TWI343812B

TWI343812B - New medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease

Info

Publication number: TWI343812B
Application number: TW092132031A
Authority: TW
Inventors: Bouyssou Thierry; Buettner Frank; Konetzki Ingo; Pestel Sabine; Schnapp Andreas; Schollenberger Hermann; Schromm Kurt; Heine Claudia; Rudolf Klaus; Lustenberger Philipp; Hoenke Christoph
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-14
Publication date: 2011-06-21
Also published as: LU92433I2; NL300650I2; IL167900A; WO2004045618A3; CN1713914A; KR101092247B1; FR14C0049I2; RS20050361A; EP1562603A2; ES2326878T3; NO334314B1; PE20040694A1; ZA200502246B; JP4317138B2; PT1562603E; CN101735166A; HUS1400011I1; DE50311502D1; PL375270A1; CN101817800A

Description

1343812 攻、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關通式]_化合物之用途

其中Rl，R2及R3基團具有申請專利範圍及說明書中所示之定義，可製成醫藥組合物以治療C〇PD(慢性阻塞性肺病）.，以及通式1之新穎化合物及彼之製法。【先前技術】擬倍他藥（Betamimetics)(P-腎上腺素能物質）得知自先前技蟄。可參見如US 4,460,581之揭示’其具有擬倍他藥可治療各種不適症。關於疾病之藥物治療，通常希望製成有較長活性作用期之藥物。結果使活性物質在體内之濃度可有較長時期可達到治療作用，而勿需經常再投藥。再者，在較長之時間間隔下投予活性物質使病人獲得較高度之安寧。特別希望所製備之醫藥組合物可一天一次治療性投藥 (單次劑量）。一天一次使用藥物具有病人很快可適應在一天之特定時間規則服藥之優點。【發明内容】因此本發明目的是提出擬倍他藥其在治療COPD上具治 S8553 1343812 療益處’且特徵是有較長的活性作用期，且因此可製成活性期較長之醫藥組合物。本發明之特殊目標是製備擬倍他藥其經由長效作用可製成治療COPD —天投予一次之藥物。除了上述目的，本發明也提出擬倍他藥其不僅異常具強效且就β2-腎上腺受體而言，具有高度選擇性之特性。【實施方式】令人驚訝地，頃發現上述問題可由通式i化合物解決。因此，本發明係有關通式1化合物 ΠΗ

其中 η 表示1或2 ’ R1 表示氫，Ci-C4-烷基，鹵，0Η或-〇-C「C4-烷基； R2 表示氫，C「C4-烷基，鹵，OH或-〇-Ci-C4-烷基； R3 表示氫’匸|-〇4-纪基’〇士函 ’-O-C1-C4 -燒基，- 〇_Ci-C4-伸烷基-COOH或-〇_CrC4-伸烷基-CO-O-Ci-CU-烷基；以製成可治療C0PD之醫藥組合物。較好使用通式1化合物，其中 η 表示1或2 ’ R1 表示氫’鹵或C|-C4 -炫*基； R2 表示氫’鹵或G-C4-烷基： 88553 1343812 R3 表示氫，C|_C4-烷基，〇H，_，-O-Ci-C4-烷基 ’ -〇-Cl_C4-伸燒基-CO〇H或- 〇- C|-C4 -伸燒基-C〇-〇-C|-C4-院基’ 可製成醫藥組合物以治療COPD β 較好使用通式丄化合物’其中 η 表不' 1或2， R' 表示氫，氟，氣或甲基； R2 表示氫，氣，氯或曱基； R3 表示氫，CrC4-烷基，〇Η，氟，氯，溴’ -O-CkCV 烷基，-0-CrC4-伸烷基-COOH，-O-CrCU-伸炫基-CO-〇-c i -c4-燒基；可製成醫藥組合物以治療COPD。特佳的是使用通武JL化合物’其中 n 表示1或2， R 表示氨，甲基或乙基， R 表示氮，甲基或乙基， R3 表示氫，甲基，乙基，OH，甲氧基，乙氧基，-0-CH2 -COOH，-0-CH2-C0-0-甲基或-0-CH2-C00乙基；可製成醫藥組合物以治療COPD。特佳的是使用通式1化合物，其中 n 表示1或2， R 表示氫或甲基， R 表示氫或甲基； r3 表示氫，甲基’OH，甲氧基，-o-ch2-cooh或 -0-CH2-C00乙基； 88553 -9- 1343812 可製成醫藥組合物以治療C〇pd。特別重要的依據本發明是通式1化合物之用法，其中 η 表示1或2， R1 表示氫或甲基； R2 表示氫或甲基； r3表示氫’ 0H ’甲氧基或-o-ch2-cooh ; 可氣成醫藥组合物以治療C 〇 p d。 1化合物之用途，其中本發明較佳方面進—步係 n-：l ’且R1，R-及反3基團具上述定義，可製成醫藥組合物〆治療COPD。 & 本發明另一較佳方面係有關通式上化合物之用途，其或2，R3表示選自氫，〇H，_〇Ci_C4烷基及{卜〇中伸烷基-COOH之基團’且其"、r2基團具有上述定義:· 可製成醫藥組合物以治療C〇pd。、本發月另較佳方面係有關通式1化合物之用途，其 n-2，R及R是氫’且…具上述定義，可製成醫藥組合治療COPD。叹 …在式丄化合物中’…及作，若不代表氫，其各自相至丁基I CH2基之鍵，互相可在鄰位或間位上排列。若γ 及任-者均不為氫，依據本發明較好使用式i化合物中， R1及R2二者均在鄰位構型，或以匕者均在間位構型， “均在鄰位構型之化合物之用途特別重要。在式i化合物中’其"、R2之一不表示氫，其相對於至卞基W基之鍵可在鄰位相位構^在此例子中， 88553 -10- 1343812 依據本發明特佳的是使用式i化合物，其中R1或R2基，其不衣7F氫，在鄰位構型。本發明另一方面係有關式1化合物之用途，其可呈個別的光學異構物’個別對映體之混合物或外消旋物型式。特佳的是使用如上述之式1化合物，且呈對映上純化合物型式，依據本發明’式丄化合物對映體之使用特別重要。本無明另一方面係有關上式1化合物之用法，呈與藥理上可接受酸形成之酸加成鹽型式，以及視所需之其溶劑化物及/或水合物型式。本發明進一步係有關上述通式1化合物之用途，可製成醫藥組合物以為COPD之一天一次治療。再者’本發明係有關治療COPD之方法，其特徵在於以治療上有效劑量投予上述一或多種通式1化合物。本發明也係有關治療C Ο P D之方法’其特徵在於以治療有效劑量，一天一次投予一或多種上述的通式丄化合物。通式！_化合物部份得知自先前技藝。參考文獻可見US 446058 1。在某些例予中，然而通式1化合物並未在先前技藝中有所揭示。本發明另一方面係有關如此這些新穎的式i 化合物。因此，本發明也係有關通式丄化合物

OH

S8553.doc • 11 - 1343812 其中 η 表示1， R1 表示氫，鹵，CrC4-烷基或-O-CrCV烷基； R2 表示氫，鹵，CVCV烷基或-0-C,-C4-烷基； R3 表示 CVCV烷基，0H，鹵，-O-Ct-CV烷基，-O-CVCV 伸烷基-CO〇H，-O-CrCr伸烷基-CO-O-CrCV烷基，限制條件為若R1及R2各自代表鄰位-甲基，R3不可同時為OH。較佳之通式1化合物為其中 η 表示1， R1 表示氫，氟，氣，甲基或甲氧基； R2 表示氫，氟，氣，甲基或甲氧基； R3 表示CrC4-烷基，0Η，氟，氯，溴，-O-CVCV烷基， -O-CVCV 伸烷基-COOH，-O-CrCV 伸烷基-C0-0-CrCr烷基，限制條件為若R1及R2各自代表鄰位-甲基，R3不可同時為OH。較佳之通式1化合物為其中 η 表示1， R1 表示氫或Ci-CV烷基； R2 表示氫或(^-(：4-烷基； R3 表示 Ci-CV烷基，OH，-O-CVCV烷基，-O-Ci-CV伸烷基-COOH或-O-CVCV伸烷基-CO-O-CVCV烷基，限制條件為若R1及R2各自代表鄰位-甲基，R3不可同時為 OH。 88553 -12- 1343812 較佳的通式1化合物為其中 n 表示1， R 表示氫，甲基或乙基； R2 表示氫，甲基或乙基； R3 表示甲基，乙基，0H，甲氧基’乙氡基’-〇-cH2 -COOH，·Ο-0：Η2-(：ΟΟ 甲基或 _〇-CH2-COO 乙基，限制條件為若R1及R2各自代表鄰位_甲基，r3不可同時為 OH。同時較佳的通式1化合物為其中 n 表示1， R 表示氫或甲基； R 表示氫或甲基； r3 表示甲基，OH,甲氧基’ -O-Ct^-COOH或_〇-ch2-coo 乙基，限制條件為若R1及R2各自代表鄰位-甲基，R3 不可同時為0H。依據本發明較佳的通式1化合物也包括其中 R3 表示甲氧基，乙氧基，-O-CH2-COOH，-O-CH2-COO 甲基或-o-ch2-coo乙基’ 且R1，R2及η可有上文之定義。本發明也係有關通式1化合物，其中 η 表示1， R1 表示函，C | - C 4 -坑基或-0- c 1 - C 4 -坑基； R2 表示鹵，Ci-Cr烷基或-0-C 1 - C 4 -燒基； R3 表示函 ’ C1-C4-说基或- C 1 - C 4 -故基。 88553 -13 - 1343812 本發明也係有關通式1化合物，其中 η 表示1， R1 表示氟，氯，甲基或甲氧基； R2 表示氟，氣，曱基或甲氧基； R3 表示氟，氣，甲基或甲氡基。在另一較佳方面，本發明係有關通式1化合物，其中 η 表示1， R1 表示氫； R2 表示氫，氟，氣或曱基； R1 表示甲基，乙基，異丙基，第三丁基，0Η，氟，氣，溴’甲氧基， COOH，-0-CH2-CH2-CH2-C00H，-0-CH2-C00 甲基， -〇-ch2-c◦◦乙基，-o-ch2-ch2-coo曱基，-o-ch2-ch2-c〇o乙基，-o-ch2-ch2-ch2-coo曱基及-o-ch2-ch2-ch2-coo 乙基。同時特佳的通式1化合物為其中 η 表示1， R1 表示氫； R2 表示氫，氟，氣或甲基； R3 表示0Η，氟，氣，甲基，甲氧基，乙氧基或-〇-CH2-COOH。特佳之通式1化合物，依據本發明為其中 η 表示1， R1 表示氫； 88553 -14 - 1343812 R2 表示鹵，CVC4-燒基，或-0C1-C4-坑基，較好是氟’ 氣，甲氧基或甲基； R3 表示，C|-C4-垸基或- 0_C|-C4-炫基，較好是氟’氣，甲氧基或甲基。本發明另一較佳方面係有關通式1化合物，其中n= 1，R1 及R2表示氫，且r3基團可具有上述定義。本發明另一較佳方面係有關通式1化合物’其中 n 表示1， R1及R-表示氫； R3 表示甲基’乙基，異丙基，第三丁基’OH，氟，氣，溴’甲氧基，乙氧基，-〇_(：1{2-(：00^1，-0-(^2-(：^12- COOH，-0-CH2-CH2-CH2-C00H，-0-CH2-C00 甲基， -0-CH2-C00 6 基，-〇-CH2-CH2-COO 甲基， -〇-CH2-CH2-CO〇乙基，_〇_CH2-CH2-CH2-COO 甲基及 -〇-CH2-CH2-CH2-COO乙基。特佳的通式1化合物為其中 n 表示1，

Rl及R2表示氫： R 表不0H，氟’氣，漠’曱氧基，乙氧基，-0-CH2-C00H，較好是OH，氟，氣，乙氧基或曱氧基。特佳之通式1化合物為其中 n 表示1，

Rl及R2表示氫； R3表示氟’氣，甲氧基或乙氧基。 88553 1343812 本發明也係有關通式1化合物，其中 η 表示1， R1 表不鼠* 鹵，CVC4-烷基或_0_Ci_c4_烷基 R2 表示氫，卤，CrC4-烷基或_〇_Ci-c4_坑基 R3 表示氫。同時較佳的通式1化合物為其中： η 表示1， R1 表示氫，氟’氣’甲基或曱氧基； R2 表示氫，氟，氣’甲基或曱氧基； R3 表示氫。本發明也係有關通式1化合物，其中 n 表示1， R1 表示氟，氯，甲基或甲氧基； R2 表示氟，氯，曱基或甲氧基； R3 表示.氫。在式1化合物中，R1及R2基團若不代表氫，各自可相對於至+基之-CH2基之鍵主鄰位或間位排列。若ri及r2任—者均不表氫，則較佳的式1化合物為其中Ri及R2二基團或在鄰位構型或’ R及R2均在間位構型，而這些化合物之用途上，以R1及R2基均在鄰位構型者為特別重要。於式上化合物中’ 其中R1及R-基團之一不表氫，其相對於至芊基”_Ch2"基之鍵結可呈鄰位或間位構型。在此例中’特佳之式丄化合物為其中R1或R2基團’其不表氫，在鄰位構型者。同時特佳之通式1化合物選自下列 88553 - 16- 1343812 -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯並[1，4]今畊-3-酮； -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯）-1，1-二曱基-乙胺基]-乙基}-4H-苯並[1，4]今畊-3-酮； -6-羥基羥基-2-[2-(4-苯氧基-醋酸）-l,l-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯並[l，4]。号畊-3-酮；

-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基）-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]吟啡-3-酮； -6 -沒基-8 - {1 -沒基- 2- [2-(4 -沒基-麥基）-1,1-二曱基-乙胺基]-乙基}-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮； 6 -喪基-8 - {1 -無基-2-[2-(4-異丙基-冬基二曱基_ 乙胺基]-乙基}-4H-苯並[1，4]吟畊-3-酮； -8-{2-[2-(4 -乙基-冬基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-¾基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]咩畊-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氣-3-甲基-冬基二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮； ~ 8-{2-[2-(4 -亂-2-甲基-私基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1- 羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]崎畊-3-酉同； -8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基 -乙基}-6-羥基-4H-苯並[I，4]哼畊-3-酮； -8-{2-[2-(3,5-二氣-表基二甲基-乙胺基]-1-¾ 基 -乙基卜6-羥基-4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮； -8-{2-[2-(4 -乙氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-經基 -乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮； 88553.doc -17 - 1343812 -8-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基）-1,1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4打咢畊-3-酮； -4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-酮-3,4-二氫-2H-苯並 [1,4]哼畊-8-基）-乙胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧基）-丁酸； -8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基 -乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4打咢畊-3-酮； -8-{2-[2-(2 -氣-4 -氣-冬基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-起基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]吟畊-3-酮； -8-{2-[2-(4-氣-尽基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1 -喪基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮； -8-{2-[2-(4-〉臭-冬基）-1,1-二甲基-乙胺基]-l-喪基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]呤畊-3-酮； -8-{2-[2-(4 -氣-束基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-輕基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮； -8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-1，1 -二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-411-苯並[1,4]$畊-3-酮； -8-{2-[2-(4-氣-2,6-二甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4打咢畊-3-酮； -8-{2-[2-(4-氣-2-甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮； -8-{2-[2-(4-氯-3-說-苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]-1-控基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]哼畊-3-酮； -8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基二甲基-乙胺基]-1-羥 88553 -18- 基-乙基卜6-羥基_4H-苯並[1，4]呤畊-3_酮； 8_<2_[2_(3'氣-4-氟-苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]、1 、，其沒土 '乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4] 口号畊-3-酮；基]'丨_羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯並[I，4]哼畊-3-_j ; -8_{2"[2·(2,5-二氟-4-甲氧基-笨基）_M-二甲基、其1 ., k峰土 -1'羥基乙基}-6-羥基-4H-苯並[l，4p咢畊-3-§同； _ 8-{2-[2-(4-氟_3,5_二甲基_苯基）_1，1_二甲基、土 -1·羚基-乙基}-6-羥基-4Η-苯並[1，4]哼畊-3-§同· _ 8_{2_[2-(3,5-二氯-苯基）·][，！_二甲基_乙胺基]_丨、羥气基} 6-每基_4^]；-苯並[ι，4]5ρ井-3-酮； -8·{2-[2-(4、氣_3_甲基·苯基广丨，^二甲基-乙胺基〕、I 殘基-乙基卜6-羥基-4Η-苯並[1，4]咩畊-3-酮；、 8-{2-[2-(3,4,5_三氟_苯基卜丨，^二甲基-乙胺基]、1 基_乙基}'6·羥基-4H-苯並[1，4]吟畊·3_酮； {2 [2-(3、甲基-苯基）41-二曱基乙胺基]_ι·殘戎上} 6备基_4H•苯並口井_3_酮及基 ([(3,4-二氣-苯基二甲基-乙胺基]_丨、幾在、土 } 6 & 基 _4H_ 苯並[I，4]4 畊-3-酮。 s，丄· 7面’本發明是有關上述新賴的式1化合物，& 別光學異構物，個S|I μ χ a — 疋匈 .. 個別對映體之混合物或外消旋物型式。佳者為式i化合物，飞。# 王對映體上純化合物型式，而式丨《R -對映體依本發明你杜^ u 〜合別對映r之方I 。料消旋物分戍個 a万去疋先前技藝已知的，且可類似地用於製備 88553 •19- 1343812 式1對映體上純的R-及S-對映體。在另一方面’本發明係有關上述式^化合物，呈與藥理上可接受酸形成之酸加成鹽型式，以及視所需呈其溶劑化物及/或水合物型式。在另一方面，本發明係有關上述式丄化合物，充作醫藥組合物之用途。本發明進一步是有關上述新穎的通式1化合物之用途，可製成治療COPD之醫藥組合物。本發明進一步係有關上述新穎的通式1化合物之用途，可製成醫藥組合物作為一天一次COPD之治療。再者’本發明係有關治療COPD之方法，其特徵在於投予治療有效劑量之一或多種上述通式1化合物。本發明也係有關製備COPD之方法，其特徵在於一天一次投予治療有效劑量之上述新穎的通式1化合物。與藥理上可接受酸形成之酸加成鹽意指如選自下列的鹽：氫氯化物’氫溴化物’氫碘化物，硫酸氫鹽，磷酸氫鹽，氩甲烷磺酸鹽，氫硝酸鹽，氫馬來酸鹽，氫醋酸鹽，氫笨甲酸鹽，氫檸檬酸鹽，氫延胡索酸鹽，氫酒石酸鹽，氫草酸鹽，氫琥珀酸鹽，氫苯甲酸鹽及氫-對位-甲苯磺酸鹽’較好是氫氣化物’氫溴化物，氫硫酸鹽，氣磷酸鹽，氫延胡索酸鹽及氫甲烷磺酸鹽。依據本發明以氫氣酸，甲烷磺酸，苯甲酸及醋酸之上述酸加成鹽為特佳。於使用時，依據本發明之通式i化合物可視所需以其個別的光學異構物，個別對映體之混合物或消旋物型式使用。 88553 -20- 1343812 若使用對映體上純型式之化合物，以R-對映體為較佳。除非另有所示，烷基可為具有丨至4個碳原子之直鏈或分支认基。以下經由實例提及：t基、乙基、丙基或丁基。在某=例子中，Me、Et、Pr〇p或在此表示甲基 '乙基、丙基或丁基。除非另有所示’丙基及丁基之定義包括討論 I基圓之所有可能的異構型式。因此如丙基包括正丙基及八丙基，丁基包括異丁基，第二丁基及第三丁基等。 :非另有所示’仲烷基可為具有丨至4個碳原子之分支及未刀支《雙鍵烷基橋。以下經由實例提及基、正伸丙基或正伸丁基。仲乙除非另有所示，垸氧基（或_〇·垸基）表示具有個碳原 ^〈刀支及未分支的烷基，其經由氧原子連結。這些實例匕括甲虱基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。，__， pr〇pO-或BuO-之縮窝，用於其此 I ^ 〗於杲些例子中表示甲氧基、乙氧土丙氧基或丁氧基。除非另有戶斤千 ^ ―至啕所不，丙巩基及丁氧基之疋我包括所有討論中基團之可和並* 圓义了此井構型式。因此，如丙氧基包括正丙氧基及異丙氧基丁 ^ 〃内乳I 了虱基包括異丁氧基，第二丁虱基及弟二丁氧基等。在某此 , 社呆二例子中，在本發明範圍内，垅巩基可取代烷基氧基。因此， .. τ乳基、乙虱基、丙氣某或丁氧基可用來表示甲基氧基、 " 基氧基。乙基乳基、丙基氧基或丁鹵在本發明範圍内表示氟、枭 —Α ，臭或碘。除非另有所示，耽、氣及溴為較佳的齒。依據本發明之化合物，可類似死則技藝已知之方法製 88553 -21 - 1343812 備。適合之製法知自如us 4460581，其全文在此列為參考文獻用。下述之合成實例用以說明先前技藝已知之化合物’其令人驚讶地知依據本發明可用於治療C〇pD。實例 I.:卜羥^-裡_υ·口j二甲某二^

化合物知自US 4460581。 U基-3-苯某二與某-乙某i ^~^11_^8-{2-「1.1-二甲美-3-笨並 Π.41。咢 q-vsiii

化合物知自US 4460581。以下所述之合成實例用以說明，賴化合物。依旅本發明較完全之新

下文所述之主題上。

88553 •22- 1343812

〇Me 7‘5克的（6m4H_苯並[M]十井_3轉乙二链水合物在70°C下加至36iMl -甲其兑U_一甲基_2·(4·甲氧苯基）-乙胺於 ⑽毫升乙醇之溶液中’並攪拌15分鐘。在1〇 2吖下於 30分鐘内加人1克氫财鈉。混合物授拌1小時，混合以⑺ 毫升丙酮再攪拌30分鐘。反應混合物以15〇毫升乙酸乙醋稀釋，以水洗’硫酸納乾燥並蒸發至乾。殘留物溶於5〇毫升甲醇及100毫升乙酸乙酯中，再以濃鹽酸酸化。加入100毫升二***後，產物可沉澱析出β濾出晶體，以5〇毫升乙醇洗滌及再結晶。產率：7克（68% ;鹽酸鹽）；熔點=232- 234°C。二 f 幕_-2二[^£_1^-苯基基羥某-4H-苽#「1ι41哼畊-3-酮 6.8克彳于自上述之节基化合物在125¾升子醇中氣化，其中並加有1克Pd/C(5%) ’在環境溫度及正常壓力下。減出催化劑，且濾液中無溶劑。殘留物在50毫升丙醇及—些水中再結晶後，可得固體，其濾出再洗滌。產率：5,0克（89%;鹽酸鹽）；熔點=155-160。(：。實例3之（R)-及（S)-對映體可利用如對掌性HPLC得自外 88553 -23- rI343812 250x22.1 毫米，由 Messrs 加有0.05%三乙胺及〇.05〇/〇 ’其中並共價键結以糖蛋消旋物（如管柱：C h i r 〇 b i 〇 t i c Τ， Astec出品）。移動相可以是甲醇，醋酸。以孔徑大小為5微米之矽膠白Teicoplanin，充作管柱材質。滯留時間（S-對映體）= 鹼型之二種對映體。滯留時間（R-對映體）= 40.1分鐘， 45.9分鐘。依據此方法可得其自由態依據本發明知，實例3之尺_對映體異常重要氧基-乙酸乙酯丨井·3. ,

OEthyl 二甲某-2-(4-茉氢基-乙酸乙酯乙胺基基’乙蓋丄-6 -节氧基- 4H -笨祓「1，41。号σ井-3-酮以類似實例3a)所述方法，自15克（6_苄氧基-4H-苯並[1，4] "了"井-3-酮）-乙二醛水合物及丨丨8克二甲基_2_(4_苯氧基_ 乙酸乙酯）-乙胺鹽酸鹽，可得標題化合物。產率=16.5克（69%，鹽酸鹽）；熔點=212-214。〇。二甲基-2-(4-茇g其-Λ醢L酯乙胺基M-羥羥基-4Η-笨並「】4]呤畊-3-酮得自上述之苄醇取8克溶於1〇〇毫升乙醇，100毫升甲醇及 10毫升水中，再於1克Pd/C存在下（5%)氫化。當理論量之氫 88553 -24- 1343812 被吸收後，濾出催化劑，並將濾液蒸乾。當溶劑蒸麵乾時產物可結晶析出，再吸空過濾並洗滌之。產率：5.5克（8 1%;鹽酸鹽）；熔點=137-140°(：。此實例之（R)-及（S)-對映體可由外消旋物分離而得，類似先前技藝中已知之目前的外消旋解離方法。實例5 : 6-羥基-8-{l-羥基-2-「244-茉氫某-酷酸）-1,1-二甲等 -乙胺基乙基卜4H -苯並「1.414^-3 -酮

11克的8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯）_乙胺基]-1-經基-乙基}-6-芊氧基-4H -苯並[1，4]°号啡-3-酮鹽酸鹽 (實例4a)溶於125毫升甲醇中，再於1克Pd/C(5%)存在下氮化。當理論量之氫吸收後，濾出催化劑^ 2.6克氫氧化納溶於20毫升水’再加至滤液中。混合物迴流3〇分鐘，淚出甲醇並混合以丨〇毫升水，20毫升正-丁醇及3.9毫升醋酸。沉澱的固體吸空過濾，再以二***洗滌。產率：7克（87%)。鹽酸鹽自0.5莫耳濃度鹽酸中再結晶而得。熔點=152°C。此實例之（R)-及（S)·對映體可由類似技藝中已知之目前的外消旋解離方法’由外消旋物分離而得。 ^胺某1-1- 88553 -25- 蕤基-4H-苯並[1 /杪罢 17异-3-¾

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^~~氣某：-4H-装 #「1 /I 4 g并-3 -酉同）-2-「1,1 -二甲基笨基）-乙甚凸焱1-乙I 7.2克（6-芊氧基_4比苯並[1，4]崎畊-3-酮）-乙二醛水合物及3.6克1,1-二曱基-2-(2,4,6-三甲基苯基）_乙胺加熱至70 °C 歷1小時，於1 〇〇毫升乙醇中。冷卻後，沉澱的晶體濾出，並以乙醇及二***洗滌。產率：8 6克（94%);熔點=175°C。二甲某·2-Γ2·4.6-=_甲其笑某乙胺基Μ-羥基二苯拍「1 A。咢畊-3-酮 8.6克的Schiff鹼，依方法6a)獲得，溶於100毫升乙醇及20 愛升THF中’在30分鐘内混合以〇.7克氫硼化鈉，於1〇_2(rc 下’並檀拌1小時。於加入丨〇毫升丙酮後，混合物攪拌3〇分鐘’再以乙酸乙酯及水稀釋。濾出以濃鹽酸酸化而結晶析出之產物再洗;條。產率· 7.4克（80%，鹽酸鹽）；溶點=235°C (分解）。 Q) 基苯某 V 乙胺某 M_鞀其- 羥祓「1.4>寄咁-1舶| 7.4克於b)步驟所得之苄基化合物’在加有1克？(1/〇：(5%) (125笔升甲醇中’以環境溫度及正常|力氫化。再滤出催化劑’且濾液蒸乾。當加入丙酮而結晶析出產物後，以吸 88553 -26- 1343812 空過濾再以丙酮及二***洗滌。產率：5克（78% ’鹽酸鹽）；溶點1 6 0 °C (分解）。此實例之（R)-及（S)-對映體可類似先前技藝中已知之外消旋物解離法，由分離外消旋物而得。貫例7 ·· 6 - ·ϋ基-8-{1-私基-2-【2-(4-與某-本基二甲基_ 乙胺某乙基卜4Η-茇技Γ1,41哼畊-3·酮

二甲某-2-(4-羥某-茉某乙胺某1-1-琬基l-6-节氧基- 4H -策並標題化合物製備自10克（6-苄氧基-4Η-苯並[1，4]呤〃井_3_ 酮）-乙二醛水合物及4‘6克Μ-二甲基-2-(4-羥基·笨基）_乙胺’類似實例3a)之方法。產率=9.0克（64%，鹽酸鹽）；熔點=25 5-25 8°C。二甲基-2-(4-羥基-笨基乙胺某1-1 蕊丄ϋυ：-4Η-苯祐|Ί，4卜咢畊-3-酮 5·7克由上得之偶合產物在〇.6克Pd/C(5。/。）存在下於1〇〇毫升甲醇中氫化。於理論量之氫吸收後，可濾出催化劑，且除去據液中之溶劑。殘留物溶於乙醇，在加熱下進行再與—***混合。沉澱之產物吸空過濾’並在水中再結曰曰一次。鹽酸鹽）；熔點=159-162°C。產率：3.6克（72%， 88553 -27- 叫812 此實例之（R)-及（S)-對映體可以類似技藝中已知之目前的外消旋物解離法，由外消旋物分離而得。基-8-{l-羥基異丙基-笨某基1-乙某}-4H_苽并 [1 4忡咢°弁-3-g同

異丙基-笨基）-2 -甲某_丙-2-醇格利雅化合物’製備自20克（119毫莫耳）4-異丙基宇基氯，與11_4毫升（155毫莫耳）丙酮之反應，可生成標題化合物，呈無色油狀。產率：13.0 克（5 7%);質量光譜：[M + H]+=193。 N-「2-(4-異丙基-苽某二甲美-乙某1-乙醯脖以10.2克（53毫莫耳）1-(4-異丙基-苯基）-2 -甲基-丙-2-醇進行Ritter反應，方式如實例9b所述）。反應混合物倒入冰水中，再以氫氧化鈉使溶液呈鹼性，由是可沉澱出固體。此吸空過濾再乾燥。產率：9.90克（80%);質量光譜：[肘+印+=234。 c) 2-M-異丙某-笨某M」-二甲美-乙胺 9.80克（42毫莫耳）1^-[2-(4-異丙基-苯基）-1，1-二甲基-乙基]-乙醯胺類似實例9c)般反應。產率：7,00克（71%，鹽酸鹽）；熔點202-206°(：。 88553 -28- 1343812 ϋ~+氧基-8- {1-與某- 2-「2-(4-異丙基-笨叛二甲其_ 乙胺某1-乙某}-4H-苯祓「1，41ρ号畊-3-酮 2‘18克（6.1毫莫耳）芊氧基-8·(2-乙氧基-2_羥基-乙酿基）-4Η-苯並[1，4]嘮畊-3-酮及1.1克（5.8毫莫耳）2-(4-異丙基 -苯基）-1,1-二甲基-乙胺（在40毫升乙醇中，於5〇_8〇。〇下搜拌1小時。於冷卻至環境溫度後，加入0 24克（6.3毫莫耳）氣硼化鈉。混合物攪拌卜】、時，以5毫升丙酮稀釋，再揽拌3 〇分鐘。反應混合物以鹽酸酸化，混合以1 〇〇毫升水及8 〇毫升乙酸乙醋’再以氨水使呈鹼性。分出有機相，以硫酸鈉乾燥’再除去溶劑。殘留物溶於20毫升乙酸乙酯及1〇毫升水中’以 >辰鹽使&L化，再以一乙鍵稀釋。在加入晶種以助固體結晶後’沉殿物吸空過遽再洗蘇。得白色固體。產率：1.7克（52%，鹽酸鹽）；熔點22〇-222°C。 e) 6-羥基-8-{l-羥基-2-「2-(4-異丙某-茇某）丨·一甲其_7 胺基1-乙基丨-4H-苯並并- 3-S同 1.6克（3.0¾莫耳）6-字氧基- 經基_2_[2_(心異丙基_苯基）-1，卜二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯並[1，4]呤畊_3_酮，溶於甲醇，再以Pd/C氫化，在正常壓力及環境溫度下。濾出催化劑，溶劑蒸餾乾，殘留物自異丙醇中再結晶^可得白色固體。產率：1.1克（85%，鹽酸鹽）；熔點248_25〇β(：;質量光譜： [M + H] + = 399。此實例之（R)-及（S)-對映體可由類似技藝中已知之目前的外消旋物解離方法，由外消旋物分離而得。 88553 -29- 1343812 胺基 i-i-羥基 _

苯基）2 -甲基 _丙_9__ ,m克（90毫莫耳wN(4•乙基_笨基）_丙_2酮，溶於二乙 —'·中逐滴加至39笔升3莫耳濃度之甲基鎂化溴於二***之六液中，同時以冰浴冷卻，如此溫度不會超過3 〇。〇。一旦加疋，反應混合物迴流1·5小時，再以1〇%氣化銨溶液水解。有機相移去後，水相以二***萃取。混合的醚相以水洗，以石a酸鈉乾燥並蒸乾。如此獲得之油再進一步直接反應。產率：15.5 克（90%)。基-苯基)二U二二甲某-乙某μ匕醯胺 6.2 Φ升濃较酸逐滴加至1 5.5克（87毫莫耳）1 -(4-乙基-苯基）-2-甲基-丙_2-醇於4.8毫升（91毫莫耳）乙腈及15毫升冰醋酸中’於1 5分鐘内，此時溫度會上昇至6 5。〇。之後揽拌1小時’以冰水稀釋，再以濃氫氧化鈉使成鹼性《又再30分鐘後’攪拌使沉澱的固體吸空過濾，再以水洗《粗製產物溶於乙酸乙酯中，以硫酸鈉乾燥，再蒸乾。留下的油混合以石油瞇，由是沉澱出之固體可濾出再乾燥。產率：16.3克（85%);熔點 90-92。(3。 £)_ 2-(4 -乙某-苯基）-ΐ，ι·二甲基-乙胺 88553 -30- I3438l2 16.3克（74毫莫耳）N-[2-(4_乙其_甘、 1 ^基-丰基）-1，1-二甲基-乙基]_ 乙δΙ；胺及8 · 0克氫氧化卸，力& Λ古< _ 在6〇笔升乙二醇中迴流15小時。反應混合物與冰水混合，A w ^ 什乂一***萃取三次。混合的有機相以水洗’硫酸鈉乾燥再昤土 a μ 丹除去〉谷劑。為製備鹽酸鹽；粗製產物溶於乙腈及乙趟之瞄龄芬_， | &及一***再相繼加入。沉澱出之固體吸空過濾再乾燥。產率：Π.0克（69。/。，鹽酸鹽）；熔點i65i67t。經基-乙某卜4H -苯並『1,4~|4p并.西ι 標的化合物之製備類似實例8d)之方法，始自2 14克（6 〇毫莫耳）6- +氧基-8-(2-乙氧基_2·羥基乙醯基）_4H苯並[丨，4] 噚畊-3-酮及1.0克（5.6毫莫耳）2-(4_乙基_苯基兴丨，^二甲基_ 乙胺，為白色固體。產率：1.7克（54%，鹽酸鹽）；熔點2i〇_214〇c。 ,e) 8-{2-「2-(4-乙基二苯基）-1，1_二甲華-乙胺某^卜衮某-乙基}-6-减基-4H -泰並「1，414作-3-i间 1.45克（2.75毫莫耳）6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]-1_沒基-乙基}_4H -苯並[1，4]°号0并-3-酮，依實例8e)之方法氫化可生成標題化合物，呈白色固體。產率：1·07克（92% ’鹽酸鹽）；熔點266-269°C ;質量光譜： [M + H]、385。此實例之（Rl·及（s)_對映體可類似先前技藝中目前之外消旋物解離方法，由外消旋物分離而得。實例10: 8-丨2-「2-〔4-氣-3-甲基-笨某V1.1-二甲基-乙胺基卜1^ 88553 -31 - 1343812 基-乙基}-6 -嫂基-4H -本並丨1^41*^号咕·-j-i同

Q 1-H-2-甲某-4-(2-甲某-丙熵某 100毫升0.5莫耳濃度的4-氟-3-甲基-笨基鎂化溴於THF之凉液，混合以4.7毫升（50毫莫耳）異丙醛，於3〇分鐘内，同時溫度可上昇至45°C。混合物攪拌30分鐘，迴流丨小時，再以10 %氯化铵落液水解。分出有機相，再以二乙缝萃取。有機相混合’乾燥並蒸乾。如此獲得之醇溶於100毫升甲笨’混合以1克對位-甲苯靖酸-水合物，再利用水分離器迴洗3小時。反應混合物倒入水中’以濃氫氧化鈉溶液使成鹼性。分出有機相後，以水洗，以硫酸鈉乾燥並除去溶劑。殘留物分級蒸館可生成產物’呈無色液體（沸點8 〇 _ 8 5 °C /1 〇毫巴）。產率·· 4.1 克（50%)。 kUiJ2-(4-氟-3-甲基某）-M-二甲某-乙其]-〒砝p 4.9毫升濃硫酸，在5 -1 5 °C下逐滴加至1 · 5克（3 1毫莫耳）氰化鈉於5毫升冰醋酸之中。之後混合物混合以3.9克（24毫莫耳）1 -氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基）-苯’溶於1 〇毫升冰錯酸再於50-60°C下攪拌1小時。反應混合物以冰水稀釋，利用氫氧化鈉使成鹼性，再以二氯甲烷萃取。有機相以硫酸鈉 88553 • 32· 丄343812 乾燥，並於真空下使無溶劑。如此得到之略黃色油，再進 —步直接反應。產率：4.3 克（87%)。氟-3-甲基-笨基）-1,1 _二甲某-乙胺 4.3克（20,6毫莫耳）N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基二甲基_ 乙基]-甲醯胺，20毫升濃鹽酸及2〇毫升水，迴流2小時。反應混合物以水稀釋，再以濃氫氧化鈉溶液使成鹼性，再以二氣甲烷萃取。有機相以硫酸鈉乾燥並蒸乾。殘留物溶於乙酸乙酯，混合以***性鹽酸，再予以冷卻。沉澱出之晶眩及二過/慮，再以一乙_洗蔽及乾燥。為白色固體》產率：3.9克（87%’鹽酸鹽）；熔點196_198。〇。幻一氧基氳-3-甲某-苽某）-ΐ·丨·二甲芊忤基基-乙基卜4H-茉#「1 噚畊-3-酮 1·1〇克（3.1毫莫耳）芊氧基·8_(2_乙氧基_2_羥基-乙醯基）-4Η-苯並[1，4]呤畊-3-酮及0.50克（2.8毫莫耳）2-(4-氟-3- 甲基-笨基）-1，1 -二甲基-乙胺，反應並以類似實例8d)方法處理，成白色固體。產率：0.75克（47% ’鹽酸鹽）；熔點228-230。(：。 [基-笨某•二甲某-乙胺某鞀基二羥基-4H-笨拫Γ1 ,4卜号畊-3-酮〇.7〇克（1.4毫莫耳）6-芊氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]_丨_羥基-乙基卜4H-苯並[ι，4]»号井 -3-酮氫化，可生成標的化合物為白色固體。產率：0.50克（87°/。，鹽酸鹽）；熔點278-28(TC ;質量光譜： 88553 -33- 1343812 [M + H] + = 389。此實例之（R)-及（S)-對映體由類似先前技藝已知之目前的外消旋物方法，由外消旋物分離而得。基-苯基）-1,1-二甲某眩其 1-1-瘦乙幕丄1_6-與基-4H-笨被「1.4V号畊-V獅

甲基-笨基V2-甲某-而其酷紿艏 5〇〇毫升0.5莫耳濃度之4-氟-6-曱基苯基鎂化溴及23.2毫升（260毫莫耳）異丙醛，類似實例l〇a)般反應。以1〇%氣化按落液水解後，水相分出’再以二***萃取。混合的有機相以硫酸鈉乾燥再蒸乾。如此獲得之醇溶於50毫升醋奸，混合以1毫升濃硫酸’再迴流3小時。反應混合物倒入水中，再撥拌1小時並使成鹼性。以二氣曱烷萃取，有機相以硫峻在内燥且/谷劑蒸乾。殘留物分級蒸飽可生成產物，呈無色液體（沸點丨05-110°C /8毫巴）。產率：29.0克（52%)。 ^^11^2-甲某-茉基）-1,1 -二甲某-乙某卜甲醯胺_ 29·0克（130毫莫耳）b(4-氟-2-曱基-苯基）-2-曱基-丙基酷酸酿類似實例1 〇b)般反應及處理。黃色油。產率：27.0克 (99%) 〇笨某二甲某-乙胺 88553 • 34- 1343812 為了製備胺，27.0克（13〇毫莫耳）沁[2_(4_氟_2_甲基_苯基）-l’U二曱基-乙基]-甲醯胺，如實例丨〇〇之方法所述般反應。白色固體。產率：15.5克（55%，鹽酸鹽）；熔點277-280 甲基-苽某VI丨-二甲某-乙胺基上bill乙基}-1^-笔|11，4卜咢畊-3-S同類似實例8d)之方法製備，始自〇 95克（2·66毫莫耳）芊氧基 -8-(2-乙氧基-2-¾基-乙醯基）_4Η_苯並[丨，^哼畊-3_酮，及 0.43克（2.37毫莫耳）2_(4_氟_2_甲基_苯基二甲基乙胺。產率’ 0.75克（5 5% ’鹽酸鹽）：炼點233_236。〇。 e) b二甲某-乙胺甚卜ι淼其· 乙基}-4-岁1基-4廷1^^|~1、411>咢啩1_獅〇·70克（1·36毫莫耳）6-芊氧基-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基）-1，丨-一甲基-乙胺基]· u羥基-乙基卜4H_笨並[丨，4]哼畊 -3-酮，行去爷化作用，可生成標的化合物呈白色固體。產率：0.50克（87。/。，鹽酸鹽）；熔點278_28〇它；質量光譜：+ = 389。此實例（（R).及（S)·對映體可由類似先前技藝中目前已知之外消旋物解離方法，由外消旋物之分離而得。哼 4 -3-酮

88553 1343812 .a) 1-(2.4-二惫-苽某）-2-甲基-丙-2-醇 11.0毫升丙酮，以50毫升二***稀釋，逐滴加至500毫升 0.25莫耳濃度2,4-二氟苄基鎂化溴於二***之溶液，於20分鐘内。混合物再迴流1.5小時，之後以1 〇%氯化銨水解。乙趟相分出，以水洗’以硫酸鈉乾燥，並蒸乾。殘留物分級蒸餾可生成醇，為無色液體（沸點70-73°C /2毫毫巴）。產率： 20.0^ (86%) 〇 b) N_-f2-(2,4-二氟-笨基二甲某-乙某1-甲醯胺依據實例10b)所述方法，以20克（11〇毫莫耳）ι_(2,4-二氟_ 冬基）_2_甲基-丙-2-Sf·行R i 11 e r反應。可得黃色油。產率：2 2 0 克（94%)。 c) 2-(2_，4-二顧.-苽某二甲某-乙肱 22.0克（1〇〇毫莫耳）N-[2-(2,4-二氟-苯基二甲基-乙基]-甲醯胺，類似方法1 〇c)般反應。產率：16.0克（72%，鹽酸鹽）；溶點2〇 1-2031。 d) 氧基-8-(2-[2-(2,4-二氣-茉 D-1.1-二甲爸 _ 乙胺基上dAA·-乙基}-41笨並「1.41°咢畊-3-西同 0.89克（2,49毫莫耳）芊氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基_乙醯基）-4H-苯並[1，4]。号哜-3-酮及〇.4〇克（2.16毫莫耳）2-(2,4-二氟-苯基二曱基-乙胺，以實例8d)之方法反應。產率· 0.80克（62%，鹽酸鹽）；熔點245-247°C。苯基）-M-二甲某-乙胺甚U上^基_乙笨並『1.41咩喵獅〇·70克（1.35毫莫耳）6_苄氧基_8-{2-[2-(2,4-二氟苯基）· 88553 -36- 1343812 1，1-二甲基_乙胺基]-1-羥基-乙基}_4小苯並[1，4]。号畊_3_酮行氫解反應，可生成標題化合物為白色固體。產率：048 克（83%，鹽酸鹽）；溶點279-280t ;質量光譜：[M + H]+=393。此實例之（R)-及（S)-對映體，可由類似先前技藝已知之目如的外消旋物解離法’由外消旋物分離而成。：0111_1_^丨2-「2-(_3」_5-士_4二苯棊）-1^-二甲某_乙胺某卜1_淼基-乙某·}-6-#空基- 4H -笨並p +41 口号口并_3_西[5|

5.)_卜（3,5 -二耽-本基）-2-〒某-丙-2-醇標的化合物之獲得是將由25.0克（121毫莫耳）3,5_二敦节基溴製成之格利雅化合物，與12‘6毫升（171毫莫耳）丙酮反應而得。黃色油。產率：1 3.5克（60%)。 kLiilU-二氣-笨基）-1,1-二甲某-心其 5.5克（29.5毫莫耳）1-(3,5-二氟苯基）_2-甲基-丙_2_醇與1.8 克氰化鈉之Ritter反應，可生成7·〇克甲醯胺，其以氫氣酸處理留下甲醯基。略黃色油。產率：4.6克（75〇/〇)。基-8-{2-17二(3,5-二氣-苽某）·ι ι·二甲莘乙胺某 ι_ 乙某卜4Η-笨並「1.41峄啡-Uii 製備自丨.73克（4·84毫莫耳）芊氧基_8·(2_乙氧基_2_羥基_ 乙酿基）-4H-苯並[1，4]咩畊_3 -酮及〇·8〇克（4.32毫莫耳） 88553 •37· 1343812 (3’5 —氟-苯基η，i•二甲基-乙胺，以一般方式進行產率：1_50克（58%，鹽酸鹽）；熔點24〇244r。 i基-乙胺基1 -1 -與某-乙笨某 >#-!.aig. 1.3〇克（2,43毫莫耳）6_宇氧基|{2_[2_(3,5_二氟_苯基）_ 二甲基-乙胺基]-1-經基-乙基}_仙-苯並π，4]σ号畊_3_嗣行氫解作用可生成標題化合物，呈白色固體。產率：0.90 克（86%，鹽酸鹽）；熔點15〇_158t ;質量光譜：[Μ + Η]+=393 β 此實例之（R)-及（S)-對映體由類似先前技藝已知之外消旋目前之解離方法’由分離外消旋物而得。 ULLm-{2-(~2-(4-_乙氧基-苯基二甲其-Λ胺某·^丨-鞀基-乙基} -6-與幕-4Η-笨jj「1,414 g丼-3-獅

g!Il-(4-乙氣某-苽某）-1,1-二^_1^_基卜胺某甲醢芸西皆 15.0克（50毫莫耳）[2-(4-羥基-苯基）-1，1-二甲基-乙基]氦基甲酸芊酯，與7.5毫升（92毫莫耳）乙基碘及21克（150毫莫耳）碳酸鉀在90-1001：下共攪拌10小時。反應混合物結合以乙酸乙酯，以水洗二次再以硫酸鋼乾燥。溶劑蒸餾除去，可生成黃油（1 5.0克，92%) ’其可直接進一步反應。 b) 2-(4-乙氧基-苯基二甲基-乙胺 88553 -38- 1343812 15·0克（49毫莫耳）[2_(4-乙氧基-苯基）-U-二甲基·乙基]_ 胺基甲酸节醋，於丨〇〇毫升冰醋酸之溶液，混合以2*pd/c (10%)，再於5巴及40-50°C下氫化。濾出催化劑，且濾液除去溶劍。《留物落於少量水中，以濃氫氧化㈣液使呈驗性，再以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗’以硫酸鈉乾燥再恶乾。粗製產物洛於乙腈中，再以***鹽酸酸化。加入二乙鍵後沉殿之固體吸空過滤再乾燥。產率：8_8克（鹽酸鹽，84%);溶點198-200。(：。 £1_6-卞私棊.-8-{2-[~2-丄土=_^_^基-苽某）_1,1_二甲某-，生 ϋΐ-幾基L基 I-4H-苽 Π.4~|4 口井-3-酮 2.14克（6.0毫莫耳）6_笮氧基_8_(2_乙氧基_2_羥基_乙醯基）-4H-苯並[1,4]噚啩-3-酮及1.〇克（5.2毫莫耳）2-(4-乙氧基 -笨基）-1,1-二甲基-乙胺’在4〇毫升乙醇中以5〇_8(rc攪拌1 小時。於冷卻至環境溫度時，加入〇 23克（6 〇毫莫耳）氫硼化納’且混合物再攪拌丨小時。反應混合物混合以5毫升丙網’攪拌30分鐘’以冰醋酸酸化再蒸乾。殘留物與水及乙酸乙酯混合，再使呈驗性。分出有機相，以水洗，以硫酸知乾燥再於真空下移去溶劑。殘留物再次溶於乙酸乙酯及水中，混合以濃鹽酸，再以二***稀釋。沉澱出之固體吸芝過濾，再以二***洗滌。可得白色固體。產率：2.0克（61%，鹽酸鹽）；熔點214-216°C。公〜§^{2-[2-(4-乙氧其-苽某）-1，1-二甲某-乙胺基卜1_掷某-1 經基-4H-^祐「1,41峄畊-3-酮 1·5克（2.8¾莫耳）6-节氧基- 8- {2-[2-(4 -乙乳基-苯基）-ΐ,ι· 88553 -39- 1343812 —甲基-乙胺基]-1-經基-乙基}-4H -苯並[1，4]°咢B井- 3-g同，於 80毫升甲醇’以250毫克Pd/C(10%)為催化劑，在環境溫度及正常壓力下氫化。催化劑吸空過濾，濾液再蒸乾。殘留物溶於5毫升乙醇中（加熱），加入晶種再以乙酸乙酯稀釋。沉澱之固體濾出再洗滌，為白色固體。產率：1 ·〇克（83% ’鹽酸鹽）；熔點232-235°C，質量光譜： [M + H] + = 401 〇此實例之（R)·及（S)-對映體，可由類似先前技藝已知之目前外消旋物解離法，由分離外消旋物而得。 f例15 : 8-{2-Γ2-(3,5-二甲某-笨某V1.1-二甲基-乙肱其UW 羥基-乙基卜6-與某-4Η-苯jj「1,41哼畊-V酮

a) 1-0,5-二甲某-笨基 V2-甲篡-¾ 由反應（3,5 -二甲基-苯基）醋酸乙酷與甲基緩化漠而得。 b) 2-(3,5-二甲基-苯基二甲基-乙胺由反應6.00克（34毫莫耳）1-(3,5-二甲基-苯基）_2_甲基-丙 -2-醇與2.00克（41¾莫耳）吼化鈉於Ritter反應，可得2.40克 2-(3,5 - 一甲基-表基—甲基-乙基甲醯胺（35%產率）。為釋出胺’甲醯胺（2.40克，11.7毫莫耳）以鹽酸處理。類似實例l〇c)般之方法及處理。可生成油。產率：克（82%); 88553 -40- J343812 質量光譜：[Μ + ηΓ=178。氮基-8- {2二[2-(3,5 -二—甲棊-笨甚）_ i，1 _ 二 τ 某-乙胺卜卜趙基-乙基} - 4 Η -苯並ί 1 _，41 ^亏°并-3 -酉同類似實例8d)之方法，製備自1.47克（4.1毫莫耳）的芊氧基 _8-(2-乙氣基_2_輕基-乙酷基）_4H-苯並[ι，4]σ号啡_3-S同及 0.65克（3.7毫莫耳）2-(3,5-二甲基-苯基）_ι，ι_二甲基_乙胺。產率：1.1克（51% ’鹽酸鹽）；熔點220-222°C。 d) 8-丨2-「2-(3,5-二_甲基苯基）-1，ι·二甲某-Γ垵某1_丨_蕤某_ 乙某丨-6-羥某-4Η-笨並『1.41啐畊-V獅 0.90克（1.71¾ 莫耳）6 -苄氧基-8-{2-[2-(3,5-二曱基-苯基二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}_4Η_笨並[丨，4]哼畊 -3-酮氫解，並自異丙醇中再結晶粗製產物，可得標的化合物。白色固體。產率：0.50克（69% ,鹽酸鹽）；熔點235_238 C ;質量光譜：[M + H] + = 385。此實例之（R)-及（S)-對映體，可由類似先前技藝中已知之目則外消旋物解離法，由分離外消旋物而得。二甲基-丙某卜莕氧基丁醢

甲綦二茉氮某卜丁酸乙酷 4.5克（15.0毫莫耳）[2-(4-羥基-苯基卜丨，卜二甲基-乙基卜胺 88553 •41 - 基甲酸苄 (Μ 6 一一0 ’ 2·3毫升（16.〇毫莫耳）4_溴-丁酸乙酯，2·3克 I吴耳酸鉀及〇,3克（丨.8毫莫耳）碘化鉀於2〇毫升二甲替曱酿脸：, 加熱至12 0 °C歷1 3小時。反應混合物以乙酸乙黯稀釋，再w u Λ水，氫氧化鈉溶液及水相繼洗滌。有機相以 '酸納乾燥’再蒸乾。殘留物以管柱層析純化（溶離劑：環己乙酸乙黯=9 : 1)。可分離出5.0克的黃色油。其溶於50 表升醋酸中，再以1·〇克Pd/C為催化劑，於40。(：及3巴下氫化。濾出催化劑’濾液除去溶劑。殘留物溶於二***中，再以***鹽酸混合。沉澱出之固體吸空過濾再乾燥》產率：2.9克（66°/。分二個階段，鹽酸鹽）：熔點=1〇3_1〇5。(：。基- 2-(6-苄氣某- 3-S 同- 3,4-二氤-2H-芡祐[•丨，41 基1-2_甲基-丙某丨-苇氡某丁酸乙酯 1.20克（3.36毫莫耳）芊氧基·8-(2·乙氧基_2-羥基-乙醯基）-41苯並[1，4]哼畊_3-酮及0.90克（3.22毫莫耳）4-[4-(2- 胺基-2-甲基·丙基）-笨氧基]_ 丁酸乙酯以如實例8d)之方式反應。粗製產物溶於10毫升乙酸乙酯及丨〇毫升水中，並在攪拌下與草酸混合。溶液以二***稀釋，且沉澱出之固體吸空過濾’再以二***洗滌。產率：1.20克（54%，草酸鹽）；熔點 223-227°C。 g) 4-(4-{2-|~2·(6-苄氡基-3-酮-3,4-二氪-2H-笨並 Π.4Κ 叫· -8-基）-2-羥基-乙胺基1-2-甲甚-丙基卜笨氣基）-丁酸 1.00 克（1.73 毫莫耳）4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-酮-3,4-二氫 -2H-苯並[1，4]呤呼-8-基）-2·羥基-乙胺基]-2-甲基-丙基卜苯氧基）-丁酸乙酯於25毫升甲醇之溶液，混合以2.5毫升1 N氫 -42- 88553 1343812 氧化鈉溶液，迴流3 0分鐘’再以1 N鹽酸中和。溶液蒸乾，殘留的油以加熱溶於5毫升正丁醇中。於加入晶種以助結晶後，沉澱出之固體吸空過濾’再以丙酮及二***洗滌。產率：0.75 克（79%);熔點21 6-2 18 °C。 d) 4-(4-{2-f 2-瘦基-2-(6-與某-3-g同-3,4-二新.-2H-苯並「1,41 g号畊-8-某V2-羥基-乙胺基1-2-甲基-丙某丨-苽氣某丁酸 0.70克（1.28耄莫耳）4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-酮-3,4-二氫 -2H-苯並[1，4]哼畊-8-基）-2-羥基-乙胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧基）-丁酸’溶於25毫升甲醇及2毫升醋酸中，再於150毫克 Pd/C (10%)存在下於環境溫度及正常壓力下氫化。濾出催化劑，濾液使除去溶劑》自甲醇/丙酮混合物中結晶可得產物。產率：0,40克（68%);熔點：2〇1-2〇4。(：；質量光譜：[M+H]+= 459。此只例之（R)·及（S)-對映體可由類似技藝中已知之目前外消破物解離方法，由分離外消旋物而得。签基二甲基-乙胺甚 1-丨笨基j 1，41 啐咕-3-酮

丙-2-醇令自23’〇克（U1毫莫耳）3,4_二氟芊基溴可製備格利雅試劑，其與Π·6毫升（158毫莫耳）丙酮反應。生成略黃色油。 88553 •43- 1343812 產率：9.7克（47%); Rf=0.55(乙酸乙酷/石油鎚=l : 3)。 b) N-[2-(3.4-二f,笨基）-1.1-二甲基-乙某卜甲醢肱標的化合物由4.0克（21.5毫莫耳）1-(3,4-二氟-笨基）_2_〒基-丙-2-醇之Ritter反應而得。略黃色油。產率：4.0克（8 7%);質量光譜：[M + H]、214。 c) 2-(3,4-二 f.-笨基）-1,1-二甲基-乙胺 4.00克（18.5毫莫耳）1^-[2-(3,4-二氟-苯基）_1，1_二甲基乙基]-甲醯胺溶於乙醇，混合以濃鹽酸，再迴流一夜。反鹿溶液倒入冰水中，以氫氧化納使呈驗性，再以第三丁基甲基醚洗滌。有機相以水洗，以硫酸鈉乾燥再蒸發至乾。黃色油。產率：3.2克（92%广質量光譜：[]^ +叫+=186。 1)--.8-(.2112-13:4-4 氟-苯基）-1,1-二甲某-乙胺某_轉其 _ a 基} -6-轉基-4H-笨並『1、41巧峤-3-酮 357毫克（1毫莫耳）6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酿基）-4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮及185毫克（1毫莫耳）2·(3,4·二氟 -苯基二甲基-乙胺，在5毫升四氫呋喃中於環境溫度下攪拌30分鐘。冷卻至〇t，於氬大氣下，逐滴加入15毫升2 莫耳濃度之氫硼化鋰於四氫呋喃之溶液。混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，混合以丨〇毫升二氯甲烷及3毫升水，再攪掉1小時，再經Extrelut®過遽。含6醇胺之溶離液使除去溶劑。殘留物溶於曱醇中，再以pd/c(1〇%)為催化劑，於厶5 巴及環境溫度下氫化。再分出催化劑，且粗製產物以層析純化。白色固體。產率：3 !毫克（6%，醋酸三亂乙酿）；質量光譜：[M + H]+=393。 88553 •44- 1343812 此實例之（R)-及（s)-對映體，可由類似先前技藝中已知之目前外消旋物解離法’由分離外消旋物而得。 18 二8-{2-.[2-(2-氣二4-氟-苽某二甲某· Λ q 輿某-乙基羥基-4H-茉#〖1,41崎畊-3-酮

a) 1-(2-氣-4-氣-本基）-2-甲某-丙-2-醇類似實例8a)之方法，製備自20克（97毫莫耳）(2-氣-4-氟_ 苯基）-醋酸甲酯及98毫升3莫耳濃度之甲基溴化鎂濃度。 b) N-「2-(2-^-4 -乱-本基二曱基乙基甲酿脖

7.5克（37¾莫耳）1-(2 -氯-4-氟-苯基）-2 -曱基-丙-2-醇依實例1 Ob)所述方法反應及處理。如此獲得之油層析進一步純化，在短矽膠管柱上進行（石油醚/乙酸乙酯=9 : 1)。呈油狀。產率：7,4克（87%);質量光譜：[M+H]、230/232。 c) 2-(2 -亂-4 -脱-笨基）-1,1-二甲某-乙胺 7.4克（32毫莫耳）N-[2-(2-氯-4-氟·苯基）-U-二甲基-乙基]-甲醯胺，如實例1 7c)之方法所述地反應。棕色油。產率： 5.14克（79%);質量光譜：[河+：«] + = 202/204。 d) 8- {2-1~2-(2-氣-4-氟-笨基1,1 -二甲基-乙胺基I-與基-某}-6-羥某-4H-1 #「1.414 畊-3-酮 3 57毫克（1毫莫耳）6_芊氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基）-4H -苯並[1，4]气p井-3-酮及202毫克（1毫莫耳）2-(2 -氯-4- 88553 *45- 1343812 氟-苯基）-丨，l -二曱基-乙胺與氫硼化鋰，類似實例1 〇d)之方法般反應。如此獲得之乙醇胺，為去苄基化可溶於3毫升二氣曱烷’並冷卻至-78°C。在此溫度下，加入2毫升1莫耳濃度三溴化硼/二氯甲烷溶液，且令混合物緩緩達到環境溫度。反應混合物混合以丨〇毫升二氣曱燒及3毫升水，再經 Extrelut0過濾。溶離液使除去溶劑，且殘留物以層析純化。呈白色固體。產率：70毫克（丨3%，醋酸三氟乙酯）；質量光譜：[m + h]+= 409/11 。此實例足（R)-及（S)-對映體可由類似先前技藝已知之目前外消旋物解離法，由分離外消旋物而得。 -笨胺基Ί -1 -转某- 實例1 9 8- 氣-苽其y丨】么基} - 6二我基，4H -苯並1，41 $ _ n同

300愛克（0.91毫莫耳）6_芊氧基_8 基）-4H-苯並[1，4]呤畊·3·酮及2〇〇毫克 -8-(2,2-二羥基-乙醯笨基）-1,1-二甲基-乙再於80°C下攪拌90分鐘。令省克（0.91毫莫耳）氫蝴化納，且 >昆合物混合以碳酸氫鈉溶液，有機相使典/谷劑’殘留物思心 3 11井酮及200毫克U .09毫莫耳）2-(4-氣-乙胺於3毫升乙醇之溶液，與分子篩混合 )刀名里。令其冷卻至環境溫度，加入35毫 '化鈉，且混合物攪掉1小時。之後反應氫鈉/合液，再以乙酸乙酯萃取。混合的殘留物層析（溶離劑： :己烷/乙酸乙酯/甲 88553 •46· 1343812 醇）’可生成305毫克乙醇胺。此溶於3毫升二氯甲烷’再於氬大氣下冷卻至-78°C。逐滴加入3毫升1莫耳濃度的三溴化湖於二氣曱坑之溶液’且混合物在_78〇c下攪拌丨小時，及在壤境溫度下20分鐘。之後，在_78C>c下逐滴加入3毫升濃氨水’且混合物攪拌5分鐘。反應混合物混合以氣化銨溶液’再以乙酸乙醋萃取。混合的有機相蒸乾，且殘留物以層析進一步純化（矽膠；溶離劑：二氣甲烷/甲醇+ 1%氨）。呈灰褐色固體：93毫克（26%);質量光譜：[M + H] + = 391。此實例之（R)-及（S)-對映體可由類似先前技藝已知之目前的外消旋物解離方法，將外消旋物分離而得。實例2Q_L 8-丨2-[2-(_^^苯基二甲某-乙胺某趂其二乙基} -_6 -經基-4 Η -笨# f 1.4 ] ρ咢ρ丼-3 _酮

如實例19所述般進行乙醇胺及去苄基化作用，始自3〇〇毫克（0.91愛莫耳）6-爷氧基_8-(2,2-二經基·乙酿基）·4Η -苯並 [1，4]今畊-3-酮及250毫克（ι·〇9毫莫耳）2-(4-溴-苯基）_丨，1·二甲基-乙胺。褐色固體。產率：54 毫克（14%);質量光譜：[M+ H] +=435，437。此實例之（R)-及（S)-對映體可由類似先前技藝中已知之外消旋物解離方法，由分離外消旋物而得。實例又丨.丄8-{2_『1ιί4-氟-苯基1-U1-二甲棊-乙胺棊i-i __爷 88553 -47- 1343812 .-ί 乙基卜6-麫基-_4Η-笨# [〗斗卜睪Ρ并-3-酮

300¾克（0.91¾莫耳）6-苄氧基-8-(2，2-二羥基_乙醯基）_ 4H-笨並[1，4]。咢畊-3-酮及183毫克（1.09毫莫耳）2_(4_氟_苯基）-1，1 -二甲基-乙胺溶於3毫升乙醇中。加入分子篩且混合物加熱至80 C，歷30分鐘。於冷卻至環境溫度後，加入3 5 4克（0·91宅莫耳）氫棚化納。；昆合物在環境溫度下授拌丨小時再於反應混合物中加入碳酸氫鈉，且以乙酸乙酿萃取。有機相备乾，殘留物層析（溶離劑：己垸/乙酸乙酯/甲醇）。如此獲得之乙醇胺（223毫克）溶於甲醇中以解離苄基保護基’再以1 50毫克氫氧化鈀為催化劑，在環境溫度及正常壓力下氫化。催化劑經Celite®過濾分離，濾液使無溶劑，殘田物再層析（矽膠；溶離劑：二氣甲烷/甲醇）。褐色固體。率76毫克（22%);質量光譜：[m + H] + = 375。匕《例之及（s)_對映體，可由類似先前技藝已知之外 “疋物解離法，由分離外消旋物而得。據本發明之式i以下化合物，可以類似上述之合成實例獲得：實例 22 : 8 r Ί2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基）— Li-二甲基-乙胺基]-1 -與其 π _ 上土、乙基}_6-羥基-4H-苯並[丨，4]崎畊-3-酮； -具-*f 歹’1 23· ^ • 氟-2,6-二甲基-苯基二甲基·乙胺 88553 •48· 1343812 基]-1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯並[1,4]哼畊-3-酮；實例24: 8-{2-[2-(4-氣-2-曱基-苯基二曱基-乙胺基]-U 羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]吟畊-3-酮；實例25 : 8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[l，4p号畊-3-酮；實例26 : 8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]吟畊-3-酮；實例27 : 8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]。咢畊-3-酮；實例28 : 8-{2-[2-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基）-1,1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4γ号畊-3-酮；實例29 : 8-{2-[2-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯並[1，4]巧畊-3-酮；貫例30.8-{2-[2-(4-鼠-3,5-二甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯並[1，4]喝畊-3-酮；實例31 : 8-{2-[2-(3,5-二氯苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯並[1，4]哼畊-3-酮；實例32: 8-{2-[2-(4-氣-3-甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯並[1,4]今畊-3-酮；實例33 : 8-{2-[2-(3,4,5-三氟-苯基）-1,1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯並[1,4]噚畊-3-酮；貫例34. 8-{2-[2-(3 -甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-經基 -乙基}-6-羥基-4H-苯並[1，4]σ咢畊-3-酮；實例35:8-{2-[2-(3,4-二氣苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥 88553 -49- 1343812 基-乙基}-6-沒基-4H -苯並[1,4]»咢11并_3-g同。依據本發明，通式上化合物本身即可應用，或可组合以其他具活性之式上物質。通式上化合物可視所需組合以其他具藥理活性之物質。其特別包括抗膽鹼能藥，視所需其他的擬倍他藥物，抗過敏藥物，PDE_IV抑制劑，PAF_拮抗劑，白三烯-拮抗劑及皮質固醇類及其他活性物質之組合。較佳的抗膽鹼能藥物實例，可提及的包括三異丙托品 (ipratropmm) ’氧托品（oxitr〇pium)及泰歐托品⑴⑽咖画) 鹽類。醫藥組合物中含有上述鹽類，加上依據本發明之式丄化合物，較好是含有異丙托品、氧托品或泰歐托品之鹽類，其中陰離子選自下列包括：氣化物 '溴化物、碘化物 '硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽 '硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽及對位-甲苯磺酸鹽，視所需呈其溶劑化物或水合物之一之型式σ 在本發明範圍内，皮質固醇類可視所需聯合以式丄化合物化5物選自.氟尼縮松（flunisolide)，氣地米松 (beclomethasone)，氟烴氫化潑尼松（tnamcm〇l〇ne),布地奈德（budeS〇nide)，氟地卡松（f[utiCasone),莫米塔忪 (m〇metasone)，西希奈德（cicles〇nide)，羅凡奈德（r〇nep〇nide) 及***（dexamethasone)。在某些例子中，在本發明應用範圍内，固醇本身即可使用並替代皮質固醇一字。在本發月4&圍内’對於固醇的任何參考包括對鹽類或衍生物的參考，其可由固醇所形可能的鹽或衍生物實例包栝： 88553 -50- 1343812 鈉鹽、磺苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。在某些例子中’皮質固醇也可以其水合物蜇式生成。在本發明範圍内，多巴胺激動劑，其視所需可配合式1 化合物使用，表示選自下列的化合物：溴麥角環肽 (bromocriptine)、卡布葛林（cabergolin)，a-二氫麥角卡里驗 (alpha-dihydroergocryptine) > 利舒來（lisuride)，普果來 (pergolide) ’ 旁米佩歐（pramipexol)，諾吲哚（roxindol),若伊羅（ropinirol)，泰佩歐（talipexol)，特哥來（tergurid)及非歐桑（viozan)。對上述多巴胺激動劑之任何參考，在本發明範圍内也包括對任何藥理上可接受酸加成鹽及其水合物之參考。而由上述多巴胺激動劑可形成之其生理上可接受之酸加成鹽表示如選自下列之醫藥上可接受鹽，如氫氣酸，氫溴酸，硫酸，墙酸’甲烷磺酸，醋酸，延胡索酸，丁二酸，乳酸’檸檬酸，酒石酸及馬來酸可形成之鹽。依據本發明可使用之抗過敏劑，其可與式1化合物合用者包括.表耐}•丁（epinastin)、辛弟琳（cetirizin)、p丫拉斯丁 (azelastin)、菲西凡淀（fexofena(iin)、左卡巴汀（levocabastin) 、維拉它 >丁（loratadine)、米若拉；;丁（mizolastin)、自同弟芬 (ketotifen)、依密它丁（emedastin) ' 戴美汀旦（dimetinden)、克林馬’/丁（clemastine)、巴米平（bamipin)、西氣非利拉明 (cexchloropheniramine)、非利拉明（pheniramine)、采西拉明 (doxylamine)、氣芬歐明（chlorophenoxamine)、乘暈寧 (dimenhydrinate)、苯海拉明（diphenhydramine)、異丙 °秦 88553 -51 - 1343812 (promethazine)、伊比斯汀（ebastin) '戴斯羅西汀 (desloratidine)及敏克辛（meclizine)。對於上述抗過敏藥的任何參考，在本發明範圍内也包括對存在的任何藥理上可接受酸加成鹽之參考。依據本發明，可與式1化合物組合使用之PDE-IV抑制劑實例包括選自下列之化合物：恩普菲林（enprofylline)、羅非密拉（roflunuiast)，亞瑞弗（arif]〇)，Bay-198004，CP-325，366， BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A及 AWD-12-281。對上述PDE-IV抑制劑之任何參考也包括在本發明範圍内，對其他任何藥理上可接受酸加成鹽之參考。可由上述pde_ iv 抑制劑形成之生理上可接受之酸加成鹽意指選自下列之醫策上可接焚鹽.虱氯酸，氫溪酸，硫酸，鱗酸，甲燒績酸，醋酸，延胡索酸’ 丁二酸，乳酸’檸檬酸，酒石酸及馬來酸。依據本發明，選自下列之鹽’如醋酸鹽 '氫氣化物、氫溴化物' 硫酸鹽、磷酸鹽及甲烷磺酸鹽為本案中較佳者。可投予式1化合物之適合製劑包括如：錠劑，膠囊劑，栓劑，溶液劑及散劑等《醫藥上活性化合物之含量庳在由0 05_ 9〇 wt%，較好〇.1_50 wt%之組合物。為獲得適合的劑量，如可將活性物質混合以已知賦形劑，如惰性稀懌劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩散劑如玉米澱粉或藻酸，黏合劑如澱粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石及/或延緩釋出作用物，域甲基纖維素，酷㈣維素或聚乙埽醋酸酿^ 劑也可含有數層。衣錠也可由塗佈類似錠劑產生之錠核灰1带’使用錠衣 88553 -52- 1J4J812 η $用之物貝，如可力酮（c〇Uid〇ne)或蟲膠，***膠，滑石，一礼化鈦或糖。為達到延緩釋出或避免不相容，核錠也可由數層組成°類似A ’錠衣可由數層組成’以達到延緩釋出可flb利用上述錠劑之賦形劑。 .據本1月含有居性物質或其組合之糖漿劑或酏劑，另二可含有甜味劑，如糖精，冑己氨績酸鹽，甘油或糖，及方日加強齊丨’如芳香劑如香草或橘子浸膏。其也可含有懸 =劑或稠厚劑’如幾甲基纖維钱，㈣劑如脂肪醇^ %乳乙燒之縮合產物，或保藏劑如對位基苯甲酸酯。 ’合液可以一般方法製備，如加有等滲劑’保藏劑如對位超基苯甲酸醋或穩定劑如乙二胺四乙酸之龄金屬鹽，視所需利用乳化劑及/或分散劑，同時若以水為稀釋劑，則有機溶劑可视所需充份助溶劑或溶解佐劑，且溶液可轉移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶内。也可1備含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊劑’如將活性物質與惰性載劑混纟，如乳糖或山梨酵，並包裝成明膠膠囊劑。也可t備適合检劑’如；昆合以提供此目的之載劑，如中性脂質或聚乙二醇或其衍生物。可使用之賦形劑包括如：水，藥理上可接受之有機溶劑’ & （如；5油铜份）’植物油（如落花生或$藏油），單-或多官能醇(如乙醇或甘油)，載劑，如天然礦物質粉末(如高嶺土，黏土，滑石，石堊），合成的礦物質粉末（如高度分散之夕酸及石夕酸鹽），糖類（如择'糖 '乳糖及葡萄糖），乳化劑（如 88553 -53- W3812 木質素，亞硫酸鹽廢液，甲基纖維素’澱粉及聚乙烯吡咯啶酮）及潤滑劑（如硬脂酸鎂，滑石，硬脂酸及硫酸十二酯產内）。口服時，錠劑可明顯地含有，除了特示之載劑外，添加物如檸檬酸鈉，碳酸鈣及磷酸二鈣，加上各種額外物質，如殿粉’較好是馬鈴薯㈣，明膠及其他。潤滑劑如硬脂酸鎂，硫酸十二酯鈉及滑石也可用來產製錠劑。在水性懸液劑例子中’活性物質可混合以上述賦形劑以外的各種；香加強劑或著色劑。為投予式]_化合物以治療C0PD，依據本發明特佳的是使用適於吸入之製劑或藥學調和物。可吸入之製劑包括可吸入之散劑，含有推進劑之計量氣霧劑’或無推進劑之可吸入溶液劑。在本發明範圍内’所謂無推進劑之可吸入溶液劑,包括濃縮液或即可使用之無菌可吸入溶液劑。在本發月範圍内可使用之凋和物，詳述於說明書下一部丫八。依據本發明可使用之可吸入散劑，可含有丄本身二其換和以適合的生理上可接受之賦形劑。若活性物質丄摻和以生理上可接受職形劑而存在，則可使 :以下士理上可接受之賦形劑來製備依據本發明之可吸入 ::糖單醋(如葡萄糖或***糖)，雙醋(如乳糖，薦糖， :牙木糖二_及多膽(如葡聚醋)，乡元酵(如山梨醇，甘露 :物=)’鹽類(如氣化納，碳酸句)或這些賦形劑之混 :別地使終或雙醋’而以乳糖或葡萄糖為較佳， ’但非准一地呈其水合物型式。在本發明目的下， 88553 -54· U43812 乳糖為特佳之賦形劑，而尤以乳糖_水合物特佳。依據本發明可吸入散劑範圍内，賦形劑具有高達250微米又取大平均粒子大小，較好1〇及15〇微米之間，又最好15及微米之間。有時可適當地加入上述賦形劑中平均粒子大小在1至9微米内之較細碎賦形劑部份。這些較細碎之賦形蜊也可選自上文所列可能的賦形劑中。最後，為了製備依據本心明之可吸入散劑，可在賦形劑混合物中加入微粒化之活性物免j_’較好平均大小〇 5_1〇微米，較好由丨至5微米。產良本發明可吸入散劑之方法係，將组份以先前技藝已知之方法碾磨及微碎，最後再混合。依據本發明之可吸人散劑，可利用先前技藝已知之吸入器投藥。依據本發明含有推進劑氣體之吸入氣霧劑，可含有化合物合於推進劑氣體，或至分散型式。化合物1可含於分別的^和物中，或在共同調和物中，其中化合物1或均溶解， :政或在各例中僅一組份溶解而另一者分散。可用來製備吸入氣霧劑之推進劑氣體可由先前技藝中得知。適合的推進劑氣體’選自碳氫化物，如正-丙燒，正·丁燒或異丁淀，碳氫化物，如〒垸，乙燒，丙貌，丁统，環丙燒或人.《氟化订生⑼。上述推進劑氣體本身即可使用或混 d H佳之推進劑氣體為齒化之㈣生物 134a及TG227及其混合物。进目⑴ 推進：驅動之吸入氣霧劑’也可含有其他組份，如潛 1 ’界面活性劑’抗氧化劑，潤滑劑及pH調節 88553 •55. 1343812 刮。所有這些組份均是技藝中已知的。由推進劑驅動之吸入氣霧劑，依據本發明可利用技藝中已知之吸入器投藥（MDIs=計量吸入器）。再者，依據本發明之活性物質λ，可以無推進劑之可吸入溶液劑及懸液劑投予。所用之溶劑可為水性或醇性，較好是乙醇溶液。溶劑本身可為水或水及乙醇之混合物。乙醇比較水而言之相對比例並不受限’但較好最多可高達7〇% 接體積计，較特別是高達60%按體積計，且最好高達3〇%按體積計。體積其餘部份由水組成。含有上之溶液劑或懸液劑 "周至pH 2-7，較好2-5，利用適合的酸調整。調整值之酸可選自無機或有機酸。特別適合的無機酸實例包括氫氣酸，氫溴酸，硝酸，硫酸及/或磷酸。特別適合的有機酸實例包括抗壞血酸，檸檬酸，蘋果酸，酒石酸，馬來酸，丁二酸，延胡索酸，醋酸，甲酸及/或丙酸等。較佳的無機酸有氫氯酸及硫酸。也可使用已與活性物質之一形成酸加成鹽之酸。在有機酸中，抗壞血酸，延胡索酸及檸檬酸為較佳。若欲求時，也可使用上述酸之混合物，特別在酸之例子中，其除了酸化特性外也可有其他特性，如香料，抗氧化焚’1或絡合劑，如檸檬酸或抗壞血酸。依據本發明，特佳的是使用氫氣酸來調整pH值。若欲求時，添加乙底酸（EDTA)或其已知鹽之―，乙底酸納’為穩定劑或絡合劑可自這些調和物中略去。其他具^ 實例可含有此化合物或這些化合物。在較佳實、 ^ 'ι 5 乙底酸納為基礎之内容量少於100毫克/100毫升，較好（|、於％ 88553 -56- 4343812 宅克/1 〇〇毫升吸入落液中，佳。 ’最好少於20毫克/100毫升。一般而言，在可乙底酸鈉之内容量以〇至10毫克/丨00毫升為較潛溶劑及/或其他賦形劑也可加至無推進劑之可吸入，容 T内。㈣㈣溶劑為其含有㈣或其他極性基團，: 醇類-特別是異丙醇，甘醇類_特別是聚乙二醇，丙二醇，聚丙二醇’料趟’甘油，聚氧乙烯醇及聚乙缔脂肪酸醋：本π中賦形劑及添加物表示任何藥理上可接受物質，其非活性物質但可以活性物質在生理上適合溶劑中調和，:: 改善活性物質調和物之定性特質。較好，這些物質無藥理作用，或配合欲求的治療，無可認知的或無少無非欲求之藥理作用。賦形劑及添加物包括界面活性劑，如大豆卵磷脂，油酸，山梨聚糖酯，如吐溫，聚乙烯吡咯啶酮，其他穩定劑，絡合劑，抗氧化劑及/或保藏劑，其保證或可延長已冗成之醫藥調和物之貯架期，香料，維生素及/或其他技藝中已知之添加物。添加物也包括藥理上可接受的鹽，如氣化納為等渗劑。較佳之賦形劑包括抗氧化劑’如抗壞血酸，其限制條件為其尚未用於調整pH，維生素A，維生素Ε，生育醇類及類似的維生素及發生在人體内之原維生素。保藏劑可用於保護調和物使免於為病原體所污染。適八的保藏劑係技藝中已知的，特別的有氣十六烷吡鍵，氣节坡銨或苯甲酸或苯甲酸鹽如苯甲酸鈉，呈先前技藝中已知之濃度。上述之保藏劑濃度較好在高達50毫克/1〇〇毫升， 88553 •57- 1343812 又較好在5及20毫克/100毫升之間。較佳的調和物’除了溶劑水及活性物質丄之外，可僅含氯卞烷銨及乙底酸鈉。在另一較佳具體實例中則不含有乙底酸鈉。依據本發明之化合物劑量’高度依投藥方法而定及依所治療之病理而定。當以吸入投藥時，式丄化合物即使在微克範圍内也有高效力之特性。式1化合物在微克範圍上也是有效的。如劑量可在克範圍内。在另一方面’本發明是有關上述之醫藥調和物，如此其特徵在於含有式1化合物，特別是上述的醫藥調和物，其可採吸入投藥。以下調和物實例在不限制其範圍下說明本發明：置藥調和物實你丨 A) 録劑与:妨; 活性物質1 100毫克乳糖 140毫克玉米澱粉 240毫克聚乙烯吡咯啶酮 1 5毫克硬脂酸鎂 5毫克 500毫克將細碎之活性物質，乳糖及某些玉米澱粉混合在一起。混合物過篩，再以聚乙缔吡咯啶酮於水之溶液潤濕，捏合，满式製粒再乾燥。將顆粒，其餘的玉米澱粉及硬脂酸鎂過篩再混合。混合物壓製成適合形狀及大小之錠劑。 88553 •58· 1343812 B) 錠劑每jt_ 活性物質i 80毫克乳糖 55毫克玉米澱粉 190毫克微晶體纖維素 35毫克聚乙歸τ p比哈咬酮 1 5毫克羧甲基澱粉鈉 23毫克硬脂酸鎂 ___2臺克 400毫克細碎之活性物質，某些玉米澱粉，乳糖，微晶體纖維素及聚乙烯吡咯啶酮混合在一起，混合物過篩再以其餘的玉米澱粉及水處理以形成顆粒，之後乾燥及過篩《加入羧〒基澱粉鈉及硬脂酸鎂，並混合，且混合物壓製成適合大小之錠劑。 C) 安瓿溶汸办丨活性物質1 50毫克鼠化納 5 0毫克注射用水 5毫升活性物質在其本身之pH下，或視所需在pH 5.5-6.5下溶於水，再加入氣化鈉使溶液呈等滲。生成的溶液過濾以除去病原體，滤液再於無菌條件下轉移至安飯内，其再減菌及熱熔封。安瓿劑含有5毫克，25毫克及5〇毫克的活性物質。 88553 -59. D) 計量氣霧劑活性物質丄 0.005 山梨聚糖三油酸酯單氟三氣曱烷及 0.1 1343812 TG134a : TG227 2 : 1 加至 100 懸浮液轉移至有計量閥之傳統氣霧劑容器内。較好各次啟動可釋出50微升之懸液。若欲求時，活性物質也可以較高劑量釋出。（如0.02 wt.%)。 E) 溶液劑（按毫克/100毫升計）活性物質1 333.3毫克氣坑按 10.1毫克 EDTA 50.0毫克 HC1(1 N) 加至 pH 3.4 此溶液可以一般方式製備。 F) 可吸入散劑活性物質1 12微克乳糖水合物加至 25毫克可吸入散劑之製備以一般方式進行，係將個別組份混合在一起。 88553 60-

Claims

1343812 Ί /曰修正禰先第092132031號專利申請案中文申請專利範圍替換本(99年10月）拾、申請專利範圍：公告衣 1. 一種式Irf匕合物，其申該一化」合物具有下列結構式

2.根據申請專利範圍第1項之式u化合物，其中式k化合物係以個別之光學異構物，個別對映體之混合物或外消旋物型式存在。 3，根據申請專利範圍第1項之式以化合物，其中式k化合物係以呈對映體上純化合物型式存在。 4'根據申請專利範圍第1、2或3項之式以化合物，其中式化合物係以與藥理上可接受酸形成之酸加成鹽型式存在。 5. 6. 8. 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項之式化合物之用途，其係用以製備治療c〇pD之醫藥組合物。種4藥調和物，其特徵在於其含有根據申請專利範圍第1至4項中任—項之式u化合物。用於吸入投藥之醫藥調和物，其特徵在於其含有據申請專利範圍第1至4項中任―項之式㈣合物。根據申π專利關第7項之用於吸人投藥之醫藥調其特徵在於其係選自可吸人散劑、含推進劑之計乳霧及無推進劑之可吸入溶液劑。 88553-991001.d〇(