BRPI0512588B1 - Derivados de uréia de pirimidina e composição farmacêuticas - Google Patents

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Abstract

derivados de uréia de pirimidina como inibidores de cinase. a invenção refere-se ao composto de fórmula (i) (i) em que os substituintes x¹, r², r³, e r4 têm os significados tais como apresentados e explicados na descrição da invenção, a processos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas contendo os mesmo, o emprego destes opcionalmente em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos para a terapia de uma doença que responde a uma inibição de atividade de proteína cinase, e um método para o tratamento de uma tal doença.

Description

[0001] A invenção se refere à novos compostos, formulações, métodos e usos. Mais particularmente ela se refere à compostos, que podem ser descritos como uréias de arila de heteroarila, úteis para o tratamento de doenças dependentes de proteína cinase, ou para a fabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamento das referidas doenças. A invenção se refere também a métodos de uso de tais compostos no tratamento das referidas doenças, preparações farmacêuticas compreendendo uréias de arila de heteroarila, e processos para a fabricação de uréias de arila de heteroarila. A invenção se refere à outro assunto tal como descrito abaixo.
ANTECEDENTES
[0002] Proteína cinases (PKs) são enzimas que catalisam a fosfo- rilação de resíduos de serina, treonina ou tirosina específicos em proteínas celulares. Estas modificações pós-translacionais de proteínas de substrato agem como mudança molecular na regulação proliferação, ativação e/ou diferenciação celular. A atividade de PK anormal ou excessiva foi observada em muitos estados de doença incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos. Em muitos casos, foi possível tratar doenças in vitro e em muitos casos in vivo, tais como distúrbios proliferativos, fazendo uso de inibidores de PK.
[0003] As cinases classificam-se em grande parte em dois grupos, aquelas específicas para fosforilação de serina e treonina, e aquelas específicas para fosforilação de tirosina. Algumas cinases, referidas como cinases de "especificidade dual", são capazes de fosforilar resíduos de tirosina assim como de serina/treonina.
[0004] Proteína cinases também podem ser caracterizadas por sua localização dentro da célula. Algumas cinases são proteínas re- ceptoras transmembranas capazes de ligarem ligandos externos à membrana da célula. A ligando dos ligandos altera a atividade catalítica da proteína cinase receptora. Outras são proteínas não receptoras desprovidas de um domínio transmembrana e ainda outras são ectoci- nases que apresentam um domínio catalítico na (ecto) porção extrace- lular de uma proteína transmembrana ou que são secretadas como proteínas extracelulares solúveis.
[0005] Muitas cinases estão envolvidas em cascatas reguladorasonde seus substratos podem incluir outras cinases cujas atividades são reguladas pelo estado de fosforilação delas. Desse modo, a atividade de um efetor a jusante é modulada por fosforilação resultante da ativação da trilha.
[0006] Proteína tirosina cinases receptoras (RPTKs) é uma subclasse de receptores de abrangência transmembrana dotados com atividade de tirosina cinase estimulável por ligando, intrínseca. A atividade de RPTK é firmemente controlada. Quando mutadas ou alteradas estruturalmente, as RPTKs podem se tornar oncoproteínas potentes, causando transformação celular. Em princípio, para todas as RPTKs envolvidas em câncer, a desregulação oncogênica resulta de ajuda ou perturbação de um ou vários dos mecanismos de autocontrole que asseguram a repressão normal de domínios catalíticos. Mais da metade das RPTKs conhecidas foram repetidamente encontradas em formas ou mutadas ou superexpressas associadas com malignidades humanas (incluindo casos esporádicos; Blume-Jensen e outros, Nature 411: 355-365 (2001)).
[0007] A superexpressão de RPTK conduz a ativação de cinaseconstitutiva pelo aumentando da concentração de dímeros. Exemplos são o receptor de fator do crescimento da epiderme (EGFR) e Neu/ErbB2, que são freqüentemente ampliados em carcinomas de mama e pulmão e os fatores de crescimento de fibroblastos (FGFR) associados com distúrbios esqueléticos e proliferativos (Blume-Jensen e outros, 2001).
[0008] Angiogênese é o mecanismo pelo qual novos vasos capilares são formados a partir de vasos existentes. Quando requerido, o sistema vascular apresenta o potencial para gerar novas redes de vasos capilares para manter o funcionamento adequado de tecidos e órgãos. No adulto, entretanto, a angiogênese é bastante limitada, ocorrendo somente no processo de cura de ferimento e neovascularização do endométrio durante a menstruação. Veja Merenmies e outros, Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10 (1997). Por outro lado, angiogênese não desejada é uma marca oficial de várias doenças, tais como retino- patias, psoríase, artrite reumatóide, degeneração macular relacionada com a idade (AMD), e câncer (tumores sólidos). Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995). As proteína cinases que mostrou-se estarem envolvidas no processo angiogênico incluem três membros da família de tirosina cinase receptora do fator de crescimento: VEGF-R2 (receptor 2 de fator de crescimento endotelial vascular, também conhecido como KDR (receptor de domínio de inserção de cinase) e como FLK- 1); FGF-R (receptor do fator de crescimento de fibroblastos); e TEK (também conhecido como Tie-2).
[0009] TEK (também conhecido como Tie-2) é uma tirosina cinasereceptora expressa somente em células endoteliais a qual mostrou de-sempenhar um papel em angiogênese. A ligação do fator angiopoeti- na-1 resulta em autofosforilação do domínio de cinase de TEK e resulta em um processo de transdução de sinal que parece mediar a interação de células endoteliais com células de sustentação periendoteliais, desse modo facilitando a maturação de vasos sanguíneos recentemente formados. O fator angiopoetina-2, por outro lado, parece antagonizar a ação de angiopoetina-1 em TEK e interrompe angiogênese. Maisonpierre e outros, Science, 277, 55-60 (1997).
[00010] A administração de Ad-ExTek, um domínio extracelular expresso adenoviral solúvel de Tie-2, inibiu metástase de tumor quando liberado no momento da excisão cirúrgica de tumores primários em um modelo de camundongo clinicamente relevante de metástase de tumor (Lin e outros, Proc Natl Acad Sci E.U.A. 95, 8829-8834 (1998)). A inibição da função de Tie-2 por ExTek pode ser uma conseqüência de seqüestração do ligando de angiopoetina e/ou heterodimerização com o receptor de Tie-2 nativo. Este estudo demonstra que a interrupção de trilhas de sinalização de Tie-2, primeiro, pode ser bem tolerada em organismos saudáveis e, segundo, pode fornecer benefício terapêutico.
[00011] O Cromossoma Filadélfia é uma marca oficial para leucemia mielogenosa crônica (CML) e transporta um gene híbrido que contém exons de terminal N do gene bcr e a parte de terminal C principal (exons 2-11) do gene c-abl. O produto de gene é uma proteína de 210 kD (p210 Bcr-Abl). A parte Abl da proteína de Bcr-Abl contém a abl- tirosina cinase que é rigorosamente regulada na c-abl do tipo silvestre, mas constitutivamente ativada na proteína de fusão de Bcr-Abl. Esta tirosina cinase desregulada interage com múltiplas trilhas de sinalização celulares que conduzem a transformação e proliferação desregu- lada das células (Lugo e outros, Science 247, 1079 [1990]).
[00012] Formas mutantes da proteína de Bcr-Abl também foram identificadas. Uma revisão detalhada das formas mutantes de Bcr-Abl foi publicada (Cowan-Jones e outros, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4 285-299).
[00013] EphB4 (também chamado HTK) e seu ligando, efrinaB2 (HTKL) apresentam papéis críticos no estabelecimento e determinação de redes vasculares. No epitélio venoso, EphB4 é expresso especificamente, enquanto, durante estágios iniciais do desenvolvimento vascular, efrinaB2 é especificamente e reciprocamente expressa em célu- las endoteliais arteriais. Genes disfuncionais conduzem à letalidade embriônica em camundongos, e os embriões apresentam defeitos idênticos na formação de conexões capilares no caso de qualquer das duas efrinaB2 e EphB4 com defeito. Ambas são expressas no primeiro sítio de hematopoiese e desenvolvimento vascular durante a embrio- gênese. Um papel essencial quanto ao desenvolvimento de mesoderma hematopoético, endotelial, hemangioblasto e primitivo adequado foi estabelecido. A deficiência de EphB4 resulta em uma alteração no resultado de diferenciação mesodérmico de células-tronco embriônicas. A expressão ectópica de EphB4 em tecido mamário resulta em arquitetura desordenada, função tecidual anormal e uma predisposição a malignidade (veja por exemplo, N. Munarini e outros, J. Cell. Sci. 115, 25-37 (2002)). A partir destes e outros dados, foi concluído que a ex-pressão de EphB4 inadequada pode estar envolvida na formação de malignidades e por conseguinte que a inibição de EphB4 pode ser esperado ser uma ferramenta para combater malignidades, por exemplo, câncer e similares.
[00014] c-Src (também conhecido como p60 c-Src) é tirosina cinase não receptora, citosólica. c-Src está envolvido na transdução de sinais mitogênicos de vários fatores de crescimento de polipeptídeos tais como fator de crescimento da epiderme (EGF) e fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF). c-Src é superexpresso em cânceres mamários, cânceres pancreáticos, neuroblastomas, e outros. O c-Src mutante foi identificado em câncer de cólon humano. c-Src fosforila várias proteínas que estão envolvidas na regulação de interferências entre a matriz extracelular e o citoesqueleto de actina citoplasmática. A atividade de cSrc de modulação poderia ter implicações em doenças relacionadas a proliferação, diferenciação e morte celular. Veja Bjorge, J. D., e outros (2000) Oncogene 19(49):5620-5635; Halpern, M. S., e outros (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93(2), 824-7; Belsches, A. P., e outros (1997) Frontiers in Bioscience [Publicação Eletrônica] 2:D501-D518; Zhan, X., e outros (2001) Chemical Reviews 101:24772496; Haskell, M. D., e outros (2001) Chemical Reviews 101:24252440.
[00015] A tirosina cinase receptora tirosina cinase do tipo fms 3 (FLT3) é agora reconhecida como sendo um mediador crítico na pato- gênese de leucemias mielóides e algumas linfóides. A ativação de FLT3 em células leucêmicas através de ligando de FLT3 conduz à di- merização de receptor e transdução de sinal em trilhas que promovem crescimento celular e inibem apoptose (Blood, Vol. 98, não. 3, páginas 885-887 (2001)).
[00016] O uso de inibidores de tirosina cinase para a terapia de AML é impedido pela aquisição de mutações no domínio catalítico de cinase, e no caso de BCR-ABL, estas mutações conferem resistência à imatinib.
[00017] FLT3 é amplamente expresso em AML e alguns casos de leucemia linfocítica aguda. A ativação de mutações em FLT3 confere um fraco risco em pacientes com AML. Por conseguinte, FLT3 é um alvo promissor para intervenção terapêutica.
[00018] Tirosina cinase de receptor de fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR) é expressa em vários tumores tais como câncer de pulmão de célula pequena, câncer da próstata, e glioblastoma assim como nos compartimentos estromais e vasculares de muitos tumores. A expressão de ambos os receptores de PDGF e PDGF (PDGFRs) foi observada em câncer pancreático (Ebert M e outros, Int J Cancer, 62:529-535 (1995).Fatores de Crescimento de Fibroblasto
[00019] O crescimento normal, assim como reparação e remodelação de tecido, requerem controle específico e delicado da ativação de fatores de crescimento e seus receptores. Fatores de Crescimento de Fibroblastos (FGFs) constituem uma família de mais de vinte polipep- tídeos estruturalmente relacionados que são progressivamente regulados e expressos em uma ampla variedade de tecidos. FGFs estimulam proliferação, migração e diferenciação celular e desempenham um papel principal em desenvolvimento esquelético e de membro, cura de ferimento, reparação de tecido, hematopoese, angiogênese, e tumori- gênese (examinado em Ornitz, Novartis Found Svmp 232: 63-76; discussão 76-80, 272-82 (2001)).
[00020] A ação biológica de FGFs é mediada por receptores de superfície celular específica que pertencem à família de RPTK de proteína cinases. Estas proteínas consistem em um domínio de ligação de ligando extracelular, um domínio transmembrana único e um domínio de tirosina cinase intracelular que sofre fosforilação na ligação de FGF. Quatro FGFRs foram identificados até esta data: FGFR1 (também chamado Flg, gene do tipo fms, flt-2, bFGFR, N-bFGFR, ou Cek1) FGFR2 (também chamado Cinase Expressa por Bek Bacteriano-, KGFR, Ksam, Ksaml e Cek3), FGFR3 (também chamado Cek2) e FGFR4. Todos os FGFRs maduros compartilham uma estrutura comum que consiste em um peptídeo de sinal de terminal amino, três domínios do tipo de imunoglobulina extracelulares (domínio de I de Ig, domínio II de Ig, domínio III de Ig), com uma região acídica entre domínios de Ig (o domínio de "caixa acídica"), um domínio transmembra- na, e domínios de cinase intracelulares (Ullrich e Schlessinger, Cell 61: 203,1990; Johnson e Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60: 1-41). As isoformas de FGFR distintas apresentam diferentes afinidades de ligação para os diferentes ligandos de FGF, desse modo FGF8 (fator de crescimento induzido por androgênio) e FGF9 (fator de ativação glial) parecem ter seletividade aumentada quanto a FGFR3 (Chellaiah e outros J Biol. Chem 1994; 269: 11620).
[00021] Outra classe principal de sítios de ligação de superfície ce- lular inclui sítios de ligação para sulfatoproteoglicanos de heparana (HSPG) que são requeridos para interação de alta afinidade e ativação de todos os membros da família de FGF. A expressão específica de tecido de variantes estruturais de sulfato de heparana confere especificidade de receptor de ligando e atividade de FGFs.
Doenças Relacionadas com FGFR
[00022] Recentes descobertas mostram que um número crescente de anormalidades esqueléticas, incluindo a condroplasia, a forma mais comum de nanismo humano, resultam de mutações em FGFRs.
[00023] Mutações de ponto específicas em domínios diferentes de FGFR3 são associadas com distúrbios esqueléticos humanos dominantes autossômicos incluindo hipocondroplasia, acondroplasia grave com retardamento do desenvolvimento e acantose nigricans (SAD- DAN) e displasia tanatofórica (TD) (Cappellen e outros, Nature Genetics, 23: 18-20 (1999); Webster e outros, Trends Genetics 13 (5): 178182 (1997); Tavormina e outros, Am. J. Hum. Genet., 64: 722-731 (1999)). Mutações de FGFR3 também foram descritas em dois fenóti- pos de craniossinostose: craniossinostose coronal de Muenke (Bellus e outros, Nature Genetics, 14: 174-176 (1996); Muenke e outros, Am. J. Hum. Genet., 60: 555-564 (1997)) e síndrome de Crouzon com acantose nigricans (Meyers e outros, Nature Genetics, 11: 462-464 (1995)). A síndrome de Crouzon é associada com mutações de ponto específicas em FGFR2 e ambas as formas familiar e esporádica de síndrome de Pfeiffer estão associadas com mutações em FGFR1 e FGFR2 (Galvin e outros, PNAS USA, 93: 7894-7899 (1996); Schell e outros, Hum Mol Gen, 4: 323-328 (1995)). Mutações em FGFRs resultam em ativação constitutiva dos receptores mutados e atividade de proteína tirosina cinase receptora aumentada, tornando células e tecido incapazes de diferenciar.
[00024] Especificamente, a mutação de acondroplasia resulta em estabilidade realçada do receptor mutado, dissociação de ativação de receptor de sub-regulação, conduzindo à maturação de condrócito reprimida e inibição de crescimento ósseo (examinado em Vajo e outros, Endocrine Reviews, 21(1): 23-39 (2000)).
[00025] Há evidência acumulada quanto à mutações que ativam FGFR3 em vários tipos de câncer.
[00026] FGFR3 constitutivamente ativado em dois cânceres epiteli- ais comuns, bexiga e cérvice, assim como em mieloma múltiplo, é a primeira evidência de um papel oncogênico para FGFR3 em carcinomas. Além disso, um estudo muito recente relata a presença de mutações ativadoras de FGFR3 em uma grande proporção de tumores de pele benignos (Logie e outros, Hum Mol Genet 2005). FGFR3 comu- mente parece ser o oncogene mais freqüentemente mutado em câncer de bexiga onde ele é mutado em quase 50% dos casos de câncer de bexiga total e em cerca de 70% de casos apresentando tumores de bexiga superficiais (Cappellen, e outros, Nature Genetics 1999, 23;19- 20; van Rhijn, e outros, Cancer Research 2001, 61: 1265-1268; Bille- rey, e outros, Am. J. Pathol. 2001, 158:1955-1959, WO 2004/085676). A superexpressão anormal de FGFR3 como uma conseqüência da translocação cromossômica t(4,14) é relatada em 10 a 25% de casos de mieloma múltiplo (Chesi e outros, Nature Genetics 1997, 16: 260264; Richelda e outros, Blood 1997, 90 :4061-4070; Sibley e outros, BJH 2002, 118: 514-520; Santra e outros, Blood 2003, 101: 23742476). Mutações ativadoras de FGFR3 são observadas em 5 a 10% de mielomas múltiplos com t(4,14) e são associadas com a progressão do tumor (Chesi e outros, Nature Genetics 1997, 16: 260-264; Chesi e outros, Blood, 97 (3): 729-736 (2001); Intini, e outros, BJH 2001, 114: 362-364).
[00027] Neste contexto, as conseqüências de sinalização de FGFR3 parecem ser específicas do tipo de célula. Em condrócitos, a hiperativação de FGFR3 resulta em inibição do crescimento (examinado em Omitz, 2001), enquanto que na célula de mieloma ela contribui para a progressão do tumor (Chesi e outros, 2001).
[00028] A inibição da atividade de FGFR3 constatou-se representar um método para tratamento de doenças inflamatórias ou auto-imunes mediadas por célula T, como por exemplo, no tratamento de doenças inflamatórias ou auto-imunes mediadas por célula T incluindo mas não limitadas a artrite reumatóide (RA), artrite de colágeno II, esclerose múltipla (MS), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), psoríase, diabetes juvenil, doença de Sjogren, doença da tiróide, sarcoidose, uveíte au- toimune, doença inflamatória do intestino (colite de Crohn e ulcerativa), doença celíaca e miastenia grave. Veja WO 2004/110487.
[00029] Distúrbios resultantes de mutações de FGFR3 também são descritos em WO 03/023004 e WO 02/102972.
[00030] Amplificação e/ou superexpressão de gene de FGFR1, FGFR2 e FGFR4 foi implicada em câncer de mama (Penault-Llorca e outros, Int J Cancer 1995; Theillet e outros, Genes Chrom. Cancer 1993; Adnane e outros, Oncogene 1991; Jaakola e outros, Int J Cancer 1993; Yamada e outros, Neuro Res 2002). A superexpressão de FGFR1 e FGFR4 também está associada com astrocitomas e adenocarcinomas pancreáticos (Kobrin e outros, Cancer Research 1993; Yamanaka e outros, Cancer Research 1993; Shah e outros, Oncogene 2002; Yamaguchi e outros, PNAS 1994; Yamada e outros, Neuro Res 2002). Câncer de próstata também foi relacionado a superexpressão de FGFR1 (Giri e outros, Clin Cancer Res 1999).
[00031] Há uma necessidade não atendida quanto a moléculas altamente seletivas capazes de bloquear atividade de proteína tirosina cinase receptora constitutiva anormal, em particular atividade de FGFR, desse modo controlando as manifestações clínicas associadas com as mutações acima mencionadas, e modulando várias funções biológicas.
[00032] Devido ao grande número de inibidores de proteína cinase e a multidão de doenças proliferativas e outras relacionadas com PK, há uma necessidade já existente para fornecer novas classes de compostos que são úteis como inibidores de PK e desse modo no tratamento destas doenças relacionadas com Proteína Tirosina Cinase (PTK). O que é requerido são novas classes de compostos de inibição de PK farmaceuticamente vantajosos.Família de Fator de Crescimento da Epiderme e doenças relacionadas
[00033] O receptor de fator de crescimento da epiderme (EGF-R) e ErbB-2 cinase são receptores de proteína tirosina cinase que, juntos com seus membros familiares ErbB-3 e ErbB-4, desempenham um papel fundamental em transmissão de sinal em um grande número de células de mamíferos, incluindo células humanas, especialmente células epiteliais, células do sistema imune e células do sistema nervoso central e periférico. Por exemplo, em vários tipos de células, a ativação induzida por EGF de proteína tirosina cinase associada com receptor é um pré-requisito para a divisão celular e conseqüentemente para a proliferação da população de células. Mais importante, a superexpres- são do EGF-R (HER-1) e/ou ErbB-2 (HER-2) foi observada em frações substanciais de muitos tumores humanos. EGF-R, por exemplo, constatou-se ser superexpresso em cânceres de pulmão de célula pequena, carcinoma escamoso (cabeça e pescoço), cânceres de mama, gástricos, ovarianos, de cólon e de próstata assim como em gliomas. ErbB-2 foi constatado ser superexpresso em carcinoma escamoso (cabeça e pescoço), cânceres de mama, gástricos, e ovarianos assim como em gliomas.
[00034] A citação de qualquer documento aqui não é pretendida como uma admissão de que tal documento é técnica anterior pertinen- te, ou material considerado para a patenteabilidade de qualquer reivindicação do presente pedido. Qualquer declaração quanto ao conteúdo ou uma data de qualquer documento é com base na informação disponível para o requerente no momento do depósito e não constitui uma admissão quanto a correção de uma tal declaração.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00035] A presente invenção se refere à compostos de Fórmula (I) e sais, ésteres, N-óxidos ou pró-drogas destes:
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em quen é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;X, Y e Z são, cada qual, independentemente selecionados dentre N ou C-R5, em que pelo menos dois dentre X, Y e Z são N; eX1 é oxigênio,R1, R2, R3 e R4 se presentes, são, cada qual, independentemente se-lecionados dentre uma porção orgânica ou inorgânica,onde a porção inorgânica é especialmente selecionada de halo, especialmente cloro, hidroxila, ciano, azo (N=N=N), nitro; eonde a porção orgânica é substituída ou não substituída e pode ser ligada por meio de um ligador, -L1-, a porção orgânica sendo especialmente selecionada de hidrogênio; alifático inferior (especialmente C1, C2, C3 ou C4 alifático) por exemplo, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior; amino; guanidino; hidroxiguanidino; formami- dino; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila; acilóxi; hi- dróxi substituído; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; um grupo cíclico substituído ou não substituído, por exemplo, o grupo cíclico (ou substituído ou não substituído) pode ser cicloalquila, por exemplo, ci- cloexila, fenila, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridazi- na, pirimidina, pirazina, piridila, indol, isoindol, indazol, purina, indolizi- dina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, pteridina, quinolizidina, pipe- ridila, piperazinila, pirrolidina, morfolinila ou tiomorfolinila e, por exemplo, hidróxi substituído ou alifático inferior substituído pode ser substituído por tais grupos cíclicos substituídos ou não substituídos.e -L1- apresentando 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos em cadeia (por exemplo, selecionados dentre C, N, O e S) e opcionalmente sendo se-lecionado dentre (i) C1, C2, C3 ou C4 alquila, um tal grupo de alquila opcionalmente sendo interrompido e/ou terminado por uma ligação de -O-, -C(O)- ou -NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; ciclopropila (considerada como apresentando dois átomos em cadeia) e combinações quimicamente apropriadas desta; e -NRa-, em que Ra é hidrogênio, hidróxi, hidrocar- bilóxi ou hidrocarbila, em que hidrocarbila é opcionalmente interrompida por uma ligação de -O- ou -NH- e pode ser, por exemplo, selecionada de um grupo alifático (por exemplo, apresentando 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4), cicloalquila, especialmente ci- cloexila, cicloalquenila, especialmente cicloexenila, e outro grupo car- bocíclico, por exemplo, fenila; onde a porção de hidrocarbila é substituída ou não substituída;cada R4 é o mesmo ou diferente e selecionado dentre uma porção or-gânica ou inorgânica, por exemplo, cada R4 é o mesmo ou diferente e selecionado dentre halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; forma- midino; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila; acilóxi; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifático opcionalmente substituído por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidi- no, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outra acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; todos dentre os supracitados grupos de hidróxi, amino, amidino, guani- dino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla e carbamoíla por sua vez opcionalmente sendo substituídos em pelo menos um heteroátomo por um ou mais grupos C1-C7 alifáticos.
[00036] Em uma modalidade particular, nesse contexto é fornecido um composto de Fórmula (I), em que:n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;X, Y e Z são, cada qual, independentemente selecionados dentre N ou C-R5, em que pelo menos dois dentre X, Y e Z são N; eR1, R2 e R5 são, cada qual, independentemente selecionados dentre H, Rz-L1-; halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trialquilsilili- dróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isoti- oureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila; acilóxi; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifático opcionalmente substituído por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trial- quilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidi- no, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outra acila, acilóxi, carbó- xi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; todos os supracitados grupos de hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla e carbamoíla por sua vez opcionalmente sendo substituídos em pelo menos um heteroátomo por um ou, onde possível, mais grupos C1-C7 alifáticosem que -L1- apresenta 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos em cadeia e é selecionado dentreC1, C2, C3 ou C4 alifáticos opcionalmente interrompidos e/ou terminados por um ligador selecionado do grupo consistindo em - NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; ciclopropila (considerada como apresentando dois átomos em cadeia) e combinações quimicamente apropriadas desta;-NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; ciclopropila (considerada comoapresentando dois átomos em cadeia) e combinações quimicamente apropriadas desta; e -NRa-,em que Ra é hidrogênio, hidróxi, hidrocarbilóxi ou hidrocarbila, em que hidrocarbila apresenta de 1 a 15 átomos de carbono, é opcionalmente interrompido por uma ligação de -O- -NH- e é não substituído ou é substituído por hidróxi, halo, amino ou mono- ou di-(C1-C4)alquilamino, alcanoíla inferior, triflúormetila, ciano, azo ou nitro;e Rz é uma porção contendo de 1 a 30 átomos plurivalentes selecionados dentre C, N, O, S e Si assim como átomos monovalentes selecionados dentre H e halo;R3 é H ou uma porção contendo de 1 a 30 átomos plurivalentes seleci-onados dentre C, N, O, S e Si assim como átomos monovalentes sele-cionados dentre H e halo;cada R4 é o mesmo ou diferente e selecionado dentre halogênio; hi- dróxi; hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila; acilóxi; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifático opcionalmente substituído por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureí- do, mercapto, C(O)H ou outra acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; todos dentre os supracitados grupos de hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla e carbamoíla por sua vez opcionalmente sendo substituídos em pelo menos um he- teroátomo por um ou, onde possível, mais grupos C1-C7 alifáticos, ou sais, ésteres, N-óxidos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis deste.
[00037] Freqüentemente, pelo menos um dentre R1, R2 e R5 não é H; em compostos exemplares somente um dentre R1, R2 e R5 não é H. Normalmente R1 não é H. A invenção inclui, entre outros, compostos nos quais pelo menos um dentre R1, R2 e R5 é Rz-L1-. Ela inclui uma classe de compostos em que somente um dentre R1, R2 e R5 é Rz-L1-, particularmente R1. A invenção inclui uma classe de compostos nos quais R2 e R5 são H e R1 não é H, por exemplo, é Rz-L1-.
[00038] Combinações quimicamente apropriadas de -NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; ciclopropila são combinações que formam um porção quimi-camente estável, tal como -NRaC(O)-; -C(O)NRa-; -C(O)O- e -OC(O)-, por exemplo. Em muitas classes de compostos, L1 não compreende ciclopropila.
[00039] Foi recentemente constatado que os compostos acima referidos, que podem ser descritos como pertencendo à classe de uréia de arila de heteroarila, apresentam inibição de várias proteína tirosina ci- nases.
[00040] Acredita-se que certo composto de fórmula (I) é desprovido de novidade de per si. Em uma modalidade, por conseguinte, a invenção fornece compostos de fórmula (I) e sais, ésteres, N-óxidos ou pró- drogas destes excluindo compostos de fórmula (I) em que:(A) n é 0, R3 é H; Y e Z são N; X é N, C-SO2(NH) ou C-NO2 (ou em uma modalidade exclusionária mais ampla, qualquer grupo C-R5); R2 é H, SCH2CH=CH2 ou SMe; e R1 é da fórmula NR’R’’ onde R’ e R’’ juntos com seu nitrogênio adjacente formam morfolino ou um dentre R’ e R’’ é H e o outro é fenila, fenila substituída por um único substituinte selecionado dentre Me e Cl, ou é -C(O)NHPh; (B) n é 1; R4 é metóxi; R3 é H; X é CH; Y e Z são N; R1 é NH2; e R2 é H ou SMe;(C) n é 1; R4 é Cl; R3 é etila; X, Y e Z são N; e um dentre R1 e R2 é H enquanto o outro é NEt2; ou(D) n é 2; um R4 é meta-Cl e o outro é para-metila, R3 é H; X, Y e Z são N; e um dentre R1 e R2 é H enquanto o outro é PhNH-, m- cloroPhNH-, p-cloroPhNH-, m-metilPhNH- ou p-metilPhNH-.
[00041] Nas modalidades, neste contexto são adicionalmente excluídos (a) sais dos compostos excluídos, (b) ésteres dos compostos excluídos, (c) N-óxidos dos compostos excluídos, (d) pró-drogas dos compostos excluídos, ou (e) 1, 2, 3 ou 4 dentre (a), (b), (c) e (d), por exemplo, a totalidade destes.
[00042] Está incluído na invenção um método de tratamento de uma doença dependente de proteína cinase em um animal de sangue quente por exemplo, um ser humano compreendendo administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal, éster, N-óxido ou pró-droga deste.
[00043] Também está incluído o uso de um composto de Fórmula I ou um sal, éster, N-óxido ou pró-droga deste para a fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma doença dependente de proteína cinase.
[00044] Como outro aspecto da invenção, podem ser mencionadas as formulações farmacêuticas orais compreendendo compostos de Fórmula I ou sais, ésteres, N-óxidos ou pró-drogas destes. Também a serem mencionadas, como um aspecto adicional, estão as formulações farmacêuticas intravenosas compreendendo compostos da Fórmula I ou sais, ésteres, N-óxidos ou pró-drogas destes.
[00045] Em modalidades do método, uso e formulações acima mencionados, o composto está na forma do composto de Fórmula (I) como tal. Em outras modalidades, o composto está na forma de um sal, éster, N-óxido ou pró-droga deste. Desse modo, em certas moda-lidades, o composto está na forma de um sal enquanto em outras não está.
[00046] Os compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), descritos abaixo em mais detalhes, especialmente apresentam inibição de proteína cinases por exemplo, proteína tirosina cinases. Como exemplos de cinases inibidas pelos compostos da descrição podem ser mencionados FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Outra cinase inibida é a tirosina cinase receptora VEGF-R, em particular o KDR receptor de VEGF (VEGF-R2). Os compostos descritos são apropriados para a inibição de uma ou mais destas e/ou outras proteína tirosina cinases e/ou para a inibição de mutantes destas enzimas. Devido a estas atividades, os compostos podem ser empregados para o tratamento de doenças relacionadas a, especialmente, atividade anormal ou excessiva de tais tipos de cinases, especialmente aquelas mencionadas.
[00047] Os compostos da descrição podem existir em formas diferentes, tais como ácidos livres, bases livres, ésteres e outras pró- drogas, sais e tautômeros, por exemplo, e a descrição compreende todas as formas variantes dos compostos.
[00048] O nível de proteção inclui produtos falsificados ou fraudulentos que contêm ou pretendem conter um composto da invenção independente de que eles contenham de fato um tal composto e independente de qualquer tal composto esteja contido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Incluídas no escopo de proteção, por conse-guinte, estão embalagens que incluem uma descrição ou instruções que indicam que a embalagem contém uma espécie ou formulação ou composição farmacêutica da invenção e um produto que é ou compre-ende, ou pretende ser ou compreender, uma tal formulação, composição ou espécies.
[00049] Ao longo da descrição e reivindicações desta especificação, o singular abrange o plural a menos que o contexto requeira de outra forma. Em particular, onde o artigo indefinido é empregado, a especifi-cação deve ser entendida como contemplando pluralidade assim como singularidade, a menos que o contexto requeira de outra forma.
[00050] Características, números inteiros, características, compostos, porções ou grupos químicos descritos em conjunção com um aspecto, modalidade ou exemplo particular da invenção deve ser entendido serem aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descrito aqui a menos que incompatível com este.
[00051] Ao longo da descrição e reivindicações desta especificação, as palavras "compreendem" e "contêm" e variações das palavras, por exemplo, "compreendendo" e "compreende", significam "incluindo mas não limitados a", e não são pretendidas para (e não pretendem) excluir outras porções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
[00052] Outros aspectos e modalidades da descrição são apresentados na descrição e reivindicações seguintes.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00053] A presente invenção se refere à compostos de Fórmula I tais como descritos acima e sais, ésteres, N-óxidos ou pró-drogas destes. Em um aspecto, por conseguinte, a invenção fornece produtos que são compostos de Fórmula I e sais, ésteres, N-óxidos ou pró- drogas destes.
[00054] Em modalidades, os produtos não incluem compostos os quais acredita-se estarem incluídos na técnica anterior e nos quais:(A) n é 0; R3 é H; Y e Z são N; X é N, C-SO2(NH) ou C-NO2 (ou em uma modalidade exclusionária mais ampla, qualquer grupo C-R5); R2 é H, SCH2CH=CH2 ou SMe; e R1 é da fórmula NR’R’’ onde R’ e R’’ juntos com seu nitrogênio adjacente formam morfolino ou um dentre R’ e R’’ é H e o outro é fenila, fenila substituída por um único substituinte selecionado dentre Me e Cl, ou é -C(O)NHPh; (B) n é 1; R4 é metóxi; R3 é H; X é CH; Y e Z são N; R1 é NH2; e R2 é H ou SMe;(C) n é 1; R4 é Cl; R3 é etila; X, Y e Z são N; e um dentre R1 e R2 é H enquanto o outro é NEt2; ou(D) n é 2; um R4 é meta-Cl e o outro é para-metila, R3 é H; X, Y e Z são N; e um dentre R1 e R2 é H enquanto o outro é PhNH-, m- cloroPhNH-, p-cloroPhNH-, m-metilPhNH- ou p-metilPhNH-
[00055] Em outra modalidade, 1, 2, 3 ou 4 das categorias (A), (B), (C) e (D) excluídas são expandidas para leitura como segue:(E) n é 0; R3 é H; Y e Z são N; X é N ou C-R5; R2 é H ou um substituin- te; e R1 é da fórmula NR’R’’ onde R’ e R" juntos com o nitrogênio formam um anel substituído ou não substituído ou R’ e R’’ são cada qual independentemente H ou um substituinte;(F) n é 1; R4 é um substituinte; R3 é H; Y e Z são N; X é CH (ou em outras modalidades é C-R5); R2 é H ou SMe (ou em alguns compostos excluídos S é substituído por qualquer substituinte); e R1 é NH2 (ou em uma classe de compostos excluídos é amino substituído ou - em alguns casos - qualquer substituinte)(G) n é 1; R4 é halo ou alquila (ou em uma classe de modalidades é qualquer substituinte); R3 é alquila; X, Y e Z são N; e um dentre R1 e R2 é H enquanto o outro é um substituinte; ou(H) n é 2; cada R4 é independentemente selecionado dentre halo e alquila (ou em uma classe da modalidades é qualquer substituinte); R3 é H; X, Y e Z são N; e um R1 e R2 é H enquanto o outro é amino ou amino substituído (ou em uma modalidade é qualquer substituinte).
[00056] Nas modalidades, neste contexto, são adicionalmente excluídos (a) sais dos compostos excluídos, (b) ésteres dos compostos excluídos, (c) N-óxidos dos compostos excluídos, (d) pró-drogas dos compostos excluídos, ou (e) 1, 2, 3 ou 4 dentre (a), (b), (c) e (d), por exemplo, a totalidade destes.
[00057] Fragmentos e substituintes estruturais dos compostos deFórmula (I) serão agora considerados sucessivamente:O Anel à esquerda
[00058] Pelo "anel à esquerda" é pretendido o fragmento:
Figure img0002
[00059] Em uma classe de compostos, dois dentre X, Y e Z são N, e em uma sub-classe X e Y são N enquanto em outra ou X e Z são N; em uma classe alternativa todos dentre X, Y e Z são N. Uma classeparticular consiste em compostos nos quais Y e Z são N, por conseguinte formando a título de exemplo o fragmento (A):
Figure img0003
LEGENDA DA FIGURA:Fragmento (A)Substituinte R5
[00060] Considerando agora o anel à esquerda sem restrição, isto é sem limitação ao Fragmento (A), o ou cada R5 pode ser independentemente um grupo de R1, por exemplo, como mais particularmente definido abaixo, independentemente da identidade de R1.
[00061] Em alguns compostos o ou cada R5 é independentemente H; hidróxi; halo; amino ou mono- ou di-alquilamino; ciano; azo ou nitro; um grupo alifático apresentando 1 a 7 átomos de carbono e opcionalmente interrompido por uma ligação de -O- ou -NH- e/ou ligado ao anel à esquerda por uma referida ligação e/ou substituído por hidróxi, halo, amino ou mono- ou di-alquilamino, ciano, azo ou nitro; ou acila em que a porção de carbonila é substituída por um referido grupo alifá- tico; hidróxi, amino, mono- ou dialquilamino, ciano, azo ou nitro. Grupos de alquila podem ser por exemplo, de 1 a 7, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[00062] Freqüentemente, R5 é H, halo, hidróxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquila (por exemplo, metila), alquila interrompido por uma ligação de -O- ou -NH- e/ou ligado ao anel à esquerda por uma referida ligação (por exemplo, para formar alcóxi, por exemplo, metó- xi), triflúormetila, hidróxi, amino, mono- ou dialquilamino; qualquer porção de alquila (suspenso ou não) tipicamente apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[00063] Em uma classe de compostos, R5 é H ou halo, particularmente H, F ou Cl, por exemplo, é H ou F. Em uma classe particular de compostos, o ou cada R5 é H.
[00064] A descrição acima de R5 aplica-se certamente ao Fragmento (A) tanto quanto a outras estruturas de anel à esquerda.Substituinte R2
[00065] Considerando novamente o anel à esquerda sem restrição, R2 pode ser qualquer porção descrita acima em relação a R5 (por exemplo, pode ser qualquer grupo de R1 tal como descrito mais particularmente abaixo) e certamente R2 e R5 podem ser os mesmos ou diferentes.
[00066] Em alguns compostos, R2 e o ou cada R5 são independentemente H; halo; um grupo alifático (por exemplo, apresentando 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4), o grupo alifático opcionalmente sendo interrompido por uma ligação de -O- ou -NH- e/ou ligado ao anel à esquerda por uma referida ligação e/ou substituído por hidróxi, halo, amino ou mono- ou di-alquilamino, acila em que a porção de carbonila é substituída por um referido grupo alifático, triflú- ormetila, hidróxi, amino, mono- ou di-alquilamino, ciano, azo ou nitro.
[00067] Freqüentemente, ambos R2 e o ou cada R5 são independentemente H, halo, alquila, alquila interrompida por uma ligação de - O- ou -NH- e/ou ligado ao anel à esquerda por uma referida ligação, triflúormetila, hidróxi, amino, mono- ou dialquilamino; qualquer porção de alquila (suspenso ou não) tipicamente apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[00068] Em uma classe de compostos, R2 e o ou cada R5 são inde-pendentemente H ou halo, particularmente H, F ou Cl, por exemplo, são H ou F. Em uma classe particular de compostos, R2 e o ou cada R5 são H.
[00069] As descrições acima de R2 e de R2 e R5 aplicam-se certamente a Fragmento (A) tanto quanto para outras estruturas de anel à esquerda.
[00070] Deve ser entendido da descrição anterior que uma particular estrutura de anel à esquerda é o Fragmento (B):
Figure img0004
LEGENDA DA FIGURAFragmento (B)Substituinte R1
[00071] Como anteriormente descrito, R1 é uma porção orgânica ou inorgânica.
[00072] Como porções inorgânicas podem ser mencionados halo, hidroxila, amino, ciano, azo (N=N=N) e nitro. F e Cl são halogênios exemplares.
[00073] A porção orgânica, Rz designado, é substituída ou não substituída e pode ser ligada por meio de um ligador, -L1-, a porção orgânica sendo especialmente selecionada de hidrogênio; alifática inferior (especialmente C1, C2, C3 ou C4 alifático) por exemplo, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior; amino; guanidino; hidroxi- guanidino; formamidino; isotioureído; ureído; mercapto; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; C(O)H ou outros acila; acilóxi; hidróxi substituído; um grupo cíclico substituído ou não substituído, por exemplo, o grupo cíclico (se substituído ou não substituído) pode ser cicloalquila, por exemplo, cicloexila, fenila, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridazina, pirimidina, pirazina, piridila, indol, isoindol, indazol, purina, indolizidina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, pteridina, qui- nolizidina, piperidila, piperazinila, pirrolidina, morfolinila ou tiomorfolini- la e, por exemplo, alifático inferior substituído ou hidróxi substituído podem ser substituídos por tais grupos cíclicos substituído ou não substituídos. Veja abaixo para uma descrição de classes particulares de porção de Rz.
[00074] O Ligador -L1- apresenta 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos em cadeia e é selecionado dentre C1, C2, C3 ou C4 alifático (notavelmente alifático linear, alifático particularmente sendo alquila) opcionalmente interrompidos e/ou terminados por um ligador selecionado do grupo consistindo em -NRa-; -O-; S-; -C(O)-; ciclopropila (considerada como apresentando dois átomos em cadeia) e combinações quimicamente apropriadas desta; -NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; ciclopropila (considerada comoapresentando dois átomos em cadeia) e combinações quimicamente apropriadas desta; e -NRa, em que Ra- é hidrogênio, hidróxi, hidrocar- bilóxi ou hidrocarbila, em que hidrocarbila apresenta de 1 a 15 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 7), é opcionalmente interrompido por uma ligação -O- ou -NH- e pode ser, por exemplo, selecionado dentre um grupo alifático (por exemplo, apresentando 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4, alifáticos sendo particularmente alquila), cicloalquila, especialmente cicloexila, cicloalquenila, especialmente cicloexenila, ou outro grupo carboxílico, por exemplo, fenila; onde a porção de hidrocarbila é substituída ou não substituída. Substituintes exemplares são hidróxi, halo, amino ou mono- ou di-(C1- C4)alquilamino, alcanoíla inferior, triflúormetila, ciano, azo ou nitro. Ra é particularmente H.
[00075] Em uma classe de compostos, R1 compreende um Ligador L1; em uma sub-classe, o Ligador é -NRa-, alquila terminada no anel à esquerda por (isto é juntando-se ao anel à esquerda por) -NRa, alquila terminada a seu fim remoto do anel à esquerda por -NRa-, ou alquila interrompida por -NRa- em que a alquila apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Nesta classe de compostos, Ra é particularmente H. Um Ligador preferido é -NH-.
[00076] Em outras palavras, uma estrutura de anel à esquerda comum é representada através de Fragmento (C):
Figure img0005
LEGENDA DA FIGURAFragmento Conde Ra é tal como descrito acima é de preferência H, e Rz é uma porção orgânica substituída ou não substituída tal como mencionado acima e como ainda descrito abaixo. Também a serem mencionados estão os compostos em que Rz é H, isto é em que R1 é amino quando Ra é também H, assim como variantes em que R1 é outro grupo básico substituído ou não substituído, por exemplo, amidino, guanidino; hidro- xiguanidino; formamidino; isotioureído ou ureído.
[00077] Tal como anteriormente descrito, por conseguinte, R1 pode em certos compostos compreender uma porção orgânica substituída ou não substituída, opcionalmente ligada ao anel à esquerda através de um Ligador L1-. Dessa maneira, R1 em tais compostos pode ser re- presentado como Rz-L1-, onde Rz é uma porção orgânica substituída ou não substituída. Isto aplica-se igualmente a estruturas de anel à esquerda que não correspondem ao fragmento (C) como àquelas que correspondem.
[00078] Rz é geralmente uma porção contendo de 1 a 30 átomosem cadeia e/ou em anel selecionados dentre C, N, O, S e Si e em que um ou mais hidrogênio são opcionalmente substituídos por halogênio. Alternativamente especificado, tais grupos de Rz apresentam de 1 a 30 átomos plurivalentes selecionados dentre C, N, O, S e Si assim como átomos monovalentes selecionados dentre H e halo, por exemplo, selecionados dentre H, F, Cl e Br, por exemplo, H, F e Cl. Em algumas porções de Rz há de 1 a 25 átomos plurivalentes, por exemplo, 1 a 20, tais como 1 a 16, por exemplo.
[00079] Incluídos são os compostos em que Rz contem um ou uma combinação de porções selecionadas da categoria 1), 2) e 3) abaixo e opcionalmente uma ou mais porções selecionadas da categoria 4) abaixo:1) porções alifáticas, em particular apresentando de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, particularmente alquila ou porções de alquenila, por exemplo, alquila;2) anéis carbocíclicos, que podem ser saturados ou não saturados (por exemplo, aromáticos), particularmente a serem mencionados estão anéis bicíclicos e monocíclicos e especialmente anéis monocícli- cos apresentando 5 ou 6 membros de anel;3) anéis heterocíclicos que podem ser saturados ou não saturados (por exemplo, aromáticos), particularmente a serem mencionados estão anéis bicíclicos e monocíclicos e especialmente anéis monocícli- cos apresentando 5 ou 6 membros de anel;4) porções de ligação selecionadas de O, N, Si e C(O), em que duas ou mais porções de ligação podem ser combinadas para formar um grupo de ligação maior por exemplo, -C(O)O-, C(O)NH ou OC(O)NH.
[00080] Nestes compostos, uma pluralidade de porções selecionadas de 1), 2) e 3) podem ser ligadas entre si ou diretamente ou através de uma porção de ligação 4). Certamente, um composto pode conter uma ou mais porções de ligação. Porções de ligação tri- ou mais valente tais como N e Si podem servir para ligar entre si exatamente duas porções selecionadas de 1), 2) e 3), em cujo caso as valências restantes são adequadamente ocupadas por hidrogênio; alternativamente N ou Si podem ligar entre si três referidas porções, ou Si pode ligar entre si quatro referidas porções. Onde Rz contem uma pluralidade de porções selecionadas de 1), 2) e 3), as porções podem ser as mesmas ou diferente e podem independentemente ser selecionadas das categorias 1), 2) e 3).
[00081] As porções 1), 2) e 3) podem ser substituídas por um ou mais substituintes selecionadas de, em particular, hidróxi, amino, ami- dino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outra acila inferior, acilóxi inferior, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro cujo hidróxi, amino, amidi- no, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla e grupos de ciano são por sua vez opcionalmente substituídos em pelo menos um heteroá- tomo por um ou, onde possível, mais grupos C1-C7 alifáticos. Freqüen- temente, mas não sempre, Rz apresenta 0, 1, 2, 3, ou 4 de tais substi- tuintes; algumas vezes existe um número maior de substituintes como pode acontecer, por exemplo, quando Rz contém um ou mais grupos cíclicos ou de alquila perfluorada, por exemplo, CF3, assim como outros substituintes opcionais.
[00082] Porções particulares), 1) 2) e 3) a mencionar-se são alquila de cadeia linear ou ramificada, anéis carbocíclicos de 5 e 6 membros (notavelmente fenila e cicloexila), anéis heterocíclicos de 5 e 6 membros (notavelmente anéis de 5 membros contendo um único heteroá- tomo, por exemplo, furano, tiofeno, pirrol; e anéis de 6 membros contendo um ou dois heteroátoms, por exemplo, piperidina, piperazina, morfolina, piridina, pirimidina e pirazina).
[00083] A invenção inclui compostos de Fórmula (I) em que R1 é da fórmula Rz-NRa-, tais como descrito acima, e Rz é selecionado dentre(i) C1- C7 porções alifáticas,(ii) C1- C7 alifáticas substituídas por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outra acila inferior, acilóxi inferior, carbóxi, sulfo, sul- famoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro cujo hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla e grupos de ciano são por sua vez opcionalmente substituídos em pelo menos um heteroátomo por um ou, onde possível, mais grupos C1-C7 alifáticos,(iii) um grupo da fórmula
Figure img0006
onde:o anel A representa um anel mono- ou bi-cíclico, particularmente um anel heterocíclico ou carboxílico de 5 ou 6 membros;m é 0, 1, 2; 3, 4 ou 5, por exemplo, 0, 1 ou 2;o ou cada Rb é independentemente selecionado dentre -L2-NRcRd; L2- RING onde RING é um anel mono- ou bi-cíclico, particularmente um anel heterocíclico ou carboxílico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído tal como definido abaixo; halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxi- guanidino; formamidino; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou ou- tros acila inferior; acilóxi inferior; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; ou nitro; e C1-C7 alifático opcionalmente substituídos por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outros acila inferior, acilóxi inferior, carbó- xi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; todos dentre quais hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidi- no, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoí- la e grupos de ciano são por sua vez opcionalmente substituídos em pelo menos um heteroátomo um ou, quando possível, mais grupos C1C7 alifáticos,onde L2 é uma ligação direta; uma ligação selecionada de -O-;- S-; - C(O)-; -OC(O)-;- NRaC(O)-; -C(O) -NRa-; -OC(O)-NRa-; ciclopropila e - NRa-; ou é um grupo C1-C7 alifáticos opcionalmente interrompidos e/ou terminados a um único fim ou em ambos os fins por uma referida ligação (Ra sendo tal como definido anteriormente e tipicamente H);e em que Rc e Rd são, cada qual, independentemente selecionados dentre hidrogênio, e C1-C7 alifático opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, por um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos, e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trial- quilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidi- no, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outros acila inferior, aci- lóxi inferior, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro cujo hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla e grupos de ciano são por sua vez opcionalmente substituídos em pelo menos um heteroátomo por um ou mais grupos C1-C7 alifáticos,ou Rc e Rd juntos com seu nitrogênio adjacente formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído tal como descrito abaixo, os referidos anéis opcionalmente substituídos independentemente um do outro sendo substituídos por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados dentre halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trialqui- lsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidróxiguanidino; formamidino; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outros acila inferior; acilóxi inferior; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifático opcionalmente substituído por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxi- guanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outros acila inferior; carbóxi acilóxi inferior, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; todos dentre acima referidos hidróxi, amino, ami- dino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla e grupos de carbamoíla por sua vez opcionalmente sendo substituídos em pelo menos um heteroáto- mo por um ou, quando possível, mais grupos C1-C7 alifáticos (por exemplo, por esse motivo, um anel pode ser substituído por um grupo de alcóxi, por exemplo, metóxi ou etóxi).
[00084] Ainda considerando os compostos em que R1 é da fórmula Rz-NRa- e Rz é selecionado das categorias (i), (ii) e (iii) acima, o alifáti- co muitas vezes apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono e é frequentemente linear, mas às vezes ramificado. Em uma classe de compostos, o alifático é alquila, por exemplo, alquila linear ou ramificada que apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; a alquila linear é mais comum, independente do número de átomos de carbono.
[00085] Em uma sub-classe destes compostos em que R1 é da fórmula Rz-NRa-, Rz é alquila, por exemplo, alquila linear ou ramificada apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; alquila linear sendo mais comum, independente do número de átomos de carbono. Tal como já descrito, estes também incluem compostos nos quais Rz é H. Esta sub-classe por este motivo compreende os compostos nos quais R1 é amino ou mono- ou di-alquilamino.
[00086] Voltando-se agora para aqueles compostos nos quais Rz é um grupo da categoria (iii), isto é, é da fórmula
Figure img0007
[00087] O anel A é tipicamente um anel carbocíclico ou heterocícli- co de 6 membros, particularmente fenila, cicloexila ou cicloexenila. Destes, fenila é preferida. Em outros exemplos, o Anel A é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 membros. Outros resíduos exemplares formando o anel A são piridila e pirimidila.
[00088] O número inteiro m pode ser 0.
[00089] Número inteiro m é freqüentemente 1. Onde m é maior que um, todos os grupos de Rb ou todos os grupos de Rb exceto um são frequentemente halogênio (notavelmente F ou Cl), metila ou triflúorme- tila. Também a serem mencionados a este respeito estão hidróxi e amino. Freqüentemente, um único grupo de Rb é selecionado dentre - L2-NRcRd e -L2-RING como definido antriormente e estes são 0, 1 ou 2 substituintes adicionais que não são -L2 NRcRd ou L2-RING mas são, por exemplo, halogênio (notavelmente F ou Cl), alquila inferior (por exemplo, metila), alcóxi inferior (por exemplo, metóxi), hidróxi, amino ou triflúormetila.
[00090] Dessa maneira, A invenção inclui compostos nos quais Rz é, por exemplo, um anel carbocíclico de 6 membros (notavelmente fe- nila) substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios, por exemplo, selecionado dentre F, Cl e Br; tipicamente, tais anéis de fenila são mono- ou di-substituído, por exemplo, é 2- e/ou 4- substituídos por F ou 3- substituído por Cl. Em alguns casos de substituição plural por halogê- nio, todos os halogênio os mesmos. Dessa maneira, em uma classe de compostos, Rz é um anel monocíclico, particularmente um anel car- bocíclico de 6 membros (notavelmente fenila), substituída somente por um ou mais halogênios, particularmente selecionados dentre F e Cl; às vezes o ou cada halogênio é F mas em alguns outros casos o ou cada halogênio é Cl.
[00091] Em outras classes de compostos, Rz é um anel de monocí- clico, particularmente um anel carbocíclico de 6 membros (notavelmente fenila), substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, por exemplo, 1 ou 2 substituintes, selecionados dentre alquila, alcóxi, alcanoíla, al- canoilóxi, haloalquila, amino, mono- ou di- alquilamino, ciano, halogê- nio, hidróxi ou hidróxi protegido, em que a alquila ou aparte de alquila de alcóxi e alcanoíla(oxi) apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; os substituintes exemplares neste caso são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. Certos tais anéis apresentam 0, 1 ou 2 substituintes, por exemplo, 0 ou 1.
[00092] Em uma classe de compostos, L2 é uma ligação direta, alquila linear, alquila linear terminada adjacente ao anel A por uma referida ligação, ou é uma referida ligação. Em uma sub-classe, qualquer referida legação é -O- ou -C(O) dos quais -O- pode ser particularmente mencionado.
[00093] A invenção inclui uma classe de compostos em que o anel A é um anel de 6 membros, particularmente fenila, cicloexila ou cicloe- xenila e apresenta um ou dois substituintes Rb independentemente selecionados dentre -L2- NRcRd e -L2-RING, como definido anteriormente. Em uma sub-classe, há um único substituinte, em particular, na posição 3 ou posição 4 selecionados dentre -L2- NRcRd e -L2-RING de modo que o anel à esquerda apresenta uma estrutura correspondente aos Fragmentos (D1), (D2), (E1) ou (E2):
Figure img0008
LEGENDA DAS FIGURASFragmento
[00094] Como anteriormente descrito, Ra é geralmente H. Também como anteriormente descrito, o anel fenila pode ser substituído por ci- cloexila ou cicloexenila, particularmente cicloexila. Pode alternativamente ser substituído por um heterociclo de 5 ou 6 membros, particularmente piridina.
[00095] Em algumas modalidades, o anel fenila dos fragmentos acima (ou outro anel substituindo fenila) apresenta 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes adicionais, por exemplo, selecionados dentre halogênio (notavelmente F ou Cl), metila, metóxi ou triflúormetila, por exemplo, 1 ou 2 de tais substituintes. Também a serem mencionados a esse respeito estão hidróxi e amino.
[00096] L2 é tal como anteriormente descrito, isto é uma ligação direta; uma ligação selecionada de -O-;-S-; -C(O)-; -OC(O)-; N RaC(O)-; C(O) -NRa-; OC(O) -NRa-, ciclopropila e -NRa- ou C1-C7 alifático opcionalmente interrompido e/ou terminado em uma única terminação ou a ambos terminações por uma referida ligação (Ra sendo como anteriormente definido e tipicamente H). Qualquer porção alifática é freqüen- temente alquila, por exemplo, alquila ou outro alifático apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no caso de uma sub-classe de li- gadores L2 em que porções alifáticas são metila, etila ou n-propila.
[00097] Em particular os fragmentos (D) e (E), L2 é uma ligação direta, alquila linear, alquila linear terminada adjacente ao anel fenila nas representações acima dos fragmentos por uma referida ligação, ou é uma referida ligação; adequadamente mas não necessariamente qualquer referida ligação é -O- ou -C(O)- dos quais -O- pode ser particularmente mencionado. Dessa maneira, os fragmentos (D) e (E) acima podem compreender sub-fragmentos -Ph-NRcRd, -Ph-RING, -Ph-O- alquil-NRcRd, -Ph-alquil-RING, e também a serem mencionados estão sub-fragmentos -Ph-O-NRcRd, -Ph-O-RING, -Ph-O-NRcRd, e -Ph-O- RING, onde, em todos estes sub-fragmentos que contêm alquila, alquila pode ser por exemplo, metila, etila ou n-propila, ou n-butila.
[00098] Considerando agora em mais detalhes os fragmentos (D1) e (D2), estes contêm uma porção de RING que é uma porção cíclica e em muitos casos um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente. Anéis exemplares são saturados, por exemplo, ciclopentano ou ciclo- hexano. Em particular compostos, RING é um heterociclo de 5 ou 6 membros, contendo freqüentemente um ou dois heteroátoms, tipicamente selecionados dentre O e N; em uma sub-classe, os heterociclos contêm um ou dois nitrogênio e, onde há um único nitrogênio, opcionalmente um oxigênio. Heterociclos particulares incluem um nitrogênio que não é um membro de uma ligação dupla e estes são mais particularmente heterociclos saturados . Como heterociclos podem ser mencionados pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina; em algumos compostos, RING é piperidina que apresenta seu nitrogênio na posição 4 relativo a L2. Como já descrito, RING pode ser substituído e, em uma classe de compostos, é substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substi- tuintes, por exemplo, selecionados dentre grupos C1-C7 alifáticos, op- cionalmente substituídos como descrito acima, e menos freqüente- mente C1-C7 óxi alifático dos quais o grupo alifático é opcionalmente substituído como descrito acima. Qualquer grupo alifático é freqüen- temente alquila (cadeia linear ou ramificada), por exemplo, alquila ou outro alifático apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no caso de uma sub-classe de fragmentos (D1) e (D2) apresentando substituintes que são metila, etila ou n-propila. Os substituintes exemplares em RING incluem C1, C2, C3 ou C4 alquila de cadeia linear ou ramificada tal como, por exemplo, metila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila pode ser particularmente mencionada, ha- logênio (notavelmente F ou Cl) e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi; também a serem mencionados estão hidróxi e amino. Porções de alquila podem ser substituídas ou não substituídas, por exemplo, por halogênio (notavelmente F ou Cl) ou em alguns casos por hidróxi ou amino.
[00099] Em algumas classes de porções de RING, há 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 de tais substituintes selecionados dentre alquila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, haloalquila, amino, mono- ou di- alquilamino, ciano, halo- gênio, hidróxi ou hidróxi protegido, em que alquila ou a parte de alquila de alcóxi e alcanoil(óxi) apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; substituintes exemplares neste caso são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. Certas porções de RING apresentam 0, 1 ou 2 substituintes, por exemplo, 0 ou 1.
[000100] Considerando agora em mais detalhes os fragmentos (E1) e (E2), estes contêm uma porção NRcRd. Rc e Rd são tal como anteriormente descrito. Em uma classe destes fragmentos, Rc e Rd são os mesmos ou diferentes (porém mais geralmente os mesmos) e selecionado dentre C1-C7, por exemplo, grupos C1-C4 alifáticos, opcionalmente substituídos tal como descrito acima. Como porções Rc e Rd alifáti- cas podem ser mencionados alquila, por exemplo, apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no caso de uma sub-classe de frag- mentos (E1) e (E2) apresentando substituintes que são metila, etila ou n-propila. Alquila ou outras porções alifáticas podem ser substituídas por exemplo, por amino ou mono- ou di (C1-C4) alquilamino, ou por exemplo, por um anel carboxílico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como anteriormente descrito , ou não ser substituídas. Dessa maneira, porções de L2NRcRd particulares são - OCH2NMe2, OCH2NEt2, OCH2CH2NMe2, OCH2CH2NEt2,OCH2CH2CH2NMe2, OCH2CH2CH2NEt2,-CH2NMe2, CH2NEt2,CH2CH2NMe2, CH2CH2NEt2,-CH2CH2CH2NMe2, e CH2CH2CH2NEt2.
[000101] Em outra classe de fragmentos (E1) e (E2), Rc e Rd juntos com o nitrogênio adjacente formam uma porção heterocíclica (normalmente um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros), opcionalmente substituídos como anteriormente descrito. Além do nitrogênio de porção de NRcRd, o anel heterocíclico pode conter pelo menos um hete- roátomo adicional, e freqüentemente exatamente um heteroátomo adicional, em qualquer caso tipicamente selecionado dentre O e N; em uma sub-classe, os heterociclos contêm conjuntamente um ou dois nitrogênios e, onde há um único nitrogênio, opcionalmente um oxigênio. Heterociclos particulares incluem um nitrogênio que não é um membro de uma ligação dupla e estes são heterociclos saturados mais particularmente. Como heterociclos podem ser mencionados pirrolidi- na, piperidina, piperazina e morfolina; destes heterociclos particulares são piperazina e morfolina. Como já descrito, o heterociclo pode ser substituído e, em uma classe de compostos, é substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, por exemplo, selecionados dentre grupos C1-C7 alifáticos, opcionalmente substituídos tal como descrito acima, e menos freqüentemente C1-C7 óxi alifático do qual o grupo alifático é opcionalmente substituído como descrito acima. Qualquer grupo alifático é freqüentemente alquila (cadeia linear ou ramificada), por exemplo, alquila ou outro alifático que apresentam 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbo no, como no caso de uma sub-classe de fragmentos de (E1) e (E2) cíclicos que apresentam substituintes que são metila, etila ou n- propila. Substituintes exemplares em fragmentos de (E1) e (E2) cíclicos incluem C1, C2, C3 ou C4 alquila de cadeia linear ou ramificada tal como, por exemplo, metila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila pode ser particularmente mencionada, halogênio (notavelmente F ou Cl) e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi; também a serem mencionados estão hidróxi e amino. Porções de alquila podem ser substituídas ou não substituídas, por exemplo, por halogênio (notavelmente F ou Cl) ou em alguns casos por hidróxi ou amino.
[000102] Em algumas classes de fragmentos de (E1) e (E2) cíclicos (isto é fragmentos nos quais Rc e Rd juntos com o nitrogênio adjacente formam um anel), há 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 tal como substituintes selecionados dentre alquila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, haloalquila, amino, mono- ou di- alquilamino, ciano, halogênio, hidróxi ou hidróxi protegido, em que alquila ou a parte de alquila de alcóxi e alcanoil(óxi) apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; substituintes exemplares neste caso são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. Certos fragmentos cíclicos apresentam 0, 1 ou 2 substituintes, por exemplo, 0 ou 1.
[000103] Particularmente porções de L2NRcRd são -Pip, Morph, - OCH2Pip, OCH2Morph, OCH2CH2Pip, OCH2CH2Morph, -OCH2CH2CH2Pip, OCH2CH2CH2Morph, -CH2Pip, CH2Morph,CH2CH2Pip, CH2CH2Morph,-CH2CH2CH2Pip, e CH2CH2CH2Morph. Também a serem mencionados estão -C(O)Pip e C(O)Morph. A abreviação "Pip" representa piperazina e "Morph" para morfolina, e estes anéis podem ser substituídos como anteriormente descritos. Em particular piperazina é opcionalmente N-substituída. Piperazina e morfolina podem ser substituídas por um grupo C1-C7 alifático como mencionado no parágrafo prévio, por exemplo, uma porção de cadeia linear ou ra- mificada C1, C2, C3 ou C4 selecionadas de alquila e haloalquila tais como, por exemplo, metila, triflúormetila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila e triflúormetila são exemplares. Tais como descrito anteriormente, Ra é em particular hidrogênio.
[000104] Entre as classes de compostos que particularmente devem ser mencionadas estão aquelas nas quais o anel à esquerda apresenta uma estrutura que corresponde a Fragmento (D1) ou (E1). Particularmente exemplar são tais compostos apresentando um fragmento (E1) em que Rc e Rd junto com o nitrogênio adjacente formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tal como descrito acima. Estes anéis podem ser substituídos como anteriormente descrito. Em particular eles são opcionalmente N-substituído por um grupo C1-C7 alifáticos como mencionado anteriormente, por exemplo, uma porção de C1, C2, C3 ou C4 de cadeia linear ou ramificada selecionada de alquila e halo- alquila tal como, por exemplo, metila, triflúormetila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila e triflúormetila são exemplares. Como descrito anteriormente, Ra é em particular hidrogênio.
[000105] Deve ser observado a partir dos antecedentes que a invenção inclui compostos apresentando um anel à esquerda apresentando a estrutura do seguinte Fragmento (F):
Figure img0009
LEGENDA DA FIGURAFragmento
[000106] onde L2NRcRd é em particular -Pip, Morph, -OCH2Pip, OCH2Morph, OCH2CH2Pip, OCH2CH2Morph, -OCH2CH2CH2Pip,OCH2CH2CH2Morph,-CH2Pip, CH2Morph, CH2CH2Pip, CH2CH2Morph, - CH2CH2CH2Pip, e CH2CH2CH2Morph, ou é -C(O)Pip ou C(O)Morph. "Pip" e "Morph" são como descrito no final menos um parágrafo.Substituinte R3
[000107] Substituinte R3 é tal como anteriormente descrito em relação a Fórmula (I).
[000108] Nas modalidades, R3 é selecionado dentre grupos H, Rb, e categorias (i), (ii) e (iii) descritas acima em relação a Rz, independentemente da identidade de Rz. Em uma classe de modalidades, R3 é H ou um grupo C1-C7 alifáticos, por exemplo, alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, metila, etila ou n-propila das quais metila é exemplar. Em outros compostos, R3 é um grupo C1-C7 alifático (por exemplo, alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, metila, etila ou n-propila) substituída por um anel mono- ou bi-cíclico, particularmente um anel heterocíclico ou carboxí- lico saturado ou não saturado de 5 ou 6 membros, por exemplo, por fenila, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiofeno, furano, pir- rol, piridina, pirazina ou pirano. R3 pode por este motivo ser alquila de cadeia linear (ou outro grupo alifático de cadeia linear, por exemplo, em outro caso que apresentando até 4 átomos de carbono) substituída em sua terminação livre por um tal anel mono- ou bi-cíclico.
[000109] Em uma classe dos compostos R3 é uma porção da categoria (iii), isto é, uma porção apresentando a estrutura:
Figure img0010
como anteriormente descrito. A identidade de R3 é independente daquela de Rz, como anteriormente especificado.
[000110] Entretanto, como compostos particulares, podem ser mencionados aqueles nos quais exatamente um dentre Rz e R3 é uma porção da categoria (iii). Em uma sub-classe , um dentre Rz e R3 é uma porção da categoria (iii) e o outro é H; a serem mencionados a este respeito estão os compostos em que R3 é uma porção da categoria (iii) e R1 é NH2, ou alternativamente mono- ou amino de di-alquila.
[000111] Onde R3 é uma porção da categoria (iii), pode ter uma estrutura que corresponde à categoria (iii) estruturas encontradas nos Fragmentos (D1), (D2), (E1), (E2) ou (F), tais como anteriormente descrito.O Anel à direita
[000112] Pelo "anel à direita" é pretendido o fragmento:
Figure img0011
[000113] Foi anteriormente mencionado que n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e que cada R4 é o mesmo ou diferente e selecionado dentre uma porção orgânico ou inorgânico, por exemplo, cada R4 é o mesmo ou diferente e selecionado dentre halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; forma- midino; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila; acilóxi; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifático opcionalmente substituído por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidi- no, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outra acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; todos do hidróxi supracitado, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidi- no, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sul- famoíla e grupos de carbamoíla por sua vez sendo opcionalmente substituído em pelo menos um heteroátomo ou, quando possível, mais grupos C1-C7 alifáticos (por exemplo, por esse motivo, anel de R4 pode ser um grupo de alcóxi, por exemplo, metóxi ou etóxi).
[000114] Número inteiro n é normalmente 1, 2, 3 ou 4, por exemplo, 2, 3 ou 4. Em particular, há freqüentemente grupos de R4 substituídos em ambos ortho-posições e opcionalmente a pelo menos uma ou duas outras posições, por exemplo, pode haver uma única meta adicional ou para um substituinte.
[000115] R4 é particularmente selecionado dentre hidróxi, hidróxi protegido, alcóxi inferior, alquila inferior, triflúormetila e halo, notavelmente F ou Cl. R4 também pode ser Br. A alquila e a parte da alquila de alcóxi pode ser ramificada ou, mais normalmente, cadeia linear, e freqüen- temente apresentam 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono, tais como por exemplo, no caso de metila, etila, metóxi e etóxi. R4 é especialmente selecionado dentre Cl, F, hidróxi, metila, metóxi e triflúormetila, por exemplo, é selecionado dentre Cl, F, metila, metóxi e triflúormetila, tais como nestes compostos onde R4 é Cl, F, metila ou metóxi. Em alguns dos compostos mencionados neste parágrafo, cloro é o único halogê- nio, em alguns outros flúor é o único halogênio. Lembra-se o leitor que, onde existem os grupos de R4 plural, eles podem ser os mesmos ou diferentes.
[000116] Incluídos são os compostos nos quais existem halogênio selecionado dentre F e Cl em uma ou ambas as orto posições.
[000117] A serem mencionados estão anéis à direita correspondendoao Fragmento (G):Fragment (G)
Figure img0012
LEGENDA DA FIGURAFragmento
[000118] onde:Q é selecionado dentre F e Cl; U é selecionado dentre H, F, Cl, metila, triflúormetila e metóxi, e parti-cularmente Q e U são os mesmos ou diferentes e ambos selecionados dentre F e Cl;T e V são os mesmos ou diferentes e selecionados dentre H, metila, triflúormetila e metóxi, por exemplo, de H, metila e metóxi.
[000119] Em alguns fragmentos (G), todos dentre U, T e V são H. Em outros Fragmentos (G), Q e U são os mesmos e selecionados dentre F e Cl.
[000120] Um anel à direita particular é o Fragmento (H):
Figure img0013
LEGENDA DA FIGURAFragmento
[000121] A serem mencionados estão os anéis à direita correspondendo ao Fragmento (I):
Figure img0014
LEGENDA DA FIGURAFragmento
[000122] onde:Q é selecionado dentre F e Cl;Ua e Ub são, cada qual, independentemente selecionados dentre H, F, Cl, metila, triflúormetila e metóxi; em alguns compostos Ua e Ub são os mesmos.
[000123] Em estruturas de fragmento (I) exemplares, todos dentre Q, Ua e Ub são os mesmos e são flúor ou mais particularmente cloro. Em outras estruturas exemplares, Q é F ou, particularmente, Cl enquanto Ua e Ub são os mesmos ou diferentes e selecionados dentre metila, triflúormetila e metóxi; ambos Ua e Ub podem ser o mesmo, por exemplo, ambos podem ser metóxi.Os compostos de Fórmula (I)
[000124] Foi descrito acima como os compostos de fórmula (I) apresentam as domínios variáveis seguintes:• anel à esquerda• R3• anel à direita.
[000125] Várias porções particulares apresentam sido descritas para cada destes domínios variáveis será observado que qualquer combinação de tais porções é permissíveis.
[000126] A ser mencionados estão os compostos apresentando as seguintes combinações, entre muitas outras:
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
[000127] Quando R3 é um anel opcionalmente substituído, substituin- tes são como anteriormente descritos, por exemplo, metila, etila, me- tóxi, triflúormetila, amino ou hidróxi.
[000128] Cada linha da tabela acima fornece suporte para uma reivindicação de patente individual, apresentada de per si mesma ou com uma ou mais outras reivindicações, cada uma correspondendo a uma linha respectiva da tabela. O texto anterior fornece suporte para reivindicações dependente de tais reivindicações na descrição de subclasses das respectivas características ou combinações de características de cada linha. Para cada linha na Tabela, uma reivindicação ou reivindicações de patente podem ser escritas para proteger individualmente uma sub-classe ou sub-classes do assunto representadas pela linha.
[000129] Deve ser entendido a partir dos antecedentes que um sub-grupo dos compostos de Fórmula (I), (II) e (III) seguintes:
Figure img0023
[000130] Nas fórmulas (II) e (III), é freqüentemente o caso que dois dentre X, Y e Z são N e que R5 e R2 são H, por exemplo, em muitos compostos X é CH, Y e Z são N e R2 é H. Alternativamente, todos dentre X, Y e Z são N e R2 é H. O anel A é tipicamente fenila ou um análogo completamente ou parcialmente hidrogenado desta. Alternativamente pode ser um heterociclo, tipicamente de seis membros, por exemplo, piridina ou pirimidina. O número inteiro m pode ser 0, 1 ou 2, por exemplo, 1. Em alguns casos há uma ou mais porções de Rb que são F ou Cl, como anteriormente descrito, por exemplo, as únicas porções de Rb podem ser uma ou dois porções selecionadas de F e Cl.
[000131] Conseqüentemente, as Fórmulas (II) e (III) abrangem as seguintes sub-classes, entre outras:1) dois dentre X, Y e Z são N, R5 e R2 são H, o anel A é fenila ou um análogo totalmente ou parcialmente hidrogenado desta, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;2) dois dentre X, Y e Z são N, R5 e R2 são H, o anel A é um hete- rociclo, tipicamente de seis membros, por exemplo, piridina ou pirimi- dina, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;3) todos dentre X, Y e Z são N, R2 é H, o anel A é fenila ou um análogo totalmente ou parcialmente hidrogenado desta, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;4) todos dentre X, Y e Z são N, R2 é H, o anel A é um heterociclo, tipicamente de seis membros, por exemplo, piridina ou pirimidina, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;5) X é CH, Y e Z são N, R2 é H, o anel A é fenila ou um análogo totalmente ou parcialmente hidrogenado desta, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;6) X é CH, Y e Z são N, R2 é H, o anel A é um heterociclo, tipicamente de seis membros, por exemplo, piridina ou pirimidina, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1.
[000132] Em alguns exemplos de sub-classes 1), 2), 3) 4), 5) e 6) há uma ou mais porções de Rb que são F ou Cl, tais como anteriormente descritos, por exemplo, as únicas porções de Rb podem ser uma ou duas porções selecionadas de F e Cl.
[000133] Mais geralmente, o anel A é substituído por uma ou duas porções de Rb (e normalmente uma única porção de Rb) compreendendo -L2-RING ou -L2-NRcRd, e opcionalmente outros substituintes (por exemplo, sendo em número de 1, 2 ou 3) selecionados dentre por exemplo, halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trialquilsili- lidróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; iso- tioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila inferior; acilóxi inferior; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; cujos subs- tituintes são por sua vez opcionalmente substituídos em pelo menos um heteroátomo anteriormente de um ou, onde possível, mais grupos de C1, C2, C3 ou C4 alquila. Os substituintes adicionais particulares do anel A é halogênio, alquila inferior (por exemplo, metila), alcóxi inferior (por exemplo, metóxi), hidróxi, amino ou triflúormetila.
[000134] Também a serem mencionados por este motivo estão oscompostos das fórmulas (IV), (V), (VI) e (VII) seguintes:
Figure img0024
ondeL2NRcRd é em particular-Pip, -Morph, -OCH2Pip, OCH2Morph,OCH2CH2Pip, OCH2CH2Morph,-OCH2CH2CH2Pip,OCH2CH2CH2Morph,-CH2Pip, CH2Morph, CH2CH2Pip, CH2CH2Morph,-CH2CH2CH2Pip, e CH2CH2CH2Morph, ou é -C(O)Pip ou C(O)Morph(ou naturalmente estes heterociclos são substituídos por outro descritoaqui, ou em outras modalidades de Rc e Rd formam uma estrutura nãocíclica tal como anteriormente descrita);L2RING é em particular -RING, -OCH2RING, OCH2CH2RING,OCH2CH2CH2RING, -CH2RING, CH2CH2RING, -CH2CH2CH2RING, oué -C(O)RING onde RING é em particular pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina, ou isto pode ser outra porção de RING descrito aaqui;R3 é tal como anteriormente descrito e é particularmente mas nãonecessariamente H;R4 é tal como anteriormente descrito e é particularmente mas nãonecessariamente selecionado dentre Cl, F, hidróxi, metila, metóxi etriflúormetila;n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, por exemplo, é 1, 2, 3, ou 4.
[000135] Nas modalidades, RING ou um heterociclo formado por L2NRcRd são substituídos anteriormente de 1, 2, 3, 4 ou 5 substituin- tes, por exemplo, 1 ou 2 substituintes, selecionados dentre alquila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, haloalquila, amino, mono- ou di- alquila- mino, ciano, halogênio, hidróxi ou hidróxi protegido, em que alquila ou a parte da alquila de alcóxi e alcanoil(óxi) apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; substituintes exemplares neste caso são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. piperazina ou piperadina substituída por N-alquila são exemplares, tais como porções de RING como uma classe substituída por um ou dois substituin- tes ou mais, selecionados dentre alquila e haloalquila (por exemplo, triflúormetila). Como uma alternativa a substituição, pode não haver nenhuma substituição.
[000136] Outra modalidade compreende os compostos de fórmula (XX):
Figure img0025
onde Rz1 e Rz2 são selecionados dentre hidrogênio e alquilade cadeia de linear ou ramificada apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por exemplo, metila ou etila. Nas modalidades, um dos Rz1 e Rz2 são hidrogênio e mais particularmente ambos são hidrogênio. É freqüentemente o caso que X é CH, Y e Z é N e R2 é o H. Classes particulares de compostos são de fórmulas (XXI), (XXII), (XXIII) e (XXIV):
Figure img0026
onde Rz1 e Rz2 são selecionados dentre hidrogênio e alquila de cadeia de linear ou ramificada que apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por exemplo, metila ou etila, e L2NRcRd, L2RING, R3 e R4 são tal como descrito na relação às fórmulas (IV)-(VII).
[000137] A invenção inclui classes de compostos que correspondem a Fórmulas (IV), (V), (VI), (VII), (XXI), (XXII), (XXIII) e (XXIV) em que o anel de pirimidina é substituído por um anel de triazina
[000138] Uma modalidade da presente invenção se refere à compostos para Fórmula (I*), que representam um sub-grupo dos compostos de Fórmula I, e sais, ésteres, N-óxidos ou pró-drogas destes:
Figure img0027
no qual os compostos de Fórmula (I*) os radicais e símbolos apresentam os seguintes significados:g é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;n é 0, 1, 2, 3 ou 4;X, Y e Z são, cada qual, independentemente selecionados dentre N ou C-R15, em que pelo menos um dentre X, Y e Z é N;X1 é oxigênio,L1 é um ligador;RING* A é um anel mono ou bicíclico; eR1, R2, R3, R15 e R16, se presente, são, cada qual, independentemente selecionados dentre uma porção orgânica ou inorgânica,onde a porção inorgânica especialmente é selecionada de halo, espe-cialmente cloro, hidroxila, ciano, azo (N=N=N), nitro; eonde a porção orgânica é substituída ou não substituída e pode ser ligada por meio de um ligador, -L2-, a porção orgânica sendo especialmente selecionada de hidrogênio; alifática inferior (especialmente C1, C2, C3 ou C4 alifático) por exemplo, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior; amino; guanidino; hidroxiguanidino; formami- dino; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila; acilóxi; hi- dróxi substituído; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; um grupo cíclico substituído ou não substituído, por exemplo, o grupo cíclico (se substituído ou não substituído) pode ser cicloalquila, por exemplo, ci- cloexila, fenila, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridazi- na, pirimidina, pirazina, piridila, indol, isoindol, indazol, purina, indolizi- dina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, pteridina, quinolizidina, pipe- ridila, piperazinila, pirrolidina, morfolinila ou tiomorfolinila e, por exemplo, alifática inferior substituída ou hidróxi substituído podem ser substituídos por tais grupos cíclicos substituídos ou não substituídos,L1 e L2 cada qual independentemente sendo selecionado dentre porções que apresentam 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos em cadeia (por exemplo, selecionados dentre C, N, O e S) e opcionalmente sendo selecionado dentre (i) C1, C2, C3 ou C4 alquila, um tal grupo de alquila opcionalmente sendo interrompido e/ou terminado por um -O-, -C(O)- ou -NRa-; -O-: -S-; -C(O)-; ciclopropila (considerada como apresentando dois átomos em cadeia) e combinações quimicamente apropriadas deste; e -NRa-, em que Ra é hidrogênio, hidróxi, hidrocarbilóxi ou hidrocarbila, em que hidrocarbila é opcionalmente interrompido por uma ligação -O- ou -NH- e pode ser, por exemplo, selecionado dentre um grupo alifático (por exemplo, 1 a 7 átomos de carbono tendo, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4), cicloalquila, especialmente cicloexila, cicloalquenila, especialmente cicloexenila, ou outro grupo carboxílico, por exemplo, fenila; onde a porção de hidrocarbila é substituída ou não substituída;cada R4 é o mesmo ou diferente e selecionado dentre uma porção orgânico ou inorgânico, por exemplo, cada R4 é o mesmo ou diferente e selecionado dentre halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidi- no; formamidino; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila; acilóxi; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifática opcionalmente substituída por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxi- guanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outra acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; tudo do hidróxi supracitado, amino, amidino, guanidino, hidróxi- guanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla e grupos de carbamoíla por sua vez sendo opcionalmente substituídos em pelo menos um heteroátomo por um ou mais Grupos C1-C7 alifáticos.
[000139] A descrição no que diz respeito as composições farmacêuticas, dosagens, compostos, ensaios farmacológicos fornecido para os compostos de Fórmula I aplica-se aos compostos de Fórmula I* ade-quadamente.
[000140] Combinações quimicamente apropriadas de -NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; ciclopropila são combinações que formam uma porção quimi-camente estável, tal como -NRaC(O)-; -C(O)NRa-; -C(O)O- e -OC(O)-, por exemplo. Em muitas classes de compostos, L1 não compreende ciclopropila.
[000141] L1 é em particular selecionado dentre -NRaCO- e -CONRa-.
[000142] Em outra modalidade particular, neste contexto é fornecido um composto de Fórmula (II*):
Figure img0028
em que L11 é selecionado dentre -NRaCO- e -CONRa- e os outros símbolos são tais como definidos em relação a Fórmula (I*).
[000143] Freqüentemente, pelo menos um dentre R1, R2 e R16 não é H; em compostos exemplares só um dentre R1, R2 e R16 não é H. Normalmente R1 não é H. A invenção inclui entre outros compostos nos quais pelo menos um dentre R1, R2 e R16 é Rz*-L3-. Ela inclui uma classe de compostos nos quais só um dentre R1, R2 e R16 é Rz*-L3-, particularmente R1. A invenção inclui uma classe de compostos nos quais R2 e R16 são H e R1 não é H, por exemplo, é Rz*-L3- onde L3 pode ser como aqui anteriormente definido para L1.
[000144] Em particular, a presente invenção pertence a compostos de fórmula I* em que(a) todos dentre X, Y e Z são N,(b) um dentre X, Y e Z é N,(c) dois ou três dentre X e Y são N, ou(d) ambos os X e Z são N.
[000145] Os compostos de Fórmula I* e II* são em particular úteis para tratar AML por meio de inibição do domínio de tirosina cinase de Flt-3. Uma modalidade adicional da presente invenção é um método de tratamento de leucemia mielóide aguda (AML) que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto reivindicado.
[000146] As Raf serina/treonina cinases são componentes essenciais do módulo de sinalização de Proteína Cinase Ativada por Ras/Mitógeno (MAPK) que controla um programa transcricional complexo em resposta a estímulos celulares externos. Genes de Raf codificam para serina-treonina-específica proteína cinases altamente conservadas que se sabe ligarem-se ao oncogene de ras. Elas são parte de uma trilha de transdução de sinal que acredita-se consistir em tiro- sina cinases receptoras, p21 ras, Raf proteína cinases, Mek1 (ativador de ERK ou MAPKK) cinases e ERK (MAPK) cinases, que no final das contas fosforila fatores de transcrição. Nesta trilha Raf cinases são ativadas por Ras e fosforilam e ativam duas isoformas de Proteína Ci- nase Ativada por Mitógeno (chamadas Mek1 e Mek2), que são treoni- na/tirosina cinases de especificidade dual. Ambas as isoformas de Mek ativam Cinases 1 e 2 Ativadas por Mitógeno (MAPK, também chamadas Cinase 1 e 2 Reguladas por Ligando Extracelular ou Erk1 e Erk2). As MAPKs fosforilam muitos substratos incluindo fatores de transcrição e assim fazendo estabelecem seu programa transcricional. A participação de Raf cinase na trilha de Ras/MAPK influencia e regula muitas funções celulares tais como proliferação, diferenciação, sobre-vivência, transformação oncogênica e apoptose.
[000147] Ambos o papel essencial e a posição de Raf em muitas trilhas de sinalização foram demonstrados a partir de estudos empregando mutantes de Raf inibidores dominantes e desregulados em células de mamífero assim como a partir de estudos empregando organismos modelo de técnicas bioquímicas e genéticas. Em muitos casos, a ativação de Raf por receptores que estimulam fosforilação de tirosina celular é dependente da atividade de Ras, indicando que Ras funciona a montante de Raf. Em ativação, Raf-1 então fosforila e ativa Mek1, resultando na propagação do sinal para efetores a jusante, tais como MAPK (proteína cinase ativada por mitógeno) (Crews e outros (1993) Cell 74:215). As Raf serina/treonina cinases são consideradas como sendo efetores de Ras primário envolvidos na proliferação celulars animais (Avruch e outros (1994) Trends Biochem. Sci. 19:279).
[000148] Raf cinase apresenta três isoformas distintas, Raf-1 (c-Raf), A-Raf, e B-Raf, distinguidas pela sua capácidoade para interagir com Ras, para ativar trilha de MAPK cinase, distribuição de tecido e localização sub-celular (Marias e outros, Biochem. J. 351: 289-305, 2000; Weber e outros, Oncogene 19:169-176, 2000; Pritchard e outros, Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995).
[000149] Recentes estudos mostraram que mutação de B-Raf nos nevos da pele é uma etapa crítica no início de neoplasia melanocítica (Pollock e outros, Nature Genetics 25: 1-2, 2002). Além disso, estudos mais recentes desenvolveram que mutação ativadora no domínio de cinase de B-Raf ocorre em cerca de 66% dos melanomas, 12% dos carcinomas de cólon e 14% de cânceres de fígado (Davies e outros, Nature 417: 949-954, 2002) (Yuen e outros, Cancer Research 62: 6451-6455, 2002) (Brose e outros, Cancer Research 62: 6997-7000, 2002).
[000150] Inibidores de trilha de Raf/MEK/ERK ao nível de Raf cina- ses podem ser potencialmente eficazes como agentes terapêuticos contra tumores com tirosina cinases receptoras superexpressas ou mutadas, tirosina cinases intracelulares ativadas, tumores com Grb2 anormalmente expresso (uma proteína adaptadora que permite a es-timulação de Ras pelo fator de permuta de Sos) assim como tumores abrigando mutações ativadoras do próprio Raf. Em indicações clínicas precoces um inibidor de Raf-1 cinase, que também inibe B-Raf, mostrou-se uma promessa como um agente terapêutico em terapia de câncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien e outros, Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002).
[000151] A interrupção da expressão de Raf em linhagens de células através de aplicação de tecnologia de anti-sentido de RNA apresenta mostrado suprimir igualmente a tumorigenicidade mediada por Ras e Raf (Kolch e outros, Nature 349: 416-428, 1991; Monia e outros, Nature Medicine 2(6): 668-675, 1996).
[000152] Como exemplos de cinases inibidas pelos compostos da descrição podem ser mencionadas c-Abl e Bcr-Abl, em particular, ini-bição de Bcr-Abl pode ser mencionada. Outra cinase inibida é a tirosi- na cinase receptora VEGF-R, em particular o KDR receptor de VEGF (VEGF-R2). Os compostos da presente invenção também inibem formas mutantes das Bcr-Abl cinases. Os compostos descritos são apropriados para a inibição de uma ou mais destas e/ou outras proteína tirosina cinases e/ou a tirosina cinase não receptora Raf, e/ou para a inibição de mutantes destas enzimas. Devido a estas atividades, os compostos podem ser empregados para o tratamento de doenças re- lacionadas a, especialmente, atividade anormal ou excessiva de tais tipos de cinases, especialmente aquelas mencionadas.
[000153] Por exemplo, como inibidores de atividade de tirosina ci- nase receptora de VEGF, os compostos da invenção podem primariamente inibir o crescimento de vasos sanguíneos e são desse modo, por exemplo, eficazes contra várias doenças associadas com angio- gênese desregulada, especialmente doenças causadas por neovascu- larização ocular, especialmente retinopatias, tais como retinopatia diabética ou degeneração macular relacionada com a idade, psoríase, hemangioblastoma, tais como hemangioma, distúrbios proliferativos de células mesangiais, tais como doenças renais crônicas ou agudas, por exemplo, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica ou rejeição de transplante, ou especialmente doença renal inflamatória, tal como glomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite mesangioproliferativa, síndrome hemolítico- urêmica, nefropatia diabética, nefroesclerose hipertensiva, ateroma, restenose arterial, doenças auto-imunes, diabetes, endometriose, asma crônica, e especialmente doenças neoplásicas (tumores sólidos, mas também leucemias e outros "tumores líquidos", especialmente aqueles que expressam c-kit, KDR, Flt-1 ou Flt-3), tais como especialmente câncer de mama, câncer do cólon, câncer do pulmão (especialmente câncer de pulmão de célula pequena), câncer da próstata ou sarcoma de Kaposi. Um composto de Fórmula I*, II*, III*, IV*, V*, VI*, VII*, VIII* ou IX* (ou fórmula exemplar deste) (ou um N-óxido deste) inibe o crescimento de tumores e é especialmente adequado para prevenir a dispersão metastática de tumores e o crescimento de microme- tástases.
[000154] Uma classe de cinases alvos dos compostos da presente invenção são mutantes de Bcr-Abl. Os mutantes Glu255^Lisina, Glu255^ Valina ou o Thr315^Isoleucina podem ser especialmente mencionados, especialmente o mutante Thr315>Isoleucina.
[000155] Outros mutantes de Bcr-Abl incluem Met244>Val, Phe317 >Leu, Leu248>Val, Met343 >Thr, Gly250 >Ala, Met351 >Thr, Gly250 >Glu, Glu355>Gly, Gln252>His, Phe358>Ala, Gln252>Arg, Phe359>Val, TyR253>His, Val379>Ile, TyR253>Phe, Phe382>Leu, Glu255>Lys, Leu387>Met, Glu255>Val, His396>Pro, Phe311>Ile, His396>Arg, Phe311>Leu, Ser417>Tyr, Thr315>Ile, Glu459>Lys e Phe486>Ser.
[000156] Fragmentos estruturais e substituintes dos compostos de Fórmula (I*) agora serão considerados sucessivamente:O Anel à Esquerda
[000157] Pelo "anel à esquerda" é pretendido o fragmento:
Figure img0029
[000158] Em uma classe de compostos, dois dentre X, Y e Z são N, e em uma sub-classe X e Y são N enquanto e em outro X e Z são N; em uma classe alternativa todos dentre X, Y e Z são N. Uma classe particular consiste em compostos nos quais Y e Z são N, desse modo formando a título de exemplo o fragmento (A*):
Figure img0030
LEGENDA DA FIGURAFragmento Substituinte R15
[000159] Considerando agora o anel à esquerda sem restrição, isto é sem limitação a Fragmentar (A*), o ou cada R15 pode ser independen-temente um grupo de R1, por exemplo, como mais particularmente de-finido abaixo, independentemente da identidade de R1.
[000160] Em alguns compostos o ou cada R15 é independentemente H; hidróxi; halo; amino ou mono- ou di- alquilamino; ciano; azo ou nitro; um grupo alifático que apresenta 1 a 7 átomos de carbono e opcionalmente interrompido por uma ligação de -O- ou -NH- e/ou ligado ao anel à esquerda por uma referida ligação e/ou substituída por hidróxi, halo, amino ou mono- ou di- alquilamino, ciano, azo ou nitro; ou acila em que o porção de carbonila é substituída por um referido grupo alifá- tico; hidróxi, amino, mono- ou dialquilamino, ciano, azo ou nitro. Os grupos de alquila podem ter, por exemplo, 1 a 7, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[000161] Freqüentemente, R15 é H, halo, hidróxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquila (por exemplo, metila), alquila interrompida por uma ligação de -O- ou- -NH- e/ou ligado ao anel à esquerda por uma referida ligação (por exemplo, formar alcóxi, por exemplo, metóxi), tri- flúormetila, hidróxi, amino, mono- ou dialquilamino; qualquer porção de alquila (suspenso ou não) tipicamente apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[000162] Em uma classe de compostos, R15 é H ou halo, particularmente H, F ou Cl, por exemplo, é H ou F. Em uma classe particular de compostos, o ou cada R15 é H.
[000163] A descrição acima de R15 aplica-se certamente para o Fra-gmento (A*) tanto como para outras estruturas de anel à esquerda.Substituinte R2
[000164] Novamente considerando o anel à esquerda sem restrição, R2 pode ser qualquer porção descrita acima em relação a R15 (por exemplo, pode ser qualquer grupo de R1 tal como descrito mais parti-cularmente abaixo) e certamente R2 e R15 podem ser o mesmo ou dife-rente.
[000165] Em alguns compostos, R2 e o ou cada R15 são independen-temente H; halo; um grupo alifático (por exemplo, 1 a 7 átomos de car-bono tendo, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4), o grupo alifático opcionalmente sendo interrompido por uma ligação de -O- ou -NH-e/ou ligado ao anel à esquerda por uma referida ligação e/ou substituído por hidróxi, halo, amino ou mono- ou di- alquilamino, acila em que a porção de carbonila é substituída por um referido grupo alifático, triflúormetila, hidróxi, amino, mono- ou di-alquilamino, ciano, azo ou nitro.
[000166] Freqüentemente, R2 e o ou cada R15 são independentemente H, halo, alquila, que alquila interrompida por uma ligação de -O- ou -NH- e/ou ligado ao anel à esquerda por uma referida ligação, triflú- ormetila, hidróxi, amino, mono- ou dialquilamino; qualquer porção de alquila (suspensa ou não) tipicamente apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[000167] Em uma classe de compostos, R2 e o ou cada R15 são in-dependentemente H ou halo, particularmente H, F ou Cl, são por exemplo, H ou F. Em uma classe particular de compostos, R2 e o ou cada R15 são H.
[000168] As descrições acima de R2 e de R2 e R15 aplicam-se certamente (A*) tanto quanto outras estruturas de anel à esquerda.
[000169] Deve ser entendido a partir da descrição anterior que uma estrutura de anel à esquerda particular é o Fragmento (B*):
Figure img0031
LEGENDA DA FIGURAFragmento Substituinte R1
[000170] Como anteriormente descrito, R1 é uma porção orgânica ou inorgânica.
[000171] Como porções inorgânicas podem ser mencionados halo, hidroxila, amino, ciano, azo (N=N=N) e nitro. F e Cl são halogênio exemplares.
[000172] A porção orgânica, Rz* designado, é substituído ou não substituído e pode ser ligado por meio de um ligador, -L3-, a porção orgânica sendo especialmente selecionada de hidrogênio;alifático inferior (especialmente C1, C2, C3 ou C4 alifático) por exemplo, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, parti-cularmente e especialmente C1, C2, C3 ou C4 alquila;grupos funcionais substituídos ou não substituídos selecio-nados dentre amino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotiou- reído; ureído; mercapto; carbóxi; hidróxi de sulfo; e, substituintes exemplares de hidróxi sendo um grupo proteção, um referido grupo alifático inferior, acila particularmente de alcanoíla inferior por exemplo, da qual a parte de alquila apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, carbóxi, carbóxi ésterificado (por exemplo, ésterificado por um grupo alifático inferior);sulfamoíla; carbamoíla; C(O)H ou outra acila; acilóxi; onde acila é par-ticularmente alcanoíla inferior por exemplo, da qual a parte alquila apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;grupos cíclicos substituídos ou não substituídos, por exemplo, o grupo cíclico (ou substituído ou não substituído) pode ser cicloalquila, por exemplo, cicloexila, fenila, pirrol, imidazol, pirazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridazina, pirimidina, pirazina, piridila, indol, isoindol, indazol, purina, indolizidina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, pteridina, qui- nolizidina, piperidila, piperazinila, pirrolidina, morfolinila ou tiomorfolini- la e, por exemplo, hidróxi substituído ou alifático inferior substituído podem ser substituídos por tais grupos cíclicos substituídos ou não substituídos. Veja abaixo uma descrição de classes particulares de porção de Rz*.
[000173] O ligador -L3- apresenta 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos em cadeia e é selecionado dentre C1, C2, C3 ou C4 alifático (notavelmente alifático linear, e particularmente alifática sendo alquila) opcionalmente interrompido e/ou terminado por um ligador selecionado do grupo consistindo em -NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; ciclopropila (considerado como apresentando dois átomos em-cadeia) e combinações quimicamente apropriadas deste; -NRa-; -O-; -S-; -C(O)-; ciclopropila (considerada como apresentando dois átomos em cadeia) e combinações quimicamente apropriadas desta; e -NRa-, em que Ra é hidrogênio, hidróxi, hidrocar- bilóxi ou hidrocarbila, em que hidrocarbila apresenta de 1 a 15 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 7), é opcionalmente interrompido por um -O- ou ligação de -NH- e pode, por exemplo, selecionado dentre um grupo alifático (por exemplo, 1 a 7 átomos de carbono tendo, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4, alquila sendo particularmente alifática), cicloal- quila, especialmente cicloexila, cicloalquenila, especialmente cicloexe- nila, ou outro grupo carboxílico, por exemplo, fenila; onde a porção de hidrocarbila é substituída ou não substituída. Substituintes exemplares são hidróxi, halo, amino ou mono- ou di-(C1-C4)alquilamino, alcanoíla inferior, triflúormetila, ciano, azo ou nitro. Ra é particularmente H.
[000174] Em uma classe de compostos, R1 compreende um Ligador L3; em uma sub-classe, o Ligador é -NRa-, alquila terminada no anel à esquerda por (isto é juntando-se ao anel mão à esquerda por) -NRa-, alquila terminada a seu fim remoto do anel à esquerda por -NRa-, ou alquila interrompida por -NRa- onde alquila apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Nesta classe de compostos, Ra é particularmente H. Um Ligador é preferido é -NH-.
[000175] Em outras palavras, uma estrutura de anel à esquerda co- mum é representada através de Fragmento (C*):
Figure img0032
LEGENDA DA FIGURAFragmento
[000176] onde Ra é como descrito acima e preferivelmente H, e Rz* é uma porção orgânica substituída ou não substituída como mencionado acima e como também descrito abaixo. Também a serem mencionados estão os compostos em que Rz* é H, isto é H, em que R1 é amino quando Ra é também H, assim como variantes nas quais R1 é outro grupo básico substituído ou não substituído , por exemplo, amidino, guanidino; hidróxiguanidino; formamidino; isotioureído ou ureído.
[000177] Como anteriormente descrito, por conseguinte, R1 pode em certos compostos compreender uma porção orgânica substituída ou não substituída, opcionalmente unindo-se ao anel à esquerda por um Ligador L3. Desse modo, R1 em tais compostos pode ser representado como Rz*-L3- onde Rz* é uma porção orgânico substituída ou não substituída. Isto aplica-se igualmente às estruturas de anel à esquerda que não correspondem ao Fragmento (C*) assim como àquelas que correspondem.
[000178] Rz * geralmente é uma porção contendo de 1 a 30 átomos em cadeia e/ou em anel selecionados dentre C, N, O, S e Si em que um ou mais hidrogênio são opcionalmente substituídos por halogênio. Alternativamente especificado, tais grupos de Rz* apresentando de 1 a 30 átomos plurivalentes selecionados dentre C, N, O, S e Si assim como átomos de monovalentes selecionados dentre H e halo, por exemplo, selecionados dentre H, F, Cl e Br, por exemplo, H, F e Cl. Em algum Rz* porções existem de 1 a 25 átomos plurivalentes, por exemplo, 1 a 20, tais como 1 a 16, por exemplo.
[000179] Incluídos são os compostos em que Rz* contém um ou uma combinação de porções selecionadas das categorias 1), 2) e 3) sob e opcionalmente um ou mais porções selecionadas da categoria 4) abaixo:5) porções alifáticas, em particular apresentando de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, particularmente alquila ou porções de alquenila, por exemplo, alquila;6) anéis carbocíclicos que podem ser saturados ou não saturados (por exemplo, aromático), particularmente a serem mencionados estão anéis monocíclicos ou bicíclicos e especialmente anéis monocíclicos apresentando 5 ou 6 membros de anel;7) anéis heterocíclicos, que podem ser saturados ou não saturados (por exemplo, aromático), particularmente a serem mencionados estão anéis monocíclicos e bicíclicos e especialmente anéis monocíclicos apresentando 5 ou 6 membros de anel;8) porções de ligação selecionadas de O, N, Si e C(O), em que duas ou masi porções de ligação podem ser combinadas para formar um grupo de ligação maior por exemplo, -C(O)O-, C(O)NH ou OC(O)NH.
[000180] Nestes compostos, uma pluralidade de porções selecionadas de 1), 2) e 3) pode ser ligadas entre si ou diretamente ou por meio de uma porção de ligação 4). Certamente, um composto pode conter uma ou mais porções de ligação. Porções de ligação tri- ou mais valentes tais como N e Si podem servir para ligar entre si exatamente duas porções selecionadas de1), 2) e 3) em cujo caso as valências restantes são adequadamente ocupadas por hidrogênio; alternativamente N ou Si podem ligar entre si três referidas porções, ou Si pode ligar entre si quatro referidas porções. Onde Rz* contém uma pluralidade de porções selecionadas de 1), 2) e 3), as porções podem ser as mesmas ou diferentes e podem independentemente ser selecionadas das categorias 1), 2) e 3).
[000181] Porções 1), 2) e 3) podem ser substituídas por um ou mais substituintes selecionados de, em particular, hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outra acila inferior, acilóxi inferior, carbóxi, sulfo, sul- famoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro que hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla e grupos de ciano são por sua vez opcionalmente substituídos em pelo menos um heteroátomo por um ou, onde possível, mais grupos de C1-C7 alifáticos. Freqüente- mente, mas não sempre, Rz* apresenta 0, 1, 2, 3, ou 4 tais substituin- tes; às vezes há um número maior de substituintes como pode acontecer, por exemplo, quando Rz* contém um ou mais grupos cíclicos ou alquila perfluorada, por exemplo, CF3, assim como outros substituintes opcionais.
[000182] Porções particulares 1), 2) e 3) para referir-se são de alquila de cadeia linear ou ramificada, anéis carboxílicos de 5 e 6 membros (notavelmente fenila e cicloexila), e anéis heterocíclios de 5 e 6 membros (notavelmente anéis de 5 membros contendo um único heteroá- tomo, por exemplo, furano, tiofeno, pirrol; e anéis de 6 membros contendo um ou dois heteroátoms, por exemplo, piperidina, piperazina, morfolina, piridina, pirimidina e pirazina).
[000183] A invenção inclui compostos de Fórmula (I*) ou (II*) em que R1 é da fórmula Rz* -NRa-, tais como descrito acima, e Rz* é selecionado dentre(i) -G-Rx onde G é uma ligação direta, C(=O) ou C(=O)O e Rx é seleci-onado dentre H e C1-C7 porções alifáticas,(II*) -G-Ry onde G é uma ligação direta, C(=O) ou C(=O)O e Ry é sele-cionado dentre C1-C7 alifático substituído por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureí- do, mercapto, C(O)H ou outra acila inferior, acilóxi inferior, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro em que hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureí- do, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla e grupos de ciano são por sua vez opcionalmente substituídos em pelo menos um hete- roátomo por um ou mais, onde possível, mais grupos de C1-C7 alifáti- cos,(iii) um grupo da fórmula
Figure img0033
onde:
[000184] J representa um ligação direta, alquila terminada ou alquila interrompida por C(=O) ou C(=O)O onde J apresenta 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos em cadeia;O anel B representa um anel mono- ou bi-cíclico, particularmente um anel heterocíclico ou carboxílico de 5 ou 6 membros;p é 0, 1, 2; 3, 4 ou 5, por exemplo, 0, 1 ou 2;o ou cada Rb é independentemente selecionado dentre L4-NRcRd; -L4- RING* onde RING* é um anel mono- ou bi-cíclico, particularmente um anel heterocíclico ou carboxílico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído como definido abaixo; halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidróxigua- nidino; formamidino; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outros grupos de acila inferior; acilóxi inferior; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; car- bamoíla; ciano; azo; ou nitro; e C1-C7 alifático opcionalmente substituído por um ou mais e/ou de halogênio que um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trial- quilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidi- no, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outros grupos de acila inferior, acilóxi inferior, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; todos dentre quais grupos de hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla e ciano são por sua vez opci-onalmente substituídos em pelo menos um heteroátomo por um ou, onde possível, mais grupos C1-C7 alifáticos,em que L4 é uma ligação direta; uma ligação selecionada de -O-;- S-; - C(O)-; -OC(O)-;-NRaC(O)-; -C(O)-NRa-; -OC(O)-NRa-; ciclopropila e - NRa-; ou é um grupo C1-C7 alifático opcionalmente interrompido e/ou terminado em uma única terminação ou em ambas as terminações por uma referida ligação (Ra sendo como definido anteriormente e tipicamente H);e onde Rc e Rd são, cada qual, independentemente selecionados dentre hidrogênio, e C1-C7 alifático opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, por um anel carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros, e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trial- quilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidi- no, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outros grupos de acila inferior, acilóxi inferior, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro em que hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguani- dino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sul- famoíla, carbamoíla e ciano são por sua vez opcionalmente substituídos em pelo menos um heteroátomo de um ou mais grupos C1-C7 ali- fáticos anteriormente descrito,ou Rc e Rd juntos com o seu nitrogênio adjacente de um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos tal como descrito abaixo,o referido anel é opcionalmente substituído independentemente de cada qual ou sendo substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados dentre halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trial- quilsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidi- no; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila inferior; acilóxi inferior; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifático opcionalmente substituído por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxi- guanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outros grupos de acila inferior; carbóxi acilóxi inferior, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; todos dentre os supracitados hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidróxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla e carbamoíla opcionalmente substituídos em pelo menos um heteroátomo por um ou,onde possível, mais grupos C1-C7 alifáticos (por exemplo,por esse motivo, um anel pode ser substituído por um grupo de alcóxi, por exemplo, metóxi ou etóxi).
[000185] Ainda considerando os compostos em que R1 é da fórmula Rz*-NRa- e Rz* é selecionado das categorias (i), (ii) e (iii) acima, alifá- ticas apresentam freqüentemente 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono e é freqüentemente linear, mas às vezes ramificadas. Em uma classe de compostos, alifático é alquila, por exemplo, alquila linear ou ramificada apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; alquila linear é mais comum, independente do número de átomos de carbono.
[000186] Em uma sub-classe da categoria (i) os compostos,-G- é uma ligação direta e Rx é H ou um referido grupo alifático e mais parti-cularmente Rx é H ou alquila, por exemplo, alquila linear ou ramificada apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; alquila linear sendo mais comum, independente do número dos átomos de carbono. Esta sub-classe por esse motivo compreende os compostos em que R1 é amino ou mono- ou di-alquilamino. Incluídos são os membros destas sub-classes em que Rx não é H mas um grupo de Referido grupo alifá- tico.
[000187] Em uma outra sub-classe da categoria (i) os compostos,-G- são C(=O) ou C(=O)O e Rx é H ou um referido grupo alifático e mais particularmente Rx é H ou alquila, por exemplo, alquila linear ou ramifi-cada apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, a alquila linear sendo mais comum, independente do número de átomos de carbono. Incluídos são os membros desta sub-classe em que Rx não é H mas um referido grupo alifático. Metila pode ser mencionada como um grupo de Rx exemplar. Deve ser entendido que em alguns compostos desta sub-classe -G- é C(=O) considerando que em outros compostos G é C(=O)O. Como grupos de R1 formados por esta sub-classe pode ser mencionado alcanoilamino, particularmente acetilamino (- NHC(O)Me), e alcoxicarbonilamino, particularmente metoxicarbonila- mino (-NHC(O)OMe).
[000188] Deve ser observado dos dois parágrafos precedentes que a invenção inclui compostos da categoria (i) em que Rx não é H mas um referido grupo alifático como no caso de alquila, por exemplo, alquila linear ou ramificada apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[000189] Um gênero particular de compostos são aqueles em que Ra é como definido anteriormente, por exemplo, é selecionado dentre grupos alifáticos e hidrogênio, particularmente grupo de alquila (por exemplo, em qualquer caso apresentando 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4, e R1 é selecionado do grupo consistindo em:1) porções incluindo-se na categoria (i) acima, em que -G- é uma ligação direta e Rx é H ou um referido grupo alifático, e o alifático fre- qüentemente apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono e é tipicamente linear, mas algumas vezes ramificadas. Em um sub-gênero destes compostos, alifática é alquila, por exemplo, alquila linear ou ramificada apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; alquila linear é mais comum, independente do número de átomos de carbono; 2) porções da fórmula Rz*-NRa-, onde Rz* é acila; acilóxi; onde acila é particularmente alcanoíla inferior por exemplo, da qual a parte de alquila apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono;3) porções incluindo-se na categoria (i) acima, em que -G- é C(=O) ou C(=O)O e Rx é H ou um referido grupo alifático e mais particularmente Rx é H ou alquila, por exemplo, alquila linear ou ramificada apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alquila linear sendo mais comum, independente do número de átomos de carbono. Incluídos são os membros desta sub-classe em que Rx não é H mas um referido grupo alifático; metila pode ser mencionada como um grupo de Rx exemplar;4) C1, C2, C3, ou C4 alquila, C1, C2, C3 ou C4 haloalquila (porexemplo, triflúormetila), halo (por exemplo, F ou Cl), hidróxi, alcóxi (por exemplo, metóxi), ciano, azo (N=N=N) ou nitro.
[000190] Em muitos compostos deste gênero, Ra é H. Geralmente, Rz* é tal como definido na sub-cláusula 1) ou 3) do parágrafo precedendo, por exemplo, H é; C1, C2, C3 ou C4 alquila; C1, C2, C3 ou C4 al- canoíla; ou alcoxicarbonila do qual a parte de alcóxi apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.
[000191] Compostos particulares incluindo-se na categoria (ii) são aqueles em que -G- é uma ligação direta. Também a serem mencio-nados estão os compostos da categoria (ii) em que -G- é C(=O) ou C(=O)O.
[000192] Voltando-se agora para aqueles compostos em que Rz* é um grupo da categoria (iii), isto é, é da fórmula
Figure img0034
[000193] O anel B é tipicamente um anel carbocíclico ou heterocícli- co de 6 membros, particularmente fenila, cicloexila ou cicloexenila. Destes, fenila é preferida. Em outros exemplos, o anel B é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 membros. Outros resíduos exemplares formando o anel B são piridila e pirimidila.
[000194] J é freqüentemente uma ligação direta, desse modo formando o Fragmento H da fórmula:
Figure img0035
LEGENDA DA FIGURAFragmento
[000195] O número inteiro p pode ser 0.
[000196] O número inteiro p é freqüentemente 1. Onde p é maior que um, todos os grupos de Rb ou todos os grupos de Rb exceto um é fre- qüentemente halogênio (notavelmente F ou Cl), metila ou triflúormetila. Também a ser mencionado nesta consideração são hidróxi e amino. Freqüentemente, um único grupo de Rb é selecionado dentre -L4- NRcRd e -L4-RING* e este são 0, 1 ou 2 substituintes adicionais que não são -L4-NRcRd ou -L4-RING* mas são, por exemplo, halogênio (notavelmente F ou Cl), alquila inferior (por exemplo, metila), alcóxi inferior (por exemplo, metóxi), hidróxi, amino ou triflúormetila.
[000197] Desse modo, a invenção inclui compostos em que Rz* é, por exemplo, um anel carbocíclico de 6 membros (notalvelmente fenila ) substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios, por exemplo, selecionado dentre F, Cl e Br; tipicamente, tais anéis de fenila são mono- ou di- substituídos, por exemplo, são 2- e/ou 4-substituídos por F ou 3- substituídos por Cl. Em alguns casos de substituição plural por halo- gênio, todos os halogênio são os mesmos. Dessa maneira, em uma classe de compostos, Rz* é um anel de monocíclico, particularmente um anel carbocíclico de 6 membros (notalvelmente fenila ), substituído somente por um ou mais halogênios, particularmente selecionados dentre F e Cl; às vezes o ou cada halogênio é F mas em alguns outros casos o ou cada halogênio é Cl.
[000198] Em outras classes de compostos, Rz* é um anel monocícli- co, particularmente um anel carbocíclico de 6 membros (notavelmente fenila), substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, por exemplo, 1 ou 2 substituintes, selecionados dentre alquila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, haloalquila, amino, mono- ou di- alquilamino, ciano, halogênio, hidróxi ou hidróxi protegido, em que alquila ou a parte de alquila de alcóxi e alcanoil(óxi) apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; exemplarmente os substituintes nestes casos são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. Certos tais anéis apresentam 0, 1 ou 2 substituintes, por exemplo, 0 ou 1.
[000199] Em uma classe de compostos, L4 é uma ligação direta, alquila linear, alquila linear terminada adjacente ao anel A por uma referida ligação, ou é uma referida ligação. Em uma sub-classe, qualquer referida ligação é -O-, -C(O)- ou uma ligação direta, da qual -O- e uma ligação direta pode ser particularmente mencionada, por exemplo, -O-.
[000200] A invenção inclui uma classe de compostos em que o anel A é um anel de 6 membros, particularmente fenila, cicloexila ou cicloe- xenila e apresenta um ou dois substituintes Rb independentemente selecionados dentre -L4-NRcRd e -L4-RING*, tais como definidos anteri-ormente. Em uma sub-classe, há um único substituinte, em particular, na posição 3 ou posição 4 selecionado dentre -L4-NRcRd e -L4-RING* de modo que o anel à esquerda tenha uma estrutura que corresponda aos Fragmentos (D1), (D2), (E1) ou (E2):
Figure img0036
Figure img0037
LEGENDA DAS FIGURASFragmento
[000201] Tal como anteriormente descrito, Ra é geralmente é H. Também como anteriormente descrito, o anel fenila pode ser substituído por cicloexila ou cicloexenila, particularmente cicloexila. Ele pode ser alternativamente substituído por um heterociclo de 5 ou 6 membros, particularmente piridina.
[000202] Em algumas modalidades, o anel fenila do fragmento acima (ou outro anel substituindo fenila) apresenta 1, 2, 3 ou 4 substituintes adicionais, por exemplo, selecionado dentre halogênio (notavelmente F ou Cl), metila, metóxi ou triflúormetila, por exemplo, 1 ou 2 tais subs- tituintes. Também a serem mencionados a este respeito estão hidróxi e amino.
[000203] L4 é tal como anteriormente descrito, isto é uma ligação direta; uma ligação selecionada de -O-; -S-; -C(O)-; -OC(O)-; -NRaC(O)-; -C(O)NRa; -OC(O)-NRa-; ciclopropila e -NRa-; ou C1-C7 alifático opcio-nalmente interrompido e/ou terminado em uma única terminação ou em ambas as terminações por uma referida ligação (Ra sendo tal como definido anteriormente e tipicamente H). Qualquer porção alifática é freqüentemente alquila, por exemplo, alquila ou outro alifático apresen-tando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no caso de uma subclasse de ligadores L2 em que as porções alifática são metila, etila ou n-propila.
[000204] Em particular os fragmentos (D) e (E), L4 é uma ligação direta, alquila linear, alquila linear terminada adjacente ao anel fenila nas representações acima dos fragmentos por uma referida ligação, ou é uma referida ligação; adequadamente mas não necessariamente qual-quer referida ligação é -O- ou C(O) dos quais -O- pode ser particular-mente mencionado. Desse modo, o fragmento acima (D) e (E) pode compreender sub-fragmentos -Ph-NRcRd, -Ph-RING*, -Ph-O-alquila- NRcRd, -Ph-O-alquila-RING*, -Ph-alquila-NRcRd, -Ph-alquila-RING*, e também a serem mencionados estão os sub-fragmentos -Ph-O- NRcRd,-Ph-O-RING*,-Ph-C(O)-NRcRd e -Ph-C(O)-RING*, onde, em todos estes sub-fragmentos que contêm alquila, pode ser por exemplo, alquila, metila, etila ou n-propila, ou n-butila.
[000205] Em algumas modalidades L4 é H, enquanto fornecendo fra-
Figure img0038
LEGENDA DAS FIGURASFragmentos
[000206] Considerando agora em mais detalhes os fragmentos (D1) e (D2), estes contêm uma porção de RING* que é uma porção cíclica e em muitos casos um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como definido anteriormente. Anéis exemplares são saturados, por exemplo, ciclopentano ou ciclo- hexano. Em particular os compostos, RING* é um heterociclo de 5 ou 6 membros, contendo freqüentemente um ou dois heteroátomos, tipicamente selecionados dentre O e N; em uma sub-classe, os heteroci- clos contêm um ou dois nitrogênios, onde há um único nitrogênio, opcionalmente um oxigênio. Heterociclos particulares incluem um nitrogênio que não é um membro de uma ligação dupla e estes são mais particularmente heterociclos saturados. Como heterociclos podem ser mencionados pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina; em alguns compostos, RING* é piperidina apresentando seu nitrogênio na posição 4 relativa a L2. Como já descrito, RING* pode ser substituído e, em uma classe de compostos, é substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substi- tuintes, por exemplo, selecionados dentre grupos C1-C7 alifáticos, opcionalmente substituídos como descrito acima, e menos freqüente- mente C1-C7 óxi alifático. Qualquer grupo alifático é freqüentemente alquila (cadeia linear ou ramificada), por exemplo, alquila ou outra ali- fática que apresentam 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no caso de uma sub-classe de fragmentos (D1) e (D2) apresentando substituin- tes que são metila, etila ou n-propila. Os substituintes exemplares em RING* incluem cadeia linear ou ramificada de C1, C2, C3 ou C4 alquila tal como, por exemplo, metila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila pode ser particularmente mencionada, halogênio (notavelmente F ou Cl) e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi; também a serem mencionados estão hidróxi e amino. Porções de alquila podem ser substituídas ou não substituídas, por exemplo, halogênio (notavelmente F ou Cl) ou em alguns casos por hidróxi ou amino.
[000207] Em algumas classes de porções de RING*, há 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 de tais substituintes selecionados dentre alquila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, haloalquila, amino, mono- ou di- alquilamino, ciano, halo- gênio, hidróxi ou hidróxi protegido, em que alquila ou a parte de alquila de alcóxi e alcanoil(óxi) apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; substituintes exemplares neste caso são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. Certas porções de RING* apresentam 0, 1 ou 2 substituintes, por exemplo, 0 ou 1.
[000208] Considerando agora em mais detalhes os fragmentos (E1) e (E2), estes contêm uma porção de NRcRd, Rc e Rd são tal como ante-riormente descritos. Em uma classe destes fragmentos, Rc e Rd são os mesmos ou diferentes (porém mais geralmente os mesmos) e selecio- nado dentre C1-C7, por exemplo, grupos C1-C4 alifáticos, opcionalmente substituídos tal como descrito acima. Como alifáticos porções de Rc e Rd podem ser mencionados alquila, por exemplo, apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no caso de uma sub-classe de fragmentos (E1) e (E2) apresentando substituintes que são metila, etila ou n-propila. Alquila ou outras porções alifáticas podem ser substituídas, por exemplo, por amino ou mono- ou di (C1-C4) alquilamino, ou por exemplo, por um anel carboxílico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como anteriormente descrito, ou não ser substituído. Desse modo, porções de L4NRcRd particulares são - OCH2NMe2, -OCH2NEt2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NEt2, -OCH2CH2CH2NMe2, -OCH2CH2CH2NEt2,-CH2NMe2, -CH2NEt2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NEt2,-CH2CH2CH2NMe2, e -CH2CH2CH2NEt2.
[000209] Em alguns compostos, Rc e Rd podem cada qual indepen-dentemente conter uma porção de carbonila. Onde um dentre Rc ou Rd contém uma porção de carbonila, a porção de carbonila pode formar, por exemplo, uma ligação de amida com nitrogênio. Os derivados incluindo uma ligação de amida porções de terminação em um resíduo ácido carbocíclico ou um éster, por exemplo, um éster de alquila, por exemplo, um éster de metila ou etila. Tipicamente os compostos contendo uma porção de carbonila são da forma de um éster.
[000210] Tipicamente, quando um dentre Rc ou Rd contém uma porção de carbonila, o outro de Rc ou Rd é hidrogênio.
[000211] Em uma classe de fragmentos, L4 é uma ligação direta e Rc e Rd são, cada qual, independentemente selecionados dentre hidrogênio, -C(O)-alquila, -C(O)-alquila onde alquila pode ser substituída ou não substituída. Tipicamente, alquila é C1, C2, C3 ou C4 alquila tais como, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila ou t-butila das quais metila pode ser particularmente mencionada.
[000212] Em outra classe de fragmentos (E1) e (E2), Rc e Rd juntos com o nitrogênio adjacente formam uma porção heterocíclica (nor-malmente um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros), opcionalmente substituído tal como anteriormente descrito. Além disso o nitrogênio de porção NRcRd, o anel heterocíclico pode conter pelo menos um hete- roátomo adicional, e exatamente freqüentemente um heteroátomo adi-cional, em qualquer caso tipicamente selecionado dentre O e N; em uma sub-classe, os heterociclos contêm conjuntamente um ou dois nitrogênios e, onde há um único nitrogênio, opcionalmente um oxigênio. Heterociclos particulares incluem um nitrogênio que não é um membro de uma ligação dupla e estes são mais particularmente hete- rociclos saturados. Como heterociclos podem ser mencionados pirroli- dina, piperidina, piperazina e morfolina; deste heterociclos particulares são piperazina e morfolina. Como já descrito, o heterociclo pode ser substituído e, em uma classe de compostos, é substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, por exemplo, selecionados dentre grupos C1-C7 alifáticos, opcionalmente substituídos tal como descrito acima, e menos freqüentemente C1-C7 óxi alifático. Qualquer grupo alifático é fre- qüentemente alquila (cadeia linear ou ramificada), por exemplo, alquila ou outro alifático que apresentam 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no caso de uma sub-classe de fragmentos cíclicos (E1) e (E2) apresentando os substituintes que são metila, etila ou n-propila. Subs- tituintes exemplares nos fragmentos (E1) e (E2) cíclicos incluem C1, C2, C3 ou C4 alquila de cadeia linear ou ramificada tais como, por exemplo, metila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais meti- la pode ser particularmente mencionada, halogênio (notavelmente F ou Cl) e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi; também a serem mencionados estão hidróxi e amino. Porções de alquila podem ser substituídas ou não substituídas, por exemplo, por halogênio (notavelmente F ou Cl) ou em alguns casos por hidróxi ou amino.
[000213] Em algumas classes de fragmentos de (E1) e (E2) cíclicos (quer dizer fragmentos nos quais Rc e Rd juntos com o nitrogênio adja-cente formam um anel), há 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 de tais substituintes sele-cionados dentre alquila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, haloalquila, amino, mono- ou di -alquilamino, ciano, halogênio, hidróxi ou hidróxi protegido, em que alquila ou a parte de alquila de alcóxi e alcanoil(óxi) apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; substituintes exemplares neste caso são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. Certos fragmentos cíclicos apresentam 0, 1 ou 2 substi- tuintes, por exemplo, 0 ou 1.
[000214] Porções de L4NRcRd particular são-Pip, -Morph, -OCH2Pip,- OCH2Morph, -OCH2CH2Pip, -OCH2CH2Morph, -OCH2CH2CH2Pip, - OCH2CH2CH2Morph, -CH2Pip, -CH2Morph, -CH2CH2Pip, -CH2CH2Morph, -CH2CH2CH2Pip, e -CH2CH2CH2Morph. Também a serem mencionados estão -C(O)Pip e C(O)Morph. A abreviação "Pip" representa piperazina e "Morph" para morfolina, e estes anéis podem ser substituídos como anteriormente descritos. Em piperazina particular é opcionalmente N-substituída. Piperazina e morfolina podem ser substituídas por um grupo C1-C7 alifático como mencionado no parágrafo prévio, por exemplo, uma porção de C1, C2, C3 ou C4 de cadeia linear ou ramificada selecionada de alquila e haloalquila tal como, por exemplo, metila, triflúormetila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila e triflúormetila são exemplares. Tal como descrito anteriormente, Ra é hidrogênio particular.
[000215] Entre as classes de compostos que particularmente serão mencionadas estão esses nos quais o anel à esquerda apresenta uma estrutura correspondendo ao Fragmento (D1*) ou (E1). Particularmente, exemplarmente são tais compostos apresentando um Fragmento (E1*) em que Rc e Rd juntos com o nitrogênio adjacente formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tal como descrito acima. Estes anéis podem ser substituídos como anteriormente descritos. Em parti cular eles são opcionalmente N-substituído por um grupo de C1-C7 ali- fáticos tal como mencionado anteriormente, por exemplo, uma porção de C1, C2, C3 ou C4 de cadeia linear ou ramificada selecionados dentre alquila e haloalquila como, por exemplo, metila, triflúormetila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila e triflúormetila são exemplares. Tal como descrito anteriormente, Ra é em particular hi-drogênio.
[000216] Deve ser observado a partir dos antecedentes que a invenção inclui os compostos apresentando um anel à esquerda que apresenta a estrutura do Fragmento seguinte (F*):
Figure img0039
onde Rw é selecionado do grupo consistindo em:(i) H; C1, C2, C3 ou C4 alquila: C1, C2, C3 ou C4 alcanoíla; ou alcoxicar- bonila da qual a parte de alcóxi apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de car-bono,(ii) 4-fenila ou 4-fenila substituída por -L4NRcRd onde -L4NRcRd é tal como definido anteriormente e em particular é:(a) -Pip, Morph, -OCH2Pip, -OCH2Morph, -OCH2CH2Pip, - OCH2CH2Morph, -OCH2CH2CH2Pip, -OCH2CH2CH2Morph, -CH2Pip, CH2Morph, CH2CH2Pip, CH2CH2Morph, -CH2CH2CH2Pip, ouCH2CH2CH2Morph, ou é -C(O)Pip ou -C(O)Morph onde "Pip" e "Morph" são tal como descrito no penúltimo parágrafo; ou(b) -OCH2NMe2, -OCH2NEt2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NEt2, -OCH2CH2CH2NMe2, -OCH2CH2CH2NEt2, -CH2NMe2, CH2NEt2, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NEt2, -CH2CH2CH2NMe2, ouCH2CH2CH2NEt2.
[000217] Em certos compostos, Rw é H, formila, acetila ou metoxi- carbonila.
[000218] Nas modalidades, os anéis de pirimidina de Fragmentos (D1), (D2), (E1), (E2) e (F) são substituídos por um anel de piridina ou triazina.Substituinte R3
[000219] O substituinte R3 é tal como anteriormente descrito na relação da Fórmula (I*) ou (II*).
[000220] Nas modalidades, R3 é selecionado dentre grupos de H, Rb,e categorias (i), (ii) e (iii) descritos acima em relação a Rz*, independentemente da identidade de Rz*. Em uma classe das modalidades,R3 é H ou um grupo C1-C7 alifático, por exemplo, C1-C4 de alquila decadeia linear ou ramificada tal como, por exemplo, metila, etila ou npropila das quais metila é exemplar. Em outros compostos, R3 é umgrupo C1-C7 alifático (por exemplo, C1-C4 alquila de cadeia linear ouramificada tal como, por exemplo, metila, etila ou n-propila) substituídapor um anel mono- ou bi-cíclico, particularmente um anel heterocíclicoou carboxílico saturado ou não saturado de 5 ou 6 membros, porexemplo, por fenila, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiofeno, furano, pirrol, piridina, pirazina ou pirano. R3 pode por este motivoser alquila de cadeia linear (ou outro grupo alifático de cadeia linear,por exemplo, em outro caso apresentando até 4 átomos de carbono)substituído em sua terminação livre por um tal anel mono- ou bi-cíclico.
[000221] Em uma classe de compostos R3 é uma porção da categoria (iii), quer dizer, é em particular uma porção apresentando a estrutura de Fragmento H:
Figure img0040
LEGENDA DA FIGURAFragmento como anteriormente descrito. A identidade de R3 é independente daquela de Rz*, tais como anteriormente especificado.
[000222] Entretanto, tais compostos particulares, podem ser mencio-nados estes em que justamente um dos Rz* e R3 é uma porção da ca-tegoria (iii). Em uma sub-classe, um dos Rz* e R3 é uma porção da ca-tegoria (iii) e o outro é H; a serem mencionados a este respeito estão os compostos em que R3 é uma porção da categoria (iii) e R1 é NH2, ou alternativamente mono- ou amino de di-alquila.
[000223] Onde R3 é uma porção da categoria (iii), pode ter uma estrutura que corresponde à categoria (iii) as estruturas encontradas nos Fragmentos (D1), (D2), (E1), (E2) ou (F), tais como anteriormente des-crito.
[000224] Em muitos compostos R3 é H; onde não é H ele é freqüen- temente C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, etila ou metila). Pode ser também, Por exemplo, um tal grupo de alquila substituída, por exemplo, em uma livre e por conseguinte, por um anel eterocíclico de 5 ou 6 membros; tipicamente o anel é saturado, por exemplo, pode ser selecionado dentre piperidina, piperizina, tiazolidina, morfolina e tio- morfolinaO Anel à direita
[000225] Pelo "anel à direita" é pretendido o fragmento (G*):
Figure img0041
LEGENDA DA FIGURAFragmento
[000226] Foi anteriormente mencionado que: n é 0, 1, 2, 3 ou 4; m é m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; cada R4 é o mesmo ou diferente e selecionado dentre porções orgânicas e inorgânicas; L1 é um ligador; o anel A é um anel mono- ou bicíclico; e cada R16 é o mesmo ou diferente e selecionado dentre porções orgânicas e inorgânicas.
[000227] O número inteiro m é normalmente 1. Tipicamente, há um grupo de L1 na posição 3 do anel fenila relativo a L1. Desse modo, os compostos preferidos são de Fórmula (III*):
Figure img0042
[000228] Nas Fórmulas (I*) e (II*), L1 é tipicamente um ligador L11 se-lecionado dentre -NRaCO- e -CONRa- em que Ra é tal como anteriormente definido e é tipicamente H ou alquila inferior (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4C), particularmente H. L1 é mais especialmente -NRaCO-, por exemplo, -NHCO-, para formar os compostos de Fórmula (IV*):
Figure img0043
[000229] O número inteiro n é freqüentemente 0, 1, 2 ou 3, porexemplo, 0, 1 ou 2. Em uma classe de compostos, n é 0; em outra, n é 1.
[000230] Nas modalidades, cada R4 é o mesmo ou diferente e selecionado dentre halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trial- quilsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidi- no; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila; acilóxi; carbó- xi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifático opcio-nalmente substituído por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidi- no, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outra acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; todos dentre supracitados hidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxi- guanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla e grupos de carbamoíla anteriormente opcionalmente sendo substituído em pelo menos um heteroátomo por um ou, onde possível, mais grupos C1-C7 alifáticos (por exemplo, por este motivo, R4 pode ser um grupo de alcóxi, por exemplo, metóxi ou etóxi).
[000231] R4 é particularmente selecionado dentre hidróxi, hidróxi pro-tegido, alcóxi inferior, alquila inferior, triflúormetila e halo, notavelmente F ou Cl. R4 também pode ser Br. Alquila e a parti de alquila de alcóxi pode se ramificada ou, mais normalmente, cadeia linear, e freqüente- mente apresentando 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono, tais como por exemplo, no caso de metila, etila, metóxi e etóxi. R4 é especialmente é selecionado dentre Cl, F, hidróxi, metila, metóxi e triflúormetila, por exemplo, é selecionado dentre Cl, F, metila, metóxi e triflúormetila, tais como nestes compostos onde R4 é Cl, F, metila ou metóxi. Em certos compostos. R4 é metila ou metóxi dos quais metila pode ser mencionada em particular. Em alguns dos compostos mencionados neste parágrafo, cloro é o único halogênio, em alguns outros flúor é o único ha- logênio. O leitor é lembrado que, onde há os grupos de R4 plural, eles podem ser os mesmos ou diferentes.
[000232] Em uma classe particular de compostos, n é 1, isto é há um único grupo de R4, tal como metila, metóxi ou triflúormetila, por exemplo.
[000233] Estão incluídos os compostos em que há um grupo de R4 em uma ou ambas as orto posições, relativo à porção de uréia (- NR3C(O)NH-). Também incluídos na invenção estão os compostos em que há um único grupo de R4 (por exemplo, metila, metóxi ou triflúor- metila) que está na posição 6 relativo à porção de uréia. Desse modo, existem compostos incluídos da fórmula (V*):
Figure img0044
onde R4a e R4b são cada qual independentemente selecio-nados dentre H, halo (especialmente F ou Cl), alquila, haloalquila ou alcóxi, em que alquila e a parte de alquila de alcóxi são cadeia linear ou ramificada e freqüentemente apresentam 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono; nas modalidades, R4a e R4b podem adicionalmente ser sele-cionados dentre hidróxi e amino. Tipicamente R4a é H, alquila, haloal- quila, ou alcóxi, por exemplo, H, alquila inferior, haloalquila inferior ou alcóxi inferior, tal como H, metila, etila, triflúormetila, metóxi ou etóxi, por exemplo. Em uma classe particular de compostos R4a é H, metila ou metóxi ou, em outra classe é triflúormetila. Tipicamente, R4b é H ou alcóxi, tal como metóxi ou etóxi, por exemplo.
[000234] Estão incluídas as modalidades em que pelo menos um dentre R4a ou R4b não é H assim como as modalidades nas quais ambos R4a ou R4b são H. Em uma classe particular de compostos, um dentre R4a ou R4b é H e o outro não é H.
[000235] Freqüentemente, não há nenhum grupo de R4. Por exemplo, nos compostos particulares não há nenhum grupo de R4, e ou (i) R4a é metila ou metóxi ou, em algum caso, triflúormetila e R4b é H, ou (ii) R4a é H e R4b é metóxi.
[000236] Nas modalidades, cada R16 é o mesmo ou diferente e sele-cionado dentre halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trial- quilsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidi- no; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila; acilóxi; carbó- xi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; C1-C7 alifático opcio-nalmente substituído por um ou mais halogênios e/ou um ou dois grupos funcionais selecionados dentre hidróxi, hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi, amino, amidino, guanidino, hidroxiguanidi- no, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, C(O)H ou outra acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, ou nitro; a totalidade dos supracitados grupos de hidróxi, amino, amidino, guani- dino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureído, ureído, mercapto, carbóxi, sulfo, sulfamoíla e carbamoíla por sua vez sendo opcionalmente substituído em pelo menos um heteroátomo por um ou, onde possível, mais grupos C1-C7 alifáticos (por exemplo, por este motivo, R16 pode ser um grupo de alcóxi, por exemplo, metóxi ou etóxi).
[000237] O anel A e quaisquer substituintes R16 para conveniência serão referidos subseqüentemente como Fragmento I: ^-^^^~(Rl6)m Fragment ILEGENDA DA FIGURA
Figure img0045
[000238] O fragmente I pode ter qualquer estrutura descrita aqui para o Fragmento H, e pode ser igual ao Fragmento H, se presente, ou dife-rente. Dessa maneira, o Anel A pode ser um anel mono- ou bi-cíclico, particularmente um anel heterocíclico ou carboxílico de 5 ou 6 membros, por exemplo, fenila, cicloexila ou cicloexenila. Destes, fenila é preferida. Em outros exemplos, o anel A é um anel carbocíclico ou he- terocíclico de 5 membros. Outros resíduos exemplares que formam o anel A são piridila e pirimidila.
[000239] O número inteiro m é freqüentemente 0, 1, 2 ou 3, por exemplo, 0, 1 ou 2, como no caso de compostos onde m é 0 ou 1. Por exemplo, onde o anel A é um anel de 6 membros, há freqüentemente um substituinte na posição 3 ou 4.
[000240] O número inteiro m é freqüentemente 1. Onde m é maior que 1, todos os grupos de R16 exceto 1 são freqüentemente halogênio (notavelmente F ou Cl), metila ou triflúormetila. Também a serem mencionados a esse respeito estão hidroxila e amino. Freqüentemente um único grupo de R16 é selecionado dentre -L5-NRcRd e -L5-RING* e existem 0, 1 ou 2 substituintes adicionais que não são -L5-NRcRd ou - L5-RING* mas são, por exemplo, halogênio (notavelmente F ou Cl), alquila inferior (por exemplo, metila), alcóxi inferior (por exemplo, me- tóxi), hidroxila, amino ou triflúormetila.
[000241] Desse modo, a invenção inclui compostos nos quais R16 é, por exemplo, um anel carbocíclico de 6 membros (notavelmente fenila) substituído poR1, 2, 3, 4 ou 5 halogênios, por exemplo, selecionado dentre F, Cl e Br; tipicamente, tais anéis de fenila são mono- ou di- substituído, por exemplo, R2 e/ou 4 substituído por F ou 3 substituído por Cl. Em alguns casos de substituição plural por halogênio, todos os halogênios são os mesmos. Desse modo, em uma classe de compostos, R16 é um anel de monocíclico, particularmente um anel carbocícli- co de 6 membros (notavelmente fenila), substituído somente por um ou mais halogênios, particularmente selecionados dentre Cl de Fand; às vezes V ou cada halogênio é F mas em alguns outros casos V ou cada halogênio é Cl.
[000242] Em outra classe de compostos, R16 é um anel de monocí- clico, particularmente um anel carbocíclico de 6 membros (notavelmente fenila), substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, por exemplo, 1 ou 2 substituintes, selecionados dentre alcanoíla de alcóxi de alquila, óxi de alcanoíla, alquila de halo, amino, mono- ou amino de di-alquila, ciano, halogênio, hidróxi ou hidróxi protegido onde alquila ou parte de alquila de alcóxi e alcanoíla (óxi) apresentam 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; substituintes exemplares neste caso são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. Certos tais anéis apre-sentam 0, 1 ou 2 substituintes, por exemplo, 0 ou 1.
[000243] Em uma classe de compostos, L5 é uma ligação direta, alquila linear, alquila linear terminada por uma porção de RING*. Em uma sub-classe, L5 é -O ou -C(O)- ou alquila linear apresentando 1, 2, 3, ou 4, átomos de carbono em cadeia, ou cujo -CH2- pode ser particularmente mencionado assim como pode -C(O)-.
[000244] A invenção inclui uma classe de compostos em que o anel A é um anel de seis membros, particularmente fenila, cicloexila ou ci- cloexenila e apresenta 1 ou 2 substituintes de R16 independentemente selecionados dentre -L5-NRcRd e -L5-RING*, tais como definidos ante-riormente. Em uma sub-classe, há um único substituinte, em particular, na posição 3 ou posição 4 selecionado dentre -L5-NRcRd e-L5-RING* de modo que o anel à direita apresenta uma estrutura que corresponde aos fragmentos (J1), (J2), K1), (K2) ou (JK):
Figure img0046
Figure img0047
LEGENDA DAS FIGURASFragmento
[000245] Em algumas modalidades, o anel fenila dos fragmentos acima (J1), (J2), K1), (K2) ou (JK) (ou outro anel substituindo fenila, tais como cicloexila, por exemplo) apresenta 1, 2, 3 ou 4 substituintes adicionais, por exemplo, selecionados dentre halogênio (notavelmente F ou Cl), metila, metóxi ou triflúormetila, por exemplo, 1 ou 2 tais subs- tituintes. Também a serem mencionados a esse respeito estão hidróxi e amino.
[000246] L5 é tal como anteriormente descrito, isto é uma ligação direta; uma ligação selecionada de -O-;-S-; -C(O)-; -OC(O)-; -NRaC(O)-; -C(O)NRa-: -OC(O)NRa-; ciclopropila e -NRa-; ou C1-C7 alifático opcio-nalmente interrompido e/ou terminado em uma única terminação ou em ambas as terminações por uma referida ligação (Ra sendo tal como anteriormente definido e tipicamente H). Qualquer porção alifática é freqüentemente alquila, por exemplo, alquila ou outro alifático apresen-tando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no caso de uma subclasse de ligadores L2 na qual as porções alifáticas são metila, etila ou n-propila.
[000247] Nos fragmentos (J) e (K) particulares, L2 é uma ligação direta, alquila linear, alquila linear terminada adjacente ao anel fenila nas representações acima dos fragmentos por uma referida ligação, ou é uma ligação referida; adequadamente mas não necessariamente qual-quer referida ligação é -O- ou -C(O)- dos quais -O- pode ser particu-larmente mencionado. Desse modo, os fragmentos (J) e (K) acima po-dem compreender os sub-fragmentos -Ph-NRcRd, -Ph-RING*, -Ph-O- alquila-NRcRd, -Ph-O-alquila-RING*, -Ph-alquila-NRcRd, -Ph-C(O)- RING*, e também a serem mencionados estão os sub-fragmentos -Ph- O-NRcRd, -Ph-O-RING*, -Ph-C(O)-NRcRd e -Ph-C(O)-RING*, onde, em todos estes sub-fragmentos que contêm alquila, a alquila pode ser por exemplo, metila, etila ou n-propila, ou n-butila.
[000248] No fragmento (JK), o Ligador L5 pode ser o mesmo ou diferente.
[000249] Considerando agora em mais detalhes os fragmentos (K1) e (K2), estes contêm uma porção de RING* que é uma porção cíclica e em muitos casos um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído tal como definido anteriormente. Anéis exemplares são saturados, por exemplo, ciclopentano ou ciclo- hexano. Em particular os compostos, RING* é um heterociclo de 5 ou 6 membros, contendo freqüentemente um ou dois heteroátomos, tipicamente selecionados dentre O e N; em uma sub-classe, os heteroci- clos contêm um ou dois nitrogênios e, onde há um único nitrogênio, opcionalmente um oxigênio. Heterociclos particulares incluem um nitrogênio que não é um membro de uma ligação dupla e estes são he- terociclos saturados mais particularmente. Como heterociclos podem ser mencionados pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina; em alguns compostos, RING* é piperidina apresentando seu nitrogênio na posição 4 relativa a L2. Como já descrito, RING* pode ser substituído e, em uma classe de compostos, é substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, por exemplo, selecionados dentre grupos C1-C7 alifáti- cos, opcionalmente substituídos tais como descrito acima, e menos freqüentemente C1-C7 óxi alifático. Qualquer grupo alifático é freqüen- temente alquila (cadeia linear ou ramificada), por exemplo, alquila ou outro alifático contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no caso de uma sub-classe de fragmentos (H1) e (H2) apresentando substituin- tes sendo metila, etila ou n-propila. Os substituintes exemplares em RING* incluem C1, C2, C3 ou C4 alquila de cadeia linear ou ramificada tal como, por exemplo, metila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila pode ser particularmente mencionada, halogênio (no-tavelmente F ou Cl) e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi; também a serem menci-onados estão hidróxi e amino. Porções de alquila podem ser substituídas ou não substituídas, por exemplo, por halogênio (notavelmente F ou Cl) ou em alguns casos por hidróxi ou amino.
[000250] Em algumas classes de porções de RING*, há 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 de tais substituintes selecionados dentre alquila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, haloalquila, amino, mono- ou di-alquilamino, ciano, halogê- nio, hidróxi ou hidróxi protegido, em que alquila ou a parte de alquila de alcóxi e alcanoil(óxi) apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; substituintes exemplares neste caso são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. Certas porções de RING* apresentam 0, 1 ou 2 substituintes, por exemplo, 0 ou 1.
[000251] Considerando agora em mais detalhes os fragmentos (J1) e (J2), estes contêm uma porção de NRcRd. Rc e Rd são tais como ante-riormente descritos. Em uma classe destes fragmentos, estão Rc e Rd são os mesmos ou diferentes (porém mais geralmente os mesmos) e selecionados dentre C1-C7, por exemplo, Grupos C1-C4 alifáticos, opci-onalmente substituídos tais como descrito acima. Como porções de Rc e Rd alifáticos podem ser mencionados alquila, por exemplo, apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, tais como nos caso de uma subclasse de fragmentos (J1) e (J2) apresentando substituintes que são metila, etila ou n-propila. Alquila ou outras porções alifáticas podem ser substituídas por exemplo, por amino ou mono- ou di (C1-C4) alqui- lamino, ou por exemplo, por um anel carboxílico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído como anteriormente descrito, ou não substituídas. Desse modo, porções de L2NRcRd particulares são -OCH2NMe2, -OCH2NEt2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NEt2, - OCH2CH2CH2NMe2, -OCH2CH2CH2NEt2, -CH2NMe2, CH2NEt2,CH2CH2NMe2, CH2CH2NEt2, -CH2CH2 CH2NMe2, e CH2CH2CH2NEt2.
[000252] Em outra classe de fragmentos (J1) e (J2), Rc e Rd juntos com o nitrogênio adjacente formam uma porção heterocíclica (normalmente um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros), opcionalmente substituídos tal como anteriormente descrito. Além do nitrogênio de porção de NRcRd, o anel heterocíclico podem conter pelo menos um heteroátomo adicional, e freqüentemente exatamente um heteroátomo adicional, em qualquer caso tipicamente selecionado dentre O e N; em uma sub-classe, os heterociclos contêm um ou dois nitrogênio completamente e, onde há um único nitrogênio, opcionalmente um oxigênio. Heterociclos particulares incluem um nitrogênio que não é um membro de uma ligação dupla e estes são heterociclos saturados mais particularmente. Como heterociclos podem ser mencionados pirrolidina, pipe- ridina, piperazina e morfolina; deste heterociclos particulares são pipe- razina e morfolina. Como já descrito, o heterociclo pode ser substituído e, em uma classe de compostos, é substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, por exemplo, selecionados dentre grupos C1-C7 alifáti- cos, opcionalmente substituídos tais como descrito acima, e menos freqüentemente C1-C7 alifátic-óxi de . Qualquer grupo alifático é fre- qüentemente alquila (cadeia linear ou ramificada), por exemplo, alquila ou outro alifático que apresentam 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, como no caso de uma sub-classe de fragmentos (K1) e (K2) cíclicos apresentando substituintes que são metila, etila ou n-propila. Substi- tuintes exemplares em fragmentos (K1) e (K2) cíclicos incluem C1, C2, C3 ou C4 alquila de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, metila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila pode ser particularmente mencionada, halogênio (notavelmente F ou Cl) e C1, C2, C3 ou C4 alcóxi; também a serem mencionados estão hidróxi e amino. Porções de alquila podem ser substituídas ou não substituídas, por exemplo, por halogênio (notavelmente F ou Cl) ou em alguns casos por hidróxi ou amino.
[000253] Em algumas classes de fragmentos (J1) e (J2) cíclico (quer dizer fragmentos nos quais RC e Rd juntos com o nitrogênio adjacente formam um anel), há 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 de tais substituintes selecionados dentre alquila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, haloalquila, amino, mono- ou di- alquilamino, ciano, halogênio, hidróxi ou hidróxi protegido, em que alquila ou a parte de alquila de alcóxi e alcanoil(óxi) apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; substituintes exemplares neste caso são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. Certos fragmentos cíclicos apresentam 0, 1 ou 2 substituintes, por exemplo, 0 ou 1.
[000254] Porções de L2NRcRd particulares são aqui -Pip, -Morph, - OCH2Pip, -OCH2Morph, -OCH2CH2Pip, OCH2CH2Morph,-OCH2CH2CH2Pip, -OCH2CH2CH2Morph, -CH2Pip, CH2Morph,CH2CH2Pip, CH2CH2Morph,-CH2CH2CH2Pip, e CH2CH2CH2Morph. Também a serem mencionados estão -C(O)Pip e -C(O)Morph. A abre-viação "Pip" representa piperazina e "Morph" para morfolina, e estes anéis podem ser substituídos como anteriormente descritos. Em parti-cular piperazina é opcionalmente N-substituído. Piperazina e morfolina podem ser substituídas por um grupo de C1-C7 alifático tal como men-cionado no parágrafo prévio, por exemplo, uma porção de C1, C2, C3 ou C4 de cadeia linear ou ramificada selecionados dentre alquila e ha- loalquila como, por exemplo, metila, triflúormetila, n-propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila e triflúormetila são exemplares. Tal como descrito anteriormente, Ra é um hidrogênio particular.
[000255] Entre as classes de compostos que estão particularmente a serem mencionadas são aqueles nos quais o anel à esquerda apresenta uma estrutura que corresponde o Fragmento (J1) ou (K1). Parti-cularmente exemplarmente são tais compostos apresentando um fra- gmento (K1) em que Rc e Rd juntos com o nitrogênio adjacente formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tal como descrito acima. Estes anéis podem ser substituídos como anteriormente descritos. Em particular eles são opcionalmente N-substituídos por um grupo C1-C7 alifáticos tais como mencionado anteriormente, por exemplo, uma porção de C1, C2, C3 ou C4 de cadeia linear ou ramificada selecionadas de alquila e haloalquila tal como, por exemplo, metila, triflúormetila, n- propila de etila, isopropila ou t-butila das quais metila e triflúormetila são exemplares. Tais como descrito anteriormente, Ra é em particular hidrogênio.
[000256] A serem mencionados estão anéis à direita correspondendo ao Fragmento (L):
Figure img0048
LEGENDA DA FIGURAFragmento
[000257] onde:R4a e R4b são tais como definidos anteriormente;Q e U são os mesmos ou diferentes e selecionados dentre H, F e Cl, por exemplo, são ambos H;T e V são os mesmos ou diferentes e selecionados dentre H, metila, triflúormetila e metóxi, por exemplo, de H e triflúormetila, como no caso onde um de T e V é H e o outro é triflúormetila;Y2 é selecionado dentre H, C1, C2, C3 ou C4 alquila (por exemplo, meti- la ou etila) que pode ser pode substituída ou não substituída, por exemplo, em uma terminação livre destas, por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por 1C, 2C, 3C ou 4C alquila; tipicamente o anel opcionalmente substituído é saturado e pode ser selecionado de, por exemplo, piperidina, 4-(C1- C4)alquilpiperidina, piperazina, 4-(C1-C4)alquilpiperazina, tiazolidina, morfolina ou tiomorfolina.Um anel à direita particular é o Fragmento (M):
Figure img0049
LEGENDA DA FIGURAFragmento (M)onde R4a e R4b são tais como anteriormente definidos.
[000258] A serem mencionados estão anéis à direita correspondendo
Figure img0050
LEGENDA DA FIGURAFragmento (N)
[000259] onde:R4a e R4b são como definido anteriormente;K é selecionado dentre H, metila, triflúormetila e metóxi, e em particular é H ou triflúormetila; e D é selecionado dentre 1C, 2C, 3C e 4C alquila, e 1C, 2C, 3C ou 4C alquila substituída por piperidina, 4-(C1-C4)alquilpiperidina, piperazina, 4-(C1-C4)alquilpiperazina, tiazolidina, morfolina ou tiomorfolina. Um grupo de D particular é 4-metilpiperazina; por exemplo, em muitos compostos D é 4-metilpiperazina e K é H ou triflúormetila.
[000260] Nos fragmentos L e N, alquila é alquila particularmente linear e em muitos casos é metila.
[000261] Qualquer fórmula descoberta aqui pode ter seu Anel à direita ilustrado substituído por um Anel à direita de fórmula L, M ou N.Os compostos de Fórmula (I*)
[000262] Foi descrito acima como os compostos de fórmula (I*) apresentam os seguintes domínios variáveis:• anel à esquerda• R3• anel à direita.
[000263] Várias porções particulares foram descritas para cada um destes domínios variáveis e deve ser observado que qualquer combinação de tais porções é permissível.
[000264] A serem mencionados estão os compostos apresentando as seguintes combinações, entre muitas outras:
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[000265] Quando R3 é um anel opcionalmente substituído, os substi- tuintes são como anteriormente descrito, por exemplo, metila, etila, metóxi, triflúormetila, amino ou hidróxi.
[000266] Cada linha da tabela acima fornece suporte por uma reivindicação de patente individual, apresentada por si mesma ou com uma ou mais outras reivindicações, cada qual correspondendo a uma linha respectiva da tabela. O texto prévio fornece suporte para as reivindicações dependente de tais reivindicações na descrição de sub-classes das características respectivas ou combinações de característica de cada linha. Para cada linha na Tabela, uma reivindicação ou reivindicações de patente podem ser escrita para proteger individualmente uma sub-classe ou sub-classes do assunto representado pela linha.
[000267] Deve ser entendido a partir dos antecedentes que um subgrupo dos compostos de Fórmula (I*) são das seguintes Fórmulas (VI*) e (VII*):
Figure img0064
[000268] Nas Fórmulas (VI*) e (VII*), é freqüentemente o caso que dois dentre X, Y e Z são N e que R3 e R2 são H, por exemplo, em mui- tos compostos X é CH, Y e Z são N e R2 é H. Alternativamente, todos dentre X, Y e Z são N e R2 é H. O anel A é tipicamente fenila ou um análogo totalmente ou parcialmente hidrogenado deste. Alternativamente pode ser um heterociclo, tipicamente de seis membros, por exemplo, piridina ou pirimidina. O número inteiro m pode ser 0, 1 ou 2, por exemplo, 1. Em alguns casos há uma ou mais porções de Rb que são F ou Cl, tais como anteriormente descrito, por exemplo, as únicas porções de Rb podem ser uma ou duas porções selecionados dentre F e Cl.
[000269] Desse modo, as Fórmulas (VI*) e (VII*) abrangem as seguintes sub-classes, entre outras,:1) Um dentre X, Y e Z são N, R15 e R2 são H, o anel A é fe- nila ou um análogo totalmente ou parcialmente hidrogenado deste, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;2) um dentre X, Y e Z são N, R15 e R2 são H, o anel A é um heterociclo, tipicamente de seis membros, por exemplo, piridina ou pi- rimidina, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;3) dois dentre X, Y e Z são N, R15 e R2 são H, o anel A é fenila ou um análogo totalmente ou parcialmente hidrogenado deste, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;4) dois dentre X, Y e Z são N, R15 e R2 são H, o anel A é um heterociclo, tipicamente de seis membros, por exemplo, piridina ou pirimidina, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;5) todos dentre X, Y e Z são N, R2 é H, o anel A é fenila ou um análogo totalmente ou parcialmente hidrogenado deste, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;6) todos dentre X, Y e Z são N, R2 é H, o anel A é um hete- rociclo, tipicamente de seis membros, por exemplo, piridina ou pirimi- dina, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;7) X é CH, Y e Z são N, R2 é H, o anel A é fenila ou um análogo totalmente ou parcialmente hidrogenado deste, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1;8) X é CH, Y e Z são N, R2 é H, o anel A é um heterociclo, tipicamente de seis membros, por exemplo, piridina ou pirimidina, m é 0, 1 ou 2, por exemplo, 1.
[000270] Em algumas exemplos de sub-classes 1), 2), 3) 4), 5) e 6) há uma ou mais porções de Rb que são F ou Cl, tais como anteriormente descrito, por exemplo, a única porções de Rb podem ser uma ou duas porções selecionadas de F e Cl.
[000271] Mais geralmente, o anel A é substituído por uma ou duas porções de Rb (e normalmente uma única porção de Rb) compreendendo -L2-RING* ou -L2-NRcRd, e opcionalmente outros substituintes (por exemplo, numeração de 1, 2 ou 3) selecionados dentre por exemplo, halogênio; hidróxi; hidróxi protegido por exemplo, trialquilsililidróxi; amino; amidino; guanidino; hidroxiguanidino; formamidino; isotioureído; ureído; mercapto; C(O)H ou outra acila inferior; acilóxi inferior; carbóxi; sulfo; sulfamoíla; carbamoíla; ciano; azo; nitro; cujos substituintes são por sua vez opcionalmente substituídos em pelo menos um heteroá- tomo por um ou, onde possível, mais grupos de C1, C2, C3 ou C4 alquila. Os Substituintes adicionais particulares no o anel A é halogênio, alquila inferior (por exemplo, metila), alcóxi inferior (por exemplo, me- tóxi), hidróxi, amino ou triflúormetila.
[000272] Também a serem mencionados por este motivo estão os compostos das fórmulas seguintes (VIII*), (IX*), (X*) e (XI*):
Figure img0065
ondeL2NRcRd é em particular -Pip, -Morph, -OCH2Pip, -OCH2Morph, - OCH2CH2Pip, -OCH2CH2Morph, -OCH2CH2CH2Pip, -OCH2CH2CH2Morph, -CH2Pip, -CH2Morph, -CH2CH2Pip, -CH2CH2Morph, -CH2CH2CH2Pip, e -CH2CH2CH2Morph, ou é -C(O)Pip ou C(O)Morph (ou certamente estes heterociclos são substituídos por outro descrito aqui, ou em outras modalidades Rc e Rd formam uma estrutura não cíclica anteriormente descrita);L2RING* é em particular -RING*,-OCH2RING*, -OCH2CH2RING*, - OCH2CH2CH2RING*,-CH2RING*, -CH2CH2RING*, -CH2CH2CH2RING*, ou é C(O)RING*, onde RING* é em particular pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina, ou pode ser outra porção de RING* descrita aqui;R3 é tal como anteriormente descrito e é particularmente mas não necessariamente H;R4 é tal como anteriormente descrito e é particularmente mas não necessariamente selecionado dentre Cl, F, hidróxi, metila, metóxi e triflúormetila;L1 é em particular -NRaCO- e -CONRa-;R16 é tal como anteriormente descrito mas é em particular alquila substituída onde os substituintes são em particular flúor e pipe- rizina,m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, por exemplo, é 1 ou 2;n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, por exemplo, é 1, 2, 3, ou 4.
[000273] Nas modalidades, RING* ou um heterociclo formado por L2NRcRd é substituído anteriormente por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, por exemplo, 1 ou 2 substituintes, selecionado dentre alquila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, haloalquila, amino, mono- ou di- alquilamino, ci- ano, halogênio, hidróxi ou hidróxi protegido, em que alquila ou a parte de alquila de alcóxi e alcanoil(óxi) apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; substituintes exemplares neste caso são metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, triflúormetila, ciano, F, Cl e OH. Piperadina ou piperazina substituída por N-alquila são exemplares, assim como são porções de RING* como uma classe substituída por um ou dois substituintes ou mais, selecionados dentre alquila e haloalquila (por exemplo, triflúor- metila). Como uma alternativa para substituição, pode não haver ne-nhuma substituição.
[000274] Outra modalidade compreende os compostos de fórmula (XXI*):
Figure img0066
onde Rz*1 e Rz*2 são selecionados dentre hidrogênio e alquila de cadeia de linear ou ramificada que apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por exemplo, metila ou etila. Nas modalidades, um dos Rz*1 e Rz*2 é hidrogênio e mais particularmente ambos são hidrogênio. É freqüentemente o caso que X é CH, Y e Z é N e R2 é H. As classes particulares dos compostos são de fórmulas (XXI*), (XXII*), (XXIII*) e (XXIV*):
Figure img0067
onde Rz*1 e Rz*2 são selecionados dentre hidrogênio e alquila de cadeia de linear ou ramificada que apresenta 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por exemplo, metila ou etila, e L2NRcRd, L2RING*, R3 e R4 são como descrito em relação aa fórmulas (IV*) - (VII*).
[000275] A invenção inclui classes de compostos que correspondem a Fórmulas (IV*), (V*), (VI*), (VII*), (XXI*), (XXII*), (XXIII*) e (XXIV*) em que o anel de pirimidina é substituído por um anel de triazina Substituintes
[000276] As definições seguintes aplicam-se aos compostos da invenção quando apropriado e conveniente e se não mencionado de outra forma.
[000277] "Substituídas", onde quer que seja empregado com relação a uma porção, significa que um ou mais átomos de hidrogênio na res-pectiva porção, especialmente até 5, mais especialmente 1, 2 ou 3 dos átomos de hidrogênio são independentemente substituídos de um do outro pelo número correspondente de substituintes que preferivelmente são independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila inferior, por exemplo, metila, etila ou propila, halo-alquila inferior, por exemplo, triflúormetila, C6-C16-arila, especialmente piridina de feni- la.
[000278] C6-C16 -arila é substituída ou não substituída por um ou mais, especialmente 1, 2 ou 3 porções selecionadas de, por exemplo, alquila inferior, halogênio, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, hidróxi, hi- dróxi eterificado e ésterificado, alcóxi inferior, fenil-alcóxi inferior, alca- noilóxi inferior, alcanoíla inferior, amino, mono- ou di- amino substituído, halo, halo- alquila inferior, por exemplo, triflúormetila, sulfo, sul- famoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono-substituído ou N- disubstituído, N-alquil inferior-carbamoíla, N-(hidróxi-alquil inferior)- carbamoíla, tal como N-(2-hidroxietil)-carbamoíla, ciano, ciano-alquila inferior e nitro;
[000279] Os substituintes também incluem hidróxi, C3-C10-cicloalquila, especialmente ciclopropila ou cicloexila, hidróxi-C3-C8- cicloalquila, tais como hidróxi-cicloexila, heterociclila com 5 ou 6 átomos de anel e 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados dentre O, N e S, especialmente piperidinila, especialmente piperidin-1-ila, piperazini- la, especialmente piperazin-1-ila, morfolinila, especialmente morfolin-1- ila, hidróxi, alcóxi inferior, por exemplo, metóxi, halo-alcóxi inferior, es-pecialmente 2,2,2-triflúoretóxi, fenil-alcóxi inferior, amino-alcóxi inferior, tais como 2-eminoetóxi; alcanoilóxi inferior, hidróxi-alquila inferior, tais como hidróximetila ou 2-hidroxietila, amino, mono- ou di- amino substi-tuído, carbamoil-alcóxi inferior, N-alquilcarbamoil inferior-alcóxi inferior ou N,N-di-alquilcarbamoil inferior-alcóxi inferior, amidino, ureído, mer-capto, N-hidróxi-amidino, guanidino, amidino-alquila inferior, tal como 2-amidinoetila, N-hidroxiamidino-alquila inferior, tal como N-hidróxi- amidino-metila ou -2-etila, halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, carbóxi, carbóxi ésterificado, alcoxicarbonila inferior, fenil-, nafitil- ou fluorenil-alcoxicarbonila inferior, tal como benziloxicarbonila, benzoíla, alcanoíla inferior, sulfo, alcanossulfonila inferior, por exemplo, metanossulfonila inferior (CH3-S(O)2-), alquiltio inferior, feniltio, fe- nil-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alquilssulfinila inferior, fenils- sulfinila, fenil-alquilssulfinila inferior, alquilfenilssulfinila inferior, alquil- mercapto de halogênio-inferior, halogênio-alquilsulfonila inferior, tal como especialmente triflúormetanossulfonila, diidroxibora (-B(OH)2), fosfono (-P(=O)(OH)2), hidróxi-alcoxifosforila inferior ou di-alcoxifosforila inferior, carbamoíla, mono- ou di-carbamoíla inferior, mono- ou di-(hidróxi-alquil inferior)-carbamoíla, sulfamoíla, mono- ou di-alquilaminossulfonila inferior, nitro, ciano-alquila inferior, tal como cianometila, e ciano, alquenila inferior, alquinila inferior.
[000280] Não é necessário dizer que os substituintes estão apenas em posições onde eles são quimicamente possíveis, à pessoa versada na técnica sendo capaz de decidir (ou experimentalmente ou teorica-mente) sem esforço inadequado quais substituições são possíveis e quais não são. Por exemplo, grupos de amino ou hidróxi com hidrogênio livre podem ser instáveis se ligados a átomos de carbono com ligações não saturadas (por exemplo, olefínicas). Adicionalmente, será certamente entendido que os substituintes tais como listados acima podem eles próprios ser substituídos por qualquer substituinte, sujeitos à restrição acima mencionada para substituições adequadas como reconhecido pelo técnico qualificado.Outras definições
[000281] Os termos gerais empregados aqui anteriormente de prefe-rência apresentam dentro do contexto desta descrição os seguintes significados, a menos que de outra forma indicado:
[000282] O prefixo "inferior" denota um radical apresentando até e inclusive um máximo de 7 átomos em cadeia, especialmente até e in-clusive um máximo de 4 átomos em cadeia. Classes particulares de alquila e alifática compreendendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Os radicais em questão sendo ou linear ou ramificado com única ou múltipla ramificação.
[000283] Alquila inferior é de preferência alquila com de e inclusive 1 até e inclusive 7 átomos de carbono, de preferência 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, e é linear ou ramificada; por exemplo, alquila inferior é butila, tal como n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, propila, tal como n-propila ou isopropila, etila ou metila. Alquila inferior exemplar é metila, propila ou terc-butila.
[000284] Onde a forma plural é empregada para os compostos, sais, e outros mais, esta é considerada para significar também uma único composto, sal, ou similares.
[000285] Quaisquer átomos de carbono assimétricos podem estar presentes nas configurações (R), (S) ou (R,S), de preferência na con- figuração (R) ou (S). Os radicais apresentando qualquer insaturação estão presentes na forma cis-, trans- ou (cis, trans). Os compostos po-dem estar desse modo presentes como misturas de isômeros ou como isômeros puros, de preferência como diastereômeros enantiomerica- mente puros.
[000286] A invenção se refere também à possíveis tautômeros dos compostos descritos.
[000287] Devido à relação íntima entre as uréias de arila de hetero- arila na forma livre e na forma dos seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser empregados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, tautômeros ou misturas tautoméricas e seus sais, qualquer referência aqui anteriormente e daqui em diante para estes compostos, deve ser entendida como também referindo-se aos tautômeros correspondentes destes compostos, ou sais de qualquer destes, quando apropriado e conveniente e se não mencionado de outra forma.
[000288] Tautômeros podem, por exemplo, estar presentes nos casos onde amino ou hidróxi, cada qual com pelo menos um hidrogênio ligado, estão ligados a átomos de carbono que estão ligados a átomos adjacentes através de ligações duplas (por exemplo, tautomerismo de ceto-enol ou imina-enamina).
[000289] Onde "um composto, ..., um tautômero deste; ou um sal deste" ou coisa parecida é mencionada, isto significa "um composto ..., um tautômero deste, ou um sal do composto ou do tautômero".
[000290] Por acila é pretendido um radical orgânico correspondente ao resíduo de, por exemplo, um ácido orgânico do qual o grupo de hi- droxila foi removido, isto é, um radical apresentando a fórmula R-C(O)- , onde R pode ser em particular ser alifático ou alifático substituído, ou pode, por exemplo, ser um anel mono- ou bi-cíclico substituído ou não substituído. Desse modo, R pode ser selecionado dentre C1-C6 alquila inferior, C3-C7 cicloalquila, fenila, benzila ou grupo de fenetila. Entre outros exemplares acila é alquil-carbonila. Exemplos de grupos de aci- la, incluem, mas não estão limitados a , formila, acetila, propionila e butirila. Acila inferior é por exemplo, formila ou alquilcarbonila inferior, em particular acetila.
[000291] Alifático pode ter até 20, por exemplo, até 12, átomos de carbono e é linear ou ramificado uma ou mais vezes; é preferido o ali- fático inferior, especialmente C1-C4-alifático. Porções alifáticas podem ser alquila, alquenila ou alquinila; alquenila e alquinila e podem conter uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, ligações de carbono-carbono não saturadas.
[000292] Alquila pode ter até 20, por exemplo, até 12, átomos de carbono e é linear ou ramificada uma ou mais vezes; preferido é alquila inferior, especialmente C1-C4-alquila, em particular metila, etila ou i- propila ou t-butila. Onde alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados destes acima mencionados sob o título de " Substituintes" alquila não substituída, de preferência alquila inferior, é especialmente preferida. O termo alquila também abrange cicloalquila tal como definido abaixo:
[000293] Alquila pode ser opcionalmente interrompida por um ou mais heteroátomos em cadeia, por exemplo, -O-, formando dessa maneira, por exemplo, uma ligação de éter.
[000294] Cicloalquila é de preferência C3-C10-cicloalquila, especialmente ciclopropila, dimetilciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, cicloexi- la ou cicloeptila, cicloalquila sendo substituída ou substituída de por um ou mais, especialmente 1, 2 ou 3, substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo nos substituintes definidos acima abaixo sob o título " Substituintes."
[000295] Alquenila pode ter uma ou mais ligações duplas e de preferência apresenta 2 a 20, mais preferivelmente até 12, átomos de car bono; é linear ou se ramificada uma ou mais vezes (até onde possível devido ao número de átomos de carbono). Se preferido é C2-C7- alquenila, especialmente C3 ou C4 -alquenila, tais como alquila ou cro- tila. Alquenila pode ser substituída ou não substituída, especialmente por uma ou mais, mais especialmente até três, dos substituintes men-cionados acima sob "o título" Substituintes." Os substituintes tais como amino ou hidróxi (com hidrogênio dissociável livre) de preferência não são ligados a átomos de carbono que participam de uma ligação dupla, e também outros substituintes que não são suficientemente estáveis são de preferência excluídos. Alquenila não substituída, em particular C2-C7-alquenila, é preferida.
[000296] Alquinila é de preferência uma porção com uma ou mais ligações triplas e de preferência apresenta 2 a 20, mais preferivelmente até 12, átomos de carbono; é linear e ramificada uma ou mais vezes (até onde possível devido ao número de átomos de carbono). Preferido é C2-C7-alquinila, especialmente C3 ou C4-alquinila, tais como etinila ou propin-2-ila. Alquinila pode ser substituída ou não substituída, especialmente por um ou mais, mais especialmente até três dos substi- tuintes mencionados acima sob o título " Substituintes". Os substituin- tes tais como amino ou hidróxi (com hidrogênio dissolúvel livre) de preferência não são ligados a átomos de carbono que participam na ligação tripla, e também outros substituintes que não são suficientemente estáveis são de preferência excluídos. Alquinila não substituída, em particular C2-C7-alquinila, é preferido.
[000297] Um grupo de arila é um radical aromático e pode ser hete- rocíclico ou carbocíclico. De preferência, arila é carbocíclica e é ligada à molécula por meio de uma ligação localizada em um átomo de carbono de anel aromático do radical (ou opcionalmente ligada por meio de um grupo de ligação, tal como -O- ou -CH2-). De Preferência arila apresenta um sistema de anel de não mais que 16 átomos de carbono e é de preferência mono- bi- ou tri- cíclica e pode ser totalmente ou parcialmente substituída, por exemplo, substituída por pelo menos dois substituintes. De Preferência, arila é selecionada de fenila, naftila, in- denila, azulenila e antrila, e é de preferência em cada caso não substi-tuída ou alquila inferior, especialmente metila, etila ou n-propila, halo (especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo), alquila de halo inferior (es-pecialmente triflúormetila), hidróxi, alcóxi inferior (especialmente metó- xi), halo-alcóxi inferior (especialmente 2,2,2-triflúoretóxi), amino-alcóxi inferior (especialmente 2-amino-etóxi), alquila inferior (especialmente metila ou etila) carbamoíla, N-(hidróxi-alquil inferior)-carbamoíla (espe-cialmente N-(2-hidroxietil)-carbamoil) e/ou sulfamoil-arila substituída, especialmente uma fenila correspondente substituída ou não substituída. Também, grupos de heterocíclico podem ser mencionados aqui, tais como definido abaixo.
[000298] Qualquer grupo carbocíclico especialmente compreende 3, 4, 5, 6 ou 7 em átomos de carbono de anel e pode ser aromático (arila) ou não aromático. Onde o carbociclo é não-aromático, pode ser saturado ou não saturado. Especialmente carbociclos preferidos são fenila, cicloexila e ciclopentila.
[000299] Heterociclila (ou grupo heterocíclico) é de preferência um radical heterocíclico que é saturado ou não saturado, ou parcialmente saturado e é de preferência um monocíclico ou em um aspecto mais amplo da invenção anel bicíclico ou tricíclico; apresenta 3 a 24, mais preferivelmente 4 a 16 átomos de anel. Os heterociclos podem conter um ou mais, de preferência um a quatro, especialmente um ou dois anéis formando heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e sulfo, o anel de preferência apresentando de 4 a 12, especialmente 5 a 7 átomos de anel. Os heterociclos podem ser substituídos ou não substituídos de um ou mais, especialmente 1 a 3, substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo nos substituintes acima definidos sob o titulo "Substituintes." Os hete- rociclos especialmente é um radical selecionado do grupo consistindo em oxiranila, azirinila, 1,2-oxatiolanila, imidazolila, tienila, furila, tetrai- drofurila, piranila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuranoila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolidinila, benzimidazolila, pirazola, pirazinila, pirazolidinila, pira- niole, tiazolila, isotiazolila, ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pyr- azinila, pirimidinila, piperidila, especialmente piperidin-1-ila, piperazini- la, especialmente piperazin-1-ila, piridazinila, morfilinila, especialmente morfolino, tiomorfolinila, especialmente tiomorfolino, indolizinila, isoin-dolila, 3H-indolila,indolila, benzimidazolila, cumarila, indazolila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, tetraidro- quinolila, tetraidroisoquinolila, decaidroquinolila, octaidroisoquinolila, benzofuranila, dibenzofuranila, benzotiofenila, dibenzotiofenila, fitalazi- nila, nafitiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinazolinila, cinolinila, pte- ridinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenanantrolinila, furazanila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, cro- menila, isocromanila e cromanila, cada um destes radicais sendo substituídos ou não substituídos por um a dois radicais selecionados do grupo consistindo em alquila inferior especialmente metila ou terc- butila, alcóxi inferior, especialmente metóxi, e halo, bromo ou cloro. Heterociclila não substituída, especialmente piperidila, piperazinila, ti- omorfolino ou morfolino, são preferidos.
[000300] Qualquer grupo heterocíclico especialmente compreende cinco ou seis átomos em cadeia dos quais pelo menos um é um hete- roátomo selecionado dentre N, O ou S. Heterociclos especialmente preferidos são piridina, pirrolidina, piperidina e morfolina.
[000301] Amino mono- ou di-substituído pode ser um grupo de amino substituído por um ou mais dos substituintes tais como listados sob o título "Substituintes" e pode formar um grupo de amina secundária ou terciária e/ou é especialmente um amino e apresentando a fórmula NRk2, NRkOH, NRkCORk (por exemplo, NHCO-alquila), NRkCOORk (por exemplo, NRkCOO-alquila), NRkC(NRk)H (por exemplo,NHC(NH)H), NRkC(NRk)NRkOH (por exemplo, NHC(NH)NHOH),NRkC(NRk)NRkCN, (por exemplo, NHC(NH)NHCN),NRkC(NRk)NRkCORk, (por exemplo, NHC(NH)NHCORk),NRkC(NRk)NRkR2, (por exemplo, NHC(NH)NHRk),N(COORk)C(NH2)=NCOORk, (por exemplo,N(COORk)C(NH2)=NCOORk), onde
[000302] cada Rk é independentemente selecionado dos substituin- tes tais como listados sob o título "Substituintes" e pode ser especialmente selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, alquila, alquila substituída, alquila inferior, tal como metila; hidróxi-alquila inferior, tal como 2- hidroxietila; halo-alquila inferior, alcóxi inferior, alquila inferior, tal como etila de metóxi; alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroarila, hete- rociclila, alcanoíla inferior, tal como acetila; benzoíla; benzoíla substituída, fenila, fenil-alquila inferior, tal como benzila ou 2-feniletila.
[000303] Qualquer grupo de Rk pode ser substituído pelos substituin- tes tais como definidos sob o título "Substituintes" e os substituintes podem ser selecionados de, de preferência um ou dois dentre, nitro, amino, halogênio, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alca- noíla inferior, e carbamoíla; e fenil-alcoxicarbonila inferior.
[000304] Como tais, grupos de amino substituído exemplares são N- alquilamino inferior, tal como N-metilamino, N,N-di-alquilamino inferior, N-alquilaminoamino inferior-alquila inferior, tal como aminometila ou 2- aminoetila, hidróxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxietilamino ou 2-hidroxipropila, alquila inferior de alcóxi inferior, tal como etila de me- tóxi, fenil-alquilamino inferior, tal como benzilamino, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenil-alquil inferior-N-alquilamino inferior, N,N-di- alquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, tal como acetilamino, benzoilamino, fenil-alcoxicarbonilamino inferior, carbamoíla ou amino- carbonilamino, amino-alquil inferior-oxifenil-amino, sulfamoilfenilamino, [N-(hidróxi-alquil inferior)-carbamoil]-fenilamino. Um exemplo de um amino substituído é um amino substituído por uma cicloexila 4- substituída, por exemplo, cicloexan-4-ol.
[000305] Amino di-substituído pode também ser alquileno inferior- amino, por exemplo, pirrolidino, 2-oxopirrolidino ou piperidino; oxaal- quileno inferior-amino, por exemplo, morfolino, ou azaalquileno inferior- amino, por exemplo, piperazino ou piperazino N-substituído, tal como N-metilpiperazina, N-metoxicarbonilpiperazino, carbamoíla N-mono- substituída ou N,N-di-substituída, N-alquil inferior-carbamoíla ou N- (hidróxi-alquil inferior)-carbamoíla, tal como N-(2-hidróxietil)- carbamoíla. Também é contemplado que um alcanoilamino estende-se a um carbamato, tal como éster de metila de ácido carbâmico.
[000306] Halogênio (halo) é especialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especialmente flúor, cloro, ou bromo mais especialmente cloro ou flúor.
[000307] Hidróxi eterificado é especialmente é C8-C20alquiloxi, tal como n-decilóxi, alcóxi inferior (preferido), tal como metóxi, etóxi, iso- propilóxi, ou terc-butilóxi, fenil-alcóxi inferior, tal como benzilóxi, feniló- xi, halogênio-alcóxi inferior, como triflúormetóxi, 2,2,2-triflúoretóxi ou 1,1,2,2-tetraflúoretóxi, ou alcóxi inferior que é substituído por mono- ou hetero-arila biciclíca compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio, de preferência alcóxi inferior que é substituída por imidazolila, tal como 1H-imidazol-1-ila, pirrolila, benzimidazolila, tal como 1-benzimidazolila, piridila, especialmente 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidinila, especialmente 2- pirimidinila, pirazinila, isoquinolinila, especialmente 3-isoquinolinila, quinolinila, indolila ou tiazolila,.
[000308] Hidróxi ésterificado é especialmente alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, alcoxicarbonilóxi inferior, tais como terc-butoxicarbonilóxi, ou fenil-alcoxicarbonilóxi inferior, tais como benziloxicarbonilóxi.
[000309] Carbóxi ésterificado é especialmente alcoxicarbonila inferior, tais como terc-butoxicarbonila, iso-propoxicarbonila, metoxicarboni- la ou etoxicarbonila, fenil-alcoxicarbonila inferior, ou feniloxicarbonila.
[000310] Alcanoíla é alquilcarbonila, especialmente alcanoíla inferior, por exemplo, acetila. A parte de alquila do grupo de alcanoíla pode ser substituída para formar uma porção R10.
[000311] Carbamoíla N-mono- ou N,N-dissubstituída é especialmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquila inferior, fenil-alquila inferior e hidróxi-alquila inferior, ou alquileno inferior, oxa-alquileno inferior ou aza-alquileno inferior opcionalmente substituído no átomo de nitrogênio terminal.
[000312] Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), especialmente se eles estão formando grupos de formação de sal.
[000313] Grupos de formação de sal são grupos ou radicais que apresentam propriedades básicas ou acídicas. Compostos apresenta pelo menos um grupo básico ou pelo menos um radical básico, por exemplo, amino, um grupo de amino secundário que não forma uma ligação de peptídeo ou um radical de piridila, podem formar sais de adição de ácido, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico ou um ácido fosfórico, ou com ácidos sul- fônicos ou carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo, ácidos mono- ou di-carboxílicos alifáticos, tais como ácido triflúoracético, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido sucínico, ácido ma- léico, ácido fumárico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido tartári- co, ácido cítrico ou ácido oxálico, ou aminoácidos tais como arginina ou lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido 2-fenoxi-benzóico, ácido 2-acetoxi-benzóico, ácido salicílico, áci- do 4-aminossalicílico, ácidos carboxílicos aromático-alifáticos, tais como ácido mandélico ou ácido cinâmico, ácidos carboxílicos heteroaro- máticos, tais como ácido nicotínico ou ácido isonicotínico, ácidos sul- fônicos alifáticos, tais como ácido metano-, etano- ou 2- hidroxietanossulfônico, ou ácidos sulfônicos aromáticos, por exemplo, ácido benzeno-, p-tolueno- ou naftaleno-2-sulfônico. Quando vários grupos básicos estão presentes sais de adição de mono- ou poli- ácidos podem ser formados.
[000314] Compostos que apresentam grupos acídicos, um grupo de carbóxi ou um grupo de hidróxi fenólico, podem formar sais de metal ou amônio, tais como sais de metal de álcali ou metal alcalino terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri-(2-hidróxi-etil)- amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'- dimetilpiperazina. Misturas de sais são possíveis.
[000315] Compostos que apresentam ambos os grupos acídicos e básicos podem formar sais internos.
[000316] Para os propósitos de isolamento ou purificação, assim como no caso de compostos que são empregados de novo como intermediários, é também possível empregar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, os picratos. Somente sais não tóxicos, farma- ceuticamente aceitáveis podem ser empregados para propósitos terapêuticos, entretanto, e esses sais são por esse motivo preferidos.
[000317] Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de Fórmula (I) (ou uma fórmula exemplar desta) com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfó- rico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxíli- cos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanói- co, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilma- léico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etano- sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5- naftaleno-dissulfônico, ácido 2-, 3- ou 4-metilbenzenossulfônico, ácido metilssulfúrico, ácido etilssulfúrico, ácido dodecilssulfúrico, ácido N- cicloexilssulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou ou-tros ácidos protônicos orgânicos, tais como ácido ascórbico.
[000318] Na presença de radicais negativamente carregados, tais como carbóxi ou sulfo, sais também podem ser formados com bases, por exemplo, sais de metal ou amônio, tais como sais de metal de álcali ou metal alcalino terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo, trieti- lamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.
[000319] Quando um grupo básico e um grupo acídico estão presentes na mesma molécula, um composto de Fórmula (I) (ou uma fórmula exemplar desta) também pode formar sais internos.
[000320] Para propósitos de isolamento ou purificação também é possível empregar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceu- ticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde apli-cável na forma de preparações farmacêuticas), e estas são por esse motivo preferidos.
[000321] Devido à relação íntima entre os novos compostos na forma livre e aqueles na forma de seus sais, inclusive aqueles sais que podem ser empregados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres aqui anteriormente e daqui em diante deve ser entendida como referência também aos sais correspondentes, quando apropriado e conveniente.
[000322] Os compostos de Fórmula (I) (ou fórmulas exemplares desta) e N-óxidos destes apresentam valiosas propriedades farmacológicas, como descrito aqui anteriormente e daqui em diante.
Biologia
[000323] A eficácia dos compostos da invenção como inibidores de atividade de tirosina cinase receptora de Bcr-Abl, EGF-R, VEGF-R2 (KDR) e FGFR3 (KDR) pode ser demonstrada como segue:Teste para atividade contra Bcr-Abl:
[000324] Uma linhagem de células progenitoras mielóides de murino 32Dcl3 transfectada com o vetor de expressão de p210 Bcr-Abl pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl) foi obtida de J. Griffin (Dana Faber Cancer Institute, Bosten, MA, E.U.A.). As células expressam a proteína de fusão de Bcr-Abl com uma abl cinase constitutivamente ativa e proliferam independente de fator de crescimento. As células são ampliadas em RPMI 1640 (AMIMED), soro de bezerro fetal a 10%, glutamina a 2 mM (Gibco) („meio completo"), e uma matéria-prima de trabalho é preparada por congelamento de alíquotas de 2 x 106 células por frasco em meio congelante (95% de FCS, 5% de DMSO (SIGMA)). Após descongelamento, as células são empregadas de forma máxima durante 10 a 12 inoculações para os experimentos. O anticorpo de domí- nio de SH3 anti-abl cat. #06-466 de Upstate Biotechnology é empregado para o ELISA. Para detecção de fosforilação de bcr-abl, o anticorpo anti-fosfotirosina Ab PY20, rotulado com fosfatase alcalina (PY10(AP)) de ZYMED (cat. #03-7722) é empregado. Como composto de comparação e referência, (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)- benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina, na forma do sal de sulfonato de metano (monomesilato) (STI571) (comercializado como Gleevec® ou Glivec®, Novartis), é empregado. Uma solução de matéria-prima de 10 mM é preparada em DMSO e armazenada a - 20°C. Para os ensaios celulares, a solução matéria-prima é diluída em meio completo em duas etapas (1: 100 e 1: 10) para produzir uma concentração de partida de 10 μM seguido por preparação de diluições de três vezes em série em meio completo. Nenhum problema de solubilidade é encontrado empregando-se este procedimento. Os compostos de teste são tratados analogamente. Para o ensaio, 200.000 células de 32D-bcr/abl em 50 μl são semeadas por cavidade em placas de cultura de tecido de fundo redondo de 96 cavidades. 50 μl por cavidade de diluições de três vezes em série do composto de teste são adicionados às células em triplicatas. A concentração final do composto de teste varia por exemplo, de 5 μM até 0,01 μM. Células não tratadas são empregadas como controle. O composto é incubado junto com as células durante 90 minutos a 37°C, CO2 a 5%, seguido por centrifugação das placas de cultura de tecido a 1300 rpm (centrífuga Beckman GPR) e remoção dos sobrenadantes por aspiração cuidadosa tomando cuidado para não remover qualquer das células pelotizadas. As pelotas de células são lisadas por adição de 150 μl de tampão de lise (Tris/HCl a 50 mM, pH 7,4, cloreto de sódio a 150 mM, EDTA a 5 mM, EGTA a 1 mM, NP-40 a 1% (detergente não iônico, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha), orto-vanadato de sódio a 2 mM, sulfo- nilfluoreto de fenilmetila a 1 mM, aprotinina a 50 μg/ml e leupeptina a 80 μg/ml) e ou empregadas imediatamente para o ELISA ou armazenadas congeladas a -20°C até o uso. O anticorpo de domínio de SH3 anti-abl é revestido a 200 ng em 50 μl de PBS por cavidade em placas de ELISA pretas (placas pretas Packard HTRF-96; 6005207) durante a noite a 4°C. Depois de lavar 3x com 200 μl/cavidade de PBS contendo Tween 20 a 0,05% (PBST) e TopBlock a 0,5% (Juro, Cat. #TB 232010), sítios de ligação de proteína residual são bloqueados com 200 μl/cavidade de PBST, TopBlock a 3% durante 4 horas a temperatura de ambiente, seguido por incubação com 50 μl de lisados de células não tratadas ou tratadas com composto de teste (20 μg de proteína total por cavidade) durante 3 a 4 horas a 4°C. Depois de lavar 3x, 50 μl / cavidade de PY20(AP) (Zymed) diluídos a 0,5 μg/ml em tampão de bloqueio são adicionados e incubados durante noite (4°C). Para todas as etapas de incubação, as placas são cobertas com seladores de placa (Costar, cat. # 3095). Finalmente, as placas são lavadas outras três vezes com tampão de lavagem e uma vez com água desionizada antes da adição de 90 μl/cavidade do substrato de AP CPDStar RTU com Emerald II. As placas agora seladas com seladores de placa Packard Top SealTM-A (cat. #6005185) são incubadas durante 45 minutos a temperatura ambiente no escuro e a luminescência é quantificada calculando-se as contagens por segundo (CPS) com um Contador de Cintilação de Microplaca Packard Top Count (Top Count). Para a versão otimizada final do ELISA, 50 μl dos lisados das células cultivadas, tratadas e lisadas em placas de cultura de tecido de 96 cavidades, são transferidos diretamente destas placas para as placas de ELISA que são pré-revestidas com 50 ng/cavidade do domínio AB 06466 de anti-abl-SH3 policlonal de coelho de Upstate. A concentração do anti-fosfotirosina AB PY20 (AP) pode ser reduzida para 0,2 μg/ml. Lavagem, bloqueio e incubação com o substrato luminescente são tais como acima descritos. A quantificação é obtida como segue: A dife rença entre a leitura de dados do ELISA (CPS) obtida para com os li- sados das células de 32D-bcr/abl não tratadas e a leitura de dados para aos antecedentes do ensaio (todos os componentes, mas sem o lisado de células) é calculada e considerada como refletindo 100% a proteína de bcr-abl constitutivamente fosforilada presente nestas células. A atividade do composto na atividade de bcr-abl cinase é expressa como percentual de redução da fosforilação de bcr-abl. Os valores para o IC50 são determinados a partir das curvas de resposta a dose por inter- ou extrapolação gráfica. Os compostos da invenção aqui de preferência apresentam valores de IC50 na faixa de 15 NM a 500 μM, mais preferivelmente 15 nM a 200 μM.
[000325] Para ensaios celulares, os compostos são dissolvidos em DMSO e diluídos com meio completo para produzir uma concentração de partida de 10 μM seguida por preparação de diluições em série de 3 vezes em meio completo. Células de 32D ou Ba/F3 expressando mutantes de ou ‘wt'-Bcr-Abl ou Bcr-Abl (por exemplo, T-315-I) foram semeadas a 200.000 células em 50 μL de meio completo semeadas por cavidade em placas de cultura de tecido de fundo redondo de 96 cavidades. 50 μL por cavidade de diluições em série de 3 vezes do composto de teste são adicionados às células em triplicatas. Células não tratadas são empregadas como controle. O composto é incubado junto com as células durante 90 minutos a 37°C, CO2 a 5%, seguido por centrifugação das placas de cultura de tecido a 1.300 rpm (centrífuga Beckmann GPR) e remoção dos sobrenadantes por aspiração cuidadosa tomando cuidado para não remover qualquer das células pelotizadas. As pelotas de células são lisadas por adição de 150 μL de tampão de lise (Tris/HCl a 50 mM, pH 7,4, cloreto de sódio a 150 mM, EDTA a 5 mM, EGTA a 1 mM, NP-40 a 1%, orto-vanadato de sódio a 2 mM, PMSF a 1 mM, aprotinina a 50 μg/mL e leupeptina a 80 μg/mL) e ou são empregadas imediatamente para o ELISA ou armazenadas congeladas nas placas a -20°C até o uso.
[000326] O domínio Ab 06-466 de anti-abl-SH3 policlonal de coelho de Upstate foi revestido a 50 ng em 50 μl de PBS por cavidade em placas ELISA pretas (placas pretas Packard HTRF-96; 6005207) durante noite a 4 °C. Depois de lavar 3 vezes com 200 μL/cavidade de PBS contendo Tween20 a 0,05% (PBST) e TopBlock a 0,5% (Juro), sítios de ligação de proteína residual são bloqueados com 200 μL/cavidade de PBST, TopBlock a durante 4 horas a temperatura ambiente seguido por incubação com 50 L de lisados de células não tratadas ou tratadas com composto (20 μg de proteína total por cavidade) durante 3 a 4 horas a 4°C. Depois de 3 lavagens, 50 μL/cavidade Ab PY20(AP) anti-fosfotirosina rotulado com fosfatase alcalino (Zymed) diluídos a 0,2 μg/mL em tampão de bloqueio são adicionado e incubados durante noite (4°C). Durante todas as etapas de incubação as placas são cobertas com seladores de placa (Costar). Finalmente, as placas são lavadas outras três vezes com tampão de lavagem e uma vez com água desionizada antes da adição de 90 μL/cavidade do substrato CDPStar RTU de AP com Emerald II. As placas agora seladas com seladores de placa Packard TopSealTM-A, são incubadas, durante 45 minutos a temperatura ambiente no escuro e a luminescência é quantificada calculando-se as contagens por segundo (CPS) com um Contador de Cintilação de Microplaca Packard Top Count (Top Count).
[000327] A diferença entre a leitura de dados de ELISA (CPS) obtida para com os lisados das células de 32D-bcr/abl não tratadas e a leitura de dados para os antecedentes do ensaio (todos os componentes, mas sem o lisado de células) é calculada e considerada como refletindo 100% a proteína de bcr-abl constitutivamente fosforilada presente nestas células. A atividade do composto sobre a atividade de Bcr-Abl cinase é expressa como o percentual de redução da fosforilação de Bcr-Abl. Os valores para o IC50 (e IC90) são determinados a partir das curvas de resposta a dose por extrapolação gráfica.
[000328] Os compostos da invenção aqui de preferência apresentam valores de IC50 abaixo de 500 nM para inibição de autofosforilação e inibição de proliferação independente de IL-3 de mutantes de Bcr-Abl em células transfectadas com Ba/F3, em particular T315I.
[000329] As células de 32D cl3 foram obtidas da Coleção de Cultura do Tipo Americano (ATCC CRL11346) e as células de Ba/F3 da Coleção Alemã de Microorganismos e Culturas de Células (DSMZ, Braunschweig e DSMZ N° ACC 300)
[000330] Palacios e outros, Nature, 309: 1984, 126, PubMed ID6201749.
[000331] Palacios e outros, Cell, 41: 1985, 727, PubMed ID 3924409
[000332] As células de Ba/F3.p210 e as células de 32D cl3 hemato-poéticas de murino, (células de 32D p210) foram obtidas por transfec- ção da linhagem de células de Ba/F3 hematopoéticas de murino de-pendentes de IL-3 com um vetor pGD contendo cDNA de p210BCR- ABL (B2A2).
[000333] Daley e Baltimore, 1988; Sattler e outros, 1996; Okuda e outros, 1996.
[000334] Daley, G.Q., Baltimore, D., (1988) Transformation of an in-terleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemia-specific p210 BCR-ABL protein. PNAS 85, 9312-9316
[000335] Sattler M, Salgia R, Okuda K, Uemura N, Durstin MA, Pisick E, e outros, (1996) The proto-oncogene product p120CBL and the adaptor proteins CRKL and c-CRK link c-ABL, p190BCR-ABL and p210BCR-ABL to the phosphatidilinositol-3' kinase pathway. Oncogene 12, 839-46.
[000336] Okuda K, Golub TR, Griffin JD. (1996) p210BCR-ABL, p190BCR-ABL, and TEL/ABL activate similar signal transduction path-ways in hematopoietic cell lines. Oncogene 13, 1147-52. Teste quanto a atividade contra c-KIT
[000337] O vetor doador de baculovírus pFbacG01 GIBCO é empregado para gerar um baculovírus recombinante que expressa os ami- noácidos 544-976 da região de aminoácido dos domínios de cinase citoplásmica de c-Kit humano. As seqüências de codificação para o domínio citoplásmico de c-Kit são amplificadas por PCR de uma biblioteca de c-DNA de útero humano (Clontech). O fragmento de DNA amplificado e o vetor de pFbacG01 são tornados compatíveis para ligação por digestão com BamH1 e EcoRI. A ligação destes fragmentos de DNA resulta no plasmídeo c-Kit doador de baculovirus. A produção dos vírus, a expressão de proteínas em células de Sf9 e a purificação das proteínas fundidas por GST são executadas como segue:
[000338] Produção de vírus: O vetor de transferência pFbacG01-c- Kit contendo o domínio de c-Kit cinase é transfectado na linhagem de célula DH10Bac (GIBCO) e as células transfecctadas são semeadas nas placas de ágar seletivas. Colônias sem inserção da seqüência de fusão no genoma viral (transportado pelas bactérias) são azuis. Colônias brancas isoladas são selecionadas e o DNA viral (bacmid) é isolado das bactérias através de procedimentos de purificação de plasmí- deo padrões. Células de Sf9 ou células de Sf21 Coleção de Cultura do Tipo Americano são em seguida transfectadas em frascos de 25 cm2 com o DNA viral empregando-se reagentes Cellfectin.
[000339] Determinação de expressão de proteína em pequena em células de Sf9: Meios contendo vírus são coletados da cultura de célula transfectadas e empregados para infecção para aumentar seu título. Meios contendo vírus obtidos após dois ciclos de infecção são empregados para expressão de proteína em grande escala. Para a expressão de proteína em grande escala, placas de cultura de tecido redondas de 100 cm2 são semeadas com 5 x 107 células/placas e in-fectadas com 1 mL de meios contendo vírus (aprox. 5 MOIs). Depois de 3 dias as células são raspadas da placa e centrifugadas a 500 rpm durante 5 minutos. Pelotas de células, de 10 a 20 placas de 100 cm2, são resuspensas em 50 mL de tampão de lise gelado (Tris-HCl a 25 mM, pH 7,5, EDTA a 2 mM, NP-40 a 1%, DTT a 1 mM, PMSF a 1 mM). As células são agitadas em gelo durante 15 minutos e em seguida centrifugadas a 5000 rpm durante 20 minutos.
[000340] Purificação de proteína rotulada por GST: O lisado de células centrifugado é carregado em uma coluna de glutationa- sefarose de 2 mL (Pharmacia) e lavado três vezes com 10 mL de Tris- HCl a 25 mM, pH 7,5, EDTA a 2 mM, DTT a 1 mM, NaCl a 200 mM. A proteína rotulada por GST é eluída por 10 aplicações (1 mL cada) de Tris-HCl a 25 mM, pH 7,5, glutationa reduzida a 10 mM, NaCl a 100 mM, DTT a 1 mM, Glicerol a 10% e armazenada a -70°C.
[000341] Ensaio de cinase: Ensaios de tirosina proteína cinase com GST-c-Kit purificado são realizados em um volume final de 30 μL con-tendo 200 - 1800 ng de proteína de enzima (dependendo da atividade específica), Tris-HCl a 20 mM, pH 7,6, MnCl2 a 3 mM, MgCl2 a 3 mM, DTT a 1 mM, Na3VO4 a 10 μM, poly(Glu,Tyr) 4:1 a 5 μg/mL, DMSO a 1%, ATP a 1,0 μM e [y33P] ATP a 0,1 0.1 μCi. A atividade é analisada na presença ou ausência de inibidores, medindo-se a incorporação de 33P de [y33P] ATP no substrato de poli(Glu,Tyr) 4:1. O ensaio (30 μL) é realizado em placas de 96 cavidades a temperatura ambiente durante 20 minutos sob condições descritas abaixo e terminado pela adição de 20 μL de EDTA a 125 mM. Subseqüentemente, 40 μL da mistura de reação são transferidos em membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, E.U.A.) anteriormente saturada durante 5 minutos com metanol, enxaguada com água, e em seguida satuada durante 5 minutos com H3PO4 a 0,5% e montada em tubulação a vácuo com a fonte de vácuo desconectada. Após o manchamento de todas as amostras o vácuo é conectado e cada cavidade enxaguada com 200 μL H3PO4 a 0.5%. As membranas são removidas e lavadas 4 x em um agitador com H3PO4 a 1,0% e uma vez com etanol. As membranas são contadas após secagem a temperatura ambiente, montagem em estrutura de 96 cavidades Packard TopCount, e adição de 10 μL/cavidade de Microscint TM (Packard). Valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear do percentual de inibição de cada composto em duplicata, a quatro concentrações (normalmente 0,01, 0,1, 1 e 10 μM). Uma unidade de atividade de proteína cinase é definida como 1 nmole de 33P ATP transferido de [y33P] ATP para a proteína de substrato por minuto por mg de proteína a 37 °C.Teste quanto a atividade contra EphB4
[000342] A eficácia de compostos da fórmula I como inibidores ou cinases receptoras de Efrina B4 (EphB4) pode ser demonstrada como segue:
[000343] Geração de vetor de expressão de fusão por GST Bac-to- BacTM (Invitrogen Life Technologies, Basel, Suíça): Regiões de codificação citoplasmática inteiras da classe de EphB são amplificadas por PCR a partir de bibliotecas de cDNA derivadas de placenta ou cérebo humano, respectivamente. Baculovírus recombinantes são gerados os quais expressam a região 566-987 de aminoácido do receptor de EphB4 humano (SwissProt Database, Acessão N° P54760). A seqüên- cia de GST é clonada em vetor de pFastBaC1® (Invitrogen Life Technologies, Basel, Suíça) e PCR amplificado. cDNAs codificando domínios de receptor EphB4, respectivamente são clonados na estrutura 3’ principal para a seqüência de GST neste vetor de FastBaC1 modificado para gerar vetores doadores pBac-to-Bac™. Colônias isoladas originando-se da transformação são inoculadas para produzir durante a noite culturas para preparação de plasmídeo pequena escala. A análise de enzima de restrição de DNA de plasmídeo revela vários clones para conter inserções do tamanho esperado. Pelo seqüen- ciamento automatizado as inserções e aproximadamente 50 bp das seqüências de vetor de flanqueamento são confirmadas em ambos os filamentos.
[000344] Produção de vírus: Vírus para cada uma das cinases são produzidos de acordo com o protocolo fornecido por GIBCO se não estabelecido de outra forma. Em resumo, vetores de transferência con-tendo os domínios de cinase são transfectados na linhagem de células de DH10Bac (GIBCO) e semeados em placas de ágar seletivas. Colônias sem inserção da seqüência de fusão no genoma viral (transportado pelas bactérias) são azuis. Colônias brancas isoladas são selecionadas e o DNA viral (bacmid) isolado das bactérias através de procedimentos de purificação de plasmídeo padrões. Células de Sf9 ou células de Sf21 são em seguida transfectadas em frascos de 25 cm2 com o DNA viral empregando-se reagente Cellfectin de acordo com o protocolo.
[000345] Purificação de cinases rotuladas por GST: O lisado de células centrifugado é carregado em uma coluna de glutationa-sefarose de 2 mL (Pharmacia) e lavado três vezes com 10 mL de Tris-HCl a 25 mM, pH 7,5, EDTA a 2mM, DTT a 1 mM, NaCl a 200 mM. As proteínas rotuladas por GST- são em seguida eluídas por 10 aplicações (1 mL cada) de Tris-HCl a 25 mM, pH 7,5, glutationa reduzida a 10 mM, NaCl a 100 mM, DTT a 1 mM, Glicerol a 10% e armazenadas a -70°C.
[000346] Ensaios de proteína cinase: As atividades de proteína cina- ses são analisadas na presença ou ausência de inibidores, medindose a incorporação de 33P de [y33P]ATP em um polímero de ácido glu- tâmico e tirosina (poli(Glu,Tyr)) como um substrato. Os ensaios de ci- nase com GST-EphB purificado (30 ng) são realizados durante 15 - 30 minutos a temperatura ambiente em um volume final de 30 μL contendo Tris-HCl a 20 mM, pH 7,5, MgCh a 10 mM, MnCh a 3 - 50 mM, Na3VO4 a 0,01 mM, DMSO a 1%, DTT a 1 mM, poli(Glu,Tyr) 4:1 a 3 μg/mL (Sigma; St. Louis, Mo., E.U.A.) e ATP a 2,0 - 3,0 μM (y-[33P]- ATP 0,1 μCi). O ensaio é terminado pela adição de 20 μL de EDTA a 125 mM. Subseqüentemente, 40 μl da mistura de reação são transferidos em membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, E.U.A.) anteriormente saturada durante 5 minutos com metanol, enxaguada com água, em seguida saturada durante 5 minutos com H3PO4 a 0.5% e montada em tubulação a vácuo com fonte de vácuo desconectada. Após o manchamento de todas as amostras, o vácuo é conectado e cada cavidade enxaguada com 200 μl de H3PO4 a 0.5%. As membranas são removidas e lavadas 4 x em um agitador com H3PO4 a 1,0%, uma vez com etanol. As membranas são contadas após secagem a temperatura ambiente, montagem em estrutura de 96 cavidades Packard TopCount, e adição de 10 μL/cavidade de MicroscintTM (Packard). Os valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear do percentual de inibição de cada composto em duplicata, em quatro concentrações (normalmente 0,01, 0,1, 1 e 10 μM). Uma unidade de atividade de proteína cinase é definida como 1 nmole de 33P ATP transferido de [y33P] ATP para a proteína de substrato por minuto por mg de proteína a 37 °C.Teste quanto a atividade contra EGF-R:
[000347] A inibição de atividade de EGF-R tirosina cinase pode ser demonstrada empregando-se métodos conhecidos, por exemplo, em-pregando-se o domínio intracelular recombinante do receptor de EGF [EGF-R ICD; veja, por exemplo, E. McGlynn e outros, Europ. J. Bio- chem. 207, 265-275 (1992)]. Comparado com o controle sem inibidor, os compostos de fórmula I inibem a atividade de enzima em 50% (IC50), por exemplo, em uma concentração de 0,0005 a 0,5 μM, especialmente de 0,001 a 0,1 μM.
[000348] Assim como ou em vez de inibir atividade de EGF-R tirosina cinase, os compostos de fórmula I também inibem outros membros desta família de receptores, como ErbB-2. A atividade inibidora (IC50) é aproximadamente na faixa de 0,001 a 0,5 μM. A inibição de ErbB-2 tirosina cinase (HER-2) pode ser determinada, por exemplo, analoga-mente ao método empregado para EGF-R proteína tirosina cinase [veja C. House e outros, Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)]. A ErbB-2 cinase pode ser isolada, e sua atividade determinada, por meio de protocolos conhecidos de per si, por exemplo, de acordo com T. Akiyama e outros, Science 232, 1644 (1986).Teste quanto a atividade contra VEGF-R2 (KDR):
[000349] A inibição de autofosforilação de receptor induzida por VEGF pode ser confirmada com outros experimentos in vitro em células tais como células de CHO transfectadas que expressão permanentemente de receptor de VEGF-R2 humano (KDR), são semeadas em meio de cultura completo (com soro de bezerro fetal a 10% = FCS) em placas de cultura de células de 6 cavidades e incubadas a 37°C sob CO2 a 5% até que eles apresentem cerca de 80% de confluência. Os compostos a serem testados são em seguida diluídos em meio de cultura (sem FCS, com albumina de soro bovino a 0,1%) e adicionados às células. (Controles compreendem meio sem compostos de teste). Depois de duas horas de incubação a 37°C, VEGF recombinante é adicionado; a concentração de VEGF final é 20 ng/ml. Depois de uma outra incubação de cinco minutos a 37°C, as células são lavadas duas vezes com PBS gelado (salina tamponada por fosfato) e imediatamente lisadas em 100 μl tampão de lise por cavidade. Os lisados são em seguida centrifugados para remover os núcleos de células, e as concentrações de proteína dos sobrenadantes são determinadas empregando-se um ensaio de proteína comercial (BIORAD). Os lisados podem então ou ser imediatamente empregados ou, se necessário, armazenados a -20°C.
[000350] Um ELISA sanduíche é realizado para medir a fosforilação de VEGF-R2: um anticorpo monoclonal para VEGF-R2 (por exemplo, Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin, Novartis ou anticorpo de monoclonal comparável) é imobilizado em placas de ELISA pretas (OptiPlateTM HTRF-96 de Packard). As placas são em seguida lavadas e os sítios de ligação de proteína livre restantes são saturados com TopBlock® a 3% (Juro, Cat. #TB232010) em salina tamponada por fosfato com Tween 20® (monolaurato de polioxietileno(20)sorbitano, ICI/Uniquema) (PBST). O lisados de células (20 μg de proteína por ca-vidades) são em seguida incubados nestas placas durante a noite a 4°C juntos com um anticorpo anti-fosfo tirosina acoplado com fosfatase alcalina (PY20:AP de Zymed). As placas são lavadas de novo e a ligação do anticorpo de antifosfotirosina ao receptor fosforilado capturado é em seguida demonstrada empregando-se um substrato de AP lumi- nescente (CDP-Star, pronto para o uso, com Emerald II; Applied Biosystems). A luminescência é medida em um Contador de Cintilação de Microplaca Packard Top Count. A diferença entre o sinal do controle positivo (estimulado com VEGF) e aquele do controle negativo (não estimulado com VEGF) corresponde a fosforilação de VEGF-R2 induzida por VEGF (= 100%). A atividade das substâncias testadas é calculada como percentual de inibição de fosforilação de VEGF-R2 induzida VEGF, onde a concentração de substância que induz metade da inibição máxima é definida como o IC50 (dose inibidora para 50% de inibição).Teste quanto a atividade contra as proteínas cinases recombinan- te Ret (Ret-Men2A), Tie-2 (Tek) e FGFR3-K650E:
[000351] Clonagem e expressão de proteína cinases recombi- nantes: (Ret); O Vetor doador de Baculovírus pFB-GSTX3 foi empregado para gerar um Baculovírus recombinante que expressa a região 658-1072 de aminoácidos do domínio de cinase intra-citoplásmica de Ret-Men2A humano que corresponde ao domínio de cinase do tipo silvestre de Ret. A seqüência de codificação para o domínio citoplás- mico de Ret foi amplificada por PCR a partir do plasmídeo RET-Men2A de pBABEpuro que foi recebido do Dr. James Fagin, Faculdade de Medicina, Universidade de Cincinnati (colaboração de Novartis). Os fragmentos de DNA amplificados e o vetor de pFB-GSTX3 foram tor-nados compatíveis para ligação por digestão com SalI e KpnI. A ligação destes fragmentos de DNA resultou no plasmídeo doador de bacu- lovírus pFB-GX3-Ret(-Men2A).
[000352] (Tie-2/Tek): O vetor doador de baculovírus pFbacG01 foi empregado para gerar um baculovírus recombinante que expressou os aminoácidos 773-1124 da região de aminoácido do domínio de cinase citoplásmica de Tek humano, N-terminalmente fundido a GST (Fornecido pelo Dr. Marmé, Instituto de Medicina Molecular, Friburgo, Alemanha com base em uma Colaboração de Pesquisa). Tek foi re-clonado no vetor de transferência pFbacG01 por excisão de EcoRI e ligação no pFbacG01 digerido por EcoRI (FBG-Tie2/Tek).
[000353] (FGFR-3-K650E): O vetor doador de baculovírus pFas-tBacGST2 foi empregado para gerar um baculovírus recombinante que expressou os aminoácidos 411-806 da região de aminoácidos (aa) do domínio citoplásmico de FGFR-3 humano, N-terminalmente fundido a GST (Fornecido pelo Dr. Jim Griffin, Dana Farber Cancer Institute, Boston, E.U.A. Com base em uma Colaboração de Pesquisa). O DNA codificando os aminoácidos 411-806 foi amplificado por PCR, inserido no vetor de pFastBac-GT2 para produzir pFB-GT2-FGFR3-wt. Este plasmídeo foi por sua vez empregado para gerar um vetor codificando FGFR3(411-806) com uma mutação em K650 empregando-se o Kit de Mutagênese Direcionada ao Sítio Stratagene XL para produzir pFB- GT2-FGFR3-K650E. A produção dos vírus, a expressão de proteínas em células de Sf9 e a purificação das proteínas fundidas por GST foram realizadas tal como descrito nas seções seguintes.
[000354] Produção de vírus: Vetores de transferência contendo os domínios de cinase foram transfectados na linhagem de células DH10Bac (GIBCO) e semeados em placas de ágar seletivas. Colônias sem inserção da seqüência de fusão no genoma viral (transportado pelas bactérias) são azuis. Colônias brancas isoladas foram selecionadas e o DNA viral (bacmid) isolado das bactérias através de procedimentos padrões de purificação de plasmídeo. Células de Sf9 ou células de Sf21 foram em seguida transfectadas em frascos de 25 cm2 com o DNA viral empregando-se reagente Cellfectin.
[000355] Determinação de expressão de proteína em pequena escala em células de Sf9: Meios contendo vírus foram coletados da cultura de células transfectadas e empregados para infecção para aumentar seu título. Meios contendo vírus obtidos depois de dois círculos de infecção foram empregados para expressão de proteína em grande escala. Para expressão de proteína de grande escala, placas de cultura de tecido redondas de 100 cm2 foram semeados com 5 x 107 célu- las/placa e infectadas com 1 mL de meios contendo vírus (aprox. 5 MOIs). Depois de 3 dias as células foram raspadas da placa e centrifugadas a 500 rpm durante 5 minutos. Pelotas de célula de 10 a 20 placas de 100 cm2 foram re-suspensas em 50 mL de tampão de lise gelado (Tris-HCl a 25mM, pH 7,5, EDTA a 2mM, NP-40 a 1%, DTT a 1mM, PMSF a 1mM). As células foram agitadas em gelo durante 15 minutos e em seguida centrifugadas a 5000 rpm durante 20 minutos.
[000356] Purificação de proteínas rotuladas por GST: O lisado de células centrifugado foi carregado em uma coluna de glutationa- sefarose de 2 mL e lavado três vezes com 10 mL de Tris-HCl a 25 mM, pH 7,5, EDTA a 2 mM, DTT a 1 mM, NaCl a 200 mM. As proteínas rotuladas por GST foram em seguida eluídas por 10 aplicações (1 mL cada) de Tris-HCl a 25 mM, pH 7,5, glutationa reduzida a 10 mM, NaCl a 100 mM, DTT a 1 mM, Glicerol a 10% e armazenadas a -70°C.
[000357] Medição da atividade de enzima: Ensaios de tirosina proteína cinase com qualquer um GST-Ret, GST-Tek ou GST-FGFR-3- K650E purificado foram realizados em um volume final de 30 μL com concentrações finais dos componentes seguintes: Ret incluiu 15 ng de GST-Ret, Tris-HCl a 20 mM, pH 7,5, MnCl2 a 1 mM, MgCl2 a 10 mM, DTT a 1 mM, poli(Glu,Tyr) 4:1 a 3 μg/mL, DMSO a 1 % e ATP a 2,0 μM (Y-[33P]-ATP 0,1 μCi). Tek incluiu 150 ng de GST-Tek, Tris-HCl a 20 mM, pH 7,5, MnCl2 a 3 mM, MgCl2 a 3 mM, DTT a 1 mM, Na3VO4 a 0,01 mM, PEG 20.000 a 250 μg/mL, poli(Glu,Tyr) 4:1 a 10 μg/mL, DMSO a 1% e ATP a 4,0 μM (Y-[33P]-ATP 0,1 μCi). FGFR-3-K650E incluiu 10 ng de GST-FGFR-3-K650E, Tris-HCl a 20 mM, pH 7,5, MnCl2 a 3 mM, MgCl2 a 3 mM, DTT a 1 mM, PEG 20.000 a 0,01 mM, poli(Glu,Tyr) 4:1 a 10 μg/mL, DMSO a 1% e ATP a 4,0 μM (Y-[33P]-ATP 0,1 μCi). A atividade foi analisada na presença ou ausência de inibidores, medindo-se a incorporação de 33P de [Y33P] ATP em poli(Glu,Tyr) 4:1. O ensaio foi realizado em placas de 96 cavidades a temperatura ambiente durante 30 minutos sob condições descritas abaixo e terminado pela adição de 50 μL de EDTA a 125 mM. Subseqüentemente, 60 μL da mistura de reação foram transferidos em membrana Immobi- lon-PVDF (Millipore) anteriormente saturada durante 5 minutos com metanol, enxaguada com água, em seguida saturada durante 5 minutos com H3PO4 a 0,5% e montado em tubulação a vácuo com a fonte de vácuo desconectada. Após o manchamento de todas as amostras o vácuo foi conectado e cada cavidade enxaguada com 200 μL H3PO4 a 0,5%. As membranas foram removidas e lavadas 4 x em um agitador com H3PO4 a 1,0%, uma vez com etanol. As membranas foram contadas depois de secagem a temperatura ambiente, montagem em estrutura de 96 cavidades Packard TopCount, e adição de 10 μL/cavidade de Microscint TM (Packard). Os valores de IC50 foram calculados através de análise de regressão linear do porcentual de inibição de cada composto em duplicata, em quatro concentrações (normalmente 0,01, 0,1, 1 e 10 μM). Uma unidade de atividade de proteína cinase é definida como 1 nmole de 33P ATP transferida de [y33P] ATP para a proteína de substrato por minuto por mg de proteína a 37 °C.
[000358] Com base nos estudos inibidores aqui anteriormente descritos, um composto de Fórmula (I) ou (I*) (ou fórmula exemplar destas) de acordo com a invenção apresenta eficácia terapêutica especialmente contra distúrbios dependente de proteína cinase, especialmente doenças proliferativas.
[000359] As uréias de arila de heteroarila úteis de acordo com a in-venção, especialmente compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), que inibem as atividades de proteína cinase mencionadas, especialmente tirosina proteína cinases mencionadas acima e abaixo, podem por esse motivo ser empregadas no tratamento de doenças dependentes de proteína cinase. Doenças dependentes de proteína cinase são especialmente doenças proliferativas, de preferência tumores benignos ou especialmente malignos (por exemplo, carcinoma dos rins, fígado, glândulas supla-renais, bexiga, mama, estômago, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmões, vagina ou tiróide, sarcoma, glioblastomas e numerosos tumores do pescoço e cabeça, assim como leucemias). Eles são capazes de causar a regressão de tumores e prevenir a formação metástases de tumores e o desenvolvimento de (também micro) metástases. Além disso elas podem ser empregadas em hiperproliferação epidérmica (por exemplo, psoríase), em hiperpla- sia da próstata, e no tratamento de neoplasias, especialmente de caráter epitelial, por exemplo, carcinoma mamário. Também é possível empregar os compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) no tratamento de doenças do sistema imune na medida em que várias ou, especialmente, tirosina proteína cinases individuais estão envolvidas; além disso, os compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) podem ser empregados também no tratamento de doenças do sistema nervoso central ou periférico onde a transmissão de sinal por pelo menos uma tirosina proteína cinase, especialmente selecionada daquelas mencionadas especificamente, está envolvida.
[000360] A expressão de FGFR1 (também conhecida como "Flg"), FGFR2 (também conhecida como "Bek") e similares pertencentes a uma família de receptor de fator de crescimento de fibroblastos relata- se ser encontrada em vários cânceres tais como tumores cerebrais, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço, e câncer da próstata (Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A., 87: 5710-5714 (1990); Oncogene. 14 de agosto de 1997; 15 (7): 817-26; Cancer Res. 15 de janeiro de 1994; 54 (2): 523-30; Cancer Res. 1 de fevereiro de 1992; 52 (3): 571-7). Em particular, é relatado com relação ao câncer gástrico que superexpressão de FGFR2 correlaciona-se com mau prognóstico principalmente em cânceres fracamente diferenciados tais como cânceres gástricos de cirro (Clin Cancer Res. agosto de 1996; 2 (8): 1373-81; J Cancer Res Clin Oncol. Abril de 2001; 127 (4): 207-16; Int Rev Cytol. 2001; 204: 49-95). Outras doenças associadas com FGFR1 e FGFR4 são diabetes e obesidade.
[000361] Doenças relacionadas a FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4 estão descritas anteriormente aqui sob o título "ANTECEDENTES", e como inibidores destas cinases os compostos da invenção podem encontrar aplicação no tratamento daquelas doenças.
[000362] Como inibidores de atividade de tirosina cinase receptora de VEGF, os compostos da invenção podem primariamente inibir o desenvolvimento de vasos sanguíneos e são desse modo, por exemplo, eficazes contra várias doenças associadas com angiogênese des- regulada, especialmente doenças causadas por neovascularização ocular, especialmente retinopatias, tais como retinopatia diabética ou degeneração macular relacionada com a idade, psoríase, heman gioblastoma, tais como hemangioma, distúrbios proliferativos de células mesangiais, tais como doenças renais crônicas ou agudas, por exemplo, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica ou rejeição de transplante, ou especialmente doença renal inflamatória, tal como glomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite mesangioproliferativa, síndrome hemolítico- urêmica, nefropatia diabética, nefroesclerose hipertensiva, ateroma, restenose arterial, doenças auto-imunes, diabetes, endometriose, asma crônica, e especialmente doenças neoplásicas (tumores sólidos, mas também leucemias e outro "tumores líquidos", especialmente aqueles expressando KDR), tais como especialmente câncer de mama, câncer do cólon, câncer do pulmão (especialmente câncer de pulmão de célula pequena), câncer da próstata ou sarcoma de Kaposi. Um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) (ou um N- óxido deste) inibe o crescimento de tumores e é especialmente adequado para prevenir a dispersão metastática de tumores e o desenvolvimento de micrometástases.
[000363] Receptor 2 de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-R2; KDR) é seletivamente expresso no endotélio vascular primário e é essencial para o desenvolvimento vascular normal. A fim de crescer além do tamanho mínimo, os tumores devem gerar nova provisão vascular. Angiogênese, ou a germinação de novos vasos sanguíneos, é um processo central no desenvolvimento de tumores sólidos. Para muitos cânceres, o nível de vascularização de um tumor é um indicador de prognóstico negativo significando doença agressiva e potencial aumentado quanto à metástase. Recentes esforços para entender a base molecular de angiogênese associada ao tumor apresentam identificado vários alvos terapêuticos potenciais, incluindo as tiro- sinas cinases receptoras para o fator angiogênico fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (veja Zeng e outros, J. Biol. Chem. 276(35), 32714-32719 (2001)). As uréias de arila de heteroarila de acordo com a presente invenção, especialmente os compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) para uso como inibidores de KDR são desse modo especialmente apropriadas para a terapia de doenças relacionada a superexpressão de tirosina cinase receptora de VEGF. Entre estas doenças, especialmente retinopatias, degeneração macular relacionada com a idade, psoríase, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerose, doenças inflamatórias, tais como doenças inflamatórias reumatóides ou reumáticas, especialmente artrite, tais como artrite reumatóide, ou outros distúrbios inflamatórios crônicos, tais como asma crônica, aterosclerose arterial ou pós- transplantacional, endometriose, e especialmente doenças neoplási- cas, por exemplo, os então chamados tumores sólidos (especialmente cânceres do trato gastrointestinal, pâncreas, mama, estômago, cérvi- ce, bexiga, rim, próstata, ovários, endométrio, pulmão, cérebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, mesoterioma pleural maligno, linfoma ou mieloma múltiplo) e tumores líquidos (por exemplo, leucemias) são especialmente importantes.
[000364] Em particular, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proliferativo, um distúrbio esquelético, um câncer, um tumor sólido, especialmente um câncer epitelial, uma doença auto-imune ou inflamatório mediada por célula T.
[000365] Em leucemia mielogenosa crônica (CML), uma transloca- ção cromossômica reciprocamente equilibrada em células-tronco he- matopoéticas (HSCs) produz o gene híbrido de BCR-ABL. Este codifica a proteína de fusão de Bcr-Abl oncogênica. Enquanto ABL codifica uma proteína tirosina cinase rigorosamente regulada, que desempenha um papel fundamental na regulação da proliferação, aderência e apoptose celular, o gene de fusão de BCR-ABL codifica como cinase constitutivamente ativada, que transforma HSCs para produzir um fe- nótipo exibindo proliferação clonal desregulada, capácidoade reduzida para aderir ao estroma de medula óssea e uma resposta apoptótica reduzida a estímulos mutagênicos que o permite acumular progressi-vamente mais transformações malignas. Os granulócitos resultantes deixam de desenvolver em linfócitos maduros e são libertados na cir-culação, conduzindo a uma deficiência nas células maduras e susceti-bilidade aumentada a infecção. Inibidores competitivos de ATP de Bcr- Abl foram descritos os quais impedem a cinase de ativar trilhas mito- gênicas e anti-apoptóticas (por exemplo, P-3 Cinase e STAT5), condu-zindo à morte das células de fenótipo de BCR-ABL e desse modo for-necendo uma terapia eficaz contra CML. As uréias de arila de hetero- arila úteis de acordo com a presente invenção, especialmente os com-postos da Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) são desse modo especialmente apropriados para a terapia de doenças relacionada a sua superexpressão, especialmente leucemias, tais como leucemias, por exemplo, CML ou ALL.
[000366] Compostos da Fórmula I*, II*, III*, IV*, V*, VI*, VII*, VIII* ou IX* (ou fórmula exemplares destas), devido à sua atividade como inibidores de receptor de PDGF, também são especialmente apropriados no tratamento de doenças proliferativas, especialmente câncer de pulmão pequeno, aterosclerose, trombose, psoríase, escleroderma ou fibrose.
[000367] Há também experimentos para demonstrar a atividade antitumor de compostos da Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) in vivo: A atividade anti-tumor in vivo é testada, por exemplo, empregando linhagens de células de carcinoma de mama, tais como o carcinoma de mama dependente de estrogênio humano MCF-7 (ATCC: HTB22) ou ZR-75-1 (ATCC: CRL1500), ou os carcinomas de mama indepen- dentes de estrogênio MDA-MB468 (ATCC: HTB132) ou MDA-MB231 (ATCC: HTB26); linhagens de células de carcinoma de cólon, tais como carcinoma de cólon Colo 205 (ATCC: CCL222); linhagens de células de glioblastoma, tais como os glioblastomas U-87MG (ATCC: HTB14) ou U-373MG (ATCC: HTB17); linhagens de células de carcinoma de pulmão, tais como os "carcinomas de pulmão de célula pequena" NCI-H69 (ATCC: HTB119) ou NCI-H209 (ATCC: HTB172), ou o carcinoma de pulmão NCI-H596 (ATCC: HTB178); linhagens de células de tumor de pele, tais como os melanomas Hs294T (ATCC: HTB140) ou A375 (ATCC: CRL1619); linhagens de células de tumor dos sistemas geniturinário, tais como o carcinoma ovariano NIH- Ovcar3 (ATCC: HTB161), assim como o carcinomas próstata DU145 (ATCC: HTB81) ou PC-3 (ATCC: CRL1435), ou o carcinoma de bexiga T24 (ATCC: HTB4); carcinomas epiteliais, tais como o carcinoma epi- telial KB31; ou (especialmente com referência a leucemias) células de K562 (Coleção de Cultura do Tipo Americano, Mannassas, VA) ou células CFU-G humanas (CFU-G representa unidade formadora de colônia de granulócitos, e representa uma célula precursora de formação de granulócito prematura mas comprometida que circula na circulação sangüínea ou medula óssea) cada uma das quais é transplantada em camundongos nus Balb/c fêmea ou machos. Outras linhagens de células incluem linhagens de células leucêmica tais como K-562, SUPB15, MEG01, Ku812F, MOLM-13, BaF3, CEM/0, JURKAT/0 ou U87MG.
[000368] Tumores são obtidos após injeção subcutânea das respectivas células (mínimo 2 x 106 células em 100 ml de salina fisiológica tamponada por fosfato) nos camundongos portadores (por exemplo, 4 a 8 camundongos por linhagens de células). Os tumores resultantes são passados consecultivamente através de pelo menos três transplantes subseqüentes antes que o tratamento seja iniciado. Fragmenta de tumor (cerca de 25 mg cada) são injetados s.c. no flanco esquerdo dos animais empregando-se uma agulha Trocar de gauge 13 sob nar- cose de Forene (Abbott, Suíça) para implante. Os camundongos transplantados com tumor dependente de estrogênio são, além disso, providos com uma pelota de estrogênio (1,0 cm de um tubo com uma qualidade apropriado para propósitos médicos, Dow Chemicals, com 5 mg de estradiol, Sigma). O tratamento é iniciado rotineiramente (isto é em carga de tumor baixa ou intermediária), assim que o tumor alcance um tamanho médio de 100 mm3. O crescimento do tumor é determinado uma vez, duas vezes ou três vezes semanalmente (dependendo do crescimento do tumor da linhagem de célula) e 24 horas após o último tratamento por medição do diâmetro perpendicular. No caso de tumores, os volumes dos tumores são determinados de acordo com a Fórmula L x D x p/6 (veja Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. e Millar, J.J., Brit. J. Cancer, 45: 466-468, 1982). A atividade anti-tumor é expressa como T/C% (aumento médio do volume de tumor de animais tratados dividido pelo aumento médio de volume de tumor em animais de controle multiplicados por 100). Regressão de tumor (%) representa o menor volume de tumor médio comparado ao volume de tumor médio no inicio do tratamento. Cada animal no qual o tumor alcance um diâmetro de mais de 1,5 a 2 cm3 é sacrificado. O peso da leucemia é avaliado examinando-se igualmente a contagem de leucócitos periféricos e o peso do baço e timo em animais tumorados com linhagens de células de leucemia.
[000369] Um planejamento exemplar (entretanto não limitante) para administração de uma uréia de arila de heteroarila, especialmente de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), ou um sal deste, é a adminis-tração diária, de preferência com 1 a 3 dosagens diárias durante um tempo mais longo, possivelmente até que a doença seja curada ou, se apenas tratamento paliativo é obtido, tão longo quanto requerido; al-ternativamente, tratamento por exemplo, durante 5 dias, e/ou adminis- tração nos dias 1, 4 e 9, com repetição eventual depois de um certo tempo sem tratamento é possível. Alternativamente, tratamento várias vezes ao dia (por exemplo, 2 a 5 vezes) ou tratamento através de ad-ministração contínua (por exemplo, infusão), por exemplo, nos momentos indicados na última sentença, são possíveis. Geralmente, a administração é oralmente ou parenteralmente, de preferência oralmente. Os compostos de teste são de preferência diluídos em água ou em salina a 0,9 % estéril.
[000370] Todas as linhagens de célula de tumor humanas são obtidas da Coleção de Cultura do Tipo Americana (ATCC, Rockville, MD., E.U.A.) se não indicado de outra forma e são cultivadas nos meios sugeridos com os correspondentes aditivos (condições de cultura ATCC), se não mencionado de outra forma. As células BALB/c 3T3 transformadas por c-sis- e v-sis são obtidas do Dr. C. Stiles (Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, E.U.A.). Elas são cultivadas em "meio de Águia modificado de Dulbecco" (DMEM), que é suplementado com soro de bezerro a 10% e Higromicina B em uma concentração de 0,2 mg/ml ou G418 em uma concentração de 0,5mg/ml. células de BALB/c AMuLV A.6R.1 (ATCC) são mantidas em DMEM, suplementado com soro de bezerro fetal a 10%.
[000371] A atividade farmacológica de uma uréia de arila de hetero- arila da Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico ou em um procedimento de teste como essencialmente descrito daqui em diante.
[000372] Estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos de escada de dose, não aleatorizado de rótulo aberto em pacientes com uma das doenças de tumor mencionadas acima. Os efeitos benéficos sobre doenças proliferativas podem ser determinados diretamente pelos resultados destes estudos ou por mudanças no planejamento do estudo que são conhecidas como tais para uma pessoa versada na técnica. A eficácia do tratamento podem ser determinada em tais estu-dos, por exemplo, no caso de tumores após 18 ou 24 semanas por avaliação radiológica dos tumores a cada 6 semanas, no caso de uma leucemia por exemplo, por determinação da contagem dos glóbulos brancos anormais, e por manchamento de células mononucleares e/ou por meio da determinar de doença residual mínima (MRD) por exemplo, por FACS-LPC MRD ou PCR.
[000373] Alternativamente, um estudo de duplo cego controlado por placebo, pode ser empregado a fim de comprovar os benefícios das uréias de arila de heteroarila úteis de acordo com a invenção, especi-almente com os compostos da Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) mencionados aqui.
[000374] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece compostos de Fórmula I** representando um sub-grupo dos compostos de Fórmula I,
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em quer é selecionado dentre 0, 1 e 2;s é selecionado dentre 0 e 1;X1 é selecionado dentre O ou S;X é CR6;Y e Z são ambos nitrogênio;R1 é selecionado dentre -X5NR7R8, -X5NR7X5NR7R8, -X5NR7X5C(O)OR8, -X5OR7, -X5R7 e -X5S(O)0-2R7; em que X5 é uma ligação ou C1-4alquileno opcionalmente substituído por 1 a 2 radicais de C1-6alquila; R7 é selecionado dentre hidrogênio, C1-6alquila, C6-10aril- C0-4alquila, C5-10heteroaril-C0-4alquila, C3-10cicloalquil-C0-4alquila e C3- 10heterocicloalquil-C0-4alquila; e R8 é selecionado dentre hidrogênio e C1-6alquila; ou R7 e R8 juntos com o nitrogênio ao qual R7 e R8 estão ambos ligados formam heteroarila ou heterocicloalquila;em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila de R7 ou a combinação de R7 e R8 pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, C1-6alquila, C1-6alcóxi, alquila halo substituída, alcóxi halo substituído, -X5NR9R10, -X5OR9, -X5NR9S(O)2R10, -X5NR9S(O)R10, -X5NR9SR10, -X5C(O)NR9R10, -X5NR9C(O)NR9R10, -X5NR9C(O)R10, - X5NR9X5NR9R10, -X5NR9X5OR9, -X5NR9C(=NR9)NR9R10,-X5S(O)0- 2R11, -X5NR9C(O)R10, -X5NR9C(O)R11, -X5R11, -X5C(O)OR10, -X5S(O)2NR9R10,-X5S(O)NR9R10 e -X5SNR9R10; em que X5 é uma ligação ou C1-4alquileno; R9 e R10 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4alquila; e R11 é C3-10heterocicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais selecionados dentre C1- 4alquila, -X5NR9X5NR9R9, X5NR9X5OR9 e -X5OR9;R3 é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, C6-10aril-C0-4alquila, C5-10heteroaril-C0-4alquila, C3-10cicloalquil-C0-4alquila e C3- 10heterocicloalquil-C0-4alquila; em que qualquer alquila, arila, heteroari- la, cicloalquila ou heterocicloalquila de R3 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais selecionados dentre halo, C1-4alquila, -X5S(O)0- 2NR9R10 e -X5OR9; em que X5, R9 e R10 são tais como descritos acima;R45 é selecionado dentre C6-10aril-C0-4alquila, C5-10heteroaril-C0-4alquila, C3-10cicloalquil-C0-4alquila e C3-10heterocicloalquil-C0-4alquila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de R45 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais selecionados dentre halo, hidróxi, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila halo substituída, C1- 4alcóxi halo substituído e C3-8heterocicloC0-4alquila; em que qualquer substituinte de heterocicloalquila de R4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais de C1-4alquila;R2, R6 e R35 são independentemente selecionados dentre halo, hidróxi, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquila halo substituída e C1- 4alcóxi halo substituído; e os derivado de N-óxido, derivados de pró- drogas, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isôme- ros destes; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos) de tais compostos.
[000375] Para a definição do composto de Fórmula I**, as seguintes definições aplicam-se:
[000376] "Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo, alcóxi e alquila halo substituída, podem ser ou de cadeia linear ou ramificados. C1-4-alcóxi inclui, metóxi, etóxi, e outros mais. Alquila halo substituída inclui triflúormetila, pentaflúoreti- la, e outros mais.
[000377] "Arila" significa uma montagem de anel aromático bicíclico fundido ou monocíclico contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por exemplo, arila podem ser fenila ou naftila, de preferência fe- nila.
[000378] "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo de arila.
[000379] "Heteroarila" é tal como definida quanto a arila acima em que um ou mais dos membros de anel é um heteroátomo. Por exemplo, heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolini- la, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazoli- la, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
[000380] "Cicloalquila" significa uma montagem de anel policíclico em ponte ou bicíclico fundido, monocíclico, saturado ou parcialmente não saturado contendo o número de átomos de anel indicado. Por exemplo, C3-10cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc.
[000381] "Heterocicloalquila" significa cicloalquila, tal como definida nesta aplicação, com a condição de que um ou mais dos carbonos de anel indicados sejam substituídos por uma porção selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1- 4alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. Por exemplo, C3- 8heterocicloalquila como empregada nesta aplicação para descrever compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec- 8-ila, etc.
[000382] "Halogênio" (ou halo) de preferência representa cloro ou flúor, mas também pode ser bromo ou iodo.
[000383] "Formas mutante de BCR-Abl" significa alterações múltiplas ou únicas de aminoácidos da seqüência do tipo silvestre. Mais de 22 mutações foram relatadas até esta data com as mais comum sendo G250E, E255V, T315I, F317L e M351T.
[000384] "Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método de aliviar ou abrandar a doença e/ou seus sintomas concomitantes.
[000385] A proteína de fusão BCR-Abl é um resultado de uma trans- locação recíproca que funde o proto-oncogene de Abl com o gene de Bcr. BCR-Abl é então capaz de transformar células B através do aumento de atividade mitogênica. Este aumento resulta em uma redução da sensibilidade a apoptose, assim como alteração da adesão orientação automática das células progenitoras de CML. A presente invenção fornece compostos de Fórmula I**, composições e métodos para o tra-tamento de doença relacionada com cinase, particularmente doenças relacionadas com Abl, BCR-Abl, BMX, FGFR35, Lck, JNK1, JNK2, CSK, RAF, MKK6 e P38 cinase. Por exemplo, leucemia e outras distúrbios de proliferação relacionadas a BCR-Abl podem ser tratados através da inibição de formas do tipo silvestre e mutante de BCR-Abl.
[000386] Com referência a compostos de Fórmula I**, de preferência r é selecionado dentre 0, 1 e 2;s é selecionado dentre 0 e 1;X1 é selecionado dentre O ou S;R1 é selecionado dentre -X5NR7R8, -X5NR7X5NR7R8, -X5NR7X5C(O)OR8; em que X5 é uma ligação ou C1-4alquileno opcio-nalmente substituído por 1 a 2 radicais de C1-6alquila; R7 é selecionado dentre hidrogênio, C1-6alquila, C6-10aril-C0-4alquila, C5-10heteroaril-C0- 4alquila, C3-10cicloalquil-C0-4alquila e C3-10heterocicloalquil-C0-4alquila; e R8 é selecionado dentre hidrogênio e C1-6alquila; ou R7 e R8 juntos com o nitrogênio ao qual R7 e R8 são ambos ligados de heteroarila ou hete- rocicloalquila;em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila e heteroci- cloalquila de R7 ou a combinação de R7 e R8 pode ser opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais independentemente selecionados dentre halo, C1-6alquila, C1-6alcóxi, alquila halo substituída, -X5NR9R10, -X5C(O)NR9R10, -X5NR9C(O)R10, -X5S(O)0-2R11, -X5R11; R9 e R10 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-4alquila; e R11 é C3-10heterocicloalquila opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais de C1-4alquila;R3 é selecionado dentre hidrogênio, C1-4alquila, C6-10aril-C0- 4alquila, C5-10heteroaril-C0-4alquila, C3-10cicloalquil-C0-4alquila e C3- 10heterocicloalquil-C0-4alquila; em que qualquer alquila, arila, heteroari- la, cicloalquila ou heterocicloalquila de R3 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais selecionados dentre halo, C1-4alquila, -X5S(O)0- 2NR9R10 e -X5OR9; em que X5, R9 e R10 são tais como descritos acima;R45 é selecionado dentre C6-10aril-C0-4alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais selecionados dentre C1-4alquila halo substituída e C3-8heterocicloC0-4alquila; em que qualquer substituinte de heterocicloalquila de R45 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais de C1-4alquila;R35, R2 e R6 são independentemente selecionados dentre halo, C1-4alquila, C1-4alcóxi, e C1-4alquila halo substituída.
[000387] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I**, em que
[000388] R1 representa NR7R8 em que:R7 é selecionado dentre hidrogênio, metila, isopropila, carbóxi-etila, amino-propila, tetraidro-furan-2-ilmetila, diisopropil-amino-etila, ben- zo[1,3]dioxol-5-ila, fenila, furanil-metila, benzila, 1-fenil-etila, piridinila, fenetila, morfolino-propila, 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propila, cicloeptila, morfolino-etila, ciclopropila, piridinil-etila; em que qualquer fenila, benzila, piridinila, fenetila, morfolino, ciclopropila, cicloeptila, piridinila, fu- ranila e benzo-dioxolila é opcionalmente substituído por 1 a 2 radicais selecionados dentre metila, dimetil-amino, metil-carbonil-amino, morfo- lino, morfolino-metila, morfolino-sulfonila, metil-piperazinila, triflúor- metila, halo, metóxi, metil-amino-carbonila, amino-carbonila, metil- carbonil-amino,R8 é hidrogênio ou R7 e R8 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual R7 e R8 são ligados formam morfolino,X1 é oxigênio e os outros radicais e símbolos apresentam os mesmos significados como fornecidos para um composto de fórmula I** acima.
[000389] Em uma modalidade adicional em ralação a um composto de fórmula I**, R3 é selecionado dentre hidrogênio, metila, 2-metóxi-1- metil-etila, piridinil-metila, piridinil-etila, morfolino, pirrolidinil-etila, fene- tila, morfolino-etila, morfolino-propila, 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propila, cicloeptila, 3-(tetraidro-furan-2-il)-metila, pirrolidinil-etila e pirazinil- metila; em que qualquer alquila, arila, heteroarila, cicloalquila ou hete- rocicloalquila de R3 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais se-lecionados dentre flúor, metila e amino-sulfonila.
[000390] Em outra modalidade em relação a um composto de fórmula I**, s e r são ambos 1; R35 é selecionado dentre metila, metóxi e flúor; e R45 é selecionado dentre fenila opcionalmente substituída por tri- flúormetila, piperazinil-metila; em que qualquer substituinte de pipera- zinila de R45 é opcionalmente substituído por metila.
[000391] Em outra modalidade, r é 0; s é selecionado dentre 1 ou 2; e R35 é selecionado dentre metóxi e triflúormetila.
[000392] Compostos preferidos de fórmula I** são selecionados dentre : N-[4-M-3-(3-metil-3-{6-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}- ureído)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida; N-(3-{3-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5- ilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-(3-{3-[6-(3-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-(3-{3-[6-(3-Acetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3- triflúormetil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-metil-3-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-ureído}-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-[4- Metil-3-(3-metil-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}- ureído)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)- 3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N- (3-{3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureído}- 4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-(4-Flúor-3-{3-[6-(4-triflúormetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-ureído}-fenil)-4-(4-metil-piperazin- 1-ilmetil)-benzamida; N-(3-{3-[6-(4-Cloro-benzilamino)-pirimidin-4-il]-3- metil-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-{4-Metil-3-[3- metil-3-(6-fenetilamino-pirimidin-4-il)-ureído]-fenil}-3-triflúormetil- benzamida; N-(3-{3-[6-(4-Metóxi-benzilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil- ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-[4-Metil-3-(3-metil-3- {6-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-ureído)-fenil]-3- triflúormetil-benzamida; N-{4-Metil-3-[3-metil-3-(6-metilamino-pirimidin- 4-il)-ureído]-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-metil-3-[6-(1-fenil-etilamino)-pirimidin-4-il]-ureído}-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-metil-3-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]- ureído}-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Ciclopentilamino-pirimidin-4-il)-3-metil-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N- (3-{3-[6-(2-Diisopropilamino-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4- metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-metil-3-[6-(2-piridin-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-ureído}-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-metil-ureído]-4- metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-[3-(3-{6-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-3-metil-ureído)-4-metil-fenil]-3-triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-metil-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-(3-{3-[6-(2-Amino-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N- [3-(3-{6-[2-(4-Flúor-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-ureído)-4-metil-fenil]-3-triflúormetil-benzamida; N-(3-{3-[6-(4-Flúor-benzilamino)- pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida;ácido 3-(6-{1-Metil-3-[2-metil-5-(3-triflúormetil-bezoilamino)-fenil]-ureído}-pirimidin-4-ilamino)-propiônico; N-(3-{3-[6-(3-Amino-propilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil- benzamida; N-[3-(3-{6-[2-(4-Metóxi-fenil)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-ureído)-4-metil-fenil]-3-triflúormetil-benzamida; N-(3-{3-[6-(6-Metóxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3- triflúormetil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-metil-3-[6-(2-triflúormetil-benzilamino)-pirimidin-4-il]-ureído}-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N- [3-(3-{6-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-3-metil-ureído)-4-metil-fenil]-3-triflúormetil-benzamida; N-{4-Metil-3-[3-metil-3- (6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-ureído]-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N- (4-Metil-3-{3-metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-ureído}- fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-metil-3-[6-((3-metil-amino-carbonil-fenil)-amino)-pirimidin-4-il]-ureído}-fenil)-3-triflúormetil- benzamida; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-3-metil-ureído]-4- metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-metil-3-[6-((4-amino-carbonil-fenil)-amino)-pirimidin-4-il]-ureído}-fenil)-3-triflúormetil- benzamida; N-(3-{3-[6-(4-Acetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil- ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-[4-Metil-3-(3-metil-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-ureído)- fenil]-3-triflúormetil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-metil-3-[6-(3-morfolin-4- ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-ureído}-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-[4-Metil-3-(3-metil-3-{6-[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin- 4-il}-ureído)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin- 4-il)-3-ciclopentil-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-{3- [3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-ureído]-4-metil- fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(2- pirrolidin-1-il-etil)-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-{3- [3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-ureído]-4-metil- fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(2- metóxi-1-metil-etil)-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N- {3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-piridin-2-ilmetil-ureído]-4-metil-fenil}-3- triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(2-piridin-2-il- etil)-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino- pirimidin-4-il)-3-morfolin-4-il-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil- benzamida; N-(3-{3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)- etil]-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida; N-(3-{3-(6-Amino- pirimidin-4-il)-3-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]-ureído}-4-metil-fenil)-3- triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(3-morfolin-4- il-propil)-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-(3-{3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-[2-(2-flúor-fenil)-etil]-ureído}-4-metil-fenil)-3- triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-[6-(2,6-Dimetil-piridin-3-ilamino)- pirimidin-4-il]-3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil- benzamida; N-{3-[3-[6-(4,6-Dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2- morfolin-4-il-etil)-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-{3- [3-(6-Amino-5-metil-pirimidin-4-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-4-metil- fenil}-3-triflúormetil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-2-metil-pirimidin-4-il)- 3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida; 1- (6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(2,4-dimetóxi-fenil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)- uréia; 1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(2,5-dimetóxi-fenil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-uréia; 1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(3,4-dimetóxi-fenil)-1-(2-morfolin- 4-il-etil)-uréia; 1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(3,5-dimetóxi-fenil)-1-(2- morfolin-4-il-etil)-uréia; 1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(3,5-bis-triflúormetil- fenil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-uréia; e 1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(3,5-bis- triflúormetil-fenil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-tiouréia.
[000393] Outros compostos preferidos de Fórmula I** são detalhados nos Exemplos e Tabela I, a seguir.
[000394] Os compostos de Fórmula I** inibem abl cinase, especialmente v-abl cinase. Os compostos de Fórmula I** também inibem BCR-Abl cinase do tipo silvestre e mutações de BCR-Abl cinase e são desse modo adequados para o tratamento de doenças de tumor e câncer positivos a Bcr-abl, tais como leucemias (especialmente leucemia mielóide crônica e leucemia linfoblástica aguda onde são especialmente encontrados mecanismos apoptóticos de ação), e também apresentam efeitos sobre o subgrupo de células-tronco leucêmicas assim como potencial para a purificação destas células in vitro após a remoção das referidas células (por exemplo, remoção de medula óssea) e reimplantação das células assim que elas tenham sido purificadas de células de câncer (por exemplo, reimplantação de células de medula óssea purificadas).
[000395] PDGF (Fator de crescimento derivado das plaquetas) é um fator de crescimento de ocorrência muito comum que desempenha um importante papel tanto no crescimento normal quanto também em pro-liferação celular patológica, tal como é observado em carcinogênese e em doenças das células do músculo liso de vasos sanguíneos, por exemplo, em aterosclerose e trombose. Os compostos de Fórmula I** podem inibir atividade de receptor de PDGF (PDGFR) e são, por con-seguinte, adequados para o tratamento de doenças de tumor, tais como gliomas, sarcomas, tumores próstata, e tumores do cólon, mama, e ovário.
[000396] Os compostos de Fórmula I** podem ser empregados não apenas como uma substância inibidora de tumor, por exemplo, em câncer de pulmão de célula pequena, mas também como um agente para tratar distúrbios proliferativos não malignos, tais como ateroscle- rose, trombose, psoríase, escleroderma e fibrose, assim como para a proteção de células-tronco, por exemplo, para combater o efeito hemo- tóxico de agentes quimioterapêuticos, tais como 5-fluoruracila, e em asma. Os compostos de Fórmula I** podem especialmente ser empregados para o tratamento de doenças que respondem a uma inibição da cinase receptora de PDGF.
[000397] Os compostos de Fórmula I** apresentam efeitos úteis no tratamento de distúrbios que surgem como resultado de transplante, por exemplo, transplante alogênico, especialmente rejeição de tecido, tal como especialmente bronquiolite obliterante (OB), isto é uma rejeição crônica de transplantes de pulmão alogênico. Em contraste com pacientes sem OB, aqueles com OB freqüentemente apresentam uma elevada concentração de PDGF nos fluidos de lavado de broncoalveo- lar.
[000398] Os compostos de Fórmula I** também são eficazes em doenças associadas com migração e proliferação de células de músculo liso vascular (onde PDGF e PDGF-R freqüentemente também desempenham um papel), tais como restenose e aterosclerose. Estes efeitos e as conseqüências deste para a proliferação ou migração de células do músculo liso vasculare in vitro e in vivo pode ser demonstrado por administração dos compostos da presente invenção, e também por investigação de seu efeito sobre o espessamento da íntima vascular em seguida a lesão mecânica in vivo.
[000399] Os compostos de Fórmula I** também inibem processos celulares envolvendo fator de célula-tronco (SCF, também conhecido como o ligando de c-Kit ou fator de aço), tais como inibição de autofos- forilação de receptor de SCF (Kit) e ativação estimulada por SCF de MAPK cinase (proteína cinase ativada por mitógeno). Células de MO7e são uma linhagem de células de leucemia promegacariocítica humana que depende de SCF para proliferação. Os compostos da invenção podem inibir a autofosforilação de receptores de SCF.
[000400] A família de trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) promove a sobrevivência, crescimento e diferenciação dos tecidos neuronais e não neuronais. A proteína de TrkB é expressa em células do tipo neuroendócrinas no intestino delgado e cólon, nas células alfas do pâncreas, nos monócitos e macrófagos dos linfonodos e do baço, e nas camadas granulares da epiderme (Shibayama e Koizumi, 1996). A expressão da proteína de TrkB foi associada com uma progressão desfavorável de tumores de Wilms e de neuroblastomas. TkrB é além disso, expressa em células de próstata cancerosas mas não em células normais. A trilha de sinalização a jusante dos receptores de trk envolve a cascata de ativação de MAPK através dos genes de Shc, Ras ativado, ERK-1 e ERK-2, e a trilha de transdução PLC-gammal (Sugimoto e outros, 2001).
[000401] A cinase c-Src transmite sinais oncogênicos de muitos re-ceptores. Por exemplo, a superexpressão de EGFR ou HER3/neu em tumores conduz à ativação constitutiva de c-src, que é característica para a célula maligna, porém, ausente da célula normal. Por outro la- do, camundongos deficientes na expressão de c-src exibem um fenóti- po osteopetrótico, indicando uma participação fundamental de c-src em função de osteoclasto e um possível envolvimento em distúrbios relacionados.
[000402] A cinase da família de Tec, Bmx, uma proteína tirosina ci- nase não receptora, controla a proliferação células de câncer epitelial mamário.
[000403] O receptor 3 do fator de crescimento de fibroblasto mostrou exercer um efeito regulador negativo sobre o crescimento ósseo e uma inibição de proliferação de condrócito. A displasia de Tanatofórica é causada por diferentes mutações no receptor 3fator de crescimento de fibroblasto, e uma mutação, TDII FGFR35, apresenta uma atividade de tirosina cinase constitutiva que ativa o fator de transcrição Stat1, con-duzindo à expressão de um inibidor de ciclo celular, interrupção do crescimento e desenvolvimento ósseo anormal (Su e outros, Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR35 também é freqüentemente expresso em cânceres do tipo mieloma múltiplo.
[000404] A atividade de cinase regulada por soro e glicocorticóide (SGK), está correlacionada a atividades de canal de íon perturbado, em particular, aqueles dentre canais de sódio e/ou potássio e os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de hipertensão.
[000405] Lin e outros (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 e P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, apresentaram uma inibição de vascularização e crescimento de tumor e também um decréscimo em metás- tases de pulmão durante infecções adenovirais ou durante injeções do domínio extracelular de Tie-2 (Tek) em modelos xenoenxerto de melanoma e tumor de mama. Inibidores de Tie2 podem ser empregados em situações onde a neovascularização ocorre inadequadamente (isto é em retinopatia diabética, inflamação crônica, psoríase, sarcoma de Kaposi, neovascularização crônica devido a degeneração de macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil e cânceres).
[000406] Lck desempenha um papel sinalização de célula T. Os ca-mundongos que são desprovidos do gene de Lck apresentam uma fraca capácidoade para desenvolver timócitos. A função de Lck como um ativador positivo da sinalização de célula T sugere que inibidores de Lck podem ser úteis para tratamento de doença auto-imune tal como artrite reumatóide.
[000407] JNKs, juntamente com outros MAPKs, foram implicados como apresentando um papel na mediação de resposta celular a câncer, agregação de plaqueta induzida por trombina, distúrbios de imu-nodeficiência, doenças auto-imunes, morte celular, alergias, osteopo- rose e doença cardíaca. Os alvos terapêuticos relacionados a ativação da trilha de JNK incluem leucemia mielogenosa crônica (CML), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia, câncer e doenças neurode- generativa. Como resultado da importância da ativação de JNK asso-ciada com doença do fígado ou episódios de isquemia hepático, os compostos da invenção também pode ser úteis para tratar vários dis-túrbios hepáticos. Um papel para JNK em doença cardiovascular tal como infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva também foi relatado assim como foi mostrado que JNK medeia respostas hypertróficas a várias formas de estresse cardíaca. Foi demonstrado que a cascata de JNK também desempenha um papel na ativação de célula T, incluindo ativação do promotor de IL-2. Desse modo, inibidores de JNK podem ter valor terapêutico na alteração de respostas imunes patológicas. Um papel com relação a ativação de JNK em vários cânceres também foi estabelecido, sugerindo o uso potencial de inibidores de JNK em câncer. Por exemplo, JNK constitutivamente ati-vado está associado com tumorigênese mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996)]. JNK pode desempenhar um papel em sarcoma de Kaposi (KS). Outros efeitos proliferativos de outras citocinas implicadas na proliferação de KS, tais como fator de crescimento en- dotelial vascular (VEGF), IL-6 e TNF-α, também podem ser mediados por JNK. Além disso, a regulação do gene de c-jun em células transformadas de p210 BCR-ABL corresponde com a atividade de JNK, sugerindo um papel para inibidores de JNK no tratamento para leucemia mielogenosa crônica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)].
[000408] Certas condições proliferativas anormais acreditada-se estarem associadas com expressão de raf e, por esse motivo, acredita- se serem responsivas a inibição da expressão de raf. Níveis anormalmente elavados de expressão da proteína de raf também estão implicados na transformação e proliferação celular anormal. Estas condições proliferativas anormais acredita-se também serem responsivas a inibição da expressão de raf. Por exemplo, acredita-se que expressão da proteína de c-raf desempenha um papel na proliferação celular anormal uma vez que foi relatado que 60% de todas as linhagens células de carcinoma de pulmão expressam níveis extraordinariamente elevados de proteína e mRNA de c-raf. Outros exemplos de condições proliferativas anormais são distúrbios hiper-proliferativos tais como cânceres, tumores, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogênese, psorí- ase, aterosclerose e proliferação de células de músculo liso nos vasos sanguíneos, tais como estenose ou restenose em seguida à angioplas- tia. A trilha de sinalização celular da qual raf é uma parte também foi implicada em distúrbios inflamatórias caracterizados por proliferação de célula T (ativação e crescimento de célula T), tais como rejeição de enxerto de tecido, choque endotóxico, e nefrite glomerular, por exemplo.
[000409] A proteína cinases ativadas por estresse (SAPKs) são uma família de proteína cinases que representam o penúltima em trilhas de transdução de sinal que resultam em ativação do fator de transcrição c-jun e expressão de genes regulados por c-jun. Em particular, c-jun está envolvido na transcrição de genes que codificam proteínas envol-vida na reparação de DNA que é danificado devido a insultos genotó- xico. Por esse motivo, agentes que inibem atividade de SAPK em uma célula previnem reparação de DNA e sensibilizam a célula a agentes que induzem dano ao DNA ou inibem síntese de DNA e induzem apoptose de uma célula ou que inibem proliferação celular.
[000410] Proteína cinases ativadas por mitógeno (MAPKs) são membros de trilhas de transdução de sinal conservadas que ativam fatores de transcrição , fatores de translação e outras moléculas alvo em resposta a uma variedade de sinais extracelulares. MAPKs são ativadas por fosforilação a um motif de fosforilação dual apresentando a seqüência Thr-X-Tyr em cinases de proteína cinase ativada por mi- tógeno (MKKs). Em eucariotas maiores, o papel fisiológico da sinalização de MAPK foi correlacionado com eventos celulares tais como proliferação, ontogênese, desenvolvimento e diferenciação. Consequentemente, a capácidoade para regular transdução de sinal por meio destas trilhas (particularmente por meio de MKK4 e MKK6) poderia conduzir ao desenvolvimento de tratamentos e terapias preventivas para doenças humanas associadas com sinalização de MAPK, tais como doenças inflamatórias, doenças auto-imunes e câncer.
[000411] De acordo com os antecedentes, a presente invenção fornece um método para prevenção ou tratamento de quaisquer das doenças ou distúrbios descritos acima em um paciente com necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz (Veja, "Administration and Pharmaceutical Compositions", a seguir) de um composto de Fórmula I** ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Para qualquer dos anteriores usos, a dosagem requerida variará dependendo do modo de administração, a condição particular a ser tratada e o efeito desejado.
[000412] Em geral, compostos de Fórmula I** devem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer dos modos habituais e aceitáveis conhecidos na técnica, ou isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, a idade e saúde relativa do paciente, a potência do composto empregado e outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados para serem obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, seres humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou de forma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
[000413] Os compostos de Fórmula I** podem ser administrados como composições farmacêuticas por meio de qualquer rotina convencional, em particular entericamente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, ungüentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira convencional por meio de métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrifi- cantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também c) agluti-nantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. Composições injetáveis podem ser suspensões ou soluções isotônicas aquosas, e supositórios podem ser preparados de suspensões ou emulsões graxas. As composições podem ser ésterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectan- tes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um portador. Um portador pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com portadores, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para prender o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas matrizes também podem ser empregadas. Formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, são de preferência soluções aquosas, ungüentos, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões e preservativos.
[000414] Os compostos de Fórmula I** podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com outra substâncias imunomodula- tórias ou anti-inflamatórias, por exemplo, quando empregados em combinação com ciclosporina, rapamicina, ou ascomicina, ou análogos imunossupressores destas, por exemplo, ciclosporina A (CsA), ciclos- porina G, FK-506, rapamicina, ou compostos comparáveis, corticoste- róides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomi- da, mizoribina, ácido micofenólico, mofetila de mocofenolato, 15- desoxiespergualina, anticorpos imunossupressores, especialmente anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus ligandos, ou outros compostos imunomodulatórios, tais como CTLA41g. Onde os compostos da invenção são administrados em conjunção com outras terapias, as dosagens dos compostos co- administrados certamente variarão, dependendo do tipo de co-droga empregada, da droga específica empregada, da condição sendo tratada e assim sucessivamente.
[000415] A invenção também fornece umas combinações farmacêuticas, por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto de Fórmula I** tal como descrito aqui, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co- agente. O kit pode compreender instruções para sua administração.
[000416] Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similares tais como utilizados aqui são pretendidos para abranger administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são pretendidos para incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.
[000417] A expressão "combinação farmacêutica" tal como empre- gada aqui significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui igualmente combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. A expressão "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I** e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. A expressão "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I** e co-agente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. Isto também se aplica a terapia de coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
[000418] A presente invenção também inclui processos para a prepa-ração de compostos de Fórmula I**. Nas reações descritas aqui, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos de hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar sua participação não desejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser empregados de acordo com a prática padrão, por exemplo, veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley e Filhos, 1991.
[000419] Exemplos detalhados da síntese de um composto de Fórmula I** podem ser encontrados nos Exemplos, a seguir. Os exemplos incluem síntese de fase sólida de compostos de Fórmula I**.
[000420] Um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, possível terapia de combinação tomando a forma de combinação fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos sendo alternados ou administrados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros agentes tera-pêuticos. Um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) pode ademais ou além disso ser administrado especialmente para terapia de tumor, tal como terapia de leucemia, em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação destas. A terapia de longa duração é igualmente possível quanto é terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manter o estado do paciente depois da regressão de tumor, ou até terapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes em risco.
[000421] Agentes terapêuticos para possível combinação são espe-cialmente um ou mais compostos citostáticos ou citotóxicos, por exemplo, um agente quimioterapêutico ou vários selecionados do grupo compreendendo indarrubicina, citarabina, interferon, hidroxiuréia, bisulfan, ou um inibidor de biossíntese de poliamina, um inibidor de proteína cinase, especialmente de serina/treonina proteína cinase, tal como proteína cinase C, ou de tirosina proteína cinase, tal como tirosi- na cinase receptora do fator de crescimento da epiderme, um citocina, um regulador de crescimento negativo, tal como TGF-β ou IFN-β, um inibidor de aromatase, um citostático clássico, e um inibidor da interação de um domínio de SH2 com uma proteína fosforilada. Um exemplo específico de um agente de combinação é (N-{5-[4-(4-metil-piperazino- metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridinil)-2-pirimidina-amina (Gli- vec®/Gleevec®).
[000422] Um composto de acordo com a invenção não é apenas para o controle (profilático e de preferência terapêutico) de seres humanos, mas também para o tratamento de outros animais de sangue quente, por exemplo, de animais comercialmente úteis, por exemplo, roedores, tais como camundongos, coelhos ou ratos, ou cobaias. Um tal composto também pode ser empregado como um padrão de referência nos sistemas de teste descritos acima para permitir uma comparação com outros compostos.
[000423] Em geral, a invenção se refere também ao uso de um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) ou um N-óxido deste para a inibição de atividade de tirosina cinase, ou in vitro ou in vivo.
[000424] Com os grupos de compostos preferidos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) e N-óxidos destes, as definições de substi- tuintes das definições gerais mencionadas aqui anteriormente podem razoavelmente ser empregadas, por exemplo, para substituir mais de-finições gerais com mais definições específicas ou especialmente com definições caracterizadas como sendo preferidas.
[000425] Especialmente, a invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) ou de um N-óxido ou um possível tautômero deste ou de um sal farmaceuticamente aceitável de um tal composto para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que responde a uma inibição de ati-vidade de proteína cinase, em que a doença é uma doença neoplási- ca.
[000426] Mais particularmente, a invenção se refere ao uso de um composto da Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) ou de um N- óxido ou um possível tautômero deste; ou de um sal farmaceuticamen- te aceitável de um tal composto para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de leucemia que responde a uma inibição do Abl, Abl-Bcr, incluindo formas mutantes deste, e atividade de VEGF-R2 tirosina cinase.
[000427] Produtos ativos particulares são compostos mencionados nos exemplos e sais, ésteres, N-óxidos ou pró-drogas destes.
[000428] Além disso, a invenção fornece um método para tratamento de uma doença que responde a uma inibição da atividade de proteína cinase, que compreende administrar um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) ou um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que os radicais e símbolos apresentam os signifi-cados tais como definidos acima, em uma quantidade eficaz contra a referida doença, a um animal de sangue quente requerendo tal trata-mento.
[000429] Um composto da invenção pode ser preparado por processos que, embora não aplicados até agora para os novos compostos da presente invenção, são conhecidos de per si, onde os compostos e intermediários também podem estar presentes com grupos funcionais na forma protegida se necessário e/ou na forma de sais, com a condição de que um grupo formador de sal esteja presente e a reação na forma sal seja possível;
[000430] quaisquer grupos de proteção em um derivado protegido de um composto da Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) são removidos;
[000431] e, se assim desejado, um composto obtenível de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) é convertido em outro composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) ou um N-óxido deste, um composto livre de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) é convertido em um sal, um sal obtenível de um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) é convertido no composto livre ou outro sal, e/ou uma mistura de compostos isoméricos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) é separada nos isômeros individuais.
[000432] Compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção por trata-mento com um agente de redução (por exemplo, súlfur, dióxido de súlfur, fosfina de trifenila, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, triclo- reto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso, ou si-milares) a 0 a 80°C.
[000433] Derivado de pró-droga dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos para aqueles de ordinária versatilidade na técnica (por exemplo, para mais detalhes veja Saulnier e outros, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pág. 1985). Por exemplo, pró-drogas apropriadas podem ser preparadas por reação de um composto não derivado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1- aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares).
[000434] Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser produzidos por meios conhecidos para aqueles de ordinária versatilidade na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Filhos, Inc., 1999.
[000435] Compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados através de recristalização de uma mistura de solvente aquosa/ orgânica, empregando solventes orgânicos tais como dioxina, tetraidrofurano ou metanol.
[000436] Compostos da invenção podem ser preparados como os seus éstereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diaste- reômeros e recuperação dos enantiômeros opticamente puros. Embo- ra a resolução de enantiômeros possa ser realizada empregando-se derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereo- méricos cristalinos). Diastereômeros apresentam propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubili-dades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados levando a vantagem destas desigualdades. Os diastereômeros podem ser sepa-rados através de cromatografia, ou de preferência, através de técnicas de separação/ resolução com base nas diferenças em solubilidade. O enantiômero opticamente puro é em seguida recuperado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos que não resultaria em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de éstereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H., Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley e Filhos, Inc., 1981.
[000437] Na medida em que a produção dos materiais de partida não é descrita particularmente, os compostos são conhecidos ou podem ser preparado analogamente a métodos conhecidos na técnica ou como descritos nos Exemplos que virão a seguir.
[000438] Alguém de versatilidade na técnica observará que as trans-formações acima são apenas representativas de métodos para prepa-ração dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem conhecidos podem ser empregados similarmente.Grupos de proteção
[000439] Se um ou mais de outros grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi, amino, ou mercapto, são ou necessitam ser protegidos em um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), porque eles não devem tomar parte na reação, estes são grupos tais como são normalmente empregados na síntese de amidas, em particular compostos de peptídeo, e também de cefalosporinas e penicilinas, assim como derivado de ácido nucléico e açúcares.
[000440] Os grupos proteção já podem estar presentes em precursores e devem proteger os grupos funcionais interessados contra reações secundárias não desejadas, tais como acilações, eterificações, ésterificações, oxidações, solvólise, e reações similares. É uma carac-terística de grupos de proteção que eles proporcionam a si mesmos facilmente, isto é sem reações secundárias indesejadas, para remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por atividade de enzima, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, quais grupos de proteção são adequados com as reações mencionadas aqui anteriormente daqui em diante.
[000441] A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos de pro-teção, os próprios grupos de proteção, e suas reações de remoção são descritas por exemplo, em livros de referência padrões para síntese de peptídeo como citado aqui anteriormente, e em livros especiais sobre grupos protetores tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben-Weil, 4a edição, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, e em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nova Iorque.Preparações farmacêuticas, métodos, e usos
[000442] A presente invenção se refere também a composições far-macêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) ou um N-óxido deste como ingrediente ativo e que pode ser empregado especialmente no tratamento das doenças acima mencionadas.
[000443] Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente invenção podem ser empregados, para exemplo, para a preparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade far- maceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como ingrediente ativo junto ou em mistura com uma quantidade significante de um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis, sólidos ou líquidos, orgânicos ou inorgânicos.
[000444] A invenção se refere também a uma composição farmacêutica que é adequado para administração a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano (ou a células ou linhagens de célula derivadas de um animal de sangue quente, especialmente um ser hu-mano, por exemplo, linfócitos), para o tratamento ou, em um aspecto mais amplo da invenção, prevenção de (= profilaxia contra) uma doença que responde a inibição da atividade de tirosina proteína cinase, especialmente um das doenças mencionadas acima como sendo pre-ferida para uso de um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), compreendendo uma quantidade de um novo composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, que é eficaz para a referida inibição, juntamente com pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.
[000445] Composições para administração entérica, tais como admi-nistração nasal, bucal, retal ou, especialmente, oral, e para administração parenteral, tal como administração intravenoso, intramuscular ou subcutânea, a animais de sangue quente, especialmente seres humanos, são especialmente preferidas. As composições compreendem o ingrediente ativo sozinho, de preferência, junto com um portador far- maceuticamente aceitável. A dosagem do ingrediente ativo depende da doença a ser tratada e da espécie, sua idade, peso, e condição individual, os dados farmacocinéticos individuais, e o modo de adminis- tração.
[000446] A presente invenção se refere especialmente a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), um tautômero, um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato deste, e pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.
[000447] A invenção se refere também a composições farmacêuticas para uso em um método para o controle profilático especialmente te-rapêutica do corpo humano ou animal, a um processo para a preparação destas (especialmente na forma de composições para o tratamento de tumores) e a um método de tratamento de doenças de tumor, especialmente aquelas mencionadas aqui anteriormente.
[000448] A invenção se refere também a processos e ao uso de compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) ou N-óxidos destes para a preparação de preparações farmacêuticas que compre-endem compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) ou N- óxidos destes como componente ativo (ingrediente ativo).
[000449] As composições farmacêuticas compreendem aproximadamente de 1% a aproximadamente 95% de ingrediente ativo, formas de administração de dose única compreendendo na modalidade preferida aproximadamente de 20% a aproximadamente 90% de ingrediente ativo e formas que não são do tipo dose única compreendendo na modalidade preferida aproximadamente de 5% a aproximadamente 20% de ingrediente ativo. Formas de dose unitárias são, por exemplo, comprimidos revestidos e não revestidos, ampolas, frascos, supositórios, ou cápsulas. Outras formas de dosagem são, por exemplo, un- güentos, cremes, pastas, espumas, tinturas, sprays, etc. Exemplos são cápsulas contendo de cerca de 0,05 g a cerca de 1,0 g de ingrediente ativo.
[000450] As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de uma maneira conhecida de per si, por exemplo, por meio de processos de misturar, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização convencionais.
[000451] É dado preferência ao uso de soluções do ingrediente ativo, e também suspensões ou dispersões, especialmente soluções, dispersões ou suspensões aquosas isotônicas que, por exemplo, no caso de composições liofilizadas compreendendo o ingrediente sozinho ou junto com um portador podem ser preparadas antes do uso. As composições farmacêuticas podem ser ésterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo, preservativos, estabilizantes, agentes umec- tantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões e são preparados de uma maneira conhecida de per si, por exemplo, por meio de processos de dissolução e liofilização convencionais. As referidas soluções ou suspensões podem compreender agentes de aumento de viscosidade ou solubilizan- tes, tais como carboximetilcelulose sódica, carbóximetilcelulose, dex- trana, polivinil pirrolidona ou gelatina.
[000452] Suspensões em óleo compreendem como o componente de óleo os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos habituais para propósitos de injeção. Neste contesto podem ser mencionados como tais especialmente ésteres de ácido graxo líquidos que contêm como o componente de ácido um ácido graxo cadeia longo apresentando de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por exemplo, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico ou ácidos não saturados correspondentes, por exemplo, ácido oléico, ácido eláidico, ácido erúcico, ácido brasídico ou ácido linoléico, se desejado com a adição de anti-oxidantes, por exemplo, vitamina E, β-caroteno ou 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. O componente de álcool desses ésteres de ácido graxo apresenta um máximo de 6 áto- mos de carbono e é um mono- ou poli-hidróxi, por exemplo, um mono-, di- ou tri- hidróxi, álcool, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os isômeros destes, mas especialmente glicol e gli- cerol. Os exemplos seguintes de ésteres de ácido graxo por esse motivo devem ser mencionados: oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, "Labrafil M 2375" (trioleato de glicerol de poli- oxietileno, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicerídeo de ácidos graxo saturados com um tamanho de cadeia de C8 a C12, Hüls AG, Germany), mas especialmente óleos vegetais, tais como óleo de caroço de algodão, óleo de amêndoa, azeite de oliva, óleo de rícino, óleo gergelim, óleo de soja e mais especialmente óleo de amendoim.
[000453] Composições de injeção são preparadas de maneira habitual sob condições estéreis; o mesmo aplica-se também para introdução das composições em ampolas ou frascos e selagem dos recipientes.
[000454] Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação do ingrediente ativo com portadores sólidos, se desejado granulação de uma mistura resultante, e processamento da mistura, se desejado ou necessário, após a adição de exci- pientes apropriados, em comprimidos, núcleos de drágeas ou cápsulas. Também é possível para elas serem incorporadas em portadores plásticos que permitem os ingredientes ativos difundirem-se ou serem libertados em quantidades medidas.
[000455] Portadores adequados são especialmente cargas, tais como açúcares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, pre-parações de celulose e/ou fosfato de cálcio, por exemplo, fosfato de tricálcio ou fosfato de hidrogênio de cálcio, e aglutinantes, tais como pastas de amido empregando por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose, idroxipropilmetilcelu- lose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se de- sejado, disintegradores, tais como os amidos acima mencionados, e/ou amido de carboximetila, polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico ou um sal deste, tal como alginato de sódio. Excipientes são especialmente condicionadores de fluidez e lubrificantes, por exemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico ou sais deste, tais como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol. Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, neste contesto sendo empregadas, entre outras, soluções de açúcar concentradas que podem compreender goma arábica, talco, polivinil- pirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de re-vestimento em solventes orgânicos adequados, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose ade-quadas, tais como ftalato de etilcelulose ou ftalato de hidroxipropilme- tilcelulose. Cápsulas são cápsulas de enchimento seco feitas de gelatina e cápsulas seladas macias feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de enchimento seco podem compreender o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo, com cargas, tais como lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e se desejado com estabilizantes. Em cápsulas macias o ingrediente ativo é de preferência dissolvido ou suspenso em excipientes oleosos adequados, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, sendo possível também quanto a estabilizantes e/ou agentes anti- bacterianos serem adicionados. Tinturas ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos drágeas ou os invólucros de cápsulas, por exemplo, para propósitos de identificação ou para indicar diferentes doses de ingrediente ativo.
[000456] Núcleos de comprimidos podem ser fornecidos com reves-timentos adequados, opcionalmente entéricos, através do uso de, entre outras, soluções de açúcar concentradas que podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas.
[000457] Composições farmacêuticas para administração oral também incluem cápsulas duras consistindo em gelatina, e também cápsulas seladas macias, consistindo em gelatina e um plastificante. As cápsulas duras podem conter o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo, em mistura com cargas, aglutinantes, e/o deslizantes, e opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas macias, o ingrediente ativo é de preferência dissolvido ou suspenso em excipientes líquidos ade-quados aos quais estabilizantes e detergentes também podem ser adi-cionados.
[000458] Composições farmacêuticas adequadas para administração retal são, por exemplo, supositórios que consistem em uma combinação do ingrediente ativo e uma base de supositório.
[000459] Para administração parenteral, soluções aquosas de um ingrediente ativo em forma solúvel em água, por exemplo, um sal solúvel em água, ou suspensões de injeção aquosas que contêm substâncias aumento de viscosidade, por exemplo, carboximetilcelulose sódi- ca, sorbitol e/ou dextrano, e, se desejado, estabilizantes são especialmente adequados. O ingrediente ativo, opcionalmente junto com exci- pientes, também pode ser na forma de um liofilizado e pode ser preparado em uma solução antes da administração parenteral pela adição de solventes adequados.
[000460] Soluções tais como são empregadas, por exemplo, para administração parenteral também podem ser empregadas como soluções de infusão.
[000461] A invenção se refere também a um processo ou um método para o tratamento de um das condições patológicas mencionadas aqui anteriormente, especialmente uma doença que responde a uma inibição de uma tirosina cinase, especialmente uma doença neoplásica correspondente. Os compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) ou N-óxidos destes podem ser administrados como tais ou es-pecialmente na forma de composições farmacêuticas, profilaticamente ou terapeuticamente, de preferência em uma quantidade eficaz contra as referidas doenças, a um animal de sangue quente, por exemplo, um ser humano, requerendo tal tratamento. No caso de um indivíduo apresentando um peso corporal de cerca de 70 kg a dose diária admi-nistrada é de aproximadamente 0,05 g a aproximadamente 5 g, de preferência de aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 1,5 g, de um composto da presente invenção.
[000462] A invenção também fornece um método de tratamento de uma doença dependente de proteína cinase, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, por exemplo, um ser humano, um ou mais compostos citostáticos ou citotóxicos por exemplo, Glivec® em combinação com um composto da invenção, seja ao mesmo tempo, ou um tempo separado. A expressão "o mesmo tempo" é adotada para significar em seqüência rápida ou imediatamente um após o outro.
[000463] A presente invenção se refere especialmente também ao uso de um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) ou N- óxidos deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, especialmente um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) que se diz ser preferido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como tal ou na forma de uma formulação farmacêutica com pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável para o controle terapêutico e também profiláctico de uma ou mais das doenças mencionada aqui anteriormente, de preferência uma doença que responde a uma inibição de uma proteína cinase, especialmente uma doença neoplásica, mais especialmente leucemia que responde a uma inibição da Abl tiro- sina cinase.
[000464] A quantidade de dose preferida, composição, e preparação de formulações farmacêuticas (medicamentos) que devem ser empregados em cada caso estão descritas acima.
[000465] Um composto da Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) também pode ser empregado com vantagem em combinação com outros agentes anti-proliferativos. Tais agentes anti-proliferativos incluem, mas não estão limitados a inibidores de aromatase, anti-estrogênios, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, agentes ativos de microtubulo, agentes de alquilação, inibidores de histona de- sacetilase, inibidores de farnesil transferase, inibidores de COX-2, ini-bidores de MMP, inibidores de mTOR, antimetabólitos anti- neoplásicos, compostos de platina, compostos reduzem a atividade de proteína cinase e também compostos anti-angiogênicos, agonistas de gonadorelina, anti-androgênios, bengamidas, bisfosfonatos, anticorpos anti-proliferativos e temozolomida (TEMODAL®).
[000466] A expressão "inibidores de aromatase" tal como empregada aqui se refere a compostos que inibem a produção de estrogênio, isto é a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona para es- trona e estradiol, respectivamente. A expressão inclui, mas não está limitada a ésteróides, especialmente exemestano e formestano e, em particular, não-ésteróides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol e, muito especialmente, letrozol. Exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é fabricado, por exemplo, sob a marca comecial AROMASINTM. Formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial LENTARONTM. Fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AFEMATM. Anastrozol pode ser admi- nistrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ARIMIDEXTM. Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FEMARATM ou FEMARTM. Aminoglutetimida pode ser administrado, por exemplo, na forma como ela é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ORIMETENTM.
[000467] Uma combinação invenção compreendendo um agente an- ti-neoplásico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores de mama positivos para receptor de hormônio.
[000468] O termo "anti-estrogênios" tal como empregado aqui se refere aos compostos que antagonizam o efeito de estrogênios no nível de receptor de estrogênio. O termo inclui, mas não está limitado a ta- moxifeno, fulvestrant, raloxifeno e hidrocloreto de raloxifeno. Tamoxi- feno pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comer-cializado, por exemplo, sob a marca comercial NOLVADEXTM. Hidro- cloreto de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial EVISTATM. Fulvestrant pode ser formulado tal como descrito em US 4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FASLODEXTM.
[000469] A expressão "inibidores de topoisomerase I" tal como em-pregada aqui inclui, mas não está limitada a topotecano, irinotecano, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 em WO99/17804). Irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial CAMPTOSARTM. Topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial HYCAMTINTM.
[000470] A expressão "inibidores de topoisomerase II" tal como em- pregada aqui inclui, mas não está limitada às antraciclinas doxorrubici- na (incluindo Formulação lipossômica, por exemplo, CAELYXTM), epir- rubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofillotoxinas etoposida e teniposida. Etoposida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ETOPOPHOSTM. Teniposi- da pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial VM 26-BRISTOLTM. Doxorrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ADRIBLAS- TINTM. Epirrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial FAR- MORUBICINTM. Idarrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ZAVEDOSTM. Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial NOVANTRONTM.
[000471] A expressão "agentes ativos de microtúbulo" se refere aos agentes de estabilização de microtúbulos e desestabilização de mi- crotúbulos incluindo, mas não limitados aos taxanos paclitaxel e doce-taxel, os alcalóides de vinca, por exemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermolida e epotilonas, tais como epotilona B e D. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial TAXOTERETM. Sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial VIN- BLASTIN R.P.TM Sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial FARMISTINTM.
[000472] A expressão "agentes de alquilação" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a ciclofosfamida, ifosfamida e melfa- lan. Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial CI- CLOSTINTM. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial HO- LOXANTM.
[000473] A expressão "inibidores de histona desacetilase" se refere aos compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem atividade anti-proliferativa.
[000474] A expressão "inibidores de farnesil transferase" se refere aos compostos que inibem a farnesil transferase e que possuem atividade anti-proliferativa.
[000475] A expressão "inibidores de COX-2" se refere aos compostos que inibem a enzima ciclooxigenase tipo 2 (COX-2) e que possuem atividade anti-proliferativa tais como celecoxib (Celebrex®, rofecoxib (Vioxx® e lumiracoxib (COX189).
[000476] A expressão "inibidores de MMP" se refere aos compostos que inibem a metaloproteinase matriz (MMP) e que possuem atividade anti-proliferativa.
[000477] A expressão "inibidores de mTOR" se refere aos compostos que inibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividade anti-proliferativa tias como sirolimus (Rapamune®, everoli- mus (CerticanTM), CCI-779 e ABT578.
[000478] A expressão "anti-metabólitos anti-neoplásicos" inclui, mas não está limitada a 5-flúoruracila, tegafur, capecitabina, cladribina, cita- rabina, fosfato de fludarabina, flúoruridina, gencitabina, 6- mercaptopurina, hidroxiuréia, metotrexato, edatrexato e sais de tais compostos, e além disso ZD 1694 (RALTITREXEDTM), LY231514(ALIMTATM), LY264618 (LOMOTREXOLTM) e OGT719.
[000479] A expressão "compostos de platina" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a carboplatina, cisplatina e oxaliplati- na. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial CARBO- PLATTM. Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ELOXATINTM.
[000480] A expressão "compostos reduzindo a atividade de proteína cinase e também compostos anti-angiogênicos" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a compostos que reduzem a atividade por exemplo, do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), do Fator de Crescimento da Epiderme (EGF), c-Src, proteína cinase C, do Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas (PDGF), Bcr-Abl, c- Kit, Flt-3, do Receptor do Fator I de Crescimento Semelhante à Insulina (IGF-IR) e das Cinases dependentes de Ciclina (CDKs), e compostos anti-angiogênicos apresentando outro mecanismo de ação de redução da atividade de proteína cinase.
[000481] Compostos que reduzem a atividade de VEGF são especi-almente compostos que inibem o receptor de VEGF, especialmente a atividade de tirosina cinase do receptor de VEGF, e comparativo ligando-se a VEGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas e anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos em WO 98/35958, WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 e EP 0 769 947; aqueles tais como descritos por M. Prewett e outros em Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan e outros em Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A., vol. 93, páginas 14765-14770, dezembro de 1996, por Z. Zhu e outros em Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, e por J. Mordenti e outros em Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, páginas 1421, 1999; em WO 00/37502 e WO 94/10202; AngiostatinTM, descrito por M. S. O'Reilly e outros, Cell 79, 1994, 315-328; e EndostatinTM, descrito por M. S. O'Reilly e outros, Cell 88, 1997, 277-285;
[000482] compostos que reduzem a atividade de EGF são especialmente compostos que inibem o receptor de EGF, especialmente a atividade de tirosina cinase do receptor de EGF, e compostos ligando-se a EGF, e são em particular aqueles compostos genericamente e especificamente descritos em WO 97/02266, EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/33980;
[000483] compostos que reduzem a atividade c-Src incluem, mas não estão limitados a, compostos inibindo a atividade de c-Src proteína tirosina cinase tal como definido abaixo e a inibidores de interação de SH2 tais como aqueles descritos em WO97/07131 e WO97/08193;
[000484] compostos inibidores da atividade de c-Src proteína tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a, compostos pertencentes às classes de estrutura de pirrolopirimidinas, especialmente pirrolo[2,3- d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4- d]pirimidinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas e piridopirimidinas, especialmente pirido[2,3-d]pirimidinas. De preferência, o termo se refere a aqueles compostos descritos em WO 96/10028, WO 97/28161, WO97/32879 e WO97/49706;
[000485] compostos que reduzem a atividade da proteína cinase C especialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos em EP 0 296 110 (preparação farmacêutica descrita em WO 00/48571) cujos os compostos são inibidores de proteína cinase C;
[000486] outros compostos específicos que reduzem a atividade de proteína cinase e que também podem ser empregados em combinação com os compostos da presente invenção são Imatinib (Glee- vec®/Glivec®), PKC412, IressaTM (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632, KRN-633 e SU5416;
[000487] compostos anti-angiogênicos apresentando outro mecanismo de ação de redução da atividade de proteína cinase incluem, mas não estão limitados a por exemplo, talidomida (THALOMID), ce- lecoxibe (Celebrex) e ZD6126.
[000488] A expressão "agonista de gonadorelina" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitada a abarelix, goserelina e acetato de goserelina. Goserelina é descrita em US 4.100.274 e é administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial ZOLADEXTM. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, tal como descrito em US 5.843.901.
[000489] O termo "anti-androgênios" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitado a bicalutamida (CASODEXTM) que pode ser formulado por exemplo, tal como descoberto em US 4.636.505.
[000490] O termo "bengamidas" se refere à bengamidas e derivados desta apresentando propriedades anti-proliferativas.
[000491] O termo "bisfosfonatos" tal como empregada aqui inclui, mas não está limitado a ácido etridônico, ácido clodrônico, ácido tilu- drônico, ácido pamidrônico, ácido alendrônico, ácido ibandrônico, ácido risedrônico e ácido zoledrônico. "Ácido etridônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial DIDRONELTM. "Ácido clodrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial BONEFOSTM. "Ácido tiludrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial SKELIDTM. "Ácido pamidrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial AREDIATM. "Ácido alendrô- nico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é co- mercializado, por exemplo, sob a marca comercial FOSAMAXTM. "Ácido ibandrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial BONDRA- NATTM. "Ácido risedrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ACTONELTM. "Ácido zoledrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial ZOMETATM.
[000492] A expressão "anticorpos anti-proliferativos" tal como aqui empregada inclui, mas não está limitada a trastuzumab (HerceptinTM), Trastuzumab-DM1, erlotinib (TarcevaTM), bevacizumab (AvastinTM), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) e Anticorpo de 2C4.
[000493] Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) podem ser em-pregados em combinação com terapias de leucemia padrões, especi-almente em combinação com terapias empregadas para o tratamento de AML. Em particular, os compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) podem ser administrados em combinação com por exemplo, inibidores de farnesiltransferase e/ou outras drogas úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara- C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412.
[000494] A estrutura dos agentes ativos identificados pelos números de código; nomes genérico ou comerciais podem ser apanhados da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, Publicações Mundiais de IMS).
[000495] Os compostos acima mencionados que podem ser empregados em combinação com um composto da Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), podem ser preparados e administrados tal como des- crito na técnica tal como nos documentos citados acima.Condições de processo gerais
[000496] Todas as etapas de processo descritas aqui podem ser rea-lizadas sob condições de reação conhecidas, de preferência sob aquelas especificamente mencionadas, na ausência de ou normalmente na presença de solventes ou diluentes, de preferência tais como está inertes aos reagentes empregados e capazes de dissolver estes, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização, por exemplo, permutadores de íons, tipicamente permutadores de cátion, por exemplo, na forma de H+, dependendo do tipo de reação e/ou reagentes a temperatura reduzida, normal, ou elevada, por exemplo, na faixa de -100°C a cerca de 190°C, de preferência de cerca de -80°C a cerca de 150°C, por exemplo, a - 80 a -60°C, a temperatura ambiente, a - 20 a 40°C ou ao ponto de ebulição do solvente empregado, sob pressão atmosférica ou em um recipiente fechado onde adequado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob argônio ou nitrogênio.
[000497] Deve ser enfatizado que reações análogas às conversões mencionadas neste capítulo também ocorrem no nível de intermediários apropriados.
Descrição detalhada do processo
[000498] As uréias de arila de heteroarila da presente invenção podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos na técnica.
[000499] De acordo com um processo exemplar geral, compostos apresentando a estrutura de fórmula geral (I), podem ser preparados por reação de um amina de heteroarila da Fórmula geral (VIII) com um isocianato de arila de Fórmula geral (IX):
Figure img0069
[000500] A reação pode por exemplo, ser realizada em um solvente aprótico, tal como tolueno, por exemplo. Um procedimento exemplar émostrado abaixo:
Figure img0070
LEGENDAS DA FIGURA:DioxanoToluenoUma modalidade preferida é como segue:
Figure img0071
LEGENDAS DA FIGURA:4,6-DicloropirimidinaDioxanoTolueno
[00501] De acordo com um processo exemplar geral, compostos apresentando a estrutura da fórmula geral (I*), podem ser preparados por reação de uma amina de heteroarila da Fórmula geral (VIIIp) com um isocianato de arila de Fórmula geral (IXp):
Figure img0072
[000502] A reação pode por exemplo, ser realizada em um solvente aprótico, tal como tolueno, por exemplo. Um procedimento exemplar émostrado abaixo:
Figure img0073
LEGENDAS DA FIGURA:DioxanoTolueno
[000503] Uma modalidade preferida é como segue:
Figure img0074
LEGENDAS DA FIGURA: Solvente polarMétodo A (acoplamento direto)Método B (acoplamento de forma gradativa)Solvente aprótico polarSolvente não polarEtapas de processos adicionais
[000504] Nas etapas de processo adicionais, realizadas quando de-sejado, grupos funcionais dos compostos de partida que não devem tomar parte na reação podem estar presentes na forma desprotegida ou podem ser protegidos por exemplo, por um ou mais dos grupos de proteção mencionados aqui anteriormente em "grupos de proteção". Os grupos de proteção são então totalmente ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos descrito lá.
[000505] Sais de um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) com um grupo de formação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida de per si. Sais de adição de ácido de compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) podem desse modo ser obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de permuta de ânion adequado.
[000506] Normalmente os sais podem ser convertidos para compostos livres, por exemplo, por tratamento com agentes básicos adequados, por exemplo, com carbonato de metal de álcali, hidrogenocarbo- natos de metal de álcali, ou hidróxidos de metal de álcali, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
[000507] Misturas éstereoisoméricas, por exemplo, misturas de dias- tereômeros, podem ser separadas em seus correspondentes isômeros de uma maneira conhecida de per si por meio de métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas por exemplo, podem ser separadas em seus diastereoméricos individuais por meio de cristali-zação fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedi- mentos similares. Esta separação pode ocorrer ou no nível de um composto de partida ou em um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) propriamente dito. Enantiômeros podem ser separados através da formação de sais de diastereoméricos, por exemplo, através da formação sal com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo, por HPLC, empregando-se substratos cromatográficos com ligandos quirais.
[000508] Um composto da invenção onde o hidrogênio está presente, pode ser convertido para o respectivo composto em que R3 ou Rz é alquila inferior através de reação por exemplo, com um composto de diazoalquila inferior, especialmente diazometano, em um solvente inerte, de preferência na presença de um catalisador de metal nobre, es-pecialmente na forma dispersa, por exemplo, cobre, ou um sal de metal nobre, por exemplo, cobre(I)-cloreto ou cobre(II)-sulfato. A reação com alquilalogenetos inferiores também é possível, ou com outro grupo de partida transportando alcanos inferiores, por exemplo, álcoois de alquila inferior ésterificados por um ácido sulfônico orgânico forte, tal como um ácido alcanossulfônico inferior (opcionalmente substituído por halogênio, tal como flúor), um ácido sulfônico aromático, por exemplo, ácido benzenossulfônico não substituído ou substituído, os substituintes de preferência sendo selecionado dentre alquila inferior, tal como metila, halogênio, tal como bromo, e/ou nitro, por exemplo, ésterificado por ácido metanossulfônico, ou ácido sulfônico de p- tolueno. A alquilação ocorre sob condições habituais para alquilação de amidas, especialmente em solução aquoso e/ou na presença de solventes polares, tipicamente álcoois, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, ou etileno glicol, ou solventes apróticos dipolar, por exemplo, tetraidrofurano, dioxano, ou dimetilformamida onde aplicável na presença de catalisadores acídicos ou básicos, geralmente a temperaturas de cerca de 0°C até a temperatura de ebulição da corres- pondente mistura de reação, de preferência entre 20°C e temperatura de refluxo, se necessário sob pressão aumentada, por exemplo, em um tubo selado, e/ou sob gás inerte, tipicamente nitrogênio ou argônio.
[000509] Sais podem estar presentes em todos os compostos de partida e transitórios, se estes contêm grupos de formação de sal. Sais também podem estar presentes durante a reação de tais compostos, com a condição de que a reação não seja desse modo atrapalhada.
[000510] Em todos os estágios da reação, misturas isoméricas que ocorrem podem ser separadas em seus isômeros individuais, por exemplo, diastereômeros ou enantiômeros, ou em quaisquer mistura de isômeros, por exemplo, racematos ou misturas diastereoméricas.
[000511] A invenção se refere também àquelas formas do processo nas quais alguém inicia de um composto obtenível em qualquer estágio como um transitório e realiza as etapas ausentes, ou interrompe o processo em qualquer estágio, ou forma um material de partida sob as condições de reação, ou emprega o referido material de partida na forma de um sal ou derivado reativo, ou produz um composto obtenível por meio do processo de acordo com a invenção e processa o referido composto in situ. Na modalidade preferida, alguém inicia daqueles materiais de partida que conduzem aos compostos descritos aqui anteriormente como preferidos, particularmente como especialmente preferidos, primariamente preferidos, e/ou preferidos acima de todos.
[000512] Na modalidade preferida, um composto de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta) é preparado de acordo com ou em analogia aos processos e etapas de processo definidos nos Exemplos.
[000513] Os compostos de Fórmula (I) (ou fórmula exemplar desta), incluindo seus sais, são também obteníveis na forma de hidrato, ou seus cristais podem incluir por exemplo, o solvente empregado para cristalização (presente como solvatos).Exemplos
[000514] Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção sem limitar o escopo desta.
[000515] As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que de outra forma indicado, as reações ocorrem a temperatura ambiente sob atmosfera de N2.
[000516] Os valores Rf que indicam a relação da distância movida por cada substância para a distância movida pela frente de eluente são determinados em placas em camada fina de sílica gel (Merck, Darmstadt, Alemanha) através de cromatografia em camada fina em-pregando os respectivos sistemas solventes mencionados.
Figure img0075
A maioria das anilinas respectivas estão descritasem WO 03/099771 ou podem ser preparadas analogamente aos derivados exemplificados neste.Todos os outros estão descritos em outro lugar.Esquema de Síntese geral:
Figure img0076
LEGENDA DA FIGURA:4,6-DiclopirimidinaDioxanoToluenoCondições de HPLC
[000517] Gradiente A: Executado em um sistema Waters equipado com um auto-classificador CTC Analytics HTS PAL, 515 bombas, e um detector 996 DAD operando a 210 nm. Coluna: CC70/3 Nucleosil 100 - 3 Cie (3 μ, 70 x 3 mm, Macherey-Nagel, ordem #721791.30), temperatura: 45°C, fluxo: 1,2 mL min-1. Eluentes: A: Water + H3PO4 a 0,2% (85%, (Merck 100552) + Me4NOH a 2%, (10%, Merck 108123), B: Acetonitrilo + água a 20% + H3PO4 a 0,1% (85%) + Me4NOH a 1% (10%). Gradiente: 0% de B a 95% de B em 6,6 minutos, em seguida 95% de B 4,4 minutos.
[000518] Gradiente B: Gradiente linear 20 - 100% de CH3CN (TFA a 0,1%) e H2O (TFA a 0,1%) em 7 minutos + 2 minutos 100% de CH3CN (TFA a 0,1%); detecção a 215 nm, taxa de fluxo 1 mL/minuto a 30°C. Coluna: Nucleosil 100 - 3 C18 (125 x 4,0 mm).
[000519] Gradiente C: Coluna: (50 x 4,6 mm) acondicionada com material de fase reversa C18-Nucleosil (Interchrom UP3ODB-5QS, Op- tisphere 3 μM ODB). Detecção por absorção de UV a 215 nm. Os tempos de retenção (tR) são dados em minutos. Taxa de fluxo: 2 ml/minuto. Gradiente: 20% ^ 100% de a) em b) durante 14 minutos + 5 minutos 100% de a). a): Acetonitrilo + TFA a 0,1%; b): água + TFA a 0,1%.
[000520] Gradiente D: Coluna: (50 x 4,6 mm) acondicionada com material de fase reversa C18-Nucleosil (Interchrom UP3ODB-5QS, Op- tisphere 3 μM ODB). Detecção por absorção de UV a 215 nm. Os tempo de retenção (tR) são dados em minutos. Taxa de fluxo: 2 ml/minuto. Gradiente: 15% ■> 100% de a) em b) durante 2,25 minutos + 1,25 mi-nutos 100% de a). a): Acetonitrilo + TFA a 0,1%; b): água + TFA a 0,1%.
[000521] Gradiente E: Coluna: (50 x 4,6 mm) acondicionada com material de fase reversa C18-Nucleosil (Interchrom UP3ODB-5QS, Op- tisphere 3 μM ODB). Detecção por absorção de UV a 215 nm. Os tempo de retenção (tR) são dados em minutos. Taxa de fluxo: 2 ml/minuto. Gradient: 5% ^ 60% de a) em b) durante 9 minutos + 7 minutos 60% de a). a): Acetonitrilo + TFA a 0,1%; b): água + TFA a 0,1%.
[000522] Gradiente F: Coluna: (125 x 4 mm) acondicionada com Nucleosil 100 - 5 C18 AB. Detecção por absorção de UV a 215 nm. Os tempo de retenção (tR) são dados em minutos. Taxa de fluxo: 1,5 ml/minuto. Gradiente linear: 5% - 100% de CH3CN (TFA a 0,1%) e H2O (TFA a 0,1%) em 5 minutos, em seguida 100% de CH3CN (TFA a 0,1%) durante 1 minuto.
[000523] Gradiente G: Coluna: (125 x 4 mm) acondicionada com Nucleosil 100 - 5 C18 AB. Detecção por absorção de UV a 215 nm. Os tempo de retenção (tR) são dados em minutos. Taxa de fluxo: 1,5 ml/minuto. Gradiente linear: 10% - 100% de CH3CN (TFA a 0,1%) e H2O (TFA a 0,1%) em 5 min, em seguida 100% de CH3CN (TFA a 0,1%) durante 1 minuto.
[000524] Gradiente H: Coluna: (125 x 4 mm) acondicionada com Nucleosil 100 - 5 C18 AB. Detecção por absorção de UV a 215 nm. Os tempo de retenção (tR) são dados em minutos. Taxa de fluxo: 1,5 ml/minutos. Gradiente linear: 30% - 100% de CH3CN (TFA a 0,1%) e H2O (TFA a 0,1%) em 5 min, em seguida 100% de CH3CN (TFA a 0,1%) durante 1 min.
[000525] Gradiente I: Coluna: (250 x 4 mm) acondicionada com Nu- cleosil 100 - 5 C18 AB. Detecção por absorção de UV a 215 nm. Os tempo de retenção (tR) são dados em minutos. Taxa de fluxo: 2 ml/minuto. Gradiente linear: 2% - 100% de CH3CN (TFA a 0,1%) e H2O (TFA a 0,1%) em 10 min, em seguida 100% de CH3CN (TFA a 0,1%) durante 3 minutos.
[000526] Gradiente J: gradiente Linear 20 - 100% de CH3CN em 5 minutos + 1,5 minutos 100% de CH3CN (0,1%TFA); detecção a 215 nm, taxa de fluxo 1 ml/minuto a 30°C. Coluna: Nucleosil 100 - 3 Ci8 (70 x 4,0 mm).AbreviaçõesAc = Acetila AcCN = AcetonitriloAnal. Análise elementar (para átomos indicados, diferença entrevalor calculado e medido <0,4%)Brine = Solução aquosa saturada de cloreto de sódioconc. concentradod dia(s)DCM = DiclorometanoDIPE Diisopropil-éterDIPEA = N,N-DiisopropiletilaminaDMAP DimetilaminopiridinaDMEU 1,3-Dimetil-2-imidazolidinonaDMF Dimetil formamidaDMSO = DimetilsulfóxidoEE = Acetato de etilaESI-MS = Espectroscopia de massa de ionização por eletrovaporiza- çãoEther DietiléterEtOAc Acetato de etilaEtOH = EtanolEt3N TrietilaminaEx. Exemploh hora(s)HATU = Hexaflúorfosfato de O-(7-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônioHPLC = Cromatografia líquida alto desempenhoHx = HexanoL litro(s)Me MetilaMeOH = Metanolmin minuto(s) m.p. = Ponto de fusãoMPLC Cromatografia líquido de média pressão- Sistema Flash Combi: fase normal SÍO2- Sistema Gilson: Nucleosil C18 de fase reversa (H2O/CH3CN +TFA), produto geralmente obtido como base livre após neutralização com NaHCO3MS Espectro de massaNEt3 TrietilaminaNMP = N-metil-pirrolidinonaNMR = Espectroscopia de ressonância magnético nuclearPd(PhCN)2Cl2 = Cloreto de bis(benzonitrilo)paládio (II)Rf = Fator de retenção (TLC)RT = Temperatura ambientesat. saturadoTBME = Éter de metila de terc-butilaTFA = Ácido triflúoracéticoTHF = TetraidrofuranoTLC = Cromatografia em camada finatR = Tempo de retenção (HPLC)triphosgene Carbonato de bis(triclorometila)PREPARAÇÕESPreparação 1: 2,6-Dicloro-3-metoxiisocianato
[000527] A uma solução de 2,6-dicloro-3-metoxianilina (0,25 g, 1,30 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (7,5 ml) é adicionado uma solução de fos- gênio a 20% em tolueno (0,69 ml, 1,30 mmol, 1,0 eq.) através de uma seringa hipodérmica. A mistura de reação marrom clara é agitada sob nitrogênio a temperatura ambiente durante a noite. A solução clara obtida é evaporada a vácuo elevado empregando um evaporador rotatório em temperatura de banho de 45°C para produzir um óleo marrom que solidifica em repouso: 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,90 (s, 3H, OMe), 6,72 (d, 1H, Ar-H4), 7,27 (d, 1H, Ar-H5).2,6-Dicloro-3-metoxianilina
[000528] A uma solução de hidrocloreto de 2,4-dicloro-3-aminofenol (GLSynthesis, 7,70 g, 35,9 mmol, 1,0 eq.) em acetona é adicionado hidróxido de potássio pulverizado a 85% (9,48 g, 143,6 mmol, 4,0 eq.) em pequenas porções. Em seguida, sulfato de dimetila (5,13 ml, 53,9 mmol, 1,5 eq.) é adicionado a uma taxa de modo que a temperatura interna não aumente acima de 30°C. Depois de 1 hora agitando a temperatura ambiente água (50 ml) é adicionada e agitação é continuada durante outra hora. O solvente é evaporado e o resíduo é distribuído entre acetato de etila (150 ml) e água (100 ml). A camada orgânica é isolada, secada sobre Na2SO4 e evaporada para produzir um óleo amarelo. Destilação de Kugelrohr forneceu o produto desejado como um óleo incolor: ponto de ebulição 150°C / 0,3 mbar, HPLC: tR = 5,61 minutos (pureza: 90%, gradiente A), 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,87 (s, 3H, OMe), 4,49 (br s, 2H, NH2), 6,30 (d, 1H, Ar-H4), 7,11 (d, 1H, Ar- H5).Preparação 2: 2,6-Dicloro-3,5-dimetoxianilina
[000529] A uma solução de N-(2-cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-acetamida (6,72 g, 25,4 mmol) em etanol (400 ml) é adicionado KOH a 3M (134 ml). Em seguida, a mistura de reação é refluxada durante 90 horas. Após resfriamento água (270 ml) é adicionada em gotas com agitação vigorosa. O precipitado formado é filtrado, lavado (1 x EtOH / água 1:1, 50 ml, 1 x água, 100 ml), e secado a vácuo a 50°C durante a noite. O composto título foi obtido como cristais incolores: HPLC: tR = 5,43 mi-nutos (pureza: >99%, gradiente A), ESI-MS: 221,9/ 223,9/ 225,8 [MH]+, 400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,89 (s, 6H, 2 x OMe), 4,56 (br s, 2H, NH2), 6,03 (s, 1H, Ar-H4).N-(2-cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-acetamida
[000530] Sulfurilcloreto (26,9 ml, 325 mmol, 1,93 eq.) é adicionado (em 7 minutos) a uma suspensão fria (0°C) de N-(3,5-dimetoxifenil)- acetamida (32,9 g, 169 mmol) em AcCN (500 ml), sob uma atmosfera inerte. O resultante amarelado é deixado agitar 30 minutos e extinguido por adição em gotas de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (250 ml). O precipitado resultante é coletado por filtragem a vácuo, lavado com água (300 ml) e secado para fornecer 20 g do produto desejado (batelada 1). O filtrado é diluído com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (300 ml) e extraído com EE (2 x 300 ml). A fase orgânica é lavada com água e salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (EE/Hx, 1:1 ^ (2:1) para produzir 8,8 g do produto (batelada 2). Bateladas 1 e 2 são combinadas e agitadas em hexano. O sólido é coletado através de filtragem, lavado com hexano e secado para fornecer 25,8 g do composto título como um sólido branco. ESI-MS: 264,0/ 266,0 [MH]+.Preparação 3: N-(3-Amino-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida
[000531] Uma suspensão de N-(4-metil-3-nitro-fenil)-3-triflúormetil- benzamida (9,91 g, 30,6 mmol) e paládio a 10% em carvão vegetal (990 mg) em etanol (180 ml) é hidrogenado a pressão atmosférica e temperatura ambiente. Depois de 2 horas a reação é concluída, o ca-talisador é removido por filtragem através de Celita, e o filtrado é eva-porado até a secura. A recristalização do produto cru de acetato de etila / hexano seguida por secagem a vácuo a 45°C durante a noite forneceu o composto título como agulhas cinza claro macias: HPLC: tR = 5,38 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 295,3 [MH]+ N-(4-metil-3-nitro-fenil)-3-triflúormetil-benzamida
[000532] A uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (5 g, 32,2 mmol, 1,0 eq.) e trietilamina (5,38 ml, 38,6 mmol, 1,2 eq.) em diclorometano (100 ml) é adicionado uma solução de cloreto de 3-tri-flúormetilbenzoíla 33,8 mmol, 1,05 eq.) dentro de 30 minutos. A suspensão formada é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação é diluída com diclorometano (800 ml) e extraída com água (100 ml), Na2CO3 aquoso a 2M (100 ml), HCl a 2M (100 ml), água (100 ml). A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, evaporada a um volume de cerca de 100 ml e diluída com hexanos (100 ml). O precipitado é filtrado, lavado com hexano / diclorometano 1:1 e hexanos. Secagem a vácuo durante a noite a temperaturas ambiente produziu agulhas finas amarelo claro: HPLC: tR = 6,72 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 325,2 [MH]+Preparação 4: ácido 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-benzóico
[000533] A uma solução de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3- triflúormetil-benzoato de etila (7,23 g, 21,1 mmol, 1,0 eq.) em etanol (40 ml) é adicionado NaOH a 1M (30,6 ml, 30,6 mmol, 1,4 eq.). Após agitação durante 2 horas a temperatura ambiente uma solução amarelo claro transparente é obtida. A mistura é evaporada em um volume de 30 ml. Em seguida, a solução é ajustada para pH 7 por adição de HCl a 1M e o solvente é extraído. O resíduo é absorvido três vezes em tolueno (70 ml) e evaporado. O material cru é dissolvido em etanol / THF 1:9 (150 ml), filtrado, evaporado, triturado com acetato de etila, e secado a vácuo a 60°C durante a noite para produzir um pó bege: HPLC: tR = 3,61 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 303,3 [MH]+4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-benzoato de etila
[000534] A uma solução de N-metilpiperazina (5,8 g, 57,9 mmol, 1,0 eq.) em tetraidrofurano (225 ml) contendo carbonato de potássio ani- droso finamente triturado (10,4 g, 75,2 mmol, 1,3 eq.) é adicionado uma solução de 4-bromometil-3-triflúormetilbenzoato de etila (18,0 g, 57,9 mmol, 1,0 eq.) em tetraidrofurano com agitação mecânica vigorosa dentro de 20 minutos. A agitação é continuada a temperatura ambi- ente durante 20 horas. A suspensão obtida é filtrada, e o filtrado é evaporado para produzir um óleo marrom. O produto cru é purificado através de cromatografia de pressão de média (290 g de sílica gel, gradiente: TBME a EtOH / TBME 1:4 dentro de 30 minutos, em seguida 25%NH3 / EtOH / TBME 1:19:80 durante 60 minutos). As frações contendo o composto título são reunidas e evaporadas para fornecer um óleo amarelo: HPLC: tR = 4,75 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 331,4 [MH]+.4-Bromometil-3-triflúormetil-benzoato de etila
[000535] Uma mistura de 4-metil-3-triflúormetilbenzoato de etila (25,19 g, 108,5 mmol, 1,0 eq.), N-bromossucinimida (19,94 g, 112,02 mmol, 1,03 eq.) e peróxido de benzoíla (0,21 g, 0,83 mmol, 0,75 mol%) é aquecida ao refluxo e iluminada por uma lâmpada de luz do dia de 100 W durante 7 horas. Depois de resfriar a temperatura ambiente a sucinimida formada é filtrada. O filtrado é evaporado até a secura produzindo um óleo amarelo. A cromatografia flash (TBME / hexanos) produziu um óleo incolor que solidifica em repouso: HPLC: tR = 7,17 minutos (pureza: 97%, gradiente A), TLC: Rf = 0,30 (TBME/hexanos 1:9).4-Metil-3-triflúormetilbenzoato de etila
[000536] Uma solução de ácido 4-metil-3-triflúormetilbenzóico co-mercialmente disponível (24,5 g, 120 mmol) e ácido sulfúrico concen-trado (6,5 ml) em etanol seco (245 ml) é refluxada durante 23 horas. Depois de alcançar temperatura ambiente o solvente é evaporado e o resíduo é neutralizado por adição de solução de NaHCO3 aquosa satu-rada. A mistura é extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). Os extratos orgânicos são combinados, secados sobre Na2SO4 e evaporados até a secura para fornecer um óleo amarelo claro: HPLC: tR = 7,15 minutos (pureza: > 96%, gradiente A), ESI-MS: 233,3 [MH]+.Exemplo 1: 3-(2,6-Dicloro-3-metóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0077
[000537] A uma solução de 2,6-dicloro-3-metoxifenilisocianato (pre-paração 1, 52,3 mg, 0,24 mmol, 1,2 eq.) em tolueno (2,5 ml) é adicionado N-metil-N’-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina (59,7 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq.). A suspensão obtida é agitada sob argô- nio a 110°C durante 17 horas. Após resfriamento o produto cru é filtrado e purificado através de cromatografia flash (100% de DCM a 5% de MeOH em DCM dentro de 35 minutos). As frações contendo o produto são reunidas e evaporadas até a secura. O resíduo é triturado com éter (2 ml) e tratado com ultra-som até que uma suspensão homogênea seja obtida. O precipitado é filtrado e secado a vácuo a 60°C durante a noite para fornecer o composto título como um pó incolor: ponto de fusão 161,5 - 163°C, HPLC: tR = 5,07 minutos (pureza: >99%, gradiente A), ESI-MS: 516,6/ 518,5/ 520,4 [MH]+.N-metil-N ’-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina.
[000538] Uma solução de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina (1,65 g, 11,5 mmol, 1,1 eq.) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)-anilina comercialmente disponível (2,0 g, 10,5 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de água (4 ml) e ácido acético glacial (16 ml) é aquecida a temperatura interna de 100°C durante 16 horas. Depois de resfriar o solvente é evaporado. O resíduo é absorvido em metanol (50 ml) e tornado alcalino por adição de NH3 a 25% em água. A isto sílica gel (11 g) é adicionada e o solvente é evaporado. O produto cru adsorvido em sílica é purificado através de cromatografia líquida de pressão média (A: TBME; B: MeOH-NH3 99:1; gradiente: 5% B - > 25%B em 180 minutos). As frações contendo o produto são reunidas e evaporadas até a secura. O resíduo é triturado com éter. O produto é filtrado, lavado com éter, e secado a vácuo a 50°C durante a noite para produzir o composto título como pó amarelo claro: tR = 3,04 minutos (pureza: 97%, gradiente A), ESI-MS: 299,3 [MH]+.(6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina
[000539] Este material foi preparado por um procedimento modificado publicado na literatura (J. Appl. Chem. 1955, 5, 358): A uma suspensão de 4,6-dicloropirimidina comercialmente disponível (20 g, 131,6 mmol, 1,0 eq.) em isopropanol (60 ml) é adicionado metilamina a 33% em etanol (40,1 ml, 328,9 mmol, 2,5 eq.) a uma taxa de modo que a temperatura interna não aumente acima de 50°C. Depois de conclusão da adição a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Em seguida, água (50 ml) é adicionada e a suspensão formada é resfriada em um banho gelado a 5°C. O produto precipitado é filtrado, lavado com isopropanol/água frios 2:1 (45 ml) e água. O material coletado é secado a vácuo durante a noite a 45°C para produzir o composto título como pó incolor: tR = 3,57 minutos (pureza: >99%, gradiente A), ESI-MS: 144,3 / 146,2 [MH]+.Exemplo 2: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0078
[000540] A uma solução de 2,6-dicloro-3,5-dimetoxianilina (preparação 2, 74 mg, 0,34 mmol, 1,25 eq.) em dioxano é adicionada solução de fosgênio a 20% em tolueno (191 μl, 0,36 mmol, 1,35 eq.) sob argô- nio. A mistura de reação é agitada durante 6 horas adicionais a temperatura ambiente sob argônio. Em seguida, o solvente é evaporado e o resíduo cristalino incolor é absorvido em tolueno seco (2,5 ml). Após a adição de N-metil-N’-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina (veja exemplo 1, 80 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq.) a suspensão é agitada a 70°C durante 36 horas sob argônio. Depois de resfriar o pre-cipitado é filtrado, lavado com tolueno, metanol/éter 1:1, e éter para produzir um pó bege. O produto cru é purificado através de cromato- grafia flash (1% de MeOH em DCM a 16% de MeOH em DCM dentro de 30 minutos). As frações contendo o produto são reunidas, evaporadas, e trituradas com éter. O precipitado é filtrado, lavado (1 x meta- nol/éter 1:1 frios, 1 x éter), e secado a vácuo a 45°C durante a noite para fornecer o composto título como pó incolor: ponto de fusão 221°C (dec.), ESI-MS: 546,1/ 548,0/ 550,0 [MH]+.
[000541] Seguindo os procedimentos dos Exemplos 1 e 2 porém empregando os materiais de partida apropriados, exemplos 3 - podem ser preparados:Exemplo 3: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0079
[000542] Pó incolor, ponto de fusão 157 - 160°C, ESI-MS: 546,1/547,8/ 549,9 [MH]+.Exemplo 4: 1 -(2,6-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0080
[000543] Pó incolor, HPLC: tR = 3,84 minutos (pureza: > 99%, gradiente B), ESI-MS: 472/ 474/ 476 [MH]+.Exemplo 5: 1 -(2,6-Dicloro-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0081
[000544] Pó bege, ponto de fusão 209 - 212 °C, TLC: Rf = 0,36(DCM/ MeOH/ 25%NH3 350:50:1), ESI-MS: 472/ 474/ 476 [MH]+. Exemplo 6: 1 -(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0082
[000545] Pó incolor, TLC: Rf = 0,41 (DCM/ MeOH/ 25%NH3350:50:1), HPLC: tR = 10,39 minutos (pureza: 98%, Gradiente C), ESIMS: 452/454 [MH]+.Exemplo 7: 1 -(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0083
[000546] Pó incolor, TLC: Rf = 0,29 (DCM/ MeOH/ 25%NH3 350:50:1), HPLC: tR = 7,91 minutos (pureza: 99%, Gradiente C), ESIMS: 452/454 [MH]+.Exemplo 8: 1-(3-Metóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pi-rimidin-4-il}-uréia
Figure img0084
[000547] Pó bege, HPLC: tR = 4,52 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 434,4 [MH]+.Exemplo 9: 1-(3-Metóxi-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pi-rimidin-4-il}-uréia
Figure img0085
[000548] Pó incolor, TLC: Rf = 0,20 (TBME/ MeOH/ NH3 90:9:1), HPLC: tR = 4,67 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 434,4 [MH]+.Exemplo 10: 1 -(3,5-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0086
[000549] Pó incolor, HPLC: tR = 5,62 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 472,3/474,2 [MH]+.Exemplo 11: 1 -(3,5-Dicloro-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0087
[000550] Pó incolor, HPLC: tR = 5,71 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 472,4 / 474,2 [MH]+.Exemplo 12: 1-(2,5-Dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0088
[000551] Pó incolor, TLC: Rf = 0,44 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2),HPLC: tR = 4,76 minutos (pureza: 90%, gradiente A), ESI-MS: 464,4 [MH]+.Exemplo 13: 1-(2,5-Dimetóxi-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil- amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0089
[000552] Pó incolor, TLC: Rf = 0,27 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 4,90 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 464,4 [MH]+.Exemplo 14: 1-{6-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-uréia
Figure img0090
[000553] Pó incolor, TLC: Rf = 0,30 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 4,36 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 494,5 [MH]+.Exemplo 15: 1-{6-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}- 3-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-uréia
Figure img0091
[000554] Pó incolor, HPLC: tR = 4,72 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 494,5 [MH]+.Exemplo 16: 1-(2,4-Dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0092
[000555] Pó incolor, TLC: Rf = 0,24 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2),HPLC: tR = 4,60 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 464,4 [MH]+.Exemplo 17: 1-(2,4-Dimetóxi-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil- amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0093
[000556] Pó incolor, HPLC: tR = 4,75 minutos (pureza: > 95%, gradiente A), ESI-MS: 464,4 [MH]+.Exemplo 18: 1-(3,5-Dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0094
[000557] Pó incolor, TLC: Rf = 0,19 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 4,66 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 464,4 [MH]+.Exemplo 19: 1-(3,5-Dimetóxi-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil- amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0095
[000558] Pó incolor, HPLC: tR = 4,78 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 464,4 [MH]+.Exemplo 20: 1 -(3,5-bis-triflúormetil-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1- il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0096
[000559] Pó incolor, HPLC: tR = 5,86 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 540,4 [MH]+.Exemplo 21: 1 -(3,5-Bis-triflúormetil-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0097
[000560] Pó incolor, HPLC: tR = 5,98 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 540,3 [MH]+.Exemplo 22: 1-(3,5-Dimetil-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0098
[000561] Pó incolor, TLC: Rf = 0,69 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 4,05 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 432,4 [MH]+.Exemplo 23: 1-(3,5-Dimetil-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0099
[000562] Pó incolor, TLC: Rf = 0,31 (TBME/ MeOH/ NH3 90:9:1),HPLC: tR = 5,33 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 432,4 [MH]+.Exemplo 24: 1 -(3-Cloro-4-metóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0100
[000563] Pó incolor, TLC: Rf = 0,17 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2),HPLC: tR = 4,79 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 468,3/470,4 [MH]+.Exemplo 25: 1 -(3-Cloro-4-metóxi-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0101
[000564] Pó incolor, TLC: Rf = 0,57 (TBME/ MeOH/ NH3 90:9:1),HPLC: tR = 4,96 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 468,3/470,3 [MH]+.Exemplo 26: 1 -(5-Metóxi-2-metil-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0102
[000565] pó cinza claro, HPLC: tR = 4,87 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 448,4 [MH]+.Exemplo 27: 1 -(5-Metóxi-2-metil-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0103
[000566] Pó incolor, TLC: Rf = 0,63 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2),HPLC: tR = 4,95 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 448,5 [MH]+.Exemplo 28: 1 -(2-Cloro-5-metóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0104
[000567] Pó incolor, HPLC: tR = 5,35 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS:468,3/470,4 [MH]+.Exemplo 29: 1 -(2-Cloro-5-metóxi-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0105
[000568] Pó incolor, HPLC: tR = 5,33 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 468,4/470,5 [MH]+.Exemplo 30: 1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0106
[000569] Pó amarelo claro, TLC: Rf = 0,32 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 5,34 minutos (pureza: 98%, gradiente A), ESI-MS: 464,4 [MH]+.Exemplo 31: 1-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil- amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0107
[000570] Pó incolor, TLC: Rf = 0,36 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 4,62 minutos (pureza: 98%, gradiente A), ESI-MS: 464,4 [MH]+.Exemplo 32: 1 -(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0108
[000571] Pó incolor, TLC: Rf = 0,63 (TBME/ MeOH/ NH3 70:27:3),HPLC: tR = 4,58 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 452,4 [MH]+.Exemplo 33: 1 -(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0109
[000572] Pó amarelo claro, TLC: Rf = 0,31 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 4,91 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESIMS: 452,4 [MH]+.Exemplo 34: 1 -(4,5-Dimetóxi-2-metil-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0110
[000573] Pó incolor, TLC: Rf = 0,27 (TBME/ MeOH/ NH3 70:27:3), HPLC: tR = 4,62 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 478,4 [MH]+.Exemplo 35: 1 -(4,5-Dimetóxi-2-metil-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1- il)-
Figure img0111
[000574] Pó amarelo claro, TLC: Rf = 0,32 (TBME/ MeOH/ NH380:18:2), HPLC: tR = 4,77 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 478,4 [MH]+.Exemplo 36: 1 -(2,6-Dicloro-3-metóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0112
[000575] Pó incolor, TLC: Rf = 0,30 (DCM/MeOH 80:20), HPLC: tR =4,83 minutos (pureza: > 100%, gradiente A), ESI-MS: 502,6/ 504,4/506,4 [MH]+.Exemplo 37: 1-(2,6-Dicloro-3-metóxi-fenil)-3-{6-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0113
[000576] Pó amarelo claro, TLC: Rf = 0,63 (DCM/MeOH 80:20), HPLC: tR = 4,84 minutos (pureza: 89%, gradiente A), ESI-MS: 533,6/ 535,5/ 537,5 [MH]+.Exemplo 38: 1-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-(6-metilamino-pirimidin-4- il)-uréia
Figure img0114
[000577] Pó incolor, TLC: Rf = 0,47 (TBME/ MeOH/ NH3 90:9:1),HPLC: tR = 5,21 minutos (pureza: > 100%, gradiente A), ESI-MS: 338,3/340,4 [MH]+.Exemplo 39: 1-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-(6-fenilamino-pirimidin-4-il)-uréia
Figure img0115
[000578] Pó incolor, HPLC: tR = 6,60 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 400,4 / 402,4 [MH]+.Exemplo 40: 1-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1- il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0116
[000579] Pó incolor, TLC: Rf = 0,52 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 5,27 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 498,4/500,2 [MH]+.Exemplo 41: 1-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-2-metil-fenil)-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0117
[000580] Pó incolor, TLC: Rf = 0,47 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2),HPLC: tR = 5,29 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 498,4/500,3 [MH]+.Exemplo 42: 1-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0118
[000581]
Figure img0119
Exemplo 43: 1-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[3-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0120
[000582] Pó incolor, TLC: Rf = 0,20 (TBME/MeOH 30:70), HPLC: tR =5,38 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 487,4/489,4[MH]+.Exemplo 44: 1-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0121
[000583] Pó incolor, HPLC: tR = 5,30 minutos (pureza: 96%, gradiente A), ESI-MS: 529,4/531,3 [MH]+.Exemplo 45: 1-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0122
[000584] Pó incolor, TLC: Rf = 0,40 (TBME/MeOH 75:25), HPLC: tR = 5,29 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 529,4/531,4[MH]+.Exemplo 46: 3-(2,3-Dimetóxi-fenil)-1-etil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0123
[000585] Pó incolor, TLC: Rf = 0,57 (DCM/MeOH 85:15), HPLC: tR = 5,29 minutos (pureza: 98%, gradiente A), ESI-MS: 492,2 [MH]+.Exemplo 47: 3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1- il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia I H I H
Figure img0124
[000586] Pó amarelo claro, TLC: Rf = 0,38 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 5,13 minutos (pureza: 95%, gradiente A), ESI-MS: 478,5 [MH]+.Exemplo 48: 3-(3,5-Dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[3-(4-metil-piperazin-1- il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0125
[000587] Pó incolor, TLC: Rf = 0,48 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2),HPLC: tR = 5,21 minutos (pureza: 95%, gradiente A), ESI-MS: 478,4 [MH]+.Exemplo 49: 3-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-(6-fenilamino-pirimidin-4-il)-uréia
Figure img0126
[000588] Pó incolor, HPLC: tR = 7,38 minutos (pureza: 96%, gradiente A), ESI-MS: 414,5/416,4 [MH]+.Exemplo 50: 3-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0127
[000589] Pó incolor, HPLC: tR = 5,65 minutos (pureza: 95%, gradiente A), ESI-MS: 512,4/514,3 [MH]+.Exemplo 51: 3-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0128
[000590] Pó incolor, TLC: Rf = 0,53 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2),HPLC: tR = 5,63 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 512,5/514,4 [MH]+.Exemplo 52: 3-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0129
[000591] Pó incolor, TLC: Rf = 0,45 (DCM/MeOH 80:20), HPLC: tR = 5,33 minutos (pureza: 90%, gradiente A), ESI-MS: 540,5/542,4 [MH]+.Exemplo 53: 3-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia
Figure img0130
[000592] Pó incolor, TLC: Rf = 0,22 (TBME/MeOH 75:25), HPLC: tR = 5,74 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 529,4/531,3[MH]+.Exemplo 54: 3-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[3-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia
Figure img0131
[000593] Pó incolor, TLC: Rf = 0,34 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 5,57 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 501,4/503,3 [MH]+.Exemplo 55: 3-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-etil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0132
[000594] Pó incolor, TLC: Rf = 0,26 (DCM/MeOH 90:10), HPLC: tR = 5,69 minutos (pureza: > 100%, gradiente A), ESI-MS: 526,5/528,4[MH]+.Exemplo 56: 3-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1- il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-tiofen-2-ilmetil-uréia
Figure img0133
[000595] Pó incolor, TLC: Rf = 0,36 (DCM/MeOH 90:10), HPLC: tR = 6,10 minutos (pureza: > 100%, gradiente A), ESI-MS: 594,5/596,4[MH]+.Exemplo 57: 3-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)- etil]-1-(6-fenilamino-pirimidin-4-il)-uréia
Figure img0134
[000596] Pó incolor, TLC: Rf = 0,15 (TBME/MeOH 50:50), HPLC: tR = 5,82 minutos (pureza: > 100%, gradiente A), ESI-MS: 526,5/528,4[MH]+.Exemplo 58: 3-(2-Cloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-(6-fenilamino-pirimidin-4- il)-1-(2-piridin-2-il-etil)-uréia
Figure img0135
[000597] Pó incolor, HPLC: tR = 7,30 minutos (pureza: 95%, gradiente A), ESI-MS: 505,4 / 507,4 [MH]+.Exemplo 59: 3-(2,6-Dicloro-3-metóxi-fenil)-1-etil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0136
[000598] Espuma amarela, TLC: Rf = 0,26 (TBME/MeOH 40:60), HPLC: tR = 5,37 minutos (pureza: 96%, gradiente A), ESI-MS: 530,1/ 532,0/ 534,0 [MH]+.Exemplo 60: 3-(2,6-Dicloro-3-metóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0137
[000599] Pó incolor, TLC: Rf = 0,15 (TBME/MeOH 60:40), HPLC: tR = 5,31 minutos (pureza: 97%, gradiente A), ESI-MS: 516,1/518,0/520,1 [MH]+.Exemplo 61: 3-(2,6-Dicloro-3-metóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0138
[000600] Pó incolor, TLC: Rf = 0,67 (DCM/MeOH 80:20), HPLC: tR = 5,11 minutos (pureza: 91%, gradiente A), ESI-MS: 544,4/ 546,3/ 548,4 [MH]+.Exemplo 62: 3-(2,6-Dicloro-3-metóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[4-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0139
[000601] Pó bege, HPLC: tR = 5,14 minutos (pureza: 93%, gradienteA), ESI-MS: 529,2/ 531,0/ 533,1 [MH]+.Exemplo 63: 3-(2,6-Dicloro-3-metóxi-fenil)-1-(6-metóxi-piridin-3- ilmetil)-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0140
[000602] Pó incolor, TLC: Rf = 0,56 (DCM/MeOH 80:20), HPLC: tR = 5,69 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 623,0/ 625,5/ 627,3 [MH]+.Exemplo 64: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-etil-1-{6-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0141
[000603] Pó incolor, TLC: Rf = 0,44 (DCM/MeOH 85:15), HPLC: tR = 5,23 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 588,5/ 590,1/ 592,2 [MH]+.Exemplo 65: 1-(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-(6-isopropilamino-pirimidin-4- il)-uréia
Figure img0142
[000604] Pó bege, ponto de fusão 233 - 233° C, TLC: Rf = 0,55 (DCM/ MeOH/ 25%NH3 350:50:1), ESI-MS: 319/321 [MH]+.Exemplo 66: 4-{6-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureído]-pirimidin-4-ilamino}-cicloexiléster de ácido (2,6-dicloro-fenil)-carbâmico
Figure img0143
[000605] Pó incolor, ponto de fusão 222 - 224 °C, ESI-MS: 582/ 584/ 586 [MH]+.Exemplo 67: 1-(6-Isopropilamino-pirimidin-4-il)-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-
Figure img0144
[000606] Pó incolor, ponto de fusão 218 - 220° C, HPLC: tR = 9,92 minutos (pureza: 100%, gradiente C).Exemplo 68: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-(6-isopropilamino-pirimidin-4-il)-
Figure img0145
[000607] Pó incolor, ponto de fusão 203 - 204 °C, ESI-MS: 340/ 342/ 586 [MH]+.Exemplo 69: 1 -{6-[4-(1 -metil-piperidin-4-ilmetóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-uréia
Figure img0146
[000608] pó ligeiramente amarelo, ponto de fusão 189 - 191 °C, ESI-MS: 535/ 537/ 539 [MH]+.Exemplo 70: 1 -(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-{6-[4-(1 -metil-piperidin-4- ilmetóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0147
[000609] Pó ligeiramente amarelo, ponto de fusão 178 - 180 °C, ESI-MS: 481/483 [MH]+.Exemplo 71: 1 -(2,6-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(1 -metil-piperidin-4-ilmetóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0148
[000610] Pó incolor, ponto de fusão 183 - 185 °C, ESI-MS: 501/503 [MH]+.Exemplo 72: 1 -(2,5-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0149
[000611] Pó incolor, ponto de fusão 223 - 225 °C, ESI-MS: 472/474 [MH]+.Exemplo 73: 1-{6-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-uréia
Figure img0150
[000612] Pó incolor, ponto de fusão 209 - 211 °C, ESI-MS: 506/ 508/ 510 [MH]+.Exemplo 74: 1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,5-tricloro-fenil)-uréia
Figure img0151
[000613] Pó incolor, ponto de fusão 252 - 254 °C, ESI-MS: 506/ 508/ 510 [MH]+.Exemplo 75: 1 -(3,4-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0152
[000614] Pó incolor, ponto de fusão 260 - 262 °C, ESI-MS: 472/474 [MH]+.
Figure img0153
Exemplo 76: 1 -(6-Amino-pirimidin-4-il}-3-(2,3-dicloro-fenil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-uréia
Figure img0154
[000615] Pó incolor, ponto de fusão 280 - 282 °C, ESI-MS: 472/474 [MH]+.Exemplo 77: 1 -(2,3-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0155
[000616] Pó incolor, ponto de fusão 279 - 281 °C, ESI-MS: 472/474 [MH]+.Exemplo 78: 1 -(5-Cloro-2-metóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia H
Figure img0156
[000617] Resina incolor, TLC: Rf = 0,41 (DCM/ MeOH/ 25%NH3 350:50:1), HPLC: tR = 13,25 minutos (pureza: 100%, gradiente E), ESIMS: 468/470 [MH]+.Exemplo 79: 1 -(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-{6-[3-(1 -metil-piperidin-4- ilmetóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0157
[000618] Pó incolor, ponto de fusão 200 - 204 °C, ESI-MS: 481/483 [MH]+.Exemplo 80: 1 -(2,6-Dicloro-fenil)-3-{6-[3-(1 -metil-piperidin-4-ilmetóxi)-
Figure img0158
[000619] Pó incolor, ponto de fusão 198 - 200 °C, ESI-MS: 501/503 [MH]+.Exemplo 81: 1 -{6-[3-(1 -Metil-piperidin-4-ilmetóxi)-fenilamino]-pirimidin-
Figure img0159
[000620] Pó incolor, ponto de fusão 222 - 225 °C, ESI-MS: 535/ 537/ 539 [MH]+.Exemplo 82: 1 -(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0160
[000621] Pó incolor, ponto de fusão 199 - 201 °C, ESI-MS: 466/468 [MH]+.Exemplo 83: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0161
[000622] Pó incolor, ponto de fusão 199 - 201 °C, ESI-MS: 466/468 [MH]+.Exemplo 84: 1 -{6-[4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-uréia
Figure img0162
[000623] Pó amarelado, ponto de fusão 194 - 196 °C, ESI-MS: 520/ 522/ 524 [MH]+.Exemplo 85: 1 -{6-[4-(4-Metil-piperazin-1-carbonil)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-uréia
Figure img0163
[000624] Material amorfo, ponto de fusão 165 - 175 °C, TLC: Rf = 0,61 (DCM/ MeOH/ 25%NH3 150:50:1), HPLC: tR = 8,63 minutos (pureza: 98,8%, gradiente C), ESI-MS: 534/ 536/ 538 [MH]+.Exemplo 86: 1-{6-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-uréia
Figure img0164
[000625] Material amorfo amarelado, ponto de fusão 138 - 142 °C, TLC: Rf = 0,41 (DCM/ MeOH/ 25%NH3 350:50:1), HPLC: tR = 8,92 minutos (pureza: 99%, gradiente C), ESI-MS: 506/ 508/ 510 [MH]+.Exemplo 87: 1-{6-[(trans)-4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-cicloexilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-uréia
Figure img0165
[000626] Pó incolor, ponto de fusão 198 - 199 °C, ESI-MS: 570/ 572/ 574 [MH]+.Exemplo 88: 1-[6-((trans)-4-Hidróxi-cicloexilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-uréia
Figure img0166
[000627] Pó incolor, ponto de fusão 171 - 173 °C, ESI-MS: 430/ 432/ 434 [MH]+.Exemplo 89: 1-{6-[(trans)-4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-cicloexilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2-cloro-6-metil-fenil)-uréia
Figure img0167
[000628] Pó bege, ponto de fusão 218 - 220 °C, TLC: Rf = 0,74 (acetato de etila/metanol 95:5), HPLC: tR = 13,92 minutos (pureza: 93,9%, gradiente C), ESI-MS: 490/492 [MH]+.
Figure img0168
Exemplo 90: 1-(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-[6-((trans)-4-hidróxi-cicloexilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0169
[000629] Pó incolor, ponto de fusão 149 - 152 °C, TLC: Rf = 0,22 (acetato de etila/metanol 95:5), HPLC: tR = 7,77 minutos (pureza: 95,2%, gradiente C), ESI-MS: 376/378 [MH]+.Exemplo 91: 1-{6-[(trans)-4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)- cicloexilamino]-pirimidin-4-il}-3-(2,6-dicloro-fenil)-uréia
[000630] Pó incolor, ponto de fusão 211 - 212 °C, HPLC: tR = 2,63 minutos (pureza: 97,9%, gradiente D), ESI-MS: 510/512 [MH]+.Exemplo 92: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-[6-((trans)-4-hidróxi-cicloexilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0170
[000631] Material amorfo, TLC: Rf = 0,28 (acetato de etila/metanol 95:5), HPLC: tR = 13,54 minutos (pureza: 100%, gradiente C), ESI-MS: 396/398 [MH]+.Exemplo 93: 1 -(2-Cloro-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-
Figure img0171
[000632] Pó bege, HPLC: tR = 4,17 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 438/440 [MH]+.Exemplo 94: 1-(2-Bromo-fenil)-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0172
[000633] Pó incolor, HPLC: tR = 4,23 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 482/484 [MH]+.Exemplo 95: 1 -(6-amino-pirimidin-4-il}-3-(2-cloro-fenil)-1-[4-(3-dietilamino-propóxi)-fenil]-uréia
Figure img0173
[000634] Pó incolor, HPLC: tR = 4,42 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 469/471 [MH]+.Exemplo 96: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0174
[000635] Pó bege, HPLC: tR = 3,93 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 503/505 [MH]+.Exemplo 97: 1-(2-Bromo-fenil)-3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0175
[000636] Pó branco, HPLC: tR = 4,29 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 513/515 [MH]+.Exemplo 98: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0176
[000637] Pó incolor, HPLC: tR = 4,05 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 517/519 [MH]+.Exemplo 99: 1-(2-Bromo-fenil)-3-{6-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0177
[000638] Pó incolor, HPLC: tR = 4,42 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 527/529 [MH]+.Exemplo 100: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0178
[000639] Pó incolor, HPLC: tR = 4,12 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 489/491 [MH]+.Exemplo 101: 1-(2-Bromo-fenil)-3-{6-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0179
[000640] Pó incolor, HPLC: tR = 4,55 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 499/501 [MH]+.Exemplo 102: 1-(2-Cloro-fenil)-3-{6-[4-(3-dietilamino-propóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0180
[000641] Pó incolor, HPLC: tR = 4,58 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 469/471 [MH]+.Exemplo 103: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-{6-[4-(3-dietilamino-propóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0181
[000642] Pó incolor, HPLC: tR = 4,26 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 503/505 [MH]+. Exemplo 104:f
Figure img0182
enilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
[000643] Pó incolor, HPLC: tR = 4,62 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 513/515 [MH]+.Exemplo 105:diflúor-fenil)-uréia
Figure img0183
A. N-(4-Dietilamino-fenil)-pirimidina-4,6-diamina
[000644] Uma mistura de 6-cloro-pirimidin-4-ilamina (0,65 g, 5 mmol), 4-amino-N,N-dietilanilina (0,82 mL, 5 mmol), 2-propanol (5 mL) e HCl concentrado (0,225 mL, ~2,5 mmol) é agitada durante 36 horas a 90°C. Depois de resfriar a temperatura ambiente, a mistura de reação é distribuída entre solução de K2CO3 parcialmente saturada e acetato de etila. O precipitado desse modo formado é filtrado, lavado com H2O e acetato de etila e secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000645] Sólido acinzentado, HPLC: tR = 2,37 minutos (gradiente F), ESI-MS: 258,3 [MH]+.B.uréia
[000646] Uma mistura de N-(4-dietilamino-fenil)-pirimidina-4,6- diamina (257,4 mg, 1 mmol), isocianato de 2,6-diflúorfenila (170,6 mg, 1,1 mmol) em dioxano seco (4 mL) é agitada durante 1,5 horas a 80°C. Depois da evaporação do solvente a vácuo, o resíduo é distribuído entre CH2Cl2 e solução de K2CO3 parcialmente saturada. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, evaporada, e o resíduo purificado através de cromatografia flash (CH2Cl2 / CH3OH). As frações puras combinadas são evaporadas, o resíduo triturado com CH2Cl2 e o sólido filtrado e secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000647] Sólido branco, HPLC: tR = 3,35 minutos (pureza:100%, gradiente F), ESI-MS: 413,4 [MH]+.Exemplo 106: 1-(2,6-Diflúor-fenil)-3-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0184
A. N-(3-Dimetilamino-fenil)-pirimidina-4,6-diamina
[000648] Uma mistura de N,N-dimetil-m-fenilenodiamina (1,36 g, 10 mmol), 6-cloro-pirimidin-4-ilamina (1,30 g, 10 mmol), 2-propanol (10 mL) e HCl concentrado (0,45 mL, ~5 mmol) é agitada durante 16 horas a 90°C. Depois de resfriar a temperatura ambiente, a mistura de reação é distribuída entre solução de Na2CO3 parcialmente concentrada e acetato de etila. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, evaporada, e o resíduo purificado através de cromatografia flash (acetato de etila / CH3OH). As frações puras combinadas são evaporadas para fornecer o composto título.
[000649] Sólido bege, HPLC: tR = 1,53 minutos (gradiente F), ESIMS: 230,3 [MH]+.B. 1-(2,6-Diflúor-fenil)-3-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]- uréia
[000650] Uma mistura de N-(3-dimetilamino-fenil)-pirimidina-4,6- diamina (458,6 mg, 2 mmol), isocianato de 2,6-diflúorfenila (341,2 mg, 2,2 mmol) em dioxano seco (5 mL) é agitada durante 2,5 horas a 80°C. Após o resfriamento, a mistura de reação é tratada com acetato de eti- la. O precipitado é filtrado e secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000651] Sólido branco, HPLC: tR = 3,39 minutos (pureza: 100%, gradiente F), ESI-MS: 385,4 [MH]+.Exemplo 107: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-[6-(4-dietilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0185
[000652] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105A de N-(4-dietilamino-fenil)-pirimidina-4,6-diamina e isocianato de 2,6-diclorofenila.
[000653] Sólido branco, HPLC: tR = 3,61 minutos (pureza: 100%, gradiente F), ESI-MS: 445,3 / 447,3 [MH]+.Exemplo 108: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0186
A. N-(4-Morfolin-4-il-fenil)-pirimidina-4,6-diamina
[000654] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105A de 6-cloro-pirimidin-4-ilamina e 4- morfolinoanilina. A mistura de reação semi-sólida recebida após resfriamento a temperatura ambiente é dissolvida em metanol quente, basi- ficada com solução de amônia aquosa saturada e a mistura é concentrada até a metade de seu volume. O precipitado obtido depois da adição de H2O é filtrado, lavado com H2O e secado a vácuo para fornecer o composto título. Sólido fracamente violeta, ESI-MS: 272,3 [MH]+.B. 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]- uréia
[000655] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105B de N-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidina-4,6- diamina e isocianato de 2,6-diclorofenila.
[000656] Sólido fracamente violeta, HPLC: tR = 3,74 minutos (pureza: 100%, gradiente F), ESI-MS: 459,3 / 461,3 [MH]+.Exemplo 109: 1-(2,6-Diflúor-fenil)-3-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0187
[000657] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105B de N-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidina-4,6- diamina e isocianato de 2,6-diflúorfenila.
[000658] Sólido levemente rosa, HPLC: tR = 3,53 minutos (pureza: 100%, gradiente F), ESI-MS: 427,4 [MH]+.Exemplo 110: 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-[6-(4-dietilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-uréia
Figure img0188
A. N-(4-Dietilamino-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina
Figure img0189
[000659] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105A de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina e 4- amino-N,N-dietilanilina. A camada de acetato de etila é secada sobre Na2SO4 e evaporada a vácuo. O resíduo é suspenso em CH2Cl2, filtrado e secado para fornecer o composto título.
[000660] Sólido branco, HPLC: tR = 2,48 minutos (gradiente F), ESIMS: 272,3 [MH]+.B. 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-[6-(4-dietilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1- metil-uréia
[000661] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105B de N-(4-dietilamino-fenil)-N’-metil-pirimidina- 4,6-diamina e isocianato de 2,6-diclorofenila.
[000662] Sólido branco, HPLC: tR = 2,46 minutos (pureza: 95,6%, gradiente H), ESI-MS: 459,2 / 461,2 [MH]+.Exemplo 111: 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-{6-[4-(1 -hidróxi-1-metil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia
Figure img0190
A. 1-[4-(6-Metilamino-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-etanona
[000663] Uma mistura de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metilamina (5,76 g, 40,1 mmol), 4-amino-acetofenona (5,40 g, 40 mmol), 2-propanol (40 mL) e HCl concentrado (1,8 mL, ~20 mmol) é agitada durante 40 horas a 90°C. HCl concentrado (0,9 mL, ~10 mmol) é adicionado e agitação é continuada durante 56 horas. Após adição de CH3OH a mistura de reação é basificada com solução de amônia aquosa saturada. H2O é adicionado e o precipitado é filtrado, lavado com H2O e secado a vácuo para fornecer o composto título. Sólido amarelo. ESI-MS: 243,4 [MH]+.B. 1-[6-(4-Acetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil- uréia
Figure img0191
[000664] Uma mistura de 1-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-ilamino)- fenil]-etanona (3,77 g, 15,56 mmol), isocianato de 2,6-diclorofenila (3,22 g, 17,12 mmol) em dioxano seco (30 mL) é agitado durante 16 horas a 80°C. Depois da evaporação do solvente a vácuo, o resíduo é distribuído entre acetato de etila e solução de K2CO3 parcialmente saturada. O precipitado é filtrado e lavado com H2O e acetato de etila. O resíduo de sólido é suspenso em metanol, aquecido ao refluxo durante várias horas e a suspensão amarela quente filtrada. Este procedimen- to é repetido uma vez. O resíduo obtido depois da segunda filtragem é lavado com CH3OH e secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000665] Sólido amarelado, HPLC: tR = 4,81 minutos (gradiente G), ESI-MS: 430,3 / 432,3 [MH]+.
[000666] C. 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-{6-[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia
[000667] A uma solução preparada recentemente de iodeto de me- tilmagnésio em éter de dietila (8 mL, ~7 mmol) é adicionado 1-[6-(4- acetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-uréia (0,5 g, 1,16 mmol) em várias porções. Após agitação durante 5 horas, THF (4 mL) é adicionado. Depois de 16 horas a reação é extinguida pela adição de H2O e CH3OH e evaporada a vácuo. O resíduo é co-evaporado duas vezes com tolueno e purificado através de cromatografia flash (CH2Cl2 / CH3OH). As frações puras combinadas são evaporadas para fornecer o composto título.
[000668] Sólido branco, HPLC: tR = 4,39 minutos (pureza: 100%, gradiente G), ESI-MS: 446,4 / 448,4 [MH]+.Exemplo 112: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-[6-(6-metóxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0192
A. N-(6-Metóxi-piridin-3-il)-pirimidina-4,6-diamina
[000669] Uma mistura de 6-cloro-pirimidin-4-ilamina (0,65 g, 5 mmol), 5-amino-2-metoxipiridina (0,62 g, 5 mmol) e 2-propanol (5 mL) é agitada durante 36 horas a 90°C. Depois de resfriar a temperatura ambiente, a mistura de reação é distribuída entre solução de Na2CO3 parcialmente saturada e acetato de etila. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo de sólido é lavado consecutivamente com CH3OH, acetato de etila e CH2Cl2 e secado a vácuo.
[000670] Sólido rosado, HPLC: tR = 2,68 minutos (gradiente F), ESI- MS: 218,3 [MH]+.B. 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-[6-(6-metóxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]- uréia
[000671] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105B de N-(6-metóxi-piridin-3-il)-pirimidina-4,6- diamina e isocianato de 2,6-diclorofenila.
[000672] Sólido levemente bege, HPLC: tR = 4,01 minutos (pureza: 100%, gradiente F), ESI-MS: 405,2 / 407,2 [MH]+.Exemplo 113: 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-metil-1-[6-(3-triflúormetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0193
A. (6-Cloro-pirimidin-4-il)-(3-triflúormetil-fenil)-amina
[000673] Uma mistura agitada de 4,6-dicloropirimidina (18,6 g, 125 mmol), 3-aminobenzotrifluoreto (16,5 mL, 133 mmol), acetona (60 mL) e H2O (90 mL) é mantida ao refluxo durante 3 horas. Acetona é removida a vácuo, a camada aquosa restante é basificada com solução de amônia aquosa saturada concentrada e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico é secado sobre Na2SO4 e evaporado. O resíduo é suspenso em uma quantidade pequena de acetona, filtrado e a massa filtrada secada a vácuo para fornecer o composto título.
[000674] Sólido branco, HPLC: tR = 4,82 minutos (gradiente G), ESIMS: 274,2 / 276,1 [MH]+.B. N-metil-N’-(3-triflúormetil-fenil)-pirimidina-4,6-diamina.
[000675] Uma solução de metilamina em etanol (32 mL, 256 mmol) é adicionada a (6-cloro-pirimidin-4-il)-(3-triflúormetil-fenil)-amina (3,49 g, 12,8 mmol) e a mistura é agitada durante 5 horas a 100°C em uma garrafa de pressão. A mistura de reação é concentrada a vácuo, o re-síduo diluído com CH3OH e basificada empregando solução de amônia aquosa saturada. O produto é filtrado, lavado com H2O e CH3OH e se-cado a vácuo.
[000676] Sólido acinzentado, HPLC: tR = 3,51 minutos (gradiente G), ESI-MS: 269,2 [MH]+.C. 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-metil-1-[6-(3-triflúormetil-fenilamino)-pirimidin- 4-il]-uréia
[000677] Uma mistura de N-metil-N’-(3-triflúormetil-fenil)-pirimidina- 4,6-diamina (536,5 mg, 2 mmol), isocianato de 2,6-diclorofenila (413,6 mg, 2,2 mmol) em dioxano seco (5 mL) é agitada durante 1 hora a 80°C. Depois da evaporação do solvente a vácuo, o resíduo é distribuído entre acetato de etila e solução de K2CO3 parcialmente saturada. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, evaporada, e o resíduo re- cristalizado de CH2Cl2 / CH3OH. O resíduo de sólido é secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000678] Sólido branco, HPLC: tR = 5,08 minutos (pureza: 100%, gradiente H), ESI-MS: 456,3 / 458,3 [MH]+.Exemplo 114: 1-[6-(3-Ciano-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,6-dicloro- fenil)-1-metil-uréia
Figure img0194
A. 3-(6-Metilamino-pirimidin-4-ilamino)-benzonitrilo
[000679] Uma mistura de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metilamina (1,44 g, 10 mmol), 3-amino-benzonitrilo (1,18 g, 10 mmol), 2-propanol (10 mL) e HCl concentrado (0,45 mL, ~5 mmol) é agitada durante 36 horas a 90°C. Depois de resfriar a temperatura ambiente, CH3OH é adicionado e a mistura de reação é basificada com solução de amônia aquosa saturada. O precipitado que se forma na adição de H2O é filtrado, lavado com H2O e secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000680] Sólido bege, HPLC: tR = 2,67 minutos (gradiente G), ESIMS: 226,2 [MH]+. B. 1-[6-(3-Ciano-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-uréia
[000681] Uma mistura de 3-(6-metilamino-pirimidin-4-ilamino)- benzonitrilo (450,5 mg, 2 mmol), isocianato de 2,6-diclorofenila (413,6 mg, 2,2 mmol) em dioxano seco (5 mL) é agitada durante 1,5 horas a 80°C e em seguida evaporada a vácuo. O resíduo é suspenso em so-lução de K2CO3 aquosa parcialmente concentrada, filtrado, lavado com H2O e acetona e secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000682] Sólido bege, HPLC: tR = 4,34 minutos (pureza: 100%, gradiente H), ESI-MS: 413,3 / 415,3 [MH]+.Exemplo 115: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-[6-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-4- il]-uréia.
Figure img0195
A. N-(4-Flúor-fenil)-pirimidina-4,6-diamina
[000683] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 114A de 6-cloro-pirimidin-4-ilamina e 4-flúoranilina.
[000684] Sólido castanho, HPLC: tR = 3,09 minutos (gradiente F), ESI-MS: 205,2 [MH]+.B. 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-[6-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
[000685] Uma suspensão de N-(4-flúor-fenil)-pirimidina-4,6-diamina (408,4 mg, 2 mmol), isocianato de 2,6-diclorofenila (413,6 mg, 2,2 mmol) em dioxano seco (5 mL) é agitada durante 14 horas a 80°C. Depois de resfriar a 5°C a suspensão é filtrada, o resíduo lavado com solução de K2CO3 parcialmente saturada, H2O e acetona e secado a vácuo.
[000686] Sólido acinzentado, HPLC: tR = 4,11 minutos (pureza:100%, gradiente G), ESI-MS: 392,3 / 394,3 [MH]+.Exemplo 116: 1-[6-(4-Flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(4-metóxi-fenil)-1-metil-uréia
Figure img0196
[000687] Uma mistura de N-(4-flúor-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6- diamina (2,18 g, 10 mmol), isocianato de 4-metoxifenila (1,29 mL, 10 mmol) e diacetato de dibutilestanho (0,54 mL, 2 mmol) em dioxano seco (20 mL) é agitada durante 6 horas a 100°C. Depois da adição de uma segunda porção de isocianato de 4-metoxifenila (0,9 mL, 7 mmol) a agitação é continuada a 100°C durante 9 horas. A mistura de reação é tratada com acetato de etila e solução de Na2CO3 parcialmente saturada. A camada orgânica é filtrada, secada sobre Na2SO4, evaporada, e o resíduo purificado através de cromatografia flash (hexano / acetato de etila). As frações puras combinadas são evaporadas, o resíduo é suspenso em CH3OH quente e a mistura quente filtrada. Este procedimento é repetido várias vezes. O sólido desse modo obtido é secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000688] Pó branco, HPLC: tR = 4,54 minutos (pureza: 100%, gradiente G), ESI-MS: 368,3 [MH]+.Exemplo 117: 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-metil-1-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0197
A. N-metil-N’-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidina-4,6-diamina
Figure img0198
[000689] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 114A de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metilamina e 4- morfolinoanilina.
[000690] Sólido levemente violeta, HPLC: tR = 1,37 minutos (gradien- te G), ESI-MS: 286,3 [MH]+.B. 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-metil-1-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin- 4-il]-uréia
[000691] Uma mistura de N-metil-N’-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirimidina- 4,6-diamina (428,0 mg, 1,5 mmol), isocianato de 2,6-diclorofenila (310,2 mg, 1,65 mmol) em dioxano seco (5 mL) é agitada durante 1,5 horas a 80°C. Depois da evaporação do solvente a vácuo, o resíduo é purificado através de cromatografia flash (CH2Cl2 / CH3OH). As frações puras combinadas são evaporadas, o resíduo é triturado com CH2Cl2 e o sólido filtrado e secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000692] Sólido branco, HPLC: tR = 2,79 minutos (pureza: 100%, gradiente H), ESI-MS: 473,3 / 475,3 [MH]+.Exemplo 118: 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-[6-(2,4-diflúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-uréia
Figure img0199
A. N-(2,4-Diflúor-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina.
[000693] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 114A de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metilamina e 2,4- diflúoranilina.
[000694] Sólido rosado, HPLC: tR = 3,21 minutos (gradiente F), ESIMS: 237,2 [MH]+.B. 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-[6-(2,4-diflúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-uréia
[000695] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105B de N-(2,4-diflúor-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6- diamina e isocianato de 2,6-diclorofenila.
[000696] Sólido branco, HPLC: tR = 4,41 minutos (pureza: 100%, gradiente H), ESI-MS: 424,2 / 426,2 [MH]+. Exemplo 119: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-3-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0200
[000697] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105B de N-(3-dimetilamino-fenil)-pirimidina-4,6- diamina e isocianato de 2,6-diclorofenila empregando acetato de etila em vez de CH2Cl2 para o procedimento de preparação.
[000698] Sólido branco, HPLC: tR = 3,61 minutos (pureza: 100%, gradiente F), ESI-MS: 417,3 / 419,2 [MH]+.Exemplo 120: 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-uréia
Figure img0201
A. N-(3-Dimetilamino-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina
[000699] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105A de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metilamina e N,N- dimetil-m-fenilenodiamina. O produto cru obtido após a evaporação da camada de acetato de etila é purificado através de cromatografia flash (CH2Cl2 / CH3OH).
[000700] Sólido bege, HPLC: tR = 2,45 minutos (gradiente F), ESIMS: 244,3 [MH]+.B. 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1- metil-uréia
[000701] Uma mistura de N-(3-dimetilamino-fenil)-N’-metil-pirimidina- 4,6-diamina (243,3 mg, 1 mmol), isocianato de 2,6-diclorofenila (188 mg, 1 mmol) em dimetilformamida seca (2,5 mL) é agitada durante 14 horas a 90°C. Duas porções adicionais (188 mg, 1 mmol cada uma) de isocianato de 2,6-diclorofenila são adicionadas depois de 14 horas e 26 horas. Depois de 38 horas a mistura de reação é evaporada a vácuo e o resíduo é distribuído entre acetato de etila e solução de K2CO3 parcialmente saturada. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, evaporada, e o resíduo purificado através de cromatografia flash (hexano / acetato de etila). As frações puras combinadas são evaporadas, o resíduo triturado com CH2Cl2 e o sólido filtrado e secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000702] Sólido branco, HPLC: tR = 3,79 minutos (pureza: 100%, gradiente G), ESI-MS: 431,1 / 433,1 [MH]+.Exemplo 121: 1 -[6-(4-Flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-3-(3-triflúor-metil-fenil)-uréia
Figure img0202
[000703] Uma mistura de N-(4-flúor-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6- diamina (218,2 mg, 1 mmol), isocianato de 3-triflúormetil)fenila (165,2 μL, 1,2 mmol) e diacetato de dibutilestanho (53,7 μL, 0,2 mmol) em dioxano seco (2,5 mL) é agitada durante 14 horas a 100°C. Duas porções adicionais (82,6 μL, 0,6 mmol cada uma) de isocianato de 3- triflúormetil)fenila são adicionadas depois de 14 horas e 20 horas. Depois de 26 horas a mistura de reação é distribuída entre acetato de etila e solução de Na2CO3 parcialmente saturada. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, evaporada, e o resíduo triturado com CH2Cl2. O sólido é filtrado e o filtrado purificou através de cromatografia flash (hexano / acetato de etila). As frações puras combinadas são evaporadas, o resíduo recristalizado de CH3OH / CH2Cl2 para fornecer o composto título.
[000704] Sólido branco, HPLC: tR = 5,31 minutos (pureza: 100%, gradiente G), ESI-MS: 406,3 [MH]+.Exemplo 122: 3-(3-Cloro-fenil)-1-[6-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-4-il]-
Figure img0203
[000705] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 121 de N-(4-flúor-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6- diamina e isocianato de 3-clorofenila.
[000706] Sólido branco, HPLC: tR = 5,25 minutos (pureza: 100%, gradiente G), ESI-MS: 372,2 [MH]+.Exemplo 123: 3-(2,6-Dicloro-fenil)-1-[6-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-4- il]-1-metil-uréia
Figure img0204
[000707] Uma mistura de N-(4-flúor-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6- diamina (218,2 mg, 1 mmol), isocianato de 2,6-diclorofenila (188 mg, 1 mmol) e trietilamina (1,11 mL, 8 mmol) em dimetilformamida seca (2,5 mL) é agitada durante 14 horas a 90°C. A mistura de reação é evaporada a vácuo e o resíduo é distribuído entre acetato de etila e solução de Na2CO3 parcialmente saturada. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, evaporada, e o resíduo purificado através de cromatografia flash (CH2Cl2 / CH3OH). As frações puras combinadas são evaporadas, o resíduo triturado com CH2Cl2 e o sólido filtrado e secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000708] Sólido branco, HPLC: tR = 4,33 minutos (pureza: 100%, gradiente H), ESI-MS: 406,1 / 408,1 [MH]+.Exemplo 124: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil-uréia
Figure img0205
A. N-(3-Cloro-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina
[000709] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105A de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina e 3- cloroanilina. A camada de acetato de etila é secada sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo de sólido é suspenso em CH2Cl2, filtrado e secado a vácuo para fornecer o composto título.
[000710] Sólido branco, HPLC: tR = 3,23 minutos (gradiente G), ESIMS: 235,2 [MH]+.B. 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,6-dicloro-fenil)-1-metil- uréia
[000711] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105B de N-(3-cloro-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6- diamina e 2,6-dicloroanilina. O resíduo oleoso recebido após a evaporação da camada de CH2Cl2 é triturado com CH2Cl2 e os cristais desse modo obtidos são filtrados e secados a vácuo para fornecer o composto título.
[000712] Sólido branco, HPLC: tR = 4,97 minutos (pureza: 100%, gradiente H), ESI-MS: 422,3 / 424,3 [MH]+.Exemplo 125: Sal de bis-hidrocloreto de 1-(2-cloro-fenil)-3-{6-[4-(3- morfolin-4-il-propóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0206
A. 1-(2-Cloro-fenil)-3-(6-cloro-pirimidin-4-il)-uréia
[000713] Uma solução de 6-cloro-pirimidin-4-ilamina (997 mg, 7,7 mmol) e isocianato de 2-clorofenila (0,46 mL, 3,85 mmol) em THF (20 mL) é refluxada durante 4 horas. Uma quantidade adicional de isocia- nato de 2-clorofenila (0,46 mL, 3,85 mmol) é adicionada e a mistura de reação é refluxada durante 28 horas. A mistura de reação é resfriada a temperatura ambiente, o precipitado é filtrado para fornecer o composto título (1,9 g, 86%).
[000714] Pó branco. HPLC: tR = 8,01 minutos (gradiente I), ESI-MS:281,1 / 283,1 [M-H]-B. 1-(2-Cloro-fenil)-3-{6-[4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
[000715] Uma solução de 1-(2-cloro-fenil)-3-(6-cloro-pirimidin-4-il)- uréia (99 mg, 0,35 mmol), 4-(3-morfolin-4-il-propóxi)-fenilamina [Cha- brier e outros Bull. Soc. Chim. Fr. 1955; 1353] (83 mg, 0,35 mmol), e HCl concentrado (0,1 ml, 1,4 mmol) em etanol (5 ml) foi refluxada durante 32 horas. A mistura de reação é resfriada a temperatura ambiente, e diluída com água. A solução acídica é lavada com acetato de eti- la, basificada com amoníaco aquoso, e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, evaporadas a vácuo, o resíduo é cristalizado de água/ metanol / HCl a 1 N para fornecer o composto título.
[000716] Pó cristalino amarronado. HPLC: tR = 5,92 minutos (gradiente I), ESI-MS: 483 [MH]+Exemplo 126: 1-(2-Cloro-fenil)-3-{6-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0207
[000717] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 125B empregando 4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamina, a cristalização de DCM forneceu o composto título.
[000718] Pó branco. HPLC: tR = 6,03 minutos (gradiente I), ESI-MS: 455 [MH]+Exemplo 127: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,6-dimetil- fenil)-1-metil-uréia
Figure img0208
[000719] Uma solução de N-(3-cloro-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6- diamina (Exemplo 124A, 94 mg, 0,4 mmol) e isocianato de 2,6-dimetilfenila (74 mg, 0,52 mmol) em diglima foi agitada a 80°C durante 18 horas. O solvente é evaporado a vácuo, e o resíduo é purificado através de cromatografia flash de coluna em sílica gel (acetato de eti- la/hexano 1:2) para produzir o composto título (29 mg, 19%).
[000720] Pó branco. HPLC: tR = 9,60 minutos (gradiente I), ESI-MS: 382,3 [MH]+Exemplo 128: 3-(2-Cloro-fenil)-1-[6-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- uréia
Figure img0209
A. N-(3-Cloro-fenil)-pirimidina-4,6-diamina
[000721] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 105A de 6-cloro-pirimidin-4-ilamina e 3-cloroanilina.
[000722] Pó branco. Ponto de fusão 171 - 172°C, HPLC: tR = 5,11 minutos (gradiente I), ESI-MS: 221 [MH]+B. 3-(2-Cloro-fenil)-1-[6-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
[000723] Uma solução de N-(3-cloro-fenil)-pirimidina-4,6-diamina (110 mg, 0,5 mmol) e isocianato de 2-clorofenila (60 μL, 0,5 mmol) em diglima (1,5 mL) é agitada a 80°C durante 18 horas. O precipitado que formou-se com o passar do tempo é filtrado e lavado com hexa- no/acetato de etila para fornecer o composto título puro (98 mg, 52%).
[000724] Pó branco. HPLC: tR = 8,95 minutos (gradiente I), ESI-MS:374,1 / 376,1 [MH]+Exemplo 129: 1-(2-Bromo-fenil)-3-[6-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- uréia
Figure img0210
[000725] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 128 empregando isocianato de 2-bromofenila.
[000726] Pó branco. HPLC: tR = 9,03 minutos (gradiente I), ESI-MS:418,0 / 420,0 [MH]+Exemplo 130: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2-flúor-fenil)- uréia
Figure img0211
[000727] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 128 empregando isocianato de 2-flúorfenila.
[000728] Pó branco. HPLC: tR = 8,24 minutos (gradiente I), ESI-MS: 258,2 [MH]+Exemplo 131: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(3-metóxi-
Figure img0212
[000729] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 128 empregando isocianato de 3-metóxi-fenila.
[000730] Pó branco. HPLC: tR = 7,90 minutos (gradiente I), ESI-MS:370,2 [MH]+Exemplo 132: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,5-dimetóxi- fenil)-uréia
Figure img0213
[000731] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 127 de N-(3-cloro-fenil)-pirimidina-4,6-diamina e iso- cianato de 2,5-dimetoxifenila.
[000732] Pó branco. HPLC: tR = 8,18 minutos (gradiente I), ESI-MS: 400,2 [MH]+Exemplo 133: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2-triflúormetil-
Figure img0214
[000733] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 128 empregando isocianato de 3-triflúormetilfenila.
[000734] Pó branco. HPLC: tR = 8,94 minutos (gradiente I), ESI-MS: 408,1 [MH]+Exemplo 134: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(5-metóxi-2-
Figure img0215
[000735] O composto título é analogamente preparado tal como des- crito no Exemplo 2 de 5-metóxi-2-metilanilina e N-(3-cloro-fenil)- pirimidina-4,6-diamina.
[000736] Pó branco. HPLC: tR = 8,38 minutos (gradiente I), ESI-MS: 384,2 [MH]+Exemplo 135: 1-(3-Cloro-fenil)-3-[6-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0216
[000737] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 128 empregando isocianato de 3-clorofenila.
[000738] Pó branco. HPLC: tR = 8,75 minutos (gradiente I), ESI-MS: 374,1/376,1 [MH]+Exemplo 136: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-uréia
Figure img0217
[000739] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 127 de N-(3-cloro-fenil)-pirimidina-4,6-diamina e iso- cianato de 3,4,5-trimetoxifenila.
[000740] Pó branco. HPLC: tR = 7,60 minutos (gradiente I), ESI-MS: 430,2 [MH]+Exemplo 137: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,6-dicloro-fenil)-uréia
Figure img0218
[000741] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 127 de N-(3-cloro-fenil)-pirimidina-4,6-diamina e iso- cianato de 2,6-diclorofenila.
[000742] Pó branco. HPLC: tR = 8,30 minutos (gradiente I), ESI-MS: 410 [MH]+Exemplo 138: 1-(4-Cloro-fenil)-3-[6-(3-cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0219
[000743] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 128 empregando isocianato de 4-clorofenila.
[000744] Pó branco. HPLC: tR = 8,63 minutos (gradiente I), ESI-MS:374,1 / 376,1 [MH]+Exemplo 139: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(3,5-dimetóxi- fenil)-uréia
Figure img0220
[000745] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 128 empregando isocianato de 3,5-dimetoxifenila.
[000746] Pó branco. HPLC: tR = 8,06 minutos (gradiente I), ESI-MS:400,2 [MH]+ Exemplo 140: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-(2,6-dimetil-fenil)-uréia
Figure img0221
[000747] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 127 de N-(3-cloro-fenil)-pirimidina-4,6-diamina e iso- cianato de 2,6-dimetilfenila.
[000748] Pó branco. HPLC: tR = 7,97 minutos (gradiente I), ESI-MS: 368,2 [MH]+Exemplo 141: 1-[6-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-fenil-uréia
Figure img0222
[000749] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 128 empregando isocianato de fenila.
[000750] Pó branco. HPLC: tR = 7,83 minutos (gradiente I), ESI-MS: 338 [MH]+Exemplo 142: 1-(2-Cloro-fenil)-3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0223
[000751] O composto título é analogamente preparado tal como descrito no Exemplo 125B empregando 4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamina, a cristalização de DCM forneceu o composto título.
[000752] Pó branco. HPLC: tR = 5,82 minutos (gradiente I), ESI-MS: 469 [MH]+Exemplo 143: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-etil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0224
[000753] A uma solução de 2,6-dicloro-3-metoxifenilisocianato (1,25 eq.) em tolueno (1,9 ml) é adicionado N-etil-N’-[4-(4-metil-piperazin-1- il)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina (113 mg, 0,36 mmol), sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante é agitada a 70°C durante 18 horas, deixada resfriar a temperatura ambiente e filtrada. O sólido recuperado é lavado com éter de dietila, secado e também purificado por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH) para fornecer 10 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 559,9 / 561,9 [MH]+; tR = 3,53 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,28 (DCM/MeOH, 9:1).A. N-etil-N’-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina.
Figure img0225
[000754] Uma mistura de (6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-amina (363 mg, 2,30 mmol, 1,1 eq.) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)-anilina (400 mg, 2,09 mmol) em água (0,8 ml) e ácido acético glacial (3,2 ml) é aquecida a 100°C durante 3 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo é absorvido em metanol, tornado alcalino por adição de NH3 a 25% em água e concentrado. O resíduo é purificado por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH) para fornecer 395 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 313,2 [MH]+; tR = 1,25 minutos (pureza: ~90%, gradiente J); TLC: Rf = 0,12 (DCM/MeOH, 9:1). B. (6-Cloro-pirimidin-4-il)-etil-amina
[000755] Etilamina (70% em água, 16 ml, 45,08 mmol, 2,5 eq.) é adi-cionada em gotas (15 minutos) a uma suspensão de 4,6- dicloropirimidina (12 g, 80,5 mmol) em EtOH (36 ml) a temperatura ambiente. A solução amarelada resultante é deixada agitar durante 1 hora a temperatura ambiente e em seguida resfriada a 0°C. O precipitado branco resultante é coletado através de filtragem a vácuo, lavado com água e secado a vácuo para fornecer 12,4 g do composto título: ESI-MS: 157,9 [MH]+; pico único em tR = 2,02 minutos (pureza: 100%, gradiente J).Exemplo 144: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-[6-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-uréia.
Figure img0226
[000756] 2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenilisocianato (1,25 eq.) é adicionado a uma solução de N-(3-dimetilaminometil-fenil)-N’-metil- pirimidina-4,6-diamina (93 mg, 0,36 mmol, 1 eq.) em tolueno (3 ml), a 70°C e sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante é agitada a 70°C durante 18 horas, deixada resfriar a temperatura ambiente, e diluída com DCM e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa é separada e extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1) forneceu 121 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 504,9 / 506,9 [MH]+; tR = 3,64 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,12(DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).A. N-(3-Dimetilaminometil-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina
[000757] Uma mistura de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina (Exemplo 1) (750 mg, 5,2 mmol), 3-dimetilaminometil-fenilamina (787 mg, 5,2 mmol) e HCl a 4N em dioxano (15 ml) é aquecida em um tubo selado a 150°C durante 5 horas. A mistura de reação é concentrada, diluída com DCM e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa é separada e extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1) forneceu 800 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 258,1 [MH]+; tR = 1,00 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,14 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).Exemplo 145: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia
Figure img0227
[000758] O composto título é preparada tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N’-metil- pirimidina-4,6-diamina (2,39 g, 7,7 mmol, 1 eq.) e agitando a mistura de reação durante 1,5 horas ao refluxo. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu o composto título como um sólido branco: ESIMS: 560,0 / 561,9 [MH]+; tR = 3,54 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,28 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina
[000759] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144A porém empregando 4-(4-etilpiperazin-1-il)-anilina (1 g, 4,88 mmol) e (6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina (Exemplo 1) (771 1,81 g, 12,68 mmol, 1,3 eq.). A purificação do resíduo através de cromatogra- fia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 93:7) seguida por trituração em éter de dietila forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 313,2 [MH]+; tR = 1,10 minutos (gradiente J); TLC: Rf = 0,21 (DCM/MeOH, 93:7).B. 4-(4-Etilpiperazin-1-il)-anilina
[000760] Uma suspensão de 1-etil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (6,2 g, 26,35 mmol) e Níquel de Raney (2 g) em MeOH (120 mL) é agitada durante 7 horas a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidro-gênio. A mistura de reação é filtrada através de uma almofada de celi- ta e concentrada para fornecer 5,3 g do composto título como um sólido violeta: ESI-MS: 206,1 [MH]+; TLC: Rf = 0,15 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).C. 1-etil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
[000761] Uma mistura de 1-bromo-4-nitrobenzeno (6 g, 29,7 mmol) e 1-etilpiperazina (7,6 ml, 59,4 mmol, 2 eq.) é aquecida a 80°C durante 15 horas. Depois de resfriar a temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com água e DCM/MeOH, 9:1. A camada aquosa é separada e extraída com DCM/MeOH, 9:1. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1) forneceu 6,2 g do composto título como um sólido amarelo: ESI-MS: 236,0 [MH]+; tR = 2,35 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,50 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).Exemplo 146: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-(6-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-fenilamino}-pirimidin-4-il)-uréia
Figure img0228
[000762] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-metil-N’-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)- propóxi]-fenil}-pirimidina-4,6-diamina (93 mg, 0,26 mmol, 1 eq.). A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu 86 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 603,9 / 605,9 [MH]+; tR = 3,21 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,19 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-Metil-N’-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propóxi]-fenil}-pirimidina-4,6- diamina
[000763] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 143A porém empregando 4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propóxi]- fenilamina (383 mg, 1,50 mmol, 1,1 eq.) e agitando a mistura de reação durante 18 horas a 100°C. A mistura de reação é deixada resfriar a temperatura ambiente, despejada em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com EE e DCM. A fase orgânica é secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada.
[000764] O resíduo é triturado em éter de dietila para fornecer 115 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 357,1 [MH]+; tR = 1,10 minutos (gradiente J); pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,08 (DCM/MeOH, 9:1).B. 4-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-propóxi]-fenilamina
Figure img0229
[000765] Hidrocloreto de 1-(3-cloro-propil)-4-metil-piperazina (1,7 g, 9,6 mmol, 1,2 eq.) é adicionado em uma porção a uma mistura de 4- aminofenol (893 mg, 8,0 mmol) e hidróxido de sódio finamente pulveri-zado (808 mg, 20 mmol, 2,5 eq.) em DMF (27 ml). A mistura de reação é agitada durante 17 horas a temperatura ambiente. A suspensão es- cura resultante é filtrada. O filtrado é diluído com DCM (200 ml) e lavado com salmoura (2 x 50 ml). A camada aquosa é re-extraída com DCM. A fase orgânica é secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 7:3) forneceu 1,86 g do composto título como um óleo amarelo-amarronado: ESI-MS: 250,2 [MH]+; TLC: Rf = 0,31 (DCM/MeOH, 7:3).Exemplo 147: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[4-(3-dimetilamino-propil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia
Figure img0230
[000766] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-[4-(3-dimetilamino-propil)-fenil]-N’- pirimidina-4,6-diamina (206 mg, 0,72 mmol, 1 eq.). A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 93:7) forneceu 84 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 532,9 / 534,9 [MH]+; tR = 3,70 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,15 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 93:7).A. N-[4-(3-Dimetilamino-propil)-fenil]-N’-pirimidina-4,6-diamina
[000767] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144A porém empregando 4-(3-dimetilamino-propil-fenilamina (311 mg, 1,7 mmol). A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1), seguida por trituração do sólido resultante em éter de dietila, forneceu 213 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 286,1 [MH]+; tR = 1,20 minutos (gradiente J); pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,08 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1). B. 4-(3-Dimetilamino-propil-fenilamina
[000768] Uma mistura de dimetil-[3-(4-nitro-fenil)-prop-2-inil]-amina (1,35 g, 6,6 mmol), paládio sobre carbono a 10% (140 mg), e EtOH (25 ml) é agitada durante 22 horas a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através de uma almofada de celita e concentrada. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu 797 mg do composto título como um óleo marrom: ESI-MS: 179,0 [MH]+; TLC: Rf = 0,14 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).C. Dimetil-[3-(4-nitro-fenil)-prop-2-inil]-amina
[000769] Tri-t-butilfosfina (0,25 M em dioxano, 11,9 ml, 3,0 mmol, 0,2 eq.), 3-dimetilamino-1-propino (2,2 ml, 20,8 mmol, 1,4 eq.), e diisopro- pilamina (2,7 ml, 19,3 mmol, 1,3 eq.) são adicionados sequencialmente a uma mistura de 4-bromonitrobenzeno (3 g, 14,9 mmol), iodeto de cobre (I) (198 mg, 1,0 mmol, 0,07 eq.), e Pd(PhCN)2Cl2 (570 mg, 1,5 mmol, 0,1 eq.) em dioxano (20 ml), sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante é agitada durante 22 horas a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é dissolvido em EE e água e filtrado através de uma almofada de celita. A camada aquosa é separada e extraída com EE. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu 2,72 g do composto título como um óleo marrom: ESI-MS: 205,0 [MH]+; tR = 2,51 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,41 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).Exemplo 148: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0231
[000770] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144, porém, empregando N-metil-N’-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]- pirimidina-4,6-diamina (227 mg, 0,72 mmol, 1 eq.). A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8) forneceu 156 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 560,9 / 562,9 [MH]+; tR = 3,64 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,42 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8).A. N-Metil-N’-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina
[000771] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 143A porém empregando 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (360 mg, 1,70 mmol, 1 eq.) e agitando a mistura de reação durante 18 horas a 150°C. A mistura de reação é deixada resfriar a temperatura ambiente e a fase de cima é descartada. O resíduo de fundo pegajoso é diluído com uma solução aquosa saturada de bicarbonato do sódio e DCM. A camada aquosa é separada e extraída com DCM. A fase orgânica é secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1), seguida por trituração do sólido resultante em éter de dietila, forneceu 402 mg do composto título como um sólido cinza: ESI-MS: 314,1 [MH]+; tR = 1,15 minutos (gradiente J); pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,15 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).B. 4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina
[000772] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 146B porém empregando hidrocloreto de 1-(2-cloroetil)-pirrolidina (7,6 g, 44,9 mmol, 1,2 eq.) e agitando a mistura de reação durante 2 horas a 75°C. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 1:1) forneceu 7,7 g do composto título como um óleo marrom: ESI-MS: 207,1 [MH]+; TLC: Rf = 0,22 (DCM/MeOH, 1:1).Exemplo 149: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia
Figure img0232
[000773] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-N’- metil-pirimidina-4,6-diamina (140 mg, 0,43 mmol, 1 eq.). A purificação do produto cru por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu 24 mg do composto título: ESI-MS: 573,9 / 575,9 [MH]+; tR = 3,25 minutos (pureza: 90%, gradiente J); TLC: Rf = 0,09 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).A. N-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina
[000774] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 143A porém empregando 4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (500 mg, 2,28 mmol, 1 eq.) e agitando a mistura de reação durante 18 horas a 150°C. A purificação do produto cru por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1) forneceu 140 mg de produto impuro que é empregado sem purificação adicional.B. 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina
[000775] Uma suspensão de 1-etil-4-(4-nitro-benzil)-piperazina (7,2 g, 29,14 mmol) e Níquel de Raney (1,5 g) em MeOH (100 mL) é agitada durante 6 horas a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através de uma almofada de celita e concentrada para fornecer 6,3 g do composto título como um sólido amarelo: ESI-MS: 220,1 [MH]+; TLC: Rf = 0,08 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).C. 1-etil-4-(4-nitro-benzil)-piperazina
[000776] Uma mistura de 4-nitrobenzilcloreto (5 g, 29,14 mmol), N- etilpiperazina (4,4 ml, 34,97 mmol, 1,2 eq.), carbonato de potássio (8 g, 58,28, 2 eq.), e acetona (100 ml) é agitada durante 15 horas ao refluxo. A mistura de reação é deixada resfriar a temperatura ambiente, filtrada e concentrada para fornecer 7,2 g do composto título como um óleo marrom: ESI-MS: 250,1 [MH]+; TLC: Rf = 0,31 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).Exemplo 150: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia
Figure img0233
[000777] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-N’- metil-pirimidina-4,6-diamina (306 mg, 0,94 mmol, 1 eq.). A purificação do produto cru por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu 207 mg do composto título: ESI-MS: 573,9 / 575,9 [MH]+; tR = 3,28 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,24 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-[3-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina
[000778] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 143A porém empregando 3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (500 mg, 2,28 mmol, 1 eq.) e agitando a mistura de reação durante 15 horas a 150°C. A purificação do produto cru por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1) forneceu 306 mg do composto título como um sólido bege: ESI-MS: 327,2 [MH]+; TLC: Rf = 0,05(DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).B. 3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina
[000779] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149B: ESI-MS: 220,1 [MH]+; tR = 0,79 minutos (pureza: 100%, gradiente J).C. 1-Etil-4-(3-nitro-benzil)-piperazina
[000780] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149C: ESI-MS: 250,1 [MH]+; tR = 1,50 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,32 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).Exemplo 151: 3-(2,6-Dicloro—3,5-dimetóxi-fenil)-1-[6-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-etil-uréia
Figure img0234
[000781] Uma suspensão de 2,6-dicloro-3-metoxifenilisocianato (2 eq.) em tolueno (3 ml) é adicionada a uma solução refluxante de N-(3- dimetilaminometil-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina (216 mg, 0,80 mmol, 1 eq.) em tolueno (3 ml), sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante é agitada ao refluxo durante 2 horas e deixada resfriar a temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com EE e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa é separada e extraída com EE. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do resí-duo através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5), seguida por purificação de MPLC de fase reversa (AcCN/H2O/TFA) do produto resultante, forneceu 161 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 518,9 / 520,9 [MH]+; tR = 3,76 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,21 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-(3-Dimetilaminometil-fenil)-N’-etil-pirimidina-4,6-diamina
[000782] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 143A porém empregando 3-dimetilaminometil-fenilamina (334 mg, 2,20 mmol, 1 eq.), (6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-amina (Exemplo 143B) e agitando a mistura de reação durante 3 horas a 160°C. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1), seguida por trituração do sólido resultante em éter de dietila, forneceu 335 mg do composto título como um sólido bege: ESI-MS: 272,1 [MH]+; tR = 1,18 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,16 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).Exemplo 152: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia
Figure img0235
[000783] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenil]-N’-metil- pirimidina-4,6-diamina (255 mg, 0,81 mmol, 1 eq.). A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5), seguida por trituração do sólido resul-tante em MeOH, forneceu 220 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 562,9 / 564,9 [MH]+; tR = 3,70 minutos (pureza: 93%, gradiente J); TLC: Rf = 0,21 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenil]-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina
[000784] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 143A porém empregando 4-(2-dietilamino-etóxi)-fenilamina (271 mg, 1,3 mmol, 1 eq.) e agitando a mistura de reação durante 18 horas a 150°C. A mistura de reação é deixada resfriar a temperatura ambien- te e a fase de cima é descartada. O resíduo de fundo pegajoso é diluído com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e DCM. A camada aquosa é separada e extraída com DCM. A fase orgânica é secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do pro-duto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8) forneceu 261 mg do composto título como um sólido cinza: ESI-MS: 316,1 [MH]+; tR = 1,25 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,19 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8).B. 4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamina
[000785] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 146B porém empregando hidrocloreto de 1-(2-cloroetil)-dietilamina (1,9 g, 11 mmol, 1,2 eq.) e agitando a mistura de reação durante 1 hora a temperatura ambiente. A purificação do resíduo através de croma- tografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 4:1 ^ 7:3) forneceu 1,52 g do composto título como um óleo marrom: ESI-MS: 209,1 [MH]+; TLC: Rf = 0,12 (DCM/MeOH, 7:3).Exemplo 153: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-uréia
Figure img0236
[000786] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-N’-metil- pirimidina-4,6-diamina.
[000787] ESI-MS: 476,9 / 478,9 [MH]+; tR = 3,44 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,40 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).A. N-(2,6-Dimetil-piridin-3-il)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina
[000788] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 152A porém empregando 3-amino-2,6-dimetilpirimidina e agitando a mistura de reação durante 24 horas a 150°C.
[000789] ESI-MS: 230,1 [MH]+; TLC: Rf = 0,22 (DCM/MeOH, 9:1).Exemplo 154: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-[6-(6-triflúormetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0237
[000790] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-metil-N’-(6-triflúormetil-piridin-3-il)- pirimidina-4,6-diamina.
[000791] ESI-MS: 514,8 / 516,8 [MH]-; tR = 5,27 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,49 (DCM/MeOH, 9:1).A. N-Metil-N’-(6-triflúormetil-piridin-3-il)-pirimidina-4,6-diamina
[000792] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 152A porém empregando 3-amino-6-(triflúormetil)piridina e agitando a mistura de reação durante 24 horas a 150°C.
[000793] ESI-MS: 270,0 [MH]+; tR = 2,63 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,32 (DCM/MeOH, 9:1).Exemplo 155: 1 -(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0238
[000794] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]- pirimidina-4,6-diamina.
[000795] ESI-MS: 546,9 / 548,8 [MH]-; tR = 3,15 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,49 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5). A. N-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina
[000796] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 152A porém empregando 6-cloro-pirimidin-4-ilamina, 4-(2-pirrolidin- 1-il-etóxi)-fenilamina (Exemplo 148B), e agitando a mistura de reação durante 2 horas a 150°C.
[000797] ESI-MS: 300,1 [MH]+; tR = 1,10 minutos (pureza: 100%, gradiente J).Exemplo 156: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fen il)-1-etil-1 -{6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0239
[000798] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-etil-N’-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]- pirimidina-4,6-diamina.
[000799] ESI-MS: 575,2 / 577,2 [MH]+; tR = 3,74 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,42 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5). A. N-Etil-N’-[4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina.
[000800] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 152A porém empregando 6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-amina, 4-(2- pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina (Exemplo 148B), e agitando a mistura de reação durante 6 horas a 150°C. O produto cru é purificado através de trituração em éter de dietila. ESI-MS: 326,1 [MH]-; tR = 1,45 minutos (pureza: 95%, gradiente J).Exemplo 157: 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-[6-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia.
Figure img0240
[000801] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-(3-dimetilaminometil-fenil)-pirimidina- 4,6-diamina.
[000802] ESI-MS: 491,0 / 493,0 [MH]+; tR = 3,17 minutos (pureza: 97%, gradiente J); TLC: Rf = 0,25 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8).A. N-(3-Dimetilaminometil-fenil)-pirimidina-4,6-diamina.
[000803] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 152A porém empregando 3-dimetilaminometil-fenilamina, 6-cloro- pirimidin-4-ilamina, e agitando a mistura de reação durante 2 horas a 150°C. O produto cru é purificado através de trituração em éter de die- tila seguido por cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8) do sólido bege resultante para produzir o composto título como um sólido branco. ESI-MS: 242,1 [MH]-; tR = 0,95 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,11 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8).Exemplo 158: 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-(6-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenilamino}-pirimidin-4-il)-uréia
Figure img0241
[000804] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-(3-dimetilaminometil-fenil)-pirimidina- 4,6-diamina.
[000805] ESI-MS: 575,9 / 577,9 [MH]+; tR = 2,83 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,03 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5). A. N-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-pirimidina-4,6-diamina
[000806] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 152A porém empregando 4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]- fenilamina (300 mg, 1,28 mmol, 1 eq.), 6-cloro-pirimidin-4-ilamina,água (0,5 ml), e agitando a mistura de reação durante 2 horas a 150°C. O produto cru é purificado através de trituração em éter de die- tila para fornecer o composto título como um sólido branco. ESI-MS: 329,1 [MH]+; tR = 0,98 minutos (pureza: 100%, gradiente J).Exemplo 159: 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-[6-(4-dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia
Figure img0242
[000807] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-(4-dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenil)- pirimidina-4,6-diamina.
[000808] ESI-MS: 558,9 / 560,9 [MH]+; tR = 3,69 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,21 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-(4-Dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenil)-pirimidina-4,6-diamina
[000809] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 152A porém empregando 4-dimetilaminometil-3-triflúormetil- fenilamina (218 mg, 1,46 mmol, 1 eq.), 6-cloro-pirimidin-4-ilamina, e agitando a mistura de reação durante 5 horas a 150°C. O produto cru é purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8) para produzir o composto título como um sólido branco. ESI-MS: 312,1 [MH]+; tR = 1,20 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,16 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8).B. 4-(4-(N,N-Dimetilamino-metil)-3-triflúormetil-fenil-amina.
[000810] N-(4-Dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenil)-pirimidina-4,6- diamina (359 mg, 1,2 mmol) é dissolvida em MeOH (12 mL) e tratada com K2CO3 (6 mL de uma solução aquosa a 1N) a temperatura ambiente. A reação é aquecida ao refluxo durante 1,5 horas até conclusão, resfriada de novo a temperatura ambiente e concentrada. O óleo residual é absorvido em EtOAc e lavado com salmoura. As camadas orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A secagem sob vácuo elevado produziu o composto título como um óleo amarelo. ESI-MS: 219 [MH]+.C. N-(4-Dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenil)-pirimidina-4,6-diamina
[000811] 501 mg de N-(4-bromometil-3-triflúormetil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida (1,5 mmol) (Etapa 14,2) são adicionados a 5 ml de uma solução de amina de dimetila em EtOH (33%) a temperatura ambiente. A reação é agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas até conclusão. Ela é concentrada e o produto cru residual é purificado através de cromatografia flash (SiO2; CH2Cl2/MeOH, gradiente 0-5% MeOH) para produzir o composto título como um óleo amarelo. ESIMS: 315 [MH]+.D. N-(4-Bromometil-3-triflúormetil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida
[000812] A uma solução de 60,9 g (224,6 mmol) de N-(4-metil-3- triflúormetil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida em 830 ml de acetato de n- butila sob uma atmosfera de nitrogênio, 44 g de N-bromossucinimida (247 mmol) e 830 mg de azo-iso-butironitrilo (5 mmol) são adicionados. A suspensão é aquecida até 60 °C e em seguida iluminada durante 30 minutos por uma lâmpada de baixa voltagem Phillips (500 W; 10500 lm), através da qual a temperatura aumenta para 70 - 75 °C e uma solução marrom clara é formada. Existe ainda extrato restante detectável, por esse motivo outros 22 g de N-bromossucinimida são adicionados em 3 porções. Após totalmente 6 horas de iluminação, o sólido resultante é filtrado e descartado e o filtrado concentrado. O resíduo é distribuído entre 2 l de CH2Cl2 e 1 l de H2O e a camada aquosa extraída com 1 l de CH2Cl2. As fases orgânicas são lavadas 4 vezes com 1 l de H2O, 0,5 l de salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. A cromatografia de coluna (SÍO2; hexano/CH2Ch 2:1 ^ 1:1) e cristalização de CH2Cl2/hexano produziu o composto título: ponto de fusão: 119 - 120 °C.E. N-(4-metil-3-triflúormetil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida
[000813] A uma solução resfriada com gelo de 320 g (1,827 Mol) de 5-amino-2-metilbenzotrifluoreto e 1,47 l de piridina (18,27 mol) em 4,5 l de CH2Cl2 sob atmosfera de N2, 284 ml de anidrido de ácido triflúora- cético (2,01 Mol) são adicionados em gotas. Depois de 50 min, a mistura é diluída com 5 l de HCl a 2 N resfriado com gelo. As fases orgânicas são separadas e lavadas duas vezes com 2 l de HCl a 2 N frio, e em seguida 1 l de HCl a 2 N e finalmente com 2 l de salmoura. As camadas aquosas são extraídas duas vezes com CH2Cl2, as fases orgânicas secadas (Na2SO4) e concentradas parcialmente. A cristalização por adição de hexano produziu o composto título: ponto de fusão: 72 - 73 °C.Exemplo 160: 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0243
[000814] 2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenilisocianato (1,2 eq.) é adicionado a uma solução de N-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-4,6- diamina (350 mg, 1,18 mmol) em NMP (2 ml), a 70°C e sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante é agitada a 70°C durante 2 horas, deixada resfriar a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é diluído com DCM e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa é separada e extraída com DCM. A fa- se orgânica é lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do produto cru por trituração em MeOH seguida através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 97:3) forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 545,9 / 547,9 [MH]+; tR = 3,10 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,18 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina.
[000815] Uma mistura de 6-cloro-pirimidin-4-il)-amina (500 mg, 3,87 mmol, 1,3 eq.) e 4-(4-etilpiperazin-1-il)-anilina (611 mg, 2,98 mmol) em água (3,0 ml) e ácido acético glacial (10 ml) é aquecida a 100°C durante 15 horas. A mistura de reação é diluída com DCM e salmoura. A camada aquosa é tornada básica por adição de bicarbonato de sódio. A camada aquosa é separada e extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. A purificação do produto cru por trituração em EE forneceu o composto título: ESI-MS: 299,2 [MH]+; tR = 1,05 minutos (gradiente J).Exemplo 161: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia.
Figure img0244
[000816] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-[3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]- N’-metil-pirimidina-4,6-diamina. A purificação do produto cru por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 587,9 / 589,9 [MH]+; tR = 3,35 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,17 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).A. N-[3-(4-Isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-N’-metil-pirimidina-4,6- diamina.
[000817] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 152A porém empregando 3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)- fenilamina e agitando a mistura de reação durante 17,5 horas a 150°C.O produto cru é purificado por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) para produzir o composto título como um sólido amarelo claro. ESI-MS: 341,2 [MH]+; tR = 1,05 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,10 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).B. 3-(4-Isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina
[000818] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149B: ESI-MS: 234,2 [MH]+.C. 1-Isopropil-4-(3-nitro-benzil)-piperazina
[000819] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149C. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1) forneceu o composto título como um sólido amarelo: ESI-MS: 264,1 [MH]+; tR = 1,64 minutos (pureza: 96,5%, gradiente J); TLC: Rf = 0,35 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).Exemplo 162: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-[6-(3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil- uréia
Figure img0245
[000820] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-(3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]- metil}-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina. A purificação do produto cru por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 561,9 / 563,9 [MH]+; tR = 3,24 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,10(DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).A. N-(3-{[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina
[000821] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 152A porém empregando N-(3-amino-benzil)-N,N’,N’-trimetil-etano- 1,2-diamina e agitando a mistura de reação durante 17,5 horas a 150°C. O produto cru é purificado por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) para produzir o composto título como um sólido bege. ESI-MS: 315,2 [MH]+; TLC: Rf = 0,05 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).B. N-(3-amino-benzil)-N,N’,N’-trimetil-etano-1,2-diamina
[000822] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149B: ESI-MS: 208,2 [MH]+.C. N,N’,N’-T rimetil-N’-(3-nitro-benzil)-etano-1,2-diamina.
[000823] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149C. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1) forneceu o composto título como um óleo marrom: ESI-MS: 238,1 [MH]+; tR = 1,15 minutos (pureza: 96,5%, gradiente J); TLC: Rf = 0,10 (DCM/MeOH, 9:1).Exemplo 163: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia.
Figure img0246
[000824] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 151 porém empregando N-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-N’- metil-pirimidina-4,6-diamina.
[000825] ESI-MS: 573,9 / 575,9 [MH]+; tR = 3,65 minutos (pureza: 97%, gradiente J); TLC: Rf = 0,10 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 97:3).A. N-[4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina.
[000826] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 152A porém empregando N-(3-amino-benzil)-N,N’,N’-trimetil-etano- 1,2-diamina e agitando a mistura de reação durante 4 horas a 150°C. O produto cru é purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8) para produzir o composto título como um sólido branco. ESI-MS: 327,2 [MH]+; TLC: Rf = 0,26(DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8).B. 4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenilamina
[000827] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149B: ESI-MS: 220,1 [MH]+.C. 1-Isopropil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
[000828] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149C. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 95:5) forneceu o composto título como um sólido amarelo: ESI-MS: 238,1 [MH]+; tR = 2,57 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,16 (DCM/MeOH, 95:5).Exemplo 164: 1 -(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia
Figure img0247
Exemplo 165: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-{6-[4-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia.
Figure img0248
Exemplo 166: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-etil-{6-[4-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia.
Figure img0249
Exemplo 167: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-[6-(4-dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-uréia.
Figure img0250
Exemplo 168: 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia.
Figure img0251
Exemplo 169: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil- piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia.
Figure img0252
Exemplo 170: Dados enzimáticos in vitro
[000829] Os compostos dos Exemplos 1 a 169 foram testados sob os protocolos como aqui anteriormente descritos com relação a sua ativi-dade inibidora contra KDR, FGFR3 e TEK. As medições são feitas como descrito nos métodos acima mencionado na descrição geral. Para KDR 67 a 100% de inibição a 10 μM, para FGFR3 (K650E) 27 a 100% de inibição a 10 μM e para Tek 12 a 100% de inibição a 10 μM são observados.Método A: Exemplos 171 - 193Exemplo 171: N-[4-metil-3-(3-metil-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil- amino]-pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida.
[000830] A uma solução de N-(3-amino-4-metil-fenil)-3-triflúormetil- benzamida (preparação 3, 62 mg, 0,21 mmol, 1,25 eq.) em dioxano é adicionada solução de fosgênio a 20% em tolueno (110 μl, 0,21 mmol, 1,25 eq.) sob argônio. A mistura de reação é agitada durante 22 horas adicionais a temperatura ambiente sob argônio. Em seguida, o solvente é evaporado e o resíduo é absorvido em tolueno seco (2 ml). Depois da adição de N-metil-N’-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-4,6- diamina (50 mg, 0,168 mmol, 1,0 eq.) a suspensão é refluxada durante 24 horas sob argônio. Após resfriamento de éter (2 ml) é adicionado e a mistura é agitada durante 30 minutos. O produto precipitado é filtrado, lavado (1 x tolueno / éter 1:1, 1 x éter) e secado a vácuo durante a noite a 60°C para fornecer o composto título como cristais incolores: Ponto de fusão 189,5 - 191°C, HPLC: tR = 6,02 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 619,6 [MH]+.N-Metil-N ’-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina.
[000831] Uma solução de (6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina (1,65 g, 11,5 mmol, 1,1 eq.) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)-anilina comercialmente disponível (2,0 g, 10,5 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de água (4 ml) e ácido acético glacial (16 ml) é aquecida a temperatura interna de 100°C durante 16 horas. Após resfriamento o solvente é evaporado.
[000832] O resíduo é absorvido em metanol (50 ml) e tornado alcalino por adição de NH3 a 25% em água. A este sílica gel (11 g) é adicionada e o solvente é evaporado. O produto cru adsorvido de sílica é purificado através de cromatografia líquida de pressão de média (A: TBME; B: MeOH-NH3 99:1; gradiente: 5% B -> 25%B em 180 minutos). As frações contendo o produto são reunidas e evaporadas até a secura. O resíduo é triturado com éter. O produto é filtrado, lavado com éter, e secado a vácuo a 50°C durante a noite para produzir o composto título como pó amarelo claro: tR = 3,04 minutos (pureza: 97%, gradiente A), ESI-MS: 299,3 [MH]+.(6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina
[000833] Este material foi preparado por um procedimento modificado publicado na literatura (J. Appl. Chem. 1955, 5, 358): A uma suspensão de 4,6-dicloropirimidina comercialmente disponível (20 g, 131,6 mmol, 1,0 eq.) em isopropanol (60 ml) é adicionado metilamina a 33% em etanol (40,1 ml, 328,9 mmol, 2,5 eq.) a uma tal taxa que a temperatura interna não aumente acima de 50°C. Após a conclusão da adição a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Em seguida, água (50 ml) é adicionada e a suspensão formada é resfriada em um banho de gelo a 5°C. O produto precipitado é filtrado, lavado com isopropanol/água frios 2:1 (45 ml) e água. O material coletado é secado a vácuo durante a noite a 45°C para produzir o composto título como cristais incolores: tR = 3,57 minutos (pureza: >99%, gradiente A), ESI-MS: 144,3 / 146,2 [MH]+.
[000834] Seguindo o procedimento do Exemplo 171 porém empregando os materiais de partida apropriados, os exemplos 172 - 193 podem ser preparados:Exemplo 172: N-{4-Metil-3-[3-(6-metilamino-pirimidin-4-il)-ureído]-fenil}-3-triflúormetil-benzamida.
[000835] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,40 (TBME/ MeOH/ NH390:9:1), HPLC: tR = 5,88 minutos (pureza: 85%, gradiente A), ESI-MS: 445,4 [MH]+.Example173: N-{4-Metil-3-[3-(6-fenilamino-pirimidin-4-il)-ureído]-fenil}- 3-triflúormetil-benzamida.
[000836] Cristais incolores, HPLC: tR = 6,94 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 507,4 [MH]+.Exemplo 174: N-[4-metil-3-(3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida.
[000837] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,53 (TBME/ MeOH/ NH380:18:2), HPLC: tR = 5,79 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESIMS: 605,5 [MH]+.Exemplo 175: N-[4-Metil-3-(3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida.
Figure img0253
[000838] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,34 (TBME/ MeOH/ NH380:18:2), HPLC: tR = 5,72 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESIMS: 605,5 [MH]+.Exemplo 176: N-[3-(3-{6-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-ureido)-4-metil-fenil]-3-triflúormetil-benzamida.
Figure img0254
[000839] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,63 (TBME/ MeOH/ NH380:18:2), HPLC: tR = 5,84 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESIMS: 622,4 [MH]+.Exemplo 177: N-[3-(3-{6-[4-(3-Dimetilamino-propóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-ureido)-4-metil-fenil]-3-triflúormetil-benzamida.
Figure img0255
[000840] Cristais incolores, HPLC: tR = 5,75 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 608,4 [MH]+.Exemplo 178: N-[3-(3-{6-[3-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-ureido)-4-metil-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0256
[000841] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,17 (TBME/MeOH 30:70), HPLC: tR = 5,72 minutos (pureza: 95%, gradiente A), ESI-MS: 594,5 [MH]+.Exemplo 179: N-[4-Metil-3-(3-{6-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0257
[000842] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,31 (TBME/MeOH 80:20), HPLC: tR = 5,66 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 636,5,4 [MH]+.Exemplo 180: N-[4-Metil-3-(3-{6-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0258
[000843] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,42 (TBME/MeOH 75:25), HPLC: tR = 5,86 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 636,6 [MH]+.Exemplo 181: N-{4-Metil-3-[3-metil-3-(6-fenilamino-pirimidin-4-il)-ureído]-fenil}-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0259
[000844] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,69 (TBME/MeOH 90:10), HPLC: tR = 7,67 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 521,4 [MH]+.Exemplo 182: N-[3-(3-{6-[3-(2-Dimetilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-ureido)-4-metil-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0260
[000845] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,51 (TBME/ MeOH/ NH380:18:2), HPLC: tR = 6,02 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESIMS: 608,4 [MH]+.Exemplo 183: N-[3-(3-{6-[4-(2-Dietilamino-etóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3-metil-ureido)-4-metil-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0261
[000846] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,24 (TBME/MeOH 75:25), HPLC: tR = 6,23 minutos (pureza: 94%, gradiente A), ESI-MS: 636,5 [MH]+.Exemplo 184: N-{4-Metil-3-[3-metil-3-(6-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenilamino}-pirimidin-4-il)-ureído]-fenil}-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0262
[000847] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,21 (DCM/MeOH 80:20), HPLC: tR = 6,07 minutos (pureza: 88%, gradiente A), ESI-MS: 633,2 [MH]+.Exemplo 185: N^4-Metil-3-[3-metil-3-(6^3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)- etóxi]-fenilamino}-pirimidin-4-il)-ureído]-fenil}-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0263
Cristais incolores, HPLC: tR = 6,15 minutos (pureza: 92%,gradiente A), ESI-MS: 633,3 [MH]+.Exemplo 186: 4-Metil-3-(3-metil-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-ureido)-N-(3-triflúormetil-fenil)-benzamida
Figure img0264
[000848] Pó incolor, HPLC: tR = 6,19 minutos (pureza: 96%, gradiente A), ESI-MS: 619,3 [MH]+.Exemplo 187: N-[4-Metil-3-(3-metil-3-{6-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0265
[000849] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,50 (DCM/MeOH 80:20),HPLC: tR = 5,82 minutos (pureza: 88%, gradiente A), ESI-MS: 647,6 [MH]+.Exemplo 188: N-[4-Metil-3-(3-metil-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0266
[000850] Cristais amarelos claros, TLC: Rf = 0,50 (TBME/ MeOH/ NH3 80:18:2), HPLC: tR = 6,14 minutos (pureza: 95%, gradiente A), ESI-MS: 619,5 [MH]+.Exemplo 189: N^4-Metil-3-[3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-3-(6-fenilamino-pirimidin-4-il)-ureído]-fenil}-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0267
[000851] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,04 (TBME/MeOH 90:10), HPLC: tR = 6,26 minutos (pureza: > 100%, gradiente A), ESI-MS: 633,5 [MH]+. Exemplo 190: N-{4-Metil-3-[3-(6-fenilamino-pirimidin-4-il)-3-(2-piridin-2-il-etil)-ureído]-fenil}-3-triflúormetil-benzamida.
Figure img0268
[000852] Cristais incolores, HPLC: tR = 7,58 minutos (pureza: >100%, gradiente A), ESI-MS: 612,4 [MH]+.Exemplo 191: N-{4-Metil-3-[3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-3-(2-piridin-2-il-etil)-ureído]-fenil}-3-triflúormetil- benzamida.
Figure img0269
[000853] Cristais rosa, TLC: Rf = 0,54 (DCM/MeOH 80:20), HPLC: tR = 5,87 minutos (pureza: 92%, gradiente A), ESI-MS: 710,6 [MH]+.Exemplo 192: N-[3-(3-Etil-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-ureido)-4-metil-fenil]-3-triflúormetil-benzamida.
Figure img0270
[000854] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,45 (DCM/MeOH 80:20),HPLC: tR = 6,18 minutos (pureza: > 100%, gradiente A), ESI-MS: 633,6 [MH]+.Exemplo 193: N-[4-Metil-3-(3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-3-tiofen-2-ilmetil-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0271
[000855] Cristais incolores, TLC: Rf = 0,26 (DCM/MeOH 90:10),HPLC: tR = 6,51 minutos (pureza: > 100%, gradiente A), ESI-MS: 701,5 [MH]+.Método B: Exemplos 194 - 201Exemplo 194: N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-metil-ureído]-4-metil- fenil}-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0272
[000856] A [6-(1-Metil-3-{2-metil-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3- triflúor-metil-benzoilamino]-fenil}-ureido)-pirimidin-4-il]-carbamato de terc-butila (50 mg, 0,076 mmol) é adicionado ácido triflúoracético / DCM 2:3 (2 ml). A mistura de reação clara é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Em seguida, metanol / DCM 1:9 (20 ml) é adicionado. A solução é lavada com K2CO3 aquoso a 50%, secada sobre MgSO4 e é evaporada para produzir o composto título como um pó bege: Ponto de fusão 191,5 - 193°C, HPLC: tR = 5,27 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 557,3 [MH]+, 400 MHz 1H-NMR (DMSO- d6) δ: 2,19 (s, 3H, NMe), 2,30 (s, 3H, ArMe), 2,24 - 2,62 (br m, 8H, pi- perazina), 3,32 (s, 3H, uréia-NMe), 3,69 (s, 2H, ArCH2N), 6,09 (s, 1H, pirimidina-H5), 7,02 (s, 2H, NH2), 7,19 (d, 1H, Ar-H5), 7,50 (dd, 1H, Ar- H4), 7,91 (d, 1H, AR’-H5), 8,23 (dd, 1H, AR’-H6), 8,26 (d, 1H, Ar-H2), 8,30 (s, 1H, pirimidina-H2), 8,41 (d, 1H, AR’-H2), 10,41 (s, 1H, amida- NH).[6-(1 -Metil-3-{2-metil-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-triflúor-metil- benzoilamino]-fenil}-ureido)-pirimidin-4-il]-carbamato de terc-butila
[000857] A uma solução de ácido 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2- triflúormetil-benzóico (Preparação 2, 80 mg, 0,27 mmol, 1,1 eq.) em DMA é adicionado HATU (138 mg, 0,36 mmol, 1,5 eq.) e diisopropileti- lamina (83 μl, 0,48 mmol, 2,0 eq.) após 10 minutos agitando a tempe- ratura ambiente {6-[3-(5-amino-2-metil-fenil)-1-metil-ureído]-pirimidin-4- il}-carbamato de terc-butila é adicionada. A mistura de reação é soni- cada durante 5 minutos. Após agitação a temperatura ambiente durante a noite uma suspensão cinza é formada. O precipitado é filtrado, lavado com DMA e éter. A secagem a vácuo a 60°C durante a noite produziu um pó cinza: HPLC: tR = 6,30 minutos (pureza: > 99%, gradiente A), ESI-MS: 657,4 [MH]+.{6-[3-(5-Amino-2-metil-fenil)-1-metil-ureído]-pirimidin-4-il}-carbamato de terc-butila
[000858] Uma solução de {6-[3-(2-metil-5-nitro-fenil)-1-metil-ureído]- pirimidin-4-il}-carbamato de terc-butila (330 mg, 0,82 mmol) em uma mistura de metanol (20 ml) e DMF (50 ml) é hidrogenada na presença de paládio sobre carvão vegetal a 10% (500 mg) em pressão atmosférica. Após 20 horas a hidrogenação é concluída e o catalisador é filtrado. O filtrado é evaporado até a secura. O resíduo obtido é triturado com éter, filtrado, e secado a vácuo para fornecer um pó cinza: HPLC: tR = 5,38 minutos (pureza: 97%, gradiente A), ESI-MS: 373,4 [MH]+.{6-[3-(2-Metil-5-nitro-fenil)-1-metil-ureído]-pirimidin-4-il}-carbamato de terc-butila.
[000859] Uma solução de (6-Metilamino-pirimidin-4-il)-carbamato de terc-butila (240 mg, 1,07 mmol, 1,0 eq.), 2-metil-5-nitrofenilisocianato de comercialmente disponível (210 mg, 1,18 mmol, 1,1 eq.), e DMAP (26 mg, 0,21 mmol, 0,2 eq.) em tolueno (10 ml) é agitada a 80°C durante 24 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente metanol (10 ml) é adicionado e a suspensão formada é agitada durante 10 minutos a 50°C. O precipitado é filtrado e lavado com metanol (2 x 10 ml). Após secagem a vácuo um pó incolor extremamente insolúvel é obtido: HPLC: tR = 8,09 minutos (pureza: 85%, gradiente A), ESI-MS: 403,5 [MH]+.(6-Metilamino-pirimidin-4-il)-carbamato de terc-butila
[000860] Uma solução de bis(terc-butil)-(6-cloro-4-pirimidinil)-imidodicarboxilato (1 g, 3,03 mmol, 1,0 eq.) em metilamina a 33% em etanol (5,63 ml, 45,5 mmol, 15 eq.) é aquecida a 80°C em um tubo selado durante 2 horas e em seguida deixado alcançar a temperatura ambiente. O produto precipitado é filtrado, lavado com etanol frio e secado a vácuos a 60°C durante a noite. O composto título é obtido como cristais incolores: HPLC: tR = 3,82 minutos (pureza: 99%, gradiente A), ESI-MS: 225,1 [MH]+ (fraco), 169,1 [MH-tBu]+.
[000861] Bis(terc-butil)-(6-cloro-4-pirimidinil)-imidodicarboxilato pode ser preparado de acordo com um procedimento publicado na literatura: J.M. Lehn e outros, Eur. J. Chem. 2001, 1515 - 1521.
[000862] Seguindo o procedimento do Exemplo 194 porém empregando os materiais de partida apropriados, exemplos 195 - 201 podem ser preparados:Exemplo 195: N-{4-Metil-3-[3-metil-3-(6-fenilamino-pirimidin-4-il)-ureído]-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-benzamida.
Figure img0273
[000863] Cristais bege, HPLC: tR = 6,33 minutos (pureza: 96%, gradiente A), ESI-MS: 633,8 [MH]+.Exemplo 196: 3-(5-Amino-2-metóxi-fenil)-1-metil-1-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia.
Figure img0274
[000864] Cristais bege, TLC: Rf = 0,19 (DCM/MeOH 85:15), HPLC: tR = 3,72 minutos (pureza: > 100%, gradiente A), ESI-MS: 463,6 [MH]+.Exemplo 197: N-[4-Metóxi-3-(3-metil-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0275
[000865] Cristais amarelos claros, TLC: Rf = 0,21 (TBME/MeOH60:40), HPLC: tR = 5,94 minutos (pureza: 97%, gradiente A), ESI-MS: 635,2 [MH]+.Exemplo 198: N-[4-Metóxi-3-(3-metil-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)- fenil-amino]-pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3- triflúor-metil-benzamida.
Figure img0276
[000866] Cristais amarelos claros, TLC: Rf = 0,19 (TBME/ MeOH/NEt3 50:50:1,5), HPLC: tR = 5,07 minutos (pureza: 96%, gradiente A),ESI-MS: 747,4 [MH]+.Exemplo 199: N-{3-[3-(6-amino-pirimidin-4-il)-3-metil-ureído]-5-metóxi-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-benzamida.
Figure img0277
[000867] Cristais incolores, HPLC: tR = 5,12 minutos (pureza: 97%, gradiente A), ESI-MS: 573,2 [MH]+.Exemplo 200: N-{3-Metóxi-5-[3-metil-3-(6-fenilamino-pirimidin-4-il)-ureído]-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0278
[000868] Resina amarela, HPLC: tR = 6,20 minutos (pureza: 99%, gradiente A), ESI-MS: 649,4 [MH]+.Exemplo 201: N-[3-Metóxi-5-(3-metil-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-4-metil-3-triflúormetil- benzamida
Figure img0279
[000869] Cristais bege, TLC: Rf = 0,39 (DCM/MeOH 85:15), HPLC: tR = 6,17 minutos (pureza: > 100%, gradiente A), ESI-MS: 649,7 [MH]+.Exemplo 202: N-[3-[3-(6-Acetilaminopirimidin-4-il)-3-metilureído]-4-metilfenil]-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetilbenzamida
Figure img0280
[000870] Sólido cristalino incolor, TLC: Rf = 0,24 (DCM / EtOH / NH3 90:9:1), HPLC: tR = 10,57 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESIMS: 599 [MH]+.Exemplo 203: Éster de metila ácido [6-(1-metil-3-{2-metil-5-[4-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-benzoilamino]-fenil}-ureido)-pirimidin- 4-il]-carbâmico.
Figure img0281
[000871] Pó incolor, TLC: Rf = 0,20 (DCM / EtOH / NH3 90:9:1), HPLC: tR = 11,25 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 615 [MH]+.Exemplo 204: Éster de metila ácido [6-(1-metil-3-{2-metil-5-[4-(4-metil- piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-fenilcarbamoil]-fenil}-ureido)-pirimidin- 4-il]-carbâmico.
Figure img0282
[000872] Pó incolor, TLC: Rf = 0,33 (DCM / EtOH / NH3 90:9:1), HPLC: tR = 10,97 minutos (pureza: 100%, gradiente B), ESI-MS: 615 [MH]+.Exemplo 205: 3-[3-(6-Acetilamino-pirimidin-4-il)-3-metil-ureído]-4-metil-N-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-fenil]-benzamida
Figure img0283
Exemplo 206: 3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-metil-ureído]-4-metil-N-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-triflúormetil-fenil]-benzamida
Figure img0284
Exemplo 207: Dados de inibição in vitro
[000873] Os compostos dos Exemplos 171 a 206 foram testados sob os protocolos como aqui anteriormente descritos quanto a sua a atividade inibidora contra c-Abl, KDR e FGFR3.
[000874] Para c-Abl 79 a 100% inibição a 10 μM, para KDR 87 a 100% inibição a 10 μM e para FGFR3 56 a 98% inibição a 10 μM é observado.Exemplo 208N-[4-Metil-3-(3-metil-3-{6-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0285
[000875] Resina de pal transportando C-(Tetraidro-furan-2-il)- metilamina (1 g, 1 mmol), DIEA (0,52 mL, 3 mmol), e 4,6- dicloropirimidina (300 mg, 2 mmol) são misturados em n-BuOH (15 mL). O frasco de reação é posto em um agitador de aquecimento e aquecido em 80°C durante 16 horas. A mistura resultante é filtrada e a resina é lavada com DMF (3 x 20 mL), MeOH (3 x 20 mL), CH2Cl2 (3 x 20 mL), e secado a vácuo. 10 mgs da resina são tratadas com TFA/ CH2Cl2/H2O (45/50/5) (200 μL) durante 1 hora. LC-MS revelou apenas um pico maior: MS (M + H+) observado é 214,2; OÇ)
Figure img0286
[000876] Resina de pal transportando (6-Cloro-pirimidin-4-il)-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amina (1 mmol), solução de água de metila- mina a 40% (1,95 mL, 25 mmol), 15 mL de n-BuOH são misturados juntos em um tubo selado. O frasco de reação é posto em um agitador de aquecimento e aquecido em 100°C durante 12 horas. Após resfriamento, outros 1,95 mL de solução de água de metilamina a 40% é adicionada no frasco de reação. A reação é aquecida a 100°C durante 12 horas. A mistura resultante é filtrada e a resina é lavada com DMF (3 x 20 mL), MeOH (3 x 20 mL), CH2Cl2 (3 x 20 mL), e secada a vácuo. 10 mgs da resina são tratados com TFA/ CH2CI2/ H2O (45/50/5) (200 μL) durante 1 hora. LC-MS revelou apenas um pico maior: MS (M + H+) observado é 209,2.
Figure img0287
[000877] Resina de pal transportando N-metil-N’-(tetraidro-furan-2- ilmetil)-pirimidina-4,6-diamina (1 mmol), 2-metil-5-nitrofenil-isocianato (540 mg, 3 mmol), DIEA (0,52 mL, 3 mmol), 15 mL de DMF anidroso são misturados juntos. O frasco de reação é aquecido com agitação a 60°C durante 14 horas. A mistura resultante é filtrada e a resina é lavada com DMF (3 x 20 mL), MeOH (3 x 20 mL), CH2Cl2 (3 x 20 mL), e secada a vácuo. 10 mgs da resina são tratados com TFA/ CH2Cl2/ H2O (45/50/5) (200 μL) durante 1 hora. LC-MS revelou apenas um pico maior: MS (M + H+) observado é 387,2.
[000878] Resina de pal transportando 1-metil-3-(2-metil-5-nitro-fenil)- 1-{6-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-uréia (1 mmol), cloreto de estanho(II) (1,55 g, 8 mmol), 15 mL de NMP são misturados juntos. O frasco de reação é agitado a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura resultante é filtrada e a resina é lavada com DMF (3 x 20 mL), MeOH (3 x 20 mL), CH2Cl2 (3 x 20 mL), e secada a vácuo. 10 mgs da resina são tratados com TFA/ CH2Cl2/ H2O (45/50/5) (200 μL) durante 1 hora. LC-MS revelou apenas um pico maior: MS (M + H+) observado é 357,3.
Figure img0288
[000879] Resina de pal transportando 3-(5-amino-2-metil-fenil)-1- metil-1-{6-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-uréia (1mmol), cloreto de 3-triflúormetil-benzoíla (630 mg, 3 mmol), DIEA (0,52 mL, 3 mmol) e 15 mL DMF anidroso são misturados juntos. O frasco de reação é agitado a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura resultante é filtrada e a resina é lavada com DMF (3 x 20 mL), MeOH (3 x 20 mL), CH2Cl2 (3 x 20 mL), e secada a vácuo. 10 mgs da resina são tratados com TFA/ CH2Cl2/ H2O (45/50/5) (200 μL) durante 1 hora. LC-MS revelou apenas um pico maior: MS (M + H+) observado é 529,3.
[000880] A totalidade da resina de pal é tratado com TFA/ CH2Cl2/ H2O (45/50/5) (10 mL) durante 2 horas. Após remoção do solvente a vácuo, o produto cru é dissolvido em DMSO e purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para produzir o produto final N-[4- metil-3-(3-metil-3-{6-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}- ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida como o sólido branco, 241 mg. Um resumo do procedimento é descrito no diagrama de fluxo abaixo. As esferas sólidas indicam um suporte sólido (resina de pal); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,92 - 3,79 (m, 3H), 3,64 - 3,62 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,85 - 1,82 (m, 4H); ESIMS m/z 529,3 (M+ +1).
Figure img0289
LEGENDA DA FIGURA:Aquiv = equivalente h = horaSolução de água a 40%Exemplo 209N-(3-{3-[6-(Benzo[1,3]dioxoI-5-iIamino)-pirimidin-4-iI]-3-metiI-ureído}-4- metiI-feniI)-3-trifIúormetiI-benzamida
Figure img0290
[000881] O procedimento geral é tal como no exemplo 208, exceto que a resina de Pal é ligada a benzo[1,3]dioxol-5-ilamina. A totalidade da resina de pal é tratada com TFA/ CH2Cl2/ H2O (45/50/5) (10 mL) durante 2 horas. Após remoção do solvente a vácuo, o produto cru é dissolvido em DMSO e purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para produzir o produto final N-(3-{3-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5- ilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil- benzamida como o sólido branco; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,40 (d, J = 11,8Hz, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H),7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,00(s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); ESIMS m/z 565,3 (M+ + 1).
Figure img0291
em que R representa um substituinte de R7 como definido no Resumo da Invenção.Exemplo 210N-(3-{3-[6-(3-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0292
[000882] Um esquema de reação para este protocolo é apresentado acima. 4,6-Dicloropirimidina (1,0 g, 6,75 mmol), metilamina a 2,0 M em MeOH (3,38 mL, 6,75 mmol) e DIEA (1,76 mL, 10,13 mmol) são dis-solvidos em 30 mL de etanol. A reação é aquecida a 70°C durante 4 horas. Após remoção do solvente, o produto cru é purificado através de cromatografia flash empregando EA/Hexano (3:7) para obter o produto final (6-Cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina como o sólido branco.
[000883] (6-Cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina (940 mg, 6,57 mmol), 2- metil-5-nitrofenil-isocianato (1,23 g, 6,90 mmol), DIEA (2,30 mL, 13,15 mmol) são dissolvidos em 30 mL de DMF anidroso. A reação é agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. Após remoção do solvente, o produto cru é purificado através de cromatografia flash empregando EA/Hexano (4:6) para obter o produto final 1-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-1- metil-3-(2-metil-5-nitro-fenil)-uréia como o sólido branco.
[000884] 1-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-1-metil-3-(2-metil-5-nitro-fenil)-uréia (100 mg, 0,31 mmol), sal de HCl de N,N-Dimetil-benzeno-1,3-diamina (82 mg, 0,47 mmol) são dissolvidos em 6 mL de n-BuOH. A reação é aquecida até 90°C durante 16 horas. Após remoção do solvente, o produto cru é purificado através de cromatografia flash empregando EA/Hexano (1:1) pata obter o produto final 1-[6-(3-dimetilamino- fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-3-(2-metil-5-nitro-fenil)-uréia como sólido branco.
[000885] 1-[6-(3-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-3-(2- metil-5-nitro-fenil)-uréia (110 mg, 0,26 mmol) e 10 mg de pó de carbono de paládio a 10% são misturado em 20 mL de EtOH sob ambiente de hidrogênio. A reação é agitada a 50°C durante 4 horas. A mistura de reação é passada através de um tampão de celita e lavada através de metanol. Após remoção do solvente a vácuo, o produto cru 3-(5- amino-2-metil-fenil)-1-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1- metil-uréia é empregado para a próxima etapa de reação sem purificação.
[000886] 3-(5-amino-2-metil-fenil)-1-[6-(3-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-uréia (0,26 mmol), cloreto de 3-triflúormetil- benzoíla (57 mg, 0,27 mmol) e DIEA (68 uL, 0,39 mmol) são dissolvidos em 10 mL de DMF anidroso. A reação é agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Após remoção do solvente, o produto cru é dissolvido em DMSO e purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para produzir o produto final N-(3-{3-[6-(3-Dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil- benzamida como o sólido branco; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 2,35 (s, 3H); ESIMS m/z 565,3 (M+ + 1).Exemplo 211N-(3-{3-[6-(3-Acetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4- metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0293
[000887] O procedimento geral é tal como no exemplo 3, exceto N- (3-amino-fenil)-acetamida (71 mg, 0,47 mmol) e 0,12 mL de HCl a 4M em solução de dioxano são adicionados na reação. O produto final N- (3-{3-[6-(3-Acetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4- metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida é purificada através de HPLC preparativa de fase reversa para produzir o sólido branco; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 - 8,36 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,79 (d,J = 4,2, 3H), 2,34 (s, 3H); ESIMS m/z 578,3 (M+ + 1).
Figure img0294
LEGENDA DA FIGURA:TrifosgênioDioxanoRT = temperatura ambiente hr = hora(s)Exemplo 212N-(4-Metil-3-{3-metil-3-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]- ureído}-fenil)-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0295
[000888] 4-Metil-3-nitroanilina (3,0 g, 20 mmol) é dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno. 3 ml de trietilamina (22 mmol) são adicionados, a solução é resfriada a 0°C, e cloreto 3-triflúorbenzóico (4,1 g; 20 mmol) é adicionado lentamente à anterior mistura enquanto agitando. A mistura de reação foi deixada aumentar até a temperatura ambiente e a reação foi concluída em 1 hora. A mistura de reação foi lavada com solução de NaHCO3 a 10%, salmoura e secada sobre Na2SO4. O produto final (3) N-(4-metil-3-nitro-fenil)-3-triflúormetil-benzamida é um sólido amarelo, 6,28 g.
[000889] N-(4-Metil-3-nitro-fenil)-3-triflúormetil-benzamida (6,2 g, 19 mmol) foi dissolvido em 80 ml de etanol e 600 mg de Pd/C foram adi-cionados à solução. A mistura foi agitada sob hidrogênio a temperatura ambiente durante 4 horas. O Pd/C foi removido por filtragem. O produto cru foi recristalizado em acetato de etila. O produto final (4) N-(3- amino-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida é sólido escuro, 5,5 g.
[000890] 4,6-Dicloro-pirimidina (10 g, 67 mmol) foi dissolvido em 50ml de metanol. Em seguida 37 ml de solução de THF de metileno a 2M foram adicionados a isto. A reação foi agitada durante 10 horas a tem- peratura ambiente. O solvente foi removido por evaporação rotatório e o produto cru foi recristalizado em metanol. O produto final (5) (6- Cloro-pirimidin-4-il)metilamina foi sólido amarelo claro, 8,2 g.
[000891] (6-Cloro-pirimidin-4-il)-metil-amina (1,43 g 10 mmol) foi dis-solvido em 20 ml de dioxano e misturado com 1,7 ml de DIEA (15 mmol), em seguida 1,2 g de trifosgênio foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A esta mistura de reação, 1,7 ml de DIEA e 2,94 g de N-(3-amino-4-metil-fenil)-3- triflúormetil-benzamida (4) foram adicionados. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. O produto cru foi recristalizado em acetato de etila. O produto final (8) N-{3-[3-(6-Cloro-pirimidin-4-il)- 3-metil-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida é sólido amarelo claro, 3,9 g.
[000892] N-{3-[3-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-3-metil-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida (50 mg, 0,107 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (20 mg, 0,105 mmol) foram misturados e dissolvidos em 1 ml de DMF. Em seguida 4-Morfolin-4-il-fenilamina (22 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a isto. A reação foi agitada a 80°C durante 10 ho-ras. O produto cru foi purificado através de HPLC de fase reversa para produzir o produto final N-(4-metil-3-{3-metil-3-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-ureído}-fenil)-3-triflúormetil-benzamida como sólido cinza, 48 mg; 1H NMR 600 MHz (DMSO) δ 12,74 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,15 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 3,10 (m, 3H), 2,32 (s, 3H); MS m/z 606,2 (M+1).Exemplo 213N-[4-Metil-3-(3-metil-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida
[000893] Este composto foi produzido empregando o mesmo procedimento como acima, exceto que a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina foi empregada em vez de 4-Morfolin-4-il-fenilamina. O composto finalN-[4-metil-3-(3-metil-3-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-ureido)-fenil]-3-triflúormetil-benzamida é sólido branco, 43 mg; 1H NMR 600 MHz (DMSO) δ 12,75 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 4,2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,18(m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS m/z 620,2 (M+1).
Figure img0296
LEGENDA DA FIGURA:ButanolTrifosgênioDioxanohr = hora(s)RT = temperatura ambienteExemplo 214N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-4-metil- fenil}-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0297
[000894] Resina Rink com grupo amino livre (50 g, 53 mmol) é misturado com 4, 6-dicloropirimidina (23 g, 159 mmol) em 60 ml de butanol e 28 ml de DIEA. A mistura de reação foi agitada em bloco de aquecimento a 50°C durante 10 horas. A resina foi lavada com DMF, metanol e cloreto de metileno. Em seguida a 1 g da resina é adicionado 3 aminas equivalentes e 3 ml de butanol, a reação foi agitada a 90°C durante 10 horas. A resina foi lavada com DMF, metanol e cloreto de metile- no.
[000895] N-(3-Amino-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida (880 mg, 3 mmol) foi dissolvido em 8 ml de dioxano com 0,52 ml de DIEA adicionados. Em seguida trifosgênio (357 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a esta solução. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta mistura de reação foi em seguida adicionada à resina acima. A reação foi agitada a 60°C durante 10 horas. A resina foi lavada com DMF, metanol e cloreto de metileno. A resina foi clivada com TFA a temperatura ambiente durante 1 hora. o produto cru foi purificado através de RP-HPLC.
[000896] Exemplo 214 é preparado empregando 2-morfolin-4-il- etilamina como amina no procedimento acima. O produto final N-{3-[3- (6-amino-pirimidin-4-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-4-metil-fenil}-3- triflúormetil-benzamida foi sólido branco, 63 mg; 1H NMR 600 MHz (DMSO) δ 12,95 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,03 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,35 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,30 (s, 3H); MS m/z 544,2 (M+1).Exemplo 215N-(3-{3-(6-amino-pirimidin-4-il)-3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]- ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida
Figure img0298
[000897] Este composto foi preparado empregando 1-(3-amino- propil)-pirrolidin-2-ona como amina no procedimento acima. O produto final N-(3-{3-(6-amino-pirimidin-4-il)-3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida é sólido branco, 14 mg; 1H NMR 600 MHz (DMSO) δ 12,51 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,03 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,31 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,16 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 1,87 (m, 2H), 1,74 (m, 2H); MS m/z 556,2 (M+1).Exemplo 216
[000898] Por repetição dos procedimentos descritos nos anteriores exemplos 208 a 215, empregando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos de Fórmula I, tais como identificados na Tabela 1, são obtidos.
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1. Ensaios
[000899] Os compostos dos Exemplos 208 a 216 são analisados para medir sua capácidoade de inibir seletivamente proliferação celular de células 32D expressando BCR-Abl (32D-p210) comparado com células 32D de origem. Compostos inibindo seletivamente a proliferação destas células transformadas com BCR-Abl são testados quanto a atividade anti-proliferativa em células de Ba/F3 expressando formas ou do tipo silvestre ou as mutantes de Bcr-abl. Além disso, os compostos são analisados para medir sua capácidoade de inibir FGFR35 (em um ensaio de enzima e celular), FLT3, PDGFRβ, trkB, c-SRC, BMX, SGK, Tie2, Lck, JNK2α2, MKK4, c-RAF, MKK6, SAPK2α e SAPK2β cinases. Inibição de proliferação dependente de BCR-Abl celular (método de Alta Produtividade)
[000900] A linhagem de célula de murino empregada é a linhagem de célula progenitora hemopoética 32D transformada com cDNA de BCR-Abl (32D p210). Estas células são mantidas em RPMI/soro de bezerro fetal a 10% (RPMI/FCS) suplementado com penicilina a 50 μg/mL, estreptomicina a 50 μg/mL e L-glutamina a 200 mm. Células 32D não transformadas são similarmente mantidas com a adição de 15% de meio condicionado com WEHI como uma fonte de IL3.
[000901] 50 μl de uma suspensão de células 32D ou 32D-p210 sãosemeados em microplacas de 384 cavidades Greiner (pretas) a uma densidade de 5.000 células por cavidade. 50 nl de composto de teste (1 mM em solução de matéria prima de DMSO) são adicionados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). As células são incubadas durante 72 horas a 37 °C, CO2 a 5%. 10 μl de uma solução de Alamar Blue a 60% (Tek diagnostics) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas durante um adicional de 24 horas. A intensidade de fluorescência (Excitação a 530 nm, Emissão a 580 nm) é quantificada empregando-se o sistema AcquestTM (Molecular Devices).Inibição de proliferação dependente de BCR-Abl celular
[000902] Células 32D-p210 são semeadas placas TC de 96 cavidades a uma densidade de 15.000 células por cavidade. 50 μL de diluições em série duplas do composto de teste (Cmax é 40 μM) são adicionados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). Após a incubação das células durante 48 horas a 37 °C, CO2 a 5%, 15 μL de MTT (Promega) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas durante um adicional de 5 horas. A densidade óptica a 570 nm é quantificada espectrofotometricamente e valores de IC50, a concentração de composto requerida para 50% de inibição, determinados a partir de uma curva de resposta a dose.Efeito sobre a distribuição de ciclo celular
[000903] Células 32D e 32D-p210 são semeadas em placas TC de 6 cavidade a 2,5 x 106 células por cavidades em 5 ml de meio e composto de teste a 1 ou 10 μM é adicionado (STI571 é incluído como um controle). As células são em seguida incubadas durante 24 ou 48 horas a 37 °C, CO2 a 5%. 2 ml de suspensão de células são lavados com PBS, fixados em EtOH a 70% durante 1 hora e tratados com PBS/ EDTA/ RNase A durante 30 minutos. Iodeto de propídio (Cf = 10 μg/ml) é adicionado e a intensidade de fluorescência é quantificada por citometria de fluxo no sistema FACScaliburTM (BD Biosciences). Os compostos de teste da invenção presente demonstram um efeito apop- tótico sobre as células 32D-p210 mas não induzem apoptose nas células de origem 32D.Efeito sobre Autofosforilação de BCR-Abl Celular
[000904] A autofosforilação de BCR-Abl é quantificada com Elisa de captura empregando um anticorpo de captura específico de c-abl e um anticorpo anti-fosfotirosina. Células 32D-p210 são semeadas em placas TC de 96 cavidade a 2 x 105 células por cavidades em 50 μL de meio. 50 μL de diluições em série duplas de compostos de teste (Cmax é 10 μM) são adicionados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). As células são incubadas durante 90 minutos a 37 °C, CO2 a 5%. As células são em seguida tratadas durante 1 hora em gelo com 150 μL de tampão de lise (Tris-HCl a 50 mM, pH 7,4, NaCl a 150 mM, EDTA a 5 mM, EGTA a 1 mM e NP-40 a 1%) contendo inibidores de protease e fosfatase. 50 μL de lisado de células são adicionados a optiplacas de 96 cavidades anteriormente revestidas com anticorpo específico anti-abl e bloqueadas. As placas são incubadas durante 4 horas a 4 °C. Após lavagem com tampão de TBS-Tween 20, 50 μL de anticorpo de anti-fosfotirosina conjugado com fosfatase alcalina são adicionados e a placa é novamente incubada durante a noite a 4 °C. Após lavagem com tampão de TBS-Tween 20, 90 μL de um substrato luminescente são adicionados e a luminescência é quantificada empregando-se o sistema AcquestTM (Molecular Devices). Os compostos de teste da invenção que inibem a proliferação das células expressam de BCR-Abl, inibem a autofosforilação de BCR-Abl celular de uma maneira dependente da dose.Efeito sobre a proliferação de células expressando formas mutante de Bcr-abl
[000905] Os compostos da invenção são testados quanto ao seu efeito anti-proliferativo em células de Ba/F3 expressando formas ou do tipo silvestre ou as mutantes de BCR-Abl (G250E, E255V, T315I,F317L, M351T) que confere resistência ou sensibilidade diminuída a STI571. O efeito anti-proliferativo destes compostos sobre as células expressando BCR-Abl mutante e sobre as células não transformadas foi testado a 10, 3,3, 1,1 e 0,37 μM como descrito acima (em meios desprovidos de IL3). Os valores de IC50 dos compostos desprovidos de toxicidade nas células não transformadas foram determinados a partir das curvas de resposta de dose obtidas como descritas acima.FGFR35 (Ensaio Enzimático)
[000906] Ensaio de atividade de cinase com FGFR35 purificado (Upstate) é realizado em um volume final de 10 μL contendo 0,25 μg/mL de enzima em tampão de cinase (Tris-HCl a 30 mM, pH 7,5, MgCl2 a 15 mM, MnCl2 a 4,5 mM, Na3VO4 a 15 μM e BSA a 50 μg/mL), e substratos (biotina-poli-EY(Glu, Tyr) a 5 μg/mL (CIS-US, Inc.) e ATP a 3 μM). Duas soluções são preparadas: a primeira solução de 5 μl contendo a enzima de FGFR35 em tampão de cinase foi primeiro distribuída em ProxiPlate® formato 384 (Perkin-Elmer) seguida por adição de 50 nL de compostos dissolvidos em DMSO, em seguida 5 μl da segunda solução contendo o substrato (poli-EY) e ATP em tampão de cinase foram adicionados a cada cavidade. As reações são incubadas a temperatura ambiente durante uma hora, interrompidas por adição de 10 μL de mistura de detecção de HTRF, que contém Tris-HCl a 30 mM, pH 7,5, M KF a 0,5, ETDA a 50 mM, BSA a 0,2 mg/mL, estrepta- vidina-XL665 a 15 μg/mL (CIS-US, Inc.) e anticorpo anti-fosfotirosina conjugado com criptato a 150 ng/mL (CIS-US, Inc.). Depois de uma hora de incubação a temperatura ambiente para permitir interação de estreptavidina-biotina, sinais florescentes resolvidos com o tempo são lidos em Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da inibição em porcentagem de cada composto em 12 concentrações (diluição de 1:3 de 50 μM a 0,28 NM). Neste ensaio, os compostos da invenção apresentam um IC50 na faixa de 10 NM a 2 μM.FGFR35 (Ensaio Celular)
[000907] Os compostos da invenção são testados quanto a sua ca- pácidoade de inibir proliferação de células Ba/F3-TEL-FGFR35 trans-formadas que depende da atividade de cinase celular de FGFR35. Ba/F3-TEL-FGFR35 são cultivadas até 800.000 célula/mL em suspensão, com RPMI 1640 suplementado com soro bovino fetal a 10% como o meio de cultura. As células são distribuídas em placas de formato de 384 cavidades a 5000 célula/cavidade em 50 μL de meio de cultura. Os compostos da invenção são dissolvidos e diluídos em dimetilsufó- xido (DMSO). Diluições em série 1:3 de doze pontos são preparadas em DMSO para criar gradiente de concentrações variando tipicamente de 10 mM a 0,05 μM. As células são adicionadas com 50 nL de compostos diluídos e incubados durante 48 horas em incubadora de cultura de células. AlamarBlue® (TREK Diagnostic Systems) que pode ser empregado para monitorar a redução de ambiente criada pela proliferação das células, é adicionado às células a concentração final de 10%. Depois de quatro horas adicionais de incubação em uma incubadora de cultura celular a 37 °C, sinais de fluorescência de Ala-marBlue® reduzido (Excitação a 530 nm, Emissão a 580 nm) são quantificados em Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Valores de IC50 são calculados por análise de regressão linear da inibição em porcentagem de cada composto em 12 concentrações.Upstate KinaseProfilerTM - Ensaio de ligação de filtragem radio- enzimática
[000908] Os compostos da invenção são avaliados quanto a sua ca- pácidoade de inibir membros individuais de um painel de cinases (uma lista parcial, não limitante de cinases inclui: Abl, BCR-Abl, BMX, FGFR35, Lck, JNK1, JNK2, CSK, RAF, MKK6 e P38). Os compostos são testados em duplicatas a uma concentração final de 10 μM seguindo este protocolo genérico. Note que a composição de tampão de cinase e os substratos variam para as diferentes cinases incluídas no painel "Upstate KinaseProfilerTM". Os compostos são testados em duplicatas a uma concentração final de 10 μM seguindo este protocolo genérico. Note que a composição de tampão de cinase e os substratos variam para as diferentes cinases incluídas no painel "Upstate Kinase- ProfilerTM". Tampão de cinase (2,5 μL, 10 x - contendo MnCl2 quando requerido), cinase ativa (0,001 - 0,01 Unidade; 2,5 μL), peptídeo de Poli(Glu4-Tyr) ou específico (5 - 500 μM ou 0,01 mg/ml) em tampão de cinase e tampão de cinase (50 μM; 5 μL) são misturados em um eppendorf em gelo. Uma mistura de Mg/ATP (10 μL; MgCl2 a 67,5 (ou 33,75) mM, ATP a 450 (ou 225) μM e [y-32P]-ATP a 1 μCi / μl (3000 Ci/mmol)) é adicionada e a reação é incubada a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 10 minutos. A mistura de reação é manchada (20 μL) em um P81 de 2 cm x 2 cm (fosfocelulose, para substratos de peptídeo positivamente carregados) ou quadrado de papel Whatman N° 1 (para substrato de peptídeo de Poli (Glu4-Tyr)). Os quadrados de ensaio são lavados 4 vezes, durante 5 minutos cada, com ácido fosfórico a 0,75% e lavados uma vez com acetona durante 5 minutos. Os quadrados de ensaio são transferidos para um frasco de cintilação, 5 ml de coquetel de cintilação são adicionados e a incorporação 32P (cpm) ao substrato de peptídeo é quantificada com um contador de cintilação Beckman. A inibição em porcentagem é calculada para cada reação.
[000909] Os compostos de Fórmula I**, na forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido. Por exemplo, os compostos de Fórmula I** de preferência apresentam um IC50 na faixa de 1 x 10-10 a 1 x 10-5 M, de prefe- rência menor que 50 nM para BCR-Abl do tipo silvestre e mutantes de BCR-Abl de M351T, F317L, T315I, E255V e G250E. Os compostos de Fórmula I** de preferência, a uma concentração de 10 mM, de preferência apresentam uma inibição em porcentagem superior a 50%, de preferência superior a aproximadamente 70%, contra Abl, Bcr-abl, c- RAF, c-SRC, JNK2α2, lek, MKK6, PDGFRa, SAPK2a, SAPK2β, Tie2 e TrkB cinases. Por exemplo: N-(3-{3-[6-(3-Acetilamino-fenilamino)-pirimidin-4-il]-3-metil-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida (Exemplo 4) apresenta um IC50 de < 0,5 NM, 38 NM, 44 NM, 41 NM, < 0,5 NM e < 0,5 NM para Ber-abl do tipo silvestre, de G250E, E255V, T315I, F317L e M351T, respeetivamente;b). N-{3-[3-(6-amino-pirimidin-4-il)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureído]-4-metil-fenil}-3-triflúormetil-benzamida (Exemplo 214) apresenta um IC50 de 65 nM e 49 nM para os ensaios de enzima e eelular de FGFR35, respeetivamente, e 14,9 nM e 0,4 nM para Ber-abl tipo silvestre e PDGFRβ, respeetivamente;e). N-(3-{3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)- propil]-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida (Exemplo 215) apresenta um IC50 de 16 nM e 15 nM para os ensaios de enzima e ee- lular de FGFR35, respeetivamente, e 10 nM e 2 nM para Ber-abl tipo silvestre e PDGFRβ, respeetivamente;d). N-(3-{3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-3-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-ureído}-4-metil-fenil)-3-triflúormetil-benzamida (Exemplo 215), a uma concentração de 10 μM, inibe as seguintes einases na poreen- tagem mostrada em parênteses (por exemplo, 100% signifiea inibição eompleta, 0% signifiea nenhuma inibição): Abl do tipo silvestre (99%), c-RAF (99%), CSK (97%), c-SRC (100%), FGFR35 (99%), JNK2α2 (93%), Ick (100%), MKK6 (88%), p70S6K (81%), ROS (95%), SAPK2a (99%), SAPK2β (99%), Tie2 (100%) e TrkB (99%). É entendido que os exemplos e modalidades descritos aqui são para propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou mudanças à luz destes devem ser sugeridas a pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas no espírito e esfera deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patentes citados aqui estão por meio deste incorporados por referência para todos os propósitos.Exemplo 217: 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia.
Figure img0314
[000910] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 160 porém empregando N-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]- pirimidina-4,6-diamina (385 mg, 1,23 mmol, 1 eq.), e agitando a mistura de reação durante 0,5 hora a 70°C. O composto título: ESI-MS: 560,0 / 562,0 [MH]+; tR = 3,17 minutos (pureza: 98%, gradiente J); TLC: Rf = 0,31 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-[4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina
[000911] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144A porém empregando 4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamina (400 mg, 1,83 mmol, 1 eq.), 6-cloro-pirimidin-4-il)-amina (1,3 eq.), e agitando a mistura de reação a 150°C durante 18 horas. A purificação do produto cru por trituração em éter de dietila forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 313,2 [MH]+; tR = 1,00 minuto (gradiente J).B. 4-(4-Isopropilpiperazin-1-il)-anilina.
[000912] Uma suspensão de 1-isopropil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (5,18 g, 20,80 mmol) e Paládio (5%) sobre carbono (0,5 g) em MeOH (100 mL) é agitada durante 2,7 horas a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através de uma almofada de celita e concentrada para produzir o composto título como um sólido violeta: ESI-MS: 220,1 [MH]+; tR = 0,95 minutos (gradiente J).C. 1-Isopropil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina.
[000913] Uma mistura de 1-bromo-4-nitrobenzeno (6 g, 29,7 mmol) e 1-etilpiperazina (7,6 ml, 59,4 mmol, 2 eq.) é aquecida a 80°C durante 15 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 95:5) forneceu 5,18 g do composto título como um sólido amarelo: ESI-MS: 250,1 [MH]+; tR = 2,57 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,16 (DCM/MeOH, 95:5).Exemplo 218: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-(6-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenilamino}-pirimidin-4-il)-uréia.
Figure img0315
[000914] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}- pirimidina-4,6-diamina (227 mg, 1,23 mmol, 1 eq.), e agitando a mistura de reação durante 18 horas a 70°C. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu o composto título como um sólido branco: ESIMS: 589,9 / 591,9 [MH]+; tR = 3,11 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,12 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-Metil-N’-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]-fenil}-pirimidina-4,6-diamina
[000915] O composto título é preparado tal como descrito no Exem-plo 160A porém empregando 4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]- fenilamina (500 mg, 2,13 mmol, 1 eq.), (6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-amina e agitando a mistura de reação a 150°C durante 20 horas. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1) seguida por trituração em éter de dietila forneceu 250 mg do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 343,2 [MH]+; tR = 1,00 minutos (gradiente J); TLC: Rf = 0,23 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).Exemplo 219: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia
Figure img0316
[000916] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-N’- metil-pirimidina-4,6-diamina (1,71 g, 5,25 mmol, 1 eq.) e preparando a mistura de reação durante 45 minutos no refluxo. A purificação do produto cru por trituração em MeOH seguida através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 97:3) forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 573,9 / 575,9 [MH]+; tR = 3,65 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,10 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 97:3).A. N-[4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina.
[000917] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144A porém empregando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-anilina (Exemplo 217B) (2,6 g, 11,9 mmol). A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 93:7) forneceu 1,71 g do composto título como um sólido branco: ESI-MS: 327,2 [MH]+; tR = 1,30 minutos (gradiente J); TLC: Rf = 0,26 (DCM/MeOH, 93:7). Exemplo 220: 1-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-[6-(4-dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-uréia.
Figure img0317
[000918] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-(4-dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenil)- pirimidina-4,6-diamina (250 mg, 0,80 mmol, 1 eq.), 2 eq. de isocianato, e preparando a mistura de reação durante 30 minutos no refluxo. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 558,9 / 560,9 [MH]+; tR = 3,69 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,21 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-(4-Dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenil)-pirimidina-4,6-diamina
[000919] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144A porém empregando 4-dimetilaminometil-3-triflúormetil- fenilamina (300 mg, 1,46 mmol) e 6-cloro-pirimidin-4-il)-amina (1,3 eq.). A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 93:7) forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 312,1 [MH]+; TLC: Rf = 0,16 (DCM/MeOH, 93:7).Exemplo 164: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-[6-(4-dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-uréia.
Figure img0318
[000920] O composto título é preparado tal como descrito no Exem- plo 144, porém, empregando N-(4-dimetilaminometil-3-triflúormetil- fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina (200 mg, 0,62 mmol, 1 eq.), epreparando a mistura de reação durante 1 hora no refluxo. A purificação do produto cru por trituração em MeOH seguida através de croma- tografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 572,8 / 574,8 [MH]+; tR = 4,14 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,24 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-(4-Dimetilaminometil-3-triflúormetil-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6- diamina.
[000921] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144a, porém, empregando 4-dimetilaminometil-3-triflúormetil- fenilamina (300 mg, 1,46 mmol) e 1,3 eq. de 6-cloro-pirimidin-4-il)- metil-amina. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH, 93:7) forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 326,1 [MH]+; TLC: Rf = 0,27 (DCM/MeOH, 93:7).Exemplo 222: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-[6-(3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil- uréia.
Figure img0319
[000922] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-(3-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]- metil}-fenil)-pirimidina-4,6-diamina (250 mg, 0,80 mmol, 1 eq.), 1,5 eq. de isocinaze, e preparando a mistura de reação durante 6 horas no refluxo. A purificação do produto cru por MPLC (através de sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) seguida por trituração em éter de dieti- la forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 561,9 / 563,9 [MH]+; tR = 3,24 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,10 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).A. N-(3-{[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina.
[000923] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144a, porém, empregando N-(3-amino-benzil)-N,N’,N’-trimetil- etano-1,2-diamina (500 mg, 2,41 mmol), 1,1 eq. de 6-cloro-pirimidin-4- il)-metil-amina, e agitando a mistura de reação durante 17,5 horas. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu o composto título como um sólido bege: ESI-MS: 315,2 [MH]+; TLC: Rf = 0,05 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).B. N-(3-Amino-benzil)-N,N’,N’-trimetil-etano-1,2-diamina.
[000924] Uma suspensão de N,N’,N’-trimetil-N’-(3-nitro-benzil)-etano- 1,2-diamina (4,5 g, 18,96 mmol) e Níquel de Raney (1,2 g) em MeOH (100 mL) é agitada durante 2 horas a temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação é filtrada através de uma almofada de celita e concentrada para produzir o composto título como um óleo amarelo: ESI-MS: 208,2.C. N,N’,N’-T rimetil-N’-(3-nitro-benzil)-etano-1,2-diamina.
[000925] Uma mistura de 3-nitrobenzilcloreto (4,5 g, 26,23 mmol), N,N,N-trimetiletilenodiamina (4,1 ml, 31,47 mmol, 1,2 eq.), carbonato de potássio (7,3 g, 52,46, 2 eq.), e acetona (90 ml) é agitada durante 19 horas a 80°C. A mistura de reação é deixada resfriar a temperatura ambiente, filtrada e é concentrada. A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1) forneceu o composto título como um óleo marrom: ESI-MS: 238,1 [MH]+; tR = 1,10 minutos (gradiente J); TLC: Rf = 0,10 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1). Exemplo 223: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-{6-[3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia.
Figure img0320
[000926] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-[3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]- N’-metil-pirimidina-4,6-diamina (250 mg, 0,73 mmol, 1 eq.). A purificação do produto cru por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) seguida por trituração em éter de dietila forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 587,9 / 589,9 [MH]+; tR = 3,35 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,17 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).A. N-[3-(4-Isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina.
[000927] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 143A porém empregando 3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)- fenilamina (500 mg, 2,14 mmol, 1 eq.) e agitando a mistura de reação durante 17,5 horas a 150°C. A purificação do produto cru por MPLC (sílica gel) (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) forneceu o composto título como um sólido amarelo claro: TLC: Rf = 0,10 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).B. 3-(4-Isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina.
[000928] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149B: ESI-MS: 234,1 [MH]+; tR = 0,95 minutos (gradiente J).C. 1-Isopropil-4-(3-nitro-benzil)-piperazina.
[000929] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 222C: ESI-MS: 264,1 [MH]+; TLC: Rf = 0,35 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1). Exemplo 224: 1 -(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-{6-[3-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia.
Figure img0321
[000930] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 160, porém, empregando N-[3-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]- pirimidina-4,6-diamina (205 mg, 0,69 mmol, 1 eq.). A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) seguida por trituração em MeOH forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 546,9 / 548,9 [MH]+; tR = 3,14 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,13 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-[3-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina.
[000931] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 160A porém empregando 3-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamina (500 mg, 2,43 mmol, 1 eq.) e agitando a mistura de reação durante 20 horas a 100°C. A trituração do produto cru em EE forneceu o composto título como um sólido vermelho: ESI-MS: 300,2 [MH]+; tR = 0,85 minutos (gradiente J).B. 3-(1 -Metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamina.
[000932] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 217B: ESI-MS: 207,1 [MH]+.C. 1-Metil-4-(3-nitro-fenóxi)-piperidina.
[000933] Uma mistura de 4-flúor-nitrobenzeno (10 g, 71,0 mmol), 4- hidróxi-1-metil-piperidina (16,6 ml, 141,8 mmol, 2 eq.), brometo de te- trabutilamônio (4,6 g, 14,2 mmol, 0,2 eq.), tolueno (50 ml) e uma solução aquosa a 25% de hidróxido de potássio (50 ml) é agitada durante 15 horas a 60°C. A mistura de reação é resfriada a temperatura ambi- ente e despejada sobre gelo/água. A suspensão resultante é filtrada e o filtrado é extraído com EE. A fase orgânica é lavada com HCl a 0,5 N, salmoura, em seguida secada (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada para fornecer 6 g do composto título. A camada aquosa é tornada neutra por adição de bicarbonato de sódio e extraída com EE. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada, e concentrada para fornecer 10 g adicionais do composto título: ESI-MS: 237,0 [MH]+; tR = 2,61 minutos (pureza: 90%, gradiente J).Exemplo 225: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-{6-[3-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-uréia.
Figure img0322
[000934] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-metil-N’-[3-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)- fenil]-pirimidina-4,6-diamina (130 mg, 0,41 mmol, 1 eq.). A purificação do produto cru através de cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5) seguida por trituração em MeOH forneceu o composto título como um sólido branco: ESI-MS: 561,0 / 563,0 [MH]+; tR = 3,66 minutos (pureza: 97%, gradiente J).A. N-Metil-N’-[3-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenil]-pirimidina-4,6-diamina.
[000935] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 160a, porém, empregando 3-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-fenilamina (Exemplo 224B). O composto título tal como um sólido vermelho: ESIMS: 314,2 [MH]+; TLC: Rf = 0,16 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).Exemplo 226: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-[6-(3-dietilaminometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-uréia.
Figure img0323
[000936] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144 porém empregando N-(3-dietilaminometil-fenil)-N’-metil- pirimidina-4,6-diamina (128 mg, 0,45 mmol, 1 eq.). O composto título: ESI-MS: 533,0 / 535,0 [MH]+; tR = 3,94 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,37 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 92:8).A. N-(3-Dietilaminometil-fenil)-N’-metil-pirimidina-4,6-diamina.
[000937] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 144A porém empregando 3-dietilaminometil-fenilamina. O composto título: ESI-MS: 286,1 [MH]+; TLC: Rf = 0,05 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 9:1).B. 3-Dietilaminometil-fenilamina.
[000938] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149B, porém, empregando dietil-(3-nitrobenzil)-amina. O composto título contém 30% de 3-metil-anilina e é empregado como um material impuro cru.C. Dietil-(3-nitrobenzil)-amina.
[000939] O composto título é preparado tal como descrito no Exemplo 149C, porém, empregando dietilamina. O composto título: tR = 1,83 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,38 (DCM/MeOH, 9:1).Exemplo 227: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,3,5]triazin-2-il}-uréia.
Figure img0324
[000940] A uma solução de 2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-anilina (124 mg, 0,56 mmol; Preparação 2) em 2 ml de dioxano sob uma atmosfera de nitrogênio, fosgênio (0,52 ml de 20% em tolueno, 0,98 mmol) é adicio-nado. A mistura é agitada durante 70 minutos a 100 °C, resfriada a temperatura ambiente e concentrada a vácuo, produzindo 2,6-dicloro- 3,5-dimetoxifenilisocianato.
[000941] O sólido resultante é adicionado em porções a uma solução fervente de N-metil-N’-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-[1,3,5]triazina- 2,4-diamina (140 mg, 0,47 mmol) em 8 ml de tolueno durante 20 minutos. Depois de 3 horas, outro 2 eq de 2,6-dicloro-3,5- dimetoxifenilisocianato são adicionados e agitação é continuada durante totalmente 5 horas. Em seguida a mistura de reação é diluída com DCM e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa é separada e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia de coluna (SiO2; DCM/ MeOH/ NH3aq 97:3:0,2) produz o composto título: ESI-MS: 547 / 549 [MH]+; tR = 3,5 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,40 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-Metil-N’-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina.
[000942] Uma solução de (4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-metil-amina (290 mg, 2,00 mmol) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)-anilina (570 mg, 3,0 mmol) em EtOH (20 ml) e amina de N-etil-diisopropila (530 μl, 3,1 mmol) é aquecida a 80°C durante 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é concentrada e o resíduo re-dissolvido em EE e água. A fase aquosa separada é extraída duas vezes com EE, a camada orgânica lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. A cromatografia de coluna (SiO2; DCM/ MeOH/ NH3aq 95:5:0,2) produziu o composto título: TLC: Rf = 0,07 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5). B. (4-Cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-metil-amina.
[000943] A uma solução resfriada com gelo de 2,4-dicloro- [1,3,5]triazina (2,25 g, 15 mmol; WO 2004 / 072063, Expl. 9) em 20 ml de THF, MeNH2 (15 ml de solução a 2 M em THF) é adicionado. Depois de 1 hora a mistura é diluída com 15 ml de água e concentrada parcialmente a vácuo. O composto título precipitado pode ser filtrado, lavado com água gelada e secado: ESI-MS: 143 [M-H].Exemplo 228: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{4-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,3,5]triazin-2-il}-uréia.
Figure img0325
[000944] A uma solução de 2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-anilina (133 mg, 0,60 mmol; Preparação 2) em 2 ml de dioxano sob uma atmosfera de nitrogênio, fosgênio (0,54 ml de 20% em tolueno, 1,0 mmol) é adicionado. A mistura é agitada durante 60 minutos a 100 °C, resfriada a temperatura ambiente e concentrada a vácuo, produzindo 2,6-dicloro- 3,5-dimetoxifenilisocianato.
[000945] O sólido resultante é adicionado em porções a uma solução fervente de N-metil-N’-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-[1,3,5]triazina-2,4- diamina (156 mg, 0,50 mmol) em 7 ml de tolueno durante 15 minutos. Depois de 5 horas, a mistura de reação é diluída com DCM e uma so-lução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa é separada e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia de coluna (SiO2; DCM/ MeOH/ NH3aq 95:5:0,2) produz o composto título: ESI-MS: 561 / 563 [MH]+; tR = 3,6 minutos (gradiente J); TLC: Rf = 0,4 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-metil-N’-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina.
[000946] Uma mistura de (4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-metil-amina (290 mg, 2,00 mmol), NaI (28 mg) e 4-(4-etilpiperazin-1-il)-anilina (410 mg, 2,0 mmol) em EtOH (20 ml) e amina de N-etil-diisopropila (350 μl, 2,0 mmol) é aquecida a 80°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é resfriada a temperatura ambiente, concentrada parcialmente a vácuo e diluída com hexano a 0 °C. O precipitado é filtrado, lavado com Et2O e re-dissolvido em EE e água. A fase aquosa separada é extraída duas vezes com EE, a camada orgânica lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada, produzindo o composto título: ESI-MS: 314 [MH]+; TLC: Rf = 0,10 (DCM/MeOH 9:1).Exemplo 229: 3-(4-Flúor-3-triflúormetil-fenil)-1-metil-1-{4-[4-(4-etil- piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,3,5]triazin-2-il}-uréia.
Figure img0326
[000947] A uma solução de N-metil-N’-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]- [1,3,5]triazina-2,4-diamina (24 mg, 0,077 mmol) em 1,5 ml de THF e 2,5 ml de tolueno, 4-flúor-3-triflúormetil-fenil-isocianato (25 μl, 0,17 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 5 horas a 100 °C. Preparação analogamente como descrita no Exemplo 171 produziu o composto título: ESI-MS: 519 [MH]+; tR = 4,3 minutos (pureza: 100%, gradiente J); TLC: Rf = 0,43 (DCM/MeOH 9).Exemplo 230: 3-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-1-metil-1-{4-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[ 1,3,5]triazin-2-il}-uréia.
Figure img0327
[000948] Como descrito no Exemplo 230, 2,6-dicloro-3,5-dimetóxi- anilina (133 mg, 0,60 mmol; Preparação 2) e N-metil-N’-[4-(4-isopropil- piperazin-1-il)-fenil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina (163 mg, 0,50 mmol) é convertidos para o composto título: ESI-MS: 575 / 577 [MH]+; tR = 3,7 minutos (gradiente J); TLC: Rf = 0,32 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. N-Metil-N’-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina.
[000949] Uma mistura de (4-cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-metil-amina (290 mg, 2,00 mmol), NaI (28 mg) e 4-(4-propilpiperazin-1-il)-anilina (500 mg, 2,0 mmol) em EtOH (20 ml) e amina de N-etil-diisopropila (350 μl, 2,0 mmol) é aquecida a 80°C durante 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Preparação como descrita no Exemplo 228A produziu o composto título: ESI-MS: 328 [MH]+; TLC: Rf = 0,14 (DCM/MeOH, 9:1).Exemplo 231: 3-(2,6-Dicloro-3-triflúormetil-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-uréia.
Figure img0328
[000950] A uma solução de 2,6-dicloro-3-triflúormetil-anilina (138 mg, 0,60 mmol) em 2 ml de dioxano sob uma atmosfera de nitrogênio, fos- gênio (0,54 ml de 20% em tolueno, 1,0 mmol) é adicionado. A mistura é agitada durante 2 horas a 100 °C, resfriada a temperatura ambiente e concentrada a vácuo, produzindo 2,6-dicloro-3-triflúormetil- fenilisocianato.
[000951] Este óleo é re-dissolvido em 2 ml de tolueno e adicionado em porções a uma solução fervente de N-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]- N’-metil-pirimidina-4,6-diamina (156 mg, 0,50 mmol; Exemplo 145A) em 6 ml de tolueno durante 10 minutos. Depois de 1,5 horas, outros 2 eq de 2,6-dicloro-3-triflúormetil-fenilisocianato são adicionados e a agi- tação é continuada para totalmente 2 horas. Em seguida a mistura de reação é diluída com DCM e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada aquosa é separada e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. A cromatografia de coluna (SiO2; CH2Cl2/ MeOH/ NH3aq 95:5:0,5) produziu o composto título: ESI-MS: 568 / 570 [MH]+; tR = 4,1 minutos (gradiente J); TLC: Rf = 0,3 (DCM/MeOH + 1% NH3aq, 95:5).A. 2,6-Dicloro-3-triflúormetil-anilina.
[000952] Hidrogenação de 2,4-dicloro-3-nitro-benzotrifluoreto (5,0 g, 19,2 mmol; ABCR, Karlsruhe/Alemanha) em 100 ml MeOH na presença de 1 g de níquel de Raney, filtragem e concentração do filtrado produziram o composto título: TLC: Rf = 0,67 (EE).

Claims (2)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-(2,6- dicloro-3,5-dimetóxifenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4il}-1-metil-uréia, que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0329
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo , como definido na rei-vindicação 1, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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