BRPI0316264B1

BRPI0316264B1 - Compostos, seu uso e formulação farmacêutica que os contém

Info

Publication number: BRPI0316264B1
Application number: BRPI0316264-8A
Authority: BR
Inventors: Thierry Bouyssou; Frank Buettner; Ingo Konetzki; Sabine Pestel; Andreas Schnapp; Hermann Schollenberger; Kurt Schromm; Claudia Heine; Klaus Rudolf; Philipp Lustenberger; Christoph Hoenke
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-11
Publication date: 2019-04-09
Also published as: LU92433I2; NL300650I2; IL167900A; WO2004045618A3; CN1713914A; KR101092247B1; FR14C0049I2; RS20050361A; EP1562603A2; ES2326878T3; NO334314B1; PE20040694A1; ZA200502246B; JP4317138B2; PT1562603E; CN101735166A; HUS1400011I1; TWI343812B; DE50311502D1; PL375270A1

Abstract

"medicamento para tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica". a presente invenção refere-se ao emprego dos compostos de fórmula geral 1 na qual os radicais r^ 1^, r^ 2^ e r^ 3^ podem ter os significados mencionados nas reivindicações e na descrição, para preparação de um medicamento para tratamento de copd (doença pulmonar obstrutiva crônica = chronic obstructive pulmonary disease), assim como a novos compostos de fórmula geral 1 como tal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPoá^/y^ „^· TOS, SEU USO E FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS CONTÉM.

A presente invenção refere-se ao emprego dos compostos de fórmula geral 1

OH

na qual os radicais R^, R² e R³ podem ter os significados mencionados nas reivindicações e na descrição, para preparação de um medicamento para tratamento de COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica = chronic obstructive pulmonary disease), assim como novos compostos da fórmula geral 1 e processo para sua preparação.

Antecedentes da Invenção

Betamiméticos (substâncias β-adrenérgicas) são conhecidos do estado da técnica. Por exemplo, remetendo-nos a esse respeito à descrição da US 4,460,581, aconselham-se os betamiméticos para terapia de diferentes doenças.

Para terapia medicamentosa de doenças é freqüentemente desejável preparar medicamentos com uma duração de eficácia maior. Com isso pode-se, em regra, assegurar que a concentração da substância ativa no organismo exigida para obtenção dos efeitos terapêuticos é dada em um espaço de tempo maior, sem que dosagem freqüente, repetida, do medica20 mento tenha que ser realizada. A aplicação de uma substância ativa em espaços de tempo maiores importa, em geral em grande escala, em uma melhor sensação de bem-estar do paciente.

Particularmente desejável é a preparação de um medicamento, que pode ser efetivamente empregado terapeuticamente, por meio de uma única aplicação por dia (dose única). Um emprego que ocorra uma vez por dia tem a vantagem de que o paciente pode se adaptar relativamente rapi-

damente à ingestão regular do medicamento a determinadas horas do dia.

É, portanto, tarefa da presente invenção preparar betamiméticos que por um lado desenvolvem uma utilidade terapêutica na terapia da COPD e, além disso, são caracterizados por uma maior eficácia de duração, po5 dendo assim ter emprego na preparação de medicamentos com eficácia mais longa. É tarefa particular da presente invenção preparar betamiméticos que, devido a sua longa eficácia, podem ser empregados para preparação de medicamentos aplicáveis uma vez por dia para terapia de COPD. Além das tarefas anteriormente mencionadas, ainda é objetivo da presente inven-

ção preparar tais betamiméticos, que não são apenas extraordinariamente potentes, mais ainda são caracterizados por uma grande extensão de seletividade perante adrenoceptor β2.

Descrição Detalhada da Invenção

Surpreendentemente, verificou-se que as tarefas anteriormente mencionadas são solucionadas pelos compostos de fórmula geral 1.

Respectivamente a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral 1

na qual n representa 1 ou 2,

R¹ representa hidrogênio, CrC₄-alquíla, halogênio, OH ou -O-C_r

C₄-alquila;

R² representa hidrogênio, C-i-C₄-alquila, halogênio, OH ou -O-C_r

C₄-alquila;

R³ representa hidrogênio, C_rC₄-alquila, OH, halogênio, -O-Cr

C₄-alquila, -O-CrC₄-alquileno-COOH ou -O-CrC₄-alquileno-CO-O-CrC₄alquila, para preparação de um medicamento para tratamento de COPD.

É preferido o emprego de compostos de fórmula geral 1, na qual

n representa 1 ou 2,

R¹ representa hidrogênio, halogênio ou C_rC₄-alquila;

R² representa hidrogênio, halogênio ou Ci-C₄-alquíIa;

R³ representa hidrogênio, CrC₄-alquila, OH, halogênio, -O-C_rC₄-alquila₄-alquileno-COOH ou -0-CrC₄-alquileno-CO-0-CrC₄-alquila, para preparação de um medicamento para preparação de um medicamento para tratamento de COPD.

É preferido o emprego de compostos de fórmula geral 1, na qual n representa 1 ou 2;

R¹ representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila;

R² representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila;

R³ representa hidrogênio, CrC₄-alquila, OH, flúor, cloro, bromo, -O-CrC₄-alquila, -O-CrC₄-alquileno-COOH, -0-CrC₄-alquileno-CO-0-Cr C₄-alquila, para preparação de um medicamento para tratamento de COPD.

Particularmente preferido é o emprego de compostos de fórmula geral 1, na qual n representa 1 ou 2,

R¹ representa hidrogênio, metila ou etila;

R² representa metila ou etila;

R³ representa hidrogênio, metila, etila, OH, metóxi, etóxi, -OCH₂-COOH, -O-CH₂-CO-O-metila ou -O-CH₂-COOetila;

para preparação de um medicamento para tratamento de COPD.

R¹ representa hidrogênio ou metila;

R² representa hidrogênio ou metila;

R³ representa hidrogênio, metila, OH, metóxi, -O-CH2-COOH ou -O-CH₂-COOetila;

para preparação de um medicamento para tratamento de COPD.

De acordo com a invenção tem significado especial, além des-

• ·

R¹

R²

R³ φ 10 >4 ses, o emprego de compostos de fórmula geral 1, na qual n 1 ou 2, representa hidrogênio ou metila; representa hidrogênio ou metila;

representa hidrogênio, OH, metóxi ou -O-CH₂-COOH;

para preparação de um medicamento para tratamento de COPD.

Um aspecto preferido da presente invenção objetiva além disso o emprego de compostos de fórmula geral 1 nos quais n = 1 eos radicais R¹, R² e R³ podem ter os significados anteriormente mencionados, para preparação de um medicamento para tratamento de COPD.

Um outro aspecto preferido da presente invenção refere-se ao emprego de compostos de fórmula geral 1 nos quais n = 1 ou 2, R³ um radical escolhido do grupo consistindo em hidrogênio, OH, -O-Ci-C4-alquila e -O-CrC4-alquileno-COOH e na qual os radicais R¹ e R² podem ter os significados mencionados anteriormente, para preparação de um medicamento para tratamento de COPD.

Um outro aspecto preferido da presente invenção refere-se ao emprego de compostos de fórmula geral 1 nos quais n = 2, R¹ e R² são hidrogênio e o radical R³ pode ter os significados anteriormente mencionados, para preparação de um medicamento para tratamento de COPD.

Nos compostos de fórmula 1 os radicais R¹ e R², desde que eles não representem hidrogênio, podem respectiva mente estar dispostos na posição orto ou meta em relação à ligação ao grupo benzílico ”-CH₂”-. Quando nenhum dos radicais R¹ e R² representa hidrogênio, 0 emprego de acordo com a invenção deste tipo de compostos de fórmula 1 é preferido, nos quais ambos os radicais R¹ e R² estão configurados na posição orto ou ambos os radicais R¹ e R² estão configurados em posição meta, sendo que o emprego deste tipo de compostos nos quais ambos os radicais R¹ e R² estão configurados em orto, têm um significado particular.

Nos compostos de fórmula 1 nos quais um dos radicais R¹ e R² não representa hidrogênio, este pode estar disposto na posição orto ou meta em relação à ligação benzílica ao grupo -CH₂. Neste caso é particularmen3$ te preferido o emprego de acordo com a invenção deste tipo de compostos de fórmula 1, nos quais o radical R¹ ou R², que não representa hidrogênio, está configurado na posição orto.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao emprego dos compostos de fórmula 1 anteriormente mencionado na forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enanciômeros individuais ou racematos.

Particularmente preferido aqui é o mencionado emprego dos compostos de fórmula 1 na forma dos compostos enancioméricos puros, sendo que o emprego dos enanciômeros R dos compostos de fórmula 1 de acordo com a 10 invenção tem significado excelente.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao emprego anteriormente mencionado dos compostos de fórmula 1 na forma dos sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente inofensivos na forma dos solvatos e/ou hidratos.

A presente invenção refere-se além disso ao emprego dos compostos anteriormente mencionados de fórmula geral 1 para preparação de um medicamento para tratamento de COPD uma vez por dia.

Além disso o presente composto refere-se a um processo para

tratamento de COPD, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos com20 postos de fórmula geral 1 anteriormente mencionados são aplicados em quantidades terapêuticas eficazes. A presente invenção refere-se além disso a um processo para tratamento de COPD, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos compostos anteriormente mencionados de fórmula geral 1 são aplicados uma vez por dia em quantidades terapeuticamente eficazes.

Os compostos de fórmula geral 1 são parcialmente conhecidos no estado da técnica. Remete-se aqui à divulgação da US 4460581. Os compostos de fórmula gerai 1 são parcialmente todavia ainda nãodivulgados no estado da técnica. Um outro aspecto da presente invenção refere-se a esses novos compostos de fórmula 1 como tais.

Concordantemente, a presente invenção refere-se, além disso, aos compostos de fórmula geral 1 âQ>

na qual

n representa 1;

R¹ representa hidrogênio, halogênio, CrC4-alquila ou -O-C1-C4’

alquila;

R² representa hidrogênio, halogênio, CrC₄alquila ou -O-C1-C4· alquila;

R³ representa CrC₄-alquila, OH, halogênio, -O-CrC4-alquila,

O-CrC₄-alquileno-COOH, -O-CrC₄-alquileno-CO-O-Ci-C₄-alquila, com a condição de que quando R¹ e R² representam respectiva mente ortometila, R³ não pode ser concomitantemente OH.

São preferidos os compostos de fórmula geral 1, na qual

n representa 1;

R¹ representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou metóxi;

R² representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou metóxi;

R³ representa C-i-C₄-alquila, OH, flúor, cloro, bromo, -O-CrC₄alquila, -O-C_rC₄-alquileno-COOH, -0-CrC₄-alquileno-CO-0-CrC₄-alquila, com a condição de que quando R¹ e R² respectivamente representam ortometila, R³ não pode ser concomitantemente OH.

São preferidos os compostos de fórmula geral 1_na qual n representa 1;

R¹ representa hidrogênio ou C_rC₄-alquila;

R² representa hidrogênio ou CrC4-alquila;

R³ representa Ci-C₄-alquila, OH, -O-Ci-C₄-alquila, -O-Ci-C₄aíquileno-COOH ou -0-C_rC₄-alquileno-CO-0-CrC₄-alquila, com a condição de que quando R¹ e R² representam respectivamente ortometila, R³ não pode ser concomítantemente OH.

São preferidos os compostos de fórmula geral 1, na qual

n representa 1;

R¹ representa hidrogênio, metila ou etila;

R² representa hidrogênio, metila ou etila;

R³ representa metila, etila, OH, metóxi, etóxi, -O-CH2-COOH, 5 O-CH2-COOmetila ou -O-CH2-COOetila, com a condição de que quando R¹ e R² respectivamente representam ortometila, R³ não pode ser concomitantemente OH.

Além disso são preferidos compostos de fórmula geral 1, na qual

n representa 1;

R¹ representa hidrogênio ou metila;

R² representa hidrogênio ou metila;

R³ representa metila, OH, metóxi, -O-CH₂-COOH ou -O-CH₂COOetila, com a condição de que quando R¹ e R² representam respectivamente orto15 metila, R³ não pode ser concomitantemente OH.

De acordo com a invenção são, além disso, preferidos compostos de fórmula geral 1, na qual

R³ representa metóxi, etóxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COOmetila

ou -O-CH₂-COOetila, e R¹, R² e n podem ter os significados anteriormente mencionados.

A presente invenção refere-se além disso a compostos de fórmula geral 1, na qual n representa 1;

R¹ representa halogênio, CrC4-alquila ou -O-CrC4~alquila;

R² representa halogênio, CrC4-aIquila ou -O-CrC4-alquila;

R³ representa halogênio, CrC4-alquiia ou -O-Ci-C4-alquila.

A presente invenção refere-se além disso a compostos de fór mula geral i na qual n representa 1;

R¹ representa flúor, cloro, metila ou metóxi;

R² representa flúor, cloro, metila ou metóxi;

R³ representa flúor, cloro, metila ou metóxi.

• ··· • · · ♦ · *

Um outro aspecto preferido da presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral 1 na qual n representa 1;

R¹ representa hidrogênio;

R² representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila;

R³ representa metila, etila, iso-propila, terc-butila, OH, flúor, clo·· *

ro, bromo, metóxi, etóxi, -O-CH₂-COOH, -O-CH₂-CH₂-C00H, -O-CH₂-CH₂CH₂-COOH, -O-CH₂-COOmetila, -O-CH₂-COOetila, -0-CH₂-CH₂-C00meti!a, -O-CH₂-CH₂-COOetila, -O-CH₂-CH₂-CH₂-COOmetila, -O-CH₂-CH₂-CH₂COOetila.

Particularmente preferidos são, além disso, compostos de fórmula geral 1 na qual n representa 1 ;

R¹ representa hidrogênio;

R² representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila;

R³ representa OH, flúor, cloro, metila, metóxi, etóxi ou -O-CH₂20

Além disso, de acordo com a invenção, são particularmente preferidos compostos de fórmula geral 1 na qual n representa 1;

R¹ representa hidrogênio;

R² representa halogênio, CrC4-alquila ou -O-Ci-C4-alquiIa, de preferência flúor, cloro, metóxi ou metila;

R³ representa halogênio, CrC4-alquila ou -O-Ci-C4-alquila, de preferência flúor, cloro, metóxi ou metila.

Um outro aspecto preferido da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral 1 nos quais n = 1, R¹ e R² representam hidrogênio e o radical R³ pode ter os significados anteriormene mencionados.

Um outro aspecto preferido da presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula geral 1, na qual

n representa 1;

R¹ e R² representam hidrogênio;

R³ representam metila, etila, iso-propila, terc.-butila, OH, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, -O-CH₂-COOH, -O-CH₂-CH₂-COOH, -O-CH2CH2-CH2-COOH, -O-CH₂-COOmetila, -O-CH₂-COOetila, -O-CH₂-CH₂COOmetila, -0-CH₂-CH₂-COOetila, -O-CH₂-CH₂-CH₂-COOmetila, -O-CH₂CH₂-CH₂-COOetila.

Particularmente preferidos são compostos de fórmula geral 1, na qual n representa 1;

R¹ e R² representam hidrogênio;

R³ representa OH, flúor, cloro, metóxi, etóxi,-O-CH₂-COOH, de preferência OH, flúor, cloro, etóxi ou metóxi.

R¹ e R² representam hidrogênio;

R³ flúor, cloro, metóxi ou etóxi.

A presente invenção refere-se além disso a compostos de fórmula geral jL na qual n representa 1;

R¹ representa hidrogênio, halogênio, CrCralquila ou -O-C1-C4alquíla;

R² representa hidrogênio, halogênio, CrC/ralquila ou -O-C1-C4alquila;

R³ representa hidrogênio.

São preferidos assim compostos de fórmula geral 1, na qual n representa 1;

R¹ representa hidrogênio, flúor, cloro, metil ou metóxi;

R² representa hidrogênio, flúor, cloro, metil ou metóxi;

R³ representa hidrogênio.

·» 4 • 4 « ·· •4 4

R¹ representa flúor, cloro, metila ou metóxi;

R² representa flúor, cloro, metila ou metóxi;

R³ representa hidrogênio.

Nos compostos de fórmula 1 os radicais R¹ e R², desde que não representem hidrogênio, podem respectivamente estar dispostos na posição 10 orto ou meta em relação à ligação ao grupo -CH2 benzílico. Quando nenhum dos radicais R¹ e R² representa hidrogênio, são preferidos aqueles compostos de fórmula 1 nos quais ambos os radicais R¹ e R² ou estão configurados na posição orto ou ambos os radicais R¹ e R² estão configurados na posição meta, sendo que compostos nos quais ambos os radicais R¹ e R²15 estão configurados na posição orto, têm significado particular.

Nos compostos de fórmula 1 nos quais um dos radicais R¹ e R² não representa hidrogênio, este pode estar disposto na posição orto ou meta em relação à ligação ao grupo benzílico -CH2. Neste caso são preferidos particularmente aqueles compostos de fórmula 1, nos quais o radical R¹ ou 20 R², que não representa hidrogênio, está configurado na posição orto.

Particularmente preferidos são além disso compostos de fórmula geral 1, que são escolhidos do grupo que consiste de

- 6-Hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxí-etil éster de ácido acético )-1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazín-3-ona;

- 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-ácido acético)-1,1-dimetil-etiiamino]etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[1,1 -Dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi30 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 6-Hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona;

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- 6-Hid róxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropiI-fenil)-1,1 dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Etil-fenil )-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-etil}-6-hid róxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Flúor-3-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-{2-[2-(4-Flúor-2-metil-fenÍI)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-{2-[2-(2_J4-Diflúor-fenil)-1_f1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamÍno]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 4-(4-{2-[2-Hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-ácido butírico;

- 8-{2-[2-(3,4-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-eti(amino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-

benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-{2-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-etil}-6hid róxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-{2-[2-(4-Cloro-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-etil}-6-hid róxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etiiamino]-1 -h id róxi-etil}-6 hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-{2-[2-(4-Flúor-2,6-dimetii-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Cloro-2-meti l-fen il)-1,1 -dimetil-etilamíno]-1 -h id róxi-eti l}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Cloro-3-flúor-fenÍI)-1,1 -dimetil-etilaminoJ-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-

hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-{2-[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-(2-(2-(2,6-DÍflúor-4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-(2-(2-(2,5-Diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Flúor-3,5-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6hidróxí-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-(2-(2-(3,5-Dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

- 8-{2-[2-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-

hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-(2-(2-(3,4,5-T rifl úor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hid róxi-etíl}-6-hidróxi4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

8-{2-(2-(3-Metil-fenil )-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e

8-(2-(2-(3,4-Dicloro-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se aos mencionados novos compostos de fórmula 1 na forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enanciômeros individuais ou racematos. Particularmente preferidos são assim compostos de fórmula 1 na forma dos compostos enancioméricos puros, onde os enanciômeros R dos compostos de fórmula 1 30 de acordo com a invenção são de excelente significado. Processo para separação de racematos nos respectivos enanciômeros são conhecidos no estado da técnica e podem ter emprego de modo análogo para representa33

♦ ♦ .	• ·	··· ·
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ção dos enanciômeros R e S puros dos compostos de fórmula 1.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1 na forma de seus sais de adição de ácidos com ácidos farmacológicamente inofensivos, assim como op5 cionalmente os solvatos e/ou hidratos.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se aos novos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1 para emprego como medicamento. Além disso a presente invenção refere-se ao emprego dos

anteriormente mencionados novos compostos de fórmula 1 para preparação de um medicamento para tratamento de COPD. Além disso, a presente invenção refere-se ao emprego dos novos compostos de fórmula 1 anteriormente mencionados para preparação de um medicamento para tratamento de COPD uma vez ao dia.

Além disso, a presente invenção refere-se a um processo para tratamento de COPD caracterizado pelo fato de que um ou mais dos novos

compostos de fórmula geral 1 anteriormente mencionados são aplicados eficazmente em quantidades terapeuticamente eficazes uma vez ao dia. A presente invenção refere-se ainda a um processo para tratamento de COPD, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos novos compostos anterior20 mente mencionados de fórmula geral 1 são aplicados uma vez ao dia em quantidades terapeuticamente eficazes.

Sob sais de adição de ácidos de ácido farmacológicamente inofensivos são compreendidos assim por exemplo sais escolhidos do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, de preferência cloridrato, hidrobrometo, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato.

Dos sais de adição de ácidos anteriormente mencionados são 30 particularmente preferidos de acordo com a invenção os sais do ácido clorídrico, do ácido metanossulfônico, do ácido benzóico e do ácido acético.

Para o emprego de acordo com a invenção podem ser empre34 • · · ·*· · ·· · ··· • · · · ··· · · · · · * · ·· · · · · · · · ·· • · · · · · · · ···*· • · ··· · ·♦· · gados os compostos de fórmula geral 1 opcionalmente na forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enanciômeros individuais, ou racematos. Caso os compostos sejam empregados na forma de enanciômeros puros, são empregados de preferência enanciômeros R.

Como grupos alquila são designados, desde que nada diferente seja indicado, grupos alquila ramificados e não-ramificados com 1 até 4 átomos de carbono. Por exemplo sejam mencionados: metila, etila, propila ou butila. Para denominação dos grupos metila, etila, propila ou também butila também são empregadas as abreviações Me, Et, Prop ou Bu. Desde que 10 nada diferente seja descrito, as definições de propila e butila abrangem todas as formas isoméricas dos respectivos radicais. Assim por exemplo propila, abrange n-propila e iso-propila, butila abrange iso-butila, sec-butila e tercbutila etc.

Como grupos alquileno são designados, desde que nada dife15 rente seja indicado, pontes alquila ramificadas e não-ramificadas com dupla ligação com 1até 4 átomos de carbono. Como exemplo são mencionados: metileno, etileno, n-propileno ou n-butileno.

Como grupos alquilóxi (ou também grupos O-alquila) são, desde que nada diferente seja indicado, designados grupos alquila ramificados e 20 não-ramificados com 1 até 4 átomos de carbono, que estão ligados por um

átomo de oxigênio. Por exemplo sejam mencionados: metilóxi, etílóxi, propilóxi ou butilóxi. Para denominação dos grupos metilóxi, etílóxi, propilóxi ou também butilóxi são opcionalmente empregados também as abreviações MeO-, EtO-, PropO- ou BuO-. Desde que nada diferente seja indicado, as 25 definições propilóxi e e butilóxi abrangem todas as formas isoméricas imagináveis dos respectivos radicais. Assim, por exemplo, propilóxi abrange npropilóxi e iso-propilóxi, butilóxi abrange iso-butilóxi, sec. butilóxi e terc.butilóxi etc. Opcionalmente no quadro da presente invenção ao invés da denominação alquilóxi também é empregada a denominação alcoxi. Para de30 nominação dos grupos metilóxi, etílóxi, propilóxi ou também butilóxi têm emprego respectivamente opcionalmente também as expressões metóxi, etóxi, propóxi ou butóxi.

3ô ·· · • · ·· • · • · ·« ο ·

Halogênio no quadro da presente invenção representa flúor, cloro, bromo ou iodo. Desde que não contrariamente indicado, flúor, cloro e bromo são preferidos como halogênios.

A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode ocorrer em analogia ao modo de execução já conhecido do estado da técnica. Processos de preparação apropriados são por exemplo conhecidos a partir da US 4460581, à qual faz-se referência a todo o conteúdo neste local.

Os exemplos descritos a seguir servem para ilustração ampla

dos compostos conhecidos do estado da técnica, que podem ter emprego relativamente à presente invenção para terapia de COPD.

Exemplo 1: 6-Hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-1,1 -dimetiletilamino]-ettl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

O composto é conhecido da US 4460581.

Exemplo 2: 8-{2-[1,1-Dimetil-3-fenil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-

O composto é conhecido da US 4460581.

Os exemplos de síntese descritos a seguir servem para ampla ilustração de novos compostos de acordo com a invenção. Eles devem ser todavia compreendidos apenas como exemplos do modo de procedimento 20 para amplo esclarecimento da invenção, sem limitarem, eles próprios, o objeto descrito exemplarmente a seguir.

Exemplo 3: 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 8-(2-(1,1 -Dimetil-2-(4-metóxi-fenil)-etilamino1-1 -hidróxi-etil)-6-benzilóxi-4Hbenzofl ,4]oxazin-3-ona

A uma solução de 3,6 g de 1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)-etilamina em 100 ml de etanol são adicionados a 70°C 7,5 g de (6-benzilóxi-4H5 benzo[1,4]oxazin-3-ona)-glioxalhidrato e deixa-se agitar por 15 minutos. Em seguida são adicionados por 30 minutos a 10 até 20°C 1 g de borohidreto de sódio. Agita-se por uma hora, reage-se com 10 mJ de acetona e agita-se por mais que 30 mintuos. A mistura de reação é diluída com 150 ml de acetato de etila, lavada com água, secada em sulfato de sódio e concentrada. O re síduo é dissolvido em 50 ml de metanol e dissolvido em 100 ml de acetato de etila e ajustado acidamente com ácido clorídrico concentrado. Após adição de 100 ml de éter dietílico o produto precipita. Os cristais são filtrados, lavados e recristalizados em 50 ml de etanol.

Rendimento: 7 g (68%; Cloridrato); Ponto de fusão = 232-234°C.

b) 8-(2-(1,1 -Dimetil-2-(4-metóxi-fenil)-etilaminol-1 -hidróxí-etÍI}-6-hidróxi-4H-

benzoíl ,41oxazin-3-ona

6,8 g do composto de benzila anteriormente obtido são hidrogenados em 125 ml de metanol com adição de 1 g de paládio em carvão (5 %) a temperatura ambiente e hidrogenados sob pressão normal. O catalisador é 20 filtrado e o produto filtrado é liberado de solvente. Após a recristalização do resíduo em 50 ml de acetona e alguma água obtem-se um sólido, que é filtrado e lavado.

Rendimento: 5,0 g (89 %; Cloridrato); Ponto de fusão = 155-160°C.

Os enanciômeros (R)- e (S)- do exemplo 3 podem ser obtidos a partir do racemato por exemplo por meio de HPLC quiral (por exemplo Coluna: Quirobiótica T, 250 x 22,1 mm da firma Astec). Como fase móvel pode ser empregado metanol com 0,05 % de trietilamina e 0,05% de ácido acético. Sílica-gel com um tamanho de grão de 5 pm, ao qual a glicoproteína teí3^

coplanina está ligada covalentemente, pode ter emprego como material de coluna.

O tempo de retenção (enanciômero R) = 40,1 min, tempo de retenção (enanciômero S) = 45,9 min. Ambos os enanciômeros são obtidos 5 segundo este método na forma das bases livres.

De acordo com a invenção é de excelente significado o enanciômero R do exemplo 3.

Exemplo 4:6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-etilester de ácido acético)1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona

a) 8-{2-n ,1-Dimetil-2-(4-fenóxi-etilésterde ácido acético )-etilamino1-1-hidróxietil}-6-benzilóxi-4H-benzori,41oxazÍn-3-ona

Em analogia ao modo de procedimento descrito abaixo no exemplo 3a) obtem-se o composto título a partir de 15 g de hidrato de (6benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)-glioxal e 11,8 g de cloridrato de 1,1dimetil-2-(4-fenóxi-etiléster de ácido acético )-etilamina.

Rendimento: 16,5 g (69%, cloridrato); Ponto de fusão = 212214°C.

b) 8-{2-[1 J-Dimetil-2-(4-fenóxi-etiléster de ácido acético)-etilamino1-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4loxazin-3-ona

8 g do álcool benzílico anteriormente obtido são dissolvidos em

100 mi de etanol, 100 ml de metanol e 10 ml de água, e hidrogenados na presença de 1 g de paládio em carvão (5%). Após absorção da quantidade teoricamente calculada de hidrogênio o catalisador é filtrado e o produto filtrado é concentrado. O produto destilado do solvente recristalizado é aspira25 do e lavado.

Rendimento: 5,5 g (81%; cloridrato); Ponto de fusão = 137140°C.

Os enanciômeros (R)- e (S)- desse exemplo de execução podem • · φ φ · φ · φφ · φ · Φ • · · · · · φ · φ φ φ· • · · Φ · Φ ΦΦ t Μ «· • · Φ · · · · · · ·· · Φ • Φ Φ Φ Φ · · * · * ΦΦ • · ♦ ·»· Φ φφφ φφ ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de separação de racemato usuais conhecidos no estado da técnica.

Exemplo 5: 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-ácido acético)-1,1-dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

COOH

11 g de cloridrato de 8-{2-[1,1-dimetil-2-(4-fenóxi-etiléster de ácido acético)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (Exemplo 4a) são dissolvidos em 125 ml de metanol e hidrogenados na presença de 1 g de paládio em carvão (5%). Após absorção da quantidade teoricamente calculada de hidrogênio o catalisador é filtrado. Para o produto _K 10 filtrado são introduzidos 2,6 g de hidróxido de sódio dissolvidos em 20 ml de água. Deixa-se em refluxo por 30 minutos, destila-se o metanol e reage-se com 10 ml de água, 20 ml de n-butanol e 3,9 ml de ácido acético. O sólido precipitado é aspirado e lavado com dietiléter.

Rendimento: 7 g (87%). Através da recristalização de ácido clorídrico 0,5 15 molar obtem-se o cloridrato. Ponto de fusão = 152°C.

Os enanciômeros (R)- e (S)- desse exemplo de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos usuais conhecidos do estado da técnica.

Exemplo 6: 8-{2-[1,1 -Dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1-(6-Benzilóxi-4H-benzo[1,41oxazin-3-on)-2-[1.1-dimetil-2-(2,4,6trimetílfeniD-etiliminol-etanona

7,2 g de hidrato de (6-benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on)19 glioxal e 3,6 g de 1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamina são aquecidos por uma hora em 100 ml de etanol a 70°C. Após o resfriamento, os cristais precipitados são filtrados e lavados com etanol e dietiléter. Rendimento: 8,6 g (94%); Ponto de fusão = 175°C.

b) 8-{2-[1,1 -Dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamÍno]-1-hidróxi-etil}-6-benzilóxi4H-benzo[1,41oxazin-3-ona

8,6 g da base de Schiff obtida segundo a prescrição 6a) são dissolvidos em 10 ml de etanol e em 20 ml de THF em um espaço de tempo de 30 min a 10-20°C, reagidos com 0,7 g de borohidreto de sódio e agitados 10 por uma hora. Após adição de 10 ml de acetona agita-se posteriormente por 30 minutos e então dilui-se o acetato de etila e água. O produto recristalizado na acidificação com ácido clorídrico é filtrado e lavado.

Rendimento: 7,4 g (80%, cloridrato); Ponto de fusão = 235°C (decomposi-

ção).

c) 8-{2-[1,1 -Dimetil^-^A64rimetilfenil)-etilaminol-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi4H-benzof1,41oxazin-3-ona

7,4 g do composto de benzila obtido na etapa b) são hidrogenados em 125 ml de metanol sob adição de 1 g de paládio em carvão (5%) à temperatura ambiente e à pressão normal. Em seguida o catalisador é filtra20 do e o produto filtrado é concentrado. O produto recristalizado por adição de acetona é aspirado e lavado com acetona e dietiléter. Rendimento: 5 g (78%, cloridrato); Ponto de fusão: 160°C (decomposição).

Os enanciômeros (R)- e (S) desse exemplo de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de sepa25 ração de racemato conhecidos no estado da técnica.

Exemplo 7: 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hÍdróxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

• · · · • · · · ·· · · ·

a) 8-(2-(1,1 -ΡίπΘίιΊ-2-(4-ΗίάΓ0χι-ΐθπΐΙ)-θ1ΐΐ3ΓηίηοΜ -hidróxi-etil}-6-benzilóxi-4Hbenzo(1,4]oxazin-3-ona

O composto título é preparado a partir de 10 g de hidrato de (6benzilóxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)-glioxal e 4,6 g de 1,1-dimetil-2-(45 hiróxi-fenil)-etilamina analogamente à prescrição do exemplo 3a).

Rendimento: 9,0 g (64%, cloridrato); Ponto de fusão = 255-258°C.

b) 8-(2-(1 , 1-Dimetil-2-(4-hidróxi-fenil)-Otilaminol-1-hidróxi-etil)-6-hidróxi-4Hbenzo(1,41oxazin-3-ona

5,7 g do produto de ligação obtido anteriormente são hidrogena10 dos na presença de 0,6 g de paládio em carvão (5%) em 100 ml de metanol.

Após absorção da quantidade teoricamente calculada de hidrogênio o catalisador é filtrado e o produto filtrado é liberado do solvente. O resíduo é dissolvido em etanol sob aquecimento e depois reagido com dietil éter. O produto precipitado é aspirado e recristalizado uma vez em água. Rendimento: 15 3,6 g (72%, cloridrato); Ponto de fusão = 159-162°C.

Os enanciômeros (R)- e (S)- desse exemplo de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de dissociação de racemato usuais conhecidos no estado da técnica.

Exemplo 8: 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-

a) 1 -(4-lsopropil-fenil)-2-rnetil-propan-2-ol

A reação de um composto de Grignard preparado a partir de 20 g (119 mmoles) de cloreto de 4-isopropil benzila, com 11,4 ml (155 mmoles) 25 de acetona conduz ao composto alvo como óleo incolor. Rendimento: 13,0 g (57%); Espectrometria de massa: [M+H]⁺ = 193.

b) N-(2-(4-lsopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etill-acetamida

É executada uma reação de Ritter com 10,2 g (53 mmoles) de «Η • · · ·· · · ·· · · · · • · ·· · · · · · · · · * · · · · ··· ····· • ·· · · ♦ · · ····· * ···* · · · · · · · • · ········* · (4-isopropil-fenil)-2-metil-propan-2-ol da maneira descrita para o exemplo 9b). A mistura de reação é entornada em água gelada e ajustada alcalinamente com lixívia de sódio, sendo que um sólido precipita. Esse é aspirado e secado. Rendimento: 9,90 g (80%); Espectroscopia de massa: [M+H]⁺ = 234.

c) 2-(4-lsopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina

Reação de 9,80 g (42 mmoles) de N-[2-(4-lsopropil-fenil)-1,1dimetil-etilj-acetamida em analogia à prescrição para o exemplo 9c). Rendimento: 7,00 g (71%, cloridrato); Ponto de ebulição: 202-206°C.

d) 6-Benzilóxí-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminol-etil}10 4H-benzo[1.4]oxazín-3-ona

2,18 g (6,1 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxÍ-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e 1,1 g (5,8 mmoles) de 2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetil-etilamina são agitados por uma hora a 50-80°C em 40 ml de etanol. Após resfriamento à temperatura ambiente são adicionados 0,24 g (6,3 15 mmoles) de borohidreto de sódio. Deixa-se agitar por uma hora, dilui-se com 5 ml de acetona e deixa-se agitar por outros 30 minutos. A mistura de reação é acidificada com ácido clorídrico, com 100 ml de água e 80 ml de acetato de etila, e ajusta-se alcalinamente com amoníaco. A fase orgânica é separada, secada com sulfato de sódio e liberada de solvente. O resíduo é dissolvido

em 20 ml de acetato de etila e 10 ml de água, ajustado acidamente com ácido clorídrico concentrado e diluído com dietiléter. Após adição de um coadjuvante de cristalização o sólido precipitado é aspirado e lavado. Sólido branco. Rendimento: 1,7 g (52%), cloridrato); ponto de fusão: 220-222°C. e) 6-Hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1 .Idimetil-etilaminoJ-etílMH25 benzoíl ,41oxazin-3-ona

1,6 g (3,0 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropilfenil)-1,1-dimetil-etiIamino]-eti!}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são dissolvidos em metanol e hidrogenados com paládio em carvão como catalisador a pressão normal e temperatura ambiente. O catalisador é aspirado, o solven30 te é destilado e o resíduo é recristalizado em isopropanol. Sólido branco. Rendimento: 1,1 g (85%, cloridrato); Ponto de fusão: 248-250°C; Espectroscopia de massa: [M+Hf = 399.

• · • ·· • · « ··· • · · · « • · · · • « · · ·· · ·· • · · · · « · · · · • · · · *

Os enanciômeros (R)- e (S)- desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos usuais, no estado da técnica, de dissociação de racemato.

Exemplo 9: 8-{2-[2-(4-Etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi5 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1 -(4-Etil-fenil)-2-metil-propan-2-ol

A 39 ml de uma solução 3 molar de brometo de metilmagnésio em dietiléter são gotejados sob resfriamento em banho gelado 14,8 g (90 mmoles) de 1-(4-Etil-fenil)-propan-2-ona, dissolvidos em dietiléter, dè tal mo10 do que a temperatura não ultrapassa 30°C. Após o término da adição deixase a mistura de reação sob refluxo por 1,5 horas e hidrolisa-se então com solução de cloreto de amônio 10%. Após separação da fase orgânica, a fase aquosa é extraída com dietiléter. As fases orgânicas unificadas são lavadas com água, secadas com sulfato de sódio e concentradas. O óleo assim obti

do é posteriormente diretamente reagido. Rendimento: 15,5 g (90%).

b) N-[2-(4-Etil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-acetamida

A 15,5 g (87 mmoles) de 1-(4-etil-fenil)-2-metil-propan-2-ol em

4,8 ml (91 mmoles) de acetonitrila e 15 ml de ácido acético glacial são gotejados, em um espaço de tempo de 15 minutos, 6,2 ml de ácido sulfúrico con20 centrada, sendo que a temperatura sobe a 65°C. Em seguida agita-se por uma hora, dilui-se com água gelada e ajusta-se alcalinamente com lixívia de sódio concentrado. Após mais agitação por mais de 30 minutos o sólido precipitado é aspirado e lavado com água. O produto bruto é diluído em acetato de etila, secado com sulfato de sódio e concentrado. O óleo remanescente é reagido com éter de petróleo, precipitando um sólido que é filtrado e secado. Rendimento: 16,3 g (85%); Ponto de fusão 90-92°C.

c) 2-(4-Etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

«· · · »·* · ·· · ·«· • · · · · « «· · · · · · ·· · · · · · ·· ♦ ·· ·· • · · · · · ·· · ····· • * ···· · *·· · · · • « · ·····♦··· ·

16,3 g (74 mmoles) de N-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-

acetamida e 8,0 g de hidróxido de potássio são aquecidos por mais de 15 horas em 60 ml de etilenoglicol sob refluxo. A mistura de reação é reagida com água gelada e extraída três vezes com dietiléter. As fases orgânicas purificadas são lavadas com água, secadas com sulfato de sódio orgânico e liberadas de solvente. Para preparação do cloridrato, o produto bruto é dissolvido em acetonitrila e reagido um após o outro com ácido clorídrico etérico e dietiléter. O sólido precipitado é aspirado e secado. Rendimento: 11,0 g (69%, cloridrato); Ponto de fusão 165-167°C.

d) 6-Benzílóxi-8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1.1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-4HbenzoM ,41oxazin-3-ona

O composto alvo é preparado em analogia à prescrição do exemplo 8d) a partir de 2,14 g (6,0 mmoles) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2hídróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1,0 g (5,6 mmoles) de 2-(4-etilfenil)-1,1-dimetil-etilamina. Sólido branco. Rendimento: 1,7 g (54%, cloridrato); Pt. de fusão: 220-222°C

e) 8-{2-[2-(4-Etil-fenil)-1.1 -dimetil-etilaminol-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzo[1,41oxazin-3-ona

A hidrogenólise de 1,45 g (2,75 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{2-[2(4-etiI-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona segundo a prescrição do Exemplo 8e) deixa o composto alvo na forma de um sólido branco. Rendimento: 1,07 g (92%; cloridrato): Pt. de fusão: 266269°C; Espectroscopia de massa: [M+H]⁺ = 385.

Os enanciômeros (R)- e (S)- desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia a métodos de dissociação de racemetos usuais, conhecidos do estado da técnica.

Exemplo 10: 8-{2-[2-(4-Flúoro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

OH • · · ··* · · · · ··· • * · · ·«· · ··« · • ···· * ·· ····· • · · · · ·· * ».···· • · « · · · · · * · « · • · ········· ·

a) 1 -Flúor^-metiM-té-metil-propeniQ-benzeno

100 ml de uma solução 0,5 molar de brometo de 4-flúor-3-metilfenilmagnésio em THF são reagidos em um espaço de tempo de 30 minutos com 4,7 ml (50 mmoles) de isopropilaldeído, sendo que a temperatura eleva5 se a 45°C. Agita-se por 30 minutos, deixa-se em refluxo por 1 hora e depois hidrolisa-se com solução de cloreto de amônio 10%. Após separação da fase orgânica, extrai-se com dietiléter. As fases orgânicas são purificadas, secadas e concentradas. O álcool assim obtido é dissolvido em 100 ml de tolue-

no, reagido com 1g de monohidrato de ácido p-tolueno sulfônico e aquecido 10 por três horas em separador de água aquecido sob refluxo. A mistura de reação é vertida em água e ajustada alcalinamente com lixívia de sódio. Após separação da fase orgânica essa é lavada com água, secada em sulfato de sódio e liberada de solvente. Uma destilação fracionada do resíduo leva ao produto na forma de um líquido aquoso incolor (ponto de ebulição 8015 85°C/10 mbar). Rendimento: 4,1 g (50%).

b) N-[2-(4-Flúor-3-metil-feníl)-1,1 -dimetil-etilj-formamida

A 1,5 g (31 mmoles) de cianeto de sódio em 5 ml de ácido acético glacial são gotejados a 5-15°C 4,9 ml de ácido sulfúrico concentrado. Em seguida a mistura é reagida com 3,9 g (24 mmoles) de 1-flúor-2-metil-4-(220 metil-propenil)-benzeno, dissolvida em 10 ml de ácido acético glacial e agitada por 1 hora a 50-60°C. A mistura de reação é diluída com água gelada, alcalinamente ajustada com lixívia de sódio concentrada e extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada com sulfato de sódio e liberada de solvente a vácuo. O óleo levemente amarelo assim obtido é reagido direta mente posteriormente. Rendimento: 4,3 g (87%).

c) 2-(4-Flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

4,3 g (20,6 mmoles) de N-[2-(4-flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetiletilj-formamida, 20 ml de ácido clorídrico conc. e 20 ml de água são aquecidos por 2 horas sob refluxo. Dilui-se a mistura de reação com água, ajusta30 se alcalinamente com lixívia de sódio e extrai-se com diclorometano. As fases orgânicas são secadas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, reagido com ácido clorídrico etérico e resfri25 λ|5 • » · · ·· · ·· · · · · ···· ···· ««· « • ···· ··· ··»·· • · · « · ·· · ····· • «··· · ··· ·· · • * ········· · ado. Os cristais precipitados são aspirados e lavados com dietiléter e secados. Sólido branco. Rendimento: 3,9 g (87%, cloridrato); Ponto de fusão 196198°C.

d) 6-Benzilóxi-8-(2-F2-(4-flúor-3-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino1-1-hidróxi- etil}-4H-benzo[1,4toxazin-3-ona

1,10 g (3,1 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4H-

benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,50 g (2,8 mmoles) de 2-(4-flúor-3-metil-fenil)-1,1dimetil-etilamina são reagidos analogamente à prescrição para o exemplo 8d) e processados. Sólido branco. Rendimento: 0,75 g (47%, cloridrato);

Ponto de fusão: 228-230°C.

e) 8-(2-F2-(4-Flúor-3-metil-fenil)-1,1 ^^θΐίΙ-βϋΐΒπΐηοΙ-Ι-^Γόχί-θΐίΙΙ-β-^Γόχί-

4H-benzoF1 ,41oxazin-3-ona

A hidrogenação de 0,70 g (1,4 mmol) de 6-benziIóxi-8-{2-[2-(4flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etíl}-4H-benzo[1,4]oxazin-315 ona produz o composto alvo como sólido branco. Rendimento: 0,50 g (87%, cloridrato); ponto de fusão: 278-280°C; Espectroscopia de massa: [M+Hf =

389.

Os enanciômeros (R)- e (S) desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de 20 dissociação de racemato usuais conhecidos no estado da técnica.

Exemplo 11: 8-{2-[2-(4-Flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxietil}-6-hídróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) Ácido acético-1-(4-flúor-2-metil-feniI)-2-metil-propil éster

500 ml de uma solução 0,5 molar de brometo de 4-flúor-625 metilfenilmagnésio e 23,2 ml (260 mmoles) de aldeído de isopropila são reagidos analogamente ao exemplo 10a). Após hidrólise com solução de cloreto de amônio 10% a fase aquosa é separada e extraída com dietiléter. As fases orgânicas purificadas são secadas com sulfato de sódio e concentradas. O ··«· · · * · « « · · • · * · · ·«* · · · « · • · · ♦ * ·· · « · · · · • · « · · · · · · · · · • · ····«·«·· « álcool assim obtido é então dissolvido em 50 ml de anidrido acético, reagido com 1 ml de ácido sulfúrico conc. e agitado por três horas sob refluxo. A mistura de reação é então vertida em água, agitada por outra hora e ajustada alcalinamente. Extrai-se com diclorometano, seca-se as fases orgânicas com 5 sulfato de sódio e destila-se o solvente. Uma destilação fracionada do resíduo leva ao produto na forma de um líquido incolor, (ponto de fusão: 105110°C/8 mbar). Rendimento 29,0 g (52%).

b) N-[2-(4-Fiúor-2-metíl-fenil)-1,1-dimetil-etill-formamída

29,0 g (130 mmoles) de ácido acético-1-(4-flúor-2-metil-fenil)-210 metil-propil éster são reagidos e processados analogamente à prescrição do exemplo 10b). Óleo amarelo. Rendimento: 27,0 g (99%).

c) 2-(4-Flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

Para preparação da amina são reagidos 27,0 g (130 mmoles) de N-[2-(4-Flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-formamida como na prescrição do 15 Exemplo 10c). Sólido branco. Rendimento: 15,5 g (55%, cloridrato); ponto de fusão. 277-280°C.

d) 6-BenzÍlóxi-8-{2-[2-[4-flúor-2-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminol-1 -hídróxietil}-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-ona

Apresentação em analogia à prescrição do exemplo 8d) a partir de 0,95 g (2,66 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,43 g (2,37 mmoles) de 2-(4-flúor-2-metil-fenil)1,1-dimetil-etilamina. Rendimento: 0,75 g (55%, cloridrato); ponto de fusão:

233-236°C.

e) 8-{2-[2-(4-Flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetÍI-etilamino1-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-

4H-benzof 1,41oxazin-3-ona

A desbenzilação de 0,70 g (1,36 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2-[2-[4flúor-2-metil-feníl)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona levou ao composto alvo na forma de um sólido branco. Rendimento: 0,50 g (87%, cloridrato): ponto de fusão. 278-280°C; Espectroscopia de 30 massa: [M+H]⁺ = 389.

Os enanciômeros (R)- e (S)- desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de

* «	«	4		*	44	4 44	4
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separação de racemato usuais, no estado da técnica.

Exemplo 12:8-{2-[2-(2,4-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

F

a) 1-(2,4-Diflúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol

A uma solução de 500 ml 0,25 molar de brometo de 2,4difluorbenzilmagnésio em dietiléter são gotejados em um espaço de tempo de 20 minutos, 11,0 ml de acetona, diluídos com 50 ml de dietiléter. Em seguida agita-se por 1,5 horas sob refluxo e depois hidrolisa-se com solução de cloreto de amônio 10%. A fase de éter é separada, lavada com água, se10 cada com sulfato de sódio e concentrada. A destilação fracionada do resíduo levou ao álcool como líquido incolor (Ponto de fusão: 70-73°C/ 2 mmbar).

Rendimento: 20,0 g (86%).

b) N-[2-(2,4-Diflúor-fenil1-1,1-dimetil-etill-formamida

Reação de Rittercom 20 g (110 mmoles) de 1 -(2,4-Diflúor-fenil)15 2-metil-propan-2-ol segundo o processo descrito para o exemplo 10b). Óleo

amarelo. Rendimento: 22,0 g (94%).

c) 2-(2.4-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

Reação de 22,0 g (100 mmoles) de N-[2-(2,4-Diflúor-fenil]-1,1dimetil-etil]-formamida em analogia à prescrição do exemplo 10c). Rendi20 mento: 16,0 g (72%, cloridrato); ponto de fusão: 201-203°C.

d) 6-Benzílóxi-8-{2-r2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminol-1 -hidróxi-etil}4H-benzo[1,41oxazin-3-ona

Reação de 0,89 g (2,49 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,40 g (2,16 mmoles) de 2-(2,425 diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina da maneira descrita para o exemplo 8d).

Rendimento: 0,80 g (62%, Cloridrato): Ponto de fusão. 245-247°C.

e) 8-{2-f2-(2,4-Diflúor-fenÍI)-1,1 -dimetil-etilaminol-1 -hidróxí-etil}-6-hidróxi-4Hbenzoíl ,41oxazin-3-ona

	• *		• ··	a · ·	•
• ·	• c «	•	• ·	Ί	• · »	*
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						a
	• ·	•	« · ·	•	• · · 5	•

A hidrogenólise de 0,70 g (1,35 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2-[2(2,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona levou ao composto alvo como sólido branco. Rendimento: 0,48 g (83%, cloridrato); Ponto de fusão. 279-280°C; Espectroscopia de massa: [M+H]⁺ = 5 393.

Os enanciômeros (R)- e (S)-desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos usuφ 10 ais, conhecidos no estado da técnica, de dissociação de racemato.

Exemplo 13: 8-(2-(2-(3,5-Diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1 -(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-Dropan-2-ol

O composto alvo é obtido por reação com um composto de

Grignard, preparado a partir de 25,0 g (121 mmoles) de brometo de 3,5difluorbenzila, com 12,6 ml (171 mmoles) de acetona. Óleo amarelo. Rendi-

mento: 13,5 g (60%).

b) 2-(3,5-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

A reação de Ritter de 5,5 g (29,5 mmoles) de 1 -(3,5-diflúor-fenil)2-metil-propan-2-ol e 1,8 g cianeto de sódio leva a 7,0 g de formamida, que é tratada para dissociação do grupo formila com ácido clorídrico. Óleo leve20 mente amarelo. Rendimento: 4,6 g (75%).

c) 6-Benzilóxi-8-{2-í2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilaminol-1 -hidróxi-etil}4H-benzo(1,4Joxazin-3-ona

Apresentação de 1,73 g (4,84 mmoles) de benzílóxi-8-(2-etóxi-2hidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,80 g (4,32 mmoles) de 2-(3,525 diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamina da maneira usual. Rendimento; 1,50 g (58 %, cloridrato); Ponto de fusão. 240-244°C.

d) 8-(242-(3.5-Diflúor-fenil)-1.1 -dimetil-etilaminol-1 -hidróxi-etíl}-6-hidróxi-4H- benzofl ,41oxazin-3-ona

*· • ♦	• · ··· H 1 « «	• ··	·· · * · ·	«· · • ·
	•	• · ·	•	• · ·	• · ···

	•	• ·	···	• ···	• ·

Hidrogenólise de 1,30 g (2,43 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{2-[2(3,5-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona leva ao composto alvo como um sólido branco. Rendimento: 0,90 g (86%, cloridrato); Ponto de fusão: 150-158°C; Espectroscopia de massa: 5 [M+H]⁺ = 393.

Os enanciômeros (R)- e (S) desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de separação de racemato usuais, conhecidos no estado da técnica.

Exemplo 14: 8-{2-[2-(4-Etóxi-fenil)-1,1-dimeti!-etilamino]-1-hidróxi-etil}-610 hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) Benzil éster de ácido í2-(4-etóxi-fenil)-1.1-dimetil-etil1-carbamínico

15,0 g (50 mmoles) de benzil éster de ácido [2-(4-hidróxi-fenil)1,1-dimetil-etil]-carbamínico são agitados com 7,5 ml (92 mmoles) de iodeto de etila e 21 g (150 mmoles) de carbonato de potássio por mais de 10 horas 15 a 90-100°C. A mistura de reação é reagida com acetato de etila, lavada duas vezes com água e secada com sulfato de sódio. Após a destilação do solvente, permanece um óleo amarelo (15,0 g, 92%), que é posteriormente diretamente reagido.

b) 2-(4-Etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

Uma solução de 15,0 g (49 mmoles) de benzil éster de ácido [2(4-etóxÍ-fenil)-1,1-dimetil-etil]-carbamínico em 100 ml de ácido acético glacial é reagida com 2 g de paládio em carvão (10%) e em seguida hidrogenada a 5 bar e 40 até 50°C. O catalisador é filtrado e o produto filtrado liberado do solvente. O resíduo é dissolvido em pouca água, ajustado alcalinamente com lixívia de sódio conc., e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto é dissolvido em acetonitrila e acidificado com ácido clorídrico etérico. O sóli30 do precipitado após adição de dietiléter é aspirado e secado. Rendimento: 8,8 g (cloridrato, 84%); Ponto de fusão 198-200°C.

c) 6-Benzilóxi-8-{2-í2-(4-etóxi-fenil)-1 J-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-4HbenzoM ,41oxazin-3-ona

2,14 g (6,0 mmoles) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1,0 g (5,2 mmoles) de 2-(4-etóxi-fenil)-1,1dimetil-etilamina são agitados em 40 ml de etanol por uma hora a 50-80°C.

Após resfriamento à temperatura ambiente adiciona-se 0,23 g (6,0 mmoles) de borohidreto de sódio e deixa-se agitar por mais uma hora. A mistura de 10 reação é reagida com 5 ml de acetona, agitada por 30 minutos, acidificada com ácido acético glacial e concentrada. O resíduo é reagido com água e acetato de etila, e ajustado alcalinamente. A fase orgânica é separada, lavada com água, secada com sulfato de sódio e liberada do solvente em vácuo.

O resíduo é novamente dissolvido em acetato de etila e água, reagido com 15 ácido clorídrico conc., e diluído com dietiléter. O sólido precipitado é aspirado e lavado com dietiléter. Sólido branco. Rendimento: 2,0 g (61 %, cloridra-

to): Ponto de fusão 214-216°C.

d) 8-{2-[2-(4-Etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminol-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzofl ,41oxazin-3-ona

1,5 g (2,8 mmoles) de 6-benzilóxi-8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 80 ml de metanol são hidrogenados com 250 mg paládio em carvão (10%) como catalisador à temperatura ambiente e pressão normal. O catalisador é aspirado e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em 5 ml de etanol por aque25 cimento, inoculado e diluído com acetato de etila. O sólido precipitado é filtrado e lavado. Sólido branco. Rendimento 1,0 g (83%, cloridrato); Ponto de fusão 232-235°C; Espectrometria de massa: [M+H]⁺ = 401.

Os enanciômeros (R) e (S) desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos usu30 ais de dissociação de racemato, conhecidos do estado da técnica.

Exemplo 15: 8-{2-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

• φ

♦ · φ ·· • φ φ φ φ

φ φ φ

a) l-O.S-Dimetil-feniD^-metil-propanol^-ol

Obtido a partir da reação de etiléster de ácido (3,5-dimetil-fenil)acético com brometo de metil magnésio.

b) 2-(3,5-DÍmetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamina

Por reação de 6,00 g (34 mmoles) de 1-(3,5-dimetil-fenil)-2-metilpropanol)-2-ol e 2,00 g (41 mmoles) de cianeto de sódio em uma reação de Ritter são obtidos 2,40 g de 2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilformamida (35% de rendimento). Para liberação da amina, a formamida (2,40 g, 11,7 mmoles) é tratada com ácido clorídrico. A execução e elaboração ocorrem 10 em analogia à prescrição do exemplo 10c). Óleo. Rendimento: 1,70 g (82%);

Espectroscopia de massa: [M+H]⁺ = 178.

c) 6“Benzilóxi-8-{2-r2-(3,5-dimetil-fenÍI)-1,1-dimetil-etilaminol-1-hidróxi-etil}-

4H-benzo[1,41oxazin-3-ona

Apresentação em analogia à prescrição para o exemplo 8d) a

partir de 1,47 g (4,1 mmoles) de benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,65 g (3,7 mmoles) de 2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1dimetil-etilamina. Rendimento: 1,1 g (51 %, cloridrato); Ponto de fusão 220222°C.

d) 8-{2-F2-(3,5-Dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil)-6-hidróxi-4H20 benzod ,41oxazin-3-ona

O composto alvo foi obtido segundo hidrogenólise de 0,90 g (1,71 mmol) de 6-benzilóxi-8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1hidróxi-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e recristalização do produto bruto a partir de isopropanol. Sólido branco. Rendimento: 0,50 g (69%, cloridrato);

Ponto de fusão 235-238°C; Espectroscopia de massa: [M+H]⁺ = 385.

Os enanciômeros (R) e (S) desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de separação de racematos usuais, conhecidos no estado da técnica.

Exemplo 16: Ácido 4-(4-{2-[2-Hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-iI)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico

a) Etil éster de ácido 4-[4-(2-Amino-2-metil-propil)-fenóxi1-butírico

4,5 g (15,0 mmoles) de benzil éster de ácido [2-(4-Hidróxi-fenil)5 1,1-dimetil-etil]-carbamínico, 2,3 ml (16,0 mmoles) de etiléster de ácido 4bromo-butírico, 2,3 g (16,6 mmoles) de carbonato de potássio e 0,3 g (1,8 mmol) de iodeto de potássio em 20 ml de dimetilformamida são aquecidos por 13 h a 120°C. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e lavada subsequentemente com água, solução de hidróxido de sódio e água. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado cromatograficamente (Agente eluente: ciclohexano/acetato de etila =

9:1). Isola-se 5,0 g de um óleo amarelo, que é dissolvido em 50 ml de ácido acético e é hidrogenado com 1,0 g de paládio em carvão como catalisador a 40°C e 3 bar. O catalisador é filtrado e o produto filtrado é liberado do sol15 vente. O resíduo é dissolvido em dietiléter e reagido com ácido clorídrico

etérico. O sólido precipitado é aspirado e secado. Rendimento: 2,9 g (66% em duas etapas, cloridrato); Ponto de fusão. = 103-105°C.

b) Etiléster de ácido 4-(4-{2-F2-(6-benzilóxi-3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4toxazin-8-il)-2-hidróxi-etilamino1-2-metil-propil}“fenóxi)-butírico

1,20 g (3,36 mmoles) de benzilóxí-8-(2-etóxi-2-hidróxi-acetil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e 0,90 g (3,22 mmoles) de etiléster de ácido 4-(4-(2amino-2-metil-propil)-fenóxi]-butírico são reagidos da maneira descrita para o

Exemplo 8d). O produto bruto é diluído em 10 ml de acetato de etila e 10 ml de água e reagido sob agitação com ácido oxálico. A solução é diluída com 25 dietiléter e o sólido precipitado é aspirado e lavado com dietiléter. Rendimento: 1,20 g (54%, oxalato); Ponto de fusão: 223-227°C.

c) Ácido 4-(4-{2-[2-(6-benzilóxi-3-oxo-3,4-dÍhidro-2H-benzo(1,41oxazin-3-il)-2- hidróxi-etilamino1-2-metÍI-propil}-fenóxi)-butírico

Uma solução de 1,00 g (1,73 mmol) de etiléster de ácido 4-(4-(2[2-(6-benzilóxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-i))-2-hidróxietilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)- butírico em 25 ml de metanol é reagida com 2,5 ml de solução de hidróxido de sódio 1 N, colocada em refluxo por 30 mi5 nutos e depois neutralizada com ácido clorídrico 1 Ν. A solução é concentrada e o óleo remanescente é dissolvido por aquecimento em 5 ml de nbutanol. Após adição de um auxiliar de cristalização, um sólido é precipitado, o qual é aspirado e lavado com acetona e dietiléter. Rendimento: 0,75 g (79%); Ponto de fusão 216-218°C.

d) Ácido 4-(4-{2-[2-Hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzoF1,41oxazin-8-il)“etilamino1-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico

0,70 g (1,28 mmol) de ácido 4-(4-{2-(2-(6-Benzilóxi-3-oxo-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-2-hidróxi-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)butírico é dissolvido em 25 ml de metanol e 2 ml de ácido acético e hidroge15 nado na presença de 150 mg de paládio em carvão (10%) à temperatura ambiente e pressão normal. O catalisador é filtrado e o produto filtrado é li-

berado de solvente. O produto é obtido por cristalização a partir de mistura de metanol/ acetona. Rendimento: 0,40 g (68%); Ponto de fusão: 201-204°C; Espectroscopia de massa: [M+H]⁺ = 459.

Os enanciômeros (R) e (S) desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos usuais conhecidos no estado da técnica de dissociação de racematos.

Exemplo 17: 8-(2-(2-(3,4-Diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1-(3,4-Diflúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol

A partir de 23,0 g (111 mmoles) de brometo de 3,4-difluorbenzÍla é preparado um Grignard, que então é reagido com 11,6 ml (158 mmoles) de acetona. Óleo levemente amarelo. Rendimento: 9,7 g (47%); Valor de Rf:

0,55 (Acetato de etila/éter de petróleo = 1:3).

b) N-[2-(3,4-Diflúor-fenil)-1 J-dimetil-etill-formamida

O composto alvo é obtido por uma reação de Ritter com 4,0 g (21,5 mmoles) de 1-(3,4-diflúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol. Óleo levemente 5 amarelo. Rendimento: 4,0 g (87%); Espectroscopia de massa: [M+H]⁺ - 214.

c) 2-(3,4-Díflúor-fenil)-1,1-dimetil-etílamina

Dissolve-se 4,00 g (18,5 mmoles) de N-[2-(3,4-Diflúor-fenil)-1,1dimetil-etil]-formamida em etanol, reage-se com ácido clorídrico conc. e aquece-se sob refluxo durante a noite. A solução de reação é vertida em água 10 gelada, ajustada alcalinamente com hidróxido de sódio e extraída com metiléter de terc-butila. As fases orgânicas são lavadas com água, secas com sulfato de sódio e concentradas. Óleo amarelo. Rendimento: 3,2 g (92%); Espectrometria de massa: [M+H]⁺ - 186.

d) 8-{2-r2-(3_Í4-Diflúor-fenil)-1,1 -dimetíl-etilamino1-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H15 benzofl ,4]oxazin“3-ona

Agita-se 357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxiacetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 185 mg (1 mmol) de 2-(3,4-diflúor-fenil)1,1-dimetil-etilamina por 30 minutos em 5 ml de tetrahidrofurano à tempera-

tura ambiente. Resfria-se a 0°C e goteja-se sob atmosfera de argônio 1,5 ml 20 de uma solução 2 molar de borohidreto de lítio em tetrahidrofurano. Agita-se por 30 minutos à temperatura ambiente, reage-se com 10 ml de diclorometano e 3 ml de água, agita-se por uma outra hora e depois filtra-se em Extrelut ®. O eluato contendo etanolamina é liberado de solvente. O resíduo é dissolvido em metanol e hidrogenado com paládio em carvão (10%) como cata25 lisador a 2,5 bar e temperatura ambiente. Em seguida o catalisador é separado e o produto bruto é cromatograficamente purificado. Sólido branco. Rendimento: 31 mg (6%, acetato de trifluoretila); Espectroscopia de massa: [M+HJ+ = 393.

Os enanciômeros (R) e (S) desses exemplos de execução po30 dem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de dissociação de racemato usuais, conhecidos no estado da técnica.

Exemplo 18: 8-{2-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi35 etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

a) 1 -(2-Cloro-4-flúor-fenil)-2-metil-propan-2-ol

Preparação a partir de 20 g (97 mmoles) de metiléster de ácido (2-cloro-4-flúor-fenil)-acético e 98 ml de uma solução 3 molar de brometo de 5 metilmagnésio em analogia à prescrição para o exemplo 8a).

b) N-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1 ,1-dimetil-etill-formamida

Reagiu-se 7,5 g (37 mmoles) de 1-(2-cloro-4-flúor-fenil)-2-metilpropan-2-ol e elaborou-se segundo a prescrição descrita para o exemplo 10b) e processou-se. O óleo assim obtido foi cromatografado para posterior 10 purificação em uma coluna curta de sílica-gel (Éter de petróleo/Acetato de etila = 9:1). Óleo. Rendimento 7,4 g (87%); Espectrometria de massa: [M+H]⁺ = 230/232.

c) 2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamina

Reação de 7,4 g (32 mmoles) de N-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1-

dimetil-etilj-formamida como descrito na prescrição para o exemplo 17c). Óleo marrom. Rendimento: 5,14 g (79%); Espectrometria de massa: [M+H]⁺= 202/204.

d) 8-(2-[2-(2-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminol-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi4H-benzoí1.4]oxazin-3-ona

Reage-se 357 mg (1 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2-etóxi-2-hidróxiacetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 202 mg (1 mmol) de 2-(2-cloro-4-flúorfeni!)-1,1-dimetil-etilamina em analogia à prescrição para o exemplo 10d) com borohidreto de lítio. Para desbenzilação da etanolamina assim obtida esta é dissolvida em 3 ml de diclorometano e resfriada a -78°C. A esta tem25 peratura goteja-se 2 ml de uma solução 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e deixa-se aquecer lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação é reagida com 10 ml de diclorometano e 3 ml de água e filtrada em Extrelut® O eluado é liberado do solvente e o resíduo é purificado

S6

por meio de cromatografia. Sólido branco. Rendimento: 70 mg (13%, acetato de trifluoretila); Espectroscopia de massa: [M+H]⁺ = 409/11.

Os enanciômeros (R) e (S) desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de 5 dissociação de racemato usuais, conhecidos no estado da técnica.

Exemplo 19: 8-{2-[2-(4-Cloro-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6hidróxÍ-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

A uma solução de 300 mg (0,91 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2,2dihidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 200 mg (1,09 mmol) de 2-(410 cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina em 3 ml de etanol foi adicionada uma peneira molar, e ela foi agitada por 90 minutos a 80°C. Deixou-se resfriar à temperatura ambiente, acrescentou-se 35 mg (0,91 mmol) de borohidreto de sódio e deixou-se agitar por 1 hora. Em seguida a mistura de reação foi reagida com hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. As fases 15 orgânicas purificadas foram liberadas de solvente e o resíduo foi cromatografado (agente eluente: hexano/acetato de etila/metanol), sendo que puderam ser obtidos 305 mg de etanolamina. Esta foi dissolvida em 3 ml de diclorometano e resfriada sob atmosfera de argônio a -78°C. Gotejou-se 3 ml de uma solução 1 molar de tribrometo de boro em diclorometano e deixou-se 20 agitar por uma hora a -78°C e 20 minutos à temperatura ambiente. Depois gotejou-se a -78°C 3 ml de solução de amoníaco conc. e deixou-se agitar por 5 minutos. A mistura de reação foi reagida com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas purificadas foram concentadas e o resíduo cromatografado para posterior purificação (sílica25 gel; agente eluente: diclorometano/metanol + 1% amoníaco). Sólido de cor bege: 93 mg (26%); Espectrometria de massa: [M+H]⁺ = 391.

Os enanciômeros (R) e (S) desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de

dissociação de racemato usuais, conhecidos no estado da técnica.

Exemplo 20: 8-{2-[2-(4-Bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

OH

A apresentação de etanolamina e desbenzilação ocorreram da maneira descrita para o Exemplo 19 a partir de 300 mg (0,91 mmol) de 6benzilóxi-8-(2,2-dÍhidróxi-acetil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 250 mg (1,09 mmol) de 2-(4-bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamina. Sólido de cor bege. Rendimento: 54 mg (14%); Espectrometria de massa: [M+H]⁺ = 435, 437.

Os enanciômeros (R) e (S) desses exemplos de execução po10 dem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de dissociação de racemato usuais, conhecidos no estado da técnica.

Exemplo 21: 8-{2-[2-(4-Flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-

hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

300 mg (0,91 mmol) de 6-benzilóxi-8-(2,2-dihidróxi-acetil)-4H15 benzo[1,4]oxazin-3-ona e 183 mg (1,09 mmol) de 2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetiletilamina foram dissolvidos em 3 ml de etanol. Adicionou-se uma peneira molar e aqueceu-se por 30 minutos a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente adicionou-se 35 mg (0,91 mmol) de borohidreto de sódio. Deixouse agitar por 1 hora à temperatura ambiente, introduziu-se então solução de 20 hidrogenocarbonato de sódio à mistura de reação e extraiu-se com acetato de etila. As fases orgânicas foram concentradas e o resíduo cromatografado (agente eluente: hexano /acetato de etila/metanol). A etanolamina assim obtida (223 mg) foi dissolvida em metanol, para dissociação do grupo de proteção benzila, e hidrogenada com hidróxido de paládio como catalisador à

<· · temperatura ambiente e pressão normal. O catalisador foi separado por meio de filtração em Celite®, o produto filtrado foi liberado do solvente e o resíduo foi cromatografado (sílica-gel; agente de escoamento: diclorometano/metanol). Sólido de cor bege. Rendimento: 76 mg (22%); Espectrometria 5 de massa: [M+H]⁺ = 375.

Os enanciômeros (R) e (S) desses exemplos de execução podem ser obtidos por separação do racemato em analogia aos métodos de separação usuais, conhecidos do estado da técnica.

Em analogia aos exemplos de síntese anteriormente descritos 10 podem ser obtidos, além desses, os seguintes compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção:

Exemplo 22: 8-{2-[2-(4-Flúor-3-metóxi-fenil)-1,1-dimetíl-etilamino]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 23: 8-{2-[2-(4-Flúor-2,6-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-115 hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 24: 8-{2-[2-(4-Cloro-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 25: 8-{2-[2-(4-Cloro-3-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-

etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 26: 8-{2-[2-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 27: 8-{2-[2-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxietil}-6-hidróxí-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 28: 8-{2-[2-(2,6-Diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-125 hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 29: 8-{2-[2-(2,5-Diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 30: 8-{2-[2-(4-Flúor-3,5-dimetil-fenil)-1,1-dimetil-etÍlamino]-1hidróxi-etil}-6-hÍdróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,'

Exemplo 31: 8-{2-[2-(3,5-Dicloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 32: 8-{2-[2-(4-Cloro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi39 ♦ · ·

etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 33: 8-{2-[2-(3,4,5-Triflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 34: 8-{2-[2-(3-Metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-65 hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

Exemplo 35: 8-{2-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminoj-1 -hidróxi-etil}-6hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.

Os compostos de fórmula geral 1 de acordo com a invenção podem ter emprego sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas 10 de fórmula 1 de acordo com a invenção. Opcionalmente os compostos de fórmula geral 1 podem ser empregados também em combinação com outras substâncias farmacologicamente ativas.

Trata-se aqui particularmente de anticolinérgicos, opcionalmente outros betamiméticos, antialérgicos, inibidores de PDE IV, antagonistas PAF, 15 antagonistas de leucotríeno e corticosteróides, assim como combinações de suas substâncias ativas.

Como exemplos preferidos para anticolinérgicos são mencionados sais de ipratropium, sais de oxitropium e sais de tiotropium. Combinações de medicamentos, que além dos compostos de fórmula 1 de acordo 20 com a invenção contêm os sais anteriormente mencionados, contêm de preferência aqueles sais de ipatropium, oxitropium ou tiotropium nos quais o ânion é escolhido a partir do grupo que consiste de cloreto, brometo, iodeto, sufato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato, opcionalmente na forma de um de seus solvatos ou hidratos.

No quadro da presente invenção são compreendidos por corticosteróides, os compostos que podem ter emprego em combinação com o composto de fórmula 1, que são escolhidos do grupo que consiste de flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, 30 ciclesonida, rofleponida e dexametasona. Opcionalmente no quadro do presente pedido de patente, ao invés da denominação corticosteróide é empregada também apenas a denominação esteróide. Uma referência a esteróiGO des inclui, no quadro da presente invenção, uma referência a sais ou derivados que podem ser formados a partir de esteróides. Como sais ou derivados possíveis são por exemplo mencionados: sais de sódio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, 5 pivalatos ou furoatos. Opcionalmente, os corticosteróides podem estar presentes também na forma de seus hidratos.

No quadro da presente invenção são compreendidos por agonistas de dopamina, que opcionalmente podem ter emprego em combinação

com o composto de fórmula 1, aqueles que são escolhidos a partir do grupo que consiste de bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida e viozan. Uma referência aos agonistas de dopamina anteriormente mencionados engloba, no quadro da presente invenção, uma referência a seus sais de adição de ácidos farmacológicamente compatíveis, opcionalmente existentes e opcio15 nalmente a seus hidratos. Sob os sais de adição de ácidos de fisiologicamente compatíveis, que podem ser formados a partir dos agonistas de dopamina anteriormente mencionados, são compreendidos por exemplo sais farmacológicamente compatíveis, que são escolhidos dos sais do ácido clorídrico, sais de ácido bromídrico, do ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láti-

co, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maléico.

Como exemplo de antialérgicos, que podem ter emprego de acordo com a invenção com o composto de fórmula 1 como combinação para emprego, sejam mencionados epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadi25 na, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifen, emedastina, dimetínden, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina e meclozina. Uma referência aos antialérgicos anteriormente mencionados inclui no quadro da presente invenção uma referência a seus sais de adição 30 de ácidos de opcionalmente existentes farmacológicamente compatíveis.

Como exemplo de inibidores de PDE-IV, que de acordo com a invenção podem ter emprego com o composto de fórmula 1 como combina41 ção, sejam mencionados os compostos que são escolhidos do grupo que consiste de enprofilina, roflumilast, ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A e AWD-12-281. Uma referência aos inibidores de PDE-IV anteriormente mencionados engloba, no quadro da presen5 te invenção, uma referência a seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis opcionalmente existentes. Sob os sais de adição de ácidos fisiologicamente compatíveis, que são formados pelos inibidores de PDE-IV anteriormente mencionados, podem ser compreendidos sais farmaceuticamente compatíveis de acordo com a invenção, que são escolhidos a

partir dos sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maléico. De acordo com a invenção são preferidos neste contexto os sais escolhidos do grupo que consiste de acetato, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e metanossul15 fonato.

Formas de emprego apropriadas para aplicação dos compostos de fórmula 1 são por exemplo comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, pós etc. A fração do(s) composto(s) farmaceuticamente eficazes deveria estar respectiva mente na faixa de 0,05 até 90 % em peso, de preferência 20 0,1 até 50 % em peso de toda a composição. Os respectivos comprimidos podem por exemplo ser obtidos por misturação da ou das substância(s) ativa(s) com coadjuvantes conhecidos, por exemplo diluentes inertes, como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou açúcar lácteo, agentes extensores, como amidos de milho ou ácido algínico, aglutinantes como amidas ou gela25 tinas, lubrificantes como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para obtenção do efeito depósito como carboximetilcelulose, acetatoftalato de celulose, ou acetato de polivinila. Os comprimidos também podem consistir de diversas camadas.

Respectivamente podem ser preparadas drágeas por revesti30 mento dos grãos preparados analogamente aos comprimidos comumente em agentes empregados para revestimentos de drágeas, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obtenção de um efeito depósito ou para evitar as incompatibilidades, o núcleo também pode consistir de diversas camadas. Igualmente o invólucro das drágeas também pode consistir de diversas camadas para obtenção de um efeito depósito, sendo que os coadjuvantes mencionados acima nos co5 mprimidos podem ser empregados. Sucos das substâncias ativas de acordo com a invenção, a saber combinações de substâncias ativas, podem conter adicionalmente ainda um adoçante, como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, assim como um agente aperfeiçoador de sabor, por exemplo aromatizantes, como baunilha ou extrato de laranja. Eles podem, além disso, con-

ter coadjuvantes de suspensão ou espessantes, como carboximetilcelulose de sódio, reticulantes, por exemplo produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou protetores como p-Hidroxibenzoato.

Soluções são preparadas de maneira usual, por exemplo com adição de isotônicos, conservantes, como p-hidróxibenzoatos, ou estabili15 zantes como sais alcalinos do ácido etilenodiaminatetracético, opcionalmente com emprego de emulsificantes e/ou dispersantes sendo que, por exemplo, no emprego de água como diluente, opcionalmente podem ser empregados solventes orgânicos como promotores de dissolução ou solventes auxiliares, e preenchidos em frascos de injeção ou ampolas ou frascos de infu20 são.

Uma ou mais cápsulas contendo substâncias ativas, a saber combinações de substâncias ativas, podem por exemplo ser preparadas misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes, como açúcar lácteo ou sorbitol, e encapsulando-se em cápsulas de gelatina.

Supositórios apropriados são preparados por exemplo por misturação com carreadores previstos para tal, como gorduras neutras ou polietilenogiicol ou seus derivados.

Como coadjuvantes sejam por exemplo mencionados água, solventes orgânicos farmaceuticamente inofensivos, como parafinas (por e30 xemplo frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo óleo de amendoim ou de gergelim), álcoois monofuncionais ou polifuncionais (por exemplo etanol ou glicerina), veículos como por exemplo pós de pedra naturais (por exemplo, caulim, argilas, talco, giz), pós de pedra sintéticos (por exemplo ácido silícico altamente dispersos e silicatos), açúcar (por exemplo açúcar de beterraba, lácteo e de uva), emulsificantes (por exemplo lignina, lixívias de sulfito, metilcelulose, amidos e polivinilpirrolidona), e agente de 5 deslizamento (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio).

No caso do emprego oral, os comprimidos podem conter, é claro, além dos mencionados veículos, também aditivos, como por exemplo citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfatodicálcio, juntamente com diver

sos aditivos como amidos, de preferência amido de batata, gelatinas e semelhantes. Além disso podem ser co-empregados agentes de deslizamento como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco para formação de comprimidos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser reagidas, além de com os coadjuvantes mencionados, com diversos 15 aperfeiçoadores de sabor ou corantes.

Na aplicação de acordo com a invenção dos compostos de fórmula 1 para terapia de COPD, são particularmente preferentemente empregadas formas de administração inalantes aplicáveis ou formulações farmacêuticas. Como formas de aplicação inaláveis interessam pós de inalação, 20 aerosóis com dosagem contendo gás expansor ou soluções de inalação livres de gás expansor. No quadro da presente invenção, o termo soluções de inalação livres de gás expansor abrange também concentrados ou soluções de inalação estéreis, prontas para uso. As formas de aplicação empregáveis no quadro da presente invenção são descritas em detalhe na parte da des crição que se segue.

Pós de inalação empregáveis de acordo com a invenção podem ser contigos 1, sozinhos ou em mistura com coadjuvantes apropriados fisiologicamente inofensivos. Caso as substâncias ativas 1 estejam em mistura com coadjuvantes fisiologicamente inofensivos, podem ter emprego, para 30 apresentação desse pó de inalação de acordo com a invenção, os seguintes coadjuvantes fisiologicamente inofensivos: Monossacarídeos (por exemplo glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo lactose, sacarose, malto44 se), oligossacarídeos e polissacarídeos (por exemplo dextranos), polialcóois (por exemplo sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas desses coadjuvantes uns com os outros. De preferência, monossacarídeos ou dissacarídeos têm emprego, sendo que 5 é preferido o emprego de lactose ou glicose, particularmente, mas não exclusivamente na forma de seus hidratos. Como particularmente preferido no sentido da invenção, lactose tem emprego como coadjuvante, mais preferentemente monohidrato de lactose. Os coadjuvantes apresentam no quadro do

pó de inalação de acordo com a invenção um tamanho de partícula médio máximo de até 250 pm, de preferência entre 10 e 150pm, particularmente preferido entre 15 e 80pm. Opcionalmente pode parecer evidente misturar aos coadjuvantes anteriormente mencionados, frações de coadjuvantes mais finos com um tamanho médio de partículas de 1 até 9pm. Os coadjuvantes mais finos mencionados por último são igualmente escolhidos do grupo ante15 riormente mencionado de coadjuvantes empregáveis. Finalmente para preparação do pó de inalação de acordo com a invenção a substância ativa 1 micronizada é misturada de preferência com um pó de inalação de acordo

com a invenção com um tamanho de partícula médio de 0,5 até 10 pm, particularmente preferido de 1 até 5 pm. Processos para preparação do pó de 20 inalação de acordo com a invenção, por trituração e micronização assim como por misturação final dos constituintes, são conhecidos do estado da técnica.

Os pós de inalação de acordo com a invenção podem ser aplicados por meio de inaladores conhecidos do estado da técnica.

Aerossóis de inalação contendo gás propulsor de acordo com a invenção podem ser dissolvidos no gás propulsor 1 ou na forma dispersa. Aqui 1 pode estar contido nas formas separadas de administração ou em uma forma de administração unida, sendo que 1 ou ambos podem ser dissolvidos, ambos podem ser dispersos ou respectivamente apenas um com30 ponente pode estar dissolvido e o outro disperso.

Os gases expansores empregados para preparação dos aerossóis de inalação são conhecidos do estado da técnica. Gases expansores • · • · · · • · · apropriados são escolhidos do grupo que consiste de hidrocarbonetos como n-propano, n-butano ou isobutano, e hidrocarbonetos de halogênio como derivados fluorados do metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases expansores anteriormene mencionados podem ter 5 emprego sozinhos ou em misturas dos próprios. Gases expansores particularmente preferidos são derivados de alcano halogenados escolhidos de TG134a e TG227 e misturas dos mesmos.

Os aerossóis de inalação contendo gases expansores podem além disso conter outros constituintes, como co-solventes, estabilizadores,

agentes tensoativos (surfactantes), antioxidantes, lubrificantes assim como agentes para ajuste do valor do pH. Todos esses constituintes são conhecidos no estado da técnica.

Os aerossóis de inalação contendo os anteriormente mencionados gases expansores podem ser aplicados por meio de inaladores conheci15 dos no estado da técnica (MDIs = metered dose inhalers).

Além disso, a aplicação das substâncias ativas 1 de acordo com a invenção pode estar na forma de soluções de inalação e suspensões de inalação livres de gases expansores. Como solventes interessam aqui soluções aquosas ou alcoólicas, de preferência etanólicas. O solvente pode ser 20 exclusivamene água, ou ele é uma mistura de água e etanol. A fração relativa de etanol perante água não está limitada, de preferência o limite máximo situa-se entretanto em até 70 por cento em volume, particularmente em até por cento em volume, e particularmente preferido em até 30 por cento em volume. As percentagens de volume restantes são preenchidas com água.

As soluções ou suspensões contendo 1 são ajustadas com ácidos apropriados a um valor de pH de 2 até 7, de preferência de 2 até 5. Para ajuste desse valor de pH podem ter emprego ácidos escolhidos a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos particularmente apropriados são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúri30 co e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente apropriados são: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiô<&Ο

nico e outros. Ácidos inorgânicos preferidos são ácido nítrico, ácido sulfúrico. Também podem ser empregados os ácidos que formam com a substância ativa um sal ácido de adição. Sob ácidos orgânicos são preferidos ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico. Opcionalmente também podem ser 5 empregadas misturas dos mencionados ácidos, particularmente no caso de ácidos, que além de suas propriedades acidificantes também possuem outras propriedades, por exemplo como aromatizantes, antioxidantes ou formadores de complexo, como por exemplo ácido cinâmico ou ácido ascórbi-

co. De acordo com a invenção é particularmente preferentemente emprega10 do ácido clorídrico para ajuste do valor do pH.

Nestas formulações pode-se opcionalmente desistir da adição de ácido editínico (EDTA) ou um de seus sais conhecidos, edetato de sódio, como estabilizante ou formador de complexo. Outras formas de execução contêm esse (s) composto(s). Em uma tal forma preferida de execução o teor relativo a edetato de sódio situa-se abaixo de 100 mg /100 ml, de preferência abaixo de 50 mg/ 100ml, particularmente preferido abaixo de 20 mg/

100ml. Geralmente são preferidas tais soluções de inalação, nas quais o teor de edetato de sódio situa-se a 0 até 10mg/100ml.

As soluções de inalação livres de gás expansor podem ser adi20 cionadas a co-solventes e/ou outros coadjuvantes. De preferência cosolventes são aqueles que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo álcoois- particularmente álcool isopropílico, glicóis - particularmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicoléter, glicerol, alcóois de polioxietileno e ésteres de ácido graxo de polioxietileno.

Sob coadjuvantes e aditivos neste contexto é compreendido todo material farmacologicamente compatível, que não é nenhuma substância ativa, mas que juntamente com a(s) substância(s) ativa(s) pode ser formulado no solvente farmacologicamente apropriado, para aperfeiçoar as propriedades qualitativas da formulação de substância ativa. De preferência esses materi30 ais não desenvolvem nenhuma eficácia farmacológica, ou, no contexto com a terapia almejada, nenhuma eficácia farmacológica mencionável, ou pelo menos nenhuma eficácia farmacológica indesejável. Dentre os coadjuvantes

6¥ e aditivos estão, por exemplo, os materiais tensoativos, como por exemplo lecitina de soja, ácido oléico, éster de sorbitano, como polissorbatos, polivinilpirrolidona demais estabilizadores, formadores de complexo, antioxidantes e/ou conservantes, que asseguram ou prolongam a duração do emprego da 5 formulação de medicamentos prontos, aromatizantes, vitaminas e/ou demais aditivos conhecidos no estado da técnica. Dentre os aditivos estão também os sais farmacologicamente inofensivos, como por exemplo cloreto de sódio, como isotônicos.

Dentre os coadjuvantes preferidos estão os antioxidantes, como por exemplo ácido ascórbico, desde que nada diferente seja empregado para o ajuste do valor do pH da vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas semelhantes ou pró-vitaminas que ocorrem no organismo humano.

Conservantes podem ser empregados, para proteger a formulação da contaminação com germes. Como conservantes são apropriados os conhecidos no estado da técnica, particularmente cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcônio ou ácido benzóico, ou benzoatos como benzoato de

sódio na concentração conhecida do estado da técnica. Os mencionados conservantes estão contidos de preferência em concentrações de até 50mg/100ml, particularmente preferido entre 5 e 20 mg/100ml.

Formulações preferidas contêm, além do solvente água e a substância ativa 1, apenas o cloreto de benzalcônio e edetato de sódio.

Em uma outra forma de execução preferida desiste-se de edetato de sódio.

A dosagem dos compostos de acordo com a invenção é natu25 ralmente fortemente dependente do tipo de aplicação e da doença tratada. Em aplicação inalativa os compostos de fórmula 1 se distinguem, já em doses na faixa de pg, por uma elevada eficácia. Os compostos de fórmula 1 também são empregados sensatamente na faixa acima de pg. A dosagem pode por exemplo situar-se também na faixa de gramas.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se às formulações farmacêuticas anteriormente mencionadas, caracterizadas por um teor de um composto de fórmula 1, como tal, particularmente preferidas as formu48 * · · ··· · ·· · ···

lações farmaceutícamente aplicáveis inalativas anteriormente mencionadas.

Os exemplos de formulação que se seguem ilustram a presente invenção sem entretanto limitá-la no seu âmbito:

Exemplos de formulações farmacêuticas:

5 A) Comprimidos	por comprimido
Substância ativa 1	100 mg
Açúcar lácteo	140 mg
Amido de milho	240 mg
Polivinilpirrolidona	15 mg
10 Estearato de magnésio	5 mg
	500 mg
A substância ativa finamente triturada, açúcar lácteo e uma parte

do amido de milho são misturados uns com os outros. A mistura é peneirada, com a qual se umedece a mesma com uma solução de polivinilpirrolido15 na em água, amassa-se, granula-se com umidade, e seca-se. O granulado, o resíduo do amido de milho e o estearato de magnésio são peneirados e misturados uns com os outros. A mistura é prensada em comprimidos de forma e tamanho apropriados.

B) Comprimidos	por comprimido
20 Substância ativa 1	80 mg
Açúcar lácteo	55 mg
Amido de milho	190 mg
Celulose microcristalina	35 mg
Polivinilpirrolidona	15 mg
25 Sódio-amido de carboximetila	23 mg
Estearato de magnésio	2 mg

400 mg

A substância ativa finamente triturada, uma parte do amido de milho, açúcar lácteo, celulose micro-cristalina e polivinilpirrolidona são mistu30 rados uns com os outros, a mistura é peneirada e processada com o restante do amido de milho e água para formar um granulado, o qual é seco e peneirado. A isto introduz-se o amido de sódio carboximetila e o estearato de • · · ··· · ·· · ··· • · · · · · · ····· • · · · · · ·· « · · * · · ·· · ··· · · magnésio, mistura-se e comprime-se a mistura em comprimidos de tamanho apropriado.

C) Solução de ampolas

Substância ativa 150 mg

Cloreto de sódio50 mg

Água por inj.5 ml

A substância ativa é dissolvida no próprio pH ou opcionalmente no pH 5,5 até 6,5 em água e reagida com cloreto de sódio como isotônico. A

solução obtida é filtrada livre de pirogênio e o produto filtrado é preenchido 10 sob condições assépticas em ampolas, que em seguida são esterilizadas e derretidas. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.

D) Aerossol dosador

Substância ativa 1

Trioleato de sorbitano

Monofluortriclorometano e

0,005

0,1

TG134a : TG227 2:1 ad 100

A suspensão é preenchida em um recipiente aerossol com válvula dosadora. Por acionamento são de preferência introduzidos 50 μΙ de suspensão. A substância ativa pode, caso desejado, ser também dosada em 20 dose mais elevada (por exemplo 0,02 % em peso).

E) Soluções (em mg/100ml)

Substância ativa 1 333,3mg

Cloreto de benzalcônio 10,0mg

EDTA 50,0mg

HCI (1 η) ad pH3,4

Essas soluções podem ser preparadas de modo usual.

F) Pó de inalação

Substância ativa 1 12pg

Monohidrato de lactose ad 25mg

A preparação do pó de inalação ocorre de modo usual por misturação dos constituintes individuais.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula

1a:

1a.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é como composições farmacêuticas.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para uso como uma composição farmacêutica para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
4. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto de fórmula 1a, como definido na reivindicação 1.
5. Formulação farmacêutica para administração por inalação, caracterizada pelo fato de que contém um composto de fórmula 1a, como definido na reivindicação 1.
6. Formulação farmacêutica para administração por inalação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que é selecionada dentre pós inaláveis, aerossóis em dose medida contendo gás propelente e soluções inaláveis isentas de propelente.
7. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).