍基、亞胺甲基胺、異硫脲基、脲基、毓 基、羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺甲醯基及氰基係依 次視情況在至少一個雜原子上被一個或在可能之情況 下為多個C! -(：7脂族基團取代， 其中L2為直接鍵結；鏈結選自; _s·; _c(〇)_ ; _0C(0)_ ; •NRaC(0)- ’’ -C(0)-NHa-; -〇C ⑼-NRa-;環丙基及-NRa-;或 為C! -C7脂族基團’視情況在單一末端或在兩端被該鏈 102839 -34- 結***及/或封端（Ra係如前文定義，且典型上為H); /、中R與Rd各獨立選自氫與匚丨-C：7脂族，視情況被一 或多個函素、被視情況經取代之5·或6_員雜環族或碳環 族環及/或一或兩個官能基取代，該官能基選自羥基， 經保護經基’例如三烷基矽烷基羥基，胺基、甲脒基、 脈基、經基胍基、亞胺甲基胺、異硫脲基、脲基、琉 基' C(0)H或其他低碳醯基、低碳醯氧基、羧基、續酸 基、胺磺醯基、胺甲醯基、氰基、偶氮基或硝基，該 經基 '胺基、曱脒基、胍基、經基胍基、亞胺曱基胺、 異硫I尿基、脉基、疏基、緩基、確酸基、胺續醒基、 胺甲酿基及氰基係依次視情況在至少一個雜原子上被 一或多個C〗-C7脂族基團取代， 或Re與Rd和其鄰接之氮一起形成5_或6_員環，視情況如 下文所述經取代， 該視情況經取代之環係互相獨立地被〇, 1，2, 3，4或5個取 代基取代，取代基選自齒素；羥基；經保護羥基，例 如三烷基矽烷基羥基；胺基；甲脒基；胍基；羥基胍 基；亞胺曱基胺；異硫脉基；脲基；巯基；c(〇)H或其 他低碳酿基；低碳醯氧基；叛基；續酸基；胺確酿基； 胺曱醯基；氰基；偶氮基；硝基；C! -C7脂族，視情況 被一或多個鹵素及/或一或兩個官能基取代，該官能基 選自羥基，經保護羥基，例如三烷基矽烷基羥基，胺 基、曱脒基、胍基、羥基胍基、亞胺甲基胺、異硫服 基、脲基、疏基、C(0)H或其他低碳醯基；低碳醯氧基 102839 -35· 1361187 羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺甲醯基、氰基、偶氮基 或硝基；所有前述之羥基、胺基、曱脒基、胍基、經 基胍基、亞胺甲基胺、異硫脲基、脲基、巯基、缓基、 磺酸基、胺磺醯基及胺甲醯基係依次視情況在至少— 個雜原子上被一個，在可能之情況下為多個Cl _c7脂族 基團取代（例如，因此，環可被烷氧基例如甲氧基或乙 氧基取代）。
又考量一些化合物，其中R1具有式，且RZ係選自 上述種類⑴、⑼及（iii)，脂族經常具有1>2,3或4個碳原子， 且經常為線性，但有時為分枝狀。在化合物之一個種類中， 脂族為烷基，例如線性或分枝狀烷基，具有丨，2,3或4個碳 原子；線性烷基較常用，無關於碳原子數。 在以下化合物之亞組中，其中R1具有式，rz為烷 基，例如線性或分枝狀烧基，具#1，2,3或4個碳原子；線 性烷基較常用’無關於碳原子數。正如已經描述者，亦包
^中^為Η之化合物1此，此亞組包括其中ri為胺基 或早或一-烧胺基之化合物。 現在轉到以下化合物，盆 刃，、為種類（叫基團，意即具有 下式
(Rb)m 環A典型上為6_員碳 A . 3 次雜衣狀裱，特別是苯基、環 基或壤己婦基。其中， 為5-員碳環狀或雜環狀产…佳在其他情況中，環 讀％»形成環A之其他舉 102839 -36. 1361187 基與嘯咬基。 整數m可為〇。 整數m經常為1。在m大於一之情況下，所有Rb基團或除 了一個以外之所有Rb基團，經常為鹵素（特別是？或α) '甲 基或二氟甲基。關於此點，亦欲被指出者為經基與胺基。 經常，單一 Rb基團係選自UNRCRCI與_L2·環，且有仏“戈以固
其他取代基，其不為-L2-NRCRd或-L2-環，但為例如鹵素（特 別是F或C1)、低碳烷基（例如甲基）、低碳烷氧基（例如甲氧 基）、羥基、胺基或三氟甲基。
因此，本發明包括一些化合物，其中RZ為例如6·員碳環 (特別是苯基），被1，2,3,4或5個例如選自F、〇及玢之齒素 取代；典型上，此種苯環係經單-或二_取代，例如被F2_及 /或4-取代或被〇3_取代。在被齒素多重取代之一些情況 中’所有i素均為相同。因此，在化合物之—個種類中， Rz為單環狀環，特別是6_員碳環（特別是苯基），僅被一或 多個函素取代4素特料自❻⑴㈣，該或各㈣為 F仁在一些其他情況中，該或各鹵素為Cl ^ 在另-種類化合物中，RZ為單環狀環，特別是6員碳j (特別是苯基），被⑴，…個取代基，例如…個〜 二取代’取代基選自料、烧氧基、㈣基、烧醯氧基 =其胺基m胺基、氰基、自素、經練 ⑽基’其中貌基，或院氧基或貌醯基(氧基)之烧基《 有，2,3或4個碳原子；於此情況中之舉例取代基i 土 ▲ τ氧基、乙氧基、乙醯基、三敦甲基、氰基 102839 Ι3ϋϋ»7 、此種環具有0，1或2個取代基，例如〇或^ 在化合物之一個插 1固種類中，L2為直接鍵結、線性烷基、鄰 近環A被該鏈結封端之線性歸’或為該鏈結。在一個亞 組中’任何該鍵結為或-c(〇)·，其中可特別指出-0-。 本發月匕括化合物之—個種類，其中環A為6·員環，特 別是苯基、環己基或環己烯基，且具有—或兩個取代基妒，
F、Cl 及 〇Η。 個。 獨亡選自如前文定義之仏崎仏環。在一個亞組中， 有單2取代基在特別是3_位置或4_位置處，選自七2撕^ 與L壤’以致左手環具有相應於片段⑼)，①2)，㈣或㈣ 之結構：
RcRdN — L2 環— L2O-
片段(D1) R*
片段(D2) ~〇~
片段(E1)
Ra
片段(E2) 如別文所述’ m常為H。亦如前文所述，苯環可被環 己f或環己烯基置換’特別是環己基。其可替代地被5-或 6-員雜環置換’特別是咐。定。 在—些具體實施例中，上述片段之苯環（或其他置換苯基 102839 ⑧ -38- 1361187 之環）具有1，2,3或4個其他取代基，例如選自鹵素（特別是F 或Cl)、甲基、甲氣基或二氣甲基，例如1或2個此種取代基。 關於此點亦欲被指出者為羥基與胺基。 L2係如前文所述’意即為直接鍵結；鏈結，選自·〇_; _s·; -C(0)- ; -OC(O)- ; -NRaC(0)- ; -C(0)-NRa- ; -〇C(0)-NRa-;環丙基 及-NRa-;或q -C：7脂族，視情況在單一末端或在兩端被該鏈 結***及/或封端（Ra係如前文定義，且典型上為H)。任何 ^ 知知部份基團經常為烧基，例如院基或其他脂族，具有 1，2, 3或4個碳原子，當在連結基L2亞組之情況中時，其中 脂族部份基團為甲基、乙基或正_丙基。 在特定片段（D)與（E)中，L2為直接鍵結、線性烷基、在上 文片段表示圖中鄰近苯環被該鏈結封端之線性烷基，或為 該鏈結；適當地但未必任何該鏈結為_〇_或_c(〇)_，其中可 特別指出·0-。因此，上述片段（D)與⑹可包含亞片段 -Ph-N^Rd、_Ph_環、_ph_〇 烧基 _NRCRd、_ph 〇 烧基環、&烷 _ 基-NRCRd、_Ph_烷基-環，且亦欲被指出者為亞片段·⑽视_ ίο-環' _Ph_c(0)_NRCR^ _ph C(〇)環其中在所有此等亞 片&中，其含有燒基，烧基可為例如甲基、乙基或正丙基 或正-丁基。 見在更詳細地考量片段(D1)與（D2)，此等含有部份基丨 (RING) ’其為環狀部份基團，而在許多情況中，為& :碳環狀或雜環狀環’視情況如前文定義經取代。舉彳 衣為飽和’例如環戊烷或環己烷。在特定化合物中，] 5-或6-員雜環，經常含有一或兩個雜原子，典型上選 102839 ⑧ -39- 丄附187 與N;在-個亞組中，雜環含有—或兩個氮，且 說，視情況為氧。特定雜環包含氮 早 个兩雙鍵之一個成 貝’且此㈣更㈣是鮮料^旨 ^ ^ L, Λ „ 「F与雜％者為四 虱吡咯、六虱吡啶、六氫吡啩及嗎福 ^ . 甘些化合物中’ 衣為六虱料，具有其氮在相對於以4_ 描述者，環可經取代，且在化合物之一個種類中，被正二 3^或5個取代基取代，取代基例如選自μ㈣基團’，’視
情況如上文所述經取代，而較不常為^7脂族_氧基，立中 脂族基團係視情況如上述經取心任何脂族基團經常為烧 基（直鏈或分枝狀），例如烷基或其他脂族，具有丨，2 3或4 個碳原子’當在片段㈣與㈣亞組之情況中時，具有甲基、 乙基或正-丙基之取代基。於環上之舉例取代基包括直^或 分枝狀C〗，C2, (¾或C4烷基，譬如曱基、乙基、正_丙基、異 丙基或第三·丁基，其中可特別指出甲基，-素(特別是F或 C1)及C!，C：2, C3或(：4烷氧基；亦欲被指出者為羥基與胺基。
烷基部份基團可為未經取代或經取代，例如被_素（特別是 F或C1)，或在一些情況中被羥基或胺基。 在環部份基團之一些種類中，有m3〆或5個此種取代 基’選自烷基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、_烷基、胺 基、單-或一-烧胺基、氰基、齒素、經基或經保護經基， 其中烧基’或烧氧基與烷醯基（氧基）之烷基部份，具有1，2,3 或4個碳原子；於此情況中之舉例取代基為甲基、乙基、曱 氧基、乙氧基、乙醯基、三氟甲基、氰基、jp、cl&〇He 某些環部份基團具有〇, 1或2個取代基，例如〇或1個。 102839 -40· ⑧ 1361187 現在更詳細地考量片段（El)與（E2)，此等含有部份基團 NReRd。；^與Rd係如前文所述。在此等片段之一個種類中， RC與Rd為相同或不同（但更通常為相同），且選自c! -C7，例 如Q -C：4脂族基團’視情況如上述經取代。可指出作為脂族
Rc與Rd部份基團者為烷基，例如具有丨，2, 3或4個碳原子， 當在片段（E1)與（E2)亞組之情況中時，具有甲基 '乙基或正 -丙基之取代基。烷基或其他脂族部份基團可經取代，例如 被胺基或單-或二（Cl_C4)烷胺基，或例如被5_或6_員雜環族 或碳環族環，視情況如前文所述經取代或未經取代。因此， 特定 L2NRCRd 部份基團為 _〇CH2NMe2、、 -〇CH2CH2NMe2 > -OCH2CH2NEt2 > -〇CH2 CH2 CH2 NMe2 > -〇CH2CH2CH2NEt2 > -CH2NMe2 . .CH2NEt2 ^ -CH2CH2NMe2 ^ 偶项啊、偶项项雇^及项嗎项啊。 在片段(El)與(E2)之另-種類中，㈣以和鄰接之氮一起 形成雜環族部份基團（通常為5_或6•員雜環），視情況如前 文所达經取代。除了部份基團聰Rd之氮以外，該雜環可含 有至少一個其他雜原子，且經常正好一個其他雜原子，在 任一情況中，典型上係選自在—個亞組中，雜環含 有合S十一或兩個氮，及且中古 ^ 汉八中有早一氮，視情況選用之一個 氧。特定雜環包含一個氮，1 双具不為雙鍵之一個成 等係更特別是飽和雜環。可指 、 卜 出作為雜每者為四氫ρ比略、 六氫吡啶、六氫吡畊及嗎福啉 λ 、 ，、r 将疋雜裱為六氫吡 畊與嗎福啉。正如已經描述 入私々/ 有雜级可為經取代，而在化 合物之一個種類中，係被〇 d，2,3,4或5個取代基取代，取代 102839 •41 · 1361187 基例如選自C1-C7脂族基團，視情況如上文所述經取代，而 較不常為^-匚7脂族-氧基，其中脂族基團係視情況如上述經 取代°任何脂族基團係經常為烷基（直鏈或分枝狀），例如 烧基或其他脂族，具有1，2, 3或4個碳原子，當在環狀（E1) 與（E2)片段亞組之情況中時，具有甲基、乙基或正丙基之 取代基。於環狀（E1)與（E2)片段上之舉例取代基包括直鏈或 分枝狀Ci，C2，C3或C4烷基，譬如甲基、乙基、正-丙基、異 丙基或第三-丁基’其中可特別指出曱基，鹵素（特別是F或 C1) ’及Q，C；2，c3或c4烧氧基；亦欲被指出者為經基與胺基。 烧基部份基團可為未經取代或經取代，例如被_素（特別是 F或C1)，或在一些情況中，被羥基或胺基。 在環狀（E1)與（E2)片段之一些種類（換言之，其中RC與Rd 和鄰接之氮一起形成環之片段）中，有〇，1，2,3,4或5個此種 取代基，選自烷基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基'函烷基、 胺基、單-或二-烧胺基、氰基、_素、經基或經保護經基’ 其中烷基，或烷氧基與烷醯基（氧基）之烷基部份，具有丨，2, 3 或4個碳原子；於此情況中之舉例取代基為甲基、乙基、曱 氧基、乙氧基、乙醯基、三氟甲基、氰基、：F、C1及OH。 某些環狀片段具有〇, 1或2個取代基，例如〇或1個。 特定 L2NRcRd 部份基團為-Pip、-Morph、-〇CH2Pip、 -OCH2 Morph、-OCH2CH2 Pip、-OCH2CH2 Morph、-OCH2CH2CH2 Pip 、-OCH2CH2CH2 Morph ' -CH2 Pip、-CH2 Morph、-CH2CH2 Pip、 -CH2 CH2 Morph、-CH2 CH2 CH2 Pip 及-CH2 CH2 CH2 Morph » 亦欲被 .指出者為-C(0)Pip與-C(0)Morph。縮寫"Pip”表示六氫吡畊，而 102839 -42-
"Morph”表示嗎福 言之， 且此等壞可如則文所述經取代。特定 & P係視情況經N-取代。六氫吡畊盥$ =前文段落中所指出一族基二 狀Μ，。或C4部份基團，選自烷基與南烷基，壁 苴/、二敗甲基、乙基、正-丙基、異丙基或第三-丁基， 氟甲基為舉例。如前文所述，Ra特別為氫〇
片:提及之化合物種類，為其中左手環具有相應於 又芝、（E1)之結構者。特別舉例者為此種具有片段㈣ 之，合，’其中㈣作鄰接之氮—起形成如上述之5_或 6員雜％。此等環可如前文所述經取代。特定言之，其係 視情況被如前文所述之㈣脂族基團N-取代，例如直鏈或 刀枝狀C卜c2,c3或c4部份基團，冑自烷基與鹵烷基，譬如 甲基、二氟甲基、乙基、正丙基、異丙基或第三-丁基，其 中甲基與二氤甲基為舉例。如前文所述，Ra特別為氫。 自刚文應明瞭的是，本發明係包括具有左手環之化合
物’其具有下列片段(F)之結構： Η 丨 RCR«»N — L2
Νχτ\ 片段⑺ 其中 L2NRcRd特別為 _pip、_M〇rph、-OCH2Pip、-〇CH2Morph、 -OCH2CH2Pip 、 -OCH2 CH2 Morph 、 -OCH2 CH2 CH2 Pip -OCH2 CH2CH2 Morph、-CH2 Pip、_CH2 Morph、-CH2CH2 Pip、 -CH2 CH2 Morph、-CH2CH2CH2Pip 及-CH2CH2CH2Morph 或為 102839 •43 · ⑧ -C(〇)Pip或-C(〇)Morpli。"Pip”與"Μ〇φ1ι"均如倒數第二個段落中 所述。 取代基R3 取代基R3係如前文關於式（I)所述。 在具體實施例中，R3係選自H、Rb基團，及上文關於Rz 所述之種類(i)、⑼及（iii)，無關於RZ之身分。在一種具體實 施例中，R3為Η或q -C7脂族基團，例如直鏈或分枝狀& 烷基，譬如甲基、乙基或正-丙基，其中甲基為舉例。在其 他化合物中，圮為心七7脂族基團（例如直鏈或分枝狀Ci_C4 院基，譬如甲基、乙基或正_丙基），被單_或雙環狀環，特 別是5-或6·員飽和或不飽和碳環狀或雜環狀環取代，例如 被苯基、四氫吡咯、丨氫吡啶、六氫吡畊、嗎福啉”塞吩、 呋喃、吡咯、吡啶、吡畊或哌喃。因此，圮可為直鏈烷基（或 其他直鏈脂族基團，例如在任一情況中具有至高4個碳原 子）在其自由端被此種單_或雙環狀環取代。 在化合物之一個種類中，R3為種類问）部份基團，意即， 具有以下結構之部份基團：
如前文所述。R3之身分係與RZ無關，如已經敘述者。 但是，可指出作為特定化合物者係為其mRZ與 反為種類㈣部份基團。在_個亞組中，㈣&3之—為種類 ()基團，而另—個為H;關於此點欲被指出之化合物 為其中R3為種類⑽部份基團，而R1為NH2,或者，單-或二 ^2839 1361187 -烷胺基。 在R3為種類（iii)部份基團之情況下，其可具有一種結構， 相應於如前文所述片段卩“卩办氓以㈤幻或⑺中所發現之 種類（iii)結構。 右手環 所謂”右手環"係意謂以下片段：
(R4)n 於先前已指出η為0, ^3,4或5，而各r4為相同或不同， 且選自有機或無機部份基團，例如各圮為相同或不同’且 選自鹵素，羥基；經保護羥基，例如三烷基矽烷基羥基； 胺基；曱職；胍基；歸胍基；亞胺甲基胺；異硫脉基； 脲基；巯基；C(0)H或其他醯基；醯氧基；羧基；磺酸基； 胺％醯基，胺曱醯基；氰基；偶氮基；硝基；Ci A脂族， • 視情況被-或多個函素及/或一或兩個官能基取代，該官能 基選自羥基，經保護羥基，例如三烷基矽烷基羥基，胺基、 甲脒基、胍基、羥基胍基、亞胺甲基胺、異硫脲基、脲基、 疏基、C(0)H或其他醯基、醯氧基、叛基、石黃酸基、胺項醯 基胺曱醯基、氰基、偶氮基或确基；所有前述之經基、 胺基、甲脒基、胍基、經基胍基、亞胺甲基胺、異硫脉基、 脉基、疏基、幾基、續酸基、胺磺酿基及胺曱醯基係依次 視清況在至少-個雜原子上被一個或在可能之情況下為多 102839 ⑧ 1361187 個CrC7脂族基團取代（例如R4環可因此為烷氧基，例如甲 氧基或乙氧基）。 整數η更通常為1，2, 3或4，例如2, 3或4。特定言之，經常 有R4基團在兩個鄰位，及視情況在至少一個或兩個其他位 置經取代，例如可以有單一之其他間或對位取代基。
R4係特別選自羥基、經保護羥基、低碳烷氧基、低碳烷 基、三氟甲基及i基，特別是F或α。R4亦可為Br。烷基， 及烷氧基之烷基部份可為分枝狀或更通常為直鏈，且經常 具有1’ 2, 3,或4個碳原子，例如在曱基、乙基、甲氧基及乙 氧基之情況申。R4係尤其是選自C1、F、羥基、曱基、曱氧 基及三氟曱基’例如係選自C1、F、甲基、甲氧基及三說甲 基’譬如在其"4為a、F、甲基或甲氧基之化合物中。在 此段落中所提及之-些化合物中，氣為單獨^，在—些 其他化合物中’ I為單獨函素。提醒讀者的是，其中有複 數個R4基團’其可為相同或不同。
被包含之化合物為其中有鹵素 個鄰位上。 選自F與C1，在一或兩 欲被指出者為相應於片段（G)之右手環：
其中： Q係選自F與C1 ; 102839 1361187 U係選自H、F、Cl、甲基、三氟甲基及曱氧基，而特 別是Q與U為相同或不同，且兩者係選自f與C1; T與V為相同或不同，且選自η、甲基、三氟^甲美及 曱氧基，例如Η、甲基及曱氧基。 在一些片段（G)中，所有U、Τ及V均為Η。在其他片段（G) 中，Q與U為相同，且選自F與Cl。 特定右手環為片段(Η):
片段〇〇 欲被指出者為相應於片段（I)之右手環：
片段（I)
其中： Q係選自；ρ與q ; U興U各獨立選自Η 軋甲基及^ Τ签 — 氧基；在一些化合物中，Ub為相同β 在舉例之片段(I)結構中，所有 氣’或更特別是氯。在其他舉例之結構中，= 是0，而¥為相同或不同，且選自甲美、1或特， 甲氧基；W與Ub可為 土二氟甲基』 』為相同，例如均可為甲氧基。 102839 -47- 1361187 式a)化合物 已於上文描述式（I)化合物如何具有下列可變功能部位 •左手環 • R3 •右手環。 各種特定部份基團已針對各此等可變功能部位作描述， 而應明瞭的是，此種部份基團之任何組合係為允許的
左手環 R3 寺別是： 右手環 片段（A) Η、CVC4烷基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基 n 1，2, 3 或 4。 ?4==選自 Cl、F、 f基、曱基、甲氧 基及二氟甲基。 片段（B) Η、Ci-Q烷基或 被視情況經取代之 5-或6_員環取代之 Ci -C4烧基 n~l，2,3 或4。 ?4=選自 Cl、F、 ^基、甲基、甲氧 基及=氟曱基。 片段（C) 片段（C)，Ra = H， Rz =種類（i)或（ii) Η、烷基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 q -C4烷基 Η、CVC4烷基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基 n~l，2,3 或4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 甲基。 n=l，2,3 或4。 ?4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三氟甲基。 片段（C)，Ra = H， Rz =種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段(D1)種類（iii) 結構之結構 n= 1 2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、甲氧 基及三氟甲基。 1361187 片段（C)，Ra = H， Rz =種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段(D2)種類（iii) 結構之結構 η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三氟曱基。 片段（C)，Ra = H， Rz =種類（i)或⑻ 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段(E1)種類（iii)結 構之結構。 η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三氟曱基。 片段（C)，Ra = H， Rz =種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（E2)種類（iii)結 構之結構。 η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三氟曱基。 片段（C)，Ra = H, Rz=種類⑴或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段(F)種類（iii)結 構之結構。 η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三氟甲基。 片段（C),Ra = H, Rz =種類（iii) 烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 烷基 η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三氣甲基。 片段（Dl) Ci-Q烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基 n= 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三it甲基。 片段（D2) 烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基 η = 1, 2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三氟曱基。 片段（El) 烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 C! -C4烧基 η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、曱基、曱氧 基及三氟曱基。 102839 • 49· ⑧ 1361187 片段（E2) q-Cj烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C4院基 η = 1, 2, 3 或 4。 R4 =選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三氟曱基。 片段（F) CrCt烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 (^-(：4烷基 η = 1，2, 3 或 4 〇 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三氟甲基。 片段（c)， Ra典型上=H， Rz =種類（iii) Η η = 1, 2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、甲氧 基及三氟甲基。 片段（Dl); Ra典型上=H Η η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、甲氧 基及三氟曱基。 片段（D2); Ra典型上=H Η η = 1, 2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、甲氧 基及三氣曱基。 片段（El); Ra典整上=H Η η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、曱氧 基及三氟甲基。 片段（E2); Ra典型上=H Η η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、甲基、甲氧 基及三氣甲基。 片段（F) Η η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自 Cl、F、 羥基、曱基、甲氧 基及三氟曱基。 102839 •50- 1361187 片段（A) H、烷基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 Ci -C4貌基 R4為片段⑼~ 成(I)。 片段(B) H、烷基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基 R為片段（G)、（u) 或(I)。 片段（C) Η、烷基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 心-(：4烷基 R4為片段（G)、⑻ 或(I)。 片段（C)，Ra = H， Rz =種類⑴或（ii) H、CVQ烷基或 被視情況經取代之 5_或6-員環取代之 烷基 R為片段（G)、 或(I) 〇 片段（C)，Ra = H， Rz=種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（D1)種類（iii) 結構之結構 R為片段（G)、（η) 或(I)。. 片段（C)，Ra = H， Rz=種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段(D2)種類（iii) 結構之結構 R為片段（G)、 或(I)。 片段（C)，Ra = H， Rz =種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（E1)種類（iii)結 構之結構。 R4為片段（G)、 或(I) » 片段（C)，Ra = H， Rz=種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段(E2)種類（iii)結 構之結構。 R4 為 Ji 段（G)、（H) 或(I)。 片段（C)，Ra = H, Rz =種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（F)種類（iii)結 構之結構。 R為片段（G)、（H) 或（I)。 102839 1361187 片段（C)，Ra = H， Rz=種類（iii) q-Ct烷基或被視 情況經取代之5-或 6-員環取代之 Ci -C4烧基 R4為片段（G)、（Η) 或(I)。 片段（Dl) Ci-Q烷基或被視 情況經取代之5-或 6-員環取代之 烷基 R4為片段（G)、（Η) 或(I)。 片段(D2) CrQ烷基或被視 情況經取代之5-或 6-員環取代之 q-Q烷基 R4為片段（G)、（Η) 或(I)。 片段（El) 烷基或被視 情況經取代之5-或 6-員環取代之 Ci -C4院基 R4為片段（G)、（Η) 或（I)。 片段（E2) CrQ烷基或被視 情況經取代之5-或 6-員環取代之 Ci-q烷基 R4為片段（G)、（Η) 或(I)。 片段（F) Ci-Q烷基或被視 情況經取代之5-或 6-員環取代之 q-Q烷基 R4為片段（G)、（Η) 或（I)。 片段（c), Ra典型上=H， Rz=種類（iii) Η R4為片段（G)、（Η) 或(I)。 片段（Dl); Ra典型上=H Η R4為片段（G)、（Η) 或(I)。 片段（D2); Ra典型上=Η Η R4為片段（G)、（Η) 或（I)。 片段（El); Ra典型上 Η R4為片段（G)、（Η) 或（I)。 102839 •52- 1361187 片段(E2); Η " 典型上=Η 片段（F) Η ------- ------ R4為片段（G)、（Η) 或（I)。 ，η·4 /r'j γ 基乙基、甲氧基、^氟甲基、胺基或經基。
上表之各橫列係提供對個別專利請求項之支持，該請求 項係獨自或與-或多個其他請求項—起呈現，各相應於該 表之個別橫列。前述本文係對請求項提供支持，依此種請 求項在描述各橫列個別特徵或特徵組合之亞組^。對於 表中之各橫列，可撰寫—或多個專利請求項，以個別地保 護以橫列表示之主題事項之一或多個亞組。 自前文將明瞭的是，式(1)化合物之子集係具有下列式⑼ 與（III):
在式（II)與(III)中，經常情況是又¥及2中之兩個為N，且 R5與R2為Η，例如在許多化合物中，又為（；；11，丫與2為N， 及R2為Η。或者，所有χ，γ&ζ均為N，且環入典型 上為笨基，或其全部或部份氫化之類似物。或者，其可為 雜環，典型上具有六個成員，例如峨。定或喷咬。整數m可 為0, 1或2，例如丨。在一些情況中，有一或多個Rb部份基團， 102839 „ 0*3 - υ丄上δ/ 其係為F或Cl，如前文所述，例如僅 或兩個選自F#Q之部份基I 。份基團可為—
因此，式（π)與（m)係涵蓋下列亞组，尤其是： i)x，Y&ztw^N，R5^R2^H 全部或部份氫化之類似物，例=基或其 =¥及2中之兩個為N’R5與R2為H，環A為雜環，业型 上具有六個成員’例如或2,例如1;
= 均為N ’ R2為H，環六為苯基，或其全部 或°卩伤虱化之類似物，m為〇，〗或2，例如1; =所有X，Y及Z均為N , R2gH，環a為雜環，典型上具 有’、個成員’例如吡啶或嘧啶，m為〇, i或2，例如" 抓為CH，丫與2為N，R、H，環a為笨基，《其全部 或部份氫化之類似物，„1為〇，1或2，例如ι; 6)X為CH，Y與z為N，R^H ’環A為雜環，典型上具 有六個成員，例如吡啶或嘧啶，爪為^丨或〗，例如丄。
於亞組1)，2)，3)，4)，5)及6)之一些情況中，有一或多個奶部 伤基團，其係為F或C1，如前文所述，例如僅有之Rb部份基 團可為一或兩個選自F與C1之部份基團。 較一般情況是，環A係被一或兩個包括丄2_環或丄2_NRCRd 之妒部份基團（而通常為單一 Rb部份基團），及選用之其他 取代基（例如編號1，2或3)取代，該取代基選自例如齒素； 羥基；經保護羥基，例如三烷基矽烷基羥基；胺基；曱脒 基；脈基；經基胍基；亞胺甲基胺；異硫脲基；脲基；酼 基；C(0)H或其他低碳醯基；低碳醯氧基；羧基；磺酸基； 102839 •54- 1361187 胺磺醯基；胺甲醯基；氰基；偶氮基；硝基；該取代基係 依次視情況在至少一個雜原子上被一個或在可能之情況下 為多個Q，C2，C3或C4個烷基取代◦在環A上之特定其他取代 基為i素、低碳烷基（例如甲基）、低碳烷氧基（例如曱氧 基）、羥基、胺基或三氟甲基。 因此，亦欲被指出者為下列式（IV)、（V)、（VI)及（VII)化合 物：
其中 L2NReRdS 特別為-Pip、-Morph、-OCH2Pip、-OCH2Morph、 -OCH2CH2Pip 、-OCH2CH2 Morph 、-OCH2 CH2 CH2 Pip 、 -OCH2 CH2CH2 Morph、-CH2 Pip、-CH2 Morph、-CH2CH2 Pip、 -CH2CH2 Morph ' -CH2CH2CH2 Pip 及-CH2CH2CH2 Morph，或為 -C(0)Pip或-C(0)Morph (或當然此等雜環係被本文中所述之另 102839 -55- 1361187 ，種置換，或在其他具體實施例中，係形成如前文 所述之非環狀結構）； L2環係㈣mH2環、_咖2阳環、細项呢 環、偶環、偶呢環、_CH2CH2CH2環，或為_c⑼環其 中該環係特別為四氫吨略、六氫❹、六氫㈣或嗎福淋， 或其可為本文中所揭示之另一種環部份基團； R3係如前文所述，且特別是但未必為H ; R4係如前文所述，且特別是但未必選自C1 ' F '羥基 '曱 基、甲氧基及三氟甲基； η 為 0, 1，2, 3, 4 或 5，例如為 1，2, 3 或 4。 在具體實施例中，藉由PNRCRcl所形成之環或雜環係被 1，2, 3, 4或5個取代基’例如1或2個取代基取代，取代基選 自烷基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、鹵烷基、胺基、單_ 或二-烷胺基、氰基、il素、羥基或經保護羥基，其中烷基， 或烷氧基與烷醯基（氧基）之烷基部份具有1，2,3或4個碳原 子；於此情況中之舉例取代基為曱基、乙基、曱氧基、乙 氧基、乙醯基、三氟甲基、氰基、F、C1及〇H。N-烷基取 代之六氫吡畊或六氫吡啶為舉例，環部份基團係為被一或 兩個或更多個取代基取代之種類，取代基選自烷基與鹵烷 基（例如三氟曱基）。作為取代之一種替代方式，可以沒有 取代。 另一項具體實施例包括式（XX)化合物： 102839 ⑧ 1361187
其中Rzl與W係選自氫與直鏈或分枝狀烧基，具
個碳原子，例如甲基或乙基。在具體實施例中广或4 之-為氫’而更特別是兩者均為氫 '經常情 Z1與炉 Y與z為N，且R、H。化合物之一個特定 為CH’
(XXI) ' (XXII) ' (XXIII) ^ (XXIV)： 、有式 環
(XXI> (XXII) NRcRd L2 /NRcRd
(XXIII) L2
(XXIV) 102839 -57- 1361187 其中RZi與rU係選自氫與直鏈或分枝狀烷基，具有1，2,3或4 個碳原子，例如甲基或乙基，且L2NRcRd，L2環，R3及R4均如 關於式〇V)-(VII)所述。 本發明係包括相應於式（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（XXI)、 (XXII)、（XXIII)及（XXIV)之化合物種類，其中嘧啶環係被三 畊環置換。 本發明之一項具體實施例係關於式（I*)化合物，其表示式
I化合物之亞組’及其鹽、酯、N-氧化物或前體藥物： R3
R2 (I*)
於該式（I*)化合物中，基團與符號係具有下述意義： g 為 0，1，2,3,4或 5 ; η 為 0, 1，2, 3 或 4 ; Χ，Υ及Ζ各獨立選自ν或C-R15，其中Χ、Υ及Ζ中至少一個 為Ν ; X1為氧， L1為連結基； 環*A為單-或雙環狀環；且
Rl，R2，R3，Rl5&Rl6，若存在時，係各獨立選自有機或無機 部份基團， 其中無機部份基團尤其是選自函基，尤其是氯基、羥 102839 1361187 基、氰基、偶氮基（N=N=N)、硝基；且 其中有機部份基團為經取代或未經取代，且可經由連結 基-L2-連接，有機部份基團係尤其是選自氫；低碳脂族（尤 其是，C：2，A或C4脂族），例如低碳烷基、低碳烯基、低碳 快基；胺基；胍基；羥基胍基；亞胺曱基胺；異硫脲基； 月尿基’疏基’ C(0)H或其他酿基；酿氧基；經取代之羥基； 羧基；磺酸基；胺磺醯基；胺甲醯基；經取代或未經取代 之環狀基團’例如環狀基團（無論是經取代或未經取代）可 為環烷基，例如環己基，苯基、吡咯、咪唑、吡唑、異呤 唑、访唑、嘍唑、嗒畊、嘧啶、吡哺、吡啶基、啕哚、異 吲哚、吲唑、嘌呤、吲畊啶、喳啉、異喹啉、喳唑啉、喋 定、喹諾里西啶、六氫吡啶基、六氫吡啩基、四氩吡咯、 馬福啉基或硫代嗎福啉基，及例如經取代之低碳脂族或經 取代之羥基可被此種經取代或未經取代之環狀基團取代， L1與L2係各獨立地選自部份基團，其具有^々或5個在鏈 中之原子(例如選自c、N、〇及幻，且係視情況選自 (OCi’c：2’3或q烷基，此種烷基係視情況被_〇·、_c(〇)_或 -NRa -鏈結***及/戎本+唑. 及封鳊，-0- ’ _S_ ; _c(〇)_ ;環丙基（被認為 是具有兩個在冑中之原子)及其化學上適當之組合；及 NR /、中R為氫、备基、烴基氧基或烴基，其中烴基係 視情況被-α或姻-鏈結插人，且可例如選自脂族基團（例 =具有1至7個碳原子，例如⑴或4個），環烧基，尤其是 環己，，環_，尤其是環己縣，或另—種碳環族基團， 例士苯基’其中基部份基團為經取代或未經取代； 102839 ⑧ -59- 1361187 各R4為相同或不同’且選自有機或無機部份基團，例如各 R4為相同或不同，且選自鹵素；羥基；經保護羥基，例如 三烷基矽烷基羥基；胺基；甲脒基；胍基；羥基胍基；亞 胺甲基胺；異硫脲基；脲基；巯基；C(0)H或其他醯基；酿 氧基，缓基’續酸基；胺續酿基；胺曱酿基；氰基；偶氮 基；硝基；Ci -C：7脂族’視情況被一或多個齒素及/或一或 兩個官能基取代’該官能基選自經基，經保護經基，例如 Φ 二烷基矽烷基羥基，胺基、甲脒基、胍基、羥基胍基'亞 胺甲基胺、異硫脲基、脲基、巯基、C(0)H或其他醯基、醯 氧基、羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺甲醯基、氰基、偶氮 基或確基；所有前述之羥基、胺基、曱脒基、胍基、羥基 脈基、亞胺曱基胺、異硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺酸 基、胺增醯基及胺甲醢基係依次視情況在至少一個雜原子 上被一或多個q -C7脂族基團取代。 對式I化合物所提供關於醫藥組合物、劑量、組合、藥理 • 學檢測等之揭示内容’係據此適用於式P化合物。 _ma _s_; _c(〇)·;環丙基之化學上適當組合，係為 形成化學上安定部份基團之組合，譬如-NRaC(0)-; -C(0)NRa_; -C(0)〇-及_〇c(〇)_。在化合物之許多種類中，l1並未包含環 丙基。 L係尤其是選自_NRa c〇_與_c〇NRa _。 在另一項特定具體實施例中，其係提供式（π*)化合物： 102839 1361187
其中L"係、選自.mac◦與_C()NRa_，而其他符號均如關 (P)之定義。
經常，R^R2及R“中至少一個不為扣在舉例之化合物令， 單獨-個R1，!^及不為η。於正f情況下，r1不為h。本 發明包括尤其是其中Rl，R2&Ru中至少一個為匕*丄3之化 合物。其包括化合物之一個種類，其中單獨一個Rl，圮及ri G 為Rz*-L3-，特別是Ri。本發明包括化合物之一個種類其 中R2與R16為Η，且Ri不為η，例如為以*七3_，其中L3可為 如前文關於L1之定義。
特定言之，本發明係關於式I*化合物，其中 ⑷所有X，Y及Z均為N， (b) X，Y 及 Z 之一為 Ν， (c) 兩個或三個X與γ為ν，或 (d) X與Ζ均為Ν。 式I*與II*化合物係特別可經由抑制Flt_3之酪胺酸激酶功 能部位’而用以治療AML。本發明之進一步具體實施例為 一種治療急性髓樣白血病（AML)之方法，其包括投予治療上 有效量之所請求化合物。
Raf絲胺酸/蘇胺酸激酶為Ras/有絲***原活化蛋白質激 102839 -61 · 1361187
酶（MAPK)發出訊息模組之必要成份，其係控制複雜轉錄程 序，以回應外部細胞刺激。Raf基因係對高度地保守之絲胺 酸-蘇胺酸專一蛋白質激酶進行編碼，已知該激酶會結合至 ras致癌基因。其係為咸信包含受體路胺酸激酶、p21 ras、 Raf蛋白質激酶、Mekl (ERK活化劑或MAPK)激酶及ERK (MAPK)激酶之訊息轉導途徑之一部份，其最後會使轉錄因 子填醯基化。在此途徑中，Raf激酶係被Ras活化，且會填 醯基化與活化有絲***原活化蛋白質激酶之兩種異構重組 物（稱為Mekl與Mek2)，其係為雙重專一性蘇胺酸/酪胺酸激 酶。兩種Mek異構重組物會活化有絲***原活化激酶1與2 (MAPK，亦稱為胞外配位體調節激酶1與2或Erkl與Erk2)。 MAPK會磷醯基化許多受質，包括轉錄因子，且在如此進行 時，設立其轉錄程序。Raf激酶參與Ras/ΜΑΡΚ途徑，會影響 且調節許多細胞功能，譬如增生、分化、存活、致癌基因 轉變及細胞凋零。
Raf在許多發出訊息途徑上之必要角色與位置兩者，已在 哺乳動物細胞中自使用失調與優勢抑制Raf突變型之研究， 以及自採用生物化學與基因技術模式生物體之研究被証 實。在許多情況中，Raf被會刺激細胞酪胺酸磷醯化作用之 受體之活化作用，係依Ras之活性而定，這顯示Ras係在Raf 之上游發揮功能。於活化作用時，Raf-1係接著使Mekl磷醯 基化與活化，而造成訊息傳播至下游效應子，譬如MAPK (有 絲***原活化蛋白質激酶）（Crews等人（1993) Cell 74: 215^ Raf 絲胺酸/蘇胺酸激酶係被認為是涉及動物細胞增生之主要 102839 -62- ⑧ 1361187
Ras 效應子（Avruch 等人（1994) Trends Biochem. Sci. 19 : 279)。
Raf激酶具有三種不同異構重組物，Raf-1 (c-Raf)、A-Raf及 B-Raf，藉由其與Ras交互作用，使MAPK激酶途徑活化，組 織分佈及亞細胞定位之能力作區別（Marias等人，Biochem. J. 351 : 289-305,2000 ; Weber 等人，致癌基因 19 : 169-176,2000 ; Pritchard 等人，Mol. Cell. Biol. 15 : 6430-6442, 1995)。
最近研究已証實皮膚痣中之B-Raf突變型為在黑細胞腫 瘤形成之引發中之一個重要步驟（Pollock等人，Nature Genetics 25 : 1-2, 2002)。再者，最近研究已浮現B-Raf之激酶功能部位 中之活化突變型，係發生在約66%黑色素瘤、12%結腸癌及 14% 肝癌中（Davies 等人，Nature 417 : 949-954,2002) (Yuen 等人，癌 症研究（Cancer Research) 62: 6451-6455,2002) (Brose 等人，癌症研究 (Cancer Research) 62 : 6997-7000, 2002)。
在Raf激酶之層次下，RafiTVIek/ERK途徑之抑制劑，可潛在 地作為治療劑，以抵抗具有過度表現或突變之受體酪胺酸 激酶、活化胞内酪胺酸激酶之腫瘤，具有迷行表現Grb2 ( — 種允許Ras被Sos交換因子刺激之接合體蛋白質）之腫瘤？以 及Raf本身之潛伏活化突變型之腫瘤。在早期臨床試驗中， Raf-Ι激酶之抑制劑，其亦會抑制B-Raf，已証實有希望在癌 症療法中作為治療劑（Crump，現行醫藥設計8: 2243-2248, 2002 ; Sebastien 等人，現行醫藥設計 8 : 2249-2253,2002)。
Raf在細胞系中之表現，經由應用RNA反有意義技術之瓦 解，已被証實會壓抑Ras與Raf兩者所媒介之生瘤性（Kolch等 人，Nature 349 : 416-428,1991 ; Monia 等人，NatureMedicine2(6): 102839 -63- ⑧ 1361187 668-675, 1996) 〇 作為被揭示内容之化合物所抑制激 Γ與Bcr-Ab1，特別是，可指出_之抑制。另一= 抑制之激酶為受體路胺酸激酶VEGF_R，特別是聰受體 迦（VEGF-R2)。树明化合物亦會抑制如德激酶之 ::。所揭示之化合物係適於抑制一或多種此等及/或其他 '白質路胺酸激酶及/或非受體路胺酸激酶紐，及/或抑制
=等酵素之突變型。赛於此等活性，&等化合物可用於治 療相關於尤其是此種激酶類型’尤其是所提及者之迷行或 過度活性之疾病。
例如，作為VEGF-受體路胺酸激酶活性之抑制冑，本發明 化合物主要可抑制血管生長，且因此例如有效抵抗多種盘 不規則血管生成有關聯之疾病，尤其是_睛新血管生成 作用所造成之疾病，尤其是視網膜病，譬如糖尿病患者之 視網膜病，或與老化有關聯之斑點變性，+皮癖，血管母 細胞瘤’譬如血管瘤’腎小球環間膜細胞增生病症，譬如 慢性或急性腎病，例如糖尿病患者之腎病、惡性腎硬變， 血栓形成微i管病徵㈣或移植排斥，或尤其是炎性腎 病’譬如絲球體性腎炎，尤其是血管間增生性絲球體性腎 炎’溶血***徵㈣、糖尿病患者之腎病、高血壓腎硬 ，、動脈粥瘤 '動脈再狹窄、自身免疫疾，病、糖尿病、子 宮内膜組織異位形成、慢性氣喘，且尤其是贅瘤疾病（固態 腫瘤，以及白血病，及其他"液態腫瘤"，尤其是表現c_kit、 KDR Fit.i或Flt-3者），譬如尤其是乳癌、結腸癌症、肺癌（尤 102839 ⑧ -64- 1361187 其是小細胞肺癌）、***癌症或卡波西氏肉瘤。式I*，IP， III*，IV*，V*，VI*，VII*，VIII*或IX*化合物（或其舉例之化學式） (或其N-氧化物）會抑制腫瘤生長，且尤其是適合預防腫瘤 之轉移性擴散，及微轉移之生長。 本發明化合物之標的激酶之一個種類係為Bcr-Abl突變 型。可特別指出突變型Glu255—離胺酸、Glu255—纈胺酸或 Thr315—異白胺酸，最特別是Thr315—異白胺酸突變型。 其他 Bcr-Abl 突變型包括 Met244— Val，Phe317— Leu,
Leu248— Val，Met343一 Thr，Gly250— Ala，Met351 一 Thr, Gly250— Glu， Glu355— Gly，Gln252— His，Phe358一 Ala, Gln252— Arg，Phe359— Val， Tyr253一 His，Val379一 lie，Tyr253一 Phe，Phe382— Leu, Glu255一 Lys， Leu387一 Met，Glu255— Val，His396— Pro, Phe311— lie, His396— Arg， Phe311— Leu，Ser417— Tyr，Thr315—Ile, Glu459— Lys 及 Phe486— Ser。 現在依次考量式（I*)化合物之結構片段與取代基： 左手環 所謂”左手環”係意謂以下片段：
R2 。
Y^Z 在化合物之一個種類中，Χ,γ及Ζ中之兩個為Ν，且在一 個亞組中，X與Υ為Ν，而在另一個中，X與Ζ為Ν;在一個 替代種類中，所有X，Υ及Ζ均為Ν。一個特定種類包括其中 Υ與Ζ為Ν之化合物，舉例言之，因此形成片段（Α*): 102839 -65- ⑧ 1361187
取代基R15 現在考量左手環，而非限制 或各W可獨立地為R1A團；即不限於片段
也马R基團’例如更特定地如下 者，無關於R〗之身分。 @ 在一些化合物中，該或m獨立為η，·經基；鹵基； 胺基或單·或二姻基；氛基；偶氣基或硕基；脂族基團 具有1至7個礙原子，且視情況被办或视·鍵結***及/或 藉由該鏈結連結至左手環及/或被經基、齒基、胺基或單 或一-烷胺基、氰基、偶氮基或硝基取代；或醯基，其中羯 基部份基團係被該脂族基團；羥基、胺基、單_或二烷胺基、
氰基、偶氮基或硝基取代。烷基可具有例如丨至7個，例如 1，2, 3或4個碳原子。 經常，R15為Η、齒基、羥基、胺基、單-或二烷胺基、 烧基（例如曱基），被-0-或-ΝΗ-鏈結***及/或藉由該鏈結連 結至左手環之烧基（例如為形成烧氧基’例如曱氧基），三 氟甲基、經基、胺基、單-或二烧胺基；任何院基部份基團 (經***或未經***）典型上具有1，2, 3或4個碳原子。 在化合物之一個種類中，R1 5為Η或卣基，特別是η、F 或Cl，例如為Η或F。在化合物之一個特定種類中，該或各 -66- 102839 ⑧ 丄361187 R15 為 Η。 R15之上述說明當然係適用於片 結構之程度。 夂代基R2 再—次考量左手環，而非限制，R2可為上文關於r15所述 之任何部份基團(例如，可為任何如更特定地描述於下文之 R1基團），而當然R2與Rl5可為相同或不同。
在-些化合物中，R2與該或各Rl5係獨立為h;齒基；脂 矣基團（例如具有1至7個碳原子，例如12,3*4個），脂族 基團係視情況被-0·或姻·鏈結***及/或藉由該鍵結連結 至左手環，及/或被經基、㈣、胺基或單_或二_院胺基取 代’醯基，其中羰基部份基團係被該脂族基團、三氟甲基、 經基、胺基、單或二·烧胺基、氰基、偶氮基或德取代。
段（A*)，達對其他左手環 經常，R2與該或各R”係獨立⑽、齒基、烧基，被·〇 或舰鏈結***及/或藉由該鏈結連結至左手環之烷基，三 氣甲基、羥基、胺基、單-或二烷胺基；任何烷基部份基團 (經***或未經***）典型上具有丨，2,3或4個碳原子。 在化合物之一個種類中，R2與該或各以5係獨立為Η或南 基’特別是Η、F或α，例如為Η或F。在化合物之一個特 定種類中，R2與該或各R15為Η。 R2及R2與Ri5之上述說明，當然係適用於片段，達對 其他左手環結構之程度。 則文說明應明瞭的是，特定左手環結構為片段（Β*): 102839 •67- 1361187 N^N 片段（β·) 取代基R1 如前文所述，RU有機或無機部份基團。 作為無機部份基目，可指㈣基、經基、胺基、氰基、 偶氮基(N=N=N)及硝基。以。為舉例之鹵素。 有機。P伤纟團，稱為Rz*，係為經取代或未經取代，且可 籲經由連結基-ΙΛ連接，有機部份基團係尤其是選自 氫； 山低碳脂族（尤其是（^，（^，（^或仏脂族”例如低碳烷基〜低 石厌烯基、低碳炔基，特別是低碳且尤其是Cl，C2, Q或q烷 基； 、、’二取代或未經取代之官能基，選自胺基；胍基；羥基胍 基，亞胺曱基胺；異硫脲基；脲基；巯基；羧基；磺酸基； 及羥基，舉例之取代基為保護基，該低碳脂族基團，醯基， •特別是低碳院酿基’例如其中烧基部份具有丨，2, 3或4個碳 原子’羧基’酯化羧基（例如被該低碳脂族基團酯化）； 胺續醯基；胺曱醢基；C(0)H或其他醯基；醯氧基；其中 酿基係為特別是低碳烧酿基，例如其中烧基部份具有1，2, 3 或4個碳原子； 、ΐ取代或未經取代之j衣狀基團’例如環狀基團（無論是經 取代或未經取代）可為環烷基’例如環己基，苯基、吡咯、 咪唑 '吡唑、異哼唑、Ρ号唑、噻唑、嗒畊、嘧啶、吡畊、 102839 ⑧ -68- 说啶基，、異+朵、+圭… 七林、4料、丨料、4琳、異 絲、四氫“二六氫心基、六氯咐 山 嗎福啉基或硫代嗎福啉基，及例如經取 ==_或經取代之絲可被此種經取代或未經取代 衣土團取代。參閱下文關於特定種類W部份基團之描 述0 、土 L具有12,3,4或5個在鏈中之原子，且係選自 3或4知族（特別是線性脂族，且脂族特別是烷基）， 視情況被鏈結插人及/或封端，該鏈結係選自包括视a_; c(〇)，環丙基（被認為是具有兩個在鏈中之原子） 及其化學上適當之組合；馨；_α; I; _c(〇) ;環丙基（被 認為是具有兩個在鏈中之原子）及其化學上適當之組合；而 -NRa-，其中Ra為氫、經基、煙基氧基或烴基，其中煙基且 有1至15個碳原子（例如1至7)，係視情況m-NH-鏈結 ***，且可例如選自脂族基團（例如具有丨至？個碳原子， 例如\2,3或4個，脂族特別是烷基），環烷基，尤其是環己 基壌烯基，尤其是環己烯基，或另一種碳環族基團，例 如苯基，其中烴基部份基團為經取代或未經取代。舉例之 取代基為羥基、鹵基、胺基或單_或二_(Ci_C4)烷胺基、低碳 烷醯基、三氤曱基、氰基、偶氮基或硝基。Ra特別是h ^ 在化合物之一個種類中，Rl包含連結基L3 ;在一個亞組 中，連結基為-NRa-，在左手環處被封端（意即被其接 合至左手環）之烷基，在其遠離左手環之末端處被-NRa封 端之烷基，或被-NRa-***之烷基，其中烷基具有^3*4 102839 -69- 1361187 :碳原子。在此化合物種類中，Ra特別為H。較佳連結基 為-NH-。 換5之，共同左手環結構係以片段(c*)表示：
N
Rz—RaNrVv
N 其令R係如上述’且較佳為H，而W為經取代或未經取代 之有機部份基團，如上述且如下文進—步描述者。亦欲被 ，出者為以下化合物，其中以㈣，意即其中當把亦為h 時，R1為胺基，以及變型，纟中另—種經取代或未經 取代之驗性基®，例如甲脒基、胍基；Μ基胍基；亞胺曱 基胺，異硫脉基或服基。 如前文所述，因此，Ri可在某些化合物中包含經取代或 未㈣代Μ機㈣基目，、㈣連結基l3視情況接合至左 手裱。因此，R1在此種化合物中可被表示為1^I，其中 RZ*為經取代或未經取代之有機部份基團。這㈣地適㈣ 未相應於片段（C*)之左手環結構，關於其各方面。 W通常為一種部份基團，其含有1至30個鍵中及/或環内 之原子’選自匸、1^、〇、]§^5 91.，3甘士 、 6及&，且其中一或多個氫係視 情況被鹵素置換。以替代方式陳述，此種以基團具有^至 30個多價原子，選自C、N、〇，以及單價原子， 選自Η與齒基，例如選自Η、F、〇及玢，例如H ' F及α。 在-些Rz*部份基團中’ “至㈣多價原+，例如i錢 個，譬如1至16個。 102839 -70· 丄δ/ 被包含之化合物為发 部份基图之-或组合，及視情“ = 及3) 個部份基團： 、目下文種類4)之一或多 U脂族部份基團，特 別疋具有1至7個碳原子，例如i 23 或4個，特別是貌基 ，2,3 2)碳产Μ * 份基團，例如烷基； )反％知％，其可為飽 者為雙環狀(例如芳族），特別提及 環狀環 ％狀環，且尤其是具有5或6個環員之單 3)雜環，其可為絲或不鮮⑺如 雙環狀與單環狀環，且m亡 士及者為 尤其疋具有5或6個環員之單環狀 % ； 4) 或多個 ，例如 連結部份基團，選自^、别及^其中兩個 連結部份基團可合併而形成較大之連結基團 C⑼0、c(o)NH 或 〇q0)NH。 姓在此等化合物中，多個選自1)，2)及3)之部份基團可被連 結在一起，無論是直接或經過連結部份基團句。當然，— 種化合物可含有—個或多個連結部份基BI。三.或更多價連 結部份基團，譬如叫&，可用以使只有兩個選自υ，2)及3) 之部份基BJ連結在-起’於此種情況中，其餘價鍵係適當 地被氫所佔據；或者，Ν或Si可使三個該部份基團連結在 一起，或Si可使四個該部份基團連結在一起。在以*含有多 個選自1)，2)及3)之部份基團之情況下，該部份基團可為相 同或不同’且可獨立地選自種類丨),2)及3)。 d伤基團1)，2)及3)可被一或多個取代基取代，取代基特 102839 -71 - 1361187 別選自經基、胺基、甲脒基、脈基、M基胍基、亞胺甲基 胺、異硫腸基、腿基、疏基、⑻阳或其他低碳醯基、低碳 醒氧基H 4酸基、胺續酿基 '胺甲酿基、氛基、偶 氮基或硝基，該羥基、胺基、甲脒基、胍基、羥基胍基、 亞胺曱基胺、異硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺酸基、胺 磺醯基、胺甲醯基及氰基係依次視情況在至少一個雜原子 上被一個或在可能之情況下為多個Ci_c7脂族基團取代。經 吊i~未必具有〇, 1，2, 3或4個此種取代基；有時有較大 數目之取代基可能發生，例如當匕*含有一或多個全氟化烷 基或環狀基團，例如〇?3以及其他選用取代基時。 指出之特定部份基團1)，2)及3)係為直鏈與分枝狀烷基、 5-與6-員奴環族環（特別是苯基與環己基）及孓與&員雜環 (特別疋3有單一雜原子之5-員環，例如咬喃、p塞吩、口比 咯；與含有一或兩個雜原子之6_員環，例如六氫吡啶、六 虱P比11井、嗎福11林、p比。定、哺咬及u比P井）。 本心明包含式（I*)或（π*)化合物，其中R1具有如上文所述 之式Rz*-NRa •，且Rz*係選自 (i) G R，其_ g為直接鍵結、c(=〇)或c(=〇)〇，且rx係選自 Η與q -C?脂族部份基團， (II ) G R，其中G為直接鍵結、c(=〇)或〇(=0)〇，且Ry係選自 Q -C?脂族，被一或多個鹵素及/或一或兩個官能基取代， 該官能基選自羥基、胺基、甲脒基、胍基、羥基胍基、亞 胺曱基胺、異硫脲基、脲基、巯基、c(〇)H或其他低碳醯基' 低奴醯氧基、羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺甲醯基、氰基、 102839 •72· ⑧ 1361187 偶氮基或硝基’該羥基、胺基、甲脒基、胍基、羥基胍基、 亞胺甲基胺、異硫脉基、服基、巯基、羧基、磺酸基、胺 磺酿基、胺甲醯基及氰基係依次視情況在至少一個雜原子 上被一個或在可能之情況下為多個Cl-c7脂族基團取代， (iii)下式基團
(Rb)p 其中： J表示直接鍵結、烷基或被C(=〇)或C(=0)0封端或***之 烧基’其中J具有1，2,3,4或5個在鏈中之原子； 環B表示單-或雙環狀環，特別是5•或6_員碳環狀或雜環 狀環； P 為 〇, 1，2, 3,4 或 5，例如 0,1 或 2 ; 該或各Rb係獨立選自_L4-NRcRd ; -L4-環*，其中環*為單 -或雙環狀環，特別是或6_員碳環狀或雜環狀環，視 情況如下文定義經取代；齒素；羥基；經保護羥基， 例如三烷基矽烷基羥基；胺基；甲脒基；脈基；羥基 胍基，亞胺曱基胺；異硫脱基；脲基；巯基；c(〇)H或 其他低碳醯基；低碳醯氧基；羧基；磺酸基；胺磺醯 基，胺曱醯基；氰基；偶氮基；或硝基；及脂族， 視情況被一或多個自素及/或一或兩個官能基取代，該 官能基選自羥基，經保護羥基，例如三烷基矽烷基羥 基，胺基、曱脒基、胍基、羥基胍基、亞胺甲基胺、 異硫脲基、脲基、疏基、C(0)H或其他低碳酿基、低碳 102839 -73- ⑧ 1361187 氧基羧基、嶒酸基、胺磺醯基、胺甲醯基、氰基、 偶氮基或頌基；該全部之録、胺基、甲脒基、胍基、 經基，基、亞胺甲基胺、異硫脲基、驗、疏基、幾 基、續酸基、胺績酿基、胺甲釀基及氛基係依次視情 況在至少一個雜原子上被一個或在可能之情況下為多 個c〗-c7脂族基團取代，
其中L為直接鍵結；鏈結選自; -S-; -c(0)- ; -〇C(0)-; _NRD_ ; ;環丙基及 n ;或 為q C：7爿曰知基團，視情況在單一末端或在兩端被該鏈 結***及/或封端（Ra係如前文定義，且典型上為H); 且其中Re與Rd各獨立選自氫，及Ci_C7脂族，視情況被
一或多個鹵素，被視情況經取代之5•或6_員雜環族或碳 環叙環及/或一或兩個官能基取代，該官能基選自羥 基’經保護羥基，例如三烷基矽烷基羥基，胺基 '甲 脒基、胍基、羥基胍基、亞胺甲基胺、異硫脲基、脲 基、毓基' C(0)H或其他低碳醯基、低碳醯氧基、羧基、 磺酸基、胺磺醯基、胺甲醯基、氰基、偶氮基或硝基， 該輕基、胺基、甲脒基、胍基、經基胍基、亞胺甲基 胺、異硫服基、脲基、疏基、羧基、磺酸基、胺磺醯 基、胺甲醜基及氰基係依次視情況在至少一個雜原子 上被一或多個(^-(：7脂族基團取代， 或Re與Rd和其鄰接之氮一起形成5-或6-員環，視情況如 下文所述經取代， 該視情況經取代之環係互相獨立地被0, 1, 2, 3, 4或5個取 102839 •74· ⑧ 1361187 代基取代，取代基選自鹵素；經基；經保護經基，例 如三烧基石夕烧基經基；胺基；甲脉基；胍基；經基胍 基；亞胺甲基胺；異硫脲基；脲基；疏基；C(0)H或其 他低碳醯基；低碳醯氧基；羧基；磺酸基；胺磺醯基； 胺甲酿基，亂基，偶氮基，硝基；Cl -C7脂族，視情況 被一或多個鹵素及/或一或兩個官能基取代，該官能基 選自羥基’經保護羥基，例如三烷基矽烷基羥基，胺 基、甲脒基、胍基、羥基胍基、亞胺甲基胺、異硫月尿 基、脲基、巯基' C(0)H或其他低碳醯基；低碳醯氧基 羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺甲醯基、氰基、偶氮基 或硝基；所有前述之羥基、胺基、甲脒基、胍基、羥 基胍基、亞胺甲基胺、異硫脲基、脲基、巯基、羧基、 % SiSL基、胺％醯基及胺甲醯基係依次視情況在至少一 個雜原子上被一個或在可能之情況下為多個Ci_c7脂族 基團取代（例如，環可因此被烷氧基例如甲氧基或乙氧 基取代）。 又考罝些化合物’其中R1具有式Rz*-NRa -，且Rz*係選 自上文種類（i)、（ii)及（iii)，脂族經常具有12,3*4個碳原子， 且經常為線性，但有時為分枝狀。在化合物之一個種類中， 脂族為烷基，例如線性或分枝狀烷基，具有1)2,3或4個碳 原子，線性烷基較常用，無關於碳原子數。 在上述種類（i)化合物之一個亞組中，_G_為直接鍵結，而 Rx為Η或該脂族基團，且更特定言之，^⑽或烧基，例如 線性或分枝狀烧基，具有⑴或彳個碳原子；線性院基較 102839 -75· ⑧ 1361187 常：，無關於碳原子數。因此，此亞組包括其中r1為胺基 或單-或二-院胺基之化合物。被包括者為此亞組之成員， 其中Rx不為Η，但為該脂族基團。 在種類（i)化合物之另-個亞組中， 而於為Η或該脂族基團，且更特定言之，R^H或烧基，例 如線性或分枝狀烧基，具有⑴或彳個碳原子’線性烧基 較常用’無關於碳原子數。被包括者為此亞組之成員，其 中Rx不為Η ’但為該脂族基團^可指出曱基作為舉例之rx。 應明瞭的是，在此亞組之一些化合物中，_〇_為。(=〇)，然 而在其他化合物中，_=〇)〇。作為藉由此亞組所形成 之R基BI可才曰出烧醯胺基，特別是乙酿胺基， 與烷氧羰基胺基’特別是甲氧羰基胺基(福c(〇)〇Me)。 自緊接於前之兩個段^，應明瞭的是，本發明包括種類 ⑴化合物，其中RX不為Η ’但為該脂族基團，如在烷基之 情況中，例如線性或分枝狀烧基，具有⑴或相碳原子。 化合物之一個特定種類係為其中Ra係如前文定義者，例 如係選自氫與脂族基團，特別是烧基（例如在任一情況中， 具有1至7個碳原子’例々〇1，2,3或4個），且^係選自包括： 0落在上述種類①内之部份基圏，其中_G_為直接鍵結，而 RX_或該脂族基團，且脂族經常具有1，2,3或4個碳原 子’及典型上為線性，但有時為分枝狀。在此等化合物 之個亞、.且中知族為烷基，例如線性或分枝狀烷基， 具有1，2, 3或4個碳原子；線性烧基較常用，無關於碳原 子數； 102839 •76· 1361187 2)式Rz*-NRa-之部份基團，其中Rz*為醯基；醯氧基；其中 驢基係特別為低碳烧酿基，例如，其中炫基部份具有 1，2, 3或4個碳原子； 3) 落在上述種類（i)内之部份基團，其中_G•為c(=〇)或 C(_〇)〇，而Rx為Η或該脂族基團，且更特定言之，Rx為η 或院基’例如線性或分枝狀烷基，具有或4個碳原 子，線性烷基較常用，無關於碳原子數。被包括者為此 亞組之成員，其中RX不為Η，但為該脂族基團；可指出 曱基作為舉例之Rx ; 4) 或C4烷基，（^，0：2，(33或C4齒烷基（例如三氟甲 基），鹵基（例如F或C1)、羥基、烷氧基（例如曱氧基）、 氰基、偶氮基(N=N=N)或硝基。 在此種類之許多化合物中，把為^。通常，以*係如前文 段落之亞子句1)st3)中之定義，例如為H; ‘从或仏烷 基；Μ，。或C4烷醯基；或烷氧羰基，其中烷氧基部份 具有1，2, 3或4個碳原子。 落在種類⑻内之特定化合物係為其中直接鍵結者。 亦欲被指出者為種類⑻化合物，其中办為c(=〇)或c(=〇)〇 β
現在轉至其中W為種類⑽基團之化合物，意即具有下式 p典型上為6.員碳環狀或雜環狀環，㈣是苯基、環己 ?己浠基。《中，苯基為較佳。在其他情況 貝碳環狀或雜環狀環°形成環B之其他舉例殘基為心 102839 與嘧啶基。 J經常為直接鍵結，因此形成下式之片段Η:
(Rb)
片段H 整數P可為0。 整數Ρ經常為i。在Ρ大於一之情況下，所有Rb基團，或 除了一個以外之所有Rb基團，係經常為齒素（特別 C1)、甲基或三說甲基。關於此點亦欲被指出者為經基與胺 基。經常，單一 Rb係選自jZ-NRCRd與丄4·環*，且有〇丄或2 個其他取代基，其不為-1/视，或七4_環*，但為例如齒素 ⑽別是F或α)'低碳烧基（例如甲基）、低碳貌氧基（例如 甲氧基）、羥基、胺基或三氟曱基。 因此，本發明係包括以下化合物，其中W為例如員碳 環（特別是苯基），被I2,3,4或5個_素取代，_素例如選自 F、C1及ΒΓ;此種苯環典型上為單-或二-取代，例如被F2_ 及/或取代或被⑴-取代。在被齒素彡取代之一些情況中， 所有齒素係為相同。因此，在化合物之一個種類中，W 為單環狀環，特別是6_員碳環（特別是苯基），僅被一或多 個鹵素取代’鹵素特別選自F與C1 ;有時該或各鹵素為F， 但在一些其他情況中，該或各鹵素為C1。 在化合物之另—絲#s丄 種類中’ Rz*為單環狀環，特別是6-員碳 衣（特别疋苯基）’被I 2, 3,4或5個取代基，例如1或2個取 102839 1361187 代基取代’取代基選自烷基、烷氧基、烷醯基、垸酿氧基 鹵素、羥基或經 鹵烷基、胺基、單-或二-烷胺基、氰基、 保護羥基’其中烷基，或烷氧基與烷醯基（氧基）之院基部 份具有1，2, 3或4個碳原子；於此情況中之舉例取代基為甲 基、乙基、f氧基、乙氧基、乙醯基、三氟甲基、氰基、 ?、〇1及〇11。某些此種環具有0，1或2個取代基，例如〇或1 個。 φ 在化合物之一個種類中，L4為直接鍵結、線性烷基、鄰 近環A被該鏈結封端之線性烷基，或為該鏈結。在一個亞 組中，任何該鏈結為-〇·、_C(〇)·或直接鍵結，其中可特別 指出-0-與直接鍵結，例如_〇_。 本發明係包括化合物之一個種類，其中環A為6-員環， 特別是苯基、環己基或環己烯基，且具有一或兩個取代基 Rb ’獨立選自如前文定義之心-胃^與_l4_環i在一個亞 組中’有單一取代基在特別是3_位置或4_位置處，選自 φ _L4-NRCRC^ -L4-環* ’以致左手環具有相應於片段(Dl)，（D2)， (E1)或（E2)之結構： 102839
片段（D1)
片段（D2) .79
R〇 RCRdN~L4-Q-N 片段(E1)
如刖文所述，Ra通常為H。亦如前文所奸如 己基或環己筛基置換，特別是環己：文所 本環可被環 6畐灿 ⑬4寺別疋％己基。其可替代地被Μ 6·員雜環置換，特別是㈣。 ' 在一些具體實施例中，上述片段 杈之本裱（或其他置換苯基 :)具有U，3或4個其他取代基，例如選自幽素(特別是f 5 ) T基T氧基或三氟曱基，例如個此種取代基。 關於此點亦欲被指出者為羥基與胺基。 L4係如前文所述，意即為直接鍵結；鏈結，選自_s_; -C(〇)- ; -〇C(0)_ ;视aC⑼-;<(〇)撕_ ; _〇c(〇) NRa_ ;環丙基 及-NR -，或c! -C7脂族，視情況在單一末端或在兩端被該鏈 結***及/或封端（Ra係如前文定義，且典型上為H)。任何 月曰族部份基團係經常為烷基，例如烷基或其他脂族，具有 1，2, 3或4個碳原子，如在連結基L2亞組之情況中，其中月旨 族部份基團為甲基、乙基或正-丙基。 在特定片段（D)與（E)中，L4為直接鍵結、線性烷基、在上 文片段表示圖中鄰近苯環被該鏈結封端之線性烧基，或為 該鏈結；適當地但未必，任何該鏈結為-〇-或-C(0)-，其中 可特別指出-0-。因此，上述片段（D)與（E)可包含亞片段 -Ph-NRcRd、-ph-環 *、-Ph-Ο-烷基-NRcRd、-Ph-Ο-烷基-環 *、-Ph-烷基-NReRd、-Hi-烷基-環*，且亦欲被指出者為亞片段 102839 -80· -Ph-◦撕Rd、_Ph_〇環*、孤⑽撕^及_ph c(〇)環*，其中， 在含有烧基之所有此等亞片段中，烧基可為例如曱基、乙 基或正-丙基或正_丁基。 在一些具體Κ實施例中，L4為H，因此提供片段氏3)與出4): 片段（E3) 片段（E4)
見在更詳細地考量片段(m)與(D2) ’其含有部份基團環 (RING)* ’其係為環狀部份基團，而在許多情況+，為$或 6員奴％狀或雜環狀環，視情況如前文定義經取代。舉例 之衣為飽和，例如環戊烷或環己烷。在特定化合物中，環* 為5-或6-員雜環，經常含有一或兩個雜原子，典型上選自〇 L、N，在一個亞組中，雜環含有一個或兩個氮，而在有單一 氮之h况下，視情況含有一個氧。特定雜環包含氮，其不 ^ a鍵之一個成員’且其更特別是飽和雜環。作為雜環， 可私出四氫吡咯、A氫吡啶、六氫吡畊及嗎福”林；在一些 化。物中，壤*為六氫^比咬，具有其氮在相對於[2之4_位置 處。正如已描述者，環*可為經取代，而在化合物之一個種 類中係被0,丨，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基例如選自 C! C7月日私基團，視情況如上文所述經取代，而較不常為 Cl-C7脂族-氧基。任何脂族基團係經常為烷基（直鏈或分枝 狀）例如烷基或其他脂族，具有丨，2, 3或4個碳原子，當在 片段(D1)與㈣亞組之情況中時，具有甲基、乙基或正丙 基之取代基。於環*上之舉例取代基包括直鏈或分枝狀 102839 -81 · 1361187 ，一c2，c^c4烷基，譬如甲基、乙基、正·丙基、異丙基或 丁基其中可特別指出甲基，鹵素（特別是F或Q)及 Ci，C2，C3或q烷氧基；亦欲被指出者為羥基與胺基。烷基 P伤基團可為未經取代或經取代，例如被齒素（特別是F或 C1) ’或在一些情況中，被羥基或胺基。 在裱*部份基團之一些種類中，有〇，1，2,34或5個此種取 代基，選自烷基、烷氧基、烷醯基'烷醯氧基、齒烷基、 • 胺基單-或二-烷胺基、氰基、鹵素、羥基或經保護羥基， 其令烷基，或烷氧基與烷醯基（氧基）之烷基部份具有丨，2,3 或4個碳原子；於此情況中之舉例取代基為曱基、乙基、甲 氧基、乙氧基、乙醯基、三氟甲基、氰基、F、α及〇H。 某些環部份基團具有0, 1或2個取代基，例如〇或丨個。 現在更詳細地考量片段（E1)與（E2)，其含有部份基團 NReRd。V與Rd係如前文所述。在此等片段之一個種類中， 以與Rd為相同或不同（但更通常為相同），且選自Cl_c7，例 ^ 如C! -C4知知基團，視情況如上述經取代。作為脂族與如 邛伤基團，可指出炫基，例如具有1，2, 3或4個碳原子，當 在片段（E1)與（E2)亞組之情況中，具有為甲基、乙基或正_ 丙基之取代基。烷基或其他脂族部份基團可經取代，例如 被胺基或單-或二（q-C4)烷胺基，或例如被5_或6_員雜環族 或碳環族環’視情況如前文所述經取代，或未經取代。因 此’特定 L4NRcRd 部份基團為 _OCH2NMe2、_〇CH2NEt2、 -〇CH2CH2NMe2、-OCH2 CH2 NEt2、-OCH2 CH2 CH2 NMe2、 -〇CH2CH2CH2NEt2、-CH2NMe2、_CH2NEt2、-CH2CH2NMe2、 102839 -82 - ⑧ 1361187 -CH2CH2NEt2、-CH2CH2CH2NMe2&-CH2CH2CH2NEt2。 在一些化合物中，RC與Rd可各獨立地含有羰基部份基 團。在Rc或Rd之一含有羰基部份基團之情況下，該羰基部 伤基團可與氮一起形成例如醯胺鍵結。包含醒胺鍵結之衍 生物包含在碳環族酸殘基中末端化之部份基團或酯，例如 烷基酯，例如甲基或乙基酯。典型上，含有羰基部份基團 之化合物具有酯之形式。 φ 典型上，當RC或Rd之一含有羰基部份基團時，RC或Rd之 另一個為氫。 在片段之一個種類中，L4為直接鍵結，且^與“各獨立 選自氫、-C⑼·烧基、_c(0>烷基，其中烷基可為經取代或未 、’·呈取代院基典型上為Ci，C2，C3或C4烧基，例如甲基、乙 基正-丙基、異丙基或第三-丁基，其中可特別指出曱基。 在片段（E1)與（E2)之另一種類中，把與“和鄰接之氮一起 形成雜環族部份基團（通常為5_或6_員雜環），視情況如前 • 文所述經取代。除了部份基團舰Rd之氮以外，該雜環可含 有至少一個其他雜原子，且經常剛好一個其他雜原子，在 ^凊况中’典型上係選自0與1在一個亞組中，該雜環 含有合計-或兩個氮，而在有軍—氮之情況下，視情況含 有—個氧。料雜環包含—個氮，其不為雙鍵之—個成員， ^等係更特別為飽和雜環。作為雜環，可指出四氫p比略、 氮比疋八氫峨喷及嗎福啪；其中，特定雜環為六氣峨 喷與嗎福啦。正如已描述者，雜環可經取代，而在化合物 之—個種類中，係被Ο,βΜ或5個取代基取代，取代基例 102839 -83· ⑧ 1361187 如選自q-c：7脂族基團，視情況如上文所述經取代，而較不 常為q-C7脂族-氧基。任何脂族基團係經常為烷基（直鏈或 为枝狀），例如烷基或其他脂族，具有丨，2,3或4個碳原子， 當在裱狀（E1)與（E2)片段亞組之情況中時，具有曱基、乙基 或正-丙基之取代基。在環狀（E1)與（E2)片段上之舉例取代基 包括直鏈或分枝狀(：1，(：2，<：3或（：4烷基，譬如曱基、乙基、 正-丙基、異丙基或第三-丁基，其中可特別指出曱基，鹵素 φ (特別是F或C1)及Ci，，(¾或C4烷氧基；亦欲被指出者為羥 基與胺基。烷基部份基團可為未經取代或經取代，例如被 鹵素（特別是F或C1)，或在一些情況中，被羥基或胺基。 在環狀（E1)與（E2)片段之一些種類（換言之，其中RC與Rd 和鄰接之說一起形成環之片段）中，有〇,丨，2, 3, 4或5個此種 取代基，選自烷基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、鹵烷基、 胺基、單-或二-烷胺基、氰基、自素、羥基或經保護羥基， 其中烷基，或烷氧基與烷醯基（氧基）之烷基部份具有丨,2, 3 φ 或4個碳原子；於此情況中之舉例取代基為甲基、乙基、甲 氧基、乙氧基、乙醯基、三氟曱基、氰基、F、cl&〇H。 某些環狀片段具有0, 1或2個取代基，例如〇或1個。 特定 L4NReRd 部份基團為 _pip、_M〇rph ' ·〇(：；Η2Ρίρ、 OCH2 Morph、-OCH2CH2 Pip、-〇CH2CH2 Morph ' -OCH2CH2CH2 Pip 、-OCH2CH2CH2 Morph、-CH2 Pip、-CH2 Morph、-CH2CH2 Pip、 -CH2CH2Morph、-CH2CH2CH2Pip及-CH2CH2CH2Morph。亦欲被 指出者為-C(0)Pip與-C(0)Morph。縮寫"Pip"表示六氫吡畊，而 "Morph"表示嗎福啉，且此等環可如前文所述經取代。特定 102839 -84· ⑧ 丄观187 言之，六氫編視情況㈣·取代。 如在前文段落中所指出者，被Ci-C7脂族基團取二林直可 狀以，。3或。4部份基團，豸自燒基與Μ基， ,如甲基、三氣甲基、乙基、正·丙基、異丙基或第三· 丁基， 其：f基與三氣甲基為舉例。如前文所述，以特別為氫。 “中特別欲被指出之化合物種類為其令左手環且有相應 於片段（D1*)或（E1)之結構 〜
㈣之化合物，其二和者為此種具有片段 μR和鄰接之氮一起形成如上述之 5-或6-員雜核。此等環可如前文所述經取代。特定言之， 其係視情況被如前文所述之㈣脂族基團Ν·取代，❹直 鏈或分枝狀^心或以卩份基團’選自㈣與^基， 譬如甲基、三氟甲基、乙基、正_丙基、異丙基或第三-丁基， 其二基與二氟甲基為舉例。如前文所述，Ra特別為氯。 物，該左手環具有下列片段（F*)之結構： Η "前文應明瞭的是’本發明係包括具有左手環之化合
Rw 一 片段(F) 其中Rw係選自包括： ()1,C2，C3或C4烷基，C1，C2，C3或(：4烷醯基；或烷氧幾 基，其中烷氡基部份具有丨一^或斗個碳原子， ⑻4-笨基或被WNRCRd取代之4•苯基，其中杉服⑽係如失 前定義，且特別為： (a)-Pip ^ -Morph ^ -〇CH2Plp . -〇CH2Morph ^ -OCH2CH2Pip > 102839 1361187 -OCH2 CH2 Morph、-OCH2CH2CH2 Pip、-〇CH2CH2CH2 Morph、 -CH2 Pip 、 -CH2 Morph 、 -CH2 CH2 Pip 、 -CH2 CH2 Morph 、 -CH2CH2CH2Pip 或-CH2CH2CH2 Morph ，或為-C(0)Pip 或 -C(0)Morph，其中"Pip"與"Morph"均如倒數第二個段落中所 述；或 (b) -OCH2NMe2、-OCH2NEt2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2NEt2、 -OCH2CH2CH2NMe2 ' -OCH2CH2CH2NEt2、-CH2NMe2、-CH2NEt2、 -CH2CH2NMe2 、 -CH2CH2NEt2 、 -CH2 CH2 CH2 NMe2 或 -CH2CH2CH2NEt2 ° 在某些化合物中，1^為11、甲醯基、乙醯基或甲氧羰基。 在具體實施例中，片段(Dl)，(D2)，(El), (E2)及（F)之嘧啶環係 被吡啶或三啩環置換。 取代基R3 取代基R3係如前文關於式（I*)或（II*)所述。 在具體實施例中，R3係選自H、Rb基團及上文關於&*所 述之種類①、⑻及（iii)，無關於之身分。在具體實施例 之一個種類令，R3為只或&-〇7脂族基團，例如直鏈或分枝 狀(vc4烧基，譬如甲基、乙基或正·丙基，其中甲基為舉例。 在其他化合物中，R3為c〗-c：7脂族基團（例如直鏈或分枝狀 Cl-Q烧基，譬如甲基、乙基或正_丙基），被單-或雙環狀環 取代’特別是5，或6員飽和或不鮮碳環狀或雜環狀環， 例如被苯基、四氫料、六氫_、六氫Μ、嗎福琳、 嚜吩、呋喃、吡咯 '吡啶、吡畊或哌喃。目此，R3可為 鏈炫基（或其他直鏈脂族基團，例如，在任—情況中具有至 102839 -86- 丄 丄 高4個碳原子）， 在化合物之— 其係特別為具有 在其自由端被此種單-或雙環狀環取代。 個種類中，R3為種類（iii)部份基團，意即， 片段Η結構之部份基團：
(Rb)p 如前文所述 a R之身分係與Rz*無關，如已經敘述者。
但是，作為特定化合物，可指出其中只有一個Rz*盥] 為種類㈣部份基團者。在一個亞組中，R^R3之一 t HU部份基團’而另—個為H;關於此點欲被指出者為1
I為種類㈣部份基團，且，或者單-或二们 基之化合物D 為種類㈣部份基團之情況下，其可具有—種結構 ^ ,； Γ · "Γ ^ a ^(Ε1λ (Ε2) ^ ^ ^ ^ ^ ^ : 種類（111)結構。
為Π =物中，R3為H;在其不為H之情況下，加 例：在2並Γ由A坑基(例如乙基或甲基)β其亦可為例如此* …I 5_或6_員雜環取代之烧基；典型上，、 :為飽和，例如其可選自六氫。比咬、六氫❸井、㈣ 嗎福啉及硫代嗎福啉。 右手環 所謂’'右手環”係意謂片段（G*): 102839 ⑧ -87-
(R\ 其已在先前指出 為相同或不
片段G • n 為 0,1，2, 3 或 4 ; m 為 0, 1，2, 3, 4 或 5 ;各 K4 If κ ^ ^ 同’且選自有機與無機部份基團；L1為連結基； 又為早—或雙環狀環；及各r16 機與無機部份基團。各 為相同或不同，且選自有 整數m通常為i —位置處。因此， 典型上，有一個L1在相對於L1之苯環么 較佳化合物具有式（III*): R3
(III*)
在式（I )與（IP)中，L1典型上為連結基Ll丨，選自-^aco-與-C0NRa-，其中R&係如前文定義，且典型上為Μ低碳（例 如1，2, 3或4C)烧基’特別是Η。L1更尤其是_NRaC〇_，例如 -NHCO-，以形成式（IV*)化合物： 102839 88- 1361187 R3
(R16)m (IV*) 整數n經#為〇，1，2或3 ’例如〇, 1或2。在化合物之一個種類 中’ η為〇;於另一種類中，η為1。 φ 在具體實施例中，各R4為相同或不同，且選自鹵素；羥 基；經保護羥基’例如三烷基矽烷基羥基；胺基；甲脒基； 胍基；羥基胍基；亞胺甲基胺；異硫脲基；脲基；巯基； C(0)H或其他酿基；醯氧基；羧基；磺酸基；胺磺醢基；胺 曱酿基；氰基；偶氮基；硝基；Cl -C7脂族，視情況被一或 多個齒素及/或一或兩個官能基取代，該官能基選自羥基， 經保護經基’例如三烷基矽烷基羥基，胺基、甲脒基、胍 基、羥基胍基、亞胺曱基胺、異硫脲基、脲基、巯基、C(〇)H • 或其他醯基、醯氧基、羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺曱醯 基、氰基、偶氮基或硝基；所有前述之羥基、胺基、甲脒 基、胍基、羥基胍基、亞胺曱基胺、異硫脲基、脲基、毓 基、羧基、磺酸基、胺磺醯基及胺f醯基係依次視情況在 至少一個雜原子上被一個或在可能之情況下為多個q 脂族基團取代（例如，因此R4可為烷氧基，例如甲氧基或乙 氧基）。 R係特別選自羥基、經保護羥基、低碳烷氧基、低碳烷 基、三氟甲基及鹵基，特別是F*cleR4亦可為Br。烷基與 102839 -89- ⑧ 1361187
烧氧基之烧基部份可為分枝狀，或更通常為直鏈，且經常 具有1，2, 3或4個碳原子，例如在甲基、乙基、甲氧基及乙 氧基之情況中。R4係尤其是選自α、F、羥基、甲基、甲氧 基及三氟甲基，例如係選自a、F、甲基、f氧基及三氟甲 基，譬如在其中R4為C1'F、酽基或甲氧基之化合物中。在 某些化合物t，R4為甲基或甲氧基，其中可特別指出甲基。 在此段落中所提及之-些化合物中，氯為僅有之齒素，在 二其他化s物中，氟為僅有之齒素。提醒讀者的是，在 有多個R4基團之情況下，其可為相同或不同。 在化合物之一個特定種類中，η*!，意即有單一Μ基 團’譬如甲基、甲氧基或三說甲基。 被包s之化合物為其中有—個&4基團在相對於腿部份基 團(视3。(〇卿)之一個或兩個鄰位處。亦被包含於本發明 氧基或一 ^基），其係在相對於脉部份基團之6·位置處。 因此，有被包含之式（V*)化合物：
中者：係：以下化合物，其中有單-R4基團(例如曱基、甲 各獨立選自Η、_基（尤其是Fsilci) '烧基 氧基，其中烧基與烧氧基之烧基部份為分枝 或直鏈，且經常且右 π刀仪 ” ，2, 3或4個碳原子；在具體實施例中 ⑧ 1361187 R與R4b可另外選自羥基與胺基。典型上，R4a為H、烷基、 鹵烷基或烷氧基，例如H、低碳烷基、低碳鹵烷基或低碳 烧氧基’譬如Η、曱基、乙基、三氟曱基、.甲氧基或乙氧 基。在化合物之特定種類中’ R4a為Η、曱基或甲氧基，或 在另一種類中為三氟甲基。典型上，尺^為Η或烷氧基，譬 如甲氧基或乙氧基。 被包含之具體實施例為其中至少一個R4a或R4b不為Η，以 φ 及具體實施例’其中R4a或R4b均為Η。在化合物之一個特定 種類中，R4a4R4b之一為Η，而另一個不為11。 經常’沒有R4基團。例如，在特定化合物中，沒有圮基 團’且無論是⑴尺“為曱基或甲氧基，或在一些情況中為三 氟甲基，且R4b為Η，或（ii)R“為η ,且R4b為甲氧基。 在具體實施例中，各Ri6為相同或不同，且選自鹵素；羥 基；經保護羥基’例如三烷基矽烷基羥基；胺基；甲脒基； 胍基；羥基胍基；亞胺曱基胺；異硫脲基；脲基；巯基； φ C(0)H或其他醯基；醯氧基；羧基；磺酸基；胺磺醯基；胺 甲酿基，乱基’偶氣基，硕基；Ci -C7脂族’視情況被一或 多個鹵素及/或一或兩個官能基取代，該官能基選自羥基， 經保護羥基’例如三烷基矽烷基羥基，胺基、甲脒基、胍 基、羥基胍基、亞胺曱基胺、異硫脲基、脲基、毓基、C(0)H 或其他醯基、醯氧基、羧基、磺酸基、胺磺醯基、胺曱醯 基、氰基、偶氮基或硝基；所有前述之羥基、胺基、曱脒 基、胍基、羥基胍基、亞胺曱基胺、異硫脲基、脲基、巯 基、羧基、磺酸基、胺磺醯基及胺甲醯基係依次視情況在 102839 -91 - ⑧ 至少一個雜原子上被-個或在可能之情況下為多個C丨·C7 腊族基團(例如R16可因此為院氧基，例如f氧基或乙氧基) 取代。 似與任何取代基，為方便起見，將於隨後被指稱為 片^又I .
月段I 片段1可具有本文中關於片段Η所述之任何結構，且若存在 =可與mi相同’或不同。因此，環Α可為單·或雙環狀 環，特別是5-或6_員碳環狀或雜環狀環’例如苯基、環己
基或環己烯基。其中，苯基為較佳。在其他情況中，環A 為員碳環狀或雜環狀環。形成環A之其他舉例殘基為 基與嘧啶基。 整數m經常為(^2或3 ,例如〇，u2，譬如在其中爪為〇 或1之化合物情況中。例如，在環A為6-員環之情況下，經 常有取代基在3-或4-位置處。 整數爪經常為卜在m大於1之情況下，所有基團，除 了 1個之外，係經常為南素（特別是^戈卬、甲基或三氟甲 基。關於此點，亦欲被指出者為經基與胺基。、經常，單— R1 6基團係選自心撕Rd與_l5 _環* ,且有g，i或2個其他取代 基，其不為-L5-NRHL5_環* ’但為例如鹵素（特別认戈 d)、低碳絲（例如甲基）、低碳燒氧基（例如甲氧基）、經 基、胺基或三氟曱基。 因此，本發明係包括一些化合物，其中R16為例如6-員碳 102839 -92- 1361187 ·? ( 4寺另J疋本基），被1，2, 3, 4或5個鹵素取代，例如選自ρ、 CI及ΒΓ;此種笨環典型上為單-或二-取代，例如R2，及/或 被F4-取代或被α 3·取代。在被鹵素多取代之一些情況中， 所有素均為相同。因此，在化合物之一個種類中，r1 6為單 環狀環，特別是6-員碳環（特別是苯基），僅被一或多個齒 素取代，齒素特別選"與⑴有時，v或各齒素為F ,但 在一些其他情況中，V或各齒素為Cle
傾在化合物之另一種類中，RU為單環狀環，特別是孓員碳 環（特別是苯基），被以以或⑽取代基^列如…個取 代基取代，取代基選自㈣、烧氧基、炫醯基、㈣氧基、 齒基烷基、胺基、單-或二-烷胺基、氰基 '齒素、經基或 經保護經基’其中烧m氧基與㈣基（氧基）之烧基 邛伤具有1，2, 3或4個碳原子；於此情況中舉例之取代某為 甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醒基、三氣甲基、：基: F ' α及OH。某些此種環具有〇，β2個取代基，例如〇或丄 個。 在化合物之-個種類中，L5為直接鍵結、線性烧基、被 部份基團環*封端之直線烧基。在—個亞组中，do或 -C(O)-或線性烧基，具有⑴或4個在鏈中之碳原子，或可 特別指出-CH2-，-c(o)-亦然。 本發明係包括化合物之一個種類，其中環八為六員環， 特別是苯基、環己基或環己烯基，且具有丨或2個取代基 R16,獨立選自-L5-w環*，如前文定義。在一個亞 組中，有單-取代基在特別是3_位置或4•位置處，選自 102839 -93- 1361187 L NR R與-L -環*，以致右手環具有相應於片段（川，（j2)， (Kl)，（K2)或（JK)之結構：
片段(J2) 環一L5~0~L1， 片段(J1) <R4)n
RcRdN — 片段(K1) (R4)n
RcRdN (R4)n 片段(K2) X&. 環— (R4)n
RcRdN 片段(JK) j 一些具體實施例令，上述片段（J1)，（J2)，（K1)，（K2)或（JK) 之苯％ (或其他置換苯基之環，譬如環己基）具有1，2, 3或4 個其他取代基，例如選自鹵素（特別是F或Ο)、甲基、甲氧 基或三氟曱基，例如1或2個此種取代基。關於此點，亦欲 被指出者為經基與胺基。 L5係如前文所述，其係為直接鍵結；鏈結選自; _s_ ; OP) ’ -oqo)-; _NRaC(〇)_ ’· ，·環丙基 及-NRa-;或4<7脂族，視情況在單一末端或在兩端被該鏈 結***及/或封端（Ra係如前文定義，且典型上為H)。任何 102839 (§) -94- 脂族部份基團係經常為烷基，例如烷基或其他脂族，具有 1’ 2, 3或4個碳原子，譬如在連結基l2亞組之情況中，其中 脂族部份基團為甲基、乙基或正-丙基。
在特定片段(J)與（K)中，L2為直接鍵結、線性烷基、在上 文片段表示圖.中鄰近苯環被該鏈結封端之線性烷基，或為 該鏈結；適當地但未必，任何該鏈結係為_〇或_c(〇)…其 中可特別指出-Ο-。因此，上述片段（1)與取）可包含亞片段 -Ph-NR’、孤環* ' _ph_〇_烷基视eRd、ph 〇 烧基環 *、2 坑基-NRCRd、_Ph.烧基_環*，且亦欲被指丨者為亞片段 10-NRCRd、.〇 環 *、_ph c(〇)撕 Rd 及.c⑼環 *，其 ^ 在含有烧基之所有此等亞片段中，焼基可為例如甲基、乙 基或正-丙基或正·丁基。 在片段（JK)中，連結基L5可為相同或不同。
現在更詳細地考量片段㈣與㈣，其含有部份基團環* ::為環狀部份基團’且在許多情況中，5·或6_員碳環狀 或雜㈣環’視情況如前文定義經取代。舉例之環為飽和， 二如核戊燒或環己烧。在特^化合物中，環*為5_或6員雜 % ’經常含有一或兩個雜原子，典型上係選自⑽N.在一 =組中’雜環含有-或兩個氮，且在有單—氮之情況下， 見情况為氧。料雜環包含氮，.其不為雙鍵之_ =等係更㈣是飽和雜環。作為«，可指“氫_、 /比定、六井及嗎福琳；在—些化合物中，環*為山 其氮在相對於之4_位置處。正如已經描述^ ” 4取代’且在化合物之一個種類中，係被 102839 •95· 1361187 或5個取代基取代’取代基例如選自Ci_C7脂族基團，視情 況如上文所述之經取代，而較不常為Ci<7脂族·氧基。任何 脂族基團係經常為烷基（直鏈或分枝狀），例如烷基或其他 脂族’具有丨，2,3或4個碳原子，譬如在片段_與㈣亞组 之情況中，具有甲基、乙基或正-丙基之取代基。於環*上 之舉例取代基包括直鏈或分枝狀〇1，4,〇3或〇4烷基，譬如 甲基、乙基、正-丙基、異丙基或第三叮基，其中可特別指 鲁 出甲基，齒素（特別是^⑶及心^或仏烷氧基：亦欲 被指出者為羥基與胺基。烷基部份基團可為未經取代或經 取代，例如被_素（特別是F或C1)或在一些情況中被經基或 胺基。 在環*部份基團之一些種類中，有〇，1，2,3,4或5個此種取 代基，選自院基、烧氧基、院酿基、貌酿氧基、齒燒基、 胺基、單-或二-烷胺基、氰基、齒素、羥基或經保護羥基， 其中烷基，或烷氧基與烷醯基（氧基）之烷基部份具有丨，2,3 • 或4個碳原子；於此情況中之舉例取代基為曱基、乙基、甲 氧基、乙氧基、乙醯基、三敦甲基、氰基、F、似加。 某些環*部份基團具有(^丨或〗個取代基，例如〇或丨個。 現在更詳細地考量片段（J1)與（J2)，其含有部份基團 NW。^與^係如前文所述。在此等片段之一個種類中’ Rc與Rd為相同或不同(但更通常為相同），且選自Μ，例 WCi-C4脂族基團，視情況如上述經取代。作為脂族把與^ 邻伤基團，可指出烷基，例如具有1，2, 3或4個碳原子，嬖 如在片段（J1)與（J2)亞組之情況中，具有甲基、乙基或正^ 102839 -96- ^61187 基之取代基。烧基或其他脂族部份基團可經取代，例如被 胺基或單或一 (Cl _C4)烷胺基，或例如被視情況如前文所述 經取代之5.或6_貞雜環族或碳環族環，或未經取代。因此， 特疋LNRR部份基團為_〇项麵&、_〇(：；1^馳2、 〇CH2CH2NMe2 ^ -〇CH2CH2NEt2 ' -〇CH2 CH2 CH2 NMe2 ' -〇CH2CH2CH2NEt2 ^ -CH2NMe2 > -CH2NEt2 ^ -CH2CH2NMe2 ^ 偶项顺2、偶〇12〇12職2及偶％^顺2 e • 在片段(Jl)與（J2)之另一種類中，^與鄰接之氮一起 形成雜環族部份基團（通常為5_或6_員雜環），視情況如前 文所述經取代。除了部份基團之氮以外，該雜環可含 有至少一個其他雜原？，且、經常剛好一個其他雜原子，在 U況中典型上係選自0與N ;在一個亞組中，雜環含 有。什一或兩個氮，而在有單一氮之情況下，視情況為氧。 特疋雜環包3 -個氮，其不為雙鍵之一個成員，且此等係 更特別為飽和雜環。作為雜環，可指出四氮峨洛、六氯峨 _<、六氫則及嗎福,林；其中特定雜環為六氫4 p井與嗎福 啉。正如已經描述者，雜環可為經取代，且在化合物之一 個種類中，係被o’mqs個取代基取代，取代基例如選 自q-c：7脂族基團，視情況如上文所述經取代，而較不常為 Cl-C7脂族-氧基。任何脂族基團係經常為烷基（直鏈或分枝 狀），例如烷基或其他脂族，具有丨，2,3或4個碳原子’譬如 在％狀(K1)與（K2)片段亞組之情況中，具有曱基、乙基或正 •丙基之取代基。於環狀（K1)與（K2)片段上之舉例取代基包 括直鏈或分枝狀c!，C2，C34c4烷基，譬如甲基、乙基、正_ 102839 •97· 1361187 丙基、異丙基或第三-丁基，其中可特別指出甲基，鹵素（特 別疋F或C1)及q，C2，C：3或C4院氧基；亦欲被指出者為經基與 胺基。院基部份基團可為未經取代或經取代，例如被自素 (特別是F或C1)或在一些情況中被羥基或胺基。 在環狀（J1)與（J2)片段之一些種類（換言之，其中把與 鄰接之氮一起形成環之片段）中，有^2,3,4 45個此種取 代基，選自烷基、烷氧基、烷醢基、烷醯氧基、由烷基、 • 胺基、單-或一-烧胺基 '氰基、鹵素、經基或經保護經基， 其中烷基，或烷氧基與烷醯基（氧基）之烷基部份具有丨，2,3 或4個碳原子；於此情況中之舉例取代基為甲基、乙基、甲 氧基、乙氧基、乙醯基、三氟甲基、氰基、1?'〇1及〇1^。 某些環狀片段具有〇, 1或2個取代基，例如〇或丨個。 特定 L2NRCRd 部份基團為 _pip、_M〇rph、、 -〇CH2 Morph ^ -OCH2CH2Pip ^ -OCH2 CH2 Moiph > -OCH2 CH2 CH2 Pip ' -〇CH2CH2CH2Moiph ^ -CH2Pip > -CH2 Morph > -CH2CH2Pip ^ # 偶 ％ Moiph、_CH2 CH2 CH2 pip 及偶 CH2 CH2 m〇i^ 亦欲被 指出者為-C(0)Pip與-C(0)M〇rph。縮寫"Pip"表示六氫吡畊，而 "Morph”表示嗎福啉，且此等環可為如前文所述經取代。特 定言之，六氫t井係視情況經仏取代。六氮p比呼與嗎福琳 可如前文段落中所提及，被Cl_c7脂族基團取代，例如直鍵 或分枝狀ChCA或仏部份基團，選自貌基與處烧基，譬 如甲基、三氟甲基、乙基、正_丙基、異丙基或第三-丁基， 其中甲基與三氟曱基為舉例。如前文所述，Ra特別為氫。 其中特別欲被指出化合物之一個種類為其中左手環具有 102839 ⑧ -98- w於片&(J1)味1}之結構者。特別舉例為此種具有片段 (K1)?匕合物’其中圯㈣和鄰接之氮-起形成如上述之5_ 或員雜壞。此等環可如前文所述經取代。特定言之，其 係視情況被如前文所述之^7脂族基團N取代，例如直鍵 或刀枝狀^’^^或^部份基團’選自烷基與鹵烷基^ 如甲基、二氟甲基、乙基、正-丙基、異丙基或第三-丁基， ’、甲土 一一氟甲基為舉例。如前文所述，Ra特別為氫》 欲被指出者為相應於片段（L)之右手環：
片段(L) 其中： R4a與R4b係如前文定義； Q與U為相同或不同，且選自H、F及α，例如均為H ·， τ與V為相同或不同，且選、甲基、三氟甲基及曱 氧基，例如選自Η與三氟甲基，譬如在丁與乂之一為H， 而另一個為三氟甲基之情況中； γ2係選自Η，ChChC：3或C：4烷基（例如甲基或乙基），其 可為未經取代或經取代，例如在其自由端，被5或6員 雜環，視情況被1C、2C、3C或4C烷基取代；視情況經 取代之環典型上為飽和，且可選自例如六氫吡啶、 4_(Ci -CO烧基六氫吡啶、六氫吡畊、4_(Ci _C4)烷基六氫吡 102839 •99- 1361187 畊、嘍唑啶、嗎福啉或硫代嗎福啦 特定右手環為片段(M):
片段
其中1143與11^係如前文定義。 欲被指出者為相應於片段（N)之右手環
片段（N) 其中： R4a與汉41)係如前文定義； K係選自H、甲基、三氣曱基及甲氧基，且特別為賴 二氟i甲基；且 D係選自1C、2C、3C及4C烷基，及被六氫吡啶、4_(Ci_C4) 烧基六氫吡啶、六氫吡畊、4_(Ci _c4)烷基六氫吡畊、嘧 °全°定、嗎福啉或硫代嗎福啉取代之1C、2C、3C或4C烷 基。特定D基團為4-曱基六氫吡畊；例如在許多化合物 中’ D為4-甲基六氫吡哺，且K為Η或三氟曱基。 102839 •100· ⑧ 1361187 在片段中，炫基係特別為線性烧基，而在許 中為甲基。 θ况 於本文中所揭示之任何化學式可具有其所示之右手環， 被式L、Μ或:N之右手環置換。 式(Ρ)化合物 已於上文也述式（1*)化合物如何具有下列可變功能部位. •左手環 · • R3 •右手環。 各種特定部f分基團已針對各此等τ變功能部位進行描 心而應明瞭的是，此種部份基團之任何組合是允許的： 具有下述組合之化合物，装φ蛀丨旦. 左乎環 R3 右手環 ~~~ 片段（Α， Η、（VQ烷基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 烷基 n = 1，2, 3 或 4。 R4=選自Cl、F、羥 ，、曱基、甲氧基、 二1甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段(Β*) Η、CVC4烷基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 Ci -C4院基 — ----- n=l，2,3 或4。 =選自Cl、F、羥 基、甲基、曱氧基、 三氟曱基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 102839 1361187 片段（C*) H、烷基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 Ci -C4貌基 η = 1，2, 3 或 4 〇 H4=選自Cl、F、羥 基、甲基、甲氧基、 三氟甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（C*),Ra = H， Rz* =種類⑴或（ii) Η、Ci -C4烧基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 ^ -C4烷基 n=l，2,3 或4。 R4=選自Cl、F、羥 基、甲基、甲氧基、 三氟甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（C*)，Ra = H, Rz* =種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（D1*)種類（iii) 結構之結構 n=l，2,3 或4。 R4=選自C1 ' F、羥 基、曱基、甲氧基、 二風》甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 Rz* =種類⑴或⑼ η 例如具有相應於 片段(D2*)種類（iii) 結構之結構 片段（C*)，Ra=H， Rz* =種類⑴或（ii) 片段（C*)，Ra=H， Rz* =種類（i)或⑼ 102839 種類（iii)部份基團 例如具有相應於 片段(E1*)種類（iii) 結構之結構 種類（iii)部份基團 例如具有相應於 片段（E2*)種類ρ) 結構之結構 1，2, 3 或 4 〇 R4=選自Cl、F、羥 ^、甲基、甲氧基、 三氟曱基及被視情 況經取代之5-或6-貢環取代之烷基 1，2, 3 或 4 〇 R4=選自Cl、F、羥 基、甲基、甲氧基、 二氟曱基及被視情 況經取代之5-或6- 1環取代之烷基 "^ -------- 1，2, 3 或 4 R4 =選自Cl、F、羥 f、曱基、甲氧基、 二氟曱基及被視情 ^經取代之5-或6-取代之烷基 η -102- 片段（C*),Ra = H, Rz* =種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（E3)種類（iii)結 構之結構 n*~l，2,3 或4。 R4==選自Cl、F、羥 ^、曱基、甲氧基、 三氟甲基及被視情 况經取代之5_或6_ 之烷基 片段（C*),Ra = H, Rz* =種類（i)或⑻ 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（E4)種類（iii)結 構之結構 n 1，2, 3 或 4。 R4=:選自Cl、F、羥 基、曱基、甲氧基、 三氟甲基及被視情 況經取代之5-或6-貝環取代之烷基 片段（C*)，Ra = H， Rz* =種類（i)或⑻ 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（F*)種類（iii)結 構之結構 n - 1，2, 3 或 4 〇 R4=選自Cl、F、羥 卺二曱基、甲氧基、 二氟甲基及被視情 $經取代之5-或6-貢環取代之烷基 片段（C*)，Ra=H, Rz515 =種類 Ciii) Ci -C4烧基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C^烧基 n=l，2,3 或4。 R4=:選自Cl、F、羥 基、甲基、甲氧基、 二氟曱基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（Dl*) ci -C4烧基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci 烧基 n=l，2,3 或4。 R4=選自Cl、F、羥 基、曱基、曱氧基、 三氟甲基及被視情 況經取代之5-或6-貝環取代之烷基 片段（D2*) ci -C4烧基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C4烷基 n= 1 2, 3 或 4。 R4 =選自Cl、F、羥 基、曱基、甲氧基、 二乱甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 102839 -103- 片段（El*) Cj-q烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 CVQ烷基 η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自Cl、F、羥 基、甲基、曱氧基、 三氟甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（E2*) 烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 q-Q烷基 η = 1，2, 3 或 4 〇 R4=選自Cl、F、羥 基、甲基、甲氧基、 三氟甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（E3) Ci-Ct烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 (VC4烷基 η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自Cl、F、羥 基、曱基、甲氧基、 三氟甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（E4) 烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 CVQ烷基 η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自Cl、F、羥 基、甲基、甲氧基、 三氟甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（F*) CrG烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基 η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自Cl、F、羥 基、曱基、曱氧基、 三氟甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（C*)， Ra典型上=H, Rz* =種類（iii) Η η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自Cl、F、羥 基、甲基、曱氧基、 三氟曱基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 102839 -104· 1361187 片段（Dl*); Ra典型上=H Η η = 1，2, 3 或 4。 R4 =選自Cl、F、羥 基、甲基、甲氧基、 三氟曱基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（D2*); Ra典型上=H Η η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自Cl、F、羥 基、甲基、曱氧基、 三氟曱基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（El*); Ra典型上=H Η η = 1, 2, 3 或 4。 R4=選自Cl、F、羥 基、甲基、甲氧基、 三氟甲基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（E2*); Ra典型上=Η Η η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自Cl、F、羥 基、曱基、甲氧基、 三氟曱基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（F*) Η η = 1，2, 3 或 4。 R4=選自Cl、F、羥 基、曱基、曱氧基、 三氟曱基及被視情 況經取代之5-或6-員環取代之烷基 片段（A*) Η、CVQ烷基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 CVC4烷基 R4為片段（L), (M) 或(N) 0 102839 -105- 1361187
片段（B*) H、Ci ·〇4烧基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 C! -C4貌基 R4為片段（L)，(M) 或（N) 0 片段（C*) Η、Ci -C4坑基或 被視情況經取代之 5·或6-員環取代之 Cj -C4院基 R4為片段（L)，(M) 或（N) 〇 片段（C*)，Ra=H， Rz* =種類（i)或⑼ Η、C! -C4院基或 被視情況經取代之 5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基 R44 為片段(l)，(M) 或（N) 〇 片段（C*)，Ra = H, Rz* =種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（D1*)種類（iii) 結構之結構 R4為片段（L)，(M) 或（N) 〇 片段（C*)，Ra = H， Rz* =種類（i)或⑼ 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段(D2*)種類（iii) 結構之結構 R4為片段(L)，(M) 或（N)。 片段（C*)，Ra = H， Rz* =種類①或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（E1*)種類（出） 結構之結構。 R4為片段(L), (M) 或（N)。 片段（C*)，Ra = H， Rz* =種類（i)或（ii) 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段(E2*)種類（出） 結構之結構》 R4為片段(L)，(M) 或（N)。 片段（C*)，Ra = H， R2* =種類（i)或⑻ 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段(E3)種類（iii)結 構之結構。 ϊϊ(ϊϊϊ)«^®Τ 例如具有相應於 片段（Ε4)種類（iii)結 構之結構。 R4為片段(L), (M) 或(N) 〇 片段 Rz* =種類（i)或⑼ R4為片段(LMM) 或（N)。 102839 1361187
片段（C*),Ra=H， Rz* =種類（i)或（ii) 片段（C*)，Ra=H， Rz3"=種類（iii) 片段（Dl*) 片段(D2*) 片段（El*) 片段(E2*) 片段（E3) 片段（E4) 102839 種類（iii)部份基團， 例如具有相應於 片段（F*)種類（iii)結 構之結構。
Ci -C4烧基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基
Ci-C4烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基 G -C4烧基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 烧基_ Ci-C4烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C4燒基 --------- Ci-C4烷基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基 ci -C4烧基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 C1 -C4烧基
Ci -C4烧基或被視 情況經取代之5-或6-員環取代之 Ci-C4烷基 R4為片段（L)，(M) 或（N)。 R4為片段(L)，(M) 或（N) 〇 R4為片段(L)，(M) 或（N)。 R4為片段(L)，(M) 或（N) 〇 R4為片段(L), (M) 或（N)。 R4為片段（L)，(M) 或（N) 〇 R4為片段(L)，(M) 或（N)。 R4為片段（L)，（M) 或（N) 〇 •107- ⑧ 1—— ---- 斤段（F*) C1-C4烷基或被視 情况經取代之5-或6-員環取代之 Ci -C4烧基 R4為片段(L)，⑽〜 或(N) 〇 月段（C*)， Ra典型上=H， =種類（iii) Η R4為片段(L)，(Μ)〜 或(Ν)。 月段（D1*); Ra典型上=H Η R4為片段（L)，（Μ)〜 或（Ν) 〇 片段（D2*); Ra典型上=H Η R4 為片段(L)，(Μ)、 或（Ν) 〇 片段（El*); Ra典型上=H Η ------- R4為片段(L), (Μ)〜 或（Ν)。 片段（E2*); Ra典型上=H 片段（ii^l~ Ra典型上=H - 〜---- —--- R4為片段（L)，(Μ)〜 或(Ν) 〇 Η R4為片段（L), (Μ)〜 或（Ν)。 ------ 片段; — Η — Ha典型上=H R4為片段(L), (Μ)〜 或（N)。 n fx (F*) Η R4為片段〜 ------ 会T?3失4日泣 ------ 或（N)。 技 巧.J处 ，那1 .、、、〒氧基、三氟甲基、胺基或羥基。 上述表之各橫列係提供對個別專 或與-或多個豆他往“ 4 貝之支持，獨丨 ^ /'明，一起呈現，各相應於該表之個》 &列。則述之本文係提供對請求項之 、 個別特徵或^，依描述各橫； 中之各橫列，可^ i 而定。對㈣ 由該橫列所表示主題事項之亞組或— 自前述應明瞭的是，·)化合物之子集係具有下列； 102839 1361187 (VI*)與(VII*):
R1 I R I N
Rz
RaN
(R16)m (R4)n
(vn
(VII*) 在式（VP)與（VIP)中，經常情況是x，Y及Z中之兩個為N， 且R3與R2為Η，例如，在許多化合物中，X為CH，γ與z為 N，且R2為η。或者，所有Χ，γ及z均為N，且尺2為11。環入 典型上為笨基，或其全部或部份氫化之類似物。或者，其 可為雜環，典型上具有六個成員，例如吡啶或嘧啶。整數 m可為〇, 1或2，例如1。在-些情況中，有一或多個於部份
基團，其係為F或C1，如前文所述，例如僅有Rb部份基團可 為一或兩個選自F與C1之部份基團。 因此，式（VP)與（VII*)係涵蓋下列亞種類，尤其是： 1) X’Y及Z之一為N，Rl5與"H，環A為苯基或其全; 或部份氫化之類似物，爪為0^42，例如ι; 2) mZ之一為N，r1、"h，環A為雜環，血型 具有六個成員’例如峨。定或喷咬，m為(U或2，例如厂 ⑽及巧之兩個㈣…與⑽，環 全部或部份氯化之類似物，爪為(U或2,例如1; 4)X’Y及Z令之兩個為N，r、r%h ’環a為雜環，^ 102839 -109· 型上具有六個成員，例如吡啶或嘧啶，m為0，t或2，例如i; 5)所有X’Y及z均為N ’ R2為Η ’環人為笨基或其全部或 部份氫化之類似物，m為〇, 1或2，例如1 ; 6) 所有X，Y及Z均為N，R2SH，環八為雜環，典型上具 有六個成員，例如吡啶或嘧啶，m為〇, 1或2，例如j . 7) X為CH，丫與2為N，RqH，環A為苯基或其全部或 部份氫化之類似物，m為〇, 1或2，例如1 ; 8)X為CH，Y與Z為N，RqH，環A為雜環，典型上具 有六個成員，例如吡啶或嘧啶，m為〇,丨或2，例如i。 於亞種類1)，2)，3)，4)，5)及6)之一些情況中’有一或多個妒 β份基團’其係為f或α，如前文所述，例如僅有Rb部份基 團可為一或兩個選自F與C1之部份基團。 較常情況是，裱A係被一或兩個Rb部份基團（而通常為單 —妒部份基團）取代，該部份基團包括丄2_環*或_L2_NRCRd， 及選用之其他取代基（例如編號丨，2或3)，選自例如自素； 羥基；經保護羥基，例如三烷基矽烷基羥基；胺基；曱脒 基，胍基；羥基胍基；亞胺曱基胺；異硫脲基；脲基；巯 基；C(0)H或其他低碳醯基；低碳醯氧基；羧基；磺酸基； 胺績酿基；胺甲酿基；氰基；偶氮基；硝基；該取代基係 依次視情況在至少一個雜原子上被一個或在可能之情況下 為多個ChC^C3或C4烷基取代。在環A上之特定其他取代基 為画素、低碳烷基（例如甲基）、低碳烷氧基（例如甲氧基）、 羥基、胺基或三氟甲基。 因此，亦欲被指出者為具有下列式^γΠρ)、（ιχ*)、（X*)及 102839 -110. 1361187 (χρ)之化合物：
H r3
RcRdN (R4)n (XI*) 其中 L2NRcRd 係特別為 _Pip、-Morph、_OCH2 Pip、-OCH2 Morph、 -OCH2CH2Pip 、 -OCH2CH2 Morph 、 -OCH2 CH2 CH2 Pip 、 -OCH2 CH2CH2 Morph、-CH2 Pip、-CH2 Morph、-CH2CH2 Pip、 •CH2CH2 Morph、-CH2CH2CH2 Pip 及-CH2CH2CH2 Morph，或為 -C(0)Pip或-C(0)Morph (或當然此等雜環係被本文中所述之另 一種置換，或在其他具體實施例中，以與Rd係形成如前文 所述之非環狀結構）； 102839 -111 - 1361187 L2環*係特別為-環*、 % *、〇CH CH 環 *、 _〇CH2CH2CH2 環 *、·呢環 * % *、_CH CH CH 環 *， 或為-c(o)環*，其中環*係輯 卜 _ 、寺別為四風吡咯、六氫吡啶、六 虱吡畊或嗎福啉，或其可為本 +又甲所揭不之另一種環*部份 基團； R3係如前文所述，且特別但未必為H，·
W係如前文所述，且特別但未必選自q、f、經基、甲基、 曱氧基及三氟甲基； 1 L1 係特別為-NRaCO-與 _c〇Nj^a_ . R 係如如文所述，伸将祐丨^L^ 彳-係特別為經取代之烷基，其中 取代基係特別為氟與六氫吡唯， πι為0, 1，2,3, 4或5 ’例如為1或2 ; η 為 0, 1，2, 3, 4 或 5，例如為 1，2, 3 或 4。 在具體實施例中，藉由L2NRCRd所形成之環*或雜環係被 1，2’3,4或5個取代基，例如丨或2個取代基取代，取代基選 ***基、烧氧基、烧酿基、烷醯氧基'自烷基、胺基、單· 或二-烷胺基、氰基、齒素、羥基或經保護羥基，其中烷基， 或烷氧基與烷醯基（氧基）之烷基部份具有152,3或4個碳原 子；於此情況中之舉例取代基為曱基、乙基、曱氧基、乙 氧基、乙醯基、三氟曱基、氰基、1?、（：：1及〇11。队烷基取 代之六氫吡啡或六氫吡啶係為舉例，譬如環*部份基團為被 一或兩個或更多個取代基取代之種類，取代基選***基與 鹵烷基（例如三氟曱基）。作為取代之一種替代方式，可以 無取代。 102839 •112· ⑧ 另一項具體實施例包括式（XXI*)化合物： (Rb)m
(XX*) , 1361187 其中Rz*1與Rz*2係選自氫與直鏈或分枝狀烷基，具有1，2, 3 或4個碳原子，例如甲基或乙基。在具體實施例中，Rz*1 與Rz*2之一為氫，而更特別是均為氫。經常情況是，X為 CH，Y與Z為N，且R2為Η。化合物之特定種類係具有式 (XXI*)、（XXII*)、（XXIII*)及（XXIV*):
102839 -113 - 上叫187
(XXIII*)
其中Rz*1與Rz*2係選自氫與直鏈或分枝狀烷基，具有丨，2, 3 或4個％^原子，例如甲基或乙基，且L2NRCRd，L2環R3及R4 均如關於式（IV*)-(VII*)所述。 本發明包括相應於式（IV*)、（V*)、（VI*)、（VIP)、（XXP)、 pCXIPh (χχΙιη及（χχΓ^)化合物之一個種類，其中嘧咬環 係被三口井環置換。 又 取代基 下述定義係適用於本發明化合物，按適當與權宜方式， 且若未另外提及時。· ， ”經取代"， …、論在何處用於部份基團，係意謂個別. 基團中之一或丄^ ^夕個氫原子，尤其是至高5個，更尤其是 八丄，2 102839 ⑧ -114· 1361187 或3個氫原子，係互相獨立地被其相應數目之取代基置換， 其較佳係獨立選自包括低碳烷基，例如甲基、乙基或丙基， 鹵基低碳烷基，例如三氟曱基，Q-C】6·芳基，尤其是苯基 p比咬〇 q-Ci6·芳基為未經取代，或被一或多個尤其是1，2或3 個部份基團取代，該部份基團選自例如低碳烷基、蟲素、 羧基、低碳烷氧基羰基、羥基、經醚化或酯化之羥基、低 φ 碳烷氧基、笨基_低碳烷氧基、低碳烷醯基氧基、低碳烷醯 基、胺基、單-或二_取代之胺基、鹵基、鹵基低碳烷基（例 如二氟甲基）、磺酸基、胺磺醯基、胺甲醯基、N—單取代或 N，N-二取代之胺甲醯基、N•低碳烷基_胺甲醯基、Η·濟基-低 碳烷基）-胺曱醯基（譬如N-(2_羥乙基）_胺甲醯基）、氰基、氰 基-低碳烷基及硝基； 取代基亦包括羥基，A -C! 0 -環烷基，尤其是環丙基或環 己基，羥基-Cs-C8-環烷基，譬如羥基-環己基，雜環基，其 φ 具有5或6個環原子及1至3個環雜原子，選自〇、N&s，尤 其是六氫吡啶基，尤其是六氫吡啶·丨_基’六氫吡畊基，尤 其疋六氫吡畊-1-基，嗎福啉基，尤其是嗎福啉小基，羥基， 低奴烷氧基，例如曱氧基，鹵基_低碳烷氧基，尤其是2,2,2_ 二氟乙氧基，苯基-低碳烷氧基，胺基_低碳烷氧基，譬如2_ 胺基乙氧基；低碳烷醯基氧基，羥基_低碳烷基，譬如羥甲 基或2-羥乙基，胺基、單-或二_取代之胺基、胺曱醯基-低 碳烷氧基、N-低碳烷基胺曱醯基_低碳烷氧基或N，N_二低碳 烷基胺曱醯基-低碳烷氧基、甲脒基、脲基、巯基、N_羥基 102839 *115- ⑧ 1361187 -曱脒基、胍基，甲脒基-低碳烷基，譬如2-曱脒基乙基，N-羥基甲脒基-低碳烷基，譬如N-羥基-甲脒基-曱基或-2-乙基， 鹵素，例如氟基、氯基、溴基或碘基，羧基、酯化羧基、 低碳烷氧基羰基、苯基-、莕基-或第基-低碳烷氧基羰基， 譬如芊氧羰基、苯甲醯基、低碳烷醯基、磺酸基，低碳烷 磺醯基，例如甲烷磺醯基（CH3-S(0)2-)，低碳烷硫基、苯硫 基、苯基-低碳烷硫基、低碳烷基苯硫基、低碳烷基亞磺醯 基、苯亞續趨基、苯基-低碳烧基亞續醯基、低碳烧基苯亞 績酿基、_素-低碳烧基疏基、_素-低碳烧基續醯基，譬如 尤其是三氟曱烷磺醯基，二羥基硼（-β(οη)2)、膦酸基 (-ρ(=ο)(οη)2)、羥基-低碳烷氧基磷醯基或二低碳烷氧基磷醯 基、胺曱醯基、單-或二-低碳烷基胺甲醯基、單-或二-(羥 基-低碳烧基）-胺曱驢基、胺項酿基、早-或二-低碳烧胺基續 醯基、硝基，氰基-低碳烷基，譬如氰基曱基，及氰基、低 碳烯基、低碳块基。 無庸贅言，取代基僅在其中其係為化學上可能之位置上， 熟諳此藝者能夠在無需不適當費力下，決定（無論是實驗上 或理論上）何種取代可行，而何者不可行。例如，具有自由 態氫之胺基或羥基，若結合至具有不飽和（例如烯烴）鍵結 之碳原子，可能不安定。此外，當然應明瞭的是，如上文 列示之取代基本身可被任何取代基取代，受到前文所提及 對適當取代之限制，如熟練人員所明瞭者。 其他定義 於前文與後文使用之一般術語，在此揭示内容之内文
102839 -116- (D 1361187 中，較佳係具有下述意義，除非另有指明： 字首"低碳”表示基團，具有至高且包含最高7個在鍵中 之原子’尤其是至高且包含最高4個在鏈中之原子。烧基盘 脂族之特定種類包括⑴或4個碳原子。於討論中之基團 係為無論是線性或分枝狀，具有單一或多重分枝。
低碳烷基較佳為具有且包含丨至高達且包含7個碳原子 之烧基，較佳為⑴或4個碳原+，且為線性或分枝狀； 例如，低碳烷基為丁基，譬如正-丁基、第二-丁基、異丁基、 第三-丁基，丙基，譬如正_丙基或異丙基，乙基或甲基。舉 例之低碳烷基為甲基、丙基或第三·丁基。 在複數形式被使用於化合物、鹽及其類似物之情況下， 此亦意謂單一化合物 '鹽或其類似物。 /壬何不對稱碳原子可以⑻·、⑻”戈（RS)'组態存在，較^ 係呈(R)-或⑶-組態。具有任何不飽和性之基團係以順式_ 反式·或（順式，反式）形式存在。因此，化合物可以異⑽
之混合物或以純異構物，較佳係以對掌異構物·純非對映』 構物存在。 / 本發明亦關㈣揭示化合物之可能互變異構物。 一鑒於雜芳基芳基脲類，呈自由態形式與呈其鹽形式間之 &切關係’該鹽形式包括可作為中間物使用之鹽，例如在 新穎化合物、互變異構物或互變異構混合物及其鹽之純化 或確認上’故應明瞭前文與後文對此等化合物之任何指稱， 係亦指此等化合物之相應互變異構物或任 適當與權宜方式，且若未另外提及時。 - 102S39 -117- ⑧ 丄361187 一互變異構物可例如存在於—些情況中，其中各具有至少 2個經結合氫之胺基或窥基，係結合至藉由雙鍵結合至相 原子之碳原子(例如酮基姻或亞胺烯胺互變異構現 象）。 在指出”其化合物…、互變異構物；或其鹽"或類似措辭 ，It况下’其係意謂”其化合物、互變異構物，或該化合 物或該互變異構物之鹽I，。 • 所謂酿基係指相應於例如經基已自其移除之有機酸殘基 t有機基團，意即具有式R-c(〇>之基團，#中尺可特別是 脂族或經取代之脂族，或其可為例如經取代或未經取代之 單-或雙環狀環。因此，R可選自低碳Ci_C6烧基、以環烧 ?、本基、苄基或苯乙基。其中特別舉例之醯基為烷基 羰基。醯基之實例包括但不限於甲醯基、乙醯基、丙酿基 及丁醯基。低碳醯基為例如甲酿基或低碳烧基裁基，特別 是乙醯基。 • 脂族可具有至高20個，例如至高12個碳原子，且為線性 或分枝一或多次；較佳為低碳脂族，尤其是。_〇4脂族。脂 族部份基團可為烷基、烯基或炔基；烯基與炔基可含有一 或多個，例如一或兩個不飽和碳·碳鍵結。 烷基可具有S高20個，例如至高12個碳原子，且為線性 或分枝一或多次；較佳為低碳烷基，尤其是Ci_Q_烷基，特 別是甲基、乙基或異-丙基《第三_丁基。其中烧基可被一或 多個獨立選自上文在標題"取代基"下所提及之取代基取 代。未經取代之烷基，較佳為低碳烷基，係為尤佳。烷基 102839 ⑧ •118- 1361187 一詞亦涵蓋環烷基，如進一步於下文所定義者： 烧基可視情況被一或多個在鍵中之雜原子***，例如 ’因此形成例如驗鏈結。 環烷基較佳為C3-Ci。-環烷基，尤其是環丙基 '二甲基環 丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，環炫基為未經 取代或被-或多個，尤其是1>2或玲取代基取代，取代基 獨立選自包括上文在標題•，取代基，，下所^義之取代基。 • 稀基可具有一或多個雙鍵’且較佳為具有2至20個，更 佳為至高12個碳原子；其係、為線性或分枝-或多次（儘可能 地多，馨於碳原子數）。較佳為c2_c7_稀基，尤其是 稀基:譬如稀丙基或巴豆基。稀基可為未經取代或經取代， 、、疋被g夕個，更尤其是至高三個，上文在標題"取代 基”下所指出之取代基。取代基，譬如胺基或羥基（具有可 自由=氫），較佳係未結合至參與雙鍵之碳原子，而且不 足夠女疋之其他取代基，較佳係被排除在外。未經取代稀 • 基，特別是(：2-〇7-烯基，係為較佳。 炔基較佳為具有一或多個參鍵，且較佳為具有2至20 ^ ^為Μ 12個碳原子之部份基團；其係為線性或分 一或多次（儘可能地多，#於碳原子數）。較佳為 、土’尤其是WC4-快基’譬如乙快基或丙快_2.基。快基 _可為未經取代或經取代’尤其是被一或多個，更尤皇是至 二二：：文在標題”取代基”下所指出之取代基。取代基， 好土或經基（具有可自由解離氮），較佳為未結合至參 Μ鍵之碳原子’以及不足夠安定之其他取代基較佳係被 102839 ⑧ •119- 1361187 排除在外。未經取代之炔基，特別是c2-c7·炔基，係為較佳。 芳基為芳族基團，且可為雜環族或碳環族。芳基較佳為 碳環族’且係經由位在基團之芳族環碳原子處之鍵結，結 合至該分子（或視情況經由連結基團譬如-0·或-CH2-結 合）°芳基較佳係具有不超過丨6個碳原子之環系統，且較佳 為單-、雙-或三-環狀，並可經完全或部份取代，例如被至 少兩個取代基取代。芳基較佳係選自苯基、荅基、茚基、 莫基及蒽基，且於各情況中較佳為未經取代，或為低碳烷 基，尤其是f基、乙基或正·丙基，南基（尤其是氟基、氯 基、/臭基或碘基）、函基低碳烷基（尤其是三氟甲基）、羥基、 低石反烧氧基（尤其是甲氧基）、齒基低碳烧氧基（尤其是2,以 ，氟乙氧基）、胺基-低碳烧氧基（尤其是2_胺基_乙氧基）、’低 胺=(其尤二疋甲基或乙基）胺甲酿基、N_(經基.低碳烧基)_ 代尤其是N倾乙基)_胺甲酿基）及/或胺績酿基取 ^土，尤其是相應經取代或未經取代之.苯基。此處亦 了才曰出雜環族基團，如下文定義。 子 下 任何碳環族基團尤其是包含3,4,5,6或7個在 ，且可為芳族（芳基）或非芳族。在碳環為非芳族之二 ’其可為飽和或不飽和。尤佳美、月况 戊基。 馮本基、環己基及環 雜裱基（或雜環族基團）較佳 班 飽和或部鉑4 ％基，其係為不飽和、 P伤飽和，且較佳為單環 方面為雙環狀或三環狀環； 3在本發明之較廣義 原子。雜環可含有-或多個^至24 ’更佳為4至16個環 1圭為一至四個，尤其是一 102839 •120- 丄則187 或兩個可形成環之雜原子，選自包括氣、氧及硫，環較佳 係具有4至12，尤其是5至7個環原子。雜環可為未經取代 或被-或多個，尤其是⑴個取代基取代，取代基獨立選 自包括上文標題"取代基"下所定義之取代基。雜環尤其是 以下基團，選自包括環氧乙烷基、一氮三圜基、以氧硫伍 園基、咪唾基”塞吩基、咬畴基、四氮咬喃基、Μ基、 硫代喊喃基、喧嗯基、異苯并吱喃基、苯并咬啥基、咬稀 φ 基、2Η-吡咯基、吡咯基 '二氫吡咯基 '四氫吡咯基、咪唑 基、四氫。米嗤基、苯并味唾基”比唾基”比呼基、四氯咐 唑基、哌喃醯基、噻唑基、異嘍唑基、二噻唑基、噚唑基、 異亏唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基，六氫吡啶基，尤其 是六氫吡啶小基，六氫吡畊基，尤其是六氫吡啡小基，嗒 啡基，嗎福啉基，尤其是嗎福啉并，硫代嗎福啉基，尤其 是硫代嗎福啉并，吲啩基、異啕哚基、3Η•啕哚基、吲哚基、 笨并咪唑基、香豆基、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、 φ 4Η-㈣基、異峻琳基、ρ奎琳基、四氮峻琳基、日氣異峻琳 基、十氫喳啉基、八氫異喳啉基、苯并呋喃基、二苯并呋 喃基、苯并琉苯基、二苯并苯硫基、吹啡基、峰咬基”查 哼基、喳唑啉基、喳唑啉基、唓啉基、喋啶基、咔唑基、万 卡啉基、啡啶基、吖啶基、呕啶基、啡啉基、呋咕基、啡 呼基、啡噻啡基、啡噚啡基、咣烯基、異咣基及咣基，各 此等基團係為未經取代或被一至二個基團取代，該基團選 自包括低碳烷基，尤其是曱基或第三-丁基，低碳烷氧基， 尤其是曱氧基，及_基，尤其是溴基或氣基。未經取代之 102839 ⑧ •121- 1361187 雜環基，尤其是六氳吡啶基、六氫吡畊基、硫代嗎福啉基 或嗎福林基為較佳。 任何雜環族基團尤其是包含五或六個在鏈中之原子，其 中至少一個為雜原子，選自N、0或S。雜環尤佳為p比咬、 四氫被°各、六氫p比咬及嗎福淋。 單-或二-取代之胺基可為胺基，被一或多個如在標題" 取代基"下所列示之取代基取代，且可形成二級或三級胺基 及/或尤其是胺基且具有式NRk2、NRkOH、NRkCORk(例如 NHCO-烷基）、NRk COORk (例如 NRk COO-烷基）、NRk C(NRk )H (例 如 NHC(NH)H)、NRkC(NRk)NRkOH(^?，i*NHC(NH)NHOH)、 NRkC(NRk)NRkCN (例如 NHC(NH)NHCN)、 NRk C(NRk )NRk CORk (例如 NHC(NH)NHCORk )、 NRk C(NRk )NRk R2 (例如 NHC(NH)NHRk )、 N(COORk )C(NH2 )=NCOORk (例如 N(COORk )C(NH2 )=NCOORk )，其 中各Rk係獨立選自如在標題"取代基"下所列示之取代基， 且可特別選自氫、羥基、烷基、經取代之烷基，低碳烷基， 譬如曱基；羥基-低碳烷基，譬如2-羥乙基；函基低碳烷基， 低碳烷氧基低碳烷基，譬如甲氧基乙基；烯基、經取代之 烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、環烷基、經取代之環 烷基、雜芳基、雜環基，低碳烷醯基，譬如乙醯基；苯甲 醯基；經取代之苯甲醯基，苯基，苯基·低碳烷基，譬如芊 基或2-苯基乙基。 任何Rk基團可被如在標題"取代基”下所定義之取代基取 代’且取代基可選自較佳為一或兩個石肖基、胺基、鹵素、 102839 -122- ⑧ 1361187 羥基、氰基、羧基、低碳烷氧基羰基、低碳烷醯基及胺甲 醯基；以及苯基-低碳烷氧基羰基。 因此，舉例之經取代胺基為N-低碳烷胺基，譬如N-甲胺 基、N，N-二低碳烷胺基、N-低碳烷胺基胺基-低碳烷基，譬 如胺基甲基或2-胺基乙基，羥基-低碳烷胺基，譬如2-羥乙基 胺基或2-經丙基，低碳烧氧基低碳烧基，譬如甲氧基乙基， 苯基-低碳烷胺基’譬如芊胺基，N，N-二低碳烷胺基、N-苯 基-低碳烷基-N-低碳烷胺基、N，N-二低碳烷基苯基胺基，低 碳烷醯基胺基，譬如乙醯胺基，苯甲醯胺基、笨基-低碳烷 氧基羰基胺基、胺甲醯基或胺基羰基胺基、胺基-低碳烧基 -氧基苯基-胺基、胺磺醯基苯基胺基、[N-(經基-低碳烷基）_ 胺曱醯基]-苯基胺基。經取代胺基之實例為被4-取代之環己 基例如環己-4-醇取代之胺基。 一取代胺基亦可為低碳次烧基-胺基，例如四氫P比略·并、 2-酮基四氫吡咯或六氫吡啶基；低碳氧次烷基-胺基，例如 嗎福啉基，或低碳氮次烷基·•胺基，例如六氫吡畊基或N-取 代之六氫吡畊基’譬如N-甲基六氫吡畊、N-曱氧羰基六氫 吡畊基’ N-單取代或N，N-二取代胺甲醯基、N-低碳烷基-胺曱 醯基或N-(羥基-低碳烷基）-胺甲醯基，譬如N-(2-羥乙基）-胺曱 醯基。亦意欲涵蓋的是烷醯胺基擴大至胺基曱酸酯，譬如 胺甲基酸曱S旨。 _素（鹵基）係尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或 溴’最特別是氣或氟* 經醚化之羥基係為尤其是C8-C2〇烷氧基，譬如正-癸氧基， 102839 *123· ^01187 低碳烷氧基(較佳），譬如甲氧基、乙氧基、異丙基氧基或 第一 丁氧基、本基-低碳烧氧基，譬如芊氧基、苯基氧基， 鹵素-低碳烷氧基，譬如三氟曱氧基、2,2,2_三氟乙氧基或 1，1，2,2-四氟基乙氧基，或低碳烷氧基，其係被包含一或兩個 氮原子之單-或雙環狀雜芳基取代，低碳烷氧基較佳係被以 下基團取代，咪唑基，譬如m•咪唑小基，吡咯基苯并咪 唑基，譬如1-苯并咪唑基，吡啶基，尤其是2-, 3-或4-吡啶基， 嘧啶基，尤其是2-嘧啶基，吡畊基，異喳啉基，尤其是3_ 異峻琳基，喹啉基、吲哚基或噻唑基。 酉曰化羥基係為尤其是低碳烷醯基氧基、苯甲醯氧基，低 碳烷氧基羰基氧基，譬如第三_丁氧羰基氧基，或苯基-低碳 烷氧基羰基氡基，譬如芊氧羰基氧基。 酯化羧基係為尤其是低碳烷氧基羰基，譬如第三_丁氧羰 基、異丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基，苯基·低碳烷氧基 幾基或苯基氡基幾基。 烷醯基為烷羰基，尤其是低碳烷醯基，例如乙醯基。烷 醯基之烧基部份可經取代以形成部份基團Rl 〇。 N-單-或N，N-二取代之胺甲醯基，係為尤其是被一或兩個 取代基取代，取代基獨立選自低碳烷基、苯基_低碳烷基及 羥基-低碳烷基，或低碳次烷基、氧_低碳次烷基或氮-低碳 次烷基，視情況在末端氮原子處經取代。 鹽係為尤其是式（I)化合物（或其舉例化學式）之藥學上可 接爻鹽，尤其是若其係形成可形成鹽之基團時。 . 可形成鹽之基團為具有鹼性或酸性性質之基團或原子 102839 -124- ⑧ 1361187 團。具有至少一個鹼性基團或至少一個鹼性原子團之化合 物，例如胺基，未形成肽鍵或吡啶基之二級胺基，可形成 酸加成鹽，例如與無機酸，譬如鹽酸、硫酸或磷酸，或與 適當有機羧酸或磺酸，例如脂族單-或二-羧酸類，譬如三 氟酷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、琥轴酸、順丁稀二酸、反 丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或 草酸或胺基酸，譬如精胺酸或離胺酸，芳族缓酸類，譬如
苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙醯氧基-苯甲酸、柳酸、 胺基柳酸，芳族-脂族羧酸類，譬如苯乙醇酸或桂皮酸，雜 芳族叛酸類’譬如於驗酸或異終驗酸，脂族確酸類，譬如 曱烷-、乙烷-或2-羥基乙烷磺酸，或芳族磺酸類，例如苯_、 對-甲苯-或苯-2-續酸。當數個鹼性基團存在時，可形成單_ 或多酸加成鹽。
具有酸性基團、羧基或酚性羥基之化合物，可形成金/ 或銨鹽，譬如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或i 鹽，或與氨或適當有機胺類，譬如三級單胺類，例如三； 胺或三-(2-經基-乙基 >胺，或雜環族驗，例純乙基-六氮口 咬或N，N，·：甲基六H井之錄鹽^之混合物為可行。 具有酸性與驗性兩種基團之化合物可形成内鹽。 對單離或純化之目的而古， J叩。以及在化合物被進一步使卢 作為中間物之情況中，亦可使 :用樂學上無法接受之鹽，^ 如苦味酸鹽。但是，只有藥m 〇有樂予上可接受之無毒性鹽可用力 治療目的，因此，此等鹽係為較佳。 此種鹽係自具有驗性氮E 7夕4 ,τ、/ 虱原子之式（I)化合物（或其舉例4 102839
-125- 1361187 化學式），被形成例如酸加成鹽，較佳係使用有機或無機 酸，尤其是藥學上可接受之鹽。適當無機酸類為例如鹵素 酸，譬如鹽酸、硫酸或磷酸β適當有機酸類為例如羧酸、 胁酸、橫酸或胺基確酸，例如醋酸、丙酸、辛酸、癸酸、 十二·烷酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、琥珀酸、己二酸、 庚二酸'辛二酸'壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸，胺 基酸，譬如麩胺酸或天門冬胺酸，順丁烯二酸、羥基順丁 烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯 甲酸、柳酸、4-胺基柳酸、鄰苯二曱酸、苯基醋酸、苯乙 醇酸、桂皮酸、甲烷-或乙烷-橫酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烧 -1,2-二續酸、苯績酸、2-莕續酸、1,5-莕-二續酸、2-，3-或4-甲苯績酸、f基硫酸、硫酸乙基醋酸、十二基硫酸、環 己基胺基磺酸、Ν-曱基-，Ν-乙基-或正-丙基-胺基磺酸，或其 他有機質子酸，譬如抗壞血酸。 於帶負電荷基團譬如叛基或續酸基存在下，鹽亦可以驗 形成’例如金屬或銨鹽’譬如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如 鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或與氨或適當有機胺類，譬如三級單 胺類，例如三乙胺或三（2-羥乙基）胺，或雜環族鹼，例如Ν_ 乙基-六氫ρ比咬或Ν，Ν'-二曱基六氫ρ比u井之銨鹽。 當驗性基團與酸基存在於相同分子中時，式①化合物（或 其舉例之化學式）亦可形成内鹽。 對於單離或純化目的，亦可使用藥學上無法接受之鹽， 例如苦味酸鹽或過氣酸鹽。對於治療用途，只有藥學上可 接父之鹽或自由悲化合物被採用（在合適之情況下，呈醫藥 102839 -126- ⑧ 1361187 製劑形式），因此，此等係為較佳。 鑒於新穎化合物在呈自由態形式與呈其鹽形式間之密切 關係，該鹽形式包括可作為中間物使用之鹽，例如在新穎 化合物之純化或確認上，在前文與後文對於自由態化合物 之任何指稱，應明瞭係亦指其相應之鹽，按適當與權宜方 式。
式（I)化合物（或其舉例之化學式）及其N-氧化物，具有有 價值之藥理學性質，如前文與後文所述。 生物學 本發明化合物作為 Bcr-AW、EGF-R、VEGF-R2 (KDR)及 FGFR3 (KJDR)受體酪胺酸激酶活性抑制劑之功效，可按下述証實： 抵抗Bcr-Abl活性之試驗： 以p210 Bcr-Abl表現載體pGDp210Bcr/Abl轉染之老鼠髓樣原 始粒子細胞系 32Dcl3 (32D-bcr/abl)係得自 J. Griffin (pana Faber 癌 症研究所，Bosten, MA，USA)。此細胞會表現獨立與構成上活 性之Abl激酶及增生生長因子之融合Bcr-Abl蛋白質。使細胞 在 RPMI 1640 (AMIMED)、10% 牛胎兒血清、2 mM 麩醯胺（Gibco) ("完全培養基”）中擴大，並經由使每小玻瓶2xl06個細胞在 冷凍培養基(95% FCS，5% DMSO (SIGMA))中之液份冷凍，製備 工作儲備液。於解凍後，在最高10-12次繼代期間，將細胞 使用於此實驗。將得自Upstate生物技術之抗體抗-abl SH3功 能部位目錄# 06-466用於ELISA。關於bcr-abl磷醯化作用之偵 測，係使用抗-填酸酪胺酸抗體Ab PY20，以鹼性磷酸酶（PY10 (AP))標識，得自ZYMED (目錄#03-7722)。作為比較與參考化 102839 -127- 1361187
合物，係使用（N-{5-[4-(4-甲基-六氮p比**并基-曱基）-苯曱龜基酿 胺基]·2_甲基苯基}-4-(3-11比咬基）-2-°¾咬-胺，呈甲烧項酸鹽（單 曱烷磺酸鹽）形式（STI571)(以 Gleevec® 或 Glivec® 銷售，Novartis)。 10mM之儲備溶液係在DMSO中製備，並儲存於-20°C下。關 於細胞檢測，係將儲備溶液在兩步驟中稀釋於完全培養基 中（1 : 100與1 : 10) ’產生10⑽1之起始濃度，接著於完全培 養基中製備序列三倍稀釋液。使用此程序，未遭遇到溶解 度問題。待測化合物係以類似方式處理。關於檢測，係將 50微升中之200,000個32D-bcr/abl細胞接種在96井圓形底部組 織培養板之每井中。將每井50微升之待測化合物之序列三 倍稀釋液，以一式三份添力至細胞中。待測化合物之最後 濃度範圍，例如從5 #降至0.01 /zM。使用未經處理細胞作 為對照組。將化合物與細胞在37°C，5% C02下一起培養90 分鐘，接著為組織培養板在1300 rpm下之離心分離 (Beckman GPR離心機），並藉由小心吸氣移除上層清液，小 心不要移除任何已粒化之細胞。藉由添加150微升溶胞緩衝 劑（50 mM Tris/HCl，pH 7.4,150 mM 氣化鈉，5 mM EDTA, 1 mM EGTA，1% ΝΡ·40 (非離子性清潔劑，Roche診斷劑，GmbH， Mannheim，Germany), 2 mM原鈒酸鈉，1 mM氟化苯基甲石黃酿，50 微克/毫升抑肽酶及80微克/毫升亮肽素），使細胞丸粒溶 解，且無論是立即使用於ELISA，或於-20°C下冷凍儲存，直 到使用。將抗-abl SH3功能部位抗體，以每井，在50微升PBS 中，於200毫微克下，塗覆至黑色ELISA板（Packard HTRF-96黑 色板；6005207)，於 4°C 下過夜。以含有 0.05% Tween 20 (PBST) 102839 -128- ⑧ 1361187
與 0.5% TopBlock (Juro,目錄 # TB232010)之 200 微升 / 井 PBS 洗滌 3x後，殘留蛋白質結合位置係以200微升/井PBST, 3% TopBlock在室溫下阻斷4小時，接著與未經處理或經待測化 合物處理細胞之50微升溶胞產物（每井總共20微克蛋白質） 於4°C下一起培養3-4小時。3x洗滌後，添加已在阻斷緩衝 劑中稀釋至0.5微克/毫升之50微升/井PY20(AP) (Zymed)，並 培養過夜（4°C )。對所有培養步驟，係將板以板封閉器（Costar， 目錄#3095)覆蓋。最後，將板以洗滌缓衝劑另外洗滌三次， 及以去離子水一次，然後添加90微升/井具有祖母綠II之AP 受質CPDStar RTU。將目前以Packard Top SealT M -A板封閉器（目 錄#6005185)密封之板，在室溫下，於黑暗中培養45分鐘， 並以Packard Top Count微板閃爍計數器（Top Count)，藉由度量每 秒之計數（CPS)定量發光。關於最後達最佳化之ELISA變型， 係將在96井組織培養板中生長、處理及溶解之50微升細胞 溶胞產物，直接從此等板轉移至預先塗覆50毫微克/井得自 Upstate之兔子多株抗-abl-SH3功能部位AB 06-466ELISA之板。 可使抗-磷酸酪胺酸AB PY20 (AP)之濃度降至0.2微克/毫升。 以發光受質洗滌、阻斷及培養，均如上述。定量係按下述 達成：在關於使用未經處理32D-bcr/abl細胞之溶胞產物所獲 得ELISA之示值讀數（CPS)與關於檢測背景（所有成份，但未 使用細胞溶胞產物）之示值讀數間之差異，係經計算，並取 為100%反映出存在於此等細胞中之構成上磷醯基化之 bcr-abl蛋白質。化合物在bcr-Abl激酶活性上之活性，係以 bcr-abl磷醯化作用之降低百分比表示。IC50之數值係藉由圖 102839 •129· ⑧ 1361187 形之内或外椎法，測定自劑量回應曲線。本發明化合物於 此處較佳係顯示IC50值在15 nM至500 //M之範圍内，最佳為 15 ηΜ 至 200 //Μ。
關於細胞檢測，係使化合物溶於DMSO中，並以完全培養 基稀釋，而產生起始濃度為10//Μ，接著於完全培養基中製 備序列3-倍稀釋液。將表現無論是'wt'-Bcr-Abl或Bcr-Abl突變 型（例如T-315-I)之32D或Ba/F3細胞在50微升完全培養基中， 於200,000個細胞下，以每井接種在96井圓形底部組織培養 板中。將每井50微升待測化合物之序列3-倍稀釋液，以一 式三份添加至細胞中。使用未經處理之細胞，作為對照組。 將化合物與細胞，在37°C，5% C02下一起培養90分鐘，接 著為組織培養板在1300 rpm下之離心分離(Beckmann GPR離心 機），並藉由小心吸氣，移除上層清液，小心不要移除任何 已粒化之細胞。藉由添加150微升溶胞缓衝劑（50 mM Tris/HCl， pH 7.4, 150 mM 氯化鈉，5 mM EDTA, 1 mM EGTA，1% NP-40, 2 mM 正 釩酸鈉，1 mM PMSF，50微克/毫升抑肽酶及80微克/毫升亮肽 素），使細胞丸粒溶解，且無論是立即使用於ELISA，或在 -20°C下冷凍儲存於板中，直到使用。 將得自Upstate之兔子多株抗-abl-SH3功能部位Ab 06-466，在 50微升PBS中，於50毫微克下，以每井塗覆至黑色ELISA板 (Packard HTRF-96黑色板；6005207)，於4°C下過夜。以含有 0.05% Tween20 (PBST)與 0.5% TopBlock (Juro)之 200 微升 / 井 PBS 洗 滌3次後，將殘留蛋白質結合位置，以200微升/井PBST， 3% TopBlock，在室溫下阻斷4小時，接著與50升未經處理或 102839 -130- ⑧ 1361187 經化合物處理細胞之溶胞產物（每井20微克總蛋白質）於4 °C下一起培養3-4小時。於3次洗滌後，添加以鹼性磷酸酶 (Zymed)標識，並在阻斷緩衝劑中稀釋至0.2微克/毫升之50 微升/井抗-碌酸酪胺酸Ab PY20(AP)，並培養過夜（4。(：）。對所 有培養步驟，係將板以板封閉器（Costar)覆蓋。最後，將板 以洗滌緩衝劑另外洗滌三次，並以去離子水一次，然後添 加90微升/井具有祖母綠II之AP-受質CDPStar RTU。將目前以 Packard TopSealTM-A板封閉器密封之板，在室溫下，於黑暗中 培養45分鐘，並以Packard Top Count微板閃爍計數器（Top Count) ，藉由度量每秒計數（CPS)，定量發光。 在以未經處理32D-Bcr/Abl細胞之溶胞產物所獲得之ELISA-示值讀數（CPS)與檢測背景（所有成份，但未使用細胞溶胞 產物）之示值讀數間之差異係經計算，並取為100%反映出存 在於此等細胞中之構成上磷醯基化Bcr-Abl蛋白質》化合物 對於Bcr-Abl激酶活性之活性，係以bcr-abl構酿化作用之降低 百分比表示。IC50(與IC90)之數值係藉由圖形外推法測定自 劑量回應曲線。 本發明化合物於此處對於抑制自磷醯化作用，及抑制 Bcr-Abl突變型在Ba/F3轉染細胞，特別是T315I中之IL-3獨立 增生，較佳係顯示IC5〇值低於500nM。 32D d3細胞係得自美國培養物類型收集處(ATCC CRL11346) ，而Ba/F3細胞係得自德國微生物與細胞培養物收集處 (DSMZ, Braunschweig 與 DSMZ 編號 ACC 300)
Palacios 等人，Nature 309 ·’ 1984, 126, PubMed ID 6201749. 102839 -131 - ⑧ 1361187
Palacios 等人，Cell 41 : 1985, 727, PubMedID 3924409
Ba/F3.p210細胞與老鼠造血32D cl3細胞（32D p210細胞）係經 由以含有p210BCR-ABL (B2A2) cDNA之pGD載體轉染IL-3-依賴 性老鼠造血Ba/F3細胞系而獲得。
Daley 與 Baltimore, 1988 ; Sattler 等人，1996，· Okuda 等人，1996.
Daley, G.Q., Baltimore, D. (1988)間白血球活素3-依賴性造血細 胞系藉由慢性髓樣白血病專一 P210BCR-ABL蛋白質之轉變。 PNAS 85,9312-9316
Sattler M, Salgia R, Okuda K, Uemura N, Durstin MA, Pisick E 等人 (1996)原致癌基因產物pl2QCBL及接合子蛋白質CRKL與 c-CRK 使 c-ABL, pl90BCR-ABL 及 p210BCR-ABL 連結至磷脂醯肌醇 -3'激酶途徑。致癌基因12, 839-46.
Okuda K, Golub TR, Gilliland DG, Griffin JD. (1996) p210BCR-ABL, pl9 OBCR-ABL及TEL/ABL在造血細胞系中活化類似訊息轉導途 徑。致癌基因U，1141-52.
抵抗c-KIT活性之試驗 使用桿狀病毒供應載體pFbacGOl GIBCO，以產生重組桿狀 病毒，其會表現人類c-Kit之細胞質激酶功能部位之胺基酸 區域胺基酸544-976。c-Kit之細胞質功能部位之編碼順序， 係自人類子宮c-DNA基因庫（Clontech)，藉由PCR放大。經放 大之DNA片段與pFbacGOl載體係經由以BamHl與EcoRI消化， 造成可對連接相容。此等DNA片段之連接會造成桿狀病毒 供體質粒c-Kit。病毒之產生，蛋白質在Sf9細胞中之表現， 及GST-融合蛋白質之純化，係按下述進行： 102839 -132- 1361187 滅#之1 4 ··使含有c-Kit激酶功能部位之轉移載體 pFbacGOl-c-Kit轉染至DHlOBac細胞系（GIBCO)中，並將已轉染 細胞覆蓋於選擇性瓊脂板上。未***融合順序至病毒基因 組（被細菌帶有）之菌落係為藍色。選取單一白色菌落，並 使病毒DNA(桿狀病毒基因組）藉由標準質粒純化程序，自 細菌單離。然後，將美國培養物類型收集處之Sf9細胞或Sf21 細胞，使用Cellfectin試劑，以病毒DNA轉染於25平方公分燒 瓶中。 SJ9細胞中小規模蛋白質表現之測定：丨故己辑％之鉍他培 養物中收集含病毒培養基，並用於感染，以增加其滴定度。 將兩次感染後所獲得之含病毒培養基，使用於大規模蛋白 質表現。關於大規模蛋白質表現，係將100平方公分圓形組 織培養板以5 X 107個細胞/板接種，並以1毫升含病毒培養基 (約5 MOI)感染。3天後，將細胞刮離板，並在500 rpm下離心 5分鐘。使得自10-20個100平方公分板之細胞丸粒再懸浮於 50 毫升冰***胞緩衝劑（25 mM Tris-HCl，pH 7.5, 2 mM EDTA, 1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF)中。將細胞在冰上授拌15分鐘， 然後在5000 rpms下離心20分鐘。 GST-#記之蛋白#之.絲此：將已離心之細胞溶胞產物裝 填至2毫升谷胱甘肽-違脂糖管柱（Pharmacia)上，並以10毫升 25 mM Tris-HCl，pH 7.5, 2 mM EDTA，1 mM DTT，200 mM NaCl 洗滌三 次。將GST-標記之蛋白質藉由10次施加（各1毫升）25 mM Tris-HCl，pH 7.5, 10 mM 經還原谷胱甘肽，100 mM NaCl，1 mM DTT， 10%甘油進行溶離，並儲存於-7(TC下》 102839 -133- ⑧ 1361187 泼鯀飨漱··使用經純化GST-c-Kit之酪胺酸蛋白質激酶檢 測，係在含有200-1800毫微克酵素蛋白質（依比活性而定）， 20 mM Tris-HCl, pH 7.6, 3 mM MnCl2,3 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 μΜ Na3 V04，5 微克 / 毫升聚（Glu，Tyr) 4: 1，1% DMSO, 1.0 _ ATP 及 0.1 /zCi [r33P] ATP之30微升最後體積中進行。此活性係於抑制 劑存在或不存在下檢測，其方式是度量33P從[T33P]ATP進入 聚（Glu，Tyr) 4 : 1受質中之併入量。檢測（30微升）係在96-井板 中，於環境溫度下，在下文所述之條件下進行20分鐘，並 藉由添加20微升125mMEDTA終止。接著，將40微升反應混 合物轉移至 Immobilon-PVDF 薄膜（Millipore，Bedford, MA，USA)上， 該薄膜係預先以甲醇浸泡5分鐘，以水沖洗，然後以0.5% H3P04浸泡5分鐘，及裝載在切斷真空來源之真空歧管上。 在點加所有試樣後，連接真空，並將各井以200微升0.5% H3P04沖洗。移除薄膜，並於振盪器上，以1.0% H3P04洗滌 4x，及以乙醇一次。於環境溫度下乾燥後，裝載在Packard TopCount 96-井框架中，並添加 10 微升 / 井 Microscint TM (Packard) ，計數薄膜。IC5 〇值係藉由各化合物重複，在四種濃度（通 常為0_01、0.1、1及10 /iM)下之抑制百分比之線性回歸分析 計算而得。一單位之蛋白質激酶活性係被定義為每分鐘每 毫克蛋白質，在37°c下’ 1毫微莫耳33PATP從[r33P] ATP轉 移至受質蛋白質。 抵抗EphB4活性之試驗 式I化合物作為Ephrin B4受體（EphB4)激酶抑制劑之功效， 可按下述証實： 102839 •134- ⑧ 1361187
Bac-to-BacTM (Invitrogen 生命技術，Basel, Switzerland) GST-融合表 現載體之產± : EphB-種類之整個細胞質編碼區域係從個別 衍生自人類胎盤或腦部之CDNA基因庫，藉PCR放大。產生 重組桿狀病毒，其係表現人類EphB4受體之胺基酸區域 566-987 (SwissProt資料庫，收受號碼P54760)。使GST順序無性繁 殖至 pFastBacl® 載體（lnvitr〇gen 生命技術，Basel, Switzerland)中’ 並經PCR放大。使邱祕‘受體功能部位編碼之cDNA，係個別 在架構y弓I動至GST順序中無性繁殖至此經改質之FastBacl 載體内’以產供應載體。將源自此轉變之單 一菌落接種，而得過夜培養物，供小規模質粒製備。質粒 DNA之P艮制酵素分析顯現出數種無性繁殖系包含預期大小 之***4勿。籍由將***物自動化定序，並在兩股鏈上確認 大約50 bp之侧接載體順序。 病毒之產生：若未另外述及，則對各激酶之病毒，係根 據由GIBCO所提供之擬案製成。簡言之，係使含有激酶功 能部位之轉移載體轉染至DHlOBac細胞系（GIBCO)中，並覆 蓋於選擇性瓊脂板上。未***融合順序至病毒基因組（藉由 細菌帶有）中之菌落係為藍色。選取單一白色菌落，並藉由 標準質粒純化程序，使病毒DNA(桿狀病毒基因組）自細菌 單離°然後，根據擬案，使用Cellfectin試劑，以病毒DNA， 使Sf9細胞或Sf21細胞轉染在25平方公分燒瓶中。
GST-標記激酶之純化：將已離心之細胞溶胞產物裝載至2 毫升谷脱甘肽-瓊脂糖管柱（Pharmacia)上，並以10毫升25 mM
Tris-HCl，pH 7.5, 2 mM EDTA，1 mM DTT, 200 mM NaCl 洗滌三次。然 102839 -135 - ⑧ 後，將GST-標記之蛋白質藉由10次施加（各1毫升）25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM 經還原谷胱甘肽，100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10%甘油進行溶離，並儲存於-70°C下。 蛋白質激酶檢測：蛋白質激酶之活性係於抑制劑存在或 不存在下檢測，其方式是度量33p從[r33P]ATP進入作為受質 之麩胺酸與酪胺酸聚合體（聚（Glu，Tyr))中之併入量。使用經 純化GST-EphB (30毫微）之激酶檢測係於環境溫度下，在含有 20 mM Tris · HC1, pH 7.5,10 mM MgCl2,3-50 mM MnCl2,0.01 mM Na3 V04, 1 % DMSO, 1 mM DTT，3 微克 / 毫升聚（Glu，Tyr) 4 : 1 (Sigma ； St. Louis, Mo., USA) A 2.0-3.0 μΜ ATP (γ-[3 3 P]-ATP 0.1 βΟϊ) 之30微升最後體積中進行15-30分鐘。藉由添加20微升 125 mM EDTA，使檢測終止。接著，將40微升反應混合物轉 移至 Immobilon-PVDF 薄膜（Millipore，Bedford，MA, USA)，該薄膜係 預先以曱醇浸泡5分鐘，以水沖洗，然後以0.5%H3P04浸泡5 分鐘，及裝載在已切斷真空來源之真空歧管上。在點加所 有試樣後，連接真空，並將各井以200微升0.5%H3P04沖洗。 移除薄膜，並在振盪器上，以1.0%H3PO4洗滌4x，以乙醇一 次。於環境溫度下乾燥後，裝載在Packard TopCount 96-井框架 中，並添加10微升/井MicroscintTM(Packard)，計數薄膜。IC50 值係藉由各化合物重複，在四種濃度（通常為0.01、0.1、1 及10 μΜ)下之抑制百分比之線性回歸分析計算而得。一單 位之蛋白質激酶活性係被定義為每分鐘每毫克蛋白質，在 37°C下，1毫微莫耳之33ΡΑΤΡ從[r33P]ATP轉移至受質蛋白 質。 102839 -136- 1361187 抵抗EGF-R活性之試驗： EGF-R酪胺酸激酶活性之抑制，可使用已知方法証實，例 如使用EGF-受體之重組胞内功能部位[EGF-RICD ;參閱，例 如 E· McGlynn 等人，Europ. J· Biochem. 207, 265-275 (1992)]。與未具 有抑制劑之對照組比較，式I化合物會抑制酵素活性達50% (IC5〇)，例如在0.0005至0.5 /zM之濃度下，尤其是0.001至0.1 °
以及或代替抑制EGF-R酪胺酸激酶活性，式I化合物亦會 抑制此受體族群之其他成員，例如ErbB-2。抑制活性（IC5〇) 係大約在0.001至0.5 //Μ之範圍内。ErbB-2酪胺酸激酶（HER-2) 之抑制可例如以類似用於EGF-R蛋白質酪胺酸激酶之方法 測定[參閱 C· House 等人，Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)]。 ErbB-2激酶可經單離，且其活性係藉由本質上已知之擬案測 定，例如根據 T. Akiyama 等人，Science 232, 1644 (1986)。 抵抗VEGF-R2(KDR)活性之試驗：
VEGF-所引致之受體自磷醯化作用之抑制，可以其他活體 外實驗在細胞中確認，譬如經轉染之CHO細胞，其係永久 地表現人類VEGF-R2受體（KDR)，將其接種在6-井細胞培養板 中之完全培養基（具有10%牛胎兒血清= FCS)内，並在37°C及 5%C02下培養，直到其顯示約80%匯合為止。然後，使欲被 測試之化合物稀釋於培養基（未具有FCS，具有0.1%牛血清 白蛋白）中，並添加至細胞中。（對照組包含培養基，未具 有待測化合物）。在37°C下培養兩小時後，添加重組VEGF ; 最後VEGF濃度為20毫微克/毫升。於37°C下再五分鐘培養 102839 -137- ⑧ 1361187 後，將細胞以冰冷PBS (磷酸鹽緩衝之鹽水）洗滌兩次，且立 即溶解於每井100微升溶胞緩衝劑中。然後，使溶胞產物離 心，以移除細胞核，並使用市售蛋白質檢測（BIORAD)，測 定上層清液之蛋白質濃度。然後，可將溶胞產物無論是立 即使用，或若必要，則儲存於-20°C下。
進行夾層ELISA以度量VEGF-R2磷醯化作用：對VEGF-R2 之單株抗體（例如Mab 1495.12J4 ;由H. Towbin，Novartis製備，或 可比擬之單株抗體）係被固定於黑色ELISA板（OptiPlateTM HTRF-96，得自Packard)上。然後，將板洗滌，並使其餘自由 態蛋白質結合位置，在具有Tween20®(聚氧化乙烯（20)花楸 聚糖單月桂酸酯，ICI/Uniquema)之磷酸鹽緩衝鹽水（PBST)中， 以3%TopBlock®(Juro,目錄#TB232010)飽和。接著，使細胞溶 胞產物（每井20微克蛋白質），在此等板中，使用與鹼性磷 酸酶偶合之抗磷酸酪胺酸抗體（PY20 : AP，得自Zymed)，於 4°C下一起過夜培養。然後，（將板再一次洗滌，且）抗磷酸 酪胺酸抗體對經捕獲磷醯基化受體之結合，係使用發光AP 受質（CDP-Star，立即可用，具有祖母綠II ; Applied Biosystems) 証實。發光係在PackardTopCount微板閃爍計數器中度量。在 正對照組（以VEGF刺激）與負對照組（未以VEGF刺激）之信 號間之差異，係相應於VEGF-所引致之VEGF-R2磷醯化作用 (=100%)。經測試物質之活性係以VEGF-所引致之VEGF-R2磷 醯化作用之百分比抑制計算，其中引致一半最高抑制之物 質濃度係被定義為IC5〇(對50%抑制之抑制劑量）。 102839 -138- ⑧ 1361187 抵抗重组蛋白質激酶 Ret (Ret-Men2A)、Tie_2 (Tek)及 FGFR3-K650E活性之試驗：
重組蛋白質激酶之無性繁殖與表現：（Ret);使用桿狀病 毒供應載體PFB-GSTX3，以產生重組桿狀病毒，其會表現人 類Ret-Men2A之内細胞質激酶功能部位之胺基酸區域658-1072，其係相應於Ret之野生型激酶功能部位。對Ret之細胞 質功能部位之編碼順序，係自質粒pBABEpuro Ret-Men2A，藉 由PCR放大，該質粒係接收自Cincinnati大學醫藥學院之 James Fagin博士（Novartis共同研究）。經由以Sail與ΚρηΙ消化， 使經放大之DNA片段與pFB-GSTX3載體成為對連接可相容。 此等DNA片段之連接會造成桿狀病毒供體質粒 pFB-GX3-Ret(-Men2A)。
(Tie-2/Tek):使用桿狀病毒供應載體pFbacGOl，以產生重組 桿狀病毒，其會表現N-末端融合至GST之人類Tek(由分子醫 藥研究所（Freiburg, Germany)之Marine博士提供，基於共同研 究）之細胞質激酶功能部位之胺基酸區域胺基酸773-1124。 藉由EcoRI切除及連接至EcoRI消化之pFbacGOl中，使Tek再無 性繁殖於pFbacGOl轉移載體中（FBG-Tie2/Tek)。 (FGFR-3-K650E):使用桿狀病毒供應載體pFastBacGST2，以 產生重組桿狀病毒，其會表現N-末端融合至GST之人類 FGFR-3 (由 Dana Farber 癌症研究所（Boston, USA)之 Jim Griffin 博 士提供，基於共同研究）之細胞質功能部位之胺基酸（aa)區 域胺基酸411-806。使胺基酸411-806編碼之DNA係藉由PCR放 大，被*** pFastBac-GT2 載體中，而產生 pFB-GT2-FGFR3-wt。 102839 -139- ⑧ 1361187 接著使用此質粒，以產生會使具有突變在K650之FGFR3 (411-806)編蜗之載體，使用StratageneXL-位置引導致突變套 件，以產生PFB-GT2-FGFR3-K650E。病毒之產生，蛋白質在Sf9 細胞中之表現，及GST-融合蛋白質之純化，係按下文段落 中所述進行。
病毒之產生：使含有激酶功能部位之轉移載體轉染至 DHlOBac細胞系（GIBCO)中，並覆蓋於選擇性瓊脂板上。未 具有***融合順序至病毒基因組（藉由細菌帶有）中之菌落 係為藍色。選取單一白色菌落，並藉由標準質粒純化程序， 使病毒DNA (桿狀病毒基因組）自細菌單離。然後，以病毒 DNA，使用Cellfectin試劑，使Sf9細胞或Sf21細胞轉染於25平 方公分燒瓶中。 在Sf9細胞中小規模蛋白質表現之測定：含病毒培養基係
從已轉染之細胞培養物中收集，並使用於感染，以增加其 滴定度。將兩次感染後所獲得之含病毒培養基，使用於大 規模蛋白質表現。關於大規模蛋白質表現，係將100平方公 分圓形組織培養板以5 X 107個細胞/板接種，並以1毫升含病 毒培養基（約5 MOI)感染。3天後，自板刮除細胞，並在500 rpm 下離心5分鐘。使得自10-20個100平方公分板之細胞丸粒再 懸浮於50毫升冰***胞缓衝劑（25 mM Tris-HCl，pH 7.5, 2 mM EDTA，1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF)中。將細胞在冰上攪拌 15分鐘，然後在5000rpm下離心20分鐘。
GST-標記蛋白質之純化：將已離心之細胞溶胞產物裝填 至2毫升谷胱甘肽-瓊脂糖管柱上，並以10毫升25 mM 102839 -140· ⑧ 1361187
Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA，1 mM DTT，200 mM NaCl 洗滌三次。然 後，將GST-標記之蛋白質藉由10次施加（各1毫升）25 mM Tris-HCl,pH7.5, 10mM 經還原之谷胱甘肽，lOOmMNaCl，1 mM DTT，10%甘油進行溶離，並儲存於-70°C下。 酵素活性之度量：使用無論是經純化GST-Ret、GST-Tek或 GST-FGFR-3-K650E之酪胺酸蛋白質激酶檢測，係在30微升最 後體積中進行，具有下列成份之最後濃度：Ret包含15毫微 克 GST-Ret，20 mM Tris-HCl，pH 7.5, 1 mM MnCl2，10 mM MgCl2，1 mM DTT，3 微克 / 毫升聚（Glu，Tyr) 4 : 1，1% DMSO 及 2.0 μΜ ATP (Τ-[33Ρ]-ΑΤΡ0·1 #Ci)。Tek 包含 150 毫微克 GST-Tek，20mM Tris-HCl, pH 7.5, 3 mM MnCl2,3 mM MgCl2 5 1 mM DTT, 0.01 mM Na3 V04，250 微克 / 毫升 PEG 20,000, 10 微克 / 毫升聚（Glu，Tyr) 4: 1，1%DMS0 及 4.0 —ΑΤΡ^-ΡΡΙ-ΑΤΡΟ.Ι μα)。FGFR-3-K650E 包含 10 毫微克 GST-FGFR-3-K650E，20mMTris-HCl，pH7.5,3mM MnCl2，3 mM MgCl2，1 mM DTT，0.01 mM PEG 20,000, 10 微克 / 毫升 聚（Glu，Tyr) 4 : 1，1% DMSO 及 4_0 μΜ ATP ( r-[3 3 P]-ATP 0.1 "Ci)。 活性係於抑制劑存在或不存在下檢測，其方式是度量33P 從[733Ρ]ΑΤΡ進入聚（Glu，Tyr)4: 1中之併入量》 此檢測係在96-井板中，於環境溫度下，在下文所述之條 件下進行30分鐘，並藉由添加50微升125 mM EDTA而終止。 接著，將60微升反應混合物轉移至Immobilon-PVDF薄膜 (Millip0re)上，該薄膜係預先以甲醇浸泡5分鐘，以水沖洗， 然後以0.5%H3P04浸泡5分鐘，及裝載在已切斷真空來源之 真空歧管上。在點加所有試樣後，連接真空，並將各井以 102839 • 141 · ⑧ 1361187 微升㈣h3p〇4沖洗。移除薄膜並在振ι器上， 1.0% H3 P04洗務4x，以乙醇__u ^ -人。於環境溫度下乾燥後，梦 載在PackardT〇pCount96_井框架中，並添加川微升、
MlCr〇SCmt™(PaCkard) ^ 0
複，在四種濃度(通常為°.01、0.1、1及ω_下之抑制百 /刀比之線性回歸分析計算而得…單位蛋白質激酶活㈣ …為每分鐘每毫克蛋白質，在机下，i毫、 3patp從[?^Ρ]ΑΤΡ轉移至受質蛋白質。 '升 以前述抑制研究為基礎，根據本發明之式①或（Ρ)化合物 (或其舉例之化學式）_示治療功效，尤其是抵抗_蛋 白質激酶之病症，尤其是增生疾病。 根據本發明可使用之雜芳基芳基_，尤其是式（IHb合 物（或其舉例之化學式），其會抑制所提及之蛋白質激酶活 性’尤其是上文與下文所提及之酪胺酸蛋白質激酶，因此 可用於治療蛋白質激酶依賴性疾病…質激酶依賴性疾 病係為尤其是增生疾病，較佳為良性或尤其是惡性腫瘤⑷ 如腎臟、肝臟、腎上腺、膀胱、***、胃、卵巢、 直腸、***、騰臟、肺臟、***或甲狀腺之癌瘤，肉瘤、 神經璆質母細胞瘤及頸部與頭部之許多腫瘤，以及白血 病）其月匕夠致使腫瘤退化，及預防腫瘤轉移形成與（亦為 微）轉移之生長。此外’其可被使用於表皮過度增生（例如 牛皮癬）’則列腺增生，及治療腫瘤形成，尤其是上皮特性， :如***癌。亦可使用式（1)化合物（或其舉例之化學式）以 /。療免疫系統疾病’達涉及數種或尤其是個別酿胺酸蛋白 102839 -142· 1361187 質激酶之程度；再者，式（i)化合物（或其舉例之化學式）亦 可用以治療中樞或末梢神經系統疾病，其中係涉及藉由至 少一種酪胺酸蛋白質激酶，尤其是選自特別是所提及者之 訊息傳遞。
歸屬於成纖維細胞生長因子受體族群之FGFR1 (亦稱為 "Fig") ' FGFR2 (亦稱為"Bek")等之表現，據報告已被發現於 各種癌症中，譬如腦部腫瘤、肺癌、乳癌、胃癌、頭部與 頸部癌及***癌（Proc. Natl. Acad· Sci. USA，87: 5710-5714 (1990); 致癌基因，1997 年 8 月 14 日；15 ⑺：817-26 ; Cancer Res. 1994 年 1 月 15 曰；54(2): 523-30; Cancer Res. 1992 年 2 月 1 曰；52(3): 571-7)。 特定言之，關於胃癌之報告是，FGFR2之過度表現係與不良 預後有關聯，主要在不良分化之癌症，譬如硬胃癌 (Clin Cancer Res_ 1996 年 8 月；2 (8): 1373-81; J Cancer Res Clin Oncol. 2001 年 4 月；127(4): 207-16; Int Rev Cytol. 2001 ; 204: 49-95)。 其他與FGFR1及FGFR4有關聯之疾病為糖尿病與肥胖。
相關於FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4之疾病，係描述於 前文，在標題"先前技術’’中，且作為此等激酶之抑制劑， 已發現本發明化合物可應用於治療此等疾病。 作為VEGF-受體路胺酸激酶活性之抑制劑，本發明化合物 可主要抑制血管之生長，且因此例如有效抵抗與不規則血 管生成有關聯之多種疾病，尤其是因眼睛新血管生成作用 所造成之疾病，尤其是視網膜病，譬如糖尿病患者之視網 膜病，或與老化有關聯之斑點變性，牛皮癬，血管母細胞 瘤，譬如企管瘤，腎小球環間膜細胞增生病症，譬如慢性 102839 -143- ⑧ 1361187 或急性腎病，例如糖尿病患者之腎病、惡性腎@·、血 检形成微血管病徵候鎮或移植排斥，或尤其是炎性腎病， 譬如絲球體性腎炎，尤其是血管間增生性絲球體性賢炎、 溶血***徵候簇、糖尿病患者之腎病、高血壓腎硬變， 動脈粥瘤、動脈再狹窄、自身免疫疾病、糖尿病、子宮内 膜組織異位形成、慢性氣喘及尤其是贅瘤疾病（固態腫瘤， 以及白血病，及其他，，液態腫瘤"，尤其是表現者广譬 • 如尤其是乳癌、結腸癌、肺癌（尤其是小細胞肺癌）、前列 腺癌或卡波西氏肉瘤。式①化合物（或其舉例之化學式）（或 其N-氧化物）會抑制腫瘤生長，且尤其是適合預防腫瘤之轉 移性擴散’及微轉移之生長。 血管内皮生長因子受體_2 係選擇性地表現 ;初生血S内皮上，且為正常金管發展所必須。為了生長 超過最小尺寸，腫瘤必須產生新血管供應處◊血管生成或 新血官之萌發，為固態腫瘤生長上之中柩過程。對許多癌 • 症而言，腫瘤血管形成之程度為負面預後指標，表示攻擊 性疾病與增加之轉移可能性。為瞭解腫瘤有關聯血管生成 之分子基礎之最近努力，已確認數種潛在治療標的，包括 對血官原因子血管内皮生長因子（VEGF)之受體酪胺酸激酶 (參閱 Zeng 等人，j. Bi〇1 Chem 276(35), 32714-32Ή9 (2001))。根據本 發明之雜芳基芳基脲類’尤其是式（I)化合物（或其舉例之化 予式），作為KDR抑制劑使用，因此尤其適於與VEGF受體 路胺酸激酶過度表現有關聯疾病之療法。在此等疾病中， 尤其疋視網膜病、與老化有關聯之斑點變性、牛皮癬、血 102839
-144- (D 管母細胞瘤、血管瘤、動脈硬化，炎性疾病，譬如風濕性 或風濕炎性疾病，尤其是關節炎，譬如風濕性關節炎，或 其他慢性炎性病症，譬如慢性氣喘、動脈或移植後動脈粥 瘤硬化、子宮内膜組織異位形成，及尤其是贅瘤疾病，例 如所謂固態'腫瘤（尤其是胃腸道、姨臟、***、胃、子宮頸、 膀胱、腎臟、***、印巢、子宮内膜、肺臟、腦部之癌 症’黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、頭部與頸部之鱗狀細胞癌、 ♦惡性胸膜間皮瘤、淋巴瘤或多發性骨髓瘤）與液態腫瘤（例 如白血病），係為尤其重要的。 疋D之本發明係關於式I化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療增生病症、骨路病症、癌症，固態 腫瘤’尤其是上皮癌症，T細胞所媒介之炎性或自身免疫 疾病。 在慢性骨髓性白血病（CML)中，於造企幹細胞（HSC)中之 反向平衡染色體移位作用，會產生BCR舰雜種基因。後 _者會使致癌性BeI、Abl融合蛋自f編碼。耗胤會使緊密 地調即之蛋白質酪胺酸激酶編碼，其係在調節細胞增生、 、及、田胞〉周零上扮演一項基本角&，但融合基 因會使剛構成上活化之激酶編碼’其會使HSC轉變，以產 ^一種表現型，顯示失調之無性繁殖增生、降低黏連至骨 髓^質之能力及降低對致突變刺激之細胞祠零回應，這使 1月b夠漸進地f積更多惡性轉變。所形成之粒性細胞未能 發展成為成熟淋巴細胞，且被釋入循環中，導致缺之成熟 月匕及、加對感染之易感染性。Bcr-Abl之ATP-競爭性抑制劑 102839 -145 · 1361187 已被描述，其會防止激酶活化有絲***原與抗細胞凋零途 徑（例如P-3激酶與STAT5)，導致BCR-ABL表現型細胞之死 亡’且藉以提供有效療法，以抵抗CML。根據本發明可使 用之雜芳基芳基脲類，尤其是式（I)化合物（或其舉例之化學 式）’因此尤其適於與其過度表現有關聯疾病之療法，尤其 是白血病，譬如白血病，例如CML或ALL。
式 I*，II*，III*，IV*，V*，VI*, VII*, VIII* 或 IX* 化合物（或其舉例 之化學式），鑒於其作為PDGF受體抑制劑之活性，故亦尤 其適於治療增生疾病，尤其是小肺癌、動脈粥瘤硬化、血 栓形成、牛皮癬、硬皮病或纖維變性。
亦有實驗証實式（I)化合物（或其舉例之化學式）於活體内 之抗腫瘤活性：測試此活體内抗腫瘤活性，係使用例如乳 房癌細胞系，譬如人類***依賴性***癌MCF-7 (ATCC : HTB22)或ZR-75-1 (ATCC : CRL1500)，或與***無關之*** 癌 MDA-MB468 (ATCC : HTB132)或 MDA-MB231 (ATCC : HTB26); 結腸癌細胞系，譬如結腸癌Colo 205 (ATCC : CCL222);神經膠 質母細胞瘤細胞系，譬如神經膠質母細胞瘤U-87MG (ATCC : HTB14)或U-373MG (ATCC : HTB17);肺癌細胞系，譬如”小細 胞肺癌ΝαΉ69 (ATCC : HTB119)或 NCI-H209 (ATCC : HTB172)， 或肺癌NCI-H596 (ATCC : HTB178);皮膚腫瘤細胞系，譬如黑 色素瘤 Hs294T (ATCC : HTB140)或 A375 (ATCC : CRL1619);得自 生殖泌尿系統之腫瘤細胞系，譬如卵巢癌NIH-Ovcar3 (ATCC : HTB161)，以及***癌 DU145 (ATCC : HTB81)或 PC-3 (ATCC : CRL1435)，或膀胱癌T24 (ATCC : HTB4);上皮癌，譬如上皮 102839 -146- ⑧ 1361187 癌KB31;或（尤其是關於白血病）K562細胞（美國培養物類型 收集處，Mannassas，VA)或人類CFU-G細胞（CFU-G表示粒性細 胞菌落形成單位，且其係表示早期但交付之粒性細胞形成 先質細胞’在血流或骨髓中循環），其每一個係被移植至雌 性或雄性Balb/c無毛老鼠中。其他細胞系包括白血病細胞 系，譬如 K-562, SUPB15, MEG01，Ku812F，MOLM-13, BaF3, CEM/0， JURKAT/Ο 或 U87MG » 腫瘤係在皮下注射個別細胞（最少2 x 106個細胞，在100毫 升磷酸鹽緩衝生理食鹽水中）至載體老鼠（例如每細胞系 4-8隻老鼠）中之後獲得。在開始治療之前，使所形成之腫 瘤連續性地通過至少三次後續移植。將腫瘤碎片（各約25 毫克）使用13-號套針針頭，在供移植之Forene(Abbott， Switzerland)麻醉下，以皮下注射至動物之左腰窩。將*** 依賴性腫瘤所移植之老鼠，另外供應***丸粒（具有適於 醫療目的品質之1.0公分管件，Dow化學品，其中具有5毫克 ***，Sigma)。一旦腫瘤已達到平均大小為1〇〇立方毫米， 治療即以例行方式開始（意即，在低或中間腫瘤負荷下）。 腫瘤生長係每週測定一次、兩次或三次（依細胞系之腫瘤生 長而定）及在最後治療後24小時，其方式是度量垂直直徑。 在腫瘤之情況中，腫瘤體積係根據公式Lx Dxp/6測定（參閱
Evans，B.D.，Smith, I.E.，Shorthouse，A.J.及 Millar，J.J.，Brit. J. Cancer，45 : 466-468,1982)。抗腫瘤活性係以τ/C%表示（經治療動物腫瘤 體積之平均增加，除以對照動物中腫瘤體積之平均增加， 乘以100)。腫瘤退化（％)係表示與治療開始時之平均腫瘤體 102839 . 147 - ⑧ 1361187
積比較之最小平均腫瘤體積βI 方公分直徑之每隻動物係被犧牲。白血:到：過L5至2立 病細胞系形成腫瘤之動物中，# ;負何係在以白血 白血計數與重量進行評/心檢驗脾臟與胸腺之末梢 關於雜芳基芳錢’尤其是式①（或其舉例之化學式）或 ，、鹽之投樂之舉例（惟並非限制）時間表，係為每日投藥， 較佳係以1至3份每曰劑量’歷經較長時間，可能直到疾病 4 ’或若只達成治標治療，則歷經長達所需要之時間； 或者，治療例如5天，及/或在第卜4及9天時投藥，其中 在某-時間未治療後之最後重複是可能的。或者，一天治 療數次（例如2至5次）或藉由連續投藥（例如灌注劑）治療， 例如在上一句子中所指示之時間點下，係為可能。一般而 •T >㈣⑽α服或非經腸方式’較佳為口服。待測化合 物較佳係被稀釋於水中，或於無菌〇 9%鹽水中。 若未另外指明，則所有人類腫瘤細胞系均得自美國培養 物類型收集處（ATCC，Rockville，MD” USA)，及若未另外提及， 則係在所建義之具有相應添加劑之培養基中培養（ATcc培 養條件）。c-sis-與v-sis-轉變之BALB/C 3T3細胞係得自α跖以 博士（Dana Farber 癌症研究所，Bost〇n，MA，USA)。其係在 "Dulbecco氏變性Eagle培養基"（DMEM)中培養，其中係補充 10%小牛血清，與潮黴素B，在〇 2毫克/毫升之濃度下，或 G418 ’在〇·5毫克/毫升之濃度下。將balb/c AMuLVA.6R.l細 胞（ATCC)保持在補充1〇〇/0牛胎兒血清之DMEM中。 式（I)雜芳基芳基脲（或其舉例之化學式）之藥理學活性， 102839 1361187 可例如在如 實。 基本上於後文所述之臨床研究或試驗程序 中証 適當臨床研究係為例如在* 椚如在患有其中一種上文所提及腫瘤 疾病之病人t之開放標識非隨機劑量逐步修正研究。對於 疾病之有利作用，可直接經過此等研究之結果，或藉 由其本身為熟諳此藝者所p m〜 ^ π有所已知之研究設計上之改變而測 得。治療之功效可在此藉讲办Λ 種研九中測侍，例如在腫瘤之情況
中，於18或24週後，每 6 ;用4* % „ 母6週藉由腫瘤之放射學評估，在白丘 病之情況中，例如藉由測中、ψ —人 〇〇 精田列疋迷仃白血球之計數，及藉由將 單核細胞染色，及/或藉由制中县 精田測疋最少殘留疾病（MRD)，例如 藉由 FACS-LPC MRD 或 PCR。 或者，可使用安慰劑控制之雙盲研究，錄實根據本發 明可使用之雜芳基芳基脲類，尤其是本文中所指出之式① 化合物（或其舉例之化學式）之利益。 於進一步具體實施例中，本發明係提供式I**化合物，代 表式I化合物之一個亞族群 R3 ΧτΝ ,(R35)r X1 (η Η R2 其中 r 係選自0,1及2 ; s 係選自0與1 ; X1係選自◦或S ; 102839 -149- 1361187 X 為 CR^ ; Y與z均為氮；
Ri 係選自-X5NR7R8、-X5NR7X5NR7R8、-X5NR7X5C(0)〇R8、 -X50R7、-X5R7& -X5S(O)0_2R7 ;其中 X5 為一個鍵結或（V4 次 烷基，視情況被1至2個(：1-6烷基取代；R7係選自氫、 烧基、c6 - ! 〇芳基-C〇 - 4烧基、C5-10雜芳基-C〇 . 4烧基、C3 . i。 環烷基-C〇_4烷基及C3_1()雜環烷基-C〇-4烷基；且118係選自氫 Φ 與C1_6烷基；或尺7與Rs和尺7與Rs所連接之氮一起形成雜芳基 或雜環烷基； 其中R?或R?與Rs組合之任何芳基、雜芳基、環烷基及雜 環烧基可視情況被1至3個基團取代，該基團獨立選自鹵 基、硝基、氰基、羥基、C〗 — 6烷基、q-6烷氧基、鹵基取代 之烷基、鹵基取代之烷氧基、-X5NR9R1〇、-xsORg、 -X5NR9 S(0)2 R G、忍啊 S(0)Ri G、_X5NR9 G、-X5C(0)NR9 & 〇、 X5NR9C(O)NR9R10、-X5NR9C(0)R1〇、-X5NR9x5Nr9Ri〇、 • 姻¥50〜、次5叫(：(，難9尺1〇、_X5S(〇)〇-2Rn、 -X5NR9C(O)R10、-XSNRWCORu、-X5Rll、-X5C(〇)〇Ri〇、 -X5S(O)2NR9R10、-X5S(O)NR9R10 及-X5SNr9Ri〇 ;其中 X5 為一 個鍵結或Ci ·4次院基；％與G係獨立選自氫與Ci _ 4烷基； 且Rl 1為C3 -1 G雜環烧基’視情況被1至3個基團取代，該基 團選自 Ch烧基、-X5NR9X5NR9R9、X5NR9X50R^_X50R9 ; R3係選自氫、Ch烧基、c6-10芳基_c〇.4烧基、〇51〇雜 芳基-C〇_4烷基、C3_1G環烷基-CQ_4烷基及c3_1Q雜環烷基七0_4 烷基，其中R3之任何烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環 ⑧ 1361187 烷基係視情況被1-3個基團取代，該基團選自鹵基、Cl4烧 基、-X5S(0)〇 - 2 NR9 〇 及-X5OR9 ;其中 X5、Rp 及 R10 均如上述； R4 5係選自C(5 - 1 0 ^'基-C〇 - 4烧基、C5_10雜芳基-C0 — 4烧基、 C3 _ i 〇環烧基-C〇 - 4院基及C3-1()雜環烧基-C〇 _ 4烧基；其中.心5 之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基係視情況被1至3 個基團取代，該基團選自齒基、經基、C!·4烧基、Ci-4院氧 基、鹵基取代之Ci·4烷基、鹵基取代之烷氧基及c38雜 環基C〇_4烷基；其中R4之任何雜環烷基取代基係視情況被i 至3個Ci - 4烧基取代； R2、心及尺35係獨立選自鹵基、羥基、C14烷基、q 4烷 氧基、_基取代之C卜4烧基及鹵基取代之院氧基；與其 N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、經保護衍生物、個別 異構物及異構物之混合物；及此種化合物之藥學上可接受 鹽與溶劑合物（例如水合物）。 關於式I**化合物之定義，下述定義係適用： ”烷基"作為一個基團及作為其他基團之結構元件，例如 _基取代之烷基與烷氧基，可為無論是直鏈狀或分枝狀。 C1-4烧氧基包括甲氧基、乙氧基等^齒基取代之烧基包括 二氟甲基、五氟乙基等。 芳基π係意謂單環狀或稠合雙環狀芳族環組裝，含有六 至十個環碳原子。例如’芳基可為苯基或茶基，較佳為苯 基。次芳基"係意謂二價基團，衍生自芳基。 ’、芳基係如關於上文芳基之定義，其中一或多個環員 為雜原子，雜芳基包括此β定基”㈣基"心坐基、 102839 •151- 1361187 峻嗜琳基”奎琳基、苯并吱喃基、苯并唆喃基、苯并硫代 哌啥基、苯并[明二氧伍圜烯、咪唾基、苯并味哇基 '哺 咬基、吱喃基、⑭基、異„等唾基、三唾基、四唾基、口比 唑基、噻吩基等。 "環院基m胃鮮或部份殘和，單環狀、祠合雙環 狀或橋接多環狀環組裝，含有所指示之環原子數。例如 C3-i。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 "雜環絲”係意謂如本巾請案中定義之環烧基，其條件 是一或多個所指示之環碳係被部份基團置換，該部份基團 選自-α、-N=、孤、_c(0)·、_s_、，或，其中 r 為氫'Ch絲或氮保護基。例如，^8雜環炫基，當使用 於，申請案中以描述本發明化合物時，係包括嗎福琳基、 四？吡咯基、四氫吡咯基_2_酮、六氫吡啡基、六氫吡啶基、 六氫吡啶基酮、1，4-二氧各氮_螺[4 5]癸各基等。 i基m佳係表示氯基或氟基’但亦可為漠基 或碘基。 "BCR-Abl之突變形式"係意謂自野生型順序之單一或多 重胺基酸改變。迄今，超過22種突變型已被報告，其中最 常見為 G250E、E255V、T315I、F317L 及 M351T。 "治療"、"處理”及"治療作業"係指減輕或消除疾病及/ 或其伴隨病徵之方法。 融合蛋S質BCR-Abl係為會使施原致癌基因與此基因融 。之彼此相反移位作用之結果。然後，bcr_aw能夠經過有 絲***原活性之增加，使B-細胞轉變。此增加會造成降低 102839 -152- ⑧ 1361187 對細胞凋零之敏感性’以及改變CML原始粒子細胞之黏連 與導航。本發明係提供式P*化合物、組合物及方法，用於 治療激酶相關之疾病’特別是Abl、Bcr_Abl ' BMX、FGFR35、 Lck、JNKl、JNK2、CSK、RAF、MKK6 及 P38 激酶相關之疾 病。例如，白血病及其他與BCR-Abl有關聯之增生病症，可 經過抑制BCR_Abl之野生型與突變形式而被治療。 關於式I**化合物，較佳情況是 φ r 係選自0, 1及2 ; s 係選自0與1 ; χι 係選自◦或S ;
Rl 係選自 _X5NR7Rs、_X5NR7X5NR7R8、-X5NR7X5C(0)0R8 ; 其中X5為一個鍵結或cw次烷基，視情況被1至2個(：1_6烷 基取代；R7係選自氫、C卜6烷基、C6_10芳基-C〇-4烷基、C5_10 雜芳基-CG_4烷基、C3_1Q環烷基_c〇_4烷基及c3_1G雜環烷基 -c0-4烷基；且尺8係選自氫與Ci 6烷基；或心與化和心與心 Φ 所連接之氮一起形成雜芳基或雜環烷基； 其中R?或R?與Rs組合之任何芳基、雜芳基、環烷基及雜 壤炫基可視情況被1至3個基團取代，該基團獨立選自鹵 基、Α_6院基、Cu烧氧基、鹵基取代之烧基、_X5NR9 Rl 〇、 -X5C(0)NR9Rl。、-x5NR9C(〇)Ri。、_X5S(〇)q 2R"、X5R" ; a 與尺1()係獨立選自氫與C卜4烷基；且心丨為^⑺雜環烷基， 視情況被1至3個CiM烷基取代； R3係選自氫、c1M烧基、c6-1〇芳基_c〇 4貌基、^1〇雜 芳基-C〇_4烷基、C3_10環烷基_c0_4烷基及c3 i〇雜環烷基_〇〇 4 102839 153 _ 1361187 烷基；其中R3之任何烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環 烷基係視情況被1-3個基團取代，該基團選自鹵基、4烷 基、〇^(〇)0-2碼汉10及_X50R9;其中X5、j^Ri。均如上述； R45係選自C：6· i 〇芳基_c〇·4烷基，視情況被丨至3個基團取 代，該基團選自函基取代之Ci_4烷基與C38雜環基c〇4烷 基；其中心5之任何雜環烷基取代基係視情況被丨至3個 烷基取代； R35 ' K及心係獨立選自鹵基、Cl-4烷基、cl 4烷氧基及 鹵基取代之C卜4烷基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式P*化合物，其 中Ri表示NR7R8，其中·· 心係選自氫、曱基、異丙基、羧基·乙基 '胺基_丙基 '四氫 -吱喃-2-基曱基、二異丙基·胺基_乙基、苯并二氧伍圜烯 -5-基、苯基、呋喃基-曱基、苄基、丨·苯基_乙基、吡啶基、 笨乙基、嗎福啉基-丙基、3-(2-酮基-四氫毗咯-1-基）-丙基、環 庚基、嗎福啉基-乙基、環丙基、吡啶基-乙基；其中任何苯 基、芊基 '吡啶基' 苯乙基、嗎福啉基、環丙基、環庚基、 峨咬基、吱喃基及苯并-二氧伍圜烯基係視情況被1至2個基 團取代’該基團選自甲基、二甲基-胺基、甲基-幾基-胺基、 嗎福淋基、嗎福啉基-甲基、嗎福啉基_項醯基、曱基_六氫 比井基、二氣_甲基、鹵基、甲氧基、曱基_胺基_幾基、胺 基-幾基 '甲基·幾基_胺基，
Rs為氫’或R7與Rs和^與心所連接之氮原子一起形成嗎 福琳基， 102839 •154- ⑧ 1361187 Χι為氧’而其他基團與符號具有如關於上文式化合物 所提供之相同意義。 於進—步具體實施例中，關於式产化合物，&係選自 氫、甲基、2-曱氧基小甲基·乙基、吡啶基_曱基、吡啶基_ 乙基、嗎福啉基、四氫吡咯基_乙基、苯乙基、嗎福啉基_ 乙基、嗎福啉基-丙基、3_(2·酮基_四氫吡咯小基）·丙基、環庚 基、3-(四氫-卩夫喃_2_基）_甲基、四氫吡咯基_乙基及吡畊基曱 φ 基；其中R3之任何烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷 基係視情況被1-3個基團取代，該基團選自氟基、甲基及胺 基-績酿基。 於另一項具體實施例中’關於式P*化合物，S與Γ均為1 ; R35係選自甲基、甲氧基及氟基；且心5係選自苯基，視情 況被三氟甲基、六氫吡畊基_甲基取代；其中心5之任何六 虱ρ比呼基取代基係視情況被甲基取代。 於另一項具體實施例中，Γ為〇 ; S係選自1或2 ;且r35係 φ 選自甲氧基與三氟曱基。 較佳式I**化合物係選自：N-[4-曱基-3-(3-甲基-3-{6-[(四氫-呋喃-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-4-基}-脲基）_苯基]_3_三氟甲基-苯 甲醯胺；N-(3-{3_[6-(苯并[1，3]二氧伍圜烯_5_基胺基）·嘧啶斗 基]-3-甲基-胝基}-4-甲基-苯基）-3-三氟甲基-苯曱醯胺； N-(3-{3-[6-(3-二曱胺基-苯基胺基）-嘧啶_4_基]-3-曱基-脉基}_4-甲基-本基）-3-二氣甲基-本曱酿胺，N-(3-{3-[6-(3-乙酿胺基-苯 基胺基)-°密β定-4-基]-3-曱基-服基}-4-曱基-笨基）-3-三氟曱基_苯 甲酿胺；N-(4-甲基-3-{3-甲基-3-[6-(4-嗎福琳-4-基-苯基胺基）_ 102839 -155- 1361187 啶-4-基]-脲基}-苯基)·3_三氟甲基_苯甲醯胺；N_[4_曱基_3·(3_ 曱基-3-{6-[4-(4-曱基·六氫吡畊小基苯基胺基嘴啶斗基卜腺 基）-苯基]-3-三氟甲基·苯甲醯胺；ν-{3-[3-(6-胺基-喷啶-4-基）-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基）-脲基]_4·甲基苯基}_3·三氟？基_苯 曱酿胺；N-(3-{3-(6-胺基-嘴咬-4-基）-3-[3-(2-酮基-四氫峨洛-1-基)-丙基]-月尿基}-4-曱基-苯基）_3_三氟曱基苯甲醯胺；n-(4-氟 基-3-{3-[6-(4-三氟甲基-苯基胺基嘧啶_4_基;j_脲基卜苯基）_4_(4_ φ 曱基-六氫吡啩-1-基甲基）-苯甲醯胺；N-(3-{3-[6-(4-氣-苄胺基）- 鳴咬-4-基]-3·甲基-脲基}-4-甲基-苯基）_3_三氟曱基-苯曱醯 胺；N-{4-曱基-3-[3-曱基-3-(6-苯乙基胺基，啶-4-基）-脲基]-苯 基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺；N_(3_{3_[6_(4_甲氧基_苹胺基)嘧啶 -4-基]-3-甲基-脉基}-4-曱基-苯基）各三說曱基_苯曱醯胺；Ν·[4_ 曱基-3-(3-曱基-3-{6-[3-(2-酮基-四氫吡略_ι_基）_丙胺基]-嘧啶_4_ 基}-脲基）-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；ν-{4-甲基-3-[3-曱基 -3-(6-曱胺基-痛啶-4-基）-脲基]-苯基}_3_三氟甲基_苯曱醯胺； φ N-(4-曱基_3-{3-甲基-3-[6-(l-苯基-乙胺基）-喷啶_4_基]-脉基}_苯 基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺；N_(4_曱基_3]3-曱基-3-[6-(3-嗎福啉 •4-基-丙胺基）-嘧啶-4-基]-脲基}•苯基）_3_三氟曱基_苯甲醯 胺；N-{3-[3-(6-環戊基胺基-哺啶-4-基）-3-甲基-脲基]-4-甲基-苯 基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺；N-(3-{3-[6-(2-二異丙基胺基-乙胺 基）_嘧啶-4-基]-3-曱基-脲基}斗甲基-苯基）-3-三氟甲基-苯曱醯 胺，N-(4-甲基-3-{3-甲基-3-[6-(2-吡咬-2-基-乙胺基）-嘧啶-4-基]-膽基}-苯基）-3-三氟曱基-苯曱醯胺；N-{3-[3-(6-異丙基胺基-嘴 咬-4-基）-3_曱基-脲基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺； 102839 •156· 1361187 N-[3-(3-{6-[(吱喃-2-基甲基）·胺基]-嘧啶_4_基}-3-曱基.基)-4-甲 基-苯基]-3-三氟甲基-苯曱醯胺；Ν·{3·[3_(6_胺基·嘴啶斗基）·3_ 甲基-躲基]-4-甲基·苯基卜3_三說甲基_苯甲醯胺；Ν_(3七-[6_(2_ 胺基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-脲基}斗甲基-苯基）-3-三氟甲 基-苯甲酿胺；N-[3-(3-{6-[2-(4-氟苯基)-乙胺基]-嘧咬-4-基}-3-甲 基-脲基）-4-曱基-苯基]_3_三氣甲基苯甲醯胺；n_(3-{3-[6-(4-氟-宇胺基）-嘧啶-4-基]-3-甲基-脲基}_4_甲基苯基）-3-三氟曱基-苯 φ 曱醯胺；HH1·甲基-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲醯胺基）_苯 基]-脲基}-嘴啶-4-基胺基）-丙酸；Ν·(3-{3_[6_(3_胺基·丙胺基） 咬-4-基]-3-甲基-脲基}_4-曱基-苯基）_3·三氟甲基_苯甲醯胺； N-[3-(3-{6-[2-(4-甲氧基-苯基乙胺基嘧啶·4_基卜3·曱基脲 基）-4-曱基-苯基]-3-三氟甲基-苯曱醯胺；Ν_(3_{3_[6_(6_甲氧基_ 叶匕咬-3-基胺基 >喂啶_4_基]_3·曱基攝基卜4_曱基_苯基）_3_三氟 曱基-苯曱醯胺；Ν-(4-甲基-3-{3-甲基-3-[6-(2-三氟甲基-节胺 基）-嘴咬_4·基]-脲基卜苯基）_3_三氟曱基_苯曱醯胺；ν_[3_(3_{6_ _ [(苯并[丨，3]—氡伍圜烯-5-基甲基）-胺基]-癌咬-4-基}-3-曱基-脲 基）-4-曱基-苯基]-3-三氟曱基-苯曱醯胺；Ν_{4_甲基_3_[3_曱基 -3-(6-嗎福啉-4-基-嘧啶斗基脉基苯基卜3_三氟曱基_苯曱醯 胺’ N-(4-曱基-3-{3-曱基-3-[6-(2-嗎福淋-4-基-乙胺基）-。密啶-4- 基]-脲基卜苯基）-3-三氟曱基-苯曱醯胺；N_(4_甲基_3]3_甲基 -3-[6-((3-曱基-胺基-羰基-苯基胺基）嘧啶_4基]-脲基卜苯 基）_3_三說曱基·笨曱醯胺；N-{3-[3-(6-環丙胺基-鳴啶-4-基）·3-曱基-脲基]-4-曱基-苯基卜3-三氟甲基-苯曱醯胺；Ν_(4_τ基 -Η3-甲基-3-[6-((4-胺基-幾基-苯基胺基）_„密啶斗基脲基丨_苯 102839 -157· (8) 1361187 基）-3-三氟甲基·苯甲醯胺；n_(3_{3_[6_(4_乙醯胺基_苯基胺基 嘴咬-4-基]-3-曱基-脲基}-4-甲基-苯基）_3_三氟曱基·苯甲醯 胺；N-[4-甲基-3-(3-曱基-3-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基甲基)_苯 基胺基]-喷咬-4-基}-脲基）-苯基]-3-三氟甲基苯曱酿胺；Ν-(4· 甲基-3-{3-甲基-3-[6-(3-嗎福啉-4-基曱基-苯基胺基）_嘧啶_4·基]_ 脲基}-苯基）-3-三氟甲基·苯曱醯胺；ν-[4-曱基-3-(3-曱基 -3-{6-[3-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶_4_基卜脲基)_苯 基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N-{3-[3-(6-胺基-喷咬-4-基）-3-環戊 基-月尿基]-4-曱基-苯基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺；N-{3-[3-(6-胺基-嘧啶-4-基）-3-(四氫-吱喃-2-基曱基）-脲基]-4-甲基-苯基}-3-三氟 曱基-笨曱醯胺；N-{3-[3-(6-胺基-嘧啶-4-基）-3-(2-四氫吡咯-1-基-乙基）-脲基]-4-曱基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺； N-{3-[3-(6-胺基-嘧啶-4-基）-3-(5-甲基比畊-2-基甲基）·脲基]-4-甲 基-苯基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺；N-{3-[3-(6-胺基-嘧啶-4-基）-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基）-脉基]-4-曱基-苯基}·3_三氟甲基_ 苯曱醯胺；Ν-{3-[3-(6-胺基-嘯咬-4-基）-3-吡咬-2-基甲基-脲基]-4-甲基-苯基}-3-三IL曱基-苯甲酿胺；N-{3-[3-(6-胺基-痛咬-4-基）-3-(2-ρ比〇定-2-基-乙基）-月尿基]-4-曱基-苯基}^-3-三貌甲基-苯曱 醯胺；N-{3-[3-(6-胺基-嘴°定-4-基）-3-嗎福淋-4-基-脲基]_4·曱基_ 苯基}-3-三氤曱基-苯曱醯胺；N-(3-{3-(6-胺基-嘧啶_4_ 基）-3-[2-(1-甲基-四氫峨0各-2-基）-乙基]-月尿基}-4-甲基-苯基）_3_ 三氣曱基-苯甲醯胺；N-(3-{3-(6-胺基-〇密0定-4-基）-3-[2-(4-胺確醯 基-苯基）-乙基]-月尿基}-4-曱基-苯基）-3-三敗甲基-苯甲醯胺； N-{3-[3-(6-胺基-嘧啶-4-基）-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基）-脲基]_4_甲基 102839 -158· 1361187 -苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；N_(3_{3-(6-胺基-嘧啶-4-基）-3-[2-(2-氟苯基）-乙基]-腿基}_4·甲基-苯基）_3_三氟曱基_苯 曱醯胺；1^-{3-[3-[6-(2,6-二甲基-峨咬-3-基胺基）-嘧啶-4-基]-3-(2-嗎福琳-4-基-乙基）-脲基]_4_曱基·苯基卜3·三氟甲基-苯甲醯 胺；1^-{3-[3-[6-(4,6-二甲基比啶_3-基胺基）-喷啶-4-基]-3-(2-嗎福 淋-4-基-乙基）-脲基]-4-甲基-苯基卜3-三氟甲基·苯甲醯胺； N-{3-[3-(6-胺基-5-甲基-嘧啶_4-基）-3-(2-嗎福啉_4_基-乙基）-脲 基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；n]3_[3_(6_胺基_2_甲 基-唆啶-4-基）-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基）脉基]_4_甲基-苯基卜3_三 氟甲基-本曱醯胺；1_(6_胺基_嘴0定·4_基）_3_(2,4_二甲氧基-苯 基）-1-(2-嗎福淋-4-基-乙基）_脲；ι_(6·胺基_嘯咬·4基）_3_(2,5二曱 氧基-苯基）-1-(2-嗎福啉斗基-乙基）_脲；丨_(6_胺基嘧啶_4_ 基）-3-(3,4-二甲氧基-苯基）小(2_嗎福啉_4_基_乙基）_月尿；胺基 -°密°定-4-基）-3-(3,5-二甲氧基苯基）_ι_(2_嗎福琳_4_基_乙基）脲； 1-(6-胺基-嘴咬-4-基）-3-(3,5-雙-三氟曱基-苯基嗎福啉斗 基-乙基）-脲；及1-(6-胺基-嘧啶—4·基）_3_(3,5_雙_三氟甲基_苯 基）-1-(2-嗎福淋-4-基-乙基）_硫服。 其他較佳式I**化合物係詳述於下文實例與表j中。 式P*化合物會抑制aW激酶，尤其*v_abl激酶。式化合 物亦會抑制野生型BCR-Abl激酶及BCR-Abl激酶之突變型，且 因此適用於治療Bcr_abl_陽性癌症與腫瘤疾病，譬如白血病 (尤其是慢性髓樣白血病與急性淋巴胚細胞白血病，其中尤 其是已發現細胞凋零之作用機制），且亦顯示對於白血病幹 細胞亞組之作用，以及在移除該細胞（例如骨髓移除）後， 102839 ⑧ •159- 1361187 於活體外純化此等細胞，且-旦其已被去除癌細胞，再植 入該細胞(例如再植入經純化之骨髓細胞)之可能性。 PDGF (血小板衍生之生長因+ )為一種#常發生之生長 因子〃在正吊生長以及在病理學細胞增生兩者上，係扮 演-項重要“，譬如在致癌作用上，及在血管平滑肌細 胞之疾病上見及’例如在動脈粥瘤硬化與血栓形成上。式 I”化合物可抑制PDGF受體（PDGFR)活性，因此適合用於治
療腫瘤疾$，譬如神經膠質瘤、肉瘤、***腫瘤，以及 結腸、***及卵巢之腫瘤。 式I**化合物不僅可作為腫瘤抑制物質，例如在小細胞肺 癌上’且亦作為藥劑使用，卩治療非惡性增生病症，譬如 動脈粥瘤硬化、血栓形成、牛皮癬、硬皮病及纖維變性， 以及保護幹細月包，例如對抗化學治療劑譬如5_氣尿㈣之 害血作用，及在氣喘上。式化合物可尤其是用於治療對 於PDGF受體激酶之抑制有回應之疾病。
式I**化合物在源自於移植，例如同種異基因移植，所造 成病症之治療上，顯示可使用作用，尤其是組織排斥，譬 如尤其是閉塞性細枝氣管炎(〇B)，意即同種異基因肺臟移 植物之慢性排斥。與未具有0B之病患對照，具有〇B者經 常顯示提高之膽濃度，在枝氣管與肺胞灌洗流體卜 式-化合物在與血管平滑肌細胞潛移與增生有關聯之 疾病（其中PDGF與PDGF_R經常亦扮演一項角色）上亦有 效’譬如再狹窄與動脈粥瘤硬化。此等作用及其對於血管 平滑肌細胞於活體外與活體内之增生或潛移之影響，可藉 102839 1361187 由本發明化合物之投藥，以及藉由研究其在機械損傷之 後，對於活體内血管内膜變厚之作用而証實。
式I**化合物亦會抑制涉及幹細胞因子（SCF，亦稱為c-kit 配位體或鋼因子）之細胞過程，譬如抑制SCF受體（kit)自磷 醯化作用及MAPK激酶（有絲***原活化蛋白質激酶）之 SCF-刺激活化作用。M07e細胞係為人類原巨核細胞白血病 細胞系，其係依對於增生之SCF而定。本發明化合物可抑 制SCF受體之自磷醯化作用。
神經營養素受體之trk族群（trkA、trkB、trkC)會促進神經元 與非神經元組織之存活、生長及分化。TrkB蛋白質係被表 現於小腸與结腸中之神經内分泌型細胞中，於胰臟之α細 胞中，於淋巴節與脾臟之單細胞與巨噬細胞中，及在表皮 層之粒狀層中（Shibayama與Koizumi, 1996)。TrkB蛋白質之表現 係與Wilms腫瘤及神經胚細胞瘤之不利進展有關聯。再者， TkrB係被表現於癌性***細胞中，但不在正常細胞中。 trk受體下游之發出訊息途徑，係涉及MAPK經過She、經活 化Ras、ERK-1及ERK-2基因之活化作用之階式反應，及PLC- 7 轉導途徑（Sugimoto等人，2001)。 激酶c-Src會傳送許多受體之致癌性訊息。例如，EGFR或 HER3/neu在腫瘤中之過度表現，會導致c-src之構成活化作用 ，其係為惡性細胞之特徵，但不存在於正常細胞中。另一 方面，缺乏c-src表現之老鼠，顯示骨質石化表現型，這表 示c-Src之主要參與破骨細胞功能，且可能涉及相關病症。
Tec族群激酶Bmx，一種非受體蛋白質-酪胺酸激酶，係控 102839 -161 - ⑧ 制礼房上皮癌細胞之增生。 已言正實成纖維細胞生長因子受體3對於骨頭生長會施加 、面調節作用，且抑制軟骨細胞增生。死亡恐懼發育異常 |X1 ., …成纖維細胞生長因子受體3中之不同突變型所造成，而 —種突變型’ TDIIFGFR35，具有構成酪胺酸激酶活性，其 s ’舌化轉錄因子Statl，導致細胞循環抑制劑之表現，生長 ^ 止及異常骨骼發育（Su 等人，Nature，1997, 386, 288-292)。FGFR35 亦細·常被表現於多發性骨髓瘤型癌症中。 血清與類皮質糖調節之激酶（SGK)之活性，係與擾動離子 通道活性有關聯，特別是鈉及/或鉀通道，且本發明化合物 可用於治療高血壓。
Lin 4 人（1997)1 Clin. Invest. 100, 8 : 2072-2078 與 R Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834已在***腫瘤與黑色素瘤異種移植物模 式中，証實腫瘤生長與血管形成之抑制，以及在腺病毒感 染期間或在Tie-2 (Tek)之胞外功能部位之注射期間減少肺臟 轉移。Tie2抑制劑可被使用於其中新血管生成作用不適當 地發生之狀泥中（意即，在糖尿病患者之視網膜病、慢性發 炎、牛皮癣、卡波西氏肉瘤、由於斑點變性所致之慢性新 血管生成作用、風濕性關節炎、幼兒血管瘤及癌症中）。
Lck在T-細胞發出訊息中，係扮演一項角色。缺乏Lck基因 之老鼠具有發展胸腺細胞之不良能力。Lck作為T-細胞發出 訊息之正活化劑之功能，指出Lck抑制劑可用於治療自身免 疫疾病，譬如風濕性關節炎。 JNK伴著其他MAPK ’具有一種角色，與媒介對癌症之 102839 1361187 細胞回應、凝血酶所引致之血小板凝集 '免疫不全病症、 自身免疫疾病、細胞死亡、過敏反應、骨質疏鬆症及心臟 疾病有關聯。相關於JNK途徑活化作用之治療標的，包括 k性骨髓性白血病（CML)、風濕性關節炎、氣喘、骨關節炎、 絕血、癌症及神經變性疾病。由於與肝病或肝絕血之偶發 事件有關聯之JNK活化作用重要性之結果，故亦可使用本 發明化合物，以治療各種肝病。g在心血管疾病譬如心 φ 肌梗塞或鬱血性心衰竭中之角色，亦已被報告，已証實INK 會媒介對各種形式心臟壓力之肥大回應。已証實_階式 反應在τ-細胞活化作用中，包括IL_2啟動子之活化作用，亦 扮演一項角色。因此，JNK之抑制劑在改變病理學免疫回 應上，可具有治療價值。JNK活化作用在各種癌症中之角 色，亦已被確立，這指出JNK抑制劑在癌症中之潛在用途。 例如，構成上活化之JNK係與HTLVdK媒介之腫瘤發生有關 聯[致癌基因13 : 135_42(1996)]。g在卡波西氏肉瘤中 • 可扮演一項角色。牽涉KS增生之其他細胞活素之其他增生 作用，譬如血管内皮生長因子（VEGF)、IL_6及，亦可 藉由JNK所媒介。此外，c-jun基因在p210 BCR-ABL經轉變細 胞中之調節，係與JNK之活性相應，這指出jnk抑制劑在治 療慢性骨趙性白血病（CML)上之角色[血液92: 2450-60 (1998)]。 咸認某些異常增生症狀係與mf表現有關聯，且因此咸認 對raf表現之抑制具回應性。異常高含量之raf蛋白質表現亦 與轉變及異常細胞增生有關聯。亦咸認此等異常增生症狀 對raf表現之抑制具回應性。例如，咸認c-raf蛋白質之表現， 102839 -163- ⑧ 1361187 在異常細胞增生上，係㈣—項角色，因為已報告所有肺 癌細胞系之60%係表現不尋常高含量之c raf_A與蛋白 質。異常增生症狀之其他實例，係為過高增生病症，譬如 癌症、腫瘤、增生、肺纖維變性、血管生成、牛皮癖Y動 脈粥瘤硬化及在血管中之平滑肌細胞增生，譬如狹窄，或 於血管造形術後之再狹窄。其中raf為一部份之細胞發出二 息途徑，亦與特徵為T-細胞增生（τ_細胞活化作用與生長）之
炎性病症有關聯’譬如組織移植物排斥、内毒素休克及絲 球體性腎炎。 ~ 壓力活化蛋白質激酶（SAPK)為蛋白質激酶族群，其係代 表訊息轉導途徑中之倒數第二個步驟，其會造成_㈣ 因子之活化作肖，及藉由c_jun所調節基因之表現。特定古 之，〇係涉及基因之轉錄，該基因會使涉及由於基因： 性侵入而受到傷害之職修補之蛋白質編碼。因此，會抑 制細胞中SAPK活性之_，可預防驗修補，及使細胞對 於會引致騰傷害或抑制職合成及引致細胞之細胞祠零 或抑制細胞增生之藥劑敏化。 有’糸刀裂原活化蛋白質激酶係為保守訊息轉導途 徑之成員，其會活化轉錄因子'轉譯因子及其他標的分子， 以回應多種胞外訊息。ΜΑρκ係在具㈣序之雙填 白質激酶(MKK)，藉 中，MAPK發出訊息 譬如增生、腫瘤生 醯化作用主體處，被有絲***原活化蛋 由磷醯化作用活化。在較高等真核生物 之生理學角色，已與細胞事件有關聯， 成、發育及分化。因此 經由此等途徑（特別是經由MKK4 102839 -164· 丄允1187 與MKK6)調節訊息轉導之能力，可導致治療藥品與預防療 法之發展’用於與MAPK發出訊息有關聯之人類疾病，譬如 炎性疾病、自身免疫疾病及癌症。 根據前文，本發明進一步提供一種在需要治療之病患中 預防或治療任何上述疾病或病症之方法，此方法包括對該 病患投予治療上有效量（參閱下文"投藥與醫藥組合物"）之 化合物或其藥學上可接受之鹽。對任何上述用途而
言’所需要之劑量將依投藥模式、欲被治療之特定症狀及 所要之作用而改變。 吕，式I**化合物係以治療上有效量，經由此項 ^中^知之任何常用且可接受之模式投藥，無論是單獨 併用一或多種治療劑。治療上有效量可廣泛地改變，依 病之厫重性'病患之年齡 I、相對健康情況、所使用化合 之功效及其他因素而定。一 ® ^ 又5，々人滿意之結果係 劑篁為根據體重約0 03至2 5毫
I*瘅媒^ 毛兄’公斤下’於系 獲付。在較大哺乳動物，例如人類 ·§： ^ Λ ih 〇 f： ±· Λ, 、 所吊要之日服 里糸在、，勺0.5宅克至約1〇〇 離劑量中，至範圍内’可合宜地例如在 主阿一天四次，或g、沾 藥之谪Α π /、形式投藥。供口服 樂之適虽早位劑型，包含約⑴ 式P*化A % 、 /舌丨生成份。 口可以醫藥組合物，藉任 別是經腸方式，例如口服，例 二 1用途徑投藥’ 非崾腸太4 , 片劑或膠囊形式，哎 非丄知方式’例如呈可注射溶液或 ㈣式次 式，例如呈洗劑、 =液形式，以局部 形式。包含本發明化合物I:: :或呈鼻或栓 屯式或呈藥學上可. 102839 ⑧ -165- 雙鹽形式，体P&装 之醫藥組合物二以學上可接受之載劑或稀釋劑 法製造。例如，D 藉由混合、粒化或塗覆方 服組合物可為片劑或明膠膠 =伴隨著a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、嚴糖、甘 化秋纖維素及/或甘胺酸;的潤滑劑，例如矽石、 :人：’硬脂酸’其鎂或鈣鹽’及/或聚乙二醇;對於片劑， 樹：3合劑，例如石夕酸鎮铭、澱粉糊、明踢、西黃箸 :基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫吡 酮’右需要則含有d)崩解劑’例如澱粉、瓊脂、海藻酸 s其鋼鹽’或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、 劑及增甜劑。可注射組合物可為等滲水溶液或懸浮液，而 栓劑可製自脂肪乳化液或懸浮液。組合物可經滅菌及/或含 有^劑、’譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進劑、 調即滲透虔之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療 上有價值之物質。供經皮塗敷之適當調配物，包含有效量 發月化α物與載劑。載劑可包括可被吸收之藥理學上 可接又之溶劑，以幫助通過宿主之皮膚。例如，經皮裝置 係呈端帶形式，其包含背襯構件，儲器，其含有化合物， 視情況具有載劑，選用之一種速率控制障壁，以傳輸該化 合物至宿主之皮膚’在受控且預定速率下，歷經長期時間， 及使該裝置H定至皮膚之設置。亦可使用基質經皮調配 物。供局部塗敷至例如皮膚與眼睛之適當調配物，較佳為 此項技藝中所習知之水溶液、軟膏、乳膏或凝谬。此種可 含有增溶劑、安定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及防腐劑。 102839 •166- 1361187
式i**化合物可以治療上有效量，併用一或多種治療劑 (醫藥組合）投藥。例如，增效作用可伴隨著其他免疫調制 或消炎物質而發生，例如當合併使用環孢素、雷帕黴素或 阿斯可黴素（ascomycin)，或其免疫抑制劑類似物，例如環孢 素A (CsA)、環孢素G、FK-506、雷帕黴素或可比擬化合物、 皮質類固醇、環磷醯胺、硝基脒唑硫嘌呤、胺曱喋呤、布 瑞奎那（brequinar)、列弗諾驢胺（leflunomide)、米左利賓 (mizoribine)、黴菌紛酸、分枝盼酸莫非替（mycophenolate mofetil)、 15-去氧史伯加林（deoxyspergualin)，免疫抑制劑抗體，尤其是 對白血球受體之單株抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、 CD7、CD25、CD28、B7、CD45 ' CD58 或其配位體，或其他 免疫調制化合物，譬如CTLA41g。在本發明化合物搭配其他 治療劑投藥之情況下，共同投予化合物之劑量，當然係依 被採用共藥物之類型、被採用之特定藥物、被治療之症狀 等等而改變。
本發明亦提供醫藥組合，例如一種套件，其包含a)第一 種藥劑，其係為如本文中所揭示之式I**化合物，呈自由態 形式，或呈藥學上可接受之鹽形式，與b)至少一種共作用 劑。此套件可包含關於其投藥之說明書。 "共同投藥''或''合併投藥"或其類似術語，當於本文中使 用時，係意謂涵蓋經選擇治療劑對單一病患之投藥，且意 欲包括治療服用法，其中藥劑未必藉由相同投藥途徑或同 時投藥。 於本文中使用之”醫藥組合"一詞，係意謂由超過一種活 102839 -167- 1361187 性成份之混合或合併所形成之產物，且包括活性成份之固 定與非固定組合。"固定組合"一詞係意謂活性成份，例如 奸*化合物與共作用劑，呈單—實體或劑量形式，同時被 技予病心非固定組合"一詞係意謂活性成份，例如式p* 化合物與共作用劑，係以個別實體被投予病患，無論是同 時、共同或相繼，未有特定時間限制，其中此種投藥係提 供2種化合物在病患身體中之治療上有效含量。後者亦適用 於雞尾酒療法，例如3種或更多種活性成份之投藥。 本發明亦包括製備式H合物之方法。在本文中所述之 反應中，可能必須保護反應性官能基，例如輕基、胺基、 亞胺基、硫基或缓基’纟中此等係為最後產物中所需要， 以避免其不想要之參與反應。習用保護基可根據標準實務 使用’例如參閱T.W. Greene鱼Λ/Γ
Greene與P.GM Wms，在”有機化學上之 保護基"，John Wiley & Sons，1991 中。 式P*化合物合成之詳細實例，可參閱下文實例1例包 括式I**化合物之固相合成。 式（I)化合物（或其舉例之化學式）可單獨或併用一或多種 ”他療…又藥’可旎之組合療法係採用固定組合形式， 或本發明化合物與-或多種其他治療劑之投藥係為交錯， 或互相獨立地給予，或固定組合與一或多種其他治療劑之 合併投藥。式⑴化合物（或其舉例之化學式）可並W 尤其是針對腫瘤療法進行投藥，譬如白血病療法，且併用 Γ療法、放射療法、免疫療法、手術介入，或此等之组 合。長期療法係同樣地可行，就如上述之其他治療策略而 102839 -168- 1361187 論’作為辅助療法。JL他可能彡△旅或+ — 八他了 b 口療為在腫瘤退化後保持病 患狀Ί、之療法，或其5 | γμ與箱〜出 飞甚至疋化學預防療法，例如在處於危險 下之病患。 供可能組合用之治療劑’係為尤其是一或多種細胞抑制 或細胞毒性化合物，例如—種或數種化學治_，選自包 括因達紅菌素、阿糖料、干擾素、經基踩、雙硫凡(bisulfan) 物合成之抑制劑，蛋白f激酶之抑制劑，該激 细尤其疋絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，譬如蛋白質激酶c， 或酷胺酸蛋白質激酶，譬如表皮生長因子受體路胺酸激酶， 細胞活素’負生長調節劑，譬如TGF韻跡^芳香酶抑 制劑’古典細胞抑制劑，及SH2功能部位與磷醯基化蛋白 質父互作用之抑制劑。組合劑之特殊實例為㈣·㈣甲美 =氮Μ基·甲基)·苯甲酸基醯胺基㈣基苯基}邻^定 基）·2-响啶-胺（Glivec® /Gleevec®)。 根據本發明之化合物不僅（預防且較佳為治療）處理人 ，且亦用於治療其他溫血動物，例如商業上有用之動物， 齧齒動物，譬如老鼠、兔子或大白鼠或天竺鼠。此種 =物亦可在上述試驗系統中作為參考標準物使用，以允 許與其他化合物比較。 二般而言’本發明亦關於利用式①化合物(或其舉例之化 ^ )或其N_氧化物，以抑制路胺酸激酶活性，無論是於活 體外或活體内。 關於較佳式①化合物（或其舉例之化學式）及其n_氧化物 ，、且群，可合理地使用得自前文所指出—般定義之取代基 102839 -169· 定義’例如以更拉金令 以特徵為較佳之定義 尺将疋定義或尤其是 置換較一般之定義。 纟發月係關於式®化合物（或其舉例之化學式） 或其N-氧化物或可能 G子式） 可接典睦# Μ - 變異構物或此種化合物之藥學上 物裏備上之用途，該醫藥組合物係用 於冶療疾病，盆料於疋'、用 蛋白質激酶活性之抑制有回應，立中 疾病為贅瘤疾病。 Ύ 寺义。《本發明係關於式（I)化合物（或其舉例之化學 二上化物或可能之互變異構物或此種化合物之藥 :可接Μ於醫藥組合物製備上之用途，該醫藥組合物 於治療白血病，其對於Abl，Ab版，包括其突變形式， 及VEGF-R2酪胺酸激酶活性之抑制有回應。 特定活陡產物為在實例中指稱之化合物，及其鹽、酯、 N-氧化物或前體藥物。 卜纟發明係、提供―種治療對於I白質激酶活性之抑 制有回應之疾狀方法，其包括將式（1)化合物（或其舉例之 化學式)或其Ν·氧化物或藥學上可接受之鹽，其中基團與符 號均具有如上述所定義之意義，以有效抵抗該疾病之量， 投予需要此種治療之溫血動物。 本發明化合物可藉由雖然迄今未施用於本發明之新穎化 &物仁本質上為已知之方法製備，其中化合物與中間物 亦可存在而具有官能基，若必要係呈經保護形式，及/或呈 鹽形式’其條件是有可形成鹽之基團存在，且呈鹽形式之 反應為可行； 102839 • 170· 1361187 在式（i)化合物（或其舉例之化學式）之經保護衍生物中之任 何保護基，係被移除； 而若有如此需要，則可獲得之式①化合物（或其舉例之化學 式）係被轉化成另一種式（I)化合物（或其舉例之化學式）或 其N-氧化物，自由態式（I)化合物（或其舉例之化學式）係被 轉化成鹽，可獲得之式（I)化合物（或其舉例之化學式）之鹽 係被轉化成自由態化合物或另一種鹽，及/或式①（或其舉 例之化學式）之異構化合物之混合物係被分離成個別異構 物0 呈未氧化形式之本發明化合物可製自本發明化合物之Ν· 氧化物，其方式是以還原劑（例如硫、二氧化硫、三苯膦、 硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷 '三濟化磷或其類似物）， 在適當惰性有機溶劑（例如乙腈、乙醇、二氧陸園水溶液或 其類似物）中，於0至80°c下處理》 本發明化合物之前體藥物衍生物，可藉一般熟諳此藝者 已知之方法製備(例如’關於進一步細節，可參閱―等 人，（1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第 4 卷，第 1985 頁）。例如，適當前體藥物可經由使未經衍化之本發明化合 物與適當胺曱酿基化劑（例如碳氯酸u_醯氧基燒酿、碳酸 對·確基苯酯或其類似物）反應而製成。 本發明化合物之經保護衍生物可藉—般熟諸&藝者已知 之方式製成。可應用於產生保護基及其移除之技術之詳細 說明，可參閱T.W. Greene，”有機化學之保護基"，第3版，
John Wiley & Sons 公司，1999 » 102839 ⑧ -171 - 1361187 化σ物可合宜地在本發明方法期間，以溶劑合物 (例如水合物）製備或形成。本發明化合物之水合物可合宜 尺眭/有機溶劑混合物’使用有機溶劑，譬如二氧陸 圜、四氫呋喃或甲肖’藉再結晶製成。 本發明化合物可被製成其個別立體異構物，其方式是使 化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成— 對非對映異構化合物，分離此非對映異構物，及回收光學
上純對掌異構物。雖_零異構物之解析可使用本發明化 合物之共價非對映異構衍生物進行，但可解離之複合物為 較佳(例如結晶性非對映異構鹽)。非對映異構物具有不同 物理性質（例如熔點1點、溶解度、反應性等），且可容 ^也利用此等相異性分離。非對映異構物可藉層析分離， 或較佳係藉由分離/解析技術，以溶解度上之差異為基礎。 ㈣，伴隨著解析劑，藉任何不會造成消旋作用之實用方
1:回收光學上純對掌異構物。可應用於化合物之立體異 構物自其外消旋混合物解析之技術之更詳細說明，可參閱 ean ^ Λη^ CoHet, Samuel H. ^ # ^ ^ ^ ^ ^ ^ 解析，John Wiley & Sons 公司，1981。 而論’此等化合物係為 方法或按後文實例中所 就未特別描述之起始物質之製造 已知，或可類似此項技藝中已知之 揭示進行製備。 明化合物方法 熟諸此藝者將明瞭上述轉變僅為製傷本發 之代表例，而可同樣地使用其他習知方法 保鳟某 ° 102839 1361187 传他官能基，例如缓基、經基、胺基或疏基 = = (1)化合物(或其舉例之化學式)中被保護， 因，、不應參與反應’則此等俜Λ 哥1 糸為以下基團，譬如經常被使 用於醯胺類之合成者，特別是 使 j疋肽化合物，以及頭孢菌素盥 月黴素，以及核酸衍生物與糖類。 ’、 保護基可能已經存在於先質中， _ τ且應保護^能基關於抵 几 之副反應，譬如醯化作用、醚化作用、酯化作用、
乳化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之特徵是其有助 於容易地（意即無不期望之副反應）移除，典型上係藉由溶 劑分解、還原作用、光解作用’或亦藉由酵素活性，例如 在，似生理學條件之條件下，且其不存在於最終產物中。 專家已知或可w地確立何種保護基適合上文與後文所提 及之反應。 此種官能基藉由此種保護基之料、保護基本身及其移 除反應，係被描述於例如標準參考書籍中，關於如前文引 述之肽合成，及在關於保護基之專業書籍中，譬如 J. R W· McOmie，”有機化學上之保護基"，pl_出版社，L〇nd〇n ” New York 1973，在”Methoden der Organischen chemie"(有機化學 之方法），H〇uben_Weyl，第 4 版，第 15 卷 j
Stuttgart 1974 ’及在τ· W. Greene，"有機合成上之保護基"，wiley， New York 中。 醫藥製劑、方法月ffl冷 本發明亦關於醫藥組合物，其包含㈣化合物（或其舉例 之化學式）或其N-氧化物作為活性成份，且其可使用於尤其 102839 ·173· 1361187 是治療前文所提及之疾病。 本發月之藥理學上可接受之化合物可用於例如製備醫藥 組合物’其包含藥學上有效量之式①化合物(或其舉例之化 學^或其藥學上可接受之鹽作為活性成份，伴隨著或混合 顯著里之或多種無機或有機固體或液體藥學上可接受之 載劑。
其係適合投予溫血動物，尤 其是人類(或衍生自溫血動物，尤其是人類之細胞或細胞 糸，例如淋巴細胞），以治療或在本發明之較廣義方面係為 防止（=預防以抵抗）疾病，其對於路胺酸蛋白f激酶活性之 抑制有回應’尤其是上文所提及為較佳利用式①化合物（或 其舉例之化學式）之疾病之―，纟包含—數量之新賴式⑴ 化合物（或其舉例之化學式）或其藥學上可接受之鹽，其對 於該抑制係有效’伴隨著至少一種藥學上可接受之載劑。 對於溫血動物’尤其是人類，供經腸投藥，孽如鼻、面
本發明亦關於醫藥組 物 頰、直腸或尤其是口服投藥，及供非經腸投藥，馨如靜脈 内、肌内或皮下投藥之組合物，係為尤佳。此等組合物伟 包含活性成份，單獨或較佳係伴隨著藥學上可接受之載 劑。活性成份之劑量係依欲被治療之疾病，及物二其年 齡、體重及個別症狀’個別藥物動力學數據及投藥料而 定0 本發明係關於尤其是包含式⑴化合物（或其舉例之化學 式），其互變異構物、N_氧化物或藥學上可接受之鹽或水合 物或溶劑合物’及至少一種藥學上可接受之載劑之醫藥： 102839 -174- 1361187 合物。 本發明亦闕於供使用於預防4 預防或尤其是治療處理人類或動 物身體之方法之醫藥組合物’其製備方法(尤其是呈用於治 療腫瘤之組合物形式），及么旅 及者之方法。 …療腫瘤疾病，尤其是上文所提 本發明亦關於式①化合物（或其舉例之化學式）或盆N.氧 化物於醫藥製劑製備上之方法與用途，該醫藥製劑包含式 (1)化合物(或其舉例之化學式)或其N·氧化物，作為活性成 份（活性組份^ 攻 2等醫藥組合物包含大約1%至大約95%活性成份，單一 劑量投藥形式於較佳具體實施例中包含大約2G%至大約 活性成份’而並非單一劑量類型之形式，於較佳且體 貫施例中’係包含大約5%至大約2〇%活性成份。單位劑型 係為例如經塗覆與未經塗覆之片劑、安瓶瓶、小玻瓶、栓 劑：膠囊。其他劑型為例如軟膏、乳膏、糊劑、泡床物、 ^囊噴霧劑等。實例為含有約〇〇5克至約1〇克活性成份 利藥組合物係以本質上已知之方式製備，例如 I用冼合、粒化、塗覆、溶解或凍乾方法。 复=係使用活性成份之溶液，以及懸浮液或分散液，尤 ,，、是等滲水溶液、分散液或懸浮液，其例如在單獨包含活 生^伤或伴隨著载劑之經涞乾組合物之情況中，可在使用 之則構成。醫藥組合物可被滅菌及/或可包含賦形劑，例如 防腐劑、安定劑、潤濕劑及/或乳化劑、増溶劑、調節渗透 102839 (S) •175- 聖之鹽及/或緩衝劑，且係、以本質上已知之方式製備 利用習用溶解與减乾方法1溶液或懸浮液可包含黏度辦 力:劑或增溶劑’譬如缓甲基纖維素鈉 '緩甲基纖維素二 聚醣、聚乙烯基四氫吡咯_或明膠。 於油中之懸浮液係包含習用於注射目的之植物、人成或 半合成油類為油成份。因此，可指出尤其是^脂肪 酸酯類，其含有作為酸成份之長鏈脂肪酸，具有8至22 7尤 其是12至22個碳原子，例如月桂酸、十三酸、肉宣慈酸、 十五酸、棕櫚酸、珠脂酸、硬脂酸、花生酸 化王馱正廿二烷酸， 或相應之不飽和酸類，例如油酸、反油酸、順廿二稀酸、 雲薹酸或亞麻仁油酸，若需要則添加抗氧化劑，例如維生 素Ε、床胡蘿葡素或3,5-二·第三_丁基·4_羥基甲笨。此等脂肪 酉文酿類之醇成份具有最高6個碳原子，且為單-或多經笑， 例如單_、二-或三-羥醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇或 戍醇，或其異構物’但尤其是二醇與甘油。因此，下述脂 肪酸酯類之實例係欲被指出：油酸乙酯、肉豆缝酸異丙酉t 棕櫚酸異丙酯、"Labrafil Μ 2375"(聚氧化乙嫌： ^ --〉由甘油 酉旨，Gattefosse，Paris)、"Miglyol 812”（具有 C8 至 q 2 鏈長之飽和脂 肪酸類之三酸甘油酯，Hills AG，Germany)，但尤其是植物油類， 譬如棉軒油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆、、由， 及更尤其是花生油。 注射組合物係以習用方式，於無菌條件下製備；其亦適 用於將組合物引進安瓿瓶或小玻瓶中，並密封容器。 供口服投藥之醫藥組合物可以下述方式獲得，將活性成 102839 -176- 1361187 份與固體載劑合併，若需要則粒化所形成之混合物，而若 需要或必要，則於添加適當賦形劑後，將混合物處理成片 劑、糖衣錠核芯或膠囊◊亦可將彼等併入塑膠載體中，以 允許活性成份以所度量之量擴散或釋出。 適S載劑為尤其是填料’譬如糖類，例如乳糖、蔬糖、 甘露醇或花楸醇、纖維素製劑及/或磷酸鈣，例如磷酸三每 或磷酸氫鈣，及黏合劑，譬如澱粉糊劑，使用例如玉米、 φ 小麥、稻米或馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍樹膠'曱基纖維 素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫 比嘻酮，及/或若需要則使用崩解劑，譬如上文所提及之澱 粉及/或羧甲基澱粉、交聯之聚乙烯基四氫吡咯酮、瓊脂、 海藻酸或其鹽，譬如海藻酸鈉。賦形劑係為尤其是流動調 節劑與潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽，譬如硬 脂酸鎂或鈣，及/或聚乙二醇。糖衣錠核芯係具有適當、視 情況選用之腸溶性塗層，使用尤其是濃糖溶液，其可包含 • ***膠、滑石、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚乙二醇及/或二 氧化鈦，或在適當有機溶劑中之塗覆溶液，或供製備腸溶 性塗層，為適當纖維素製劑之溶液，譬如乙基纖維素鄰笨 甲酉义自曰或經丙甲基纖維素鄰苯二甲酸醋。膠囊為由明膠 製成之乾充填膠囊，及由明膠與可塑劑譬如甘油或花楸醇 裏成之軟性达、封膝囊。乾充填膠囊可包含活性成份，呈顆 /形式例如伴卩逍著填料，譬如乳糖，黏合劑，譬如澱粉， 及/或助流劑，譬如滑石或硬脂酸鎂，及若需要則具有安定 ^。在軟膠囊中，較佳係使活性成份溶解或懸浮於適當油 102839 •177· 性賦形劑中，譬如脂肪油類、 可添加安定劑及/或抗細菌劑。 或糖衣錠塗層或膠囊殼中，例 同劑量之活性成份。 石蠟油或液態聚乙二醇，亦 可將染料或色素添加至片劑 如用於識別目的，或指示不 片劑核芯可具有適當、視情況選用之腸溶性塗層，經由 利用尤其是濃糖溶液，纟可包含***膠、滑石、聚乙稀 基四氫心_、聚乙二醇及/或二氧化鈦，或在適當有機溶
劑或溶劑混合物中之塗覆溶液’或供製備腸溶性塗層，為 適當纖維素製劑之溶液。 供口服投藥之醫藥組合物，亦包括由明膠所組成之硬膠 囊’以及㈣膠與增塑劑所組成之軟性密封膠囊。硬膠囊 :含有活性成份，呈顆粒形式，例如與填料、黏合劑及/ =助流劑以及視情況選用之衫劑混合。在軟㈣中，較 係使活性成份轉或料於適#液㈣形射，於其中 亦可添加安定劑與清潔劑。 腸投藥之醫藥組合物，係為例如包含活性成份 才王齊I基料組合之拴劑。 性：：經腸投藥而言’呈水溶性形式，例如水溶性鹽之 折，2水溶液，或含水注射懸浮液，其含有黏度增加 :用歹竣f基纖維素納、花楸醇及/或葡聚酿及若需要 二安二劑，係為尤其適當。活性成份，視情況伴隨著 二,珠乾物形式，且可在非經腸投藥之前，藉 添加適當溶劑被製成溶液。 办液’言如用於非經腸投藥，亦可被採用作為灌注溶浴 102339 ⑧ •178· 1361187 本發明係同樣地關於用於治療上文所提及之其中一種病 理學症狀之程序或方法，尤其是對㈣胺酸激酶之抑制有 回應之疾病’尤其是相應之贅瘤疾病。式(1)化合物（或其舉 例之化學式）或其N_氧化物，可以本身或尤其是呈醫藥組合 物形式，以預防或治療方丨，較佳係以有純抗該疾病之 量，對需要此種治療之溫血動物，例如人類投藥。在具有 體重為約7G公斤個人之情以，所投予之日服劑量為I約 〇.〇5克至大約5克，較佳為大約，克至大心克本發明化 合物。 本發明亦提供—種治療蛋白質激酶依賴性疾病之方法， 其包括對溫血動物，例如人類’投予一或多種細胞抑制或 細胞脅性化合物，例如Glivec®，且併用本發明化合物，無 論是同時或個別時間下。"同時"一詞係被採用為意謂在： 速連續下，或緊接在彼此之後。 本發明亦尤其是關於利用式(I)化合物（或其舉例之化學
W或其N_氧化物，或其藥學上可接受之鹽，尤其是被稱為 車乂佳之式(I)化合物（或其舉例之化學式）或其藥學上可接受 之鹽’以本身或呈醫藥調配物形式，伴隨著至少一種藥學 上可接受之載劑，以治療且亦預防處理—或多種上文所提 及之疾病’較佳為對於蛋白f激酶之抑制有回應之疾病， 、'疋贅瘤疾病’ $尤其是白企病，其對於路胺酸激酶 之抑制有回應。 欲被使用於各情況 量、組合物及製備， 中之醫藥調配物（醫藥）之 係描述於上文。 較佳 服用 102839 1361187
式（i)化合物（或其舉例之化學式）亦可併用其他抗增生劑 一起使用，以提供利益。此種抗增生劑包括但不限於芳香 酶抑制劑、抗***劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶 II抑制劑、微管活性劑、烧基化劑、組織蛋白脫乙醯酶抑 制劑、法呢基轉移酶抑制劑、C0X-2抑制劑' MMP抑制劑、 mTOR抑制劑、抗贅瘤抗代謝物、鉑化合物、會降低蛋白質 激酶活性之化合物，及其他抗血管生成化合物、促性腺激 素釋放因子催動劑、抗雄性激素劑、印度***醯胺、雙膦 酸鹽、抗增生抗體及天莫洛醯胺（temozolomide)(TEMODAL®)。
於本文中使用之"芳香酶抑制劑”一詞，係關於會抑制雌 激素生產之化合物，意即受質雄烯二酮與睪酮之個別轉化 成雌酮與***。此術語包括但不限於類固醇，尤其是約 克美斯炫（exemestane)與弗美斯烧（formestane)，且特別是非類 固醇，尤其是胺基導眠能（aminoglutethimide)、波羅σ坐（vorozole)、 發德羅°坐（fadrozole)、安那史α坐（anastrozole)，且極特別是列特 羅°坐（letrozole)。約克美斯烧（exemestane)可例如以其被銷售時 之形式投藥，例如以商標AROMASINtm。弗美斯烷（formestane) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標LENTARONtm 。發德羅。坐（fadrozole)可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標AFEMAT M。安那史唾（anastrozole)可例如以其被銷售 時之形式投藥，例如以商標ARIMIDEXtm。列特羅唑（letrozole) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FEMARAtm 或FEMART M。胺基導眠能（aminoglutethimide)可例如以其被鎖 售時之形式投藥，例如以商標〇RIMETENtm。 102839 •180- ⑧ 1361187 本發明之組合，其包含抗贅瘤劑，其係為芳香酶抑制劑， 係特別可用於治療激素受體陽性***腫瘤。 於本文中使用之"抗***劑••一詞，係關於會拮抗雌激 素對***受體含量之作用之化合物。此術語包括但不限 於他摩西吩（tamoxifen)、弗爾威斯傳（fUlvestrant)、瑞洛西吩 (raloxifene)及瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽。他摩西吩（tamoxifen) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標n〇lvadextm 。瑞洛西吩(raloxifene)鹽酸鹽可例如以其被銷售時之形式投 藥’例如以商標EVISTAtm。弗爾威斯傳（folvestrant)可按 US 4,659,516中所揭示經調配，或其可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標FASLODEXTM。 於本文中使用之"拓樸異構酶I抑制劑"一詞，包括但不限 於拓波提肯(topotecan)、伊利諾提肯（irinotecan)、9-硝基喜樹驗 及巨分子喜樹鹼共軛物PNU-166148 (W0 99/17804中之化合物 A1)。伊利諾提肯（irinotecan)可例如以其被銷售時之形式投 藥’例如以商標CAMPTOSART M。拓波提肯（topotecan)可例如 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HYCAMTINtm。 於本文中使用之''拓樸異構酶II抑制劑”一詞，包括但不 限於抗轉導環素多克索紅菌素（包括微脂粒調配物，例如 CAELYXTM)、表紅菌素、依達紅菌素及内莫紅菌素 (nemorubicin)，蒽自昆絲裂黃酮（mitoxantrone)與洛索山酮 (losoxantrone)，及鬼臼素衣托糖：y： (etoposide)與天尼甞 (teniposide)。衣托糖苷（etoposide)可例如以其被銷售時之形式 投藥’例如以商標ETOPOPHOStm。天尼嘗（teniposide)可例如 102839 • 181 - ⑧ 1361187 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標VM26-BRISTOLtm。 多克索紅菌素可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商 標ADRIBLASTINtm。表紅菌素可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標FARMORUBICINtm。依達紅菌素可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標ZAVEDOSTM »絲裂黃酮 (mitoxantrone)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 NOVANTRON™ °
••微管活性劑"一詞係關於微管安定化與微管去安定化 劑，包括但不限於紅豆杉烧類培克里他索（paclitaxel)與多謝 他索（docetaxel)，長春花植物驗，例如長春花驗，尤其是長 春花鹼硫酸鹽，長春新鹼，尤其是長春新鹼硫酸鹽，及威 諾賓（vinorelbine)、迪斯可得内酯（discodermolide)及艾波希酮 (epothilone)，譬如艾波希酮B與D。多謝他索（docetaxel)可例如 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標TAXOTEREtm。長春 花鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 VINBLASTIN R.P.TM。長春新鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標FARMISTINtm。 於本文中使用之”烷基化劑”一詞，包括但不限於環磷醯 胺、依發斯醯胺（ifosfamide)及***酸氮芥。環鱗醯胺可例 如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標CYCLOSTINtm。 依發斯醯胺（ifosfamide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標HOLOXANTM。 "組織蛋白脫乙醯酶抑制劑π —詞係關於會抑制組織蛋白 脫乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。 102839 -182* 1361187 "法呢基轉移酶抑制劑"一詞係關於會抑制法呢基轉移酶 且具有抗增生活性之化合物。 "C0X-2抑制劑"一詞係關於會抑制環氧化酶類型2酵素 (C0X-2)且具有抗增生活性之化合物，譬如塞拉庫西比 (celecoxib) (Celebrex® )、羅費庫西比（rofecoxib) (Vioxx®)及魯米庫 西比（lumiracoxib) (COX189)。 "MMP抑制劑” 一詞係關於會抑制間質金屬蛋白酶（MMP) 且具有抗增生活性之化合物。 "mTOR抑制劑”一詞係關於會抑制雷帕黴素之哺乳動物 標的（mTOR)且具有抗增生活性之化合物，譬如喜洛利莫斯 (sirolimus)(Rapamune®)、約洛利莫斯（everolimus)(CerticanTM)、 CCI-779 及 ABT578。 ”抗贅瘤抗代謝物"一詞包括但不限於5-氟尿嘧啶、提佳 弗（tegafiir)、卡配西塔賓（capecitabine)、克拉利賓（cladribine)、 阿糖胞替、弗達拉賓（fludarabine)麟酸鹽、氟基脲鳴咬核嘗、 真西塔賓（gemcitabine)、6-疏基嘌吟、羥基脲、胺甲碟吟、伊 達催克沙特（edatrexate)及此種化合物之鹽，以及其他 ZD 1694(RALTITREXED™) ' LY231514 (ALIMTA™) ' LY264618 (LOMOTREXOLTM)及 OGT719。 於本文中使用之”鉑化合物”一詞包括但不限於碳氯胺 鉑、順氣胺鉑及草酸鉑。碳氯胺鉑可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標CARB〇PLATtm。草酸鉑可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標ELOXATINtm。 於本文中使用之"會降低蛋白質激酶活性之化合物及其 102839 -183- ⑧ 1361187 他抗血管生成化合物"一詞，係包括但不限於會降低例如血 管内皮生長因子（VEGF)、表皮生長因子（EGF)、c-SrC、蛋白 質激酶C、血小板衍生之生長因子（PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、 mt-3、似胰島素生長因子I受體（IGF-IR)及環素依賴性激酶 (CDK)活性之化合物，及具有降低蛋白質激酶活性以外之另 一種作用機制之抗血管生成化合物。
會降低VEGF活性之化合物係為尤其是會抑制VEGF受 體，尤其是VEGF受體之酪胺酸激酶活性之化合物，及結合 至VEGF之化合物，且特別是一般性地且明確地揭示於 WO 98/35958, WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 及 ΕΡ0 769 947 中之化合 物、蛋白質及單株抗體；由M. Prewett等人，在癌症研究 (Cancer Research) K1999) 5209-5218 中，由 R Yuan 等人，在 Proc. Natl. Acad· Sci. USA,第 93 卷，第 14765-14770 頁，1996 年 12 月中，由 Z. Zhu 等人，在 Cancer Res. 58,1998,3209-3214 中，及由 J. Mordenti 等人，在毒物病理學，第27卷，第1期，第14-21頁，1999中；在 WO 00/37502 與 W094/10202 中所描述；AngiostatinTM ’ 由 M. S_ O'Reilly 等人，Cell 79,1994, 315-328 所述；及 EndostatinTM，由 M. S. O'Reilly 等人，Cell 88,1997, 277-285 所述； 會降低EGF活性之化合物係為尤其是會抑制EGF受體，尤其 是EGF受體之酷胺酸激酶活性之化合物，及結合至EGF之化 合物，以及特別是一般性地且明確地揭示於WO 97/02266, EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 102839 •184- ⑧ 1361187 及尤其是WO 96/33980中之化合物；
會降低c-Src活性之化合物，包括但不限於如下文定義之會 抑制c-Src蛋白質酪胺酸激酶活性之化合物，及SH2交互作用 抑制劑，譬如在WO 97/07131與WO 97/08193中所揭示者； 會抑制c-Src蛋白質酪胺酸激酶活性之化合物，包括但不限 於歸屬於吡咯并嘧啶類，尤其是吡咯并[2,3-d]嘧啶，嘌呤 類，p比。坐并嘴咬類，尤其是p比嗤并[3,4-d]0^咬，p比"坐并喷咬 類，尤其是p比唾并[3,4-d]°f咬，及p比咬并喊咬類，尤其是p比 啶并[2,3-d]嘧啶之結構種類之化合物。此術語較佳係關於揭 示於 WO 96/10028, WO 97/28161，WO 97/32879 及 WO 97/49706 中之 化合物； 會降低蛋白質激酶C活性之化合物，係為尤其是揭示於 EP 0 296 110中之星形孢素衍生物（描述於WO 00/48571中之醫 藥製劑），該化合物係為蛋白質激酶C抑制劑；
會降低蛋白激酶活性且其亦可與本發明化合物合併使用之 其他特定化合物係為愛馬汀尼伯（Imatinib) (Gleevec®/Glivec®)、 PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、 CHIR-20013 卜 CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633 及 SU5416; 具有降低蛋白質激酶活性以外之另一種作用機制之抗血管 生成化合物，包括但不限於例如酞胺裱啶酮（THALOMID)、 塞拉庫西比（celecoxib)(些利卜瑞斯（Celebrex))及ZD6126 » 於本文中使用之"***釋放因子催動劑”一詞，包 括但不限於阿巴瑞利斯（abarelix)、郭捨瑞林（goserelin)及郭捨 瑞林醋酸鹽。郭捨瑞林係揭示於US 4，100,274中，且可例如 102839 -185· ⑧ 1361187 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOLADEXTM。阿巴 瑞利斯（abarelix)可經調配，例如按US 5,843,901中所揭示者。 於本文中使用之"抗雄性激素劑••一詞包括但不限於二卡 如酿胺（bicalutamide) (CASODEXT M)，其可經調配，例如按 US 4,636,505中所揭示者。 "印度***醯胺"一詞係關於印度***醯胺，及其具有抗 增生性質之衍生物。
於本文中使用之"雙膦酸鹽"一詞包括但不限於衣利宗 (etridonic)酸、可洛宗（clodronic)酸、太魯宗（tiludronic)酸、帕米 宗（pamidronic)酸、阿連宗（alendronic)酸、愛邦宗（ibandronic)酸、 利些宗（risedronic)酸及卓列宗（zoledronic)酸。"衣利宗（etridonic) 酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 DIDRONELTM。”可洛宗（clodronic)酸"可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標BONEFOSTM。"太魯宗（tiludronic)酸" 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標SKELIDTM。
”帕米宗（pamidronic)酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標AREDIATM。”阿連宗（alendronic)酸"可例如以其被銷 售時之形式投藥，例如以商標FOSAMAXtm。"愛邦宗 (ibandronic)酸”可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商 標BONDRANATtm。"利些宗（risedronic)酸"可例如以其被銷售 時之形式投藥，例如以商標ACTONELtm。"卓列宗（zoledronic) 酸"可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOMETAtm。 於本文中使用之"抗增生抗體"一詞包括但不限於搓史圖 諸馬伯（trastuzumab) (HerceptinTM)、搓史圖諸馬伯（trastuzumab)-DMl 102839 -186- 1361187 啊羅尼伯（erlotinib) (TarcevaT Μ) '貝發西馬伯作 (AvastinTM)、利圖西馬伯（jituximabhRituxan®)、PR〇64553 (抗 -CD40)及 2C4 抗體。 關於急性髓樣白血病（AML)之治療，可將式①化合物（或 其舉例之化學式）併用標準白血病療法，尤其是併用被使用 於治療AML之療法。特定言之，式①化合物（或其舉例之化 學式）可併用例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他可用於治 • 療AML之藥物投藥，譬如道諾紅菌素、亞德里亞黴素、
Ara-C ' VP-16、天尼苷（teniposide)、絲裂黃酮（mitoxantrone)、依 達紅菌素、碳氣胺鉑及PKC412。 藉由密碼編號、總稱或商標名確認之活性劑結構，可取 自標準綱要”Merck索引”之實際版本或資料庫，例如國際專 利（例如IMS世界公報）。 上文所提及之化合物，其可併用式⑺化合物（或其舉例之 化學式），可按此項技藝中所述製備與投藥，譬如上文引述 B 之文件中所述。 一般處理倏件 此處所述之所有處理步驟可在已知反應條件下進行，較 佳係在明確指出之條件下，於溶劑或稀釋劑不存在或通常 於其存在下，較佳為譬如對所使用之試劑呈惰性，且能夠 溶解此等者，於觸媒、縮合劑或中和劑不存在或存在下， 例如離子交換劑，典型上為陽離子交換劑，例如£h+形式， 依反應及/或反應物之類型而定，在降低、正f或提高溫度 下，例如在-赋至約190t之範圍内，較佳為約魏至約 102839 -187- 1361187 150T：，例如在_80至航τ ’在室溫下在·2〇至贼下，或 在所使用溶劑之沸點下，在大氣壓下，或在㈣容器中， 在適當情況下’於壓力下’及/或在惰性大氣中，例如於氬 或氮氣下。 應強調的是，類似在本章節中所指出轉化之反應，亦可 發生於適當中間物之層次下。 製程之詳細説明 % 本發明之雜芳基芳基脲類可根據此項技藝中已知之方法 製備。 根據-般舉例方法，具有通式ω結構之化合物，可經由 使通式（vm)雜芳基胺與通式（ΙΧ)芳基異氛暖醋反應而製
(VIII) (ΙΧ) 之裎 反應可例如在非質子性溶劑譬如甲苯中進行。舉例 序係示於下文： 102839 1361187
--CrNH
COCI2 二氧陸園
NCO 甲苯
較佳具體實施例係如下述：
102839 -189- ⑧ 1361187
Cl 4, 6-二氣嘧啶
R3NH2
根據一般舉例方法，具有通式（I*)結構之化合物，可經由 使通式（VIIIp)雜芳基胺與.通式（IXp)芳基異氰酸酯反應而製 成： 102839 -190- ⑧ 1361187
(Vlllp)
(ixp)
反應可例如在非質子性溶劑譬如曱苯中進行。舉例之程 序係示於下文：
較佳具體實施例係如下述： 102839 -191 1361187
Cl、乂、/Cl
R3NH, HR3N 丫)^Cl 極性溶劑 $ R^NH, 極性溶劑
HR3N、人/NRlH
方法A(首接儡合） 方法B(逐步偶合） SVx?7
非極性溶劑
(R16)m δ
OjN^x^NCO XT (R)n H R Η〇2Ννΐί^ΥΝ 丫 nY^Yn、rZ 0 Νν^Ν (R\ ηόΥι^、 (R4)„ ^ (R16), 众。，Η ΝΧΧϊΊ〇Τ (R)„ R1 R: 其他處理步驟 在其他按需要進行之處理步驟中，起始化合物中不應參 102839 192. ⑧ 1361187 與反應之宫能基，可以未經保臂 形式存在，或可被例如上 文保護基所提及之一或多彳 ^ 個保邊基保護。然後，根據 所述方法之…將保護基完全或部份移除。 具有可形成鹽基團之式①化合物（或其舉例之化學式）之 :’可以本質上已知之方式製備。因此，式⑴化合物(或其 舉例之化學式）之酸加成鹽，可 风孤了以酸或以適當陰離子交換試 劑處理而獲得。 • 鹽通常可被轉化成自由態化合物，例如經由以適當驗性 劑處理，例如使用驗金屬碳酸鹽、驗金屬氫碳酸鹽或驗金 屬虱氧化物，典型上為碳酸鉀或氯氧化納。 立體異構混合物，例如非對映異構物之混合物，可以本 質上已知之方式，利用適當分離方法，被分離成其相應異 構物。例如，非對映異構混合物可利用分級結晶化作用、 層析、溶劑分佈及類似程序，被分離成其個別非對映異構 物。此分離可發生在無論是起始化合物階層，或在式①化 # 合物（或其舉例之化學式）本身中。對掌異構物可經過非對 映異構鹽之形成而被分離，例如經由與對掌異構物純對掌 性酸之鹽形成，或利用層析，例如藉HPLC，使用具有對掌 性配位體之層析受質。 本發明之化合物，於氫存在之情況下，可被轉化成個別 化合物，其中R3或圯為低碳烷基，其方式是例如與重氮基 低碳烷基化合物反應，尤其是重氮甲烷，於惰性溶劑中， 較佳係於貴金屬觸媒存在下，尤其是呈分散形式，例如銅， 或貴金屬鹽，例如氯化銅（I)或硫酸銅（π)。與低碳烷基鹵化 102839 ⑧ •193- 1361187 物反應亦可行，或與其他帶有脫離基之低碳统類反應，例 如被強有機磺酸所酯化之低碳烷基醇類，該磺酸譬如低碳 烷磺酸（視情況被齒素，譬如氟基取代），芳族磺酸，例如 未經取代或經取代之苯磺酸，取代基較佳係選自低碳烷 基，·#如曱基，鹵素，譬如漠基，及/或硝基，例如被甲院 硕酸或對-甲笨磺酸酯化。烷基化作用係在關於醯胺類之烷 基化作用之一般條件下進行，尤其是在水溶液中，及/或於 • 極丨生/谷劑存在下，典型上為醇類，例如甲醇、乙醇、異丙 醇或乙二醇，或偶極性非質子性溶劑，例如四氫呋喃、二 氧陸圜或一F基甲醯胺，在合適之情況下，於酸性或驗性 觸媒存在下，一般係在溫度約ot：至其相應反應混合物之沸 騰溫度下，較佳係S20°c#回流溫度m，若必要則在增 加壓力下，例如在密封管中，及/或在惰性氣體下，典型上 為氮或氬。 鹽可存在於所有起始化合物與短暫物質中，若其含有可
形成鹽之基團時。鹽亦可於此種化合物之反應期間存在， 其條件疋反應不會因而被擾亂。 在所有反應階段中，所左+ 4 w μ Λ 斤存在之異構混合物’可被分離成 其個別異構物’例如⑽映異構物或對掌異構物，或成為 異構物之任何混合物，例如外消旋物或非對映異構混合物。 本發明亦關於此方法之—此 ^些形式，其中吾人係從一種可 在任何階段下獲得之仆人4 σ物開始作為短暫物質，且進行遺 漏之步驟’或於任何階& 了严， 7階&下停止此方法，或在反應條件下 形成起始物質’或使用該 啼始物貝，呈反應性衍生物或鹽 102839 ⑧ •194· 1361187 形式’或產生一種可利用根據本發明之方法獲得之化合 物，及當場處理該化合物。於較佳具體實施例中，吾人係 從會導致上文被描述為較佳，特別是尤佳，主要為較佳， 及/或尤其是較佳之化合物之起始物質開始。 於較佳具體實施例中，式①化合物（或其舉例之化學式） 係根據或類似實例中所；^義之方法與處理步驟製備。 式（I)化合物（或其舉例之化學式），包括其鹽，亦可以水 _ “勿形式獲得，或其結晶可包含例如用於結晶化作用之溶 劑（以溶劑合物存在）。 【實施方式】 實例 下述貝例係用以說明本發明而非限制其範圍。 溫度係係以攝氏度數度量。除非另有指出，否則反應係 在室溫及N2 -大氣下進行。 顯不藉由各物質移動距離對藉由溶離劑前方移動距離之 ^ 比例之Rf值，係於石夕膠薄層板（Merck，Darmstadt, Germany)上， 藉薄層層析法’使用個別指稱之溶劑系統測定。 R2 大部份個別苯胺係被描述於WO 03/099771中，或 可類似其中舉例之衍生物製備。所有其他者係 描述於別處。 102839 •195· 1361187 一般合成圖式：
CI 4, 6-二氯痛咬 R1NHj
HN
HPLC條件 梯度液A :於Waters系統上進行，該系統裝有CTC分析 HTS PAL自動取樣器，515泵，及在210毫微米下操作之996 DAD 偵測器。管柱：CC70/3Nucleosil 100-3 q8(3 //，70x3 毫米， Macherey-Nagel,訂單#721791.30)，溫度：45°C，流量：1.2 毫升 / 分鐘。溶離劑：A:水 +0.2% H3P04 (85%，(Merck 100552)) + 102839 •196- ⑧ 1361187 2%Me4NOH(10%，Merckl08123)，B:乙腈+ 20% 水+ 〇.1〇/〇h3P04 (85%)+l%Me4NOH(10%)。梯度液：0%B至 95%B，在 6.6 分鐘 内，接著為95% B，4.4分鐘。 梯度液 B :線性梯度 20-100%CH3CN(0.1%TFA)與 H20 (0.1%TFA)在 7 分鐘内，+2 分鐘 100%CH3CN(0.1%TFA);於 215 毫微米下偵測，流率1毫升/分鐘，於30°C下。管柱：Nucleosil 100-3 C18 (125 X 4.0 毫米）。
梯度液C:管柱：（50 X 4.6毫米）經填充逆相材料C18-Nucleosil (Interchrom UP30DB-5QS，Optisphere 3 ODB)。藉由 UV 吸收在 215毫微米下偵測。滯留時間（tR)係以分鐘表示。流率：2 毫升/分鐘。梯度液：20% 100% a)在b)中，歷經14分鐘+ 5 分鐘 100%a)。a):乙腈+ 0.1%TFA; b):水+ 0.1%TFA。
梯度液D:管柱：（50 X 4.6毫米）經填充逆相材料C18-Nucleosil (Interchrom UP30DB-5QS，Optisphere 3 /zM ODB)。藉由 UV 吸收在 215毫微米下偵測。滯留時間（tR)係以分鐘表示。流率：2 毫升/分鐘。梯度液：15% 100% a)在b)中，歷經2.25分鐘+ 1.25 分鐘 100%a)。a):乙腈+ 0.1%TFA ; b):水+ 0.1%TFA。 梯度液E:管柱：（50 X 4.6毫米）經填充逆相材料C18-Nucleosil (Interchrom UP30DB-5QS，Optisphere 3 “Μ ODB)。藉由 UV 吸收在 215毫微米下偵測。滯留時間（tR)係以分鐘表示。流率：2 毫升/分鐘。梯度液：5% 60% a)在b)中，歷經9分鐘+ 7分 鐘 60%a)。a):乙腈+ 0.1%TFA; b):水+ 0.1%TFA。 梯度液F:管柱：（125x4毫米）經填充Nucleosill00-5C18AB。 藉由UV吸收在215毫微米下偵測。滯留時間（tR)係以分鐘表 102839 -197- ⑧ 1361187 示。流率：1.5毫升/分鐘。線性梯度液：5%-100%CH3CN (0.1%TFA)與 H2O(0.1%TFA)，在5分鐘内，然後 100%CH3CN (0.1%TFA)，歷經1分鐘。
梯度液G:管柱：（125 x4毫米）經填充Nucleosil 100-5 C18 AB。 藉由UV吸收在215毫微米下偵測。滯留時間（tR)係以分鐘表 示。流率：1.5毫升/分鐘。線性梯度液：10%-100% CH3CN (0.1%TFA)與 H2O(0.1%TFA)，在5 分鐘内，然後 100%CH3CN (0.1%TFA)，歷經1分鐘。 梯度液H:管柱：（125 X 4毫米）經填充Nucleosil 100-5 C18 AB。 藉由UV吸收在215毫微米下偵測。滞留時間（tR)係以分鐘表 示。流率：1.5毫升/分鐘。線性梯度液：30%-100% CH3CN (0_1%TFA)與 H2O(0.1%TFA)，在 5 分鐘内，然後 100%CH3CN (0.1%TFA)，歷經1分鐘。
梯度液I:管柱：（250 X 4毫米）經填充Nucleosil 100-5 C18 AB。 藉由UV吸收在215毫微米下偵測。滯留時間（tR)係以分鐘表 示。流率：2毫升/分鐘。線性梯度液：2%-100%CH3CN (0.1%TFA)與 H2O(0.1%TFA)，在 10 分鐘内，然後100%CH3CN (0.1%TFA)，歷經3分鐘。 梯度液J:線性梯度液20-100%CH3CN在5分鐘内，+1.5分 鐘100% CH3 CN (0.1% TFA);在215毫微米下偵測，流率1毫升/ 分鐘，於 30°C 下。管柱：Nucleosil 100-3C18 (70x4.0毫米）。 縮寫 Ac = 乙酿基 AcCN = 乙腈 102839 -198- ⑧ 1361187 分析 元素分析（對於所顯示之原子，於經計算與 度量數值間之差異S 0.4%)
Brine = 飽和氯化納水溶液 cone. 濃 d 天 DCM = 二氯甲烷 DIPE 二異丙基醚
DIPEA= N，N-二異丙基乙胺 DMAP 二甲胺基吡啶 DMEU 1,3-二甲基-2-四氫味。坐酮 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO= 二曱亞砜 EE= 醋酸乙酉旨 ESI-MS= 電喷霧離子化作用質量光譜
Ether ***
EtOAc EtOH =
Et3N Ex. h HATU = HPLC = Hx = 醋酸乙酯 乙醇 三乙胺 實例 小時 六氣填酸0-(7-偶氮基苯弁二唾-1-基）-1，1，3,3_ 四曱基錁 高性能液相層析法 己烧 102839 -199- 1361187 l 升
Me 甲基
MeOH= 甲醇 min 分鐘 m.p.= 溶點 MPLC 中壓液相層析法 -Combi急驟式系統：正相Si〇2
一般為在 -Gilson 系統：逆相 NucleosilC18(H20/CH3CN + TFA)， 使用NaHC03中和後，以自由態鹼所獲得之產物 MS 質譜
NEt3 三乙胺 NMP = N-甲基-四氫p比洛酮 NMR = 核磁共振光譜學 Pd(PhCN)2Cl2 = 氣化雙（苯甲腈）纪(Π) Rf= 滯留因數（TLC) RT = 室溫 sat. 飽和 TBME = 第三-丁基曱基醚 TFA = 三氟醋酸 THF = 四氫p夫喃 TLC = 薄層層析法 tR = 滯留時間（HPLC) 三光氣 碳酸雙（三氯曱）酉旨 102839 -200- ⑧ 1361187 製備 复備1 ··異氰酹2,6_二f. _3_甲氫酯 於2,6_二氯'3_甲氧基苯胺（0.25克，1.30毫莫耳，ι·〇當量） 在一氧陸圜（7.5毫升）中之溶液内，經由皮下注射器添加甲 苯中之20%光氣溶液（〇 69毫升，i 3〇毫莫耳，i 〇當量）^將 淡褐色反應混合物於氮氣及室溫下攪拌過夜。使所獲得之 透明/谷液利用迴轉式蒸發器，於45。〇浴溫下高真空蒸發， φ 而得褐色油’其係於靜置時固化：400 MHz 1H-NMR (CDC13) 占：3.90 (s，3H，OMe)，6.72 (d，1H，Ar-H4)，7.27 (d，1H, Ατ·Η5). 毛6-二氣-3-甲氫篡芣脫 於一氣-3-胺基酴鹽酸鹽（GLSynthesis , 7.70克，35.9毫莫 耳，1.0當量）在丙酮中之溶液内，以少量分次添加粉末狀 氫氧化鉀85%(9·48克，143.6毫莫耳，4.0當量p然後，添加 硫酸二甲酯（5.13毫升，53.9毫莫耳，1.5當量），其速率係致 使内部溫度不會上升高於30°C。於室溫下攪拌1小時後，添 φ 加水（50毫升），並持續再攪拌一小時。蒸發溶劑，並使殘 留物分配在醋酸乙酯（150毫升）與水（1〇〇毫升）之間。分離有 機層，以NaJO4脫水乾燥，並蒸發，而得黃色油。矽藻土 ?矣館獲得所要之產物’為無色油：沸點15〇eC /0.3毫巴， HPLC ·· tR= 5.61 分鐘（純度：90%，梯度液 A), 400 MHz 1 H-NMR (CDC13) δ ： 3.87 (s, 3H, OMe), 4.49 (br s, 2H, NH2), 6.30 (d, 1H, Ar-H4), 7.11 (d, lH,Ar-H5). 製備2 : 2,6-二氪-3,5-二甲氣某笑脍 於N-(2-亂基-3,5-·—甲氧基_本基）-乙酿胺（6.72克，25.4毫莫 102839 •201 - ⑧ 1361187 耳）在乙醇（400毫升）中之溶液内，添加3Μ KOH (134毫升）。 然後’使反應混合物回流90小時。於冷卻後，逐滴添加水 (270毫升），並激烈攪拌。濾出所形成之沉澱物，洗滌 (1 X EtOH/水1 : 1，50毫升，1 X水，1〇〇毫升），並於5〇°C下 真空乾燥過夜。獲得標題化合物，為無色結晶：HPLC: tR= 5.43 分鐘（純度：>99% ’ 梯度液 A), ESI-MS : 221.9/223.9/225.8 400 MHz 1H-NMR (CDC13) <5 ： 3.89 (s, 6H, 2 x OMe), 4.56 (br s, 2H, NH2), 6.03 (s, lH,Ar-H4). !^-(2-氣某-3,5-二曱氣基-茇篡^醢脖 在惰性大氣下’將二氯化硫醯（26.9毫升，325毫莫耳，1.93 當量）添加（在7分鐘内）至N-(3,5-二曱氧基苯基）-乙醯胺（32.9 克’ 169毫莫耳）在AcCN (500毫升）中之冷（〇。〇)懸浮液内。將 所形成之帶黃色物質攪拌30分鐘，並藉由逐滴添加飽和碳 酸氫納水溶液（250毫升）使反應淬滅。藉真空過濾收集所形 成之’/儿殿物’以水（3〇〇毫升）洗務’並乾燥，而得2〇克所要 之產物（批次1)。將濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇〇毫升） 稀釋’並以EE (2 X 300毫升）萃取。將有機相以水與鹽水洗 務，脫水乾燥（硫酸鋼），過渡，及濃縮。使殘留物藉石夕膠 管柱層析純化（EE/Hx，1: 1— 2: 1)，以提供8.8克產物（批次2)。 將批次1與2合併’並在己烷中攪拌。藉過濾收集固體’以 己烧洗滌’並乾燥，而得25.8克標題化合物，為白色固體。 ESI-MS ： 264.0/266.0 [MH]+. 製備3 . N-(3-胺基_4_曱基-苯基）-3-三氤曱基_笨曱酿胺 使N-(4-甲基-3-硝基-苯基）_3_三氟曱基_苯曱醯胺（9_91克， 1361187 30.6毫莫耳）與ι〇%鈀/炭（99〇毫克）在乙醇（18〇毫升）中之懸 浮液在大氣壓力與室溫下氫化。於2小時後，反應已完成， 經過矽藻土藉過濾移除觸媒，並使濾液蒸發至乾涸。使粗 產物自醋酸乙酯/己烷再結晶，接著於45t下真空乾燥過 夜，獲得標題化合物’為絨毛狀淡灰色針狀物：jjPLC tR=5 % 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 295.3 [MHJ+ M-_(4-T基-3-硝基-笨基V3-三氤甲篡-苹甲硫拉 φ 於4_甲基-3·硝基苯胺（5克，32.2毫莫耳，ι·〇當量）與三乙 胺（5.38毫升，38.6毫莫耳，L2當量）在二氯甲烷（1〇〇亳升）中 之溶液内，在30分鐘内添加氯化3_三_氟基甲基笨甲醯（33 8 毫莫耳，1.05當量）之溶液。將所形成之懸浮液在室溫下攪 拌1小時。然後，將反應混合物以二氯甲烷（8〇〇毫升）稀釋， 並以水（100毫升）、2MNa2C03水溶液（100毫升）、2MHC1(1〇() 毫升）、水（100毫升）萃取。將有機層以s〇4脫水乾燥，蒸 發至體積約為100毫升，並以己烷（1〇〇毫升）稀釋。濾出沉澱 Φ 物，以己烷/二氣甲烷1: 1與己烷洗滌。於室溫下真空乾燥 過夜，獲得淡黃色微細針狀物：HPLC: tR=672分鐘（純度： >99%，梯度液 A)，ESI_MS : 325.2 [備4 : 4-(4-f基-六氡_^_^甲基）-3-三-笨甲酸 於4-(4-曱基-六氫吡畊+基甲基）_3_三氟甲基·苯曱酸乙酯 (7.23克，21.1毫莫耳，丨.0當量）在乙醇（4〇毫升）中之溶液内 添加1 MNaOH(30.6毫升，30.6毫莫耳，14當量）。在室溫下 攪拌2小時後，獲得透明淡黃色溶液。使混合物蒸發至體積 為30毫升。然後，藉由添加1MHC1，將溶液調整至阳7， 102839 - 203 - 1361187 並汽提出溶劑。使殘留物溶於曱苯（70毫升）中三次，並蒸 發。使粗製物質溶於乙醇/THF1: 9(150毫升）中，過濾，蒸 發，以醋酸乙酯研製，並於60t下真空乾燥過夜，而得米 汽色粉末：HPLC : tR=3.61分鐘（純度：>99〇/〇,梯度液A)， ESI-MS ： 303.3 [MH]+ 氫吡畊-1-基甲某V3-三氤甲篡t酸乙醋 於N-甲基六氫吡畊（5.8克，57·9毫莫耳，1〇當量）在含有無 • 水微細研磨碳酸鉀（10.4克，75.2毫莫耳，U當量）之四氫呋 嗔（225毫升）中之溶液内’在2〇分鐘内添加4溴基曱基_3三 氟曱基苯曱酸乙酯（18.0克’ 57.9毫莫耳，1.〇當量）在四氫吱 喃中之溶液，並以激烈機械攪拌。在室溫下持續攪拌2〇小 時。過濾所獲得之懸浮液，並蒸發濾液，而得褐色油。使 粗產物藉由中壓層析純化（290克矽膠，梯度液：ΤΒΜΕ至
EtOH/TBME 1: 4 ,在30 分鐘内，接著為 25%ΝΗ3/ΕίΟΗ/ΤΒΜΕ 1 : 19 : 80，歷經60分鐘）。匯集含有標題化合物之溶離份， 並蒸發，而仔育色油· HPLC . tR = 4.75分鐘（純度：>99% 梯度液 A)，ESI-MS : 331.4 [MH]+. 4-溴基甲基-3-三氟甲基-装甲酸乙酯 將4-曱基-3-三氟曱基苯曱酸乙酯（25.19克，108.5毫莫耳， 1.0當量）、N-溴基琥珀醯亞胺（19,94克，112.02毫莫耳，丨〇3 當量）及過氧化二苯曱醯（0.21克，0.83毫莫耳，0.75莫耳〇/〇) 之混合物加熱至回流，並藉由100W日光燈照射7小時。於 冷卻至室溫後’將所形成號珀醯亞胺濾'出。使蒸發遽液至 乾涸，獲得黃色油。急驟式層析（TBME/己烷），獲得無色油， 102839 -204· 1361187 其係於靜置時固化·· HPLC: tR=7,17分鐘（純度：97%，梯度液 A)，TLC : Rf = 〇.3〇 (TBME/ 己烷 1 : 9). 三氟甲篡苯甲酸乙酯
使市購可得4-甲基-3-三氟甲基苯甲酸(24.5克，120毫莫耳） 與濃硫酸(6.5亳升）在無水乙醇（245毫升）中之溶液回流23小 時。於達到室溫後，蒸發溶劑，並藉由添加飽和NaHC〇3水 溶液使殘留物中和。將混合物以醋酸乙酯（3 X 40毫升）萃取。 合併有機萃液，以Na2S〇4脫水乾燥，並蒸發至乾涸，而得 淡黃色油：HPLC : tR= 7.15分鐘（純度：〉96%，梯度液A)， ESI-MS ： 233.3 [MH]+. : 3-α6-二氣-3-曱氧基-笨基vi—甲某·ΐ-{6-「4-(4-甲篡-六〶 進-!£-1-基V笨基胺篡1-嘧啶-4-某ΚΜ
於異氰酸2,6-二氣-3-曱氧笨酯（製備i，52 3毫克，〇 24毫莫 • 耳，丨·2當量）在甲苯（2.5毫升）中之溶液内，添加N_甲基 -N-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)_笨基]•嘧啶_4,6_二胺（59 7毫克， 〇,2笔莫耳，1.0當量）。將所獲得之懸浮液於氬氣及11〇<>c下 搜拌17小時。於冷卻後，渡出粗產物，並藉急驟式層析純 化（100% DCM至DCM中之5% Me0H，於35分鐘内）。匯集含有 產物之溶離份，並蒸發至乾涸。將殘留物以醚（2毫升）研製， 並以超音波處理’直到獲得均質懸浮液為止。滤出沉澱物， 並於贼下真空乾燥過夜，而得標題化合物，為無色粉末： 熔點亂5-163aC，HPLC·· tR=5.07分鐘（純度：观，梯度液A)， ⑧ 1361187 ESI-MS ： 516.6/518.5/520.4 [MH]+. ->T-「4-f4-甲基-六氫吡畊-l-篡茉某i_嘧啶-4.6-二胺 將（6-氯-喷啶-4-基）-甲基-胺（1.65克，11.5毫莫耳，1.1當量） 與市購可得之4-(4-甲基六氫吡畊·!·基）_苯胺（2.〇克，10.5毫莫 耳’ 1·〇當量）在水（4毫升）與冰醋酸（16毫升）之混合物中之 溶液加熱至内部溫度l〇0°c，歷經16小時。於冷卻後，蒸發 溶劑。使殘留物溶於甲醇（5〇毫升）中，並藉由添加水中25〇/〇 φ 姻3使其呈鹼性。於其中添加矽膠（11克），並蒸發溶劑。將 石夕膠吸附之粗產物藉由中壓液相層析法純化（A : TBME ; B :
MeOH-NH3 99 : 1 ;梯度液：5% B -> 25% B，於 180 分鐘内）。匯 集含有產物之溶離份，並蒸發至乾涸。將殘留物以醚研製。 濾出產物，以醚洗滌，並於5〇〇c下真空乾燥過夜，而得標 題化合物，為淡黃色粉末：tR= 3 〇4分鐘（純度：97%，梯度液 A), ESI-MS ： 299.3 [MH]+. 【6-氣嘧啶-4-基）·甲甚_脸 • 此物質係藉由修改文獻中所發表之程序（乂為㈣c/^ 1955,5,358)而製成：於市購可得之4,6_二氣嘧啶（况克，丨則 毫莫耳，1.0當量）在異丙醇（6〇毫升）中之懸浮液内，添加乙 醇中之33%甲胺_毫升，删毫莫耳，25當量），其速率 係致使内部溫度不會上升高於5Gt。於添加完成後，將反 應混合物在室溫下攪拌！小時。然後，添加水（5〇毫升），並 使所形成之懸浮液於冰浴中急冷至5t：。渡出已沉殿之產 物’以冷異丙醇/水2: 1(45毫升）與水洗滌。使已收集之物 貝於45C下真空乾燥過夜，而得標題化合物，為無色粉末： 102839 1361187 tR= 3_57 分鐘（純度：>99%，梯度液 a), ESI-MS : 144.3/146.2 [MH]+. 實例2 : 3-(2,6-二氧-3」5-二甲氣某·笨某甲某·甲其_ 六氫叶b 11 井-1-基）·苯基胺某1_啼哈·4_基）_服
於2,6_二氯_3,5-二甲氧基苯胺（製備2, 74毫克，0.34毫莫耳， 1.25當量）在二氧陸圜中之溶液内，在氬氣下添加曱苯中之 籲 20%光氣溶液（191微升，0.36毫莫耳，1.35當量）。將反應混 合物在室溫及氬氣下再攪拌6小時。然後，蒸發溶劑，並使 無色結晶性殘留物溶於無水甲苯（2 5毫升）中。於添加诈甲 基-Ν’-[4-(4-甲基-六氫吡畊·丨-基）_苯基]•嘧啶_4,6_二胺（參閱實 例1 ’ 80毫克，0.27毫莫耳’ ι·〇當量）後，將此懸浮液於氬 氣及70 C下攪拌36小時。於冷卻後，濾出沉澱物，以曱苯、 甲醇/醚1: 1及醚洗滌，獲得米黃色粉末。使粗產物藉急驟 式層析純化（1% MeOH在DCM中，至16% MeOH在DCM中，在 • 30分鐘内）。匯集含有產物之溶離份，蒸發，並以醚研製。 渡出沉澱物’洗滌（1 χ冷甲醇/醚丨：1，1 X醚），並於45^下 真二乾燥過夜，而得標題化合物，為無色粉末：熔點221。〇 (分解），ESI-MS : 546.1/548.0/550.0 [MH]+. 藉由按,¾貫例1與2之程.序，但使用適當起始物質，可製 備實例3-:
二甲氣基-笑D-1-甲其甲其_ -1-基）-笨某胺某1-嘧啶-4-某丨-M 102839 ⑧ -207- 1361187
無色粉末，熔點 157-160°C，ESI-MS : 546.1/547.8/549.9 [MH]+. 1-(2,6-二氣-笑篡ν3-(6-Γ4-(4-甲基-六氪吡畊-1-某裟某 整基1-嘧啶-Φ篡}啤 〇、
無色粉末，HPLC: tR=3.84分鐘（純度：>99%，梯度液B)，ESI-MS: 472/474/476 [ΜΗ]+· 1-(Ζ6-二氢-芏某ν3-{6-Γ3-(4-甲基-六氫吡畊-1-篡V笼某 麼基1-U密咬-4H-月尿
米黃色粉末，熔點 209-212。(：，TLC : Rf= 0.36 (DCM/MeOH/25% ΝΗ3 350： 50： 1),ESI-MS： 472/474/476 [MH]+.
6 : H2-氣基-6-甲某-茉基）·3-{6-「4-(4-甲某-六氫毗畊-l-某V 基基-胺某1-嘧啶-4-某丨-月尿
〇、 無色粉末，TLC : Rf= 〇_41 (DCM/MeOH/25%NH3 350 : 50 : 1)，HPLC : tR= 10.39 分鐘（純度：98%，梯度液 C)，ESI-MS : 452/454 [MH]+. f例7 : M2-氣基-6-甲某-笼某V3-i6-「3-f4-甲某-六1毗畊-1-某）-.本基-胺基~|-喊°定-4-基]-月尿 102839 1361187
無色粉末，TLC : Rf = 0.29 (DCM/MeOH/25%NH3 350 : 50 : 1), HPLC : tR = 7.91 分鐘（純度：99%，梯度液 〇, ESI-MS : 452/454 [MH]+. f例8 : 1-(3-曱氳某-芏基V3-(6-「4-(4-甲基-六ϋ.吡畊-1-基V苯基 1-嘧啶-4·某 〇、
米黃色粉末，HPLC: tR=4.52分鐘（純度：>99%，梯度液Α)， ESI-MS ： 434.4 [MH]+. 實例9 : 1-(3-甲氣某-笑基）-3-(6-「3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基V笨基 腔基1-嘧啶-4-某丨
無色粉末，TLC: Rf= 0.20 (TBME/MeOH/NH3 90: 9: 1)，HPLC: tR= 4.67 分鐘（純度：>99%，梯度液 A), ESI-MS : 434.4 [MH]+ ·
豐例10 : 1-(3,5-二氣-芏某ν3-(6-Γ4-〔4-甲基-六i.吡畊-1-某V茉某 膝基1-嘧啶-4-篡
Cl Ln、 無色粉末，HPLC: tR= 5.62分鐘（純度：>99%,梯度液a), ESI-MS : 472.3/474.2 [ΜΗ]' f例11 : 1·(3.5·二氯-笼某ν3·{6-「3-(4-甲基-六氳吡畊-U其V苹其 胺基1-嘧啶-4-某丨-月辱 102839 1361187
無色粉末，HPLC: tR= 5.71分鐘（純度：>99%，梯度液A)，ESI-MS : 472.4/474.2 [MH]+. ^ΜΛλ：. Η2,5-二甲藍.篡-苯基）-3-{6-「4-(4·甲基-六氫吡畊-l-基V 本基-胺基1-°¾咬-4-某卜月尿
〇、 無色粉末，TLC : Rf = 0.44 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 4.76 分鐘（純度：90%，梯度液 A)，ESI-MS : 464.4 [MH]+. 免例13 : 1-(2,5-二甲_氧基-笨基）-346·「3·(4_甲基-六氪吡畊小某）_ -胺基1-嘧啶-4-篡卜砰
無色粉末，TLC : Rf= 0.27 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 4.90 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 464.4 [MH]+.
复_例14 : 1-{6-[4二(夺-甲基-六氫p比咕-1-基v策基胺基1-°¾咬-4-基丄ι3-(3,4,5-三曱氧某-茉某VM
〇、 無色粉末，TLC : Rf= 0_30 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 4·36 分鐘（純度·· >99%，梯度液 A)，ESI-MS : 49(5 [MH]+. 102839 -210. ⑧ 1361187 is : l-(6-「3-f4-甲基-六氤吡畊-1-基茉某胺某1-嘧啶-4-
基上:3-(3 A5-三甲氳某-芏臬VM
無色粉末，HPLC: tR= 4.72分鐘（純度：>99%,梯度液A)，ESI-MS : 494.5 [MH]+. f例16 : 1-(2,4-二甲氫& -茉基V3-{6-丨4-(4-甲某-六氤毗畊_1_基）-
苯基-胺基1-啼咬-4·-基]_月尿
無色粉末，TLC : Rf = 0.24 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2), HPLC : tR = 4.60 分鐘（純度：>99%,梯度液 A)，ESI-MS : 464.4 [MH]+. 實例17 : U2,4-二甲氫基-策某）-3-{6-Γ3-(4-甲某-六j.吡畊-1-基）- _苯基-胺基1-嘧啶-4-基
無色粉末，HPLC: tR= 4.75分鐘（純度：>95%，梯度液A), ESI-MS : 464.4 [MH]+. 兔例18:1-(3,5-二甲氳臬-茉某）-346-「4-(4-曱基-六氤吡畊-1-基）- 苯基-胺基1-嘧啶-4-某ϋ
102839 -211 · 1361187 無色粉末，TLC : Rf= 0.19 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2), HPLC : tR= 4.66 分鐘（純度：>99%,梯度液 A), ESI-MS : 464.4 _]+ ·
實例19 : 1-(3,5-二甲氣某-茉某ν3-(6-Γ3-〔4-甲基-六氫吡畊-l-某V 笨基-胺某1-嘧啶-4-基丨-脹 0
無色粉末，HPLC: tR = 4.78分鐘（純度：>99%，梯度液A)，ESI-MS :
464.4 [MH]+ · 實例20 : 1-(3,5-譬-三氟甲基-茉基V3-{6-「4-(4_甲基-六氤吡畊-1- 基V笨基胺基1-嘧啶-4-某丨-服
無色粉末，HPLC: tR= 5.86分鐘（純度：>99%，梯度液A)，ESI-MS : 540.4 [MH]+.
實例21 : 1-(3,5-雙-三氟甲某-苯基）-3-{6-『3-(4-甲基-六j.毗畊-1-基V茉基胺基1-嘧啶-4-某丨-M
無色粉末，HPLC: tR= 5.98分鐘（純度：>99%,梯度液A)，ESI-MS : 540.3 [MH]+. 實例22 : H3,5-二甲某-茉某V3-(6-f4-(4-甲基-六j.毗畊小某V装 基-胺基1-嘧啶-4-某丨-脲 102839 -212- 1361187
〇、 無色粉末，TLC : Rf= 0.69 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 4.05 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 432.4 [MH]+. 實例23 : 1-(3.5-二甲某-茉基）-3-{6-「3-(4-甲某-六氤吡畊-1-某茉 基-胺某1-嘧啶-4-基丨-脲
無色粉末，TLC: Rf= 0.31 (TBME/MeOH/NH3 90: 9: 1), HPLC: tR= 5.33 分鐘（純度：>99%，梯度液 A), ESI-MS : 432.4 [MH]+. t例24 : 1-0-氢基-4-甲氣基-茉某）-3-{6-「4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基-胺基1-嘧啶-4-基丨-M
無色粉末，TLC : Rf = 0.17 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : k= 4.79 分鐘（純度：>99%,梯度液 A)，ESI-MS : 468.3/470.4 [MH]+ · : 1-(3-氯基-4-甲氣基-装某）-3-{6-「3-(4-甲基-六氤吡畊-1-基上苯基-胺基1-嘧啶-4-篡1-辉
無色粉末，TLC: Rf= 0.57 (TBME/MeOH/NH3 90: 9: 1)，HPLC: tR= 4.96 分鐘（純度：>99%，梯度液 A), ESI-MS : 468.3/470.3 [MH]+. 102839 -213- 1361187 實例26 : 1-(5-曱氧基-2-甲基-苯基V3-{6-「4-(4-甲基-六藍.ρ比咕-1-基苯基-胺基1-嘧啶-4-某丨-服
〇、 淡灰色粉末，HPLC : tR= 4.87分鐘（純度：>99%，梯度液A)， ESI-MS ： 448.4 [MH]+.
實例27 : 1-(5-曱氧基-2-甲基-笨基）-3-{6-Γ3-Γ4-甲基-六氫吡畊-1- 基V笨基-胺基1-喊咬-4-基}-月尿
無色粉末，TLC : Rf = 0·63 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 4.95 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 448.5 [MH]+. 實例28 : 1-(2-氣基-5-甲氧基-茉某）-3-{6-Γ4-ί4-甲基-六氫吡畊-1- 基V笨基-胺基1-嘧啶-4-某丨-Μ
〇、 無色粉末，HPLC: tR= 5.35分鐘（純度：>99%,梯度液A)，ESI-MS : 468.3/470.4 [MH]+. 實例29 : 1-(2-氯基-5-曱氣篡-笑某、-3-{6-「3-(4-甲基-六氤毗叫·小 基）-笨基-胺基1-嘧啶-4-基丨-服
102839 -214- 1361187 無色粉末，HPLC: tR= 5.33分鐘（純度：>99%，梯度液a), ESI-MS : 468.4/470.5 [MHf. 1£^^1-(3,4-二甲氣某-苽基KM6-「4-(4-甲基-六氤毗十u其、· 莖棊-胺基1·嘧啶4-某μ月尿
淡黃色粉末，TLC : Rf= 0.32 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2), HPLC : tR= 5.34 分鐘（純度：98%，梯度液 A)，ESI-MS : 464.4 [MH]+. 實例31 . l-(3,4-二甲氧基-笨基）-3-{6-「3-(4-甲基-六藍,it比p井-1-基）_ 苯基-胺某1-嘧啶-4-基丨-脲
無色粉末，TLC : Rf= 0.36 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 4.62 分鐘（純度：98%，梯度液 A), ESI-MS : 464.4 [MH]+.
實例32 . 1-(4-1基-3-甲氧基-笨基）-3-(644-(4-甲某-六鱼,？比》»井-1_ 基）-笨基-胺基1-嘧啶-4-某丨-胧
Cl、 無色粉末，TLC : Rf = 0.63 (TBME/MeOH/NH3 70 : 27 : 3)，HPLC : tR= 4.58 分鐘（純度：>99%,梯度液 A)，ESI-MS : 452.4 [MH]+. 實例33 : 1-(4-氟基-3-甲氣某芏某）-3-(643-(4-甲基-六氣吡畊-1-基）-本基-胺基1-痛口定-4-基卜月尿
102839 -215· ⑧ 1361187 淡黃色粉末，TLC : Rf= 0.63 (DCM/MeOH 80 : 20)，HPLC : tR= 4.84 分鐘（純度：89%，梯度液 A)，ESI-MS : 533.6/535.5/537.5 [MH]+.
寬_例38 : 1-(2-氯基-3,5-二甲氣某-笨基）-3-(6-甲胺基啶-4-某H
.0
無色粉末，TLC: Rf= 0.47 (TBME/MeOH/NH3 90: 9: 1)，HPLC: tR= 5.21 分鐘（純度：>100%，梯度液 A), ESI-MS : 338.3/340.4 [MH]+. f例39 : M2-氯基-3,5-二甲氣某-芏篡）-3-(6-笨基胺基-喃咜-4- 基V脲
無色粉末，HPLC: tR= 6.60分鐘（純度：>99%，梯度液A), ESI-MS : 400.4/402.4 [MH]+. 實例40: 1-(2-氣基-3,5-二甲氧某-笨基ν3-·ί6-Γ4-(4-甲基-六邀.吡畊 -1-基苯基-胺基1-嘧啶-4-篡1-月尿
0
〇、 無色粉末，TLC : Rf = 0,52 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 5.27 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 498.4/500.2 [MH]+. 實例41 : 1-(2_氣基-3,5-二曱氣某-2-甲基-茉某V3-{6-「3-(4-甲某-六氫吡畊-1-基笨基-胺某1-嘧啶-4-某μ月屁 Ο
CT 102839 -217- ⑧ 1361187 無色粉末，TLC : Rf = 0.47 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 5.29 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 498.4/500.3 [MH]+, f例42: 1-(2-氣基-3,5-二甲氣基-茉基）-3-{6-Γ4-(2-二乙胺基-乙氧 基菜某胺基1-嘧啶-4-某丨-Μ Ο
無色粉末，TLC : Rf = 0.60 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR=5.49 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS: 515.5/517.4[MH]+. 實例43: M2-氣基-3,5-二甲氣基·茉某V3-{6-「3-(2-二甲胺基-乙氳 基笨某胺基1-嘧啶-4-基胧
無色粉末，TLC : Rf= 0.20 (TBME/MeOH 30 : 70)，HPLC : tR= 5.38 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 487.4/489.4 [MH]+. 實例44 : 1-(2-氣基-3,5-二甲氣基-笨基）-3-{6-「4-(2-嗎福1>株-4-基-
4氧基V茉基胺基1-嘧啶-4-某丨-M
無色粉末，HPLC : tR= 5.30分鐘（純度：96%,梯度液A)，ESI-MS : 529.4/531.3 [MH]+. f例45 : 1-(7-氣基-3,5-二甲氣某-茉某）-3-{6-「3-(2-嗎福啉·4·某· __乙氧基V茉某胺基1-嘧啶-4-基丨-脲 102839 •218· ⑧ 1361187
無色粉末，TLC : Rf= 0.40 (TBME/MeOH 75 : 25)，HPLC : tR= 5.29 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 529.4/531.4 [MHf. i例46: 3-(7.3-二甲氣基-茉某VI-乙某-l-{6-「4-(4-甲某-六氤毗咕
士基茉某胺基1-嘧啶-4-某丨-M
Ο
〇、 無色粉末，TLC : Rf= 0.57 (DCM/MeOH 85 : 15)，HPLC : tR= 5.29 分 鐘（純度：98%,梯度液 A)，ESI-MS : 492.2 [MH]+. 實例47: 3-(3,5-二甲氣基-茉某VI-甲墓-l-{6-「4-(4-甲基-六氤毗喵 -1-基）-笨基胺基1-嘧。定-4-篡丨-叫
淡黃色粉末，TLC : Rf = 0.38 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR=5.13 分鐘（純度：95%，梯度液 A)，ESI-MS: 478·5[ΜΗ]+· 實」^48:3-(3,5-二甲氧基-笨基）-1-甲基-1_{6-「3-(4-甲某-六氤吡畊 -1-基）-笨基胺基1-嘧咭-4-基服
無色粉末，TLC : Rf= 0.48 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2), HPLC : tR= 5.21 分鐘（純度：95%,梯度液 A)，ESI-MS : 478.4 [MH]+. 102839 •219- 1361187
49 : 3-(2-氯基-3,5-二甲氧基-笨基VI-甲基-1彳6-芏其的其_ 嘧啶-4-某VM
/0 無色粉末，HPLC: tR= 7·38分鐘（純度：96%，梯度液A), ESI-MS : 414.5/416.4 [ΜΗ]+. f 例50 : 3-(2-氯基-3,5-二甲氣某-笨基VI-甲基-1-(6-Γ4-ί4-甲其-
六氫吡畊-1-基V笨基胺基1-嘧啶-4-基丨-胧
無色粉末，HPLC : tR= 5.65分鐘（純度：95%，梯度液A)，ESI-MS : 512.4/514.3 [MH]+. 實例51 : 3-(2-氣基-3,5-二甲氣某-笨基VI-甲基-1-{6-Γ3-Γ4-甲某-六氫吡畊-1-基笨基胺基1-嘧咭-4-篡卜Μ
Ο
無色粉末，TLC : Rf = 0.53 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 5_63 分鐘（純度：>99°/。，梯度液 A)，ESI-MS : 512.5/514.4 [MH]+. 賁例52 : 3-(2-氣基-3,5-二甲氣某-笨基VI-甲基-ΐ-{6-Γ4-(4-甲基-立-1-羰基V茉基胺某1-嘧嘧-4-基脲
102839 -220- @ 1361187 無色粉末，TLC : Rf= 0.45 (DCM/MeOH 80 : 20)，HPLC : tR= 5.33 分 鐘（純度：90%，梯度液 A)，ESI-MS : 540.5/542.4 [MH]+. f例53: 3-(2-氮基-3,5-二甲氣某-茉基）-1-{6-Γ4-(2-二乙胺基-乙1 基)-苯基胺基1-嘧啶-4-某Μ-曱基-脲
無色粉末，TLC : Rf= 0.22 (TBME/MeOH 75 : 25)，HPLC : tR= 5.74
分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 529.4/531.3 [MH]+. f例54: 3-Γ2-氣基-3,5-二甲氳篡-笼基）-l-{6-「3-(2-二甲胺基-乙氫 基）-本基胺基Ί-鳴咬-4-基}-1-甲基-月尿
無色粉末，TLC : Rf= 0.34 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : 5.57 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS ·· 501.4/503.3 [MH]+. JL例55 : 3-(2-氯基-3,5-二甲氣某-苯某vi_乙基-ΐ-{6-Γ4-(4-甲某-
ζχ氧口比**井-1-基）-笨基胺某1-,。定-4-基月尿
無色粉末，TLC : Rf= 0.26 (DCM/MeOH90 : 10)，HPLC : tR= 5.69 分 鐘（純度：>100%，梯度液 A)，ESI-MS : 526.5/528.4 [MH]+. M2-氡基-3,5-二曱氣某·笑某νΐ-ί6-ΓΚ4-甲基-六氪吡畊 ill基）-苯基胺基1-嘧啶-4-某}-1-違吩-2-篡甲基-脲 102839 •221 · ⑧ 1361187 ο
無色粉末，TLC : Rf= 0.36 (DCM/MeOH 90 : 10)，HPLC : tR= 6.10 分 鐘（純度：>100%，梯度液 A)，ESI-MS : 594.5/596.4 [MH]+. 實例57: 3-(2-氩基-3,5-二甲氧基-苯某V1-「2V4-甲某-六j. p比畊-1-基V乙基1-1-(6-笨基胺基-°¾咬-4-基V服
無色粉末，TLC : Rf= 0.15 (TBME/MeOH 50 : 50)，HPLC : tR= 5.82 分鐘（純度：>100%，梯度液 A)，ESI-MS : 526.5/528.4 [MH]+. f例58 : 3-(2-氣基-3,5-二甲氣某-笼某）-1-(6-茉某胺基-痛啶-4-基）-H2-吡啶-2-基-乙基
/0 無色粉末，HPLC : tR= 7.30分鐘（純度：95%，梯度液A), ESI-MS : 505.4/507.4 [MH]+. 實_例59: 3-(2,6-二氣-3-甲氣某·羊其VI-乙基-1-·ί6-Γ4-(4-甲某-六氤 fLb Ρ井-1-基）·笨基胺基1-°密。定·4_篡卜月尿
1361187 黃色泡沫物，TLC : Rf= 0.26 (TBME/MeOH 40 : 60)，HPLC : tR= 5.37 分鐘（純度：96%,梯度液 A), ESI-MS : 530.1/532.0/534.0 [MH]+ · 實例60: 3-(2,6-二氣-3-甲氣基-茉某VI-甲某-1-{6·「3-〔4-甲某-六氤 吡畊-1-基V茉基胺基1-嘧啶-4-某丨-胧
無色粉末，TLC : Rf= 0.15 (TBME/MeOH 60 : 40)，HPLC : tR= 5.31 分鐘（純度：97%,梯度液 A)，ESI-MS : 516.1/518.0/520.1 [MH]+. 實例61: 3-(Z6-二氣-3-甲氣基-策某VI-甲某-M6-「4-(4-甲某-六氤
吡啡-1-羰基V苯基胺基1-嘧啶-4-某）-M
無色粉末，TLC : Rf= 0.67 (DCM/MeOH 80 : 20)，HPLC : tR= 5.11 分 鐘（純度：91%，梯度液 A)，ESI-MS : 544.4/546.3/548.4 實例62: 3-(2,6-二氯-3-曱氧基-笨基）-1-甲某-l-{6-「4-(4-甲基-六H. 呐畊-1-基甲基V笨基胺基1-嘧啶-4-某丨-月尿
米黃色粉末，HPLC : tR= 5.14分鐘（純度：93%，梯度液A)， ESI-MS ： 529.2/531.0/533.1 [MH]+. 實-例63 : 3-〔2·6-二氣-3-甲氡基-策某νΐ-Γ6-甲氩其-心.咜二I甲 基）-1-丨6-「4-(4-甲基-六氫p比畊-1-基笨基胺基ι_嘧啶_4·基μ服
102839 1361187 無色粉末，TLC : Rf= 0.56 (DCM/MeOH 80 : 20), HPLC : tR= 5.69 分 鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 623.0/625.5/627.3 [MH]+. : 3-(2.6-二氳-3.5-二甲氣基-茉基 VI-乙某-1-(6-Γ4-(4-甲篡-畊-1-羰基V茉基胺基1-嘧啶-4-基}-脲
無色粉末，TLC : Rf= 0.44 (DCM/MeOH 85 : 15)，HPLC : tR= 5.23 分 鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 588.5/590.1/592.2 [MH]+. 實例65 二W2-氣基-6-曱基-笨基）-3-(6-異丙基胺基-°¾咬-4-基月尿
米黃色粉末，熔點 233-233°C，TLC : Rf= 0.55 (DCM/MeOH/25%NH3 350： 50： 1), ESI-MS： 319/321 [MH]+. (2,6-二氮茉某）-胺甲基酸4-·ί6-Γ3-α6-二氮-茉基V脲
基1-嘧。定-4-基胺某1-璟己某酯
無色粉末，熔點 222-224。(：，ESI-MS : 582/584/586 [ΜΗ]+. 實倒67 : 1-(6-異丙基胺基-嘧啶-4-某V3-(2A6-三氩-茉基V脲 102839 -224- 1361187
無色粉末，熔點218-220°C，HPLC : tR=9_92分鐘（純度：100%， 梯度液C). 1-(2,6-二翕.-笑基）-3-(6-異丙基胺基-嘧啶-4-基V脲
CI
Ν^,ΝΗ Ύ Cl
無色粉末，熔點 203-204°C，ESI-MS : 340/342/586 [MH]+. 1-{6-「4-α-甲某-六氪吡啶-4-基甲氣某V茉基胺基1-嘧 ^AirK2,4,6-三氟-茉某V服
丫 Η
XX
微黃色粉末，熔點 189-19rc , ESI-MS : 535/537/539 [ΜΗ]+. ^LZm-(2-氯基-6-甲基-笨基V3-{6-「4-a-甲基-六氫吡啶-4-其 笨基胺基1-嘧啶-4-某
Λχ Τ 微黃色粉末，熔點 178-18(TC，ESI-MS : 481/483 [ΜΗ]+. 102839 1361187 f例71 : l-(2,6-二氣-芏基ν3-(6-Γ4-Π-甲基-六氫吡啶-4-基甲氣 基）-苯基胺基1-嘧咭-4-某丨-月尿
無色粉末，熔點 183-185°C，ESI-MS : 501/503 [MH]+. f例72 : 1-(2,5-二氪-茏某V3-丨6-「4-(4-甲基-六氤吡畊-1-某茉基 歷基1-嘧啶-4-某丨-M
CI 無色粉末，熔點 223-225T：，ESI-MS : 472/474 [MH]+. 重:制73 : l-(6-「4-(4-甲某-六氤吡畊-1-基装某胺某1-嘧啶-4- 基卜3-(2,4,6-三氯-笨某）-月尿
無色粉末，熔點 209-211。(：，ESI-MS : 506/508/510 [MH]+. 兔匈74 : 1-丨644-(4-甲某-六氪毗畊-1-基策某胺某1-嘧啶-4-基1-3-(2,4,5-三氣-装基月尿 102839 • 226 - 1361187
無色粉末，熔點 252-254°C，ESI-MS : 506/508/510 [MH]+. f例75 : 1-G，4-二氣-笑基）-3-{6-Γ4-(4-甲基-六氫吡畊-1·某V笼篡 胺基1-喃咬-4_基}-Η年
無色粉末，熔點 260-262t，ESI-MS : 472/474 [ΜΗ]+. 免例76 : l-(j-胺基-嘧啶·4·某^3-(2,3-二氯-茉基Μ-Γ4-(4-甲某-六 -氫峨畊-1-基笨某1-月尿
無色粉末，熔點 280-282°C，ESI-MS : 472/474 [ΜΗ]+. 二氦-茉某）-3-(6-「4彳4-甲基-六氤吡畊-1-其」 麼暴1-嘧啶-4-某卜叫
無色粉末，熔點 279-281。(：，ESI-MS : 472/474 [MH]+. 102839 -227- 1361187 重_例78 : 1-(5-氣基-2-甲氣某-芏篡V3-{6-「4-(4-甲基-六氪吡畊小 基）-笨基胺基1-嘧啶-4m
無色樹脂，TLC : Rf= 0.41 〇DCM/MeOH/25%NH3 350 : 50 : 1)，HPLC : tR= 13.25 分鐘（純度：1〇〇%,梯度液 e)，ESI-MS : 468/470 [MH]+. f例79 : 1-(2-氯基-6-甲某-裳某V3-{6-「3-(l-甲某-六氤吡啶-4-甚^ i氧基V茉基胺某1-嘧啶-4-某丨-服
無色粉末，熔點 200-204°C，ESI-MS : 481/483 [MH]+. 實例80 . l-(2,6-二氣-苯基）-3-{6-「3-(l-甲基-六氳p比。定_4_基甲寧_ 基>笨基胺基1-嘧啶-4-基丨-服
無色粉末，熔點 198-200°C , ESI-MS : 501/503 [MH]+. : 1-{6-Γ3-Π-曱基-六氫吡啶-4-基甲氧某V瓮宜 基丨-3-(2.4.6-三氩-茉基V脲 102839 1361187
無色粉末，熔點 222-225°C，ESI-MS : 535/537/539 [MH]+. 實例82 : 1-(2-氣基-6-甲基-策某V3-{6-「4-(4-曱基-六氤吡畊-1-某 基）-苯某胺某1-嘧咭-4-篡丨
無色粉末，熔點 199-201。(：，ESI-MS : 466/468 [MH]+.
：£例83 : l-〔2,6-二氮-茉某ν3-·ί6-Γ4-(4-甲基-六氫吡畊-1-某甲某V 茗基胺某1-嘧啶-4H-M
無色粉末，熔點 199-2011 , ESI-MS : 466/468 [ΜΗ]+. 1-{6-「4-(4-甲基-六氤吡畊-1-基甲基V笨基胺某1-嘧咜 ^ΙζΚ2,4,6-三惫.-笑篡V月尿
帶黃色粉末，熔點 194-196°C，ESI-MS :52〇/522/524 [ΜΗ]+· 102839 1361187 實例85 : 1-{6-Γ4-(4-甲基-六氫吡畊-1-羰基V茉基胺基1-嘧啶-4-基}-3-(2A6-三氣-茉某V脲
非晶質物質，熔點 165-175°C，TLC : Rf= 0.61 (DCM/MeOH/25%NH3 150: 50: 1), HPLC: tR=8.63 分鐘（純度：98·8%，梯度液 C), ESI-MS : 534/536/538 [ΜΗ]' 實例86 : 1-丨6-「3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基V茉基胺基1-嘧啶-4-基1-3-(2,4,6-三氣-茉某V脲
帶黃色非晶質物質，熔點 138-142°C，TLC : Rf= 0.41 (DCM/MeOH/ 25%NH3350: 50: 1)，HPLC: tR=8_92 分鐘（純度：99%，梯度液C)， ESI-MS: 506/508/510 [MH]+. 實例87 : 反式）-4-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氣基V環己 胺基密口定-4-基}-3-(2,4,6-二氣-本基V月尿
無色粉末，熔點 198-199°C，ESI-MS : 570/572/574 [MH]+· 102839 •230 · 1361187 置例88 : 1-Γ6-(Ϊ及式.V4-鞾某-瑗己胺基V嘧啶-4-基1-3-(2.4.6-三顧_ -笨某V服
無色粉末，熔點 171-173°C，ESI-MS : 430/432/434 [MH]+.
宜例89 : 1-丨6-ΙΪ及式V4-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氫某V摸p, 1-嘧啶-4-某13-Γ2-氢基-6-甲基-苯基V脲
米黃色粉末，熔點218-220X：，TLC : Rf= 0.74 (醋酸乙酯/曱醇 95: 5)，HPLC: tR=13.92 分鐘（純度：93.9%，梯度液C),ESI-MS: 490/492 [ΜΗ]'
實例9Qj_L-(2-氣基-6-曱基-笨基）-3-「6-(ϊ反式）-4-經基-環己胺基）_ 瘦啶-4-某1-_
無色粉末，熔點149-1521，TLC : Rf= 0.22 (醋酸乙酯/曱醇95:5)， HPLC : tR= 7.77 分鐘（純度：95.2%，梯度液 〇, ESI-MS : 376/378 [MH]' (反式M-(第三-丁基-二甲某-石夕烷篡氡基）_瑷
篮UA变-4-基丨-3-(2.6-二氣-茉基VM 102839 -231 - ⑧ 1361187
無色粉末，熔點 211-212°C , HPLC : tR=2.63 分鐘（純度：97.9%， 梯度液 D)，ESI-MS : 510/512 [MH]+. 實例92 : 1-(Z6-二氮-茉基）-346-((反式V4-羥基-環己胺基V嘧啶 :4-基1-月尿
非晶質物質，TLC : Rf=0.28(醋酸乙酯/甲醇95 : 5)，HPLC : tR= 13.54 分鐘（純度：1〇〇%，梯度液 〇, ESI-MS : 396/398 [MH]+. : H2-氣笨基）-3-丨6-「4-(4-甲基-六氫吡畊-1-某篡脸 基1-嘧啶_4·篡月尿
米黃色粉末，HPLC: tR=4.17分鐘（純度：100%，梯度液B)， ESI-MS ： 438/440 [MH]+. 實倒: 1-(2_溴笨基）-M6-「4-(4·甲基-六氫吡畊-lHy芊p 基1-嘧啶-4H-服
⑧ 1361187 無色粉末，HPLC: tR = 4.23分鐘（純度：100%，梯度液B)，ESI-MS : 482/484 [ΜΗ]' 實例95 : 1-(6-胺基-嘧啶-4-基丨-3-(2-氣茉基Μ-Γ4-(3-二乙胺基-丙 氣基笨基1-脲
無色粉末，HPLC: tR= 4.42分鐘（純度：100%，梯度液B)，ESI-MS : 469/471 [ΜΗ]+· 實例96 : 1-(2,6-二氣-茉基）-34644-(2-嗎福啉-4-基-乙氣基V茉基 胺基1_嘴淀-4-基}-月尿
米黃色粉末，HPLC : tR= 3.93分鐘（純度：100%，梯度液B)， ESI-MS : 503/505 [ΜΗ]+· 實例97 · 臭笨基嗎福口林-4-基-乙氧基)-笨基胺 基1·嘴σ定-4-基丨-月尿
白色粉末，HPLC: tR= 4.29分鐘（純度：100%，梯度液B)，ESI-MS : 513/515 [MH]+. 102839 • 233 · ⑧ 1361187 兔赶jgj 1-(2,6•二氧-苯基）-3-{6-「4-(3-复-4-某而声，羊v菜某 胺基1-嘧啶-4-臬丨-服
無色粉末，HPLC: tR = 4_05分鐘（純度：1〇〇%，梯度液B)，ESI MS : 517/519 [ΜΗ]'
實例99 · 1-(2->臭笨基）-3-丨6-|~4-(~3-嗎福说-4-基-丙氧基 >装基脖 基1-嘧啶-4-某丨-服
無色粉末，HPLC: tR= 4.42分鐘（純度：1〇〇%，梯度液B), ESI_MS : 527/529 [MH]+.
實例100: l-(2,6-二氣-笨基）-3-{6-「4_(2_二乙胺基-乙氣篡v苹其眩 基1-嘧啶-4-篡
無色粉末，HPLC: tR = 4.12分鐘（純度：1〇〇〇/0,梯度液B)，ESI_MS : 489/491 [MH]+. f例101: 1-(2-溴苯基）-3-{6-「4-(2-二乙胺基-乙氣某V芏其脸糞p 嘧啶-4-某μ服 102839 -234- ⑧ 1361187
無色粉末，HPLC: tR = 4.55分鐘（純度：100%，梯度液B)，ESI-MS : 499/501 [ΜΗ]' 實例102 : Η2-氣笨基）-3-{6-「4-(3-二乙胺基-丙氣基V苯基胺基1- 嘧啶-4-基服
無色粉末，HPLC: tR= 4.58分鐘（純度：100%,梯度液B)，ESI-MS : 469/471 [MH]+. 實例103: 1-(2,6-二氣-苯基）-3-(6-「4-(3-二乙胺基-丙氣基茉基胺
基1_π密σ定-4-基月尿
無色粉末，HPLC: tR= 4.26分鐘（純度：100%,梯度液B)，ESI-MS : 503/505 [MH]' 實例104 : M2-溴苯基）-3-丨6-[4-(3-二乙胺基-丙氧基笨基胺基1-°密口定-4-基}-月尿
102839 -235 - 1361187 無色粉末，HPLC: tR=4.62分鐘（純度：100%，梯度液B)，ESI_MS: 513/515 _]+. 實例105 : 1-丨6-(4-二乙胺基-苯基胺基V嘧啶-4-篡1-3-Γ2.6-二氟-笨基V脲
A. N-(4-二乙胺基-苯基V嘧啶-4,6-二脍 使6-氣啶-4-基胺（0.65克，5毫莫耳）、4-胺基-Ν,Ν-二乙基 苯胺（0.82毫升，5毫莫耳）、2-丙醇（5毫升）及濃hci (0.225毫 升，〜2.5毫莫耳）之混合物於90°C下振盪36小時。於冷卻至 室溫後’使反應混合物分配在半飽和K_2 C03 -溶液與醋酸乙 酯之間。濾出如此形成之沉澱物，以h2o與醋酸乙醋洗膝， 並在真空中乾燥’而得標題化合物。灰色固體，Hplc: tR= 2 37 分鐘（梯度液 F)，ESI-MS : 258.3 [MH]+. B. 1-16-(4-二乙胺_基-苯基胺基)-嘧啶-4·基二氤-装某 使N-(4-二乙胺基-苯基）-嘧啶-4,6-二胺（257.4毫克，1毫莫 耳）、異氰酸2,6-二氟苯酯（170.6毫克，U毫莫耳）在無水二 氧陸園（4毫升）中之混合物於8(TC下振盪L5小時。在真空中 蒸發溶劑後，使殘留物分配在CM2%與半飽和K2C〇3溶液之 間。將有機層以NaaSO4脫水乾燥，蒸發，並使殘留物藉急 驟式層析純化（CH2 (¾ /CH3 OH)。蒸發合併之純溶離份，將殘 留物以研製，並過濾固體，及在真空中乾燥，而得 標題化合物。
102839 @ -236- 1361187 413.4 [MH]+. 實例106: 1-Γ2.6-二氟-苯基）-3-「6-(3-二甲胺某-茉某胺臬V嘧啶-4-基1-脲
A. N-G-二甲胺基-苯基V嘧啶-4.6-二胗 使N，N-二甲基-間-苯二胺（1.36克，10毫莫耳）、6-氣-嘧啶-4-基胺（1.30克，10毫莫耳）、2-丙醇（1〇毫升）及濃HC1 (0.45毫升， 〜5毫莫耳）之混合物於90°C下振盪16小時。於冷卻至室溫 後’使反應混合物分配在半濃Na〗C03溶液與醋酸乙酯之間。 將有機層以NazSO4脫水乾燥，蒸發，並使殘留物藉急驟式 層析純化（醋酸乙酯/CH3 OH) »蒸發合併之純溶離份，而得 標題化合物。 米黃色固體，HPLC: tR= 1.53 分鐘（梯度液f)，ESI-MS: 230.3 [MH]+. Β· 1ι(2?6-一氟-苯基）-3-「6-(3-二曱胺基-笼基胺某)·哺咬基1-月尿 將Ν-(3-二甲胺基-苯基）-嘴咬-4,6-二胺(458.6毫克，2毫莫耳） 、異氰酸2,6-二氟苯酯（341.2毫克，2_2毫莫耳）在無水二氧陸 圜（5毫升）中之混合物於80°C下振盪2.5小時。於冷卻下來 後’將反應混合物以醋酸乙酯處理。濾出沉澱物，並在真 空中乾燥’而得標題化合物。 白色固體，HPLC: tR= 3.39分鐘（純度：1〇〇%，梯度液ρ)，esi-MS : 385.4 [MH]+. 實例107: 1-(2,6-二氣-苯基）-3-[6-(4_二乙胺某·笨某脸基確哈_4_ 基1-脲 102839 -237- 1361187
標題化合物係按實例耐中所述，以類似方式製自異氛 酸化(4-二乙胺基-苯基）_喷啶普工胺與2,6_二氯苯酯。 色 口體，HPLC · tR- 3.61 分鐘（純度：1〇〇〇/0,梯度液 F)，ESI MS : 445.3/447.3 [MH]+. 宜·例108: 基）-3-丨6-(4-嗎福進^ •茉某脸臬嘧咜
-4-基1-服 °xxNja；i? A. N-(4-嗎福基-笑美）痛咬-4,6-二胳
標題化合物係按實例105Α中所述，以類似方式製自6_氣_ 嘧啶-4-基胺與4-嗎福啉基苯胺。於冷卻至室溫後，使所得到 之半固體反應混合物溶於溫熱曱醇中，以濃氨水溶液鹼化， 並將混合物濃縮至其一半體積。於添加$ 〇後，濾出所獲 得之沉澱物，以Η2〇洗滌，並在真空中乾燥，而得標題化 合物。微弱紫色固體，ESI-MS : 272·3 [ΜΗ]+, Β· 1-(2,6·二氣-笨基）-3-Γ6-Γ4-嗎福啉-4-基-茉某胺基嘧噔_4- 基1-脲 標題化合物係按實例105B中所述，以類似方式製自N-(4-嗎福琳-4-基-苯基）_嘧啶_4,6_二胺與異氰酸2,6-二氣苯酯。 微弱紫色固體，HPLC : tR= 3.74分鐘（純度：100%，梯度液F), ESI-MS ： 459.3/461.3 [MH]+. 102839 •238 - ⑧ 复JH09· 1-(2,6-二敦·苯基）_3-『6-(4-嗎福》>林·4·某·笨某胺甚、痛咜 基1-月尿 Η Η 標題化合物係按實例105Β中所述，以類似方式製自Ν (4· 嗎福啉斗基-苯基）-嘧啶-4,6-二胺與異氰酸2,6-二氟苯酯。
稍微粉紅色固體，HPLC : tR= 3.53分鐘（純度：1〇〇%，梯度液F)， ESI-MS ： 427.4 [MH]+. 實性110: 3-(2,6_二氯_笨基）小⑹⑷二乙胺基茉某脖其）嘧啶_4_ 基1-1-曱某-月尿
A· —一乙胺某-茉基VN1-甲基-嘴°定-4,6-二胺 0
標題化合物係按實例105Α中所述，以類似方式製自（6_氯_ 哺咬-4-基）-甲基·胺與冬胺基·Ν，Ν_二乙基苯胺。使醋醆乙醋層 以Na2S〇4脫水乾燥’及在真空中蒸發。使殘留物懸浮於 CH2C12中，過濾，並乾燥，而得標題化合物。 白色固體，HPLC . tR= 2.48 分鐘（梯度液 F)，ESI-MS : 272.3 [MH]+ Β· 苯基Η-「6-(4-二乙胺基-茉某胺篡η定冬基> 卜曱基-1 標題化合物係按實例105Β中所述，以類似方式製自Ν_(4_ 102839 -239- 1361187 二乙胺基-苯基）-Ν'-甲基-嘧啶-4,6-二胺與異氰酸2,6-二氯苯 醋。 白色固體，HPLC: tR=2.46分鐘（純度：95.6%，梯度液Η)， ESI-MS ： 459.2/461.2 [MH]+. 實例-1!ί : 二氯-苯基）-1-{6-Γ4-(1-鞀某-1-甲基-乙某V茉某胺 某1-嘧啶-4-墓μΐ-甲某
Α. 1-Γ4-(6-甲胺基咬-4-某胺基VI某1-乙_ 將（6-亂-嘴咬-4-基）-甲胺（5_76克，4〇_1毫莫耳）、4-胺基-苯乙 酮（5.40克，40毫莫耳）、2-丙醇（40毫升）及濃HC1 (1.8毫升， 〜20毫莫耳）之混合物於90°C下攪拌40小時。添加濃HC1 (0.9 毫升’〜10毫莫耳），並持續攪拌56小時。於添加CH3 OH後， 使反應混合物以濃氣水溶液驗化。添加H2 〇，並渡出沉澱 物’以H2〇洗滌’並在真空中乾燥，而得標題化合物。黃 色固體，ESI-MS : 243.4 [MH]+. Β· 1-「6-(4-乙醯基-笨基胺基嘧啶-4-基1-3-(7.6-二氣-芰其vu 甲基-脲
使1-[4-(6-曱胺基-响啶-4-基胺基）-苯基]-乙酮（3.77克，15.56 毫莫耳）、異氰酸2,6-二氯苯醋（3.22克，17.12毫莫耳）在無水 二氧陸園（30毫升）中之混合物於80°C下振盪16小時。在真空 102839 -240- ⑧ 1361187 中蒸發溶劑後，使殘留物分配在醋酸乙酯與半飽和K2C〇3 溶液之間。濾出沉澱物，並以Η2 0與醋酸乙酯洗滌。使固 體殘留物懸浮於曱醇中，加熱至回流，歷經數小時，並過 濾熱黃色懸浮液。將此程序重複一次β於第二次過遽後， 將所得之殘留物以CH3〇H洗滌，並在真空中乾燥，而得標 題化合物。 帶黃色固體，HPLC: tR= 4.81 分鐘（梯度液 G)，ESI-MS: 430.3/432.3 [MH]' C. 一氣本基經基-1-甲甚-乙某）_茉基胺某1· 定-4-基甲某-版 於甲基埃化鎂在乙鍵（8毫升，〜7毫莫耳）中之剛製成溶液 内’以數部份添加1-[6-(4-乙醯基-苯基胺基）-喷咬_4_基]_3_(2,6_ 二氣-苯基）-1-曱基_月尿(〇·5克，1.16毫莫耳）。攪拌5小時後， 添加THF (4毫升）。於16小時後，藉由添加氏〇與ch3 OH使 反應淬滅’及在真空中蒸發。使殘留物以甲苯共蒸發兩次， 並藉急驟式層析純化（CH^CVCHsOH：^蒸發合併之純溶離 伤’而得標題化合物。 白色固體，HPLC · tR= 4.39分鐘（純度· 100%，梯度液g) ESI-MS : 446.4/448.4 [MH]+. 复iLll2: 1-(2,6-二窗.！基V3-「6-(6-甲氧基‘咭其鸣某0定 dA»
A. N-(6-甲氡基-P此咬-3-基咬-4,6-二胺 102839 •241 - 1361187 使6-氯-嘴啶斗基胺（〇 65克，5毫莫耳）、5_胺基：甲氧基吨 咬（0.62克’ 5毫莫耳）及2-丙醇（5毫升）之混合物於90°C下振 盪36小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物分配在半飽和 NaaCO3溶液與醋酸乙酯之間。將有機層以Na2S〇4脫水乾燥， 並蒸發。將固體殘留物連續以Ch3〇h、醋酸乙酯及CH2cl2 洗滌，並在真空中乾燥。 略帶粉紅色固體，HPLC: tR=2.68分鐘（梯度液F)，ESI-MS: 218.3 [_' B. 二氯-笨某甲氣臬-咐啶-3-基胺基嘧啶-4- 基1-月尿 標題化合物係按實例105B中所述，以類似方式製自N-(6-甲氧基-峨啶-3-基）-嘧啶_4,6-二胺與異氰酸2,6-二氣苯酯》 稍微地米黃色固體，HpLC : tR=4.01分鐘（純度：100%，梯度液 F), ESI-MS： 405.2/407.2 [MH]+. 甲某-l-「6-G-三彘.甲某-茉基胺某）- 嘧啶-4-某1-啤 Α· 曱基-茉基V胺 使4,6-二氯嘧啶（186克，125毫莫耳” 3_胺基三氟化苯（165 毫升I33毫莫耳）、丙酮（6〇毫升）及η2〇 (9〇毫升）之經攪拌 /扣〇物於回"IL下保持3小時。於真空中移除丙酮，以濃氨水 溶液使其餘水層驗化，纟以醋酸乙S旨萃取。使有機萃液以 Na2S04脫水乾燥，並蒸發。使殘留物懸浮於少量丙酉同中， 102839 •242- 1361187 過濾’並使濾餅在真空中乾燥，而得標題化合物。 白色固體，HPLC : tR= 4_82 分鐘（梯度液 g)，ESI-MS : 274.2/276.1 [MH]' Β· N-曱基-ΝΎ3-三氟甲基-笨基）-嘴咬-4,6-二胺 將甲胺在乙醇中之溶液（32毫升，256毫莫耳）添加至（6-氣-嘧啶-4-基）-(3·三氟曱基-苯基）-胺（3.49克，12.8毫莫耳）中，並 將混合物在壓力瓶中於l〇〇°C下攪拌5小時。使反應混合物 φ 在真空中濃縮，將殘留物以CH3OH稀釋，並使用濃氨水溶 液鹼化。濾出產物，以H20與CH3OH洗滌，並在真空中乾 燥。 灰色固體，HPLC : tR= 3.51 分鐘（梯度液 G)，ESI-MS : 269.2 [MH]+. C. 3-(2,6-二氣-苯基）-1-甲基三氟甲基-茉某胺基漆 咬-4-基1-月尿 使N-甲基-N'-(3-三氟甲基-苯基）_嘧啶_4,6_二胺（536.5毫克，2 毫莫耳）、異氰酸2,6-二氣苯酯（413.6毫克，2.2毫莫耳）在無 φ 水二氧陸圜（5毫升）中之混合物於80。(：下振盪1小時。在真 空中蒸發溶劑後，使殘留物分配在醋酸乙酯與半飽和K2 c〇3 溶液之間。將有機層以N^SO4脫水乾燥，蒸發，並使殘留 物自CH2Cl2/CH3〇H再結晶。使固體殘留物在真空中乾燥， 而得標題化合物。 白色固體，HPLC: tR= 5.08分鐘（純度：100〇/〇,梯度液H)，ESI_MS : 456.3/458.3 [MH]十. 复忽114 . 1-|~6-(3-氰基-策基胺基°定-4-基1-3-(7.6-二氢-笨 基）小甲基-月尿 102839 -243- 1361187
Α· -嘧啶-4-某胺基茉甲賠
將（6·氣-喷啶-4-基）-甲胺（1.44克，10毫莫耳）、3_胺基-苯甲 腈（1.18克，1〇毫莫耳）、2_丙醇（1〇毫升）及濃Ηα (〇 45毫升， 〜5毫莫耳）之混合物於9〇°c下攪拌36小時。於冷卻至室溫 後’添加CH3 OH，並使反應混合物以濃氨水溶液鹼化。將 在添加H2 0時所形成之沉澱物濾出，以Η2 Ο洗滌，並在真空 中乾燥，而得標題化合物。 米黃色固體，HPLC: tR= 2.67 分鐘（梯度液 G)，ESI-MS: 226.2 [MH]+. Β· Irf_6-(3-氰基-笨基胺基）-嘧啶-4-基1-3彳2,6-二t,笑基Μ-甲 基-脲
使3-(6-甲胺基-鳴啶-4-基胺基）-苯甲腈（450.5毫克，2毫莫 耳）、異氰酸2,6-二氯笨酯（413.6毫克，2.2毫莫耳）在無水二 氧陸圜（5毫升）中之混合物於8〇。(：下振盪1.5小時，然後在真 空中蒸發。使殘留物懸浮於半濃K2C〇3水溶液中，據出，以 Η2 Ο與丙酮洗滌，並在真空中乾燥，而得標題化合物。 米黃色固體，HPLC : tR= 4.34分鐘（純度：1〇〇%，梯度液H)， ESI-MS ： 413.3/415.3 [MH]+. 實例115 · 1-(2,6-二亂-苯基）-3-「6-(4-氟笨基胳其哈_φ·農1_月年_
Όοα’ Α· Ν-(4-氟苯基V嘧啶-4,6-二胺 102839 -244- ⑧ 1361187 標題化合物係按實例114A中所述，以類似方式製自6_氯_ 嘧啶-4·基胺與4-氟苯胺。 褐色固體，HPLC : tR= 3.09 分鐘（梯度液 F), ESI-MS : 205.2 [MHf. Β. 1ι(2,6-一氣-表基）-3-『6_(4-氟笨基胺某嘴咬_4_基月尿 使N-(4-氟苯基)-嘧啶-4,6-二胺（408.4毫克，2毫莫耳）、異氰 酸2,6-—氣笨醋（413.6毫克’ 2.2毫莫耳）在無水二氧陸圜（5毫 升）中之懸浮液於80 C下振盈14小時。於冷卻至5°C後，過 遽此懸浮液’將殘留物以半飽和K2C03溶液、H20及丙酮洗 滌，並在真空中乾燥。 灰色固體，HPLC: tR= 4.11分鐘（純度：1〇〇〇/〇,梯度液G)，ESI MS : 392.3/394.3 [MH]+. 實例II6 : 1-丨6-(4-氟笨基胺篡）_嘧啶_4_基1·Κ4_〒氧某苯甚 甲基-脲 使N-(4-氟苯基）-N'-甲基-嘴啶_4,6_二胺（218克，1〇毫莫耳）、 異氰酸4-甲氧苯自旨（1.29毫升，1〇毫莫耳）及二醋酸二丁基錫 (0.54毫升，2毫莫耳）在無水二氧陸圜（2〇毫升）中之混合物 於100°C下振堡6小時。於添加第二部份異氰酸4_甲氧苯醋 (0.9毫升’7毫莫耳）後’於觸。c下持續攪拌9小時。將反應 混合物以醋酸乙酯與半飽和Na2C〇3溶液處理。過濾有機 層，以灿撕脫水乾燥，蒸發，並使殘留物藉急驟式層析 純化（己烷/醋酸乙醋）。蒸發合併之純溶離份 浮於熱ch3〇h中，並過渡熱混合物。重複此程序數次。: 102S39 - 245 - ⑧ 1361187 如此獲彳于之固體在真空中乾燥，而得標題化合物。 白色粉末，HPLC: tR=4.54分鐘（純度：1〇〇%，梯度液⑺腺儒: 368.3 [MH]+.
A. 啉-4-某-笨基嘧嘧_4卜-^ 〇〇
认从NH
Η I 標題化合物係按實例114A中所述，以類似方式製自（6-氯_ 嘧啶-4-基）-曱胺與4_嗎福啉基苯胺。 稍微地養色固體，HPLC: tR= 1·37分鐘（梯度液G)，ESI_MS: 286 3 [MH]+.
Β· 甲基-Η6-(4-嗎福啉斗甚碎Α松竿、_ i啶-4-某1-呵 使N-甲基-N -(4-嗎福啉-4-基-苯基）·嘧啶_4,6_二胺（428 〇毫克， 1.5毫莫耳）、異氰酸2,6_二氯苯酯（31〇2毫克，165毫莫耳）在 無水二氧陸圜（5毫升）中之混合物於8 〇下振盪1 $小時。在 真空中蒸發溶劑後，使殘留物藉急驟式層析純化（CH2Ci2/ CH3 OH)。瘵發合併之純溶離份，將殘留物以研製， 並過濾固體，及在真空甲乾燥，而得標題化合物。 白色固體，HPLC: tR= 2_79分鐘（純度：1〇〇%，梯度液H)，esi ms : 1361187 473.3/475.3 [MH]+.
實例118 : 3-(2.6-二氯-茉某V1-「6-(Z4-二氣-芏篡胺某v嘧咭-4-基1-1-甲篡-M
A. N-(2,4-二顧.-苯基VIST-甲某-嘧啶-4,6·二胺 標題化合物係按實例114Α中所述，以類似方式製自（6-氣-嘧啶-4-基）-曱胺與2,4-二氟苯胺。 略帶粉紅色固體，HPLC: tR=3.21分鐘（梯度液F),ESI-MS: 237.2 [ΜΗ]' Β· 3-(2,6-二氣-笨基）-1-「6-(2,4-二氣-笨基胺基）-啼咬-4-某1-1-甲 基-脲 標題化合物係按實例105Β中所述，以類似方式製自Ν-(2,4-一鼠-苯基）-Ν'-甲基-嘴咬-4,6-二胺與異氰酸2,6-二氣苯醋。 白色固體，HPLC: tR = 4.41分鐘（純度：100%，梯度液h)，ESI-MS: 424.2/426.2 [ΜΗ]' tAllg: 1-(2,6-二ϋ.-苯某ν3-Γ6-(3-二甲胺基-笑其胺某V嘧咭-4-基1-服
標題化合物係按實例105B中所述，以類似方式製自N-(3-—甲胺基-苯基）-嘧啶_4,6·二胺與異氰酸2,6-二氣苯酯，關於處 理程序’係使用醋酸乙酯代替CH2cl2。 102839 • 247· ⑧ 1361187 白色固體，HPLC: tR= 3.61分鐘（純度：100%，梯度液F)，ESI-MS : 417.3/419.2 [MH]+. 實例120: 3-(2,6-二氣-茉某vi-「6-(3-二甲胺基-茉某胺某V嘧咭-4-
基1-1-甲某-M
Α· N-0-二曱胺基-笨某VN1-甲基-啼咬-4.6-二脖 標題化合物係按實例105A中所述，以類似方式製自氯· 嘧啶-4-基）-曱胺與N，N-二甲基-間-苯二胺。於蒸發醋酸乙酯層 後所獲得之粗產物，係藉急驟式層析純化（CH2Cl2/CH3〇H)。 米育色固體，HPLC: tR= 2.45 分鐘（梯度液 F)，ESI-MS: 244.3 [MH]+. Β· 二氯-苯基Vl-「6-(3-二曱胺基-茉基胺某）·嘧啶·4_ 基1-1-甲某-Μ 使Ν-(3-二甲胺基-苯基）-Ν’-甲基-嘴嚏-4,6-二胺（243.3毫克，1 毫莫耳）、異氰酸2,6-二氯苯酯（188毫克，1毫莫耳）在無水二 甲基甲醯胺（2.5毫升）中之混合物於9〇°C下振盪U小時。於 14小時與26小時後，添加另外兩份（188毫克，各1毫莫耳） 異氰酸2,6-二氯苯酯。於38小時後’使反應混合物在真空中 蒸發’並使殘留物分配在醋酸乙酯與半飽和K2 C〇3溶液之 間。將有機層以Na〗S〇4脫水乾無’蒸發，並使殘留物藉条 驟式層析純化（己烷/醋酸乙酯）。蒸發合併之純溶離份，將 殘留物以(:¾¾研製’並過濾固體，及在真空中乾燥，而 得標題化合物。 白色固體，HPLC: tR= 3.79分鐘（純度：100%，梯度液G)，脱撼： 102839 -248 - 1361187 431.1/433.1 [MH]+. 實例m.izlX4-虱苯基胺基n 1丨甲基_3(3_三氟^^ -苯基）-月尿
使N-(4-氟苯基）-N'-甲基-嘧啶_4,6-二胺（218.2毫克，1毫莫耳） 、異氰酸3-三氟甲基苯酯（165.2微升，1.2毫莫耳）及二醋酸二 丁基錫（53.7微升’0.2毫莫耳）在無水二氧陸圜（25毫升）中之 混合物於100 C下振盡14小時。於14小時與20小時後，添加 另外兩份（82.6微升，各0.6毫莫耳）異氰酸3_三氟甲基苯酯。 於26小時後，使反應混合物分配在醋酸乙酯與半飽和 Naz CO3溶液之間。將有機層以Naz S04脫水乾燥，蒸發，並 將殘留物以CH2 (¾研製。濾出固體，並使濾液藉急驟式層 析純化（己烧/醋酸乙醋）。蒸發合併之純溶離份，使殘留物 自CH3 0H/CH2C12再結晶，而得標題化合物》
白色固體，HPLC: tR= 5.31分鐘（純度：1〇〇%，梯度液g)，ESI-MS : 406.3 [MH]+. 實例122: 3-(3-氯苯基H-[6-(4-氤茉基胺基)-嘧啶-4-基Η-甲篡-服
A
N^N
Η I 標題化合物係按實例121中所述，以類似方式製自ν-(4-氟 苯基）-Ν’-甲基-嘧啶·4,6·二胺與異氰酸3-氯苯酯。 白色固體，HPLC: tR=5.25分鐘（純度：100%，梯度液G)，ESI-MS: 102839 -249· ⑧ 1361187 372.2 [MH]+. 實例123 : 3-(2,6-二氣-笨基Μ-Γ6-(4-ϋ.茇某脍其v嘧啶-4-基1·1-甲基-脲
使Ν·(4-氟苯基）-Ν·-甲基-嘴啶-4,6-二胺（218.2毫克，1毫莫耳） 、異氰酸2,6-二氣苯酯（188毫克，1毫莫耳）及三乙胺（U1* 升，8毫莫耳）在無水二甲基甲醯胺（2·5毫升）中之混合物於 90°C下振盈14小時。使反應混合物在真空中蒸發，並使殘 留物分配在醋酸乙酯與半飽和Na2C03溶液之間。將有機層 以Na〗SO4脫水乾燥，蒸發’並使殘留物藉急驟式層析純化 (CH2 (¾ /CH3 0H)。蒸發合併之純溶離份，將殘留物以cjj2 ci2 研製’並過遽、固體’及在真空中乾燥，而得標題化合物。 白色固體，HPLC: tR = 4.33分鐘（純度：100%，梯度液h)，ESI-MS : 406.1/408.1 [MH]+. 免例124 : l-『6-(3-氣芏基胺基）-嘧啶-4-基1-3-(2.6-二氣-苹莘 曱基-脲
A. y-(3-氣笨基VN1-甲篡-嘧啶-4,6-二胺 標題化合物係按實例105A中所述’以類似方式製自（6_氯_ 嘴咬-4-基）-曱基-胺與3_氣苯胺。將醋酸乙酯層以Na2S〇4脫水 乾燥，並蒸發。使固體殘留物懸浮於CH2%中，過濾，並 102839 •250· ⑧ 1361187 在真空中乾燥’而得標題化合物。 白色固體，HPLC : tR= 3.23 分鐘（梯度液 G)，ESI-MS : 235.2 [MH；T.
B. 嘧咬-4-基 1-3-(2,6-二氳-笑其）小甲某,M 標題化合物係按實例105B中所述，以類似方式製自n(3_ 氯苯基)·Ν，-曱基-喷啶_4,6_二胺與2,6_二氯苯胺。於蒸發cH2ci2 層後，將所得到之油狀殘留物以研製，並濾出如此 獲得之結晶’及在真空中乾燥’而得標題化合物。 白色固體，HPLC: tR=4.97分鐘（純度：1〇〇%，梯度液h),esi_ms: 422.3/424.3 [MH]+. 實例l25 · 1-(2-氟苯基嗎福淋_4_某_丙氩甚笼基胺 基1-嘴咬-4·-基脲雙-睡酿鹽
A. ]-(2-氯苯基）-3-f6-氣-嘧。定-4-某 使6-氣-嘧啶-4-基胺（997毫克，7.7毫莫耳）與異氰酸2-氣苯 酉旨（0_46毫升’ 3.85毫莫耳）在THF(20毫升）中之溶液回流4小 時。添加另外量之異氰酸2·氯苯酯（0.46毫升，3.85毫莫耳）， 並使反應混合物回流28小時。使反應混合物冷卻至室溫， 過濾沉澱物’而得標題化合物（丨，9克，86%)。 白色粉末.HPLC : tR =8.01 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 281.1/283.1 [M-H]· Β· 1ι(2-氯苯基）-3-丨6-「4-Γ3·嗎福啉-4·基·丙氣基笨某胺其1_嘧 口定_4-基月尿 102839 -251 - ⑧ 1361187 使1-(2-氦苯基）-3-(6-氯-碟咬-4-基）-月尿（99毫克，0.35毫莫耳）、 4-(3-嗎福琳-4-基-丙氧基）-苯胺[chabrier 等人，Bull. Soc. Chim. Fr 1955 ; 1353] (83毫克’ 0.35毫莫耳）及濃HCi (〇1毫升，丨4毫莫 耳）在乙醇（5毫升）中之溶液回流32小時。使反應混合物冷 卻至至溫，並以水稀釋。將酸性溶液以醋酸乙酯洗務，以 亞摩尼亞膏水溶液鹼化，並以DCM萃取。使合併之有機相 以硫酸鈉脫水乾燥，在真空中蒸發，使殘留物自水/〒醇/ 1 N HC1結晶’而得標題化合物。 褐色結晶性粉末.HPLC : tR= 5.92分鐘（梯度液I)，ESI-MS : 483 [MH]+
兔例126 : 1-(2-氧苯基）-3-{644-(2·二乙胺基·乙氣某v笨其胗其1-嘧啶-4-某丨-M
標題化合物係按實例Π5Β中所述，使用4-(2-二乙胺基-乙 氧基）-苯胺以類似方式製成，自DCM結晶，獲得標題化合物。 白色粉末· HPLC : tR= 6.03 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 455 [MH]+ 重.例127: 1-[K3-氡苯碁^基）-峨。定_4_基1-3-Q.6-二甲其_竿其V1, 曱基-服
將N-(3-氯苯基）1曱基-喷啶_4,6_二胺（實例12从，94毫克， 102839 •252- 1361187 0.4毫莫耳）與2,6-二甲基異氰酸笨酯（74毫克，〇 52毫莫耳）在 二乙二醇二曱醚中之溶液於8(rc下攪拌18小時。於真空中 蒸發溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱急驟式層析純化（醋 酸乙醋/己烧1 : 2) ’而得標題化合物（29毫克，19%)。 白色粉末· HPLC : tR=9.60分鐘（梯度液工),ESI_MS ·· 382 3 [聰]+ -4-基1-脹
A. 氯笨基V哺咬-4.6-二松 標題化合物係按實例105A中所述，以類似方式製自6_氯_ 嘧啶-4-基胺與3-氯苯胺。 白色粉末。熔點171-172tHPLC: tdli分鐘（梯度液1}， ESI-MS ： 221 [MH]+ B. Η2-氣苯基）-1-「6-(3·氯苯某胺基癌啶冬某I·月尿 將Ν-(3-氯苯基）-嘧啶-4,6-二胺（11〇毫克，〇 5毫莫耳）與異氰 酸2-氯苯酯（60微升’ 0.5毫莫耳）在二乙二醇二曱醚（15毫升） 中之溶液於8(TC下攪拌18小時。將隨著時間形成之沉澱物 過渡’並以己烧/醋酸乙酯洗務，而得純標題化合物（98毫 克，52%)。 白色粉末。HPLC : tR =8.95 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 374.1/376.1 _]+ 賁例I29 : 1-(2·溴苯基)-3-丨6-(3-氣笨基脬某基1月尿 102839 -253 - ⑧ 1361187
Y
CI 標題化合物係 以類似方式製成。 白色粉末e . _]+ 差13 ❶ LHg-(3- 按實例128中所述，使用異氰酸2-溴苯酯， tR =9.03 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 418.0/420.0 基胺基）-嘧啶-4-基1-3-Γ2-氣茇其
XT
Y'JH 標題化合物係按實例128中所述’使用異氰酸2-氟苯酯， 以類似方式製成。 白色粉末。HPLC : tR =8.24 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 258.2 [MH]+ ±MJ3L: 146-(3-¾^基胺基嘧啶土基1-3-(3-甲氣某-茉某
標題化合物係按實例128中所述，使用異氰酸3-甲氧基-苯酯，以類似方式製成。 白色粉末。HPLC : tR= 7.90 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 370.2 [MH]+ 實例132 : 146-(3-氩茉基胺IV嘧啶-4-某1-3-Γ2.5-二甲氧某-芏 基V服 102839 -254. ⑧ 1361187 ο
標題化合物係按實例127中所述，以類似方式製自队(3_氯 苯基）-嘧啶-4,6-二胺與異氰酸2,5_二甲氧苯酯。 白色粉末。HPLC : tR=8.18 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 400.2 ^~~^ 胺基V嘴咬基1-3-(2-三氟甲基-苯甚
標題化合物係按實例128中所述，使用異氛酸3_三氣甲基 苯酯，以類似方式製成。 白色粉末°肌0 :㈣.94分鐘（梯度液I)，ESI-MS : 408.1 _+ 宜·.例134 ’ 基胺某V嘧啶·4·某1-3_(5-甲氧基-；2-甲某· 笨基胧
標題化合物係按實例2中所述，以類似方式製自5_甲氧基 -2-甲基苯胺與N-(3-氯苯基嘧啶_4,6二胺。 白色粉末。HPLC : tR=8.38 分鐘（梯度液 j)，ESI_MS : 384 2 [MH]+ 宜Αί^-Η3·氣苯笨基胺基V嘧啶斗基]_脲 102839 ⑧ -255 - 1361187
標題化合物係按實例128中所述，使用異氰酸3-氣苯酯， 以類似方式製成。 白色粉末。HPLC : tR =8.75 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 374.1/376.1 _]+ ί-例136 氯策某胺篡V嘧啶-_4-基1-3-G.4.5-三甲氣某-茉 基V脲
才不通化5物係按實例127中所述’以類似方式製自ν-(3-氯 苯基)·嘧啶-4,6·二胺與異氰酸3,4,5_三曱氧基苯酯。 白色伞刀末。HPLC : tR= 7.60 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 430.2 [ΜΗ]+ 基)-嘧啶·4-基 1-3-(2,6-二顧.-笑其、，
標題化合物係按實例127中所述，以類似方式製自叫氯 苯基)-嘧啶-4,6-二胺與異氰酸2,6二氣苯酯。 白色粉末。肌C : ^8.30分鐘（梯度液I)，ESI.MS : 410 _]+ 102839 ·256· ⑧ 1361187 138 : 1-(4-氯苯基）-3-『6-(3-氯1其.胺某嘧啶-4-基1-脲
標題化合物係按實例128中所述，使用異氰酸4-氣苯酯， 以類似方式製成。 白色粉末。HPLC: tR =8.63 分鐘（梯度液 I),ESI-MS: 374.1/376.1 [MH]+ f例139 : l-「6-〔3-氣苯某胺某V嘧啶-4-某1-3-G.5-二甲氪其 基月屁
標題化合物係按實例128中所述，使用3,5-二曱氧基異氛 酸苯酯，以類似方式製成。 白色粉末。HPLC : tR=8.06 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 400.2 [MH]+ 實例140 : 氣装基胺某痛p定-4-基~|-3-Γ2τ6-二甲芊-_策其）弓平
標題化合物係按實例127中所述，以類似方式製自队(3氯 苯基）-嘧啶-4,6-二胺與異氰酸2,6-二曱基苯酯。 102839 -257 - 1361187 白色粉末。HPLC : tR= 7.97 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 368.2 [MH]+ 氯策某胺某V嘧啶-4-基1-3-茉基-脲
標題化合物係按實例128中所述，使用異氰酸苯酯，以類 似方式製成。 白色粉末。HPLC : tR= 7.83 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 338 [MH]+ 1-(2-1笨基V3-(6-「4_〔2-嗎福啉-4-某-乙氳某茉某脸 基上瘦啶-4-篡}-月年
標題化合物係按實例125B中所述，使用4-(2-嗎福啉-4-基- 乙氧基）-苯胺，以類似方式製成，自DCM結晶，獲得標題化 合物。 白色粉末。HPLC : tR= 5.82 分鐘（梯度液 I)，ESI-MS : 469 [MH]+ 竟例143:3-(2,6-二氣-3,5-二甲氳基-笨基）-1-已篡-1-{6-1~4-(4-甲某
吡畊-1-基V笼篡咹某Ί-嘧嘧_4-某1-M
於異氰酸2,6-二氯-3-甲氧苯酯（1.25當量）在曱苯（1.9毫升） 102839 -258 - ⑧ 1361187 申之溶液内，在氬大氣下，添加N-乙基-N’-[4-(4-甲基-六氫吡 11 井-1-基）-苯基]-嘧啶-4,6_二胺（113毫克，0.36毫莫耳）^將所形 成之混合物於7(TC下攪拌18小時，使其冷卻至室溫，及過 濾。將回收之固體以***洗滌，乾燥，及藉由MPLC進一步 純化（矽膠）(DCM/MeOH)，而得10毫克標題化合物，為白色 固體：ESI-MS: 559·9/561_9[ΜΗ]+ ; tR=3.53 分鐘（純度：1〇〇%， 梯度液 J) ; TLC : Rf= 0.28 (DCM/MeOH，9 : 1). A. N-乙基-Ν'·Γ4-(4·甲基-六氫峨g井-1-基V笨基~|-嘴咬-4,6-二胺
將（6-氣-嘧啶-4-基）-乙基-胺（363毫克，2.30毫莫耳，1.1當量） 與4-(4-甲基六氫ρ比井-1-基）-苯胺（400毫克，2.09毫莫耳）在水 (0.8毫升）與冰醋酸（3.2毫升）中之混合物加熱至i〇〇°c，歷經 3小時。於蒸發溶劑後，使殘留物溶於曱醇中，藉由添加水 中25%NH3使其呈鹼性，及濃縮。使殘留物藉由MPLC純化（石夕 膠）(DCM/MeOH)，而得395毫克標題化合物，為白色固體： ESI-MS: 313.2 [MH]+ ; tR= 1.25 分鐘（純度：〜90%,梯度液 J); TLC :
Rf= 0.12 (DCM/MeOH, 9 ： 1). B. (6-氣-°¾ g定-4-基V乙基-胺 將乙胺（70%，在水中，16毫升，45.08毫莫耳，2.5當量） 在室溫下逐滴添加（15分鐘）至4,6-二氯嘧啶（12克，80·5毫莫 耳）在EtOH (36毫升）中之懸浮液内。將所形成之帶黃色溶液 在室溫下攪拌1小時，然後冷卻至〇°C。藉真空過濾收集所 形成之白色沉澱物’以水洗滌，並在真空中乾燥，而得12.4 102839 -259 - 1361187 克標題化合物：ESI-MS: 157.9[MH]+ ;單一吸收峰在tR= 2.02 分鐘（純度：100%，梯度液J). 复M144 : 3-(2,6-二氯·3·5-二甲氣某-笼某）-1-「6-β-二甲脖某甲| ϋ胺基）-嘧啶-4-基1-1-甲某-脲
將異氰酸2,6-二氯-3,5-二曱氧基苯酯（1.25當量）於70。(：及氬 大氣下添加至Ν-(3-二甲胺基曱基-苯基）-Ν，-甲基-嘧啶-4,6-二 胺（93毫克，0.36毫莫耳，1當量）在曱苯（3毫升）中之溶液内。 將所形成之混合物於70°C下攪拌18小時，使其冷卻至室 溫，並以DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離水層，並 以DCM萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉）， 過濾，及濃縮。使粗產物藉由矽膠管柱層析純化 (DCM/MeOH+l%NH3水溶液，9: 1)，獲得121毫克標題化合物， 為白色固體：ESI-MS : 504.9/506.9 [MH]+ ; tR= 3.64 分鐘（純度： 100%，梯度液 J); TLC: Rf=0_12(DCM/MeOH+l%NH3 水溶液，9: 1). A. N-G-二甲胺基甲基-茉基VW-甲基-嘧啶-屯6-二胺 將（6-氯-鳴啶-4-基）-甲基-胺（實例1) (750毫克，5.2毫莫耳）、 3-二甲胺基曱基-苯胺（787毫克，5.2毫莫耳）及4NHC1在二氧 陸園（15毫升）中之混合物於密封管中加熱至15〇°C，歷經5 小時。使反應混合物濃縮，以DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液 稀釋。分離水層，並以DCM萃取。將有機相以鹽水洗滌， 102839 -260- 1361187 脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及濃縮。使殘留物藉由石夕膠管 柱層析純化（DCM/MeOH + 1%NH3水溶液，9 : 1)，獲得800毫克標 題化合物，為白色固體：ESI-MS: 258.1 [MH]+ ; tR= 1.00分鐘（純 度：100%，梯度液 j); TLC: Rf=0.14(DCM/MeOH+l%NH3 水溶液， 9 ： 1). 實例10. 3-(2,6-一鼠-3,5-二曱乳基-笨基）-1-{6-「4-(4-乙基-六氡对卜, 喷-1-基V茉基胺基1-嘧啶-4-基μι-甲篡-服
標題化合物係按實例144中所述，但使用Ν-[4-(4-乙基-六氫 ρ比呼-1-基）-苯基]-Ν’-曱基咬-4,6-二胺（2.39克，7.7毫莫耳， 1當量）製成’並將反應混合物於回流下攪拌15小時。使粗 產物藉由石夕膠管柱層析純化（DCM/MeOH + 1% NH3水溶液，95 : 5)，獲得標題化合物，為白色固體：ESI_MS: 56〇 〇/561 9 [丽]+ ; φ tR= 3.54 分鐘（純度：100%，梯度液 J); TLC: Rf= 0.28 (DCM/MeOH + 1%]^3水溶液，95 : 5} Α· N-『-4-(4-乙基-六氫说啡-1-其）-苯臬l-N，-甲基-嘧啶-4.6-二胺 標題化合物係按實例144Α中所述，但使用4-(4-乙基六氫吡 畊-1-基）-苯胺（1克，4_88毫莫耳）與（6_氯-嘧啶斗基）·曱基·胺 (實例1) (771,1.81克，12.68毫莫耳’ 1.3當量）製成。使殘留物 藉由矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH，93: 7)，接著在***中研 製，獲得標題化合物，為白色固體：ESIMS : 3132 [MH]+ ; 102839 -261 · ⑧ 1361187 tR= 1.10 分鐘（梯度液 j) ; Tlc : Rf= 0.21 (DCM/MeOH，93 : 7). Β· 4-(4-乙基六1吡畊·ι·基）-策胺 將1-乙基-4-(4-硝基-苯基）-六氫吡畊（6 2克，26.35毫莫耳）與 阮尼鎳（2克）在MeOH (120毫升）中之懸浮液在室溫及氫大氣 下攪拌7小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮， 而得5.3克標題化合物，為紫色固體：ESI-MS : 206.1 [MH]+ ; TLC : Rf = 0 15 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，9 : 1).
C. 1-乙基-4-(4-硝某-苯基六氫p比啡
將1-溴基-4-硝基苯（6克，29.7毫莫耳）與1-乙基六氫吡唯 (7.6毫升，59.4毫莫耳，2當量）之混合物加熱至8〇°C，歷經 15小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以水與DCM/MeOH 9 : 1稀釋。分離水層，並以DCM/MeOH 9 : 1萃取。將有機相 以鹽水洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及濃縮β使殘留 物藉由矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH+ 10/〇见13水溶液，9 : 1)， 獲得6.2克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS : 236.0 [MH]+ ; tR= 2.35 分鐘（純度：100%,梯度液 J); TLC: Rf= 0.50 (DCM/MeOH + 1%NH3 水溶液，9: 實例 146 : 3-(2,6-二氣-3,5-二甲氧基-笨基 VI-甲基-l-(6-{4-「3-(4-甲 基-六氤毗畊-1-基丙氣基1-笨基胺基嘧啶-4-1V服
標題化合物係按實例144中所述，但使用Ν-曱基-Ν’-{4-[3-(4- 102839 -262- 1361187 f基-六氫吡嗜-ΐ·基）_丙氧基]_苯基卜嘧啶-4,6二胺（93毫克， 0.26毫莫耳，1當量）製成。使粗產物藉由矽膠管柱層析純 化(DCM/MeOH + 1% nh3水溶液，95: 5)，獲得86毫克標題化合物， 為白色固體：ESI-MS ·· 603.9/605.9 [MH]+ ; tR=3_21 分鐘（純度： 100%，梯度液 J) ; TLC : Rf = 〇. 19 (DCM/MeOH + 1% ΝΉ3 水溶液，95 : 5) Α.仏甲基-NW4-[3-(4_甲基-六氫吡畊小基丙氳某茉某^嘧 啶-4,6-二胺 標題化合物係按實例143A中所述，但使用4·[3-(4-曱基六氫 >»比啡-1-基）-丙氧基]-苯胺（383毫克，1.50毫莫耳，ι·ι當量）製 成，並將反應混合物於l〇〇t下攪拌18小時》使反應混合物 冷卻至室溫’傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液上，並以EE與 DCM萃取。使有機相脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及濃縮。 將殘留物在***中研製，以提供115毫克標題化合物，為白 色固體：ESI-MS: 357.1 [MH]+; tR=U0分鐘（梯度液J);純度： 100%，梯度液 J) ; TLC : Rf= 〇.〇8 (DCM/MeOH，9 : 1). B. 4-『3-(4-曱基六氫吡畊-1-某V丙氫篡1-芡胺
將1-(3-氣-¾基）-4-甲基-六氫u比p井鹽酸鹽（ι·7克，9.6毫莫 耳，1.2當量）以一份添加至4-胺基酚（893毫克，8.0毫莫耳） 與微細粉末狀氫氧化鈉（808毫克，20毫莫耳，2.5當量）在 DMF (27毫升）中之混合物内。將反應混合物在室溫下攪拌 17小時。過濾所形成之暗色懸浮液。將濾液以DCM (200毫 升）稀釋，並以鹽水（2 X 50毫升）洗滌。將水層以DCM逆萃 102839 -263 - 1361187 取。使有機相脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及濃縮。使殘留 物藉由矽膠管柱層析純化（DCM/Me〇H，7 : 3)，提供丨86克標 題化合物’為黃褐色油：ESI-MS : 250.2 [MH]+ ; TLC : Rf= 0.31 (DCM/MeOH, 7 ： 3). 宜..例 147 : 3-(2,6-二 U s·二甲氳某·装基 vi-{6-「4-(3-二甲胺基- 透基）-苯基胺羞1-嘧啶-4-某丨-甲其-月年
標題化合物係按實例144中所述，但使用n-[4-(3-二甲胺基 -丙基）-苯基]-Ν'-嘴啶-4,6_二胺（206毫克，〇·72毫莫耳，1當量） 製成。使粗產物藉由石夕膠管柱層析純化pCM/MeOH + 1% ΝΗ3 液，93 · 7) ’獲得84毫克標題化合物，為白色固體：esi_ms : 532.9/534.9 [MH]+ ; tR= 3.70 分鐘（純度：1〇〇〇/0,梯度液 j); TLC : Rf = 0.15 (DCM/MeOH + 1 % NH3 水溶液，93 : 7》 A* N-[4-(3-一甲胺基-丙基装基1-N1-癌η定-4.6- ~~脸 標題化合物係按實例144Α中所述，但使用4_(3_二甲胺基_ 丙基-苯胺（311毫克，1.7毫莫耳）製成。使殘留物藉由矽膠管 柱層析純化（DCM/MeOH + 1% ΝΗ3水溶液，9: 1)，接著在乙輕中 研製所形成之固體，獲得213毫克標題化合物，為白色固 體：ESI-MS : 286.1 [ΜΗΓ ; tR=丨.20 分鐘（梯度液；)；純度：1〇〇%， 梯度液 J) ; TLC : Rf = 0.08 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液9 : 1) Β· 4-(3-二甲胺基-丙基-装胳 1361187 將一甲基-[3-(4-頌基-苯基）-丙-2-快基]-胺（1.35克，6.6毫莫 耳）、10%鈀/碳（140毫克）及EtOH (25毫升）之混合物在室溫及 氫大氣下攪拌22小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾， 及濃縮。使殘留物藉由矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH + 1%NH3水溶液，95: 5)，獲得797毫克標題化合物，為褐色油： ESI-MS: 179.0 [MH]+ ; TLC: Rf= 0.14 (DCM/MeOH+1%>}113水溶液， 95 ： 5). C. 一曱基-丨3-(4-确基-笨基丙-2-快基1-胺 將三-第三-丁基膦（〇·25 Μ，在二氧陸圜中，11.9毫升，3.0 毫莫耳，0.2當量）、3-二甲胺基-1-丙炔（2.2毫升，20·8毫莫耳， I·4當量）及二異丙基胺（2.7毫升，19.3毫莫耳，1.3當量）在氬 大氣下相繼地添加至4-溴基硝基苯（3克，14_9毫莫耳）、碘化 銅（1)(198 毫克，1.〇 毫莫耳，0.07 當量）及 Pd(phCN)2Cl2(57〇 毫克， 1.5毫莫耳’ 0.1當量）在二氧陸圜（2〇毫升）中之混合物内。將 所形成之混合物在室溫下攪拌22小時，及濃縮。使殘留物 φ 溶於EE與水中，並經過矽藻土墊過濾。分離水層，並以EE 萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾， 及浪縮。使殘留物藉由矽膠管柱層析純化+ 1%NH3水’分液，95 : 5)，獲得2.72克標題化合物，為褐色油： ESI-MS · 205.0 [MH]+ ; tR= 2.51 分鐘（純度：1〇0%，梯度液 j); TLC : 0.41 (DCM/MeOH + 1〇/〇 NH3 水溶液，95 : 5) #%148: 曱氧基苯基甲其 _M6_「4_r2_m 备 莖基胺基]_嘧啶斗篡 102839 •265 - ⑧ 1361187
標題化合物係按實例144中所述，但使用N-甲基_N，_[4-(2-四氫峨咯-1-基-乙氧基）_苯基]_嘧啶_4,6_二胺（227毫克，〇·72毫 莫耳’ 1當量）製成。使粗產物藉由石夕夥管柱層析純化 (DC：M/Me〇H + l%NH3水溶'92: 8)，獲得156毫克標題化合物， 為白色固體：ESI-MS : 560.9/562.9 [MH]+ ; tR= 3.64 分鐘（純度： 1〇〇%，梯度液 J) ; TLC : Rf = 0.42 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，92 : 8). Α· Μι!_^Ε·Γ4-α-四窬毗略小某_乙氣某y茉基1-嘧咭_4|^_ ^ 標題化合物係按實例M3A中所述，但使用4-(2-四氫吡略·l 基-乙氧基）-苯胺（360毫克，1.70毫莫耳，1當量）製成，並將 反應混合物於15〇°C下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室 溫’並拋棄上層液相。將膠黏底部殘留物以飽和碳酸氫鈉 水淳液與DCM稀釋《分離水層，並以DCM萃取。使有機相 脫水乾燥（硫酸納），過遽，及濃縮。使粗產物藉由石夕膠管 柱層析純化（DCM/MeOH+l%NH3水溶液，9: 1)，接著在***中 研製所形成之固體，·獲得402毫克標題化合物，為灰色固 體：ESI-MS : 314.1 [MH]+ ; tR= U5 分鐘（梯度液 J);純度：1〇〇%， 梯度液J); TLC: Rf=0.15(DCM/MeOH+l%NH3 水溶液，9: 1). B· 4-(2-四氰吡咯-1-基-乙氣基茉胺 標題化合物係按實例146B中所述，但使用1-(2_氯乙基）_四 氫吡咯鹽酸鹽（7·6克，44.9毫莫耳，1.2當量）製成，並將反 102839 -266- ⑧ 1361187 應混合物於75°C下攪拌2小時。使殘留物藉由矽膠管柱層析 純化（DCM/MeOH，1 : 1) ’獲得7 7克標題化合物，為褐色油： ESI-MS ： 207.1 [MH]+ ； TLC ： Rf = 0.22 (DCM/MeOH, 1 ： 1). IL例•二二曱氣某基νι·{6_「4·⑷乙某六氤毗 迸-卜基_f基）-苯基嘧啶_4·篡μ!-甲基-脲
標題化合物係按實例144中所述，但使用N-[4-(4-乙基-六氫 吡畊-1-基甲基）-苯基]-N，-曱基啶-4,6-二胺（140毫克，0.43毫 莫耳’ 1當量）製成。使粗產物藉由MPLC純化（矽膠） (DCM/MeOH+l%NH3水溶液，％: 5)，獲得μ毫克標題化合物： ESI-MS : 573.9/575.9 [MH]+ ; tR= 3.25 分鐘（純度：90%，梯度液 J); TLC : Rf= 0.09 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，9 : 1).
A. N-「4-(4-乙基-六氫吡畊-i_基甲基笨基i-N'_甲基-嘧啶_4,6_ 二胺 標題化合物係按實例143A中所述，但使用4-(4-乙基-六氫 吡畊-1-基甲基）-苯胺（5〇〇毫克，2.28毫莫耳，1當量）製成， 並將反應混合物於15(TC下攪拌18小時。使粗產物藉由MPLC 純化（矽膠）(DCM/MeOH+l%NH3水溶液，9: 1)，獲得H0毫克不 純產物，將其使用而無需進一步純化。 B. 4-(4-乙基-六氪吡畊-1-某甲某茉胺 將1-乙基-4-(4-硝基-芊基）-六氫吡畊（7.2克，29.14毫莫耳）與 102839 -267· ⑧ 1361187 阮尼鎳（1.5克）在MeOH (100毫升）中之懸浮液在室溫及氫大 氣下攪拌6小時。使反應混合物經過矽藻土墊過遽，及濃 縮，而得6.3克標題化合物，為黃色固體：ESI-MS : 220.1 [MH]+ ; TLC: 11£=0.08(〇〇^6〇只+1%1^13水溶液，9: 1). C. 1-乙基-4-(4-硝基-草基六氧说〇井 將氯化4-硝基苄（5克，29.14毫莫耳）、N_乙基六氫吡畊（4.4 毫升，34.97毫莫耳，1.2當量）、碳酸鉀（8克，58 28，2當量） 及丙酮（100毫升）之混合物於回流下攪拌15小時。使反應混 合物冷卻至室溫’過濾，及濃縮，而得7.2克標題化合物， 為褐色油：ESI-MS : 250.1 [MH]+ ; TLC : Rf= 0.31 (DCM/MeOH + l%Mi3水溶液，9 : f 例 150: 3-(2,6-二氣-3,5-二甲氣基-茉某 Vl-{6-「3-(4-L 基-六氪吡 畊-1-基曱基笨基胺某1-嘧啶-4-某}-1-甲篡-呵
標題化合物係按實例144中所述，但使用N-[3-(4-乙基-六氫 吡畊-1-基曱基）-苯基]-N，-甲基-哺啶-4,6·二胺（306毫克，0.94毫 莫耳，1當量）製成。使粗產物藉由MPLC純化（矽膠） (DCM/MeOH+l%NH3水溶液，95: 5)，獲得207毫克標題化合物： ESI-MS: 573.9/575.9 [MH]+ ; tR= 3.28 分鐘（純度：100%，梯度液 J); TLC ： Rf=0.24(DCM/MeOH+l%NH37li^^,95 ： 5). 102839 •268· ⑧ A. N-「3-(4-乙某-六梟其甲某）-袈某Ι-M-甲基-嘧啶-4,6-二胺_ 標題化合物係按實例143A中所述，但使用3-(4-乙基-六氫 吡畊-1-基甲基）-苯胺（5〇〇毫克，2.28毫莫耳，1當量）製成， 並將反應混合物於15〇°c下擾拌15小時。使粗產物藉由MPLC 純化（矽膠）(DCM/MeOH+l%NH/溶液，9: 1)，獲得306毫克標 題化合物，為米黃色固體：ESI-MS: 327.2 [MH]+; TLC: Rf=0.05 (DCM/MeOH + 1 % NH3 水溶液，9 : 1 )· Β· Κ4-乙基-六氤毗畊某甲某茉胺 標題化合物係按實例149B中所述製成：ESI-MS : 220.1 [MH]+ ; tR=0.79 分鐘（純度：100%，梯度液 J). C. Li乙基-4-0-硝篡-笨基V六i.吡畊 標題化合物係按實例149C中所述製成：ESI-MS : 250.1 [MH]+ ; tR= 1.50 分鐘（純度：100%，梯度液 J) ; TLC : Rf= 0.32 (DCM/MeOH + 1 % NH3 水溶液，9 : 1). 實例151 : 3-(2,6-二氣-3,5-二甲氣基-笨基V146-G-二甲胺某甲其 -苯基胺基V嘧啶-4-篡1-1-乙基-脲
將異氰酸2,6-二氯-3-甲氧苯酯（2當量）在曱苯（3毫升）中之 懸浮液在氬大氣下添加至N-(3-二甲胺基曱基-苯基）_N，_甲基_ β密咬-4,6-二胺（216毫克，〇·80毫莫耳，1當量）在曱苯(3毫升） 102839 -269· 1361187
中之正在回流之溶液内。將所形成之混合物於回流下攪拌2 小時’並使其冷卻至室溫。將反應混合物以EE與飽和碳酸 氫鈉水溶液稀釋。分離水層，並以EE萃取。將有機相以鹽 水洗滌’脫水乾燥（硫酸鈉），，過濾，及濃縮。使殘留物藉 由矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH + 1% NH3水溶液，95 : 5)，接著 以逆相MPLC純化（AcCN/I^O/TFA)所形成之產物，獲得161毫 克標題化合物，為白色固體：ESI-MS: 518.9/520.9 [MH]+ ; tR= 3.76 分鐘（純度：100%，梯度液 J); TLC: Rf= 0.21 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，95 : A. N-(3-二曱胺基甲基-策基VN·-乙基-嘧啶-4,6-二胺 標題化合物係按實例143A中所述，但使用3-二曱胺基甲 基-苯胺（334毫克’ 2.20毫莫耳，1當量）、（6-氣-嘴啶_4_基）_ 乙基-胺（實例143B)製成，並將反應混合物於16〇。(：下槐拌3 小時。使粗產物藉由矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，9 : l)，接著在***中研製所形成之固體，獲得335毫
克標題化合物’為米黃色固體：ESI-MS : 272.1 [MH]+ ; tR= 1.18 分鐘（純度：100%，梯度液 J); TLC: Rf=〇.16(DCM/MeOH+l%NH3 水溶液，9 : l). 管例152:3-(2,6-妥氯-31二甲_氧基-笼某）-1-(6-「4-(2-二〔胺其-Λ氩某笨基胺基1-嘧啶-4-基}小甲某-服
-270 · 102839
1361187 標題化合物係按實例151中所述，但使用N-[4-(2-二乙胺基 -乙氧基)-苯基]-Ν’-曱基-嘴啶-4,6-二胺（255毫克，0.81毫莫耳， 1當量）製成。使粗產物藉由矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH + 1%NH3水溶液，95 : 5)，接著在MeOH中研製所形成之固體，獲 得220毫克標題化合物，為白色固體：ESI-MS : 562.9/564.9 [MH]+ ; tR= 3.70 分鐘（純度：93%，梯度液 J) ; TLC : Rf= 0.21 (DGM/MeGH + 1 % NH3 水溶液，95 : A· 外1~4-(2-二乙胺基-乙氣某苯基1-N1-甲某-喃咬-4,6-二胺 標題化合物係按實例143A中所述，但使用4-(2-二乙胺基-乙氧基）-苯胺（271毫克，1.3毫莫耳，1當量）製成，並將反應 混合物於150°C下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫， 並拋棄上層液相。將膠黏底部殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶 液與DCM稀釋。分離水層，並以DCM萃取。使有機相脫水 乾燥（硫酸鋼），過遽’及濃縮。使粗產物藉由碎膠管柱層 析純化（DCM/MeOH+l%NH3水溶液，92: 8)，提供261毫克標題 化合物，為灰色固體：ESI-MS : 316.1 [MH]+ ; tR= 1.25分鐘（純 度：100%，梯度液 J) ; TLC : Rf= 0.19 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液， 92 ： 8). B. 4-(2-二乙胺基-乙氫某V茉胺 標題化合物係按實例146B中所述，但使用1_(2·氯乙基）·二 乙胺鹽酸鹽（1.9克，11毫莫耳，1.2當量）製成，並將反應混 合物在室溫下攪拌1小時。使殘留物藉由矽膠管柱層析純化 (DCM/MeOH，4:卜7: 3)，獲得1.52克標題化合物，為褐色油： ESI-MS ： 209.1 [MH]+ ； TLC： Rf= 0.12 (DCM/MeOH, 7 ： 3). 102839 •271 · ⑧ 1361187 f例153 : 3-(2,6-二氯-3.5-二甲氫某-茉墓Μ-「6-α6-二甲某-说咭 :3-基胺基嘧啶-4-11-1-甲某脲
標題化合物係按實例151中所述，但使用Ν·(2,6-二曱基·峨 啶-3-基）-Ν'-曱基-嘴啶-4,6-二胺製成。ESI-MS: 476.9/478.9 [ΜΗ]+ ; tR= 3.44 分鐘（純度：1〇〇%，梯度液 j); TLC: Rf= 0.40 (DCM/MeOH + 1%NH3水溶液,9 : 1欠 Α. Νγ(2,6-二甲基-吡咭某>Ν·-甲基-嘧啶-4.6-二脖 標題化合物係按實例152Α中所述，但使用3-胺基-2,6-二曱 基嘧啶製成，並將反應混合物於150。(：下攪拌24小時。 ESI-MS ： 230.1 [MH]+ ； TLC ： Rf = 0.22 (DCMMeOH, 9 ： 1). 3-(2,6-二翁 -V-二甲氳某-笨基VI-甲臬-1-Γ6/6-三葡甲 基基胺基嘧啶-4-某1-脲
標題化合物係按實例151中所述，但使用N-曱基-N，-(6-三氟 曱基-峨啶-3-基）_ 嘧啶 4,6-二胺製成。ESI-MS: 514.8/516.8 [ΜΗ]·; tR= 5.27 分鐘（純度：ι〇〇()/。，梯度液 j); TLC: Rf= 0.49 (DCM/MeOH， 9 ： 1). A.这11_^ -荦曱基-戒啶-3-基）-嘧啶-4,6-二胺 102839 -272- 1361187 標題化合物係按實例152A中所述，但使用3-胺基-6-(三氟 曱基 >比咬製成’並將反應混合物於15〇°c下攪拌24小時。 ESI-MS : 270.0 [MH]+ ; tR= 2.63 分鐘（純度：1〇〇%，梯度液 j); TLC : Rf= 0-32 (DCM/MeOH, 9 ： 1). 宜:倒155 : 1-(2,6-二裔.-3,5-二甲氣基-笨某V3-{6-「4-(7-四氫吡咯-1-基-乙氧基）-苯基胺某1-嘧啶-4-基丨-脲
CI
XXnaanXJ 標題化合物係按實例151中所述，但使用N-[4-(2-四氫吡咯 -1-基-乙氧基）-苯基]-嘧啶_4,6_二胺製成。ESI-MS : 546.9/548.8 [ΜΗ]. ; tR=3.15 分鐘（純度：1〇〇〇/0,梯度液 j) ; TLc : Rf=〇.49 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，95 ·· 5)。 A. 社「4-(2-四氣吡咯-1-某-乙氣基苯基1_嘧啶-4,6-二胺
標題化合物係按實例152A中所述，但使用6-氯-嘧啶-4·基 胺4-(2-四氫咐咯-1·基-乙氧基苯胺（實例148B)製成，並將反 應混合物於 150°C 下攪拌 2 小時 ^ ESI-MS : 300.1 [MH]+ ; tR= 1.10 分鐘（純度：100%，梯度液j). 例_156 : -3,5-二甲 1 某-芏基 Μ-乙某-1-{6-Γ4-(2-四氦 哄洛-1-基-乙氧盖>笨某胺篡嘧啶_4m
Ck
102839 -273 - ⑧ 1361187 標題化合物係按實例151中所述，但使用N-乙基-Ν·-[4-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）-苯基]-嘧啶-4,6-二胺製成。ESI-MS : 575.2/577.2 _]+; tR=3.74 分鐘（純度：1〇〇%，梯度液 J); TLC: Rf = 0.42 QDCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，95 : 5). A. N-乙基-N'-|~4-(2-四j吡咯-1-某-乙氩基)-笨基1-嘧啶-4,6-二胺 標題化合物係按實例152A中所述，但使用6-氣-嘧啶-4-基）-乙基-胺4-(2-四氫吡咯-i_基-乙氧基苯胺（實例148B)製成，並 將反應混合物於150°C下攪拌6小時。使粗產物藉由在*** 中研製而純化。ESI-MS : 326_1 [ΜΗ]- ; tR= 1_45 分鐘（純度：95%， 梯度液J).
實例.157 : 1-(2,6-二氮二甲1某-茉基）-3-「6-(3-二甲胺基甲某 -笨基胺基V嘧嗦-4-其H
標題化合物係按實例151中所述，但使用N_(3-二甲胺基甲 基-苯基）-嘧啶-4,6-二胺製成。ESI-MS: 491.0/493.0 [MH]+ ; tR= 3.17 分鐘（純度：97°/。，梯度液 j) ; Tlc : Rf= 0.25 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液,92 : A. 生(3_二甲1基甲某-笑篡V嘧啶-4.6-二胺 標題化合物係按實例152A中所述，但使用3-二曱胺基甲 基-苯胺、6-氯-喷啶斗基胺製成，並將反應混合物於15〇t下 搜拌2小時。使粗產物純化，其方式是在***中研製，接著 102839 •274- (1) 1361187 為所形成米黃色固體之矽膠管柱層析（DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，92: 8)，而得標題化合物，為白色固體。ESI-MS : 242·1 [MH]’ ； tR= 〇_95 分鐘（純度：100%，梯度液 J) ; TLC : Rf= 0.11 (DGM/MeOH + ΐ〇/〇 NH3 水溶液，92 : 實例1S8: 1-Q^二氯_3,5_二甲氫某茉基）-3-〔6-(4-Γ2-(4-甲某-六氤 啮啡-1·暴）-k氧基1-茉某胺某嘧啶-4-某V服
CI
〇 〜。Όυα；α
標題化合物係按實例151中所述，但使用N-(3-二甲胺基甲 基-苯基）-嘧啶-4,6-二胺製成。ESI-MS: 575.9/577.9 [MH]+ ; tR= 2.83 分鐘（純度：⑽％,梯度液 J); TLC: Rf= 0.03 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，95 : 5乂 Α· 基-六氪吡畊-1-某V乙氣某1-茉某丨-嘧啶-4.6- 標題化合物係按實例152Α中所述，但使用4-[2-(4-甲基-六 氫"比11 井基)_乙氧基]-苯胺（300毫克，1.28毫莫耳，1當量）、 6-氣-嘲。定-4-基胺、水（ο』毫升）製成，並將反應混合物於15〇 。(：下授拌2小時。使粗產物藉由在***中研製而純化，獲得 標題化合物’為白色固體。ESI-MS : 329.1 [MH]+ ; tR= 0.98分 鐘（純度：100%，梯度液j). 實例1S9 : 二氣-3,5-二甲氩某-茉基）-3-Γ6-(4-二甲胺基甲某 -3-三甲羞二基胺基）_嘧啶斗某谷脲 ⑧ 1361187
標題化合物係按實例151中所述，但使用N-(4-二曱胺基甲 基-3_三氟曱基-苯基）-嘧啶-4,6-二胺製成。ESI-MS : 558.9/560.9 [MH]+ ; tR= 3·69 分鐘（純度：10〇〇/0,梯度液 j); TLC: Rf= 0.21 (DCM/ MeOH+l%NH3 水溶液，95: 5)· • Α· Ντ(4-二甲胺基甲基-3-三氣甲基-茉基V嘧啶-4.6-二胳 標題化合物係按實例152Α中所述，但使用4-二曱胺基甲 基-3-二氟曱基-苯胺（218毫克，1.46毫莫耳，1當量）、6-氣· 嘴咬-4-基胺製成，並將反應混合物於15〇〇c下攪拌5小時。 使粗產物藉矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH+ 1%NH3水溶液， 92: 8) ’而得標題化合物，為白色固體。ESI_M§ : 1 ; tR= 1.20 分鐘（純度：100%，梯度液 J); TLC: Rf== 〇 16 (DCM/Me〇H + 1%ΝΪ13水溶液，92: • Β. 1£4-(Ν，Ν-二f胺基-甲基V3-三氟甲篡1其_咬 使N-(4-二甲胺基曱基_3·三氟甲基-苯基）_嘧啶_4,6-二胺（359 毫克，1_2毫莫耳）溶於MeOH (12毫升）中，並以k2 c〇3 (6毫升 之IN水溶液）在室溫下處理。將反應物加熱至回流，歷經 1.5小時，直到完成，冷卻回復至室溫，及濃縮。使殘留油 溶於EtOAc中，並以鹽水洗滌。將有機層以Ν々3〇4脫水乾燥， 過遽’及在減1下濃縮。在高真空下乾燥，獲得標題化合 物，為黃色油。ESI-MS : 219 [MHJ+. 102839 . 276 - 1361187 C. N-(4-二甲胺基甲基-3-三氟甲基·笨基V嘧啶-4.6-二^ 將501毫克（1.5毫莫耳）N-(4-溴基甲基-3-三氟甲基苯 基）-2,2,2-三氟-乙醯胺（步驟14.2)在室溫下添加至5毫升二甲 胺在EtOH(33%)中之溶液内。將反應物於環境溫度下授掉〇5 小時，直到完成》使其濃縮，並使殘留粗產物藉急驟式層 析純化（Si〇2 ; CH2 (¾/MeOH，梯度液0-5% MeOH)，而得標題化 合物，為黃色油。ESI-MS : 315 N-(4-漠基曱基-3-三氟甲基-笨基）-2,2·2·三寧-乙醯脸 於60.9克（224.6毫莫耳）Ν-(4-曱基-3-三氟甲基-笨基）_2,2,2_三 氟-乙醯胺在830毫升醋酸正-丁酯中之溶液内，在氮大氣下 添加44克（247毫莫耳）Ν-溴基琥珀醯亞胺及830毫克（5毫莫 耳）偶氮-異丁腈。將此懸浮液加熱至高達6〇。〇，然後藉由 Phillips低電壓燈（500 W; 10500 lm)照射30分鐘’溫度因而上升 至70-75 C，並形成透明褐色溶液。仍然可發覺有殘留之離 析物，因此，以3部份添加另外22克N-溴基琥珀醯亞胺。於 合計6小時照射後，濾出所形成之固體，並拋棄，且使濾液 濃縮。使殘留物分配在2升CH2C12與1升H20之間，並將水 層以1升CI^Cl2萃取。將有機相以1升％ 〇、〇.5升鹽水洗滌4 次’脫水乾燥（NadO4)，及濃縮。管柱層析（Si〇2 ;己烷/CH2cl2 2 : 1~M : 1) ’並自CH2C12/己烷結晶，產生標題化合物：熔 點：119-120〇C。 Ε· 甲基·3_三氟甲基）-2,2,2-三氤-己醯胺 於320克（1_827莫耳）5-胺基_2·甲基三氟化苯與丨47升（18.27 莫耳）吡啶在4.5升CH2 (¾中之冰***液内，在n2大氣下逐滴 102839 •277· 1361187 添加284毫升（2.01莫耳）三氟醋酸酐。於5〇分鐘後，將混合 物以5升冰冷2 N HC1稀釋。分離出有機相’並以2升冷2N HC1 洗滌兩次，接著以1升2NHC1，及最後以2升鹽水。將水層 以0:¾¾萃取兩次，使有機相脫水乾燥（]^328〇4)，及部份濃 縮。藉由添加己烧進行結晶，產生標題化合物：熔點：72_73 °C。 實ϋ_160: 1-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-笑篡νΜ6-「4-Μ-Λ某-六氤毗 _ -1-基苯基胺基1-响。定-4-基丨-月尿
將異氰酸2,6-二氣-3,5-二甲氧基苯酯（1.2當量）於7〇。(：及氬 大氣下添加至N-[4-(4-乙基-六氫p比p井-1-基）_苯基]_嘴咬_4,6_二 胺（350毫克’ 1.18毫莫耳）在1^>(2毫升）中之溶液内。將所 形成之混合物於70。(：下攪拌2小時，使其冷卻至室溫，及濃 縮。將殘留物以DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離水 層，並以DCM萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥（硫酸 鈉），過濾，及濃縮。使粗產物藉由在MeOH中研製，接著 以矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH + 1% NH3水溶液，97 : 3)，獲得 標題化合物，為白色固體：ESI-MS : 545.9/547.9 [MH]+ ; tR= 3.10 分鐘（純度：100%,梯度液 J); TLC: Rf= 0.18 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，95 : A. N-[4-(4-乙基-六氫吡畊_i-某v芄基1-嘧啶-4,6-二胺 102839 •278- 1361187
將6-氣-嘴啶-4-基）-胺（500毫克，3.87毫莫耳，丨3當量）與4 (4_ 乙基六氫吡啩-1-基）-苯胺（611毫克，2 98毫莫耳）在水（3 〇毫 升）與冰醋酸（ίο毫升）中之混合物加熱至10(rc，歷經15小 時。將反應混合物以DCM與鹽水稀釋。藉由添加碳酸氫鈉 使水層呈鹼性。分離水層，並以DCM萃取。將有機相以鹽 水洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及濃縮。使粗產物藉 由在EE中研製而純化’獲得標題化合物：ESI_MS : 299 2 [MH]+ ; tR= 1.05 分鐘（梯度液 j).
宜_例161: 3-(2,6--3,5-二甲氩篡-笨基VW6-「3.(4-異兩其-亡急, 也啡-1-基曱基V茉篡胺基1_嘧啶_4_基M，甲篡-M
N^N HN〆从人‘
標題化合物係按實例151中所述，但使用N_[3_(4-異丙基-六氫吡畊-1-基曱基）·苯基]_N，_甲基响啶_4,6·二胺製成。使粗 產物藉由MPLC純化（矽膠）（DCM/MeOH+l%NH3水溶液，95: 5)， 獲得標題化合物，為白色固體：ESI-MS : 587.9/589.9 [MH]+ ; tR= 3.35 分鐘（純度：1〇〇%，梯度液 j); TLc: Rf= 〇·ΐ7 (DCM/MeOH + 1%1ΝΉ3水溶液 Α· N-『3-(4-異丙基-六氤吡畊小某甲基v茉某~|_Nl甲某-嘧啶 -4,6-二胺 標題化合物係按實例152Α中所述，但使用3-(4-異丙基-六 氫吡畊-1-基甲基）-笨胺製成，並將反應混合物於l5〇°C下攪 102839 •279 · 1361187 拌17.5小時》使粗產物藉由MPLC純化（矽膠）(DCM/MeOH + 1% NH3水溶液，95: 5)，而得標題化合物，為淡黃色固體。 ESI-MS: 341.2 [MH]+; tR= 1.05 分鐘（純度：1〇〇%，梯度液 j); TLC: Rf=0.10(DCM/MeOH+l%NH3 水溶液，9: 1). B. 3-(4-異丙基-六氫p比，井-1-基甲某v笼胺 標題化合物係按實例149B中所述製成：ESI-MS: 234.2 _]+. C· I-異丙基-4-(3-硝基-卞基）-六氮？比口并 標題化合物係按實例149C中所述製成。使粗產物藉由矽 膠管柱層析純化（DCM/MeOH+l%NH3水溶液，9: 1)，獲得標題 化合物，為黃色固體：ESI-MS : 264.1 [MH]+ ; tR= 1.64分鐘（純 度：96.5%，梯度液 j); TLC: Rf=0.35(DCM/MeOH+l%NH3水溶液， 9 ： 1). f 例 162 : 3-(2,6-二氣-3.5-二甲氳基苯基 νΐ-「6-(3-·ί「(2-二甲胺某-乙基V甲基-胺某1-甲某μ茉基胺基嘧啶-4-基1-1-甲基-脲
標題化合物係按實例151中所述，但使用Ν-(3-{[(2-二甲胺 基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-苯基)-Ν·-甲基-喷啶-4,6-二胺製成。 使粗產物藉由MPLC純化（矽膠）(〇CM/MeOH + 1% ΝΗ3水溶液， 95 : 5)，獲得標題化合物，為白色固體：ESI-MS : 561.9/563.9 [MH] ，tR= 3.24 分鐘（純度：100%，梯度液 J) ; TLC : Rf = 0.10 (DCM/MeOH + 1 % nh3 水溶液，9 : 1). 102839 -280- 1361187 A. K3-{f(2·二甲胺玉-乙基）-甲基-胺基ι·甲某草其)_N，甲篡 -嘴咬-4,6-二胳 標題化合物係按實例152A中所述，但使用ν·(3-胺基_爷 基）-Ν，Ν’，Ν，-三甲基-乙烷-1，2-二胺製成’並將反應混合物於15〇 C下授拌17.5小時。使粗產物藉由mplc純化（矽膠） (DCM/Me〇H + l%NH3水溶液，95:匀，而得標題化合物，為米黃 色固體。ESI-MS: 315_2 [MH]+ ; TLC: Rf=0.05 (DCM/MeOH+ 1%NH3 水溶液9: ρ Β· Ν-(3-胺基-羊基）-Ν,Ν，.Ν，-三甲基-乙烷-1.2-二眙 標題化合物係按實例149Β中所述製成：ESI-MS: 208.2 [ΜΗ]+. C. ΚΝ’,Ν’·三甲基·Ν’-(3·硝某-字基乙烷_12_二胺 標題化合物係按實例149C中所述製成。使粗產物藉由矽 膠管柱層析純化（DCM->DCM/MeOH+l%NH3水溶液，9: 1)，獲 得標題化合物，為褐色油：ESI_MS : 238丨[MH]+ ; tR=丨15分 鐘（純度：96_5%，梯度液 J); xlc: Rf=010(DCM/Me〇H9: i) -3,5-二甲氪篡-芏某H-{6-「4-(4-異丙某-六氤 基）-苯基基基V嘧。定其甲某-服
標題化合物係按實例151中所述，但使用N_[4_(4_異丙基_ 六氫P比°井+基）-笨基]-N，-曱基-嘴啶-4,6-二胺製成。ESI-MS : 573.9/575·9 [MH]+ ; tR= 3.65 分鐘（純度：97%，梯度液 J) ; TLC :
102839 -281 - (D 1361187
Rf=0.10(DCM/MeOH+l0/〇NH3 水溶液，97: 3) Α·-六兔口比咕-1-某V苹芊.1-Ν1-甲篡-痛咜-4.6-二脖 標題化合物係按實例152Α中所述，但使用化仏胺基-字 基)-Ν,Ν,Ν-二曱基·乙烷_丨，2_二胺製成，並將反應混合物於15〇 C下攪拌4小時。使粗產物藉矽膠管柱層析純化 (DCM/Me〇H+l%NH3水溶液，92: 8)，而得標題化合物，為白色 固體。ESI-MS : 327.2 [MH]+ ; TLC : Rf= 0.26 (DCM/MeOH+ 1%NH3 水溶液92: 8乂 Β· 4-(4-異丙基-六j. ρ比畊-1-基笨胺 標題化合物係按實例149B中所述製成：ESI-MS: 220.1 [MH]+. C. 異丙基-4-Γ4-硝基-茉基六氫p比p井 標題化合物係按實例149C中所述製成。使粗產物藉由矽 膠管柱層析純化（DCM/MeOH，95 : 5)，獲得標題化合物，為黃 色固體：ESI-MS : 238.1 [MH]+ ; tR=2.57 分鐘（純度：1〇〇%，梯 度液 J) ; TLC : Rf= 0.16 (DCM/MeOH，95 : 5). |_例 164: H2,6-二氳-3·5-二甲氧基-苯基）-3-(6-Γ4-(Ί-甲某-六（义 咬-4-基氣基V茉某胺11-嘧啶-4-基丨-脲
實例 165 : 3-(2,6-二氪-3,5-二甲氧基-苯基）-1-甲基-{6-「4-〔1-甲 I 古氫吡啶-4-基氣某V芏某胺某1-嘧啶-4-篡卜Μ 102839 -282- 1361187
f例166 : 3-(2,6-二氣-3,5-二甲氣基-茉篡Μ-乙某46-Γ4-Π-甲基-六氫吡啶-4-基氧基）-笨基胺基1-嘧啶-4-某丨-M
复例I67 : 3-(2,6-二蠢._3,5·二甲氣基笨基⑷二甲胺某甲某 氟甲棊-苯基胺基V嘧啶-4-某1-1-甲基-脲
氮^5_二甲氣某_笼某ν3_ί6_「4_Γ4_Λ某_六氤毗 免暴甲二Α-曱基-笨基胺某1-嘴啶-4-基m
二甲氣某裳基 Μ-(6-Γ4-Γ4-乙基-六氳毗 甲基-策篡胗某1-嘧啶-4-基M-甲1 -月屁 102839 •283- ⑧ 1361187
y例170 :活體外醏棄數棱 將實例1至169之化合物在如前述之擬案下，測試其抵抗 KDR、FGFR3及TEK之抑制活性。度量係按前文一般說明之 方法中所述施行》發現對KDR在1〇 //Μ下為67-100%抑制，對 FGFR3 (K650E)在10岸下為27-100%抑制，及對Tek在10 下 為12-100%抑制。 方法A :實例171-193 實例171 :_N-『4-甲基-3-(3-曱基-3-{6-「4-(4-甲篡-亡氤吡畊-1-基）_ 苯基-胺基1-喷咬-4-基月尿基苯某1-3-三氟甲基_苯甲醯胺 於N-(3-胺基-4-曱基-苯基）-3-三氟甲基-苯甲醯胺（製備3, 62 毫克，〇·21毫莫耳，1.25當量）在二氧陸圜中之溶液内，在 氬氣下添加甲苯中之20%光氣溶液（11〇微升，〇 21毫莫耳， 1.25當量）。將反應混合物於室溫及氬氣下再攪拌22小時。 然後蒸發溶劑，並使殘留物溶於無水甲苯（2毫升）中。於添 加Ν-甲基-Ν’-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）_苯基；]_嘧啶_4,6_二胺（5〇 毫克，0.168毫莫耳，1.0當量）後，使此懸浮液於氬氣下回 ml 24小時。於冷卻後，添加鱗（2毫升），並將混合物擾拌％ 分鐘。濾出已沉澱之產物’洗滌（1 X曱苯/醚i : 1，1 χ趟）， 並於60°C下真空乾燥過夜，而得標題化合物，為無色結晶： 熔點189.5-191。〇：，1^(：:^6.02分鐘（純度：>99%，梯度液八)， 102839 -284 - ⑧ 1361187 ESI-MS ： 619.6 [MH]+. 土甲基-N44-(4-甲皋-六氫吡畊+篡）_茉某]•痛哈_4心二 將（6-氯-喷啶-4-基）-甲基-胺（1.65克，115毫莫耳，u當量） 與市購可得之4-(4-甲基六氫吡畊小基）_笨胺（2〇克，1〇5毫莫 耳，1.0當量）在水（4毫升）與冰醋酸（16毫升）之混合物中之 溶液加熱至内部溫度l〇〇°C，歷經16小時。於冷卻後，蒸發 溶劑。使殘留物溶於甲醇（50毫升）中，並藉由添加水中 25%NH3使其呈鹼性。於其中添加矽膠（11克），並蒸發溶劑。 使矽膠吸附之粗產物藉由中壓液相層析法純化（A : TBME ; B: MeOH-NH399: 1;梯度液：5%b_>25%b，於 18〇 分鐘内）。 匯集含有產物之溶離份，並蒸發至乾涸。將殘留物以醚研 製。濾出產物，以醚洗滌，並於5〇。〇下真空乾燥過夜，而 传標通化合物’為淡黃色粉末：tR= 3.04分鐘（純度：97%， 梯度液 A)，ESI-MS : 299.3 [MH]+. (6-氣-哺。定-4-基V甲某-脸 此物質係藉由修改文獻上所發表之程序（j却〆c/zew I955, 5, 358)製成：於市購可得之4,6_二氣嘧啶(2〇克，131·6毫 莫耳’ 1.0當量）在異丙醇（6〇毫升）中之懸浮液内添加乙醇中 之33%甲胺（40.1毫升，328.9毫莫耳，2.5當量），其速率係致 使内部溫度不會上升高於5〇°C。於添加完成後，將反應混 合物在室溫下攪拌1小時。接著添加水（5〇毫升），並使此形 成之懸浮液於冰浴中急冷至5〇C。濾出已沉澱之產物，以冷 異丙醇/水2 : 1 (45毫升）與水洗滌。使已收集之物質於45<»c 下真空乾燥過夜，而得標題化合物，為無色結晶·· tR= 3 57 102839 -285- ⑧ 1361187 分鐘（純度：>99°/。，梯度液 a), ESI-MS : 144.3/146.2 [MH]+. 藉由按照實例Π1之程序，但使用適當起始物質，可製備 實例 172-193 : 實例172 : Ν-{4-甲基-3-『3-(6-甲脸篡-嘲啶-4-某V脲某1-芏某V3- 三氟甲某-苯甲醯胺
無色結晶，TLC: Rf= 0_40 (TBME/MeOH/NH3 90: 9: 1), HPLC: tR= 5.88 分鐘（純度：85%，梯度液 A), ESI-MS : 445.4 [MH]+. f例173: Ν-·[4-曱基-3-『3-(6-茉某胺某-喊啶-4-某V脲某1-芏某卜3- 三氟甲某-笨曱醯胺 無色結晶，HPLC: tR= 6.94分鐘（純度：>99%，梯度液A), ESI-MS : 507.4 [MH]+. 實例174 : N-|~4-甲基-3-(3-{6-Γ4-(4-甲基-六氫比g井-1-基V笨基胺 基1-嘧啶-4-基V脲基V茉基1-3-三氤甲基-苯甲醯胺 無色結晶，TLC : Rf= 0.53 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 5.79 分鐘（純度：>99%,梯度液 A)，ESI-MS : 605.5 [MH]+.
JT例175 : N-I4-曱基-3-(3-{6-Γ3-(4-甲某-六氲吡畊-l-某胺 基1-嘧啶-4-基卜脲基V茉基1-3-三氟甲基-笨甲醯胺
無色結晶，TLC : Rf= 0.34 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 5.72 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 605.5 [MH]+. 1_例176 : N-『3-(3-丨6-「4-(2-二乙胺基-乙氣某茏某胺基1-嘧啶-4-基月尿基V4-y基-笨基1-3-三氣甲基-笨甲酿胺 102839 •286 · ⑧ 1361187
tR= 5·84 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 622.4 [；MHJ+. JT例I77 : N-「3-(3-{6-[4-(3-二曱胺基-丙氣基）·苯基胺基 >哺咬_φ 基卜服基）-4-曱基-笨基1-3-三氣甲基-笨甲酿脸
無色結晶，HPLC: tR = 5·75分鐘（純度：>99%，梯度液a), ESI-MS : 608.4 [MH]+. f例Π8 : N-[3-(3-{6-「3-(2-二曱胺基-乙氧某\笨基胳基1·嘯咬-4_ 基}-服基）-4-甲基-笨基1-3-三氣曱基-笨甲酶胺
無色結晶，TLC : Rf= 0.17 (TBME/MeOH 30 : 70), HPLC : tR= 5 72 分鐘（純度：95%，梯度液 A)，ESI-MS : 594.5 [MH]+.
實例179 · N-丨4-曱基-3-(3-(6-丨4-(2-嗎福g林-4-基-乙氣某装某脸 基1-°¾ °定-4-基]·-脉基笨基1-3-三氣甲某-苯甲酿胺
無色結晶，TLC : Rf= 0.31 (TBME/MeOH 80 : 20)，HPLC : tR= 5 66 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 636.5.4 [MH]+. 實例1即丄N-[4-曱基-3-(3-{6-丨3-(2·嗎福淋-4-甚-Λ氣農vy旱 基1-°密°定-4-基月尿基笨基1-3-三氟，甲基-笑曱醯胺 102839 -287 - ⑧ 無色結晶，TLC : Rf=0.42(TBME/MeOH75 : 25)，HPLC : tR=5.86 分鐘（純度：>99%，梯度液 A), ESI-MS : 636.6 [MH]+. f例.181 : N-{4-甲基-3-「3-甲某-3-(6-笨基胺基-哺啶-4D-緝其i-菜基}-3-三氟甲基-策甲醢脍
1361187 無色結晶，TLC : Rf=0.69(TBME/MeOH90 : 10)，HPLC : tR=7_67 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 521.4 [MH]+. .實例182 : N-[3-(3-丨643-(2-二甲胺某-乙氣基V茉基胺基1-嘧啶-4-基}-3-甲基-服基）-4-甲基-茉某1-3_三氟甲基-笨曱醯胺
無色結晶，TLC : Rf= 0.51 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2), HPLC : tR= 6_02 分鐘（純度：>99%，梯度液 A)，ESI-MS : 608.4 [MH]+. 實例183 : N-「3-(3-(6-「4-f2-二乙胺某-乙氣某V茉某胺基1-嘧啶-4-基}-3-曱基-脲基V4-甲某-笨基1-3-三氟甲基-苯甲醯胺
無色結晶，TLC : Rf=0.24(TBME/MeOH75 : 25)，HPLC : tR=6-23 分鐘（純度：94%，梯度液 A)，ESI-MS : 636.5 [MH]+. 货例184: N-{4-甲某-3-Γ3-甲基-3-(6-{4-「2-(4-甲基-六氤吡畊-l-基V 乙氧基1-茉基胺基丨-嘧啶-4-基脲基1-笨基}-3-三氟甲基-笨甲 醯胺 102839 - 288 - ⑧ 1361187
ίΤ 無色結晶，TLC : Rf= 0.21 (DCM/MeOH 80 : 20)，HPLC : tR= 6.07 分 鐘（純度：88%，梯度液 A)，ESI-MS : 633.2 [MH]+. 實例185: N-M-甲基-3-「3-甲某-3-(6-(3-「2-(4-甲某-六氫吡畊-l-某V 乙氧基1-笨基胺基丨-嘧啶-4-某V服某1-笨基}-3-三氟甲基-苯甲 醯胺
無色結晶，HPLC : tR= 6.15分鐘（純度：92%，梯度液A), ESI-MS : 633.3 [MH]+. 實例186 : 4·曱基-3-(3-曱基-3-{6-「4-(4-甲基-六氤吡畊-1-基）苯基 胺基1-嘧啶-4-基}-脲基）-N-(3-三氟甲某-装基V笨甲醯胺
無色粉末，HPLC : tR= 6.19分鐘（純度：96%，梯度液A), ESI-MS : 619.3 [ΜΗ]+· 例187: Ν-「4-曱基-3-(3-甲某-3-(644-(4-甲某-六氤咄哧-1-截基）- 苯基胺基1-嘧啶-4-基脲基V茉某1-3-三氟甲基-装甲醯胺
無色結晶，TLC : Rf= 0.50 (DCM/MeOH 80 : 20)，HPLC : tR= 5.82 分 鐘（純度：88%，梯度液 A), ESI-MS: 647.6 [MH]+. 102839 1361187
宜.例188 : 甲基-3-(3-甲基-3-ί6-「3-(4-甲某-六j.毗呌-l-基V .苯基胺基嘧咬-4-基丨-脲農苯某1-3-三氟甲基·装甲醯胺
F. 淡黃色結晶，TLC : Rf= 0.50 (TBME/MeOH/NH3 80 : 18 : 2)，HPLC : tR= 6.14 分鐘（純度：95%，梯度液 A), ESI-MS : 619.5 [MH]+. 實例I89 : N-H-曱基-3-P-「2-(4-甲某六氤吡畊_卜基乙基·|·3你 笔基胺基咬-4-基）-脲基1-裟基μ3-三氟曱基-笨甲醯胺
無色結晶，TLC : Rf=0.04(TBME/MeOH90 : 10)，HPLC : tR=6.26 分鐘（純度：>100%，梯度液 A)，ESI-MS : 633.5 [MH]+. 實例1% : Ν-{4·-甲基_3-『3-(6-笨某胺基-痛咬_4_基）-3-(2-p比咬-2-¾ -乙基）-月尿基1-苯基}-3-三氟甲基-裳甲酿胺
ESI-MS ： 612.4 [MH]+. 實例19! : _Ν-{4·曱基-3-[3-{6-Γ4-(4-甲基-六氫？比_ -1-基V苯其脫 基1-嘧啶-4-基）-3-(2-吡啶-2-基-乙篡V脲基1-茉基}-3-三ϋ甲其_ 苯甲醯胺 102839 -290- ⑧ 1361187
粉紅色結晶，TLC : Rf= 0.54 (DCM/MeOH 80 : 20)，HPLC : tR= 5.87 分鐘（純度：92%,梯度液 A)，ESI-MS : 710.6 [MH]+ · 實例192 : N-「3-(3-乙基-3·{6-「4·Γ4-甲某-六氫吡畊笨某胺 基]-哺咬-4-基}-月尿基）-4-甲基-苯基]-3-三氟曱基-苯甲醯胺
F Ο 無色結晶，TLC : Rf= 0.45 (DCM/MeOH 80 : 20)，HPLC : tR=6.18 分 鐘（純度：>100%，梯度液 A)，ESI-MS : 633.6 [MH]+. 實例193 : N-[4-甲基-3-(3-{6-「4-(4-甲基-六氣p比》4小基vy芊并 基1-嘧啶-4-基}-3-嘧吩-2-基甲某-服基茉某1-3-三翁甲芊_茉甲 醯胺
無色結晶，TLC : Rf= 0.26 (DCM/MeOH 90 : 10)，HPLC : tR= 6.51 分 鐘（純度：>100%，梯度液 A)，ESI-MS : 701.5 [MH]+. 方法B :實例194-201 實例I94 :犯3-|3-(6-胺基嘲啶冰某）.3_甲甚_月碎其1丄甲I _苯 基—}:4-(4-甲基-六氫吡喑-1-基曱基V3-三氤甲基-¾甲 102839 -291 - ⑧ 1361187
nh2 於[6-(1-曱基-3-{2_曱基-5-[4-(4-甲基·六氫吡畊小基甲基）_3_三 氟* -甲基-苯曱醯胺基]-苯基}-脲基)-嘴嘴_4_基]•胺基甲酸第三-丁酯（50毫克，0.076毫莫耳）中，添加三氟醋酸/dcm 2 : 3 (2 毫升）。將此透明反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後， 添加甲醇/DCM 1 : 9 (20毫升）。將溶液以5〇〇/0 k2C03水溶液洗 滌’以MgS〇4脫水乾燥，並蒸發，而得標題化合物，為米黃 色粉末：炫點 191.5-193°C，HPLC : tR= 5.27 分鐘（純度：>99°/〇, 梯度液 A)，ESI-MS : 557.3 [MH]+，400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.19 (s，3Η，NMe)，2.30 (s，3Η，ArMe)，2.24-2.62 (br m，8Η，六氫 ρ比畊）， 3.32 (s，3H，尿素-NMe)，3.69 (s，2H，ArCH2N), 6.09 (s，lH，嘧啶-H5)， 7.02 (s, 2H, NH2), 7.19 (d, 1H, Ar-H5), 7.50 (dd, 1H, Ar-H4), 7.91 (d, 1H,
Ar'-H5)，8.23 (dd, 1H, Ar’-H6)，8.26 (d，1H，Ar-H2)，8.30 (s，1H,嘧咬-H2)， 8.41 (d，1H，Ai"-H2)，10.41 (s，1H,醯胺-NH).
[6-(1-甲基-3-{2-曱基-5-Γ4-Γ4-甲基-六氫p比"并-l-某甲矣）·3_三舉，_ 曱基-笨曱醯胺基1-笨基μ服基）·痛咬_4_基1-胺基甲酸箆三_丁酷 於4-(4·曱基-六氫吡畊-1-基曱基）-2-三氟甲基-苯曱酸（製備 2，80毫克’ 0.27毫莫耳’ U當量）在DMA中之溶液内添加 HATU (138毫克’ 0.36毫莫耳，1.5當量）與二異丙基乙胺（83 微升，0.48毫莫耳，2.0當量），在室溫下攪拌10分鐘後，添 加{6-[3-(5-胺基-2-曱基-苯基）4•曱基_脲基]—嘧啶斗基}胺基甲 酸第二-丁 Sa。使反應混合物音振5分鐘。在室溫下授拌過 102839 -292· ⑧ 1361187 夜後’形成灰色懸浮液。濾出沉澱物，以DMA與醚洗滌β 於60C下真空乾燥過夜’獲得灰色粉末：jjplc : tR= 6 3〇分 鐘（純度：〉99%，梯度液 A)，ESI-MS : 657.4 . {6-|~3-(5-胺基-2-甲基-苯基）_1_甲基_脲某~|_痛唆某μ胺基甲酸 第三-丁酯 在大氣壓力下，使{6-[3-(2-甲基-5-硝基-苯基）-ΐ-甲基-脉基]· 喷咬-4-基}-胺基甲酸第三-丁酯（33〇毫克，〇 82毫莫耳）在甲醇 (20毫升）與DMF (50毫升）之混合物中之溶液於1〇%鈀/炭 (500毫克）存在下氫化。於2〇小時後’氫化作用已完成，並 濾出觸媒。蒸發澹液至乾涸。使所得之殘留物以驗研製， 濾出，並真空乾燥，獲得灰色粉末：HPLC : tR= 5 38分鐘（純 度：97%，梯度液 A)，ESI-MS : 373.4 [MH]+. 丛-[~3-(2-甲基-5-硝基-笨基曱基_脲基1_啼啶_4·某μ胺基甲醅 第三-丁酯 將（6-甲胺基-痛啶-4-基）-胺基甲酸第三-丁酯（24〇毫克，[ο? 毫莫耳，1.0當量）、市購可得之異氰酸2-甲基-5-硝基苯酯（210 毫克，1_18毫莫耳’ U當量）及DMAP(26毫克，0.21毫莫耳， 0.2當量）在曱苯（1〇毫升）中之溶液於8〇°c下攪拌24小時。於 冷卻至室溫後’添加甲醇（10毫升），並將所形成之懸浮液 於50 C下搜拌1〇分鐘。渡出沉澱物，並以甲醇（2 χ 毫升） 洗 條於真空中乾燥後’獲得極端地不溶性無色粉末： HPLC : tR=8.09 分鐘（純度：85%，梯度液 A)，ESI-MS : 403.5[ΜΗ]+. (6-甲胺基密啶-4-基胺基曱酸第三·丁酯 將（6-氯基-4-嘧啶基）-醯亞胺基二羧酸雙（第三_丁基）自旨〇 102839 -293 - ⑧ 1361187 克，3.03毫莫耳，i.o當量）在乙醇中之33%甲胺⑽毫升， 45.5毫莫耳，15當量）内之溶液，在密封管中加熱至8〇艽， 歷經2小時，然後使其達到室溫。濾出已沉澱之產物以冷 乙醇洗滌，並於6(TC下真空乾燥過夜。獲得標題化合物， 為無色結晶：HPLC : tR= 3.82分鐘（純度：99%，梯度液A)， ESI-MS : 225.1 [MH]+(弱），169.1 [MH-tBu]+. (6-氣基-4-脅啶基）-醯亞胺基二羧酸雙（第三_丁基）醋可根 據文獻上所發表之程序製成：jMLehn等人办r j匸心所2〇〇1， 1515-1521 。 藉由按照實例194之程序，但使用適當起始物質，可製備 實例 195-201 : 實例19S : N-{4-甲基-3-「3-甲幕全(6·笨基胺某-條咭_4_某v呷篡^ 苯基}_4_(4·甲基·六氫吡畊小基甲基V3_三氤甲基笨甲醯胗
米黃色結晶，HPLC: tR=6.33分鐘（純度：96%,梯度液A)， ESI-MS ： 633.8 [MH]+. 實例19合：3-_(_匕胺_基-2-甲氣某-笼某甲某小(6_「4_⑷甲某-六急 ρ比ρ井-1-基V苯基胺基1-啼°定-4-基月尿
〇、 米黃色結晶，TLC : Rf =0.19 (DCM/MeOH 85 : 15)，HPLC : tR =3.72 分鐘（純度：〉1〇〇%，梯度液 A)，ESI-MS : 463.6 [MH]+. 102839 -294· 1361187 复倒197: N-「4-甲甲某-3-(6-「4-(4-甲某-六氤毗畊-1-某V 蓋基胺基H基·1Α基V芏篡1-3-三氟甲某-茉甲醯胺
淡黃色結晶，TLC : Rf= 〇·21 (TBME/MeOH 60 : 40)，HPLC : tR= 5.94 分鐘（純度：97%，梯度液 a)，ESI-MS: 635.2[ΜΗ]+· φ 實例198: Ν-μ-甲氧U-(3-甲某κ6-[4-(4-甲某-六i.吡畊-l-基V 苤基-胺基1-嘧啶_4_基1-胧基笑篡l_4-(4-甲某-六氤吡4 -1-基 甲基）-3-三氟-甲基-笑甲酿脸
淡黃色結晶，TLC: Rf=0.19(TBME/MeOH/NEt350: 50: 1.5)，HPLC : tR= 5.07 分鐘（純度：96%，梯度液 A), ESI-MS : 747.4 [MH]+. 實例199 : N-丨3-|~3-(6-胺基-嘲啶-4-基V3-甲某-脈基1-5-甲氣基-笨 基}-4-(4-曱基-六氪吡畊-1-基甲某、_3_三氟甲基-笨甲醯胺
無色結晶，HPLC : tR= 5.12分鐘（純度：97%，梯度液A), ESI-MS : 573.2 [MH]+. 102839 -295- ⑧ 1361187 實例200 : N-{3-甲氧基-5-Γ3-甲某-3-(6-苯基胺基-嘧啶-4-其Vfif 基]:苯基}-4-(4-甲基-六氫晚畊-1-基甲基）-3-三氟甲某-笨甲酿胺
黃色樹脂，HPLC : tR= 6.20分鐘（純度：99%，梯度液A)，ESI-MS : 649.4 [MH]+. 實例201: N-「3-甲氧基-5-Π-甲某-3-(6-「4-Γ4-甲某-六j.咄畊-l-基V 苯基-胺基1-嘧啶-4-基μ脲某V裟某1-4-甲某-3-三氟甲篡-笑甲 醯胺
米黃色結晶，TLC : Rf=0.39(DCM/MeOH85 : 15)，HPLC : tR=6.17 分鐘（純度：>100%，梯度液 A)，ESI-MS : 649.7[MH]+.
宜_例202 : N-丨343-(6-己醯胺基嘧啶-4-基V3-甲基脲基1-4-甲基笨 基」-4-(4-甲基六氫吡畊_ι·基甲基）_3·三氟甲基茉甲醯胺
無色結晶性固體，TLC: Rf= 0.24 (DCM/EtOH/NH3 90: 9: 1), HPLC : tR= 10.57 分鐘（純度：1〇〇%，梯度液 b)，ESI_MS : 599 [MH]+. 102839 -296- 1361187 實例203 :「6-Π-曱基-3-(2-甲某-5-Γ4-(4-甲基-六氫吡畊-U其甲 基）-3-三氟曱基-苯甲醯胺基1-笑某μ脲基嘧啶斗某1-脍甲其 酸甲酯
無色粉末，TLC: Rf= 0.20 (DCM/EtOH/NH3 90: 9: 1)，HPLC: tR= 11.25 分鐘（純度：100%，梯度液 B)，ESI-MS : 615 [MH]+. 實例204 : Γ6-(1-甲基-3-{2-甲某-5-Γ4-(4-甲基-六氤吡畊-U其甲 基）-3-三氟曱基-笨胺甲醯基1-茉基μ脲基嘧啶-4-基1-脸甲其 酸曱酉旨
無色粉末，TLC: Rf= 0.33 (DCM/EtOH/NH3 90: 9: 1)，HPLC: tR= 10.97 分鐘（純度：100%,梯度液 B)，ESI-MS : 615 [MH]+. 實例205 : 3-13-(6-乙醯胺基-嘧啶-4-某V3-甲某-朋H 1-4-甲基 必-丨4-(4·曱基-六氫吡畊-1-基甲基V3-三氟甲基-茉基1-茇曱醯胺 102839 •297· ⑧ 1361187
Ύ° I η ΗΝγ^ΝγΝ Ν^Ν Ο 實例2〇6 :_2ιΙΗ6-胺基-0¾啶_4·基V3-甲某-脱某1-4-甲基-Ν-「4-(4-甲基-六歲d比畊-1-基甲基）·3-三氤甲基-茉基)_茉甲醯胺 y"yV Ν^Ν Ο
H0N 實例2〇7 :活體外抑制數掉 將實例171至206之化合物在如前述之擬案下，測試其招 抗c-Abl、KDR及FGFR3之抑制活性。發現對C-Abl在10 /M下 為79-100%抑制，對KDR在1〇_下為87-100%抑制，及對FGFR: 在10 _下為56-98%抑制。 j〇"j 208 :_N-「4-甲基-3-(3-甲基-3-{6-丨(四氫-呋喃-2-基甲某V胺
將帶有C-(四氫-咬味-2-基)-甲胺之Pal-樹脂（1克，1毫莫耳）、 DIEA (0.52毫升’ 3毫莫耳）及4,6-二氣嘧啶（300毫克，2毫莫耳) 在n-BuOH (15毫升）中混合。將反應小玻瓶置於正在加熱之 102839 振盪器中，並於8〇〇c下加熱16小時。過濾所形成之混合物， 並將樹脂以DMF (3 X 20毫升）、Me0H (3 χ 2〇毫升）、CH2Cl2 (3 x 20毫升）洗滌，及在真空下乾燥。將10毫克樹脂以 TFA/CH2Cl2/H2〇 (45/50/5) (200 微升）處理 i 小時。LC_MS 顯現出 只有一個 主要 214.2 ; 吸收峰：發現MS(M + H+)為
將帶有（6-氣-嘧啶-4-基）-(四氫-吱喃_2_基甲基）-胺（1毫莫耳） 之Pal-樹脂、40%甲胺水溶液（1.95毫升，25毫莫耳）、15毫升 n-BuOH在密封管中混合在一起。將反應小玻瓶置於正在加 熱之振盡器中，並於1〇〇 C下加熱12小時。於冷卻後，將另 外之1.95毫升40%甲胺水溶液添加至反應小玻瓶中。將反應 物加熱至100°C ’歷經12小時。過濾所形成之混合物，並將 樹脂以 DMF(3x20 毫升）、MeOH(3x20 毫升）、CH2C12(3x20
毫升）洗滌，及在真空下乾燥。將1〇毫克樹脂以TFA/CH2Cl2/ %0 (45/50/5)(200微升）處理1小時。LC-MS顯現出只有一個主 要吸收峰：發現MS(M + H+)為209.2.
將帶有N-甲基-Ν'-(四氫-呋喃-2-基甲基）·嘧啶-4,6-二胺（1毫 莫耳）之Pal-樹脂、異氰酸2-甲基-5-硝基苯酯（540毫克，3毫 莫耳）、DIEA (0.52毫升，3毫莫耳）、15毫升無水DMF混合在 102839 -299- 1361187 一起。將反應小玻瓶振盪加熱至60°C，歷經14小時。過濾 所形成之混合物，並將樹脂以DMF (3 X 20毫升）、MeOH (3 X 20 毫升）、CH2C12(3 x20毫升）洗滌，及在真空下乾燥。將10毫 克樹脂以TFA/CH2C12/H2 0(45/50/5) (200微升）處理1小時。 LC-MS顯現出只有一個主要吸收峰：發現MS (Μ + H+)為387.2.
將帶有1-曱基-3-(2-曱基-5-硝基-苯基）小{6-[(四氫-吱喃-2-基 甲基）-胺基]-嘧啶-4-基}-脲（1毫莫耳）之Pal_樹脂、氯化錫 (11)(1.55克，8毫莫耳）、15毫升nmp混合在一起。使反應小 玻瓶在室溫下振盪16小時。過濾所形成之混合物，並將樹 脂以 DMF (3 X 20 毫升）、MeOH (3 X 20 毫升）、CH2 Cl2 (3 X 20 毫升） 洗滌’及在真空下乾燥。將1〇毫克樹脂以TFA/CH2Cl2/H2〇 (45/50/5) (200微升）處理1小時。LC_MS顯現出只有一個主要吸 收峰：發現MS(M + H+)為357.3.
將帶有3-(5-胺基·2-曱基-苯基）曱基小{6·[(四氫_吱喃_2_基 甲基）-胺基]-嘧啶_4_基}_月尿（丨毫莫耳）之Pal_樹脂、氣化3_三氟 甲基-苯甲醯(630毫克，3毫莫耳）、DIEA (0.52毫升，3毫莫耳） 及15毫升無水DMF混合在一起。使反應小玻瓶於室溫中振 盪16小時。過據所形成之混合物，並將樹脂以DMF (3 χ 20毫 1361187 升）' MeOH(3x20毫升）、CH2C12(3x20毫升）洗滌，及在真空 下乾燥。將10毫克樹脂以TFA/CH2C12/H20 (45/5〇/5)(2〇〇微升） 處理1小時。LC-MS顯現出只有一個主要吸收峰：發現 MS(M + H+)S 529_3. 將所有 pal 樹脂以 TFA/CH2Cl2/H2〇 (45/50/5) (10 毫升）處理 2 小時。於真空下移除溶劑後，使粗產物溶於DMSO中，並藉 由逆相預備之HPLC純化，而得最後產物n-[4-甲基-3-(3-甲基 -3-{6-[(四氫-咬喃-2-基曱基）-胺基]-嘴啶-4-基}-脉基）-苯基]-3-三 氟甲基-苯曱隨胺，為白色固體，241毫克。此程序之摘述 係描述於下文流程圖中。實心球體表示固態載體（Pal樹 脂）；1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) 6 12.84 (s，1H)，10.44 (s，1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.92-3.79 (m, 3H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 4H) ； ESIMS m/z 529.3 (M++ 1).
102839 301 - 1361187 fTN 嶋(2當*)— Qt NR7 + Ql^^d η-ΒϋΟΗ,β^ς,ΙβΗ N Cl 1?» 1.5** R7 [>^?488(4(^水滚液） 25當量x2 n-BuOH,1〇〇eC,12hX2
SnCh (8-10當量） NMP, 16h
堂例209 : N-G-i3-「6-(茉并「1.31二氣伍圜烯-5-基胺基）-嘧啶-4-基1-3-甲某-脲基}-4-甲基-笨基V3-三氟甲基-茉甲醯胺
一般程序係與實例208相同，惟Pal-樹脂係連接至苯并[ι，3] 二氧伍園烯-5-基胺。將所有pal樹脂以TFA/CH2C12/H20 (45/50/5) (10毫升）處理2小時。於真空下移除溶劑後，使粗產 物溶於DMS0中，並藉由逆相預備之HPLC純化，而得最後 產物N-(3-{H6-(苯并[I，3]二氧伍圜烯_5·基胺基）-嘧啶_4_基]-3-曱基-月尿基}-4-曱基-苯基）-3-三氟4曱基-苯曱醢胺，為白色固 體；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1Η), 10.44 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 102839 •302- 1361187
Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ； ESIMS m/z 565.3 (M++1).
MeNH2. ciaJ!nh OCN^^NO' n-n'y^n〇2 D'EA-EtOH I DIEA.DMF Gl 人/N^〇 N^N C|A^AC| NH2
HCI. n-BuOH 90*C R0
r^fl N ^ N N ·\^γ0Ρ3 人〇 H IJ 、nh2
R
N〇2 其中R表示如發明内容中定義之心取代基。 實例210 : N-(3]3-「6-(3-二甲脸其-苯基胺基V嘧啶-4·某1-U糞
關於此擬案之反應圖式係示於上文中。使4,6-二氯嘴咬 (1.0克’ 6.75毫莫耳）' MeOH中之2.0 Μ曱胺（3.38毫升，6.75 毫莫耳）及DIEA(1.76毫升，10.13毫莫耳）溶於30毫升乙醇 102839 -303 - 1361187 中。將反應物加熱至7〇°c，歷經4小時。於移除溶劑後，使 粗產物藉急驟式層析純化，使用EA/己烷（3 : 7)以獲得最後 產物（6-氯-嘴咬-4-基）·甲基-胺，為白色固體。 使（6-氯-嘧啶-4-基）-甲基-胺（940毫克，6.57毫莫耳）、異氰 酸2-甲基-5-硝基苯酯（丨23克，6.90毫莫耳）、DIEA (2.30毫升， 13.15毫莫耳）溶於30毫升無水DMF中。將反應物在室溫中攪 拌14小時。在移除溶劑後，使粗產物藉急驟式層析純化， 鲁 使用EA/己烧(4 : 6)以獲得最後產物1-(6-氣-喷啶·4-基)小曱基 -3-(2-甲基-5-硝基-苯基）_月尿，為白色固體。 使1-(6-氯-响啶-4-基）_ι_甲基_3_(2_甲基_5_硝基_苯基）_脲（1〇〇 毫克，0.31毫莫耳）、n，N-二曱基·苯-l，3-二胺HC1鹽（82毫克， 0.47毫莫耳）溶於6毫升n-BuOH中。將反應物加熱至高達9〇 C，歷經16小時。於移除溶劑後，使粗產物藉急驟式層析 、’·屯化使用EA/己烧（1 . 1)以獲得最後產物ι_[6_(3_二甲胺基_ 苯基胺基）-嘧啶-4-基]-1-甲基_3-(2_甲基_5_硝基_苯基）_脲，為白 | 色固體。 將1-[6-(3-二甲胺基-苯基胺基）_嘧啶_4_基]_丨_曱基_3 (2甲基 •5_硝基-苯基）-脲（110毫克’ 0.26毫莫耳）與10毫克1〇%鈀碳 粉，於氫環境下，在20毫升EtOH中混合。將反應物於5〇°c 下攪拌4小時。使反應混合物通過矽藻土填充柱，並藉由甲 醇洗蘇。於真空下於移除溶劑後，將粗產物3_(5胺基_2_曱基 -苯基）-1-[6-(3-二甲胺基-苯基胺基）_嘧啶斗基]曱基·脲使用 於下一步驟反應，無需純化。 使3-(5-胺基_2_曱基-苯基）-1-[6-(3-二曱胺基-笨基胺基）_嘧啶 ]〇2839 ⑧ -304 - 1361187 -4-基]-1-曱基-月尿（0.26毫莫耳）、氯化3-三氟甲基-苯甲醯(57毫 克，0.27毫莫耳）及DIEA (68微升，0.39毫莫耳）溶於1〇毫升無 水DMF中。將反應物在室溫中攪拌4小時。於移除溶劑後， 使粗產物溶於DMSO中，並藉由逆相預備之HPLC純化，而 得最後產物N-(3-{3-[6-(3-二曱胺基-苯基胺基）-嘧啶斗基]-3-曱 基-腺基}-4-曱基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺，為白色固體； ^NMRieOOMH^DMSO-dg)^!!^? (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)； ESIMS m/z 565.3 (M++l). 實例211 : N-(3-丨3-「6-(3-乙醯胺基-茉某胺某V嘧啶-4-某1-3-甲某- 脲基卜4-甲基-茉某V3-三氟曱基-笨甲醯胺
一般程序係與實例3相同，惟將Ν·(3-胺基-苯基）-乙醯胺（71 毫克’ 0.47毫莫耳）與二氧陸園中之0.12毫升4MHC1溶液添 加於反應物中。使最後產物N-(3-{3-[6-(3-乙醯胺基-苯基胺基）-嘧啶-4-基]-3-甲基-服基}-4-甲基-苯基）·3·三氟甲基-苯甲醯胺 藉由逆相預備之HPLC純化，而得白色固體；1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.56 (s, 102839 305- ⑧ 1361187 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.2, 3H), 2.34 (s, 3H) ； ESIMS m/z 578.3 (M++l).
三光氣 二氧陸圓
85°C
二氧陸園 RT 3 hr r7nh2
PTS
DMF 80°Cl〇hr 實倒_212 : Ν·(4-甲基-3-{3-曱基-3-『6-(4-嗎福说-4_幕_笨某脖基）· 嘧啶-4-基1-脲基笨基）-3-三氟甲篡-苹甲硫竹
使4-曱基-3-硝基苯胺（3.0克，20毫莫耳）溶於1〇〇毫升二氯 甲烷中。添加3毫升三乙胺（22毫莫耳），使溶液冷卻至， 並慢慢添加氣化3 -三氟苯曱醯(4 · 1克；20毫莫耳）至上述混合 102839 -306- ⑧ 1361187 物中，同時攪拌。使反應混合物升高至室溫，並使反應於】 小時内完成。將反應混合物以10% NaHC〇3溶液、鹽水洗滌， 並以Na2S〇4脫水乾燥。最後產物⑶N_(4_曱基_3_硝基苯基)3_ 三氟甲基-苯甲醯胺為黃色固體，628克。 使N-(4-甲基-3-硝基-苯基）-3-三.氟甲基-苯甲醯胺（6 2克，19 毫莫耳）溶於80毫升乙醇中，並將6〇〇毫克pd/C添加至該溶 液中。將混合物於氫及室溫下攪拌4小時。藉過濾移除pdyc。 使粗產物於醋酸乙酯中再結晶。最後產物⑷Ν·(3_胺基_4_甲 基-笨基）-3-三氟甲基-苯甲醯胺為暗色固體，5.5克。 使4,6-二氯-嗜啶（1〇克，67毫莫耳）溶於5〇毫升曱醇中。然 後，將37毫升2 Μ曱胺THF溶液添加至其中。將反應物在室 溫下攪拌10小時。藉迴轉式蒸發移除溶劑，並使粗產物在 曱醇中再結晶。最後產物（5) (6-氣-嘧啶-4-基）甲胺為淡黃色固 體，8.2克。 使（6-氣啶-4-基）-甲基-胺（1.43克1〇毫莫耳）溶於2〇毫升 二氧陸圜中，並與1.7毫升DIEA (15毫莫耳）混合，接著將j 2 克三光氣添加至該溶液中。將反應混合物在85〇c下攪拌3小 時。使反應混•合物冷卻降至室溫。於此反應混合物中，添 加1.7毫升DIEA與2.94克Ν-(3-胺基-4-甲基-苯基）_3_三氟甲基_ 苯曱醯胺⑷。將反應物在室溫下攪拌3小時。使粗產物於 醋酸乙酯中再結晶。最後產物⑻Ν-{3-[3-(6-氣-嘧啶斗基）_3_ 甲基-月尿基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺為淡黃色固 體’ 3.9克。 將Ν-{3-[3-(6-氯-喊°定-4-基）-3·甲基-脲基]-4-甲基-苯基卜3·三 102839 •307 · ⑧ 1361187 氟甲基-苯甲醯胺（5〇毫克，0.107毫莫耳）與對_甲苯續酸(2〇 宅克’ 0.105¾莫耳）混合’並溶於1毫升DMF中。然後，將 4-嗎福啉-4-基-苯胺（22毫克，0.11毫莫耳）添加至其中。將反 應物於80°C下攪拌10小時。使粗產物藉逆相HPLC純化，而 得最後產物N-(4-曱基-3-{3-甲基-3-[6-(4-嗎福啦-4-基-苯基胺 基）-嘧啶-4-基]-腿基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺，為灰色固 體，48 毫克；1H NMR 600 MHz (DMSO) 5 12.74 (s，1H)，10.46 (s，1H)，
9.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.98 (s, 1H)S 6.34 (s, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.10 (m, 3H), 2.32 (s, 3H)； MS m/z 606.2 (M+l).
實例213 . N-『4-甲基-3-(3-甲基-3-{6-Γ4-(4-甲某-六氫i?比g井-1-基v 苯基胺基1-嘧啶-4-基}-脲基V茉基1-3-三氟甲基-茉甲醯胺
此化合物係使用如上述之相同程序製成，惟使用4-(4-甲 基-六氫吡畊-1-基）-苯胺代替4-嗎福啉-4-基-苯胺。最後化合物 N-[4-甲基-3-(3-甲基-3-{6-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-月尿基)-苯基]-3-三氟曱基-苯曱醯胺為白色固體，43 毫克；1H NMR 600 MHz (DMSO) 5 12.75 (s，1H)，10.47 (s，1H)，9.64 (s， 1H), 9.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 102839 - 308 - ⑧ 1361187 7.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.56 (ms 4H), 3.18 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) ； MS m/z 620.2 (M+l).
DIEA 50°C/10 hr
RNH2/丁酵 90°C/10hr
實例n4 : N-{3-_[!-(6-胺基-癌嘧-4·基V3-(2-嗎福啉-4-其·乙基V脲 基1-4-曱基-苯基}-3-三氟甲某-装甲醯脖
將具有自由態胺基之Rink樹脂（50克，53毫莫耳）與4,6-二 氣响咬(23克，159毫莫耳）在6〇毫升丁醇與％毫升dieA中混 合。使反應混合物於加熱板塊上，在5(rc下振盪1〇小時。 將樹脂以DMF、甲醇及二氣甲烷洗滌。接著於（克此樹脂 102839 1361187 中，添加3當量胺與3毫升丁醇，使反應物於9〇〇c下振盪1〇 小時。將樹脂以DMF、甲醇及二氯曱烷洗滌。 使N-(3-胺基-4-甲基-苯基）_3·三氟甲基_苯甲醯胺（88〇毫克， 3毫莫耳）溶於8毫升二氧陸園中，並添加〇 52毫升DIEA。然 後，將三光氣（357毫克，1.2毫莫耳）添加至此溶液中。將反 應物在室溫下攪拌1小時。接著，將此反應混合物添加至上 文樹脂中。使反應物於60°C下振盪1〇小時。將樹脂以DMF、 甲醇及二氯f烷洗滌。使樹脂在室溫下以TFA***1小時。 使粗產物藉RP-HPLC純化》 貝例214係使用2-嗎福琳-4-基-乙胺作為上述程序中之胺 而製成。最後產物N-{3-[3-(6-胺基-嘧啶-4-基）-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基）-脲基]-4-甲基-苯基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺為白色固 體，63 毫克；1H NMR 600 MHz (DMSO) 5 12.95 (s，1H), 10.46 (s，1H)， 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.03 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.30 (s, 3H) ； MS m/z 544.2 (M+l). 實例215 : N-(3-丨3-(6-胺某-嘧啶-4-某V3-「3-f2-酮某-四氪吡略-1-基V丙基1-脲基M-甲基-笨基V3-三氟甲基-裟甲醯胺
〇 此化合物係使用1-(3-胺基-丙基）-四氫p比p各-2-明作為上述 程序中之胺而製成。最後產物N-(3-{3-(6-胺基-嘧啶-4-基）- 102839 -310- 1361187 3-[3-(2-酮基-四氫吡咯基）_丙基]-腿基}·4_甲基·苯基）_3·三氟 甲基·苯甲醯胺為白色固體，14毫克；iHNMIUOOMHzpMSO) δ 12.51 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.03 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.31 (t, 2H, J =7.2 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.16 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) ； MS m/z 556.2 (M+l). 實例216
藉由重複上文實例208至215中所述之程序，使用適當起 始物質，獲得下列如表1中所確認之式I化合物。
表1 化合 物編 號 結構 物理數據 1 *Η NMR (400 MHz, CD3OH-rf4) δ 9_92 ((!，·/= 5.1 Hz, 1H)， 9.80 (s, 1H), 9.20 (d,y=8.1 Hz, 2H),8.93 (d, 7=8.5 Hz, 2H)，8_85(d"=8.6Hz，2H)， 8.79 (d，7= 5.0 Hz，2H)，8.76 (d,y=8.0 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.46 (t,y=9.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.71 (s, 2H),3.66 (m, 6H); ESIMS m/z 623.20 (M+ + 1). 2 Cl Η 丨 Η Η [II lU NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.3 l(s, 1H), 8.28 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.96 (dtJ = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, 7.8 Hz, 1H),7.50 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (d,y=8.1Hz, 2H), 7.38 (d,y=8.1Hz, 2H), 7.20 (dtJ =8.1Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.57 (s, 2H)53.18(s, 3H), 2.39 (s, 3H); ESIMS m/z 569.10 (IVT+l). 102839 311 - 1361187 3 N^N 0 Υ^ϊ] 〇 Η 1 Η Η [I J *Η NMR (600 MHz, DMSO-⑹ δ 12.85 (s，1Η)，10.44 (s， 1Η), 8.41 (s, 1Η), 8.34 (s, 1Η), 8.31 (s, 1Η), 8. 28 (d, J=7A Hz, 1H), 7.96 (d,J= 7.7 Hz, 1H),7.78 (t,7=7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, 7=8.1Ηζ, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31(d,y=7.1Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d,y-9.2 Hz, 1H), 7.20 (d,y = 8.6Hz, 1H), 6.15(s, 1H),3.30 (m, 2H),3.18(s, 3H),2.86 (t,y=6.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H); ESIMS m/z 549.20(1^+1). 4 Ν"^Ν 0 ^V^il 〇 人人 Κ^ΓΤ^3 H3CO人〆、^ lH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (ss 1H), 10.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.3l(s, 1H), 8.27 (d, 7-7.9 Hz, 1H),7.99 (s, 1H), 7.96 (d,y=7.5 Hz, 1H), 7.78 (t，/=7.7Hz, lH)，7.50(d，J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H)S 7.27 (s，1H)，7.20 (d， J=8.4Hz, 1H), 6.91 (s, 1H)S 6.90 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.50 (s, 2H),3.73 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.20 (3H); ESIMS m/z 565.20 (M+ + 1). 5 Ν^Ν 0 νγ?'>| 〇 *H NMR (600 MHz, DMSO-木）δ 12.86 (s，1H), 10.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (br, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz，1H)，7.96 (d，J = 7.9 Hz, 1H),7.78 (1,/=7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (d,7=8.2 Hz, 1H), 7.20 (d,7 =83 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (ts 7=7.0 Hzs 2H),3.25 (t,y=7.0 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H),2.22 (t,J = 8.1Hz, 2H),1.93 (dt,y=7.6, 14.1Hz, 2H), 1.73 (m, 2H); ESIMS m/z 570.20 (M+ + 1). 6 Ν^Ν 0 Ν^|| 〇 \nA^nAnA^nA^.cf3 Η 1 Η Η ll^J ESIMS m/2 559.10 (M++l). 7 1 Ν々^Ν 0 Ο ESIMS m/z 549.20 (M+ + 1). 102839 312- ⑧ 1361187
δ 广Ν〜又乂 Ν人Ν人人 O^J Η 1 Η Η ESIMS m/z 572.30 (Μ4 + 1). 9 ^~ι Ν^Ν Ο 〇 <V/^N人入Ν人Ν人-人Ν人^VCF3 Η 1 Η Η |1 J ESIMSm/z 513.20 (IVT+l). 10 Ν^Ν 0 ^Y^tj 〇 丫 ν^^νΛΑν 叉 n^\Ana^^cf3 1 Η 1 Η Η ESIMS m/z 572.30 (Μ* + 1). 11 f^fj Ν、Ν 0 〇 人叉人Ν人广丫 cf3 Η 1 Η Η [l· J ESIMS m/z 550.20 (M+ + 1). 12 j Ν^Ν Ο 〇 人人ΑνΛν"^人 Ν 义Y"VCF3 Η 1 Η Η 11 J ESIMS m/z 487.20 (NT" + 1). 13 Ν^Ν 0 〇 广丫、人ΑνΑν 人人 nA^^/CF3 \^〇 Η 1 Η Η ESIMS m/z 525.20 (M+ + 1). 14 Ν^Ν 0 〇 H2N九〜、人/^^jJ'''|^CF3 *H NMR (400 MHz, DMSO-ί/6)δ10.47 (s5 1H), 8,40 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), ),7.96 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.78 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, 5=6.0, 1H), 7.52 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.21 (d,7=8.3 Hz, 2H) 6.13 (s, 1H),3.31 (s, 3H),2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 2H);ESIMS m/z 445.10 (M++ 1). 15 Ν^Ν 0 "V^l 〇 Η2Ν^ΝΛΑΝ 人 Ν 人人 Η 1 Η Η 11 J ESIMS w/z 488.10 (ΜΓ + 1). 16 Ρνγ^Ντι Ν〜Ν 0 〇 入人 N^VV% Η 1 Η Η \\J ESIMS w/z 567.10 (M++ 1). 17 Ν^Ν 0 〇 ESIMS τη/ζ 553.10 (M++l). 102839 -313· ⑧ 1361187
18 N^N 0 ^[^ΪΙ 〇 人 n\/vCF3 Η 1 Η Η Ρ J ESIMS ^/2517.10(1^+ 1). 19 Ν~Ν Ο 〇 Η2Ν 〜义乂ί^Ν 人人 Η 1 Η Η [1 ESIMS m/z 502.20 (IvT + 1). 20 H3C〇Y^] ν^ν ο 0 ^Α^ΝΛΛΝΑΝ^ΛΝΑγ-ν〇ρ3 Η 1 Η Η UJ ESIMS m/z 579.20 (NT + 1). 21 H3C〇V^ Ν 今Ν 0 0 N'J^N人入Ν人Ν又又Ν人fi^^CF3 Η 1 Η Η ESIMS m/z 552.10 (1^+ 1). 22 cf3 ν^ν ο >v]^sj] 〇 人^CF3 ESIMS w/z 603.10 (M++ 1). 23 N^N 0 V%]^V|] 〇 0Cf ESIMS m/z 579.15 (IVT + 1). 24 Ο H 5/x^VF3 ESIMS m/z 578.30 (NT + 1). 25 〇0〇^VF3 ESIMS m/z 515.20 (M+ + 1). 26 ESIMS m/z 558.30 (M++l). 27 s〇^VF3 ESIMS m/z 485.20 (M++l). 102839 -314- ⑧ 1361187
28 nh2 "Wv ESIMS m/z 564.20 (IV^ + 1). 29 ESIMS m/z 578.20 (N^ + 1). 30 N^N HN^^N^Y^VCF3 认从、H U Η 1 ESIMS m/z 633.30(1^+1). 31 fNx/j 0 I^Ki N~N HN 人〆人] A从、H UI Η 1 ESIMS m/z 620.30 (NT" + 1). 32 YjL X CF Η 1 ESIMS m/z 670.30 (NT + 1). 33 N~N 人。H U 0 ESIMS m/z 499.2 (M++l). 34 N、ΗΝΧΧΝ^γ^ρ3 h2n 从、H U ESIMS τη/ζ 515.2 (M++ 1). 35 N、hnXXn^y^tCF3 h2n从人0 H U s ό ESIMS w/z 528.3 (M++ 1). 102839 -315- ⑧ 1361187
36 N、HN^0-n^Y^VCF3 η2ν^Λο H U v；x ESIMS m/z 537.2 (M4 + 1). 37 N、Hn^O^N^Y^VCF3 η2ΝΑΛνΛ〇 H U Λ 〇— ESIMS ;w/z 503.2 (NT + 1)_ 38 N^N η2ν^νΛ〇 H U ESIMS m/z 522.2 (M" + 1). 39 N、HN^C^N^Y^VCF3 η2ν^Λο H U ESIMS w/z 536.2 (Μ" + 1). 40 N、HN^^N^WCF3 h2n从人 H U ή o ESIMS w/z 516.2 (M++ 1). 41 N、HN^C^N 人if^VCF3 h2n从人0 H U ESIMS m/z 542.30 (M++ 1). 102839 -316- 1361187
42 N^N η2ΝΑΛνΛ〇 h u o=s=o h2n ESIMS ot/z 614.30 (1VT + 1). 43 N~N HN^C^n^y^/CF3 η2ΝΑ^νΛ〇 H V o ESIMS m/z 558.30 (NT + 1). 44 N、HN^O^N^Y^VCF3 h2n从入H U ESIMS m/z 553.30 (M4 + 1). 45 V N々N HN人人n^VCF3 H s 〔:〕 ESIMS m/z 649.30 (M4 + 1). 46 N、hnX^n^Y^cf3 iJLN^ANA0 H U H S Λ 0 ESIMS m/z 649.30 (M+ + 1). 102839 -317- 1361187
47 h2Nγ.ΝΛ〇 H u 0 ESIMS m/z 558.30 (IVT + 1). 48 N 丄N HI^C^N^Y^VCF3 h2n从人H U s 0 ESIMS wi/z 558.30 (NT + 1). 49 °XT〇x N^N h2n^^n 人。 s 0 ESIMS m/z 403.30 (Nf + 1). 50 °xx N^N H2N"ii^N^O s 〔N〕 o ESIMS m/z 403.30 (M+ + 1). 51 N^N h2n^^n 人。 s 0 ESIMS m/z 403.30 (M++l). 102839 -318- ⑧ 1361187
1. 檢測
檢測實例208至216之化合物，以度量其選擇性地抑制會 表現BCR-Abl之32D細胞（32D-p210)之細胞增生之能力，與原 始32D細胞作比較。選擇性地抑制此等BCR-Abl轉變細胞之 增生之化合物，係經測試對於表現Bcr-abl之無論是野生型或 突變形式之Ba/F3細胞之抗增生活性。此外，係檢測化合物 以度量其抑制FGFR35 (在酵素與細胞檢測中）、FLT3、PDGFR/5 、trkB、c-SRC、BMX、SGK、Tie2、Lck、JNK2a2、MKK4、 c-RAF、MKK6、SAPK2a 及 SAPK2/3 激酶之能力。 102839 •319- ⑧ 1361187 細胞BCR-Abl依賴性增生之抑制（高通過量方法） 所使用之老鼠細胞系為以BCR-Abl cDNA轉變之32D造血 原始粒子細胞系（32D-p210)。此等細胞係被保持在RPMI/10% 牛胎兒血清(RPMI/FCS)中，經補充青黴素50微克/毫升，鏈 黴素50微克/毫升及L-麩醯胺200 mM。未經轉變之32D細胞 係同樣地被保持，並添加經15% WEHI調理之培養基，作為 IL3之來源。 將50微升32D或32D-p210細胞懸浮液覆蓋在Greiner 384井微 板（黑色）中，於每井5000個細胞之密度下。將50毫微升待 測化合物（ImM，在DMSO儲備溶液中）添加至各井中（加入 STI571，作為正對照組）。使細胞在37°C，5% C02下培養72 小時。將10微升60%AlamarBlue溶液（Tek診斷劑）添加至各井 中，並使細胞再培養24小時。螢光強度（在530毫微米下激 發，在580毫微米下發射）係使用AcquestTM系統（分子裝置公 司）定量。
細胞BCR-Abl依鯧性增生之抑制 將32D-p210細胞覆蓋於96井TC板中，在每井15,000個細胞 密度下。將50微升待測化合物之兩倍連續稀釋液(Cmax為40 _)添加至各井中（加入STI571作為正對照組）。在將細胞於 37°C，5% C02下培養48小時後，將15微升MTT (Promega)添加 至各井中，並使細胞再培養5小時。於570毫微米下之光密 度係以分光光度測定方式定量，而IC5 0值，關於50%抑制所 需要之化合物濃度，係測定自劑量回應曲線。 對於細胞循環分佈之作用 102839 -320- 1361187
將32D與32D-p210細胞覆蓋於6井TC板中，於每井2.5xl06 個細胞下，在5毫升培養基中，並添加1或1〇 //Μ下之待測 化合物（加入STI571作為對照組）。然後，將細胞在37°C， 5%C02下培養24或48小時。將2毫升細胞懸浮液以PBS洗滌， 於70% EtOH中固定卜J、時，並以PBS/EDTA/RNase A處理30分 鐘。添加蛾化普羅匹定（propidium iodide) (Cf =10微克/毫升）， 且螢光強度係藉由流動細胞計數法，在FACScaliburTM系統 (BD生物科技）上定量。本發明之待測化合物証實對於 32D-p210細胞之細胞凋零作用，但並未在32D原始細胞中引 致細胞凋零。 對於細胞BCR-Abl自磷醯化之作用
BCR-Abl自填醯化作用係以捕獲Elisa，使用c-abl專一捕獲 抗體與抗磷酸酪胺酸抗體定量。將32D-p210細胞覆蓋在96 井TC板中，在每井2xl05個細胞下，於50微升培養基中。50 微升待測化合物之兩倍連續稀釋液(Cmax為10 /zM)添加至各 井中（加入STI571作為正對照組）。將細胞在37°C，5%C02下 培養90分鐘。然後，將細胞在冰上，以含有蛋白酶與磷酸 酶抑制劑之150微升溶胞緩衝劑（50 mM Tris-HCl，pH 7.4,150 mM NaCl, 5 mM EDTA，1 mM EGTA 及 1% NP-40)處理 1 小時。將 50 微升 細胞溶胞產物添加至預先塗覆抗-abl專一抗體且經阻斷之 96井光板中。將板於4°C下培養4小時。在以TBS-Tween20緩 衝劑洗滌後，添加50微升鹼性磷酸酶共軛之抗-構酸酪胺酸 抗體，並將板於4°C下進一步培養過夜。在以TBS-Tween20 緩衝劑洗滌後，添加90微升發光受質，且發光係使用 102839 • 321 - 1361187
AcquestTM系統（分子裝置公司）定量。本發明之待測化合物 會抑制BCR-Abl表現細胞之增生，以劑量依存方式抑制細胞 BCR-Abl自磷醯化作用。 射於表現Bcr-abl突變形式之細胞增生之作用
對本發明化合物測試其對於表現BCR-Abl之無論是野生 型或突變形式（G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)之 Ba/F3 細胞之抗增生作用，其係對STI5*71賦予抗藥性或減縮之敏感 性》此等化合物對於突變型-BCR-Abl表現細胞及對於未經轉 變細胞之抗增生作用，係在10、3.3、1.1及0.37 下，按上 述測試（在缺乏IL3之培養基中）。對於未經轉變細胞缺乏毒 性之化合物之IC5 〇值，係測定自按上述獲得之劑量回應曲 線。 FGFR35 (醏素檢測）
使用經純化FGFR35 (Upstate)之激酶活性檢測，係在最後體 積10微升中進行，其含有0.25微克/毫升酵素，在激酶緩衝 #J(30 mM Tris-HCl pH 7.5, 15 mM MgCl2,4.5 mM MnCl2, 15 Na3V04 及50微克/毫升BSA)中，與受質（5微克/毫升生物素-聚 EY(Glu，Tyr) (CIS-US公司）與3 //Μ ATP)。製作兩種溶液：將含 有FGFR35酵素在激酶緩衝劑中之5微升第一種溶液，首先分 配至384-格式ProxiPlate®(Perkin-Elmer)中，接著添加50毫微升 已溶於DMSO中之化合物，然後將含有受質（聚EY)與ATP在 激酶缓衝劑中之5微升第二種溶液添加至各井中《使反應物 在室溫下培養一小時，藉由添加10微升HTRF偵測混合物使 其停止，該偵測混合物含有30 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.5 M KF， 102839 .322. ⑧ 1361187 50 mM ETDA, 0.2毫克/毫升BSA，15微克/毫升鏈黴胺基酸 -XL665 (CIS-US公司）及150毫微克/毫升隱性物共輛抗-磷酸 酪胺酸抗體（CIS-US公司）。於室溫培養一小時以允許鏈黴胺 基酸-生物素交互作用後，時間解析螢光信號係在Analyst GT (分子裝置公司）上讀取。IC5〇值係藉由各化合物在12種濃度 (1 : 3稀釋，自50 //M至0.28 nM)下之抑制百分比之線性回歸 分析計算。在此項檢測中，本發明化合物具有IC5〇在10nM 至2 //Μ之範圍内。
FGFR35 (細胞檢測）
對本發明化合物測試其抑制經轉變Ba/F3-TEL-FGFR35細胞 增生之能力，該細胞增生係依賴FGFR35細胞激酶活性。將 Ba/F3-TEL-FGFR35培養至高達800,000個細胞/毫升，在懸浮液 中，使用RPMI 1640，經補充10%牛胎兒血清作為培養基。 將細胞分配至384-井格式板中，在5000個細胞/井下，於50 微升培養基中。使本發明化合物溶解，並稀釋於二甲亞颯 (DMSO)中。十二個點1 : 3連續稀釋液係在DMSO中施行，以 產生濃度梯度液，涵蓋典型上從10 mM至0.05 之範圍。 細胞係伴隨著50毫微升經稀釋之化合物添加，並在細胞培 養物之培養器中培養48小時。AlamarBlue® (TREK診斷系統）， 其可用以監測藉由增生中之細胞所產生之還原環境，將其 添加至細胞中，於最後濃度10%下。於37°C細胞培養物培養 器中培養另外四小時後，來自經還原AlamarBlue® (在530毫微 米下激發，在580毫微米下發射）之螢光信號，係於Analyst GT (分子裝置公司）上定量。IC5〇值係藉由各化合物在12種濃度 102839 - 323 - ⑧ 1361187 下之抑制百分比之線性回歸分析計算。
Upstate KinaseProfilerT M -放射酵素過濾結合檢測 對本發明化合物評估其抑制激酶試驗名單之個別成員之 能力（激酶之部份非限制性清單包括：Abl、BCR-AW、BMX、 FGFR35、Lck、JNK1、JNK2、CSK、RAF、MKK6 及 P38)。化 合物係以一式兩份，在最後濃度10 下，按照此一般性擬 案測試。應指出的是，激酶緩衝劑組成與受質係針對被包 含在"Upstate KinaseProfilerT Μπ試驗名單中之不同激酶而改變。 將激酶緩衝劑（2.5微升，10χ -含MnCl2，當需要時）、活性激 酶（0.001-0.01 單位；2.5 微升）、專一或聚（Glu4-Tyr)肽（5-500 //M 或0.01毫克/毫升）在激酶緩衝劑中及激酶緩衝劑（50 ; 5微升）在Eppendorf中，於冰上混合。添加Mg/ATP混合物（10 微升；67.5 (或 33.75) mM MgCl2，450 (或 225) _ ATP 及 1 yCi/ 微 升〇32Ρ]-ΑΤΡ (3000 Ci/毫莫耳）），並將反應物於約30°C下培養 約10分鐘。將反應混合物以點添加（20微升）至2公分X 2公分 P81 (磷醯基纖維素，帶正電荷肽受質）或Whatman 1號（聚 (Glu4-Tyr)肽受質）方形紙上。將檢測方形物洗滌4次，各5分 鐘，使用0.75%磷酸，並以丙酮洗滌一次，歷經5分鐘。將 檢測方形物轉移至閃爍瓶，添加5毫升閃爍藥液，並將對肽 受質之32P摻入量（cpm)以Beckman閃爍計數器定量。對各反 應計算抑制百分比。 呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式I**化合物， 係顯示有價值之藥理學性質，例如，如藉由本申請案中所 述之活體外試驗所顯示者。例如，式I**化合物較佳係顯示 102839 •324- ⑧ 1361187 ROS (950/0) ^ SAPK2a (99〇/〇) . SAPK2 ^ (99〇/〇) . Tie2 (!〇〇〇/〇) ^ TrkB(99%) ° 應明瞭的^，本文中所述之實例與具體實施例係僅供說 明目的用，而在明白後之各種修正或改變，對熟諳此藝者 將由然心生，且係欲被包含在本申請案與隨文所附請求項 範圍之精神與範疇内。於本文中引用之所有公報、專利及 專利申請案，均據此針對所有目的併於本文供參考。 φ 宜例217· [(2,6-:氧-3,5-二甲氧基-笨某ν3-(6-Γ4-Γ4-異丙某-六 迆畊-1-某V芡其咹某1-嘧啶_4·甚u辉
標題化合物係按實例160中所述，但使用N-[4-(4-異丙基-六氫峨畊-1-基）-笨基]-嘧啶—4,6-二胺（385毫克，1.23毫莫耳，1 當量）製成，並將反應混合物於70°C下攪拌0.5小時。標題化 合物：ESI-MS: 560.0/562.0 [MH]+ ; tR= 3.17 分鐘（純度：98%，梯 度液 J) ; TLC : Rf= 〇.31 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，95 : 5). A· 異丙某-六氡毗呻小某苯基1-嘧啶-4.6-二胺 標題化合物係按實例144Α中所述’但使用4-(4-異丙基-六 氫峨p井-1-基)-苯胺（4〇〇毫克，1.83毫莫耳，1當量）、6-氣-癌 咬-4-基)-胺（1.3當量）製成，並將反應混合物於150°C下攪拌18 小時。使粗產物藉由在***中研製而純化，獲得標題化合 物’為白色固體：ESI_MS : 313.2 [MH]+ ; tR= 1.00分鐘（梯度液J)· 102839 -326· ⑧ 1361187 B. 4-(4-異丙基六盟,p比哨 -1-基）-笨胺 將1-異丙基-4-(4-确基-苯基）-六氫p比哨·（5.18克，20.80毫莫 耳）與鈀（5%)/碳（0.5克）在MeOH(100毫升）中之懸浮液，在室 溫及氫大氣下攪拌2.7小時》使反應混合物經過矽藻土墊過 濾’及濃縮，而得標題化合物，為紫色固體：ESI-MS : 220.1 [MH]+ ; tR= 0_95 分鐘（梯度液 J). C· 1-異丙基-4-(4-硝基-笨基六氫p比咕 將1-溴基-4-硝基苯（6克，29.7毫莫耳）與1-乙基六氫吡畊 (7.6毫升’ 59.4毫莫耳，2當量）之混合物加熱至80°C，歷經 15小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物濃縮。使殘留物 藉由矽膠管柱層析純化(DCM/MeOH，95 : 5)，獲得5.18克標題 化合物，為黃色固體：ESI-MS : 250.1 [MH]+ ; tR= 2.57分鐘（純 度：100%，梯度液 j) ; TLC : Rf= 0.16 (DCM/MeOH，95 : 5). 例 218 : 3-(2介二氯-3.5-二甲氳某-茉基 Μ-甲某-l-〔6-(4-「2V4-甲 基六氧吨啩-1-暮)-乙氣某1_笑某胺基μ嘧啶_4_篡v月尿
標題化合物係按實例144中所述，但使用ν_{4_[2_(4_甲基-六氫Hi-基）-乙氧基]-笨基卜嘧啶_4,6·二胺（227毫克，1.23 毫莫耳，1當量）製成，並將反應混合物於7(TC下攪拌18小 時。使粗產物藉由矽膠管柱層析純化（DCM/Me〇H + 1% 水溶液^ ，力· 5)，獲付標題化合物，為白色固體：ESI-MS : 102839 •327· ⑧ 1361187 589.9/591.9 [MH]+ ; tR= 3.11 分鐘（純度：ι〇〇〇/0,梯度液乃；TLC : Rf= 0· 12 (DCM/MeOH + 1% NHj 水溶液，95 : 5) A. 甲基-N'-{4.:J；2-(4-甲基-六氫吡畊-丨_基）·乙氳基[·笈某μ嘧 啶-4,6-二胺 標題化合物係按實例160Α中所述，但使用4-[2-(4-甲基-六 氫吡畊-1-基)-乙氧基]-苯胺（5〇〇毫克，2.13毫莫耳，1當量）、 (6-氯-哎啶-4-基）-乙基·胺製成，並將反應混合物於15〇〇c下攪 拌20小時。使粗產物藉由矽膠管柱層析純化pCM/Me〇H + 1%NH3水溶液，9 : 1)，接著在***中研製，獲得25〇毫克標題 化合物，為白色固體：ESI-MS: 343.2 [MH]+ ; tR=1.00分鐘（梯 度液 J) ; TLC : Rf = 0.23 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，9 : 1). 實例219: 3-(2,6-二氯-3,5_二甲氫某_茉某）q]6_「4孙異丙某·六氤 扯1^井-1-基）-笨基胺基1·嘧咭_4·基μι-甲某擺
標題化合物係按實例144中所述，但使用Ν-[4-(4-異丙基-六氫比畊-1-基）-笨基]-Ν·-甲基-鳴啶·4,6-二胺（1.71克，5.25毫莫 耳’ 1當量）製成’並使反應混合物於回流下進行45分鐘。 使粗產物藉由在MeOH中研製，接著矽膠管柱層析純化 (DCM/MeOH+ 1%NH3水溶液，97: 3)，獲得標題化合物，為白色 固體：ESI-MS : 573.9/575.9 [MH]+ ; tR= 3.65 分鐘（純度：100%， 梯度液 J) ; TLC : Rf= 〇·1〇 (DCM/iMeOH + 1% NH3 水溶液，97 : 3). 102839 •328 · 1361187 Α·出土庄星卩比啩-1-基V苯基1-Ν1-甲某-嘧哈2卜' 肚 標題化合物係按實例144A中所述，但使用4_(4異丙基六氫 t井-1-基）-苯胺（實例217B)(26克，119毫莫耳）製成。使殘 留物藉由矽膠管柱層析純化poy^eOH，93 : 7),獲得丨7丨克 標題化合物，為白色固體：ESI-MS : 327.2 [MH]+ ; tR= 1.30分 鐘（梯度液 J); TLC : Rf = 0.26 (DCM/MeOH，93 : 7). 曱氧基-茉某）-346-⑷二甲胗其甲篡 ：!-二氟T基_2^^_^基）_嘧啶_4_某
標題化合物係按實例144中所述，但使用怵(4·二曱胺基甲 基_3_三I甲基-苯基）_嘧啶-4,6-二胺（250毫克，0.80毫莫耳，1 當S )、2當量異氰酸酯製成’並使反應混合物於回流下進 行30分鐘。使粗產物藉由矽膠管柱層析純化（DCM/MeOH + • !/〇NH3 ’ ％ · 5) ’獲得標題化合物，為白色固體：esi_mS : 558·9/560·9 [MH]+ ; tR= 3.69 分鐘（純度：1〇〇%，梯度液 j) ; TLC : Rf = 0.21 (DCM/MeOH + 1 % 而3 水溶液，95 : 5). Α· Μ (4 —甲私基甲某-3-三氟甲基-笨基）-u密咬_4,6_二胺 標題化合物係按實例144Α中所述，但使用4_二甲胺基肀 基·3_三氟曱基-笨胺（3〇〇毫克，1.46毫莫耳）與6-氯-嘧啶-4-基）-胺（1.3當量）製成。使粗產物藉由矽膠管柱層析純化 (DCM/MeOH，93 : 7) ’獲得標題化合物，為白色固體：ESI MS : 102839 -329- ⑧ 1361187
標題化合物係按實例144中所述’但使用N-(3-{[(2-二甲胺 基-乙基）甲基-胺基]•甲基}-苯基）-嘧啶_4,6_二胺（250毫克，0.80 毫莫耳，1當量）、1.5當量之異氰酸酯製成’並使反應混合 物於回流下進行6小時。使粗產物藉由MPLC (藉由矽膠） (DCM/MeOH+l%NH3水溶液，95 : 5)，接著在***中研製而純 化，獲得標題化合物，為白色固體：ESI-MS: 561.9/563.9 [MH]+ ; tR= 3.24 分鐘（純度：1〇〇%，梯度液 j); TLC: Rf= 0.10 (DCM/MeOH + 1%ΝΙί3水溶液，9 : 1》 Α. Ν-(3-{「(2·二甲胺某·乙某v甲某-胺基V甲基μ笨某νΝ·_甲基 -响咬-4.6-二胺 標題化合物係按實例144Α中所述，但使用Ν-(3-胺基-苄 基）-Ν，Ν'，Ν'-三甲基-乙烷]，2_二胺（5〇〇毫克，2.41毫莫耳）、U 當量6-氣-喊。定-4-基）-曱基-胺製成，並將反應混合物攪拌17 5 小時。使粗產物藉由矽膠管柱層析純化（DCM/Me〇H+ 1% ό ^液，95 . 5) ’獲得標題化合物，為米黃色固體：ESI_MS : 315.2 [MH]+ ； TLC ： Rf= 0.05 (DCM/MeOH + 1%NH3 9 ： 1). B. N-(3·胺基-苄基上KKN1-三甲其-乙烷_i，2-二胺 將N，N'，N’-二曱基_Nl(3_石肖基_窄基乙烷·u•二胺5克， 18.96毫莫耳）與阮尼鎳（12克）在Me〇H (1〇〇毫升）中之懸浮液 在至1及虱大氣下授拌2小時。使反應混合物經過石夕藻土墊 102839 ⑧ -331 . 1361187 過濾，及濃縮’而得標題化合物，為黃色油：ESI-MS : 208.2. C.反Ν',Ν1-三甲基-N，-(3-硝某羊基V乙烷-1.2-二脖 將氯化3-硝基芊（4.5克，26.23毫莫耳）、N，N，N-三甲基乙二 胺(4.1毫升’ 31.47毫莫耳，1.2當量）、碳酸鉀（7.3克，52.46， 2當量）及丙酮（90毫升）之混合物於8〇°c下攪拌19小時。使反 應混合物冷卻至室溫，過渡，及濃縮。使粗產物藉由石夕膠 管柱層析純化（DCM/MeOH+l%NH3水溶液，9: 1)，獲得標題化 合物，為褐色油：ESI-MS: 238.1 [MH]+ ; tR= 1.10分鐘（梯度液J); TLC : Rf = 0.1〇 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，9 : 1). 實例223: 3-(2,6-二氪-3.5-二甲氣基-苯某Vl-(6-n-(4_異丙某-六氤 叶b畊-1-基甲基V茉某胺基1-嘧啶-4-基Μ-甲篡-Μ
標題化合物係按實例144中所述，但使用N-[3-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-N，-〒基-嘧啶-4,6-二胺（250毫克， 0.73毫莫耳，1當量）製成。使粗產物藉由MpLC ( ^夕膠） (DCM/MeOH+ 1%NH3水溶液，95 : 5)，接著在***中研製而純 化’獲得標題化合物，為白色固體：ESI-MS: 587.9/589.9 [MH]+ ; tR= 3.35 分鐘（純度：100%,梯度液 J); TLC: Rf= 0.17 (DCM/MeOH + 1%NH3水溶液J : A. N-「3-(4-異丙基-六氤p比》»井-1-基甲基V裳義1-N1-甲基-难咬 -4,6-二胺 102839 • 332- ⑧ 1361187 標題化合物係按實例143A中所述，但使用3-(4-異丙基-六 氫吡畊-1-基甲基）-苯胺（5〇〇毫克，2.14毫莫耳，1當量）製成， 並將反應混合物於15〇°C下攪拌17.5小時。使粗產物藉由 MPLC純化（矽膠）（DCM/MeOH+l%NH3水溶液，95: 5)，獲得標 題化合物’為淡黃色固體：TLC: Rf=0.10(DCM/MeOH+l%NH3 水溶液，9: Β· lr(4-異丙某-六氫吡畊-h某甲基）·笨胺 標題化合物係按實例149B中所述製成：ESI-MS:234.1 [MH]+ ; tR=0.95分鐘（梯度液j)· C· 1-異丙基-4-(3-硝某·菩基六藍，吡畊 標題化合物係按實例222C中所述製成：ESI-MS : 264.1 [MH]+ ; TLC: Rf=〇.35(DCM/MeOH+l%NH3A溶液，9: 1). 例-124: 1-(2,6-二氣ϋ二甲氣某-茉某）-3-{6-Γ3-Γ丨-甲基-六氤毗 突...-i:基氧棊)-苯基胺某1-嘧啶-4-某μ服
標題化合物係按實例16〇中所述，但使用ν-[3-(1·曱基-六氫 外匕咬-4-基氧基）_苯基]-嘧啶_4,6_二胺（2〇5毫克，〇 69毫莫耳， 1當量）製成。使粗產物藉由矽膠管柱層析1% NH3祕'95: 5) ’接著在MeOH中研製而純化，獲得標題化 合物’為白色固體：ESI-MS: 546.9/548.9 [MH]+ ; tR= 3_14 分鐘（純 度：100%，梯度液J); TLC: Rf=0_13(DCM/MeOH+l%NH3水溶液， 102839 333 - ⑧ 1361187 95 ： 5). A. M3-(l-甲某-六氫吡啶-4-基氣某V芏基1-嘧啶-4.6-二胺 標題化合物係按實例160A中所述，但使用3-(1-曱基-六氫 峨啶-4-基氧基）_苯胺（5〇〇毫克，2.43毫莫耳，1當量）製成， 並將反應混合物於1〇〇。(：下攪拌20小時。將粗產物在EE中研 製’獲得標題化合物，為紅色固體：ESI-MS : 300.2 [MH]+ ; tR=0.85分鐘（梯度液J). Β· 3_-(1-曱基-六氫吡啶-4-基氣基茉胺 標題化合物係按實例217B中所述製成：ESI-MS: 207.1 [MH]+. C. 1-甲基硝基-笨氣基六氫p比咬 將4-氟-硝基苯（1〇克，71·〇毫莫耳）、4-羥基-1-曱基-六氮吡 啶（16.6毫升’ 141.8毫莫耳，2當量）、四丁基溴化銨（4.6克， 14.2毫莫耳，〇.2當量）、曱苯（5〇毫升）及25%氫氧化鉀水溶 液（50毫升）之混合物於60°C下攪拌15小時。使反應混合物冷 卻至室溫’並傾倒在冰/水上。過濾所形成之懸浮液，並將 濾液以EE萃取。將有機相以〇·5 NHC1、鹽水洗滌，然後脫 水乾燥（硫酸鈉）’過濾，及濃縮，而得6克標題化合物。藉 由添加碳酸氫納使水層成為中性，並以EE萃取。將有機相 以鹽水洗滌，脫水乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮，而得另外 10克標題化合物：ESI-MS : 237.0 [MH]+ ; tR= 2.61分鐘（純度： 90%，梯度液J). 實例225 : 3-(2,6-二氣-3,5-二甲氧基-笨某νι_甲基-(643-(1-甲某-
六氫吨啶-4-基氧基V茉基胺基 > 嘧啶斗篡丨_M 102839 -334- ⑧ 1361187
標題化合物係按實例144中所述，但使用N-甲基-N，-[3-(l-甲基-六氫吡啶-4-基氧基)·苯基]-嘧啶-4,6-二胺（130毫克，0.41 毫莫耳，1當量）製成。使粗產物藉由矽膠管柱層析 (DCM/Me〇H + 1%NH3水溶液，95 : 5)，接著在MeOH中研製而純 化’獲得標題化合物，為白色固體：ESI-MS: 561.0/563.0 [MH]+ ; tR=3.66分鐘（純度：97%，梯度液J). Α·仏甲基-Ν’-Ρ-Π-甲暮-六氫吡咬-4-基氣基V笼某1_嘧啶-4.6-二胺 標題化合物係按實例160Α中所述，但使用3_(1_甲基_六氫 吡啶_4·基氧基）_苯胺（實例224Β)製成。標題化合物為紅色固 體：ESI-MS: 314.2 [MH]+ ; TLC: Rf= 0.16 (DCM/Me〇H+l%NH3
水溶液>9: D 實例226 : 3-(2，^J^3,5-二甲氳某_芡篡V1_「6 G二Λ脸其甲其 -苯基胺基）-嘧啶-4_某1小〒其』年
標題化合物係按實例144中所述，但使用叫二乙胺基甲 基-苯基）-Ν’-甲基-喷啶_4,6-二胺（128毫克，〇 45毫莫耳，丨當量） 製成。標題化合物：ESI-MS: 533 〇/535 〇 _]+ ; tR= 3 94分鐘（純 102839 .335 - 1361187 度·· 100%，梯度液j); TLC: Rf=0.37(DCM/MeOH+l%NH3水溶气 92 ： 8). Α· ίί-(3_二乙胺基甲甚-苯其VN，-甲基-嘧啶-4,6-二胺 標題化合物係按實例144Α中所述，但使用3-二乙胺基甲 基-苯胺製成。標題化合物：ESI-MS : 286.1 [MH]+ ; TLC : Rf = 0.05 (DGM/MeOH + 1 % ΝΗ3 水溶液，9 : 1). Β· !_·二乙胺基甲篡-笑脖
標題化合物係按實例149Β中所述，但使用二乙基-(3-确基 苄基）-胺製成。該標題化合物含有30%之3-甲基-苯胺，並以 粗製不純物質使用。 C.—乙基-(3-硝基字某V胺 標題化合物係按實例149C中所述，但使用二乙胺製成。 標題化合物：tR= 1.83分鐘（純度：1〇〇%，梯度液j) ; TLC : Rf= 0.38 (DCM/MeOH, 9 ： 1).
實例227 : 3-(2,6-二氣-3,5-二甲氳基·笨基VI-甲某-i-{4-[4-(4-甲某 基）-笨某脖某1-「1,3,51三_-2-基卜服
Ό 於2,6·二氯-3,5-二甲氧基-苯胺（124毫克，〇.56毫莫耳；製備 2)在2毫升二氧陸園中之溶液内’在氮大氣下，添加光氣 (0.52毫升，20〇/〇，在甲苯中，0.98毫莫耳）。將混合物於1〇〇 °C下攪拌70分鐘，冷卻至室溫，及在真空中濃縮，產生異 102839 • 336 · © 1361187 氰酸2,6-二氯_3,5-二曱氧基苯酯。 在20分鐘期間，將所形成之固體分次添加至N曱基 -N'-[4-(4-曱基·六氫吡畊-1-基）-苯基]-[1，3,5]三畊-2,4-二胺（140毫 克’ 0.47耄莫耳）在8毫升曱苯中之正在沸騰溶液内。於3小 時後’添加另外2當量之異氰酸2,6_二氯·3,5·二甲氧基苯醋， 並持續授拌合計5小時。然後’將反應混合物以dcm與飽 和NaHC〇3水溶液稀釋。分離水層，並以DCM萃取兩次。將 有機相以水及鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮。管柱 層析（Si〇2 ; DCM/MeOH/NH3水溶液，π: 3: 0.2)，獲得標題化合 物：ESI-MS: 547/549 [MH]+ ; tR= 3.5 分鐘（純度：100%，梯度液 j); TLC : Rf = 〇.4〇 (DCM/MeOH + 1% NH3 水溶液，95 : 5). Α· Μ:甲基-Ν*-[4-(4-曱基-六氫吡畊小基袈某^ 三哧4_ 二胺 將（4-氯-[1，3,5]三畊-2-基）-曱基-胺（290毫克，2.00毫莫耳）與 4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-苯胺（570毫克，3 〇毫莫耳）在Et〇H (20毫升）與N-乙基-二異丙基胺（530微升，3.1毫莫耳）中之溶 液在氮大氣下加熱至80°C，歷經2小時。使反應混合物濃縮， 並使殘留物再溶於EE與水中。將已分離之水相以EE萃取兩 次，將有機層以水及鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 管柱層析（Si〇2 ; DCM/MeOH/NH3 水溶液，95 : 5 : 0_2)，獲得;題 /ί匕合物：TLC:Rf=0·07(DCM/MeOH+l%NH3水溶液95:5) B. (4-氮-Γ1Λ51三畊-2-某V甲篡-脸 於 2,4-一氯-[1，3,5]二 11 井（2.25 克 ’ 15 毫莫耳；W02004/072063 實例9)在20毫升THF中之冰***液内，添加MeNH2(15毫升， 102839 - 337- © 在THF中之2 Μ溶液）。於i小時後’將混合物以ι5毫升水稀 釋’及在真空中部份濃縮。可渡出已沉殿之標題化合物， 以冰水洗滌，並乾燥：ESI-MS : 143 [Μ-Η]. 實例228 . 3-(2,6-一亂-3,5-二甲氧基-笨基）-1-甲基乙某 -六氫吡〃井-1-基）·苯基胺某1-Π.3.51三畊-2-某μ月辱
於2,6-一氯-3,5-一甲氧基-苯胺（133毫克，〇.6〇毫莫耳；製備 2)在2毫升二氧陸圜中之溶液内，在氮大氣下添加光氣（〇 54 毫升，20%在曱笨中，丨.0毫莫耳）。將混合物於1〇(rc下攪拌 60分鐘，冷卻至室溫，及在真空中濃縮，產生異氰酸2,6_ —風I -3,5-二曱氧基笨酉旨。 在15分鐘期間，將所形成之固體分次添加至N_甲基 -N’-[4-(4-乙基-六氫吡畊4•基）·苯基H1，3,5g畊_2，冬二胺（156毫 克’ 0.50毫莫耳）在7毫升曱苯中之正在沸騰溶液内。於5小 時後，將反應將混合物以DCM與飽和NaHC〇3水溶液稀韓。 分離水層’並以DCM萃取兩次。將有機相以水及鹽水洗滌， 脫水乾燥（NaJO4) ’及濃縮。管柱層析（Si〇2 ; DCM/Me〇R/NH3 水+液，95: 5: 〇_2) ’ 獲得標題化合物：ESI_MS: 561/563 [MH]+ ; 13.6 分鐘（梯度液 j); TLC: Rf=〇4(pcM/]y[eOH+l%NH3水溶液， 95 : 5). 102839 -338- 1361187 A. N-甲基-Ν’·「4-(4·乙基-六氫吡畊-l-某篡ία j,5i三畊_2,4_ 二胺 將（4-氯-[1，3,5]三畊-2-基）-甲基-胺（290毫克，2.00毫莫耳）、 Nal (28毫克）及4-(4-乙基六氫吡畊-1-基）_苯胺（41〇毫克，2.0毫 莫耳）在EtOH (20毫升）與N-乙基-二異丙基胺（350微升，2.0毫 莫耳）中之混合物，在氮大氣下加熱至8〇。(^，歷經3小時。 使反應混合物冷卻至室溫，在真空中部份濃縮’並在下 以己烧稀釋。濾出沉澱物，以Et20洗滌，並再溶於EE與水 中。將已分離之水相以EE萃取兩次’將有機層以水及鹽水 洗滌’脫水乾燥（Na2 SO4)’及濃縮，產生標題化合物： ESI-MS ： 314[MH]+ ； TLC ： Rf= 0.10 (DCM/MeOH9 ： 1). 例229 : 3-(4-氟基-3-三氟甲甚-笨基）甲基_W4_「4林Λ其_ 左.氣叶-1-基)-茉基胺某1-Π·3·51 A $ 芊卜啊
於N-曱基-N'-[4-(4-乙基-六氫吡畊小基）_苯基H1，3,5]三畊_2,4_ 二胺（24毫克，0.077毫莫耳）在15毫升ΤΗρ與2·5毫升甲苯中 之溶液内，添加異氰酸4·氟基_3_三氟甲基·苯酯（25微升，〇17 毫莫耳），並將混合物於10(rc下攪拌5小時。按實例ΐ7ι中 所述，以類似方式處理，獲得標題化合物：ESl_Ms: 519 _+ ; tR = 43分鐘（純度：_，梯度液J) ; TLdf=_ (DCM/MeOH 9). 102839 -339- ⑧ 1361187 會例230 : 3-(2,6-二氯-3.5-二甲氳某-芏基Μ-甲篡-1]4-Γ4-Γ4-異丙 某-六氫吡啩-1-基茉某胺基1-C1.3.51三畊-2-基卜_
按實例230中所述’使2,6-二氣-3,5-二曱氧基-苯胺（133毫 克’ 0.60毫莫耳；製備2)與Ν-曱基-Ν'-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小 鲁 基)-本基]-[1，3,5]二ρ井-2,4-二胺（163毫克，0.50毫莫耳）轉化成標 題化合物：ESI-MS: 575/577 [MH]+ ; tR= 3.7 分鐘（梯度液 j); TLC : Rf = 0.32 (DCM/MeOH + 1 % NH3 水溶液，95 : 5) Α· Ν-甲基-Ν'-丨4-(4-異丙基-六氤毗畊-1-基V苯某ΐ-「ι.3·51三畊 -2,4-二胺 將（4-氯_[1，3,5]三畊-2-基）-甲基-胺（290毫克，2.00毫莫耳）、
Nal (28毫克）及4-(4-丙基六氫吡畊小基苯胺（5〇〇毫克，2 〇毫 莫耳）在EtOH (20毫升）與N_乙基_二異丙基胺（35〇微升，2 〇毫 • 莫耳）中之混合物，在氮大氣下加熱至80°C，歷經3小時。 按實例228A中所述處理，獲得標題化合物· esi_ms : 328 [MH]+ ； TLC： Rf= 0.14 (DCM/MeOH, 9 ： 1). 實_例231 : 3-(2,6-二氰红)小(6_「徘Λ其亡翁a i井-1-基）-苯基胺基1-嘧咜丄某^扒甲芊1
102839 -340- ⑧ 1361187 於2,6-二氯-3-三氟甲基·苯胺（138毫克，0.60毫莫耳）在2毫 升二氧陸圜中之溶液内，在氮大氣下添加光氣（054毫升， 20%在甲笨中，1.〇毫莫耳）。將混合物於100°c下攪拌2小時， 冷卻至室溫，及在真空中濃縮，產生異氰酸2,6-二氯_3_三氟 曱基-苯酯。 使此油再溶於2毫升曱苯中，並在1〇分鐘期間，分次添 加至N-[4-(4-乙基-六氫吡畊小基苯基]-N，_曱基_嘴啶_4,6_二胺 (156毫克，0.50毫莫耳；實例145A)在6毫升曱苯中之正在沸 騰溶液内。於1.5小時後，添加另外2當量異氰酸2,6-二氯-3-二氟曱基-本醋’並持續擾拌合計2小時。然後，將反應混 合物以DCM與飽和NaHC03水溶液稀釋。分離水層，並以DCM 萃取兩次。將有機相以水及鹽水洗滌，脫水乾燥^， 及濃縮。管柱層析（Si〇2 ; CH2Cl2/MeOH/NH3 水溶液，95 : 5 : 0.5)， 獲得標題化合物：ESI-MS : 568/570 [MH]+ ; tR= 4.1分鐘（梯度 液 J); TLC: R_f=〇.3(DCM/MeOH+l%NH3 水溶液，95: 5). Α· ϋ二氣-3-三氤甲某-笼脍 2,4-二氯-3-硝基三氟化苯（5·〇克，19.2毫莫耳；ABCR， Karlsruhe/Germany)在1〇〇毫升MeOH中，於1克阮尼鎳存在下之 氫化作用，過遽及濃縮濾液’獲得標題化合物：Tlc : Rf= 0.67 (EE).
102839 •341 (D

Claims (1)

1361187 第094120975號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年8月） 申請專利範圍
一種式（I)化合物 RcRdN —L2·
其中 n為 0，1，2,3 或 4 ; R3為Η、直缝或支鍵C1-C4炫基或經5 -或6 -員飽和或不飽和 碳環或雜環取代之直鏈或支鏈(：1-(：4烷基； R4選自羥基、烷氧基、烷基、三氟曱基及鹵基，其中烷基 及烷氧基之烷基部分為支鏈或直鏈且具有1、2、3或4個碳 原子； L2-NReRd 係選自-Pip、-Morph、-OCH2 Pip、-OCH2 Morph、 -OCH2CH2Pip 、 -OCH2CH2 Morph 、 -OCH2 CH2 CH2 Pip 、 -OCH2 CH2CH2 Morph、-CH2 Pip、_CH2 Morph、_CH2CH2 Pip、 -CH2 CH2 Morph、-CH2CH2CH2 Pip、-CH2CH2CH2 Morph、-C(0)Pip 及-C(0)Morph，其中"Pip"表示六氫p比p井，而"Morph”表示嗎 福啉，六氫吡啡係視情況被直鏈或分枝狀q，C2, C3或C4院 基N-取代； 或其藥學上可接受之鹽、N-氧化物、個別異構物及異構 物之混合物， 含有下列片段之式（I)結構，於後文稱為"右手環"： 102839-1000826.doc 1361187
右手環 St 2.如請求項1之化合物，其中R4係選 甲氧基及三氟甲基。 C1、F、經基、曱基 3·如請求項丨或2之化合物，其中女车
T V 環係相應於片段（G): 片段(G) 其中： Q係選自F與C1 ; u係選自η、f、α Τ與V為相同或不同 氧基。 甲基、三氟甲基及甲氧基； 且係選自Η、甲基、三氟甲基及甲 4.如 請求項3之化合物，其中 CI 右手環為片段(Η):
〇 5·如請求項1之化合物，其係選自 (氯甲氧基-笨基曱基-1-{6-[4-(4-甲基-六氫m 102S39-1000S26.doc 1361187 基）-笨基胺基]-嘧啶-4-基}-月尿； 3_(2,6-一乱-3,5-一甲氧基-本基）-1-甲基-1-{6-[4·(4-曱基-六氫p比 51 井-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 1-(2,6-二氯-苯基)-3-{6-[4-(4-曱基-六氫吡畊_1_基）-苯基胺基]_嘧 啶斗基}-脲； 1-(2-氯基-6-甲基-苯基）-3-{6-[4-(4-曱基-六氫吡畊·1·基）·苯基_ 胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 1-0曱氧基-笨基）-3-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基胺基 嘧啶-4-基}-脲； 1-(3,5-二氯-苯基)-3-{6-[4-(4-曱基-六氫?比啡-1·基）-笨基胺基] 啶-4-基丨-月尿； 1-(2,5_二曱氧基-苯基)_3-{6-[4-(4-甲基-六氫p比井-1-基)_苯基_胺 基]-嘧啶-4-基卜脲； 1-{6-[4-(4-曱基-六氫吡畊小基苯基胺基]_嘧啶斗基卜3_(3,4,5_ 三甲氧基-苯基)-脲； 1-(2,4-一甲氧基-苯基)_3_{6-[4-(4-甲基-六氫p比井-1-基)_苯基_胺 基]-嘧啶-4-基}-脲； —曱氧基-苯基)-3-{6-[4-(4-甲基-六氫p比喷-1-基)_苯基_胺 基]-嘧啶-4-基卜月尿； 1-(3,5-雙-二氟甲基·苯基）_3_{6-[4-(4-曱基-六氫p比井-i_基)_苯基 胺基]-嘧啶-4-基}-服； 1-(3,5-—甲基-苯基）·3_{6-[4-(4-甲基-六氫！I比啡-1-基）-苯基-胺 基]-嘧啶-4-基}-脉； 1-(3-氣基-4- f氧基-苯基)_3-{6-[4-(4-曱基•六氫吡畊-ΐ_基)_苯基 102839-1000826.doc 1361187 -胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 1(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基 -胺基]-嘧咬-4-基}-膽； 1·(2-氯基-5-甲氧基-苯基）-3-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基 -胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 1-(3,4-二曱氧基-苯基）_3-{6-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-苯基-胺 基]-嘧啶_4-基}-脲； 1-(4-氟基-3-甲氧基-苯基）-3-{6-[4-(4-曱基-六氫吡_ -1-基）-苯基 -胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 1-(4,5-二甲氧基_2_甲基-苯基）-3-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基-胺基]-喷咬-4-基}-腺； 1-(2,6-二氯-3-曱氧基-苯基）_3-{6-[4-(4-甲基-六氫吡_ -1-基）-苯 基-胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 1-(2-氯基-3,5-二曱氧基-苯基）_3-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_ 苯基-胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 1-(2-氯基-3,5_二曱氧基-苯基）·3·{6-[4-(2-二乙胺基-乙氧基）·苯 基胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 3-(2,3-一甲氧基-苯基）-1-乙基-l-{6-[4-(4-f基-六氫I?比p井-i_基）· 苯基胺基]-嘴咬-4-基}-脲； 3-(3,5-一甲氧基-苯基）-1-甲基-l-{6-[4-(4-子基-六氫p比p井-1_基）_ 苯基胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 3-(2-氯基-3,5_一甲氧基-笨基）-1-曱基-1-{6-[4-(4_甲基-六氫p比p井 -1-基)-苯基胺基]-°¾咬-4-基}-脲； 3-(2-氯基-3,5-二曱氧基-笨基)·ι_曱基小《6-[4-(4-甲基-六氫p比唯 102839-1000826.doc •4- 1361187 -1-戴基)-苯基胺基]-哺咬-4-基脲； 3-(2-氣基-3,5-二曱氧基-苯基）小乙基小{6_[4_(4_曱基六氫峨畊 -1-基)-苯基胺基]-喷咬-4-基}-月尿； 3-(2-氣基-3,5-二曱氧基-笨基）甲基_六氫？比畊基）· 苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1_嘍吩基甲基-脲； 3-(2,6-二氯-3-甲氧基-苯基)_ι_乙基小(6_[4_(4_甲基_六氫吡畊小 基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基丨-月尿； 3-(2,6-二氯-3-曱氧基-苯基”-曱基小㈣4_(4_曱基_六氫吡畊小 獄基）-苯基胺基]-嘴咬-4-基}-脉； 3-(2,6-二氯-3-曱氧基-苯基)_；1_甲基小{6_[4普甲基_六氫吡啩 基曱基)-苯基胺基]-嘧啶·4-基卜脉； 3-(2,6-二氯-3-甲氧基-苯基Η%—曱氧基-吡啶_3_基甲 基)-H6_[4-(4·曱基六氫吡啡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 3-(2,6-二氯-3,5-二曱氧基-笨基）乙基小{6_[4_(4-曱基-六氫吡 畊-1-羰基）-苯基胺基]-嘧啶_4_基}脲； 1-(2,5-二氯-苯基)-3-{6-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-苯基胺基]-嘧 。定-4-基]·-月尿； 1-{6-[4-(4-曱基-六氫吡畊·丨_基）_苯基胺基]-嘧啶_4_基}_3_(2,4,6_ 三氣-苯基尿； 1-{6-[4-(4-曱基-六氫吡哨:基）_苯基胺基]-嘧啶_4_基}_3_(2,4,5_ 三氯-苯基）-脲； 1_(3,4_一氣-本基)-3-{6·[4-(4-曱基-六氫ρ比**井小基)·苯基胺基]-鳴 啶-4-基卜脲； 1-(2,3-二氯-苯基)_3_{6_[4_(4_曱基_六氫毗畊小基苯基胺基]_嘧 102839-1000826.doc 1361187 啶-4-基}-脲； 1-(5-氯基-2-甲氧基-苯基）-3-{6-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-苯基 胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 1-(2-氯基-6-曱基-苯基）-3-{6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯 基胺基]-嘧啶-4-基}-脲； 1-(2,6-二氯-笨基）_3-{6·[4-(4-曱基-六氫毗畊-1-基曱基）-苯基胺 基]•嘧啶-4-基}-腿； 1-{6-[4-(4-甲基-六氫Ρ比ρ井_ι_基甲基）_苯基胺基]_喊咬_4_ 基}-3-(2,4,6-三氣-苯基）-腺； 1-{6-[4-(4-甲基-六氫吡井小羰基）_笨基胺基]_嘲咬_4_ 基}-3-(2,4,6-三氯-苯基）-月尿； 1-(2-氯苯基）-3-{6-[4-(4-曱基-六氫吡啡_ι_基）_苯基胺基]-嘧咬 -4-基}-月尿， 1-(2-溴苯基）-3-{6-[4-(4-曱基-六氫？比，井小基）_苯基胺基]_會咬 •4-基}-月尿， 1-(2,6-二氯-苯基)-3-{6-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基)-苯基胺基] 咬-4-基}-月尿， 1-(2-漠苯基）-3-{6-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）_苯基胺基]_嘧咬 •4-基}-月尿， 1-(2,6-二氣-苯基）-3-{6-[4-(3-嗎福啉-4-基-丙氧基）_苯基胺基]-嘧 咬-4-基}·月尿， 1-(2-漠苯基）-3-{6-[4-(3-嗎福啉·4·基-丙氧基）_苯基胺基啶 -4-基}-脉， 1-(2,6-二氯-苯基）-3-[6-(4-嗎福啉_4-基_苯基胺基）_嘧啶·4_基]_ 102839-1000826.doc -6 - 1361187 眼， 1-(2,6-二氟-苯基）-3-[6-(4-嗎福淋-4-基-苯基胺基）_嚷咬_4_基]_ 眼， 3-(2,6-二氯-苯基）-1-曱基-l-[6-(4-嗎福淋_4-基-苯基胺基）-嘧啶 -4-基]-月尿， 3-(2,6-一氯-3,5-一曱乳基-本基）-1-乙基-l-{6-[4-(4-甲基-六氫p比 啡-1-基）-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-服； 3-(2,6-二氣-3,5-二甲氧基-苯基）-1-[6-(3-二甲胺基甲基_苯基胺 基）-喷咬-4-基]-1-甲基-月尿； 3-(2,6-二氣-3,5-二曱氧基-笨基）-l-{6-[4-(4-乙基-六氫p比p井-1-基）_ 苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1-曱基-脲； 3-(2,6-.一 氣-3,5_·一 曱氧基-本基）-1-甲基-1-(6-{4-[3-(4_ 甲基-六氫 吡11 井-1-基)-丙氧基]-苯基胺基}-嘧啶_4·基）-脲； 3-(2,6-二氣-3,5-二甲氧基-笨基）-ΐ·{6-[4-(4-乙基-六氫p比p井-1-基 曱基）-苯基胺基]-°密°定-4-基}-1-曱基-腺； 1-(2,6-二氯-3,5·二曱氧基-苯基)-3-(6-{4-[2-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-乙氧基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基尿； 1-(2,6-二氣-3,5-二曱氧基-苯基)-3-{6-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基)_ 苯基胺基]-嘧啶-4-基}-月尿； 3-(2,6-二氣-3,5-二曱氧基苯基）-1-{6-[3-(4·異丙基-六氫吡畊-1· 基曱基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲； 3-(2,6-二氣-3,5-二曱氧基-苯基）-1-{6-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基）-笨基胺基]-嘧啶-4-基}-1-曱基4尿； 1-(2,6-二氣-3,5-二甲氧基-笨基）-3-{6-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-102839-1000826.doc 1361187 基)-苯基胺基]•嘧啶-4-基}4尿； 3-(2,6-·一 氯-3,5-· — 甲氧基-苯基）-1-甲基-l-(6-{4-[2-(4-甲基-六氫 吡畊-1-基)-乙氧基]-苯基胺基卜嘧啶-4-基）-脲； 3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-i_ 基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1_曱基-脲；及 3-(2,6-二氯-3-三氟曱基-苯基）_i_{6-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）_ 苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1_甲基-脲。 6.如請求項5之化合物’其為3-(2,6-二氣-3,5-二曱氧基-苯 基）-1·{6-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）·苯基胺基]-嘧啶_4_基卜i•曱 基-脉’具有下式結構：
如請求項5之化合物，其為二氣-3,5-二甲氧基-苯 基）-3-{6-[4-(4-乙基-六氫吡p井基）_苯基胺基]_嘧啶_4_基卜 脲，具有下式結構：
8. 如請求項6或7之化合物，其為藥學上可接受之鹽或N氧化物。 9. 如請求項1、2及5至7令任一項之化合物，或其藥學上可接 或其藥學上可接 受之鹽或N-氧化物’係作為醫藥使用。 102839-1000826.doc 1361187 10. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽或N-氧化物之用途，其係用於製備治療蛋白質激酶依賴 性疾病之藥劑。 11. 如請求項1〇之用途，其中蛋白質激酶依賴性疾病為酪胺酸 激酶依賴性疾病。 12. 如明求項11之用途，其中酪胺酸激酶依賴性疾病為依賴任 一種或多種下列酪胺酸蛋白質激酶之增生疾病：FGFRl、 FGFR2、FRF3 及 / 或 FGFR4 » 13. 如請求項11之用途，其中酪胺酸激酶依賴性疾病為依賴任 —種或多種下列酪胺酸蛋白質激酶之增生疾病：KDR、 HEH1 ' HER2、Bcr-Abl、Tie2 及 / 或 Ret。 14. 如請求項1!之用途，其中蛋白f激酶依賴性疾病係選自於 膀胱癌、乳癌及多發性骨髓瘤。 15. —種、组合，其包含如請求項中任一項之化合物或其藥 學上可接受之鹽或N-氧化物與一或多種其他治療劑。 16. -種組合，其包含如請求項⑴中任一項之化合物或其藥 學上可接受之鹽或N-氧化物與一或多種細胞抑制或細胞毒 性化合物。 月长項16之、组口，其中s玄组合包含㈣5_[4·(4·甲基六氣口比 畊基-甲基)苯甲醒基醯胺基]_2_甲基苯基Η㈣咬基㈣ 咬·胺β 18· -種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求項⑴ 中任項之化口物或其藥學上可接受之鹽或Ν_氧化物及藥 學上可接受之賦形劑。 102839-1000826.doc
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