CN115785001B

CN115785001B - 一种英菲格拉替尼的制备方法

Info

Publication number: CN115785001B
Application number: CN202211477610.1A
Authority: CN
Inventors: 刘志平; 黄栋; 肖文松; 宋学攀; 董海莉; 张珊; 刘进
Original assignee: Standard Pharmacopoeia Reference Material Development Hubei Co ltd
Current assignee: Standard Pharmacopoeia Reference Material Development Hubei Co ltd
Priority date: 2022-11-23
Filing date: 2022-11-23
Publication date: 2023-09-15
Anticipated expiration: 2042-11-23
Also published as: CN115785001A

Abstract

本发明涉及本发明涉及英菲格拉替尼，具体涉及一种制备英菲格拉替尼的新方法。该方法包括如下步骤：1)化合物I(化学名为：4,6‑二氟嘧啶)与甲胺反应，得到中间体II；2)中间体II与氯甲酸苯酯反应，得到中间体III；3)化合物III与IV发生取代反应，得到中间体V；4)中间体V与VI发生取代反应，得到终产物英菲格拉替尼。本发明提供的工艺路线的优点：路线简短，原料廉价易得，操作简便，条件温和，反应收率高，避免剧毒品的使用，环境友好，易于工业化生产。

Description

一种英菲格拉替尼的制备方法

技术领域

本发明涉及英菲格拉替尼，具体涉及一种制备英菲格拉替尼的新方法。

背景技术

英菲格拉替尼(Infigratinib)是一种可口服的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)络氨酸激酶抑制剂，FDA于2021年5月29日批准其上市，用于治疗FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。其化学名为3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲，CAS登记号872511-34-7，结构式如下所示。

目前关于英菲格拉替尼的合成路线如下所示，化合物1(N-乙基哌嗪)与4-氟硝基苯发生取代反应得到中间体2，其经还原得到中间体IV；化合物4与甲胺发生取代反应得中间体5，随后与化合物IV反应得到中间体6；化合物IV与光气反应得到中间体7；中间体6与7反应得到终产品Infigratinib。

上述技术路线存在一下缺陷：在中间体7的合成中用到了剧毒品三光气，对人体和环境均有极大地伤害，不利于放大反应的进行；中间体7属于异氰酸酯类化合物，在其制备过程中极易产生如下所示的脲类杂质，该杂质溶解性差，需对终产品Infigratinib进行多次重结晶，才能将其含量降到0.1％以下，造成收率较低，整条路线总收率不足8％，此外一般异氰酸酯类由于不稳定，产生互变结构，本领域一般避免产生该化合物，很少作为中间体。

发明内容

为克服上述技术路线中得率低，产生有毒气体，本发明提供了一种英菲格拉替尼合成的新方法，采用如下技术路线：

包括以下操作步骤：

S1:化合物II的合成

将化合物I溶于有机溶剂中，加入甲胺水溶液，随后在15℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物I消失，减压浓缩，抽滤，即得化合物II。

其中，上述的有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇及乙醇中的一种或几种，优选乙醇。

其中，化合物I与甲胺的摩尔比为1:1.8～2.2，优选的，化合物1与甲胺的摩尔比为1:2～2.1。

S2：化合物III的合成

将化合物II溶于有机溶剂中，在一定温度范围内加入氯甲酸苯酯，随后置于25℃反应，TLC检测直至化合物II消失，向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物III。

其中，上述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮及甲苯中的一种或几种，优选二氯甲烷。

其中，化合物III与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1～2；优选的，化合物III与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1～1.2。

其中，加入氯甲酸苯酯时的温度为-10～10℃，优选-5～5℃。

S3：化合物V的合成

将化合物III溶于有机溶剂中，在0℃下加入合适的碱，将化合物IV溶于有机溶剂，并逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物III消失，减压除去溶剂，加入二氯甲烷和水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，经乙醇重结晶得到化合物V的纯品。

其中，上述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜中的一种或几种，优选四氢呋喃。

其中，所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、吡啶及4-二甲氨基吡啶中的一种或几种，优选三乙胺。

其中，化合物III、碱和化合物IV的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5，优选摩尔比为1:1～1.2:1。

S4：英菲格拉替尼的合成

将化合物VI溶于有机溶剂中，在0℃下加入合适的碱，搅拌30min，将化合物V溶于有机溶剂，并逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物V消失，将体系温度降至0℃，加入水，继续搅拌1h，抽滤，滤饼经N,N-二甲基甲酰胺重结晶，即得英菲格拉替尼的纯品。

其中，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选N,N-二甲基甲酰胺。

其中，所述的碱为叔丁醇钾、钠氢及双三甲基硅基胺基锂中的一种或几种，优选钠氢。

其中，化合物V、碱和化合物VI的摩尔比为1:1.5～2.2:1～1.5，优选摩尔比为1:1.8～2.0:1。

有益效果

1、本发明与现有技术区别的在于起始原料不同和对反应顺序进行了调整，也是本发明关键点之一，具体为本发明先用化合物I与甲胺反应生成化合物II，用氯甲酸苯酯与化合物II反应形成化合物III，和化合物IV反应获得化合物V，化合物V和化合物VI反应获得终产物；而现有技术为化合物5与化合物VI反应形成化合物6，化合物6和7反应形成终产物。本发明由于选用活性更高的起始原料，并调整反应顺序不同，其总收率为69.7％，纯度大于99％，远高于现有技术路线的总收率(不到8％)，纯度大于99％，产生了出人意料技术效果，非常适合工业化生产。

2、本发明提供了英菲格拉替尼的新方法，该方法避免剧毒品光气的使用，极大地降低了对人体及环境的危害，同时新路线避免了较难去除杂质的生成，降低了纯化成本。

3.本发明在英菲格拉替尼的粗品合成步骤中，由于底物活性更高，采用了更温和的条件用代替高温，用易于回收溶剂代替难于回收乙酸，工艺更便利。具体为：现有技术中化合物6和7反应时需要高温回流(140℃回流)，而本发明采用的是室温反应即可，大大降低了了反应要求。

附图说明

图1为本发明获得英菲格拉替尼的氢谱；

图2为本发明获得英菲格拉替尼的碳谱。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失时为反应终点。

本发明的化合物I、化合物IV及VI购自上海毕得医药科技有限公司，其它化学试剂和原料均购自萨恩化学技术(上海)有限公司。

实施例1：

本发明的实施例1提供了一种中间体II的制备方法，其合成路线如下：

具体采用如下方法制备：

将化合物I(150g，1.3mol)溶于乙醇(1.5L)中，加入质量分数20％的甲胺水溶液(532mL，2.6mol)，随后在15℃下搅拌反应6h，TLC检测化合物I消失，减压除去乙醇，抽滤，即得化合物II；

采用本方法制备得到淡黄色固体151g，收率91.9％。

对本实施例中制得的中间体II进行鉴定，得到如下结果：

ESI-MS(m/z):128.13；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝1.3Hz,1H),6.32(dd,J＝6.3,1.2Hz,1H),2.82(d,J＝4.6Hz,3H).

实施例2：

本发明的实施例2提供了一种中间体III的制备方法，其合成路线如下：

具体采用如下方法制备：

将化合物II(140g，1.1mol)溶于二氯甲烷(1.5L)中，在-5℃下加入氯甲酸苯酯(152mL，1.2mol)，随后在25℃下反应14h，TLC检测化合物II消失，向反应液中加入水(0.6L)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物III。

采用本方法得到淡黄色固体269g，收率98.8％。

对本实施例中制得的中间体III进行鉴定，得到如下结果：

ESI-MS(m/z):248.21；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(d,J＝1.3Hz,1H),7.59–7.32(m,3H),7.24–7.15(m,3H),3.60(s,3H).

实施例3：

本发明的实施例3提供了一种中间体V的制备方法：

将化合物III(135g，0.55mol)溶于四氢呋喃(1.0L)中，在0℃下加入三乙胺(83.5mL，0.60mol)，将化合物IV(121g，0.55mol)溶于四氢呋喃(0.8L)，逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下反应18h，TLC检测化合物III消失，减压除去溶剂，加入二氯甲烷(1.5L)和水(1.0L)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，经乙醇(2.1L)重结晶得到化合物V的纯品。

采用本方法得到的白色固体182g，收率88.8％。

对本实施例中制得的中间体III进行鉴定，得到如下结果：

ESI-MS(m/z):376.16；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(d,J＝1.3Hz,1H),7.89(s,1H),6.70(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.39(s,1H),3.85(s,6H),3.63(s,3H).

实施例4：

本发明的实施例4提供了一种中间体V的制备方法：

将化合物III(120g，0.49mol)溶于四氢呋喃(0.9L)中，在0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(93mL，0.53mol)，将化合物IV(108g，0.49mol)溶于四氢呋喃(0.6L)，逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下反应18h，TLC检测化合物III消失，减压除去溶剂，加入二氯甲烷(1.2L)和水(0.9L)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，经乙醇(1.9L)重结晶得到化合物V的纯品。

采用本方法得到的白色固体154g，收率84.6％。

实施例5：

本发明的实施例5提供了一种英菲格拉替尼的制备方法，其合成路线如下：

具体采用如下方法制备：

将化合物VI(60g，0.29mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.4L)中，在0℃下加入钠氢(60％，23g，0.58mol)，搅拌30min，将化合物V(110g，0.29mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.8L)中，并逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下搅拌反应16h，TLC检测化合物V消失，将体系温度降至0℃，加入水(2.0L)，继续搅拌1h，抽滤，滤饼经N,N-二甲基甲酰胺(0.8L)重结晶，即得英菲格拉替尼的纯品。

采用本方法得到的白色固体142g，收率86.4％，纯度99.8％。

对本实施例中制得的英菲格拉替尼进行鉴定，得到如下结果：

ESI-MS(m/z):561.42；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.08(s,1H),9.44(s,1H),8.39(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(m,3H),6.41(s,1H)，3.94(s,6H)，3.36-3.33(m,4H),3.31(s,3H),3.09(m,4H),2.38(q,J＝7.3Hz,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ162.23,159.67,156.36，154.71,153.33,135.03,122.52,116.30,113.10,97.12,90.18,57.19,52.82,52.09,49.08,32.18,12.43.

实施例6：

本发明的实施例6提供了一种英菲格拉替尼的制备方法：

将化合物VI(55g，0.27mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.35L)中，在0℃下加入叔丁醇钾(60g，0.54mol)，搅拌30min，将化合物V(100g，0.29mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.7L)中，并逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下搅拌反应24h，TLC检测直至化合物V消失，将体系温度降至0℃，加入水(2.0L)，继续搅拌1h，抽滤，滤饼经N,N-二甲基甲酰胺(0.75L)重结晶，即得英菲格拉替尼的纯品。

采用本方法得到的白色固体120g，收率80.3％，纯度99.8％。

实施例7：

本发明的实施例7提供了一种英菲格拉替尼的制备方法：

将化合物VI(44g，0.21mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.45L)中，在0℃下加入双三甲基硅基氨基锂的(四氢呋喃溶液，1mol/L，0.43L，0.42mol)，搅拌30min，将化合物V(80g，0.21mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.55L)中，并逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下搅拌反应18h，TLC检测直至化合物V消失，将体系温度降至0℃，加入水(2.0L)，继续搅拌1h，抽滤，滤饼经N,N-二甲基甲酰胺(0.65L)重结晶，即得英菲格拉替尼的纯品。

采用本方法得到的白色固体101g，收率84.5％，纯度99.7％。

实施例8：

本发明的实施例8提供了一种英菲格拉替尼的制备方法：

将化合物VI(11g，53.3mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在0℃下加入双三甲基硅基氨基锂的(四氢呋喃溶液，1mol/L，106mL，106mmol)，搅拌30min，将化合物V(20g，53.3mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，并逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下搅拌反应22h，TLC检测直至化合物V消失，将体系温度降至0℃，加入水(2.0L)，继续搅拌1h，抽滤，滤饼经N,N-二甲基甲酰胺(160mL)重结晶，即得英菲格拉替尼的纯品。

采用本方法得到的白色固体24g，收率80.3％，纯度99.8％。

以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种新的英菲格拉替尼的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：

包括如下操作步骤：

S1:化合物II的合成

将化合物I溶于有机溶剂中，加入甲胺水溶液，随后在15℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物I消失，减压浓缩，抽滤，即得化合物II；化合物II的合成中所用有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇及乙醇中的一种或几种；化合物I与甲胺的摩尔比为1:1.8～2.2。

S2：化合物III的合成

将化合物II溶于有机溶剂中，在设定的温度范围内加入氯甲酸苯酯，随后置于25℃反应，TLC检测直至化合物II消失，向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得化合物III；化合物III的合成中所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯及甲苯中的一种或几种；化合物III与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:1～2；加入氯甲酸苯酯时的温度为-10～10℃。

S3：化合物V的合成

将化合物III溶于有机溶剂中，在0℃下加入碱，将化合物IV溶于有机溶剂，并逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物III消失，减压除去溶剂，加入二氯甲烷和水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，经乙醇重结晶得到化合物V的纯品；其中化合物V的合成中所用有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜中的一种或几种；化合物V的合成中所用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、吡啶及4-二甲氨基吡啶中的一种或几种；化合物III、碱和化合物IV的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5。

S4：英菲格拉替尼的合成

将化合物VI溶于有机溶剂中，在0℃下加入碱，搅拌30min，将化合物V溶于有机溶剂，并逐滴加入到化合物III中，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物V消失，将体系温度降至0℃，加入水，继续搅拌1h，抽滤，滤饼经N,N-二甲基甲酰胺重结晶，即得英菲格拉替尼的纯品；其中合成英菲格拉替尼所用有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；化合物V的合成中所用的碱为叔丁醇钾、钠氢及双三甲基硅基胺基锂中的一种或几种；化合物V、碱和化合物VI的摩尔比为1:1.5～2.2:1～1.5。