PL212238B1

PL212238B1 - Nowe związki betamimetyczne, ich zastosowanie, oraz preparat farmaceutyczny zawierający związek

Info

Publication number: PL212238B1
Application number: PL375270A
Authority: PL
Inventors: Thierry Bouyssou; Frank Buettner; Ingo Konetzki; Sabine Pestel; Andreas Schnapp; Hermann Schollenberger; Kurt Schromm; Claudia Heine; Klaus Rudolf; Philipp Lustenberger; Christoph Hoenke
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-11
Publication date: 2012-08-31
Also published as: LU92433I2; NL300650I2; IL167900A; WO2004045618A3; CN1713914A; KR101092247B1; FR14C0049I2; RS20050361A; EP1562603A2; ES2326878T3; NO334314B1; PE20040694A1; ZA200502246B; JP4317138B2; PT1562603E; CN101735166A; HUS1400011I1; TWI343812B; DE50311502D1; PL375270A1

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki betamimetyczne o ogólnym wzorze 1:

2 3 w którym R¹, R² i R³ mają znaczenie podane w zastrzeżeniach i w opisie, a także zastosowanie tych związków do wytwarzania środka leczniczego do leczenia COPD (przewlekła obturacyjna choroba płuc - ang. chronic obstructive pulmonary disease), jak również preparat farmaceutyczny zawierający związek o ogólnym wzorze 1.

Związki betamimetyczne (substancje β-adrenergiczne) znane są ze stanu techniki. Wskazuje się tu na ogłoszony opis patentowy US nr 4 460 581, który proponuje związki beta mimetyczne do leczenia różnych chorób.

Z opisu patentowego EP nr 073 505 A (równoważny patent PL nr 139 375) znane są związki benzoheterocykliczne o wzorach zbliżonych do związków o ogólnym wzorze 1 i o właściwościach broncholitycznych, spazmolitycznych i przeciwalergicznych. Wymienione publikacje ujawniają jednak inne związki, charakteryzujące się zupełnie innymi niż w wynalazku właściwościami farmakologicznymi, a więc nie są to takie same związki. Niektóre związki betamimetyczne nie zostały jeszcze ujawnione w stanie techniki.

W przypadku leczenia chorób przy użyciu środków leczniczych często jest pożądane, aby dostarczać leki o dłuższym czasie trwania działania. W ten sposób można z reguły zapewnić, że potrzebne do uzyskania terapeutycznego efektu stężenie substancji czynnej w organizmie utrzymuje się przez dłuższy okres czasu bez konieczności zbyt częstego, powtarzanego podawania środka leczniczego. Aplikowanie substancji czynnej w dłuższych odstępach czasu przyczynia się poza tym w dużym stopniu do dobrego samopoczucia pacjenta.

Szczególnie pożądane jest sporządzenie środka leczniczego, który skutecznie pod względem terapeutycznym można stosować drogą jednorazowego aplikowania w ciągu dnia (dawka jednorazowa). Podawanie następujące raz dziennie ma tę zaletę, że pacjent może się względnie szybko przyzwyczaić do regularnego przyjmowania leku o określonych porach dnia.

Celem wynalazku jest więc dostarczenie substancji betamimetycznych, które z jednej strony wykazują korzyści lecznicze podczas leczenia COPD, a ponadto odznaczają się dłuższym czasem trwania działania i w związku z tym mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych o dłuższej aktywności. Zadaniem wynalazku jest w szczególności dostarczenie substancji betamimetycznych, które ze względu na swą długotrwałą aktywność można stosować do wytwarzania środka leczniczego do leczenia COPD, który to środek można aplikować raz dziennie. Obok wyżej wymienionych celów zadaniem wynalazku jest dostarczenie takich substancji betamimetycznych, które byłyby nie tylko nadzwyczaj aktywne, ale też odznaczałyby się wysoką selektywnością wobec adrenoreceptora β2.

Niespodziewanie stwierdzono, że wyżej wymienione zadania mogą być rozwiązane za pomocą związków według wynalazku.

Według wynalazku są to związki o ogólnym wzorze 1:

PL 212 238 B1 w którym:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-C4-alkil albo grupę -O-C1-C4-alkilową, ₂

R² oznacza atom wodoru, atom fluorowca, C1-C4-alkil albo grupę -O-C1-C4-alkilową, ₃

R³ oznacza C1-C4-alkil, OH, atom fluorowca, grupę -O-C1-C4-alkilową, grupę -O-C1-C4-alki-lenoCOOH albo grupę -O-C1-C4-alkileno-CO-O-C1-C4-alkilową, z tym zastrzeżeniem, że gdy R¹ i R² każdorazowo oznaczają grupę metylową w położeniu orto, ₃ to R³ nie może równocześnie oznaczać grupy OH.

Według wynalazku korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę metylową albo metoksylową, ₂

R² oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę metylową albo metoksylową, ₃

R³ oznacza grupę C1-C4-alkilową, OH, atom fluoru, chloru, bromu, grupę -O-C1-C4-alkilową, grupę -O-C1-C4-alkileno-COOH, -O-C1-C4-alkileno-CO-O-C1-C4-alkilową, z tym, że gdy R¹ i R² każdo₃ razowo oznaczają grupę metylową w położeniu orto, R³ nie może równocześnie oznaczać grupy OH.

Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym: n oznacza 1,

R oznacza atom wodoru albo C1-C4-alkil,

R oznacza C1-C4-alkil, OH, grupę -O-C1-C4-alkilową, -O-C1-C4-alkilową,

2 3 z tym, że gdy R¹ i R² każdorazowo oznaczają grupę metylową w położeniu orto, R³ nie może równocześnie oznaczać grupy OH.

Ponadto, korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, ₂

R² oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, ₃

R³ oznacza metyl, etyl, OH, grupę metoksylową, etoksylową, grupę -O-CH2-COOH, grupę -O12

-CH2-COO-metylową albo -O-CH2-COO-etylową, z tym, że gdy R¹ i R² każdorazowo oznaczają grupę ₃ metylową w położeniu orto, R³ nie może równocześnie oznaczać grupy OH.

₃

Równie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R³ oznacza grupę metoksylową, etoksylową, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metylową albo -O-CH2-COO-etylową, a R¹, R², R³ i n mają poprzednio podane znaczenie.

Szczególnie korzystne są związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1, w którym:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom fluorowca, C1-C4-alkil albo -O-C1-C4-alkil, ₂

R² oznacza atom fluorowca, C1-C4-alkil albo -O-C1-C4-alkil, ₃

R³ oznacza atom fluorowca, C1-C4-alkil albo -O-C1-C4-alkil, a bardziej korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom fluoru, chloru, grupę metylową albo metoksylową, ₂

R² oznacza atom fluoru, chloru, grupę metylową albo metoksylową, ₃

R³ oznacza atom fluoru, chloru, grupę metylową albo metoksylową.

Korzystne są związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1, w którym:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, ₂

R² oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupę metylową, ₃

R³ oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, t-butylową, OH, atom fluoru, chloru, bromu, grupę metoksylową, etoksylową, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2- COOH, grupę -O-CH2-COO-metylową, -O-CH2-COO-etylową, -O-CH2-CH2-COO-metylową, -O-CH2-CH2-COO-etylową, -O-CH2-CH2-CH2-COO-metylową, -O-CH2-CH2-CH2-COO-etylową, a szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, ₂

R² oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupę metylową, ₃

R³ oznacza OH, atom fluoru, chloru, grupę metylową, metoksylową, etoksylową albo -O-CH2-COOH,

PL 212 238 B1 a jeszcze bardziej korzystne są związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1, w którym:

n oznacza 1,

R¹ i R² oznaczają atom wodoru, ₃

R³ oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, t-butylową, OH, atom fluoru, chloru, bromu, grupę metoksylową, etoksylową, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2- COOH, grupę -O-CH2-COO-metylową, -O-CH2-COO-etylową, -O-CH2-CH2-COO-metylową, -O-CH2-CH2-COO-etylową, -O-CH2-CH2- CH2-COO-metylową, -O-CH2-CH2-CH2-COO-etylową, a spośród nich najbardziej korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym:

n oznacza 1,

R¹ i R² oznaczają atom wodoru, ₃

R³ oznacza OH, atom fluoru, chloru, grupę metoksylową, etoksylową, -O-CH2-COOH, korzystnie OH, atom fluoru, chloru, grupę etoksylową lub metoksylową.

Według wynalazku korzystne są też związki o ogólnym wzorze 1, w którym:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę C1-C4-alkilową albo -O-C1-C4-alkilową, ₂

R² oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę C1-C4-alkilową albo -O-C1-C4-alkiIową, ₃

R³ oznacza atom wodoru, a szczególnie korzystne spośród nich są związki o ogólnym wzorze 1, w którym:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę metylową lub metoksylową, ₂

R² oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę metylową lub metoksylową, ₃

R³ oznacza atom wodoru.

Dalszy korzystny aspekt wynalazku dotyczy związku o ogólnym wzorze 1, w którym ma on następującą strukturę:

Inny korzystny aspekt wynalazku dotyczy związku o ogólnym wzorze 1, w którym ma on następującą strukturę:

Jeszcze inny korzystny aspekt wynalazku dotyczy związku on następującą strukturę:

o ogólnym wzorze 1, w którym ma

PL 212 238 B1

Jeszcze inny korzystny aspekt wynalazku dotyczy związku o ogólnym wzorze 1, w którym ma on następującą strukturę:

Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1 według wynalazku, które występują w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów, korzystnie w postaci związków enancjomerycznie czystych.

Równie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1 według wynalazku, w których związki o wzorze 1 występują w postaci soli addycyjnych z kwasami farmakologicznie dopuszczalnymi oraz ewentualnie w postaci solwatów i/lub hydratów.

Wynalazek dotyczy także zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1.

Zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1 określonych tak jak w wynalazku, charakteryzuje się tym, że są one stosowane jako środki lecznicze.

Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy związki o ogólnym wzorze 1 określone tak jak w wynalazku, są stosowane do wytwarzania środka leczniczego do leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD).

Wynalazek dotyczy także preparatu farmaceutycznego.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1 określony tak jak w wynalazku.

Wynalazek dotyczy także preparatu farmaceutycznego do podawania przez inhalację.

Preparat farmaceutyczny do podawania przez inhalację charakteryzuje się tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1 określony tak jak w wynalazku.

Dla preparatu farmaceutycznego do podawania przez inhalację korzystne jest, gdy jest on wybrany z grupy obejmującej proszki inhalacyjne, aerozole do dawkowania zawierające gaz aerozolotwórczy oraz roztwory inhalacyjne wolne od gazów aerozolotwórczych.

Przykładami związków o ogólnym wzorze 1 są związki wybrane z grupy obejmującej następujące związki:

6-hydroksy-8-(1-hydroksy-2-[2-(4-metoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on;

6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(ester etylowy kwasu 4-fenoksyoctowego)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H- benzo[1,4]oksazyn-3-on;

6-hydroksy-8-(1-hydroksy-2-[2-(kwas 4-fenoksyoctowy)-1,1-dimetyloetyloamino]-etylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[1,1-dimetylo-2-(2,4,6-trimetylofenylo)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on;

6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-hydroksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on;

6-hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-izopropylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on;

PL 212 238 B1

8-{2-[2-(4-etylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(2,4-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(3,5-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-etoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on;

kwas 4-(4-{2-[2-hydroksy-2-(6-hydroksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)etyloamino]-2-metylopropylo}fenoksy)masłowy;

8-{2-[2-(3,4-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(2-chloro-4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-chlorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-bromofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-fluoro-3-metoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-fluoro-2,6-dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-chloro-2-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-chloro-3-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-chloro-2-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-{2,6-difluoro-4-metoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(2,5-difluoro-4-metoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-fluoro-3,5-dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(3,5-dichlorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(4-chloro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(3,4,5-trifluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on;

8-{2-[2-(3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on i

8-(2-[2-(3,4-dichlorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

Wyżej wymienione nowe związki mogą występować w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów lub racematów. Szczególnie związki te mogą

PL 212 238 B1 być w postaci związków enancjomerycznie czystych, przy czym enancjomery R związków mają szczególne znaczenie. Sposób rozdzielania racematów na poszczególne enancjomery jest znany ze stanu techniki i może być stosowany w analogiczny sposób do uzyskiwania enancjomerycznie czystych enancjomerów R, względnie S związków o wzorze 1.

Wyżej opisane związki mogą występować w postaci soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami oraz ewentualnie w postaci solwatów i/lub hydratów.

Jako sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami wymienia się na przykład sole wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, wodorosiarczan, wodorofosforan, wodorometanosulfonian, wodoroazotan, wodoromaleinian, wodorooctan, wodorobenzoesan, wodorocytrynian, wodorofumaran, wodorowinian, wodoroszczawian, wodorobursztynian, wodorobenzoesan i wodoro-p-toluenosulfonian, korzystnie chlorowodorek, bromowodorem, wodorosiarczan, wodorofosforan, wodorofumaran i wodorometanosulfonian.

Spośród wyżej wymienionych soli addycyjnych z kwasami zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne są sole kwasu chlorowodorowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu benzoesowego i kwasu octowego.

W przypadku stosowania zgodnie z wynalazkiem, związki o ogólnym wzorze 1 można ewentualnie stosować w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów. Jeżeli związki wprowadza się w postaci enancjomerycznie czystej, to korzystnie stosuje się enancjomery R.

Jako grupy alkilowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i nierozgałęzione grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się metyl, etyl, propyl lub butyl. Do oznaczania grup metyl, etyl, propyl albo butyl stosuje się ewentualnie skróty Me, Et, Prop albo Bu. Jeśli nie podano inaczej, definicje propyl i butyl obejmują wszelkie możliwe izomeryczne postacie danych reszt. I tak na przykład propyl obejmuje n-propyl i izopropyl, butyl obejmuje izobutyl, s-butyl i t-butyl, itp.

Jako grupy alkilenowe, jeśli nie podano inaczej, bierze się pod uwagę rozgałęzione i nierozgałęzione dwuwartościowe mostki alkilowe o 1 do 4 atomach węgla. Wymienia się na przykład metylen, etylen, n-propylen lub n-butylen.

Jako grupy alkiloksylowe (albo też grupy -O-alkilowe), jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i nierozgałęzione grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, które są związane poprzez atom tlenu. Przykładowo wymienia się grupę metyloksylową, etyloksylową, propyloksylową lub butyloksylową. Do określania grupy metyloksylowej, etyloksylowej, propyloksylowej lub butyloksylowej ewentualnie stosuje się również skróty MeO-, EtO-, PropO- albo BuO-. Jeśli nie podano inaczej, definicje grupy propyloksylowej i butyloksylowej obejmują wszelkie możliwe postacie izomeryczne każdorazowej grupy. I tak, na przykład, grupa propyloksylową obejmuje grupę n-propyloksylową i izopropyloksylową, grupa butyloksylową obejmuje grupę izobutyloksylową, s-butyloksylową i t-butyloksylową, itp. W ramach wynalazku zamiast określenia alkiloksy stosuje się też ewentualnie określenie alkoksy. I tak, do określania grupy metyloksylowej, etyloksylowej, propyloksylowej lub butyloksylowej, ewentualnie stosuje się również wyrażenia metoksy, etoksy, propoksy lub butoksy.

Jako chlorowiec w ramach wynalazku wymienia się fluor, chlor, brom lub jod. Jeśli nie podano inaczej, jako korzystny chlorowiec wymienia się fluor, chlor i brom.

Związki według wynalazku można wytwarzać analogicznie do metod opisanych w stanie techniki. Odpowiedni sposób postępowania znany jest na przykład z opisu US nr 4 460 581, którego treść włącza się tu jako odnośnik.

Niżej opisane przykłady służą do bliższego zilustrowania związków znanych ze stanu techniki, które to związki zgodnie z wynalazkiem można nieoczekiwanie stosować do leczenia COPD.

P r z y k ł a d 1. 6-Hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

ο.

OH

Związek ten jest znany z opisu US nr 4 460 581.

PL 212 238 B1

P r z y k ł a d 2. 8-{2-[1,1-dimetylo-3-fenylopropyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

Związek ten jest znany z opisu US nr 4 460 581.

Niżej opisane przykłady syntezy służą do bliższego zilustrowania nowych związków według wynalazku. Są one jednak rozumiane tylko jako przykładowe sposoby postępowania dla bliższego wyjaśnienia wynalazku, bez ograniczania do nich przedmiotu wynalazku.

P r z y k ł a d 3. 6-Hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-metoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]ety-

a) 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-benzyloksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

Do roztworu 3,6 g 1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy w 100 ml etanolu w temperaturze 70°C wprowadza się 7,5 g hydratu glioksalu 6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut. Następnie, w ciągu 30 minut w temperaturze 10-20°C dodaje się 1 g borowodorku sodu. Mieszaninę miesza się w ciągu godziny, dodaje się 10 ml acetonu i miesza się dalej w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml octanu etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml metanolu i 100 ml octanu etylu i zakwasza się stężonym kwasem solnym. Po dodaniu 100 ml eteru dietylowego wytrąca się produkt. Kryształy odsącza się, przemywa i przekrystalizowuje się z 50 ml etanolu. Wydajność: 7 g (68%, chlorowodorek); temperatura topnienia = 232-234°C.

b) 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(4-metoksyfenylo)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

6,8 g wyżej uzyskanego związku benzylowego w 125 ml metanolu uwodornia się z dodatkiem 1 g palladu osadzonego na węglu (5%) w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Katalizator odsącza się i przesącz uwalnia się od rozpuszczalnika. Po przekrystalizowaniu pozostałości z 50 ml acetonu i niewielkiej ilości wody otrzymuje się osad, który odsącza się i przemywa. Wydajność: 5,0 g (89%, chlorowodorek); temperatura topnienia = 155-160°C. Enancjomery (R) i (S) z przykładu 3 można otrzymywać z racematu na przykład za pomocą chiralnej HPLC (np. kolumna Chirobiotic T, 250 x 22,1 mm firmy Astec). Jako fazę ruchomą można stosować metanol z dodatkiem 0,05% trietyloaminy i 0,05% kwasu octowego. Jako materiał do wypełnienia kolumny można stosować żel krzemionkowy o uziarnieniu 5 pm, z którym kowalencyjnie związana jest glikoproteina teikoplanina. Czas retencji (enancjomer R) 40,1 minut, czas retencji (enancjomer S) 45,9 minut. Obydwa enancjomery otrzymuje się tą metodą w postaci wolnych zasad. Zgodnie z wynalazkiem duże znaczenie ma enancjomer R z przykładu 3.

P r z y k ł a d 4. 6-Hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(ester etylowy kwasu 4-fenoksyoctowego)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

PL 212 238 B1

a) 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(ester etylowy kwasu 4-fenoksyoctowego)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-benzyloksy- 4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 3a) z 15 g hydratu glioksalu 6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 11,8 g chlorowodorku 1,1-dimetylo-2-(ester etylowy kwasu 4-fenoksyoctowego)etyloaminy otrzymuje się związek tytułowy. Wydajność: 16,5 g (69%, chlorowodorek); temperatura topnienia = 212-214°C.

b) 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(ester etylowy kwasu 4-fenoksyoctowego)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on g wyżej otrzymanego alkoholu benzylowego rozpuszcza się w 100 ml etanolu, 100 ml metanolu i 10 ml wody i uwodornia się w obecności 1 g palladu osadzonego na węglu (5%). Po pobraniu teoretycznie obliczonej ilości wodoru katalizator odsącza się i przesącz zatęża się. Produkt krystalizujący podczas oddestylowywania rozpuszczalnika odsysa się i przemywa. Wydajność: 5,5 g, chlorowodorek); temperatura topnienia = 137-140°C.

Enancjomery (R) i (S) w tym przykładzie można otrzymywać drogą rozdzielania racematu analogicznie do zwykle stosowanych, znanych ze stanu techniki metod rozszczepiania racematów.

P r z y k ł a d 5. 6-Hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(kwas 4-fenoksyoctowy)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on

g chlorowodorku 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(ester etylowy kwasu 4-fenoksyoctowego)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu (przykład 4a) rozpuszcza się w 125 ml metanolu i uwodornia się w obecności 1 g palladu osadzonego na węglu (5%). Po pobraniu teoretycznie obliczonej ilości wodoru katalizator odsącza się. Do przesączu dodaje się 2,6 g wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 20 ml wody. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 30 minut, oddestylowuje się metanol i dodaje się 10 ml wody, 20 ml n-butanolu i 3,9 ml kwasu octowego. Wytrącony osad odsysa się i przemywa eterem dietylowym. Wydajność: 7 g (87%). Po przekrystalizowaniu z 0,5-molarnego kwasu solnego otrzymuje się chlorowodorek o temperaturze topnienia = 152°C.

P r z y k ł a d 6. 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(2,4,6-trimetylofenylo)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on

a) 1-(6-Benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-ono)-2-[1,1-dimetylo-2-(2,4,6-trimetylofenylo)etyloimino]etanon

7,2 g hydratu glioksalu 6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 3,6 g 1,1-dimetylo-2-(2,4,6-trimetylofenylo)etyloaminy ogrzewa się w ciągu godziny w 100 ml etanolu do temperatury 70°C. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsącza się i przemywa etanolem i eterem dietylowym. Wydajność:

8,6 g (94%); temperatura topnienia = 175°C.

PL 212 238 B1

b) 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(2,4,6-trimetylofenylo)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on

8,6 g zasady Schiffa otrzymanej według punktu 6a) rozpuszcza się w 100 ml etanolu i 20 ml THF, w ciągu 30 minut w temperaturze 10-20°C dodaje się 0,7 g borowodorku sodu i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny. Po dodaniu 10 ml acetonu miesza się dalej w ciągu 30 minut, po czym rozcieńcza się octanem etylu i wodą. Produkt krystalizujący podczas zakwaszania stężonym kwasem solnym odsącza się i przemywa. Wydajność: 7,4 g (80%, chlorowodorek); temperatura topnienia = 235°C (rozkład).

c) 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(2,4,6-trimetylofenylo)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

7,4 g związku benzylowego otrzymanego w punkcie b) w 125 ml metanolu z dodatkiem 1 g palladu osadzonego na węglu (5%) uwodornia się w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Produkt krystalizujący po dodaniu acetonu odsysa się i przemywa się acetonem i eterem dietylowym. Wydajność: 5 g (78%, chlorowodorek); temperatura topnienia 160°C (rozkład).

P r z y k ł a d 7. 6-Hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-hydroksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn- 3-on

a) 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-benzyloksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

Związek tytułowy otrzymuje się z 10 g hydratu glioksalu 6-benzyloksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 4,6 g 1,1-dimetylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloaminy analogicznie do przykładu 3a). Wydajność: 9,0 g (64%, chlorowodorek); temperatura topnienia = 255-258°C.

b) 8-{2-[1,1-dimetylo-2-(4-hydroksyfenylo)etyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

5,7 g wyżej uzyskanego produktu sprzęgania uwodornia się w obecności 0,6 g palladu osadzonego na węglu (5%) w 100 ml metanolu. Po pobraniu teoretycznie obliczonej ilości wodoru katalizator odsącza się, a przesącz uwalnia się od rozpuszczalnika. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu, stosując ogrzewanie i następnie traktuje się eterem dietylowym. Wytrącony produkt odsysa się i raz przekrystalizowuje z wody. Wydajność: 3,6 g (72%, chlorowodorek); temperatura topnienia = 159-162°C.

P r z y k ł a d 8. 6-Hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-izopropylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-etylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

a) 1-(4-Izopropylofenylo)-2-metylopropan-2-ol

Przez reakcję związku Grignarda, wytworzonego z 20 g (119 mmoli) chlorku 4-izopropylobenzylowego, z 11,4 ml (155 mmoli) acetonu otrzymuje się związek docelowy w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 13,0 g (57%); spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 193.

PL 212 238 B1

b) N-[2-(4-Izopropylofenylo)-1,1-dimetyloetylo]acetamid

Prowadzi się reakcję Rittera z użyciem 10,2 g (53 mmoli) 1-(4-izopropylofenylo)-2-metylopropan-2-olu w sposób opisany w przykładzie 9b). Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i alkalizuje się za pomocą roztworu wodorotlenku sodu, przy czym wytrąca się osad. Osad ten odsysa się i suszy. Wydajność: 9,90 g (80%); spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 234.

c) 2-(4-Izopropylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamina

Analogicznie do przykładu 9c) reakcji poddaje się 9,80 g (42 mmoli) N-[2-(4-izopropylofenylo)-1,1-dimetyloetylo]acetamidu. Wydajność: 7,00 g (71%, chlorowodorek); temperatura topnienia 202-206°C.

d) 6-Benzyloksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-izopropylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

2,18 g (6,1 mmoli) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 1,1 g (5,8 mmoli) 2-(4-izopropylofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy miesza się w ciągu godziny w temperaturze 50-80°C w 40 ml etanolu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 0,24 g (6,3 mmoli) borowodorku sodu. Mieszaninę miesza się w ciągu godziny, rozcieńcza się 5 ml acetonu i mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zakwasza się kwasem solnym, dodaje się 100 ml wody i 80 ml octanu etylu i alkalizuje się amoniakiem. Fazę organiczną oddziela się, suszy się nad siarczanem sodu i uwalnia się od rozpuszczalnika. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml octanu etylu i 10 ml wody, zakwasza się stężonym kwasem solnym i rozcieńcza się eterem dietylowym. Dodaje się środek ułatwiający krystalizację, po czym osad odsysa się i przemywa. Otrzymuje się białą substancję stałą. Wydajność: 1,7 g (52%, chlorowodorek); temperatura topnienia 220-222°C.

e) 6-Hydroksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-izopropylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

1,6 g (3,0 mmole) 6-benzyloksy-8-{1-hydroksy-2-[2-(4-izopropylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]etylo}-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-onu rozpuszcza się w metanolu i uwodornia się przy użyciu palladu osadzonego na węglu jako katalizatora pod ciśnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej. Katalizator odsysa się, rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość przekrystalizowuje się z izopropanolu, otrzymując białą substancję stałą. Wydajność: 1,1 g (85%, chlorowodorek); temperatura topnienia 248-250°C; spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 399.

P r z y k ł a d 9. 8-{2-[2-(4-Etylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-

a) 1-(4-Etylofenylo)-2-metylopropan-2-ol

Do 39 ml 3-molowego roztworu bromku metylomagnezowego w eterze dietylowym, chłodząc w kąpieli lodowej, wkrapla się 14,8 g (90 mmoli) 1-(4-etylofenylo)propan-2-onu rozpuszczonego w eterze dietylowym w taki sposób, aby temperatura nie przekraczała 30°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1,5 godziny, po czym poddaje hydrolizie za pomocą 10% roztworu chlorku amonu. Po oddzieleniu fazy organicznej fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone fazy eterowe przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się. Tak uzyskany olej poddaje się bezpośrednio dalszej reakcji. Wydajność: 15,5 g (90%).

b) N-[2-(4-Etylofenylo)-1,1-dimetyloetylo]acetamid

Do 15,5 g (87 mmoli) 1-(4-etylofenylo)-2-metylopropan-2-olu w 4,8 ml (91 mmoli) acetonitrylu i 15 ml lodowatego kwasu octowego wkrapla się w ciągu 15 minut 6,2 ml stężonego kwasu siarkowego, przy czym temperatura wzrasta do 65°C. Następnie mieszaninę miesza się w ciągu godziny, rozcieńcza się wodą z lodem i alkalizuje się stężonym roztworem wodorotlenku sodu. Miesza się dalej w ciągu 30 minut, po czym wytrącony osad odsysa się i przemywa wodą. Surowy produkt rozpuszcza

PL 212 238 B1 się w octanie etylu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Do uzyskanego oleju dodaje się eter naftowy, przy czym wytrąca się osad, który odsącza się i suszy. Wydajność: 16,3 g (85%); temperatura topnienia 90-92°C.

c) 2-(4-Etylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamina

16,3 g (74 mmoli) N-[2-(4-etylofenylo)-1,1-dimetyloetylo]acetamidu i 8,0 g wodorotlenku potasu ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 15 godzin w 60 ml glikolu etylenowego. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę z lodem i trzykrotnie ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i uwalnia się od rozpuszczalnika. W celu uzyskania chlorowodorku surowy produkt rozpuszcza się w acetonitrylu i dodaje się kolejno eterowy roztwór kwasu solnego i eter dietylowy. Wytrącony osad odsysa się i suszy. Wydajność: 11,0 g (69%, chlorowodorek); temperatura topnienia 165-167°C.

d) 6-Benzyloksy-8-{2-[2-(4-etylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

Związek docelowy wytwarza się analogicznie do przykładu 8d) z 2,14 g (6,0 mmoli) 6-benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 1,0 g (5,6 mmoli) 2-(4-etylofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy, otrzymując białą substancję stałą. Wydajność: 1,7 g (54%, chlorowodorek); temperatura topnienia 210-214°C.

e) 8-{2-[2-(4-Etylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on

W wyniku hydrogenolizy 1,45 g (2,75 mmoli) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(4-etylofenylo)-1,1-dimetylo0etyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu według przykładu 8e) otrzymuje się związek docelowy w postaci białej substancji stałej. Wydajność: 1,07 g (92%, chlorowodorek); temperatura topnienia 266-269°C; spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 385.

P r z y k ł a d 10. 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

ο.

OH

a) 1-Fluoro-2-metylo-4-(2-metylopropenylo)benzen

Do 100 ml 0,5-molarnego roztworu bromku 4-fluoro-3-metylofenylomagnezowego w THF dodaje się w ciągu 30 minut 4,7 ml (50 mmoli) aldehydu izopropylowego, przy czym temperatura wzrasta do 45°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, po czym poddaje się hydrolizie za pomocą 10% roztworu chlorku amonu. Po oddzieleniu fazy organicznej ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża. Tak otrzymany alkohol rozpuszcza się w 100 ml toluenu, dodaje się 1 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa się w ciągu 3 godzin z oddzielaczem wody. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody i alkalizuje się za pomocą stężonego roztworu wodorotlenku sodu. Po oddzieleniu fazy organicznej przemywa się ją wodą, suszy się nad siarczanem sodu i uwalnia się od rozpuszczalnika. Po frakcjonowanej destylacji pozostałości otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnej cieczy (temperatura wrzenia 80-85°C/10 mbar). Wydajność: 4,1 g (50%).

b) N-[2-(4-Fluoro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloformamid

Do 1,5 g (31 mmoli) cyjanku sodu w 5 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze 5-15°C wkrapla się 4,9 ml stężonego kwasu siarkowego. Następnie do mieszaniny dodaje się 3,9 g (24 mmoli) 1-fluoro-2-metylo-4-(2-metylopropenylo)benzenu rozpuszczonego w 10 ml lodowatego kwasu octowego i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 50-60°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą z lodem, alkalizuje się za pomocą stężonego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje się dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i uwalnia się w próżni od rozpuszczalnika. Tak otrzymany lekko żółty olej bezpośrednio poddaje się dalszej reakcji. Wydajność:

4,3 g (87%).

PL 212 238 B1

c) 2-(4-Fluoro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamina

4,3 g (20,6 mmoli) N-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetylo]formamidu, 20 ml stężonego kwasu solnego i 20 ml wody ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, alkalizuje się stężonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje się dichlorometanem. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, dodaje się eterowy kwas solny i chłodzi się. Wytrącone kryształy odsysa się i przemywa się eterem dietylowym i suszy. Otrzymuje się białą substancję stałą. Wydajność: 3,9 g (87%, chlorowodorek); temperatura topnienia 196-198°C.

d) 6-Benzyloksy-8-{2-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

1,10 g (3,1 mmoli) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 0,50 g (2,8 mmoli) 2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 8d i poddaje się dalszej reakcji. Otrzymuje się białą substancję stałą. Wydajność: 0,75 g (47%, chlorowodorek); temperatura topnienia 228-230°C.

e) 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

W wyniku uwodorniania 0,70 g (1,4 mmoli) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(4-fluoro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu otrzymuje się związek docelowy w postaci białej substancji stałej. Wydajność: 0,50 g (87%, chlorowodorek); temperatura topnienia 278-280°C; spektroskopia masowa: [M + H]⁺ = 389.

P r z y k ł a d 11. 8-{2-[2-(4-Fluoro-2-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

ο.

OH

a) Ester 1-(4-fluoro-2-metylofenylo)-2-metylopropylowy kwasu octowego

500 ml 0,5-molowego roztworu bromku 4-fluoro-6-metylofenylomagnezowego i 23,2 ml (260 ml) aldehydu izopropylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 10a). Po hydrolizie za pomocą 10% roztworu chlorku amonu fazę wodną oddziela się i ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się. Tak otrzymany alkohol rozpuszcza się następnie w 50 ml bezwodnika octowego, dodaje się 1 ml stężonego kwasu siarkowego i miesza się, ogrzewając do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, miesza się w ciągu dalszej godziny i alkalizuje się. Ekstrahuje się dichlorometanem, fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje się. Pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji i otrzymuje się produkt w postaci bezbarwnej cieczy (temperatura wrzenia 105-110°C/8 mbar). Wydajność: 29,0 g (52%).

b) N-[2-(4-Fluoro-2-metylofenylo)-1,1-dimetyloetylo]formamid

29,0 g (130 mmoli) estru 1-(4-fluoro-2-metylofenylo)-2-metylopropylowego kwasu octowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 10b) i poddaje obróbce. Otrzymuje się żółty olej. Wydajność: 27,0 g (99%).

c) 2-(4-Fluoro-2-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamina W celu uzyskania aminy 27,0 g (130 mmoli) N-[2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-1,1-dimetyloetylo]-formamidu poddaje się reakcji według przykładu 10c). Otrzymuje się białą substancję stałą. Wydajność: 15,5 g (55%, chlorowodorek); temperatura topnienia 277-280°C.

d) 6-Benzyloksy-8-{2-[2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4Hbenzo[1,4]oksazyn-3-on

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 8d) z 0,95 g (2,66 mmoli) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 0,43 g (2,37 mmoli) 2-(4-fluoro-2-me14

PL 212 238 B1 tylofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy. Wydajność: 0,75 g (55%, chlorowodorek); temperatura topnienia 233-236°C.

e) 8-{2-[2-(4-Fluoro-2-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

W wyniku debenzylowania 0,70 g (1,36 mmoli) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu otrzymuje się związek docelowy w postaci białej substancji stałej. Wydajność: 0,50 g (87%, chlorowodorek); temperatura topnienia 278-280°C; spektroskopia masowa: [M + H]⁺ = 389.

P r z y k ł a d 12. 8-{2-[2-(2,4-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

ο.

'F

OH

a) 1-(2,4-Difluorofenylo)-2-metylopropan-2-ol

Do 500 ml 0,25-molarnego roztworu bromku 2,4-difluorobenzylomagnezowego w eterze dietylowym wkrapla się w ciągu 20 minut 11,0 ml acetonu rozcieńczonego 50 ml eteru dietylowego. Następnie, w ciągu 1,5 godziny ogrzewa się, mieszając, do wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym hydrolizuje się za pomocą 10% roztworu chlorku amonu. Fazę eterową oddziela się, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się. Po frakcjonowanej destylacji pozostałości otrzymuje się alkohol w postaci bezbarwnej cieczy (temperatura wrzenia 70-73°C/2 mbar). Wydajność: 20,0 g (86%).

b) N-[2-(2,4-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetylo]formamid g (110 mmoli) 1-(2,4-difluorofenylo)-2-metylopropan-2-olu poddaje się reakcji Rittera według przykładu 10b). Otrzymuje się żółty olej. Wydajność: 22,0 g (94%).

c) 2-(2, 4-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamina

22,0 g (100 mmoli) N-[2-(2,4-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetylo]formamidu poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 10c). Wydajność: 16,0 g (72%, chlorowodorek); temperatura topnienia 201-203°C.

d) 6-Benzyloksy-8-{2-[2-(2,4-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

0,89 g (2,49 mmoli) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 0,40 g (2,16 mmoli) 2-(2,4-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie 8d). Wydajność: 0,80 g (62%, chlorowodorek); temperatura topnienia 245-247°C.

e) 8-{2-[2-(2,4-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

W wyniku hydrogenolizy 0,70 g (1,35 mmoli) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(2,4-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu otrzymuje się związek docelowy w postaci białej substancji stałej. Wydajność: 0,48 g (83%, chlorowodorek); temperatura topnienia 279-280°C; spektroskopia masowa: [M + H]⁺ = 393.

P r z y k ł a d 13. 8-{2-[2-(3,5-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn- 3-on

O.

OH

PL 212 238 B1

a) 1-(3,5-Difluorofenylo)-2-metylopropan-2-ol

Związek docelowy otrzymuje się przez reakcję związku Grignarda wytworzonego z 25,0 g (121 mmoli) bromku 3,5-difluorobenzylu z 12,6 ml (171 mmoli) acetonu. Otrzymuje się żółty olej. Wydajność: 13,5 g (60%).

b) 2-(3, 5-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamina

5,5 g (29,5 mmoli) 1-(3,5-difluorofenylo)-2-metylopropan-2-olu i 1,8 g cyjanku sodu poddaje się reakcji Rittera, otrzymując 7,0 g formamidu, który w celu odszczepienia grupy formylowej traktuje się kwasem solnym. Otrzymuje się lekko żółty olej. Wydajność: 4,6 g (75%).

c) 6-Benzyloksy-8-{2-[2-(3,5-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

Związek ten wytwarza się z 1,73 g (4,84 mmoli) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]- oksazyn-3-onu i 0,80 g (4,32 mmoli) 2-(3,5-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy w znany sposób. Wydajność: 1,50 g (58%, chlorowodorek); temperatura topnienia 240-244°C.

d) 8-{2-[2-(3,5-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

W wyniku hydrogenolizy 1,30 g (2,43 mmoli) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(3,5-difluorofenylo)-1,1dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu otrzymuje się związek docelowy w postaci białej substancji stałej. Wydajność: 0,90 g (86%, chlorowodorek); temperatura topnienia 150-158°C; spektroskopia masowa: [M + H]⁺ = 393.

P r z y k ł a d 14. 8-{2-[2-(4-Etoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

a) Ester benzylowy kwasu [2-(4-etoksyfenylo)-1,1-dimetyloetylo]karbaminowego

15,0 g (50 mmoli) estru benzylowego kwasu [2-(4-hydroksyfenylo)-1,1-dimetyloetylo]karbaminowego miesza się z 7,5 ml (92 mmoli) jodku etylu i 21 g (150 mmoli) węglanu potasu w ciągu 10 godzin w temperaturze 90-100°C. Mieszaninę reakcyjną traktuje się octanem etylu, dwukrotnie przemywa się wodą i suszy się nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się żółty olej (15,0 g, 92%), który bezpośrednio poddaje się dalszej reakcji.

b) 2-(4-Etoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamina

Do roztworu 15,0 g (49 mmoli) estru benzylowego kwasu [2-(4-etoksyfenylo)-1,1-dimetyloetylo]-karbaminowego w 100 ml lodowatego kwasu octowego wprowadza się 2 g palladu osadzonego na węglu (10%) i następnie uwodornia się pod ciśnieniem 5 bar w temperaturze 40-50°C. Katalizator odsącza się, a przesącz uwalnia się od rozpuszczalnika. Pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości wody, alkalizuje się stężonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się. Surowy produkt rozpuszcza się w acetonitrylu i zakwasza się eterowym kwasem solnym. Osad wytrącający się po dodaniu eteru dietylowego odsysa się i suszy. Wydajność: 8,8 g (chlorowodorek, 84%); temperatura topnienia 198-200°C.

c) 6-Benzyloksy-8-{2-[2-(4-etoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

2,14 g (6,0 mmoli) 6-benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 1,0 g (5,2 mmoli) 2-(4-etoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy miesza się w 40 ml etanolu w ciągu godziny w temperaturze 50-80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 0,23 g (6,0 mmoli) borowodorku sodu i mieszaninę miesza się dalej w ciągu godziny. Do mieszaniny dodaje się 5 ml acetonu, miesza się w ciągu 30 minut, zakwasza się lodowatym kwasem octowym i zatęża się. Do pozostałości dodaje się wodę i octan etylu i alkalizuje się. Fazę organiczną oddziela się, przemywa się

PL 212 238 B1 wodą, suszy się nad siarczanem sodu i w próżni uwalnia się od rozpuszczalnika. Pozostałość ponownie rozpuszcza się w octanie etylu i wodzie, dodaje się stężony kwas solny i rozcieńcza się eterem dietylowym. Wytrącony osad odsysa się i przemywa eterem dietylowym. Otrzymuje się białą substancję stałą. Wydajność: 2,0 g (61%, chlorowodorek); temperatura topnienia 214-216°C.

d) 8-{2-[2-(4-Etoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-on

1,5 g (2,8 mmoli) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(4-etoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-onu w 80 ml metanolu uwodornia się w obecności 250 mg palladu osadzonego na węglu (10%) jako katalizatora w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Katalizator odsysa się, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się, ogrzewając, w 5 ml etanolu, zaszczepia się i rozcieńcza się octanem etylu. Wytrącony osad odsącza się i przemywa. Otrzymuje się białą substancję stałą. Wydajność: 1,0 g (83%, chlorowodorek); temperatura topnienia 232-235°C; spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 401.

P r z y k ł a d 15. 8-{2-[2-(3,5-Dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

a) 1-(3,5-Dimetylofenylo)-2-metylopropanol-2-ol

Związek ten otrzymuje się przez reakcję estru etylowego kwasu (3,5-dimetylofenylo)octowego z bromkiem metylomagnezowym.

b) 2-(3,5-Dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamina

Przez reakcję 6,00 g (34 mmoli) 1-(3,5-dimetylofenylo)-2-metylopropanol-2-olu i 2,00 g (41 mmoli) cyjanku sodu metodą reakcji Rittera otrzymuje się 2,40 g 2-(3,5-dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloformamidu (wydajność 35%). W celu uwolnienia aminy formamid (2,40 g, 11,7 mmoli) traktuje się kwasem solnym. Prowadzenie reakcji i obróbka następuje analogicznie do przykładu 10c). Otrzymuje się olej. Wydajność: 1,70 g (82%); spektroskopia masowa: [M + H]⁺ = 178.

c) 6-Benzyloksy-8-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 8d) z 1,47 g (4,1 mmoli) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 0,65 g (3,7 mmoli) 2-(3,5-dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy. Wydajność: 1,1 g (51%, chlorowodorek); temperatura topnienia 220-222°C.

d) 8-{2-[2-(3,5-Dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

Związek docelowy otrzymuje się przez hydrogenolizę 0,90 g (1,71 mmoli) 6-benzyloksy-8-{2-[2-(3,5-dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i przekrystalizowanie surowego produktu z izopropanolu. Otrzymuje się białą substancję stałą. Wydajność: 0,50 g (69%, chlorowodorek); temperatura topnienia 235-238°C; spektroskopia masowa: [M + H]⁺ = 385.

P r z y k ł a d 16. Kwas 4-(4-{2-[2-hydroksy-2-(6-hydroksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyn-8-ylo)etyloamino]-2-metylopropylo}fenoksy)masłowy

PL 212 238 B1

a) Ester etylowy kwasu 4-[4-(2-amino-2-metylopropylo)fenoksy]masłowego

4,5 g (15,0 mmoli) estru benzylowego kwasu [2-(4-hydroksyfenylo)-1,1-dimetyloetylo]karbaminowego, 2,3 ml (16,0 mmoli) estru etylowego kwasu 4-bromomasłowego, 2,3 g (16,6 mmoli) węglanu potasu i 0,3 g (1,8 mmoli) jodku potasu w 20 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w ciągu 13 godzin w temperaturze 120°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i przemywa kolejno wodą, roztworem wodorotlenku sodu i wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie (eluent: cykloheksan/octan etylu = 9:1). Otrzymuje się 5,0 g żółtego oleju, który rozpuszcza się w 50 ml kwasu octowego i uwodornia w obecności 1,0 g palladu na węglu jako katalizatora w temperaturze 40°C i pod ciśnieniem 3 bar. Katalizator odsącza się, a przesącz uwalnia się od rozpuszczalnika. Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym i traktuje się eterowym kwasem solnym. Wytrącony osad odsysa się i suszy. Wydajność: 2,9 g (66% po 2 etapach, chlorowodorek); temperatura topnienia 103-105°C.

b) Ester etylowy kwasu 4-(4-{2-[2-(6-benzyloksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)-2-hydroksyetyloamino]-2-metylopropylo}fenoksy)masłowego

1,20 g (3,36 mmoli) benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 0,90 g (3,22 mmoli) estru etylowego kwasu 4-[4-(2-amino-2-metylopropylo)fenoksy]masłowego poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie 8d). Surowy produkt rozpuszcza się w 10 ml octanu etylu i 10 ml wody i mieszając dodaje się kwas szczawiowy. Roztwór rozcieńcza się eterem dietylowym i wytrącony osad odsysa się i przemywa eterem dietylowym. Wydajność: 1,20 g (54%, szczawian); temperatura topnienia 223-227°C.

c) Kwas 4-(4-{2-[2-(6-benzyloksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)-2-hydroksyetyloamino]-2-metylopropylo}fenoksy)masłowy

Do roztworu 1,00 g (1,73 mmoli) estru etylowego kwasu 4-(4-{2-[2-(6-benzyloksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)-2-hydroksyetyloamino]-2-metylopropylo}fenoksy)masłowego w 25 ml metanolu wprowadza się 2,5 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 30 minut, po czym zobojętnia się 1N kwasem solnym. Roztwór zatęża się, a uzyskany olej rozpuszcza się, ogrzewając, w 5 ml n-butanolu. Po dodaniu środka wspomagającego krystalizację wytrąca się osad, który odsysa się i przemywa acetonem i eterem dietylowym. Wydajność: 0,75 g (79%); temperatura topnienia 216-218°C.

d) Kwas 4-(4-{2-[2-hydroksy-2-(6-hydroksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)-etyloamino]-2-metylopropylo}fenoksy)masłowy

0,70 g (1,28 mmoli) kwasu 4-(4-{2-[2-(6-benzyloksy-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)-2-hydroksyetyloamino]-2-metylopropylo}fenoksy)masłowego rozpuszcza się w 25 ml metanolu i 2 ml kwasu octowego i uwodornia się w obecności 150 mg palladu na węglu (10%) w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Katalizator odsącza się, a przesącz uwalnia się od rozpuszczalnika. Produkt otrzymuje się drogą krystalizacji z mieszaniny metanol/aceton. Wydajność: 0,40 g (68%); temperatura topnienia 201-204°C; spektroskopia masowa: [M + H]⁺ = 459.

P r z y k ł a d 17. 8-{2-[2-(3,4-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

a) 1-(3,4-Difluorofenylo)-2-metylopropan-2-ol

Z 23,0 g (111 mmoli) bromku 3,4-difluorobenzylu wytwarza się związek Grignarda, który następnie poddaje się reakcji z 11,6 ml (158 mmoli) acetonu. Otrzymuje się lekko żółty olej. Wydajność:

9,7 g (47%); wartość Rf: 0,55 (octan etylu/eter naftowy = 1:3).

PL 212 238 B1

b) N-[2-(3,4-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetylo]formamid

Związek docelowy otrzymuje się przez reakcję Rittera z 4,0 g (21,5 mmoli) 1-(3,4-difluorofenylo)-2-metylopropan-2-olu. Otrzymuje się lekko żółty olej. Wydajność: 4,0 g (87%); spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 214.

c) 2- (3,4-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamina

4,00 g (18,5 mmoli) N-[2-(3,4-difluorofenylo)-1,1-dimetyloetylo]formamidu rozpuszcza się w etanolu, dodaje się stężony kwas solny i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Roztwór reakcyjny wylewa się do wody z lodem, alkalizuje się wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje się eterem t-butylometylowym. Fazy organiczne przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się. Otrzymuje się żółty olej. Wydajność: 3,2 g (92%); spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 186.

d) 8-{2-[2-(3,4-Difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on

357 mg (1 mmol) 6-benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 185 mg (1 mmol) 2-(3,4- difluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy miesza się w ciągu 30 minut w 5 ml tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę chłodzi się do 0°C i w atmosferze argonu wkrapla się 1,5 ml 2-molarnego roztworu borowodorku litu w tetrahydrofuranie. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, dodaje się 10 ml dichlorometanu i 3 ml wody, miesza się _® przez dalszą godzinę, po czym sączy przez Extrelut^®. Eluat zawierający etanoloaminę uwalnia się od rozpuszczalnika. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i uwodornia się w obecności palladu osadzonego na węglu (10%) jako katalizatora pod ciśnieniem 2,5 bar i w temperaturze pokojowej. Następnie katalizator oddziela się, a surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie. Otrzymuje się białą substancję stałą. Wydajność: 31 mg (6%, trifluoroetylooctan); spektroskopia masowa: [M + H]⁺ = 393.

P r z y k ł a d 18. 8-{2-[2-(2-Chloro-4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4] oksazyn-3-on

ο.

OH

a) 1-(2-Chloro-4-fluorofenylo)-2-metylopropan-2-ol

Związek ten wytwarza się z 20 g (97 mmoli) estru metylowego kwasu (2-chloro-4-fluorofenylo)-octowego i 98 ml 3-molarnego roztworu bromku metylomagnezowego analogicznie do przykładu 8a).

b) N-[2-(2-Chloro-4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetylo]formamid

7,5 g (37 mmoli) 1-(2-chloro-4-fluorofenylo)-2-metylopropan-2-olu poddaje się reakcji i obróbce w sposób opisany w przykładzie 10b). Tak otrzymany olej poddaje się dalszemu oczyszczaniu drogą chromatografii na krótkiej kolumnie z żelem krzemionkowym (eter naftowy/octan etylu = 9:1). Otrzymuje się olej. Wydajność 7,4 g (87%); spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 230/232.

c) 2-(2-Chloro-4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamina

7,4 g (32 mmoli) N-[2-(2-chloro-4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetylo]formamidu poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie 17c). Otrzymuje się brunatny olej. Wydajność: 5,14 g (79%); spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 202/204.

d) 8-{2-[2-(2-Chloro-4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn 3-on

357 mg (1 mmol) 6-benzyloksy-8-(2-etoksy-2-hydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 202 mg (1 mmol) 2-(2-chloro-4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy poddaje się reakcji z borowodorkiem litu analogicznie do przykładu 10d). W celu odbenzylowania tak otrzymanej etanoloaminy związek ten rozpuszcza się w 3 ml dichlorometanu i chłodzi się do temperatury -78°C. W tej temperaturze wkrapla się 2 ml 1-molarnego roztworu tribromku boru w dichlorometanie i pozostawia do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 10 ml dichlorometanu i 3 ml _® wody i sączy się przez Extrelut^®. Eluat uwalnia się od rozpuszczalnika, a pozostałość oczyszcza się

PL 212 238 B1 drogą chromatografii. Otrzymuje się białą substancję stałą. Wydajność: 70 mg (13%, trifluoroetylooctan); spektroskopia masowa: [M + H]⁺ = 409/11.

P r z y k ł a d 19. 8-{2-[2-(4-Chlorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydro-

Do roztworu 300 mg (0,91 mmola) 6-benzyloksy-8-(2,2-dihydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]-oksazyn-3-onu i 200 mg (1,09 mmoli) 2-(4-chlorofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy w 3 ml etanolu wprowadza się sito molekularne i mieszaninę miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 80°C. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, dodaje się 35 mg (0,91 mmola) borowodorku sodu i miesza się w ciągu 1 godziny. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne uwalnia się od rozpuszczalnika, a pozostałość poddaje się chromatografii (eluent: heksan/octan etylu/metanol), przy czym otrzymuje się 305 mg etanoloaminy. Związek ten rozpuszcza się w 3 ml dichlorometanu i w atmosferze argonu chłodzi się do temperatury -78°C. Wkrapla się 3 ml 1-molarnego roztworu tribromku boru w dichlorometanie i mieszaninę miesza się w ciągu godziny w temperaturze -78°C i w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, w temperaturze -78°C wkrapla się 3 ml stężonego roztworu amoniaku i mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór chlorku amonu i ekstrahuje się octanem etylu. Połączone fazy organiczne zatęża się, a pozostałość dla dalszego oczyszczania poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, eluent: dichlorometan/metanol + 1% amoniaku). Otrzymuje się beżową substancję stałą: 93 mg (26%); spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 391.

P r z y k ł a d 20. 8-{2-[2-(4-Bromofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

Wytwarzanie etanoloaminy i odbenzylowanie prowadzi się w sposób opisany w przykładzie 19, stosując 300 mg (0,91 mmola) 6-benzyloksy-8-(2,2-dihydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 250 mg (1,09 mmoli) 2-(4-bromofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy. Otrzymuje się beżową substancję stałą. Wydajność: 54 mg (14%); spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 435, 437.

P r z y k ł a d 21. 8-{2-[2-(4-Fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on

PL 212 238 B1

300 mg (0,91 mmola) 6-benzyloksy-8-(2,2-dihydroksyacetylo)-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-onu i 183 mg (1,09 mmoli) 2-(4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloaminy rozpuszcza się w 3 ml etanolu. Wprowadza się sito molekularne i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 35 mg (0,91 mmola) borowodorku sodu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje się roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się octanem etylu. Fazy organiczne zatęża się, a pozostałość poddaje się chromatografii (eluent: heksan/octan etylu/metanol). Tak otrzymaną etanoloaminę (223 mg) w celu odszczepienia benzylowej grupy ochronnej rozpuszcza się w metanolu i uwodornia się w obecności 150 mg wodorotlenku palladu jako katalizatora w temperaturze pokojowej i pod nor_® malnym ciśnieniem. Katalizator oddziela się drogą sączenia przez Celite^®, przesącz uwalnia się od rozpuszczalnika, a pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy; eluent: dichlorometan/metanol). Otrzymuje się beżową substancję stałą. Wydajność: 76 mg (22%); spektrometria masowa: [M + H]⁺ = 375.

Analogicznie do powyższych przykładów syntezy można ponadto wytwarzać następujące związki według wynalazku o wzorze 1.

P r z y k ł a d 22. 8-{2-[2-(4-Fluoro-3-metoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 23. 8-{2-[2-(4-Fluoro-2,6-dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 24. 8-{2-[2-(4-Chloro-2-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 25. 8-{2-[2-(4-Chloro-3-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on,

P r z y k ł a d 26. 8-{2-[2-(4-Chloro-2-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 27. 8-{2-[2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 28. 8-{2-[2-(2,6-Difluoro-4-metoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 29. 8-{2-[2-(2,5-Difluoro-4-metoksyfenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 30. 8-{2-[2-(4-Fluoro-3,5-dimetylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 31. 8-{2-[2-(3,5-Dichlorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 32. 8-{2-[2-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 33. 8-{2-[2-(3,4,5-Trifluorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo-[1,4]oksazyn-3-on.

P r z y k ł a d 34. 8-{2-[2-(3-Metylofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn 3-on.

P r z y k ł a d 35. 8-{2-[2-(3,4-Dichlorofenylo)-1,1-dimetyloetyloamino]-1-hydroksyetylo}-6-hydroksy-4H-benzo[1,4]oksazyn-3-on.

Związki o ogólnym wzorze 1 można stosować zgodnie z wynalazkiem same albo w kombinacji z innymi substancjami czynnymi według wynalazku o wzorze 1. Związki o ogólnym wzorze 1 można też ewentualnie stosować w kombinacji z dalszymi substancjami farmakologicznie czynnymi. Wymienia się tu zwłaszcza substancje antycholinergiczne, ewentualnie inne substancje betamimetyczne, przeciwalergiczne, inhibitory PDE IV, antagonisty PAF, antagonisty leukotrienów i kortykosteroidy oraz kombinacje tych substancji czynnych.

Jako korzystne przykłady substancji antycholinergicznych wymienia się sole ipratropiowe, oksytropiowe i tiotropiowe. Kombinacje środków leczniczych, które obok związków według wynalazku o wzorze 1 zawierają wyżej wymienione sole, zawierają korzystnie takie sole ipatropiowe, oksytropiowe lub tiotropiowe, w których anion wybrany jest z grupy obejmującej chlorek, bromek, jodek, siarPL 212 238 B1 czan, fosforan, metanosulfonian, azotan, maleinian, octan, cytrynian, fumaran, winian, szczawian, bursztynian, benzoesan i p-toluenosulfonian, ewentualnie w postaci solwatów lub hydratów.

W ramach wynalazku jako kortykosteroidy, które można ewentualnie stosować w kombinacji ze związkiem o wzorze 1, wymienia się związki wybrane z grupy obejmującej flunisolid, beklometazon, triamcynolon, budesonid, flutikazon, mometazon, cyklesonid, rofleponid i deksametazon. W opisie niniejszym ewentualnie zamiast określenia kortykosteroidy stosuje się też tylko określenie steroidy. Odniesienie do steroidów zgodnie z wynalazkiem obejmuje też sole lub pochodne, które można utworzyć od steroidów. Jako możliwe sole lub pochodne wymienia się na przykład sole sodowe, sulfobenzoesany, fosforany, izonikotyniany, octany, propioniany, diwodorofosforany, palmityniany, piwalany lub furanokarboksylany. Kortykosteroidy mogą też występować w postaci hydratów.

W ramach wynalazku jako agonisty dopaminy, które ewentualnie można stosować w kombinacji ze związkiem o wzorze 1, bierze się pod uwagę związki wybrane z grupy obejmującej bromokryptynę, kabergolinę, alfa-dihydroergokryptynę, lisuryd, pergolid, pramipeksol, roksindol, ropinirol, talipeksol, terguryd i wiozan. Odniesienie do wyżej wymienionych agonistów dopaminy obejmuje w ramach wynalazku również ich ewentualnie występujące farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz ewentualnie ich hydraty. Wśród fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, które można utworzyć z wyżej wymienionymi agonistami dopaminy, bierze się na przykład pod uwagę farmaceutycznie dopuszczalne sole wybrane spośród soli kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego i kwasu maleinowego.

Jako przykłady substancji przeciwalergicznych, które zgodnie z wynalazkiem można stosować w kombinacji ze związkiem o wzorze 1, wymienia się epinastynę, cetyryzynę, azelastynę, feksofenadynę, lewokabastynę, loratadynę, mizolastynę, ketotyfen, emedastynę, dimetynden, klemastynę, bamipinę, ceksochlorofeniraminę, feniraminę, doksylaminę, chlorofenoksaminę, dimenhydrynat, difenhydraminę, prometazynę, ebastynę, desloratydynę i meklozynę. Odniesienie do wyżej wymienionych substancji przeciwalergicznych obejmuje w ramach wynalazku również ich ewentualnie występujące farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Jako przykłady inhibitorów PDE-IV, które zgodnie z wynalazkiem można stosować w kombinacji ze związkiem o wzorze 1, wymienia się związki wybrane z grupy obejmującej enprofilinę, roflumilast, ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A i AWD-12-281. Odniesienie do wyżej wymienionych inhibitorów PDE-IV obejmuje w ramach wynalazku również ich ewentualnie występujące farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Wśród fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, które można utworzyć z wyżej wymienionymi inhibitorami PDE- IV, bierze się pod uwagę farmaceutycznie dopuszczalne sole wybrane spośród soli kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu octowego, kwasu fumarowego, kwasu bursztynowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego lub kwasu maleinowego. Zgodnie z wynalazkiem korzystne są sole wybrane z grupy obejmującej octan, chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan i metanosulfonian.

Jako odpowiednie postacie do aplikowania związków o wzorze 1 wymienia się na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, proszki, itp. Udział związków farmaceutycznie czynnych powinien zawierać się każdorazowo w zakresie 0,05 do 90% wagowych, korzystnie 0,1 do 50% wagowych całej kompozycji. Odpowiednie tabletki można wytwarzać na przykład drogą mieszania jednej lub więcej substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak na przykład obojętne rozcieńczalniki, jak węglan wapnia, fosforan wapnia albo cukier mlekowy, środki rozkruszające, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środki wiążące, jak skrobia lub żelatyna, środki zwiększające poślizg, jak stearynian magnezu lub talk i/lub środki do uzyskania efektu przedłużonego działania, jak karboksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy albo octan poliwinylu. Tabletki mogą też składać się z kilku warstw.

Odpowiednio można też wytwarzać drażetki przez powlekanie jąder otrzymywanych analogicznie do tabletek za pomocą środków zwykle stosowanych do powlekania drażetek, takich jak na przykład kolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Dla uzyskania efektu przedłużonego działania albo dla ominięcia niezgodności jądro może też składać się z kilku warstw. Podobnie powłoka drażetki dla uzyskania efektu przedłużonego działania może się składać z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze podane wyżej przy omawianiu tabletek.

PL 212 238 B1

Soki zawierające substancje czynne według wynalazku, względnie kombinacje substancji czynnych mogą dodatkowo zawierać jeszcze środek słodzący, jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna albo cukier oraz środek polepszający smak, np. substancje aromatyzujące, jak wanilina lub wyciąg pomarańczowy. Mogą one ponadto zawierać substancje utrzymujące zawiesinę albo środki zagęszczające, jak sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, środki zwilżające, na przykład produkty kondensacji alkoholi szeregu tłuszczowego z tlenkiem etylenu, albo substancje konserwujące, jak p-hydroksybenzoesany.

Roztwory wytwarza się w znany sposób, np. z dodatkiem środków izotonizujących, środków konserwujących, jak p-hydroksybenzoesany albo stabilizatorów, jak sole metali alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego, ewentualnie z zastosowaniem środków emulgujących i/lub dyspergujących, przy czym na przykład w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika można ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako substancje ułatwiające rozpuszczanie, względnie rozpuszczalniki pomocnicze. Roztworami tymi napełnia się buteleczki lub ampułki do iniekcji albo butelki do infuzji.

Kapsułki zawierające jedną lub więcej substancji czynnych, względnie kombinacje substancji czynnych można na przykład wytwarzać w ten sposób, że substancje czynne miesza się z obojętnymi nośnikami, takimi jak cukier mlekowy albo sorbit, i zamyka się w kapsułkach żelatynowych.

Odpowiednie czopki można na przykład wytwarzać przez zmieszanie z odpowiednimi nośnikami, takimi jak obojętne tłuszcze lub glikol polietylenowy albo ich pochodne.

Jako substancje pomocnicze stosuje się na przykład wodę, farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafina (np. frakcje ropy naftowej), oleje pochodzenia roślinnego (np. olej arachidowy lub sezamowy), alkohole mono- lub polifunkcyjne (np. etanol lub gliceryna), nośniki, takie jak np. naturalne mączki mineralne (np. kaoliny, glinki, talk, kreda), syntetyczne mączki mineralne (np. kwas krzemowy o wysokim stopniu dyspersji i krzemiany), cukry (np. cukier trzcinowy, mlekowy i gronowy), środki emulgujące (np. lignina, ługi siarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon) oraz środki zwiększające poślizg (np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu).

Przy stosowaniu doustnym tabletki poza wymienionymi nośnikami mogą oczywiście zawierać także dodatki, takie jak np. cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan dwuwapniowy wraz z różnymi dodatkami, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana, żelatyna itp. Ponadto, do tabletkowania można stosować środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. W przypadku zawiesin wodnych do substancji czynnych oprócz wymienionych substancji pomocniczych można dodawać różne substancje polepszające smak albo barwniki.

Zgodnie z wynalazkiem w przypadku aplikowania związków o wzorze 1 do leczenia COPD szczególnie korzystnie stosuje się postacie do aplikowania względnie preparaty farmaceutyczne dające się podawać drogą inhalacji. Jako nadające się do inhalacji postacie do aplikowania wymienia się proszki do inhalacji, zawierające gaz aerozolotwórczy aerozole dawkujące albo nie zawierające gazu aerozolotwórczego roztwory inhalacyjne. W ramach wynalazku pod pojęciem wolnych od gazu aerozolotwórczego roztworów inhalacyjnych rozumie się też koncentraty albo gotowe do użytku sterylne roztwory inhalacyjne. Stosowane w ramach wynalazku postacie do aplikowania są bliżej opisane w dalszej części opisu.

Stosowane zgodnie z wynalazkiem proszki do inhalacji mogą zawierać związki o wzorze 1 same albo w mieszaninie z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi. Jeżeli substancje czynne o wzorze 1 występują w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, to do wytwarzania proszków do inhalacji według wynalazku można stosować następujące fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze: monosacharydy (np. glukoza lub arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza), oligo- i polisacharydy (np. dekstran), alkohole wielowodorotlenowe (np. sorbit, mannit, ksylit), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) albo mieszaniny tych substancji pomocniczych.

Korzystnie, stosuje się mono- lub disacharydy, przy czym stosuje się zwłaszcza laktozę lub glukozę, w szczególności, lecz nie wyłącznie w postaci hydratów. Jako substancję pomocniczą w ramach wynalazku w szczególności stosuje się laktozę, a korzystnie monohydrat laktozy.

Substancje pomocnicze w proszku do inhalacji według wynalazku wykazują maksymalną średnią wielkość cząstek do 250 μm, korzystnie 10-150 μm, zwłaszcza 15-80 μm. Ewentualnie, może się okazać korzystne mieszanie z wyżej wymienionymi substancjami pomocniczymi bardziej rozdrobnionych frakcji substancji pomocniczych o średniej wielkości cząstek 1-9 μm. Ostatnio wymienione barPL 212 238 B1 dziej rozdrobnione substancje pomocnicze są również wybrane z wyżej wymienionej grupy możliwych do stosowania substancji pomocniczych. Wreszcie w przypadku wytwarzania proszków do inhalacji według wynalazku z mieszaniną substancji pomocniczych miesza się mikronizowaną substancję czynną o wzorze 1, korzystnie o średniej wielkości cząstek 0,5-10 μm, zwłaszcza 1-5 μm. Sposób wytwarzania proszku do inhalacji według wynalazku drogą mielenia i mikronizowania oraz drogą następnego mieszania składników jest znany ze stanu techniki.

Proszki do inhalacji według wynalazku można aplikować za pomocą inhalatorów znanych ze stanu techniki.

Zgodnie z wynalazkiem zawierające gaz aerozolotwórczy aerozole do inhalacji mogą zawierać związek o wzorze 1 rozpuszczony lub zdyspergowany w gazie aerozolotwórczym. Przy tym związki o wzorze 1 mogą występować w oddzielnych postaciach do podawania albo w łącznej postaci do podawania, z tym, że związki o wzorze 1 mogą być albo obydwa rozpuszczone, obydwa zdyspergowane, albo każdorazowo tylko jeden składnik może być rozpuszczony, a drugi zdyspergowany. Stosowane do wytwarzania aerozoli do inhalacji gazy aerozolotwórcze są znane ze stanu techniki. Odpowiednie gazy aerozolotwórcze są wybrane z grupy obejmującej węglowodory, takie jak n-propan, n-butan lub izobutan oraz chlorowcowęglowodory, takie jak fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu. Wyżej wymienione gazy aerozolotwórcze można przy tym stosować same albo jako ich mieszaniny. Szczególnie korzystnymi gazami aerozolotwórczymi są chlorowcowane pochodne alkanów wybrane spośród TG134a i TG227 oraz ich mieszaniny.

Aerozole do inhalacji zawierające gazy aerozolotwórcze mogą ponadto zawierać dalsze składniki, takie jak korozpuszczalniki, stabilizatory, środki powierzchniowo czynne, przeciwutleniacze, środki zwiększające poślizg oraz środki do nastawiania wartości pH. Wszystkie te składniki są znane ze stanu techniki.

Wyżej opisane aerozole do inhalacji zawierające gazy aerozolotwórcze można aplikować za pomocą znanych ze stanu techniki inhalatorów (MDI = metered dose inhalers = inhalatory z odmierzaną dawką).

Ponadto, substancje czynne według wynalazku o wzorze 1 można aplikować w postaci wolnych od gazów aerozolotwórczych roztworów do inhalacji i zawiesin do inhalacji. Jako rozpuszczalniki bierze się tu pod uwagę roztwory wodne lub alkoholowe, korzystnie etanolowe. Rozpuszczalnikiem może być wyłącznie woda albo mieszanina wody i etanolu. Względny udział etanolu wobec wody nie jest ograniczony, korzystnie jednak maksymalna granica wynosi do 70% objętościowych, zwłaszcza do 60% objętościowych, a w szczególności do 30% objętościowych. Pozostałe procenty objętościowe dopełnia się wodą. Roztwory lub zawiesiny zawierające związki o wzorze 1 nastawia się za pomocą odpowiednich kwasów na wartość pH 2-7, korzystnie 2-5. Do nastawiania tej wartości pH można stosować kwasy nieorganiczne lub organiczne. Jako przykłady szczególnie korzystnych kwasów nieorganicznych wymienia się kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy. Jako przykłady szczególnie korzystnych kwasów organicznych wymienia się kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i/lub kwas propionowy i inne. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi są kwas solny, kwas siarkowy. Można też stosować kwasy, które tworzą już z jedną z substancji czynnych sól addycyjną z kwasem. Spośród kwasów organicznych korzystne są kwas askorbinowy, kwas fumarowy i kwas cytrynowy. Można też stosować mieszaniny wymienionych kwasów, zwłaszcza w przypadku kwasów, które obok właściwości kwasowych mają także inne właściwości, np. jako substancje polepszające smak, przeciwutleniacze lub związki tworzące kompleksy, takie jak na przykład kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie do nastawiania wartości pH stosuje się kwas solny.

W preparatach tych można ewentualnie zrezygnować z dodawania kwasu edytynowego (EDTA) albo jednej z jego znanych soli, edetanu sodu, jako stabilizatora lub związku tworzącego kompleks. Inne postacie wykonania zawierają te związki. W takiej korzystnej postaci wykonania zawartość w przeliczeniu na edetan sodu wynosi poniżej 100 mg/100 ml, korzystnie poniżej 50 mg/100 ml, zwłaszcza poniżej 20 mg/100 ml. Ogólnie, korzystne są takie roztwory inhalacyjne, w których zawartość edetanu sodu wynosi 0-10 mg/100 ml. Do wolnych od gazu aerozolotwórczego roztworów inhalacyjnych można dodawać korozpuszczalniki i/lub dalsze substancje pomocnicze. Korzystne są takie korozpuszczalniki, które zawierają grupy hydroksylowe albo inne grupy polarne, na przykład alkohole, zwłaszcza alkohol izopropylowy, glikole, zwłaszcza glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, gliceryna, alkohole polioksyetylenowe i estry kwasów tłuszczowych

PL 212 238 B1 i polioksyetylenu. Pod pojęciem substancji pomocniczych i dodatków rozumie się w tym przypadku każdą substancję dopuszczalną farmakologicznie, która nie jest substancją czynną, lecz wraz z substancjami czynnymi może być formułowana z odpowiednim rozpuszczalnikiem w celu polepszenia właściwości jakościowych preparatu substancji czynnej. Substancje te korzystnie nie rozwijają żadnego albo w związku z założoną terapią żadnego godnego uwagi lub przynajmniej żadnego niepożądanego działania farmakologicznego. Do substancji pomocniczych i dodatków zalicza się np. substancje powierzchniowo czynne, takie jak np. lecytyna sojowa, kwas oleinowy, estry sorbitanu, jak polisorbaty, poliwinylopirolidon, inne stabilizatory, substancje tworzące kompleksy, przeciwutleniacze i/lub środki konserwujące, które zapewniają lub przedłużają czas stosowania gotowych preparatów leku, substancje polepszające smak, witaminy i/lub inne dodatki znane ze stanu techniki.

Do dodatków zalicza się też farmakologicznie dopuszczalne sole, takie jak na przykład chlorek sodu, jako substancje izotonizujące.

Do korzystnych substancji pomocniczych zalicza się przeciwutleniacze, takie jak na przykład kwas askorbinowy, jeśli nie jest już użyty do nastawiania wartości pH, witamina A, witamina E, tokoferol i podobne występujące w organizmie ludzkim witaminy lub prowitaminy.

Substancje konserwujące można stosować w celu ochrony preparatu przed zanieczyszczeniem drobnoustrojami. Jako środki konserwujące nadają się substancje znane ze stanu techniki, zwłaszcza chlorek cetylopirydyniowy, chlorek benzalkoniowy albo kwas benzoesowy względnie benzoesany, takie jak benzoesan sodu w stężeniach znanych ze stanu techniki. Wymienione wyżej środki konserwujące zawarte są korzystnie w stężeniu do 50 mg/100 ml, zwłaszcza 5-20 mg/100 ml. Korzystne preparaty oprócz wody jako rozpuszczalnika i substancji czynnej o wzorze 1 zawierają jeszcze tylko chlorek benzalkoniowy i edetan sodu.

W innej korzystnej postaci wykonania rezygnuje się z edetanu sodu.

Dawkowanie związków według wynalazku zależy w dużej mierze od sposobu aplikowania i od leczonego schorzenia. W przypadku aplikowania inhalacyjnego związki o wzorze 1 odznaczają się wysoką aktywnością już w dawkach w zakresie μg. Związki o wzorze 1 można też korzystnie stosować powyżej zakresu pg. Dawkowanie może wówczas być też zawarte na przykład w zakresie gramowym.

Dalszy aspekt wynalazku dotyczy wyżej wymienionych preparatów farmaceutycznych, które charakteryzują się tym, że zawierają związek o wzorze 1, jako takich, szczególnie korzystnie wyżej wymienionych preparatów farmaceutycznych dających się aplikować inhalacyjnie.

Poniższe przykłady preparatów ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykłady preparatów farmaceutycznych

A) Tabletki	na tabletkę
Substancja czynna o wzorze 1	100 mg
Cukier mlekowy	140 mg
Skrobia kukurydziana	240 mg
Poliwinylopirolidon	15 mg
Stearynian magnezu	5 mg

500 mg

Miesza się drobno zmieloną substancję czynną, cukier mlekowy i część skrobi kukurydzianej. Mieszaninę przepuszcza się przez sito, po czym zwilża się roztworem poliwinylopirolidonu w wodzie, zagniata, granuluje na wilgotno i suszy. Granulat, pozostałą część skrobi kukurydzianej i stearynian magnezu przepuszcza się przez sito i miesza ze sobą. Mieszaninę prasuje się na tabletki o odpowiedniej formie i wielkości.

B) Tabletki	na tabletkę
Substancja czynna o wzorze 1	80 mg
Cukier mlekowy	55 mg
Skrobia kukurydziana	190 mg
Mikrokrystaliczna celuloza	35 mg
Poliwinylopirolidon	15 mg
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi	23 mg
Stearynian magnezu	2 mg

400 mg

Miesza się drobno zmieloną substancję czynną, część skrobi kukurydzianej, cukier mlekowy, mikrokrystaliczną celulozę i poliwinylopirolidon, mieszaninę przepuszcza się przez sito i z pozostałą

PL 212 238 B1 ilością skrobi kukurydzianej i wodą przerabia na granulat, który suszy się i przepuszcza przez sito. Do tego dodaje się sodową pochodną karboksymetyloskrobi i stearynian magnezu, miesza się i mieszaninę prasuje na tabletki o odpowiedniej wielkości.

C) Roztwór do ampułek

Substancja czynna o wzorze 1 50 mg

Chlorek sodu 50 mg

Woda do iniekcji 5 ml

Substancję czynną przy własnej wartości pH albo ewentualnie przy pH 5,5-6,5 rozpuszcza się w wodzie i dodaje się chlorek sodu jako substancję izotonizującą. Otrzymany roztwór sączy się do stanu wolnego od pirogenów i przesączem w warunkach aseptycznych napełnia się ampułki, które następnie sterylizuje się i zatapia. Ampułki zawierają 5 mg, 25 mg i 50 mg substancji czynnej.

D) Aerozol dawkujący

Substancja czynna o wzorze 1 0,005

Trioleinian sorbitanu 0,1

Monofluorotrichlorometan i TG134a:TG227 2:1 do 100

Zawiesiną napełnia się zwykły pojemnik do aerozolu z zaworem dawkującym. W jednym rzucie uzyskuje się korzystnie 50 μΐ zawiesiny. Substancję czynną można też, jeśli to pożądane, podawać w wyższych dawkach (np. 0,02% wagowych).

E) Roztwory (w mg/100 ml)

Substancja czynna o wzorze 1 333,3 mg

Chlorek benzalkoniowy 10,0 mg EDTA 500,0 mg

HCl (1N) do pH 3,4

Roztwór ten można wytwarzać w znany sposób.

F) Proszek do inhalacji

Substancja czynna o wzorze 1 12 μg

Monohydrat laktozy do 25 mg

Proszek do inhalacji otrzymuje się w znany sposób przez mieszanie poszczególnych składników.

Claims

1. Związki o ogólnym wzorze 1:

w którym:

n oznacza 1, ₁

R³ oznacza C1-C4-alkil, OH, atom fluorowca, grupę -O-C1-C4-alkilową, grupę -O-C1-C4-alki-lenoCOOH albo grupę -O-C1-C4-alkileno-CO-O-C1-C4-alkilową, z tym, że gdy R¹ i R² każdorazowo oznaczają grupę metylową w położeniu orto, to R³ nie może równocześnie oznaczać grupy OH.

2. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w których:

n oznacza 1, ₁

R³ oznacza grupę C1-C4-alkilową, OH, atom fluoru, chloru, bromu, grupę -O-C1-C4-alkilową, -O-C1-C4-alkileno-COOH, -O-C1-C4-alkileno-CO-O-C1-C4-alkilową, z tym, że gdy R¹ i R² każdorazowo ₃ oznaczają grupę metylową w położeniu orto, R³ nie może równocześnie oznaczać grupy OH.

PL 212 238 B1

3. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w których:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru albo C1-C4-alkil, ₂

R² oznacza atom wodoru albo C1-C4-alkil,

R³ oznacza Ci-C4-alkil, OH, grupę -O-C1-C4-alkilową, -O-C1-C4-alkileno-COOH albo -O-C1-C4-alkileno-CO-O-C1-C4-alkilową,

1 2 3 z tym, że gdy R¹ i R² każdorazowo oznaczają grupę metylową w położeniu orto, R³ nie może równocześnie oznaczać grupy OH.

4. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w których:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, ₂

R² oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, ₃

-CH2-COO-metylową albo -O-CH2-CO-etylową, z tym, że gdy R¹ i R² każdorazowo oznaczają grupę ₃ metylową w położeniu orto, R³ nie może równocześnie oznaczać grupy OH.

₃

5. Związki o ogólnym wzorze 1 według któregokolwiek z zastrz. 1-4, w których: R³ oznacza grupę metoksylową, etoksylową, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO-metylową albo -O-CH2-COO-etylową, 12 a R¹, R² i n mają poprzednio podane znaczenie.

6. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w których:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom fluorowca, C1-C4-alkil, albo -O-C1-C4-alkil, ₂

R² oznacza atom fluorowca, C1-C4-alkil albo -O-C1-C4-alkil, ₃

R³ oznacza atom fluorowca, C1-C4-alkil albo -O-C1-C4-alkil.

7. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 6, w których:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom fluoru, chloru, grupę metylową albo metoksylową, ₂

R² oznacza atom fluoru, chloru, grupę metylową albo metoksylową, ₃

R³ oznacza atom fluoru, chloru, grupę metylową albo metoksylową.

8. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w których:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, ₂

R² oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupę metylową, ₃

R³ oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, t-butylową, CH, atom fluoru, chloru, bromu, grupę metoksylową, etoksylową, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2- COOH, grupę -O-CH2-COO-metylową, -O-CH2-COO-etylową, -O-CH2-CH2-COO-metylową, -O-CH2-CH2COO-etylową, -O-CH2-CH2-CH2-COO-metylową, -O-CH2-CH2-CH2-COO-etylową.

9. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 8, w których:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, ₂

R² oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupę metylową, ₃

R³ oznacza OH, atom fluoru, chloru, grupę metylową, metoksylową, etoksylową albo -O-CH2-COOH.

10. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 8, w których:

n oznacza 1,

R¹ i R² oznaczają atom wodoru, ₃

R³ oznacza grupę metylową, etylową, izopropylową, t-butylową, OH, atom fluoru, chloru, bromu, grupę metoksylową, etoksylową, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2- COOH, grupę -O-CH2-COO-metylową, -O-CH2-COO-etylową, -O-CH2-CH2-COO-metylową, -O-CH2-CH2COO-etylową, -O-CH2-CH2-CH2-COO-metylową, -O-CH2-CH2-CH2-COO-etylową.

11. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 10, w których:

n oznacza 1,

R¹ i R² oznaczają atom wodoru, ₃

PL 212 238 B1

12. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w których:

n oznacza 1, ₁

R² oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę C1-C4-alkilową albo -O-C1-C4-alkilową, ₃

R³ oznacza atom wodoru.

13. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 12, w których:

n oznacza 1, ₁

R¹ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę metylową lub metoksylową, ₂

R² oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę metylową lub metoksylową, ₃

R³ oznacza atom wodoru.

14. Związek o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w którym związek ma następującą strukturę:

15. Związek o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w którym związek ma następującą strukturę:

16. Związek o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w którym związek ma następującą strukturę:

17. Związek o ogólnym wzorze 1 według zastrz. w którym związek ma następującą strukturę:

18. Związek o ogólnym wzorze 1 według zastrz. w którym związek ma następującą strukturę:

PL 212 238 B1

19. Związki o ogólnym wzorze 1 według któregokolwiek z zastrz. 1-18, w których związki o wzorze 1 występują w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów, korzystnie w postaci związków enancjomerycznie czystych.

20. Związki o ogólnym wzorze 1 według któregokolwiek z zastrz. 1-18, w których związki o wzorze 1 występują w postaci soli addycyjnych z kwasami farmakologicznie dopuszczalnymi oraz ewentualnie w postaci solwatów i/lub hydratów.

21. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1 określonych w którymkolwiek z zastrz. 1-20, jako środków leczniczych.

22. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1 określonych w którymkolwiek z zastrz. 1-20, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc COPD.

23. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1 określony w jednym z zastrz. 1-20.

24. Preparat farmaceutyczny do podawania przez inhalację, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1 określony w jednym z zastrz. 1 do 20.

25. Preparat farmaceutyczny do podawania przez inhalację według zastrz. 24, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej proszki inhalacyjne, aerozole do dawkowania zawierające gaz aerozolotwórczy i roztwory inhalacyjne wolne od gazów aerozolotwórczych.