UA81276C2 - Novel medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases, pharmaceutical preparation - Google Patents

Abstract

The invention relates to the use of compounds of general formula (I), where the groups R1, R2 and R3 can have the meanings as given in the claims and description, for the production of a medicament for the treatment of COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) and novel compounds of general formula (I) as such.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід стосується застосування сполук загальної формули 1,This invention relates to the use of compounds of the general formula 1,

Н ,N ,

І А. ; | й 1, шкій у якій залишки КВ", К2 та КЗ можуть мати зазначені у формулі винаходу та у наступному описі значення, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), а також нових сполук загальної формули їй та способу їх одержання.And A.; | and 1, in which the residues КВ", К2 and КЗ can have the values indicated in the claims and in the following description, for obtaining a medicinal product intended for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well as new compounds of the general formula и and method of obtaining them.

Бетаміметики (р-адренергічні речовини) відомі з рівня техніки. При цьому, наприклад, можна послатися на с патент 05 4460581), у якому бетаміметики пропонуються для терапії різноманітних захворювань. оBetamimetics (p-adrenergic substances) are known from the prior art. At the same time, for example, you can refer to patent 05 4460581), in which betamimetics are offered for the treatment of various diseases. at

Для медикаментозної терапії різних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, що мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається впродовж тривалого проміжку часу забезпечити підтримання в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності зайво частого повторного введення лікарського засобу. В іншому ж введення в (Се) організм діючої речовини з меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. "аFor drug therapy of various diseases, it is often desirable to have at one's disposal drugs that have a long-lasting effect. Due to this, as a rule, it is possible to maintain the concentration of the active substance in the body necessary for achieving a therapeutic effect over a long period of time without the need for excessively frequent re-introduction of the medicinal product. On the other hand, the introduction of the active substance into the (Se) body with less frequency greatly contributes to the patient's well-being. "and

Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, що дозволяв би досягати необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм на день (тобто лікарський засіб, с що розрахований для однократного прийому на день). Перевага, що пов'язана із застосуванням лікарського препарату тільки один раз на день, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому його звиканню до регулярного прийому медикаменту в певний час доби. ее)At the same time, it is most desirable to have at one's disposal a medicinal product that would allow to achieve the necessary therapeutic effect when it is administered into the body once a day (that is, a medicinal product designed for a single intake per day). The advantage associated with the use of the drug only once a day is the convenience of such a treatment regimen for the patient due to relatively quick habituation to the regular intake of the drug at a certain time of the day. ee)

З врахуванням вищевикладеного, в основу даного винаходу було покладено завдання запропонувати бетаміметики, які при лікуванні ХОЗЛ проявляли б необхідну терапевтичну ефективність і відрізнялися б, крім того, тривалою дією та тим самим могли б використовуватися для одержання лікарських засобів тривалої « (пролонгованої) дії. Завдання винаходу полягає насамперед у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які 70 завдяки їх тривалій дії можна було б застосовувати для одержання призначеного для терапії ХОЗЛ лікарського - с засобу, що розрахований для однократного на добу введення в організм. Поряд з вищевказаними завданнями ц ще одне завдання винаходу полягає у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які мали б не тільки високу "» ефективність, але й високу ступінь селективності відносно ро-адренорецептора.Taking into account the above, the basis of this invention was the task of offering betamimetics, which in the treatment of COPD would show the necessary therapeutic effectiveness and, in addition, would be distinguished by a long-lasting effect and thus could be used to obtain medicines with a long (prolonged) effect. The task of the invention is primarily to propose betamimetics, which 70 due to their long-term action could be used to obtain a drug intended for the treatment of COPD, calculated for once-a-day administration into the body. Along with the above tasks, another task of the invention is to offer betamimetics that would have not only high "" efficiency, but also a high degree of selectivity with respect to the rho-adrenoceptor.

Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що зазначені вище завдання дозволяють вирішити сполуки загальної формули 1, (ее) , - он й юю АК 3 59 Кк -і й Ме МеAccording to the invention, it was unexpectedly established that the above-mentioned problems allow solving the compounds of the general formula 1, (ee)

НМ М 1 60 щ-? у якій п означає 1 або 2, в В" означає водень, С.-С.алкіл, галоген, ОН або -О-С.-Суалкіл,NM M 1 60 sh-? in which n means 1 or 2, in B" means hydrogen, C.-C.alkyl, halogen, OH or -O-C.-Sulfalkyl,

В2 означає водень, С.-С.алкіл, галоген, ОН або -0-С.-С,алкіл таB2 means hydrogen, C.-C.alkyl, halogen, OH or -O-C.-C.alkyl and

ВЗ означає водень, С.-Салкіл, Он, галоген, -0-С.-Салкіл, -0-С.-Слалкілен-СООНн або -0-С.-С алкілен-СО-0О-С.-Суалкіл, що придатні для одержання лікарського засобу, який призначений для лікування хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ).BZ means hydrogen, C.-Alkyl, On, halogen, -O-C.-Alkyl, -O-C.-Slalkylene-COOHn or -O-C.-C alkylene-CO-O-C.-Sualalkyl, which suitable for receiving a medicinal product that is intended for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Краще застосування сполук загальної формули І, у якій п означає 1 або 2, Б означає водень, галоген абоIt is better to use compounds of the general formula I, in which n means 1 or 2, B means hydrogen, halogen or

С.-Сулалкіл, 2 означає водень, галоген або С.і-Суалкіл, та ВЗ означає водень, С.і-Слалкіл, ОН, галоген, -0-С.-С.алкіл, -0-Сі-Слалкілен-СООН або -0-С.-С/алкілен-СО-0-Сі-Слалкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. то Бажано застосування сполук загальної формули 1, у якій п означає 1 або 2, В означає водень, фтор, хлор або метил, КЕ? означає водень, фтор, хлор або метил, а ВЗ означає водень, С.-С.алкіл, ОН, фтор, хлор, бром, -0-С.-Салкіл, -0-С.-С;,алкілен-СООН, -0-С.-С,алкілен-СО-0О-С.-С,алкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ.C-Sulalkyl, 2 means hydrogen, halogen or C.i-Sulalkyl, and BZ means hydrogen, C.i-Sulalkyl, OH, halogen, -O-C.-C.alkyl, -O-Ci-Slalkylene-COOH or -O-C.-C/alkylene-CO-O-Si-Slalkyl, to obtain a medicinal product intended for the treatment of COPD. It is preferable to use compounds of the general formula 1, in which n means 1 or 2, B means hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, KE? means hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and BZ means hydrogen, C.-C.alkyl, OH, fluorine, chlorine, bromine, -O-C.-Alkyl, -O-C.-C;, alkylene-COOH, -O-C.-C, alkylene-CO-O-C.-C, alkyl, to obtain a medicinal product intended for the treatment of COPD.

Особливо краще застосування сполук загальної формули 1, у якій п означає 1 або 2, Б означає водень, метил або етил, БК? означає водень, метил або етил, а КЗ означає водень, метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0О-СН.-СО-О-метил або -«0О-СН.-СООетил, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ.It is especially better to use compounds of the general formula 1, in which n means 1 or 2, B means hydrogen, methyl or ethyl, BK? means hydrogen, methyl or ethyl, and KZ means hydrogen, methyl, ethyl, OH, methoxy group, ethoxy group, -O-CH.-COOH, -O-CH.-CO-O-methyl or -O-CH.-COOethyl , to obtain a medicinal product intended for the treatment of COPD.

Особливо бажано також застосування сполук загальної формули 1, у якій п означає 1 або 2, Б ! означає водень або метил, В? означає водень або метил, а ВЗ означає водень, метил, ОН, метоксигрупу, -0О-СНо-СООН або -0О-СНо-СООетил, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ.It is also particularly desirable to use compounds of the general formula 1, in which n means 1 or 2, B! means hydrogen or methyl, B? means hydrogen or methyl, and BZ means hydrogen, methyl, OH, methoxy group, -O-CHO-COOH or -O-CHO-COOethyl, for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of COPD.

Особливо важливе значення має відповідно до винаходу застосування сполук загальної формули І, у якій п означає 1 або 2, Б" означає водень або метил, БК? означає водень або метил, а КЗ означає водень, ОН, метоксигрупу або -О-СНоО-СООН, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. сParticularly important according to the invention is the use of compounds of the general formula I, in which n means 1 or 2, B" means hydrogen or methyl, BK? means hydrogen or methyl, and KZ means hydrogen, OH, a methoxy group or -O-СНоО-СООН , to receive a medicinal product intended for the treatment of COPD. p

В одному із кращих варіантів здійснення винаходу передбачається застосування сполук загальної формули Ге) 1, у яких п означає 1, а залишки в, в2та 3 можуть мати зазначені вище значення, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ.In one of the best variants of implementation of the invention, it is envisaged to use compounds of the general formula Ge) 1, in which n means 1, and the residues в, в2 and 3 can have the values indicated above, for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of COPD.

В іншому кращому варіанті здійснення винаходу пропонується застосування сполук загальної формули 1, у с яких п означає 1 або 2, КЗ означає залишок, що вибраний із групи, яка включає водень, ОН, -0О-С.-С;алкіл та -0-С1-Слалкілен-СООН, а залишки В та В? можуть мати зазначені вище значення, для одержання лікарського - засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. сIn another preferred embodiment of the invention, it is proposed to use compounds of the general formula 1, in which c means 1 or 2, KZ means a residue selected from the group that includes hydrogen, OH, -O-C.-C;alkyl and -O- C1-Slalkylene-COOH, and the residues B and B? can have the values indicated above, for obtaining a medicinal product intended for the treatment of COPD. with

Ще в одному із кращих варіантів здійснення винаходу пропонується застосування сполук загальної формули 1, у яких п означає 2, В та В2 означають водень, а залишок ВЗ може мати зазначені вище значення, для - одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. сIn one of the best variants of the invention, it is proposed to use compounds of the general formula 1, in which n means 2, B and B2 mean hydrogen, and the residue VZ can have the values indicated above, for obtaining a medicinal product intended for the treatment of COPD. with

У сполуках формули 1 залишки К' та К2, якщо вони не означають водень, можуть знаходитись відповідно в орто- або мета-положенні відносно бензильної "СНо"-групи. Якщо жоден із залишків В та В2 не означає водень, то бажано відповідно до винаходу застосування таких сполук формули 1, у яких обидва залишки В " та В? « знаходяться або в орто- або в мета-положенні, при цьому особливо бажано застосування таких сполук, у яких 70 обидва залишки В" та В? знаходяться в орто-положенні. У сполуках формули 1, у яких один із залишків 2! та 2 8 с не означає водень, цей залишок може знаходитись в орто- або мета-положенні відносно бензильної з» "Сно"-групи. У цьому випадку краще відповідно до винаходу насамперед застосування таких сполук формули 1, у яких залишок В! або БК, що означає не водень, знаходиться в орто-положенні.In the compounds of formula 1, residues K' and K2, if they do not represent hydrogen, can be located, respectively, in the ortho- or meta-position relative to the benzyl "СНо" group. If none of the residues B and B2 does not represent hydrogen, then according to the invention it is desirable to use such compounds of formula 1 in which both residues B" and B?" are either in the ortho- or in the meta-position, while it is especially desirable to use such compounds , in which 70 both residues B" and B? are in the ortho position. In the compounds of formula 1, in which one of the residues 2! and 2 8 c does not mean hydrogen, this residue can be in the ortho- or meta-position relative to the benzyl z» "Sno" group. In this case, it is better according to the invention to primarily use such compounds of formula 1, in which the residue B! or BC, meaning non-hydrogen, is in the ortho position.

Ще в одному варіанті здійснення даного винаходу передбачається зазначене вище застосування сполук бо 15 формули і у вигляді їх індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів.In yet another embodiment of the present invention, the above-mentioned use of compounds of formula 15 is provided in the form of their individual optical isomers, mixtures of individual enantiomers or racemates.

Особливо бажано при цьому зазначене вище застосування сполук формули 1 у вигляді енантіомерночистих -й сполук, причому виняткове значення надається відповідно до винаходу застосуванню К-енантіомерів сполук т формули 1.The above-mentioned application of the compounds of formula 1 in the form of enantiomerically pure compounds is especially desirable, and the use of K-enantiomers of compounds of formula 1 is of particular importance according to the invention.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу передбачається зазначене вище застосування сполук -і 20 формули 1 у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами, а також за певнихIn another variant of the implementation of this invention, the above-mentioned use of compounds - and 20 of formula 1 is provided in the form of their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids, as well as under certain conditions

Ф умов у вигляді сольватів і/або гідратів.Ф conditions in the form of solvates and/or hydrates.

Даний винахід стосується також, як зазначалося вище, застосування пропонованих у ньому сполук загальної формули 1 для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ при його одноразовому введенні на добу. 59 Даний винахід стосується далі способу лікування ХОЗЛ, який відрізняється тим, що одну або декількаThis invention also relates, as mentioned above, to the use of the compounds of the general formula 1 proposed therein for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of COPD when administered once a day. 59 The present invention further relates to a method of treating COPD, which is characterized by the fact that one or more

ГФ) зазначених вище сполук загальної формули 1 вводять в організм пацієнта в терапевтично ефективній кількості. 7 Даний винахід стосується далі способу лікування ХОЗЛ, який відрізняється тим, що одну або декілька зазначених вище сполук загальної формули 1 вводять в організм пацієнта в терапевтично ефективній кількості один раз на добу. 60 Сполуки загальної формули 1. частково відомі з рівня техніки. Щодо цього можна послатися на (патент О5 4460581). Однак цілий ряд сполук загальної формули 1 дотепер у рівні техніки не згадувався. Відповідно до цього об'єктом даного винаходу є саме такі нові сполуки формули 1а.GF) of the above-mentioned compounds of the general formula 1 are introduced into the patient's body in a therapeutically effective amount. 7 The present invention further relates to a method of treating COPD, which is characterized by the fact that one or more of the above-mentioned compounds of the general formula 1 are introduced into the patient's body in a therapeutically effective amount once a day. 60 Compounds of general formula 1 are partially known from the prior art. Regarding this, you can refer to (patent O5 4460581). However, a number of compounds of the general formula 1 have not been mentioned in the prior art until now. Accordingly, the object of this invention is precisely such new compounds of formula 1a.

З урахуванням цього даний винахід стосується сполук загальної формули Та б5 вінTaking this into account, the present invention relates to compounds of the general formula Ta b5 he

Кк в?Where in?

Ме МеMe Me

НМ М п р о он що 1, у якій п означає 1,NM M p r o on that 1, in which p means 1,

ВЕ! означає водень, галоген, С.-Салкіл або -0-С.-С,алкіл,Whew! means hydrogen, halogen, C.-Alkyl or -O-C.-C.alkyl,

В? означає водень, галоген, Сі-Слалкіл або -О-С4-Сдалкіл та в3 означає С.-Салкіл, Он, галоген, -0-С.-Салкіл, -0-С.-С/лалкілен-СООН, -0-С.-С алкілен-СО-О-С,-С,алкіл, сч за умови, що якщо кожний з В та К2 означає орто-метил, ЕЗ не може одночасно являти собою ОН. оIN? means hydrogen, halogen, C-Alalkyl or -O-C4-Alalkyl and b3 means C-Alalkyl, On, halogen, -O-C.-Alalkyl, -O-C.-C/alkylene-COOH, -0- С.-С alkylene-СО-О-С,-С,alkyl, сч provided that if each of B and K2 means ortho-methyl, EZ cannot simultaneously be OH. at

До кращих відносяться сполуки загальної формули а, у якій п означає 1, БК " означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, К? означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а ЕЗ означає С.і-Слалкіл, ОН, фтор, хлор, бром, -0О-С.4-С;алкіл, -0-С4-С,алкілен-СООН, -0-С.4-С.,алкілен-СО-О-С.-С,.алкіл, за умови, що якщо К! та В? кожний означає відповідно орто-метил, ВЗ не може одночасно являти собою ОН. ішAmong the best are the compounds of the general formula a, in which n means 1, BK" means hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy group, K? means hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy group, and EZ means C.i-Slalkyl, OH , fluorine, chlorine, bromine, -0-C.4-C; alkyl, -0-C4-C, alkylene-COOH, -0-C.4-C., alkylene-CO-O-C.-C, .alkyl, provided that if K! and B? each respectively represent ortho-methyl, BZ cannot simultaneously be OH.

Кк й . не 1 Й й 2 ращими далі є сполуки загальної формули та, у якій п означає 1, К' означає водень або С.-С,алкіл, К - означає водень або С.-Слалкіл, а КЗ означає С.-Слалкіл, ОН, -О-С.4-Слалкіл, -О-С.-С.алкілен-СООН або с -0-С.-С алкілен-СО-О-С.-Слалкіл, за умови, що якщо В та К? кожний означає відповідно орто-метил, КЗ не може одночасно являти собою ОН. --Kk and not 1 and 2 are the compounds of the general formula and in which n means 1, K' means hydrogen or C.-C.alkyl, K - means hydrogen or C.-Slalkyl, and KZ means C.-Slalkyl, OH . each means respectively ortho-methyl, KZ cannot simultaneously be OH. --

До кращих відносяться також сполуки загальної формули Та, у якій п означає 1, К означає водень, метилабо (с етил, БВ означає водень, метил або етил, а КЗ означає метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -0-сн.-СооНн, -0-СНо-СОоОметил або -О-СНо-СООетил, за умови, що якщо ЕВ та 2 кожний означає відповідно орто-метил, ВЗ не може одночасно являти собою ОН. « 20 Кращими є також сполуки загальної формули Та, у якій п означає 1, Б! означає водень або метил, В? з с означає водень або метил, а ВЗ означає метил, ОН, метоксигрупу, -О-СН.-СООН або -0О-СН.-СООетил, за й умови, що якщо В та 22 кожний означає відповідно орто-метил, ЕЗ не може одночасно являти собою ОН. "» До кращих відповідно до винаходу відносяться далі сполуки загальної формули Та, у якій Б З означає метоксигрупу, етоксигрупу, -«О-СНо-СООН, -О-СНо-СООметил або -0-СНо-СООетил, а В", В? та п можуть мати значення, зазначені вище. бо Даний винахід стосується далі сполук загальної формули їй, у якій п означає 1, БК " означає галоген, - С.-С,алкіл або -О-С.-С.алкіл, ВК? означає галоген, С.-Слалкіл або -О-С.-С.алкіл, а КЗ означає галоген, юю С.-С,алкіл або -0-С.-С.алкіл. 20 Даний винахід стосується далі сполук загальної формули та, у якій п означає 1, БК ! означає фтор, хлор,Among the best are also compounds of the general formula Тa, in which n means 1, K means hydrogen, methyl or (c ethyl), BV means hydrogen, methyl or ethyl, and KZ means methyl, ethyl, OH, methoxy group, ethoxy group, -0-cn. -СоНН, -0-СНо-СОоОМethyl or -О-СНо-СООethyl, provided that if ЕВ and 2 each respectively represent ortho-methyl, ВЗ cannot simultaneously represent OH. « 20 The compounds of the general formula Тa are also preferred. in which n means 1, B! means hydrogen or methyl, B? with c means hydrogen or methyl, and BZ means methyl, OH, methoxy group, -O-CH.-COOH or -O-CH.-COOethyl, provided , that if B and 22 each mean ortho-methyl, respectively, EZ cannot simultaneously be OH. СООН, -О-СНо-СООmethyl or -O-СНо-СООethyl, and B", B? and n can have the values indicated above. Because the present invention further relates to compounds of the general formula u, in which n means 1, BK" means halogen , - C.-C,alkyl or -O-C.-C.alkyl, VK? means halogen, C1-C1 alkyl or -O-C1-C4 alkyl, and KZ means halogen, C1-C4 alkyl or -O-C1-C4 alkyl. 20 This invention further relates to compounds of the general formula and, in which n means 1, BC ! means fluorine, chlorine,

Ше метил або метоксигрупу, В? означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а КЕ? означає фтор, хлор, метил абоChe methyl or methoxy group, B? means fluorine, chlorine, methyl or methoxy group, and KE? means fluorine, chlorine, methyl or

Ф метоксигрупу.F methoxy group.

Кращими згідно з даним винаходом є також сполуки загальної формули Та, у якій п означає 1, БК" означає водень, В2 означає водень, фтор, хлор або метил, а ВЗ означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0-СН.-СН.-СООН, -0-СН.-СН.-СН.-СООН, -0-СнНо-СбоОметил, -0-СнНо-СбоОетил, -0-СнНО-СНо-СООметил, о -0-СнНо-СНоО-СООетил,-0О-СН --СНО-СН.-СООметил,-0О-СН о-СНо-СНо-СООетил. о До особливо кращих відносяться далі сполуки загальної формули а, у якій п означає 1, БК означає водень,Preferred according to the present invention are also compounds of the general formula A, in which n means 1, BK" means hydrogen, B2 means hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and BZ means methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, OH, fluorine, chlorine, bromine, methoxy group, ethoxy group, -0O-CH.-COOH, -0-CH.-CH.-COOH, -0-CH.-CH.-CH.-COOH, -0-SnNo-SboOmethyl, -0 -SnNo-SboOethyl, -0-SnHO-SNo-SOOmethyl, o -0-SnNo-SNoO-SOOethyl,-0O-CH --СНО-СНо-СООmethyl,-0О-СН o-СНо-СНо-СООethyl. The compounds of the general formula a, in which n means 1, BC means hydrogen,

В2 означає водень, фтор, хлор або метил, а КЗ означає ОН, фтор, хлор, метил, метоксигрупу, етоксигрупу або 60 -о-сн.-СОоОН.B2 means hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and KZ means OH, fluorine, chlorine, methyl, methoxy group, ethoxy group or 60 -o-sn.-COoOH.

Особливо кращі відповідно до винаходу також сполуки загальної формули 14, у якій п означає 1, К" означає водень, БК? означає галоген, С.і-Слалкіл або -О-С.-С.алкіл, краще фтор, хлор, метоксигрупу або метил, а ВЗ означає галоген, С.4-С.алкіл або -0-С.-С.алкіл, краще фтор, хлор, метоксигрупу або метил. 65 До кращих згідно з даним винаходом відносяться також сполуки загальної формули 1а, у якій п означає 1, В! та В? означають водень, а залишок КЕ? може мати зазначені вище значення.Particularly preferred according to the invention are also compounds of the general formula 14, in which n means 1, K" means hydrogen, BK? means halogen, C.i.-Slalkyl or -O-C.-C.-alkyl, preferably fluorine, chlorine, methoxy group or methyl, and BZ means halogen, C.4-C.alkyl or -O-C.-C.alkyl, preferably fluorine, chlorine, methoxy group or methyl. 65 The best according to the present invention also include compounds of the general formula 1a, in which n means 1, B! and B? are hydrogen, and the residue KE? can have the above values.

Переважно далі даний винахід стосується сполук загальної формули Та, у якій п означає 1, В " та В? означають водень, а ВЗ означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0О-СН.-СН.-СООН, -0-СнН.-СнН.-СнН.-СООН, -О-СН.-СбОоОметил, -0О-СН.-СООетил, -0-СН.-СН.-СбООметил, -0-СНо-СНо-СООетил, -«0О-СНо-СНО-СН.-СООметил,-0О-СН о-СНо-СНо-СООетил.Preferably further, the present invention relates to compounds of the general formula A, in which n means 1, B" and B" mean hydrogen, and BZ means methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, OH, fluorine, chlorine, bromine, methoxy group, ethoxy group, - 0О-CH.-СООН, -0О-СН.-СН.-СООН, -0-СнН.-СнН.-СнН.-СООН, -О-СН.-СбОоОМethyl, -0О-СН.-СООethyl, -0 -CH.-CH.-СбООmethyl, -0-СНо-СНо-СООethyl, -«0О-СНо-СНО-СН.-СООmethyl, -ОО-СН o-СНо-СНо-СООethyl.

Особливо кращими є сполуки загальної формули Та, у якій п означає 1, В" та ВК? означають водень, а КЗ означає ОН, фтор, хлор, метоксигрупу, етоксигрупу, -О-СНо-СООН, краще ОН, фтор, хлор, етоксигрупу або метоксигрупу.Particularly preferred are compounds of the general formula Тa, in which n means 1, В" and ВК? mean hydrogen, and КЗ means OH, fluorine, chlorine, methoxy group, ethoxy group, -О-СНо-СООН, preferably OH, fluorine, chlorine, ethoxy group or a methoxy group.

Особливо кращими є сполуки загальної формули та, у якій п означає 1, Б та КЕ? означають водень, а КЗ 70 означає фтор, хлор, метоксигрупу або етоксигрупу.Particularly preferred are compounds of the general formula i, in which n means 1, B and KE? means hydrogen, and KZ 70 means fluorine, chlorine, methoxy or ethoxy.

Даний винахід стосується далі сполук загальної формули 1а, у якій п означає 1, КЕ" означає водень, галоген,The present invention further relates to compounds of the general formula 1a, in which n means 1, KE" means hydrogen, halogen,

С.-Слалкіл або -0-С4-Слалкіл, Е? означає водень, галоген, С4-Слалкіл або -О-С4-Слалкіл, а ЕЗ означає водень.S.-Slalkil or -0-S4-Slalkil, E? means hydrogen, halogen, C4-Slalkyl or -O-C4-Slalkyl, and EZ means hydrogen.

Кращі при цьому сполуки загальної формули 14, у якій п означає 1, В! означає водень, фтор, хлор, метил або /5 метоксигрупу, В? означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а ВЗ означає водень.The compounds of the general formula 14, in which n means 1, B! means hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or /5 methoxy group, B? means hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and WZ means hydrogen.

Даний винахід стосується далі сполук загальної формули та, у якій п означає 1, БК ! означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, В? означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а ЕЗ означає водень.This invention further relates to compounds of the general formula and, in which n means 1, BC ! means fluorine, chlorine, methyl or methoxy group, B? means fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and EZ means hydrogen.

У сполуках формули 1а залишки ЕЕ! та К2, якщо вони не означають водень, можуть знаходитись відповідно в орто- або мета-положенні відносно бензильної "СН."-групи. Якщо жоден із залишків ВЕ! та К2 не означає водень, то кращі відповідно до винаходу такі сполуки формули та, у яких обидва залишки КЕ" та К2 знаходяться або в орто-, або в мета-положенні, при цьому особливо кращі такі сполуки, у яких обидва залишки Б! та В? знаходяться в орто-положенні. У сполуках формули 1а, у яких один із залишків В " та В? не означає водень, цей залишок може знаходитись в орто- або мета-положенні відносно бензильної "СНо"-групи. У цьому випадку сч ов Кращі відповідно до винаходу насамперед такі сполуки формули Та, у яких залишок ВЕ" або Кк, що не означає водень, знаходиться в орто-положенні. і)In the compounds of formula 1a, the residues EE! and K 2 , if they are not hydrogen, may be respectively in the ortho- or meta-position relative to the benzyl "CH." group. If none of the remaining VE! and K2 does not mean hydrogen, then according to the invention, compounds of the formula i are preferred, in which both residues КЕ" and К2 are either in the ortho- or meta-position, while compounds in which both residues B! and B? are in the ortho-position. In the compounds of formula 1a, in which one of the residues B " and B? does not mean hydrogen, this residue can be in the ortho- or meta-position relative to the benzyl "CH0" group. In this case, the best according to the invention are primarily such compounds of the formula Ta, in which the residue ВЕ" or Кк, which does not mean hydrogen, is in the ortho-position. i)

До особливо кращих відносяться далі сполуки загальної формули 1а, що вибрані із групи, яка включає б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он, б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-І(2-(4-феноксіетилацетат)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, Ге зо б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-феноксіоцтова кислота)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, - 8-12-(1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, с б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он, б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, -- 8-12-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, со 8-12-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, « 8-12-(2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, з с 8-12-(2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,4оксазин-3-он, . 4-(4-2-(2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазин-8-іл)етиламіно|-2-метилпропіл)фе а нокси)масляну кислоту, 8-12-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он,Compounds of the general formula 1a, which are selected from the group that includes b-hydroxy-8-11-hydroxy-2-(2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino|ethyl)-4H-benzo |1, Tsoxazin-3-one, b-hydroxy-8-11-hydroxy-2-I(2-(4-phenoxyethylacetate)-1,1-dimethylethylamino|ethyl)-4H-benzo|1,oxazin-3- Hezo b-hydroxy-8-11-hydroxy-2-(2-(4-phenoxyacetic acid)-1,1-dimethylethylamino|ethyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one, - 8- 12-(1,1-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one, c b-hydroxy-8 -11-hydroxy-2-(2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino|ethyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one, b-hydroxy-8-11-hydroxy-2-( 2-(4-isopropylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|ethyl)-4H-benzo|1,Doxazin-3-one, -- 8-12-(2-(4-ethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino) -1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one, so 8-12-(2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl )-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one, 8-12-(2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxy tyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one, 8-12-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy- 4H-benzo|1,Doxazin-3-one, 8-12-(2-(3,5-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin -3-one, « 8-12-(2-(4-ethoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one, with p 8 -12-(2-(3,5-dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,4oxazin-3-one, . 4-(4-2-(2-hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo|1,Doxazin-8-yl)ethylamino|-2-methylpropyl)fe a noxy)butyric acid, 8-12-(2-(3,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one, 8- 12-(2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one,

Го! 8-12-(2-(4-хлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, 8-12-(2-(4-бромфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, - 8-12-(2-(4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Йоксазин-3-он, ко 8-12-(2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, -1 50 8-12-(2-(4-фтор-2,6-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-б6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3- он,Go! 8-12-(2-(4-chlorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one, 8-12-(2-(4 -bromophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one, - 8-12-(2-(4-fluorophenyl)-1,1- dimethylethylamino)|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,Yoxazin-3-one, co 8-12-(2-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino)- 1-hydroxyethyl)-b6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one, -1 50 8-12-(2-(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino)| -1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one,

Ф 8-12-(2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(4-хлор-3-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, 8-12-(2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, 8-12-(2-(3-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, 8-12-(2-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин- (Ф) 3-он, ка 8-12-(2-(2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин- 3-он, во 8-12-(2-(4-фтор-3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-б6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3- он, 8-12-(2-(3,5-дихлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(4-хлор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он, 8-12-(2-(3,4,5-трифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он, 65 8-12-(2-(3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он. та 8-12-(2-(3,4-дихлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он.F 8-12-(2-(4-chloro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one, 8-12- (2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one, 8-12-(2-(4 -chloro-2-fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one, 8-12-(2-(3-chloro-4- fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one, 8-12-(2-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)- 1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin- (F) 3-one, ka 8-12-(2-(2,5-difluoro-4-methoxyphenyl) -1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one, in 8-12-(2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-1 ,1-dimethylethylamino)|-1-hydroxyethyl)-b6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one, 8-12-(2-(3,5-dichlorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|- 1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one, 8-12-(2-(4-chloro-3-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)- 6-Hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one, 8-12-(2-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,1-di methylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one, 65 8-12-(2-(3-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)- 6-Hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one. and 8-12-(2-(3,4-dichlorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one.

Даний винахід стосується далі зазначених вище нових сполук формули та у вигляді їх індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів. Особливо кращі при цьому сполуки формули Та у вигляді енантіомерночистих сполук, причому виняткове значення надається відповідно до винаходу К-енантіомерам сполук формули 1а.The present invention relates further to the above-mentioned new compounds of the formula and in the form of their individual optical isomers, mixtures of individual enantiomers or racemates. Compounds of the formula 1a in the form of enantiomerically pure compounds are especially preferable, and the K-enantiomers of the compounds of the formula 1a are of particular importance according to the invention.

Методи розділення рацематів на відповідні енантіомери відомі з рівня техніки й аналогічним чином можуть використовуватися для одержання енантіомерночистих К-, відповідно 5-енантіомерів сполук формули Та.Methods of separating racemates into the corresponding enantiomers are known from the state of the art and can similarly be used to obtain enantiomerically pure K-, respectively 5-enantiomers of compounds of the formula Тa.

Ще одним об'єктом даного винаходу є зазначені вище пропоновані в ньому сполуки формули 1а у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами, а також за певних умов у вигляді сольватів 70 і/або гідратів.Another object of this invention are the above-mentioned compounds of formula 1a proposed therein in the form of their acid-addition salts with pharmacologically acceptable acids, as well as under certain conditions in the form of solvates 70 and/or hydrates.

Даний винахід стосується, як зазначалося вище, застосуванню нових сполук формули Та як лікарські засоби.The present invention relates, as mentioned above, to the use of new compounds of formula I as medicinal products.

Відповідно до цього даний винахід стосується також застосування вищевказаних нових сполук формули та для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. Більш конкретно даний винахід стосується застосування вищевказаних нових сполук формули та для одержання лікарського засобу, що призначений для 7/5 Лікування ХОЗЛ при його одноразовому добовому введенні.Accordingly, the present invention also relates to the use of the above new compounds of the formula and for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of COPD. More specifically, the present invention relates to the use of the above-mentioned new compounds of the formula and for obtaining a medicinal product intended for 7/5 Treatment of COPD with its once-daily administration.

Даний винахід стосується далі способу лікування ХОЗЛ, який полягає в тому, що одну або декілька із числа зазначених вище нових сполук загальної формули Та вводять в організм пацієнта в терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується далі способу лікування ХОЗЛ, який полягає в тому, що одну або декілька із числа зазначених вище нових сполук загальної формули 7а вводять в організм пацієнта в терапевтично ефективній кількості один раз на добу.The present invention further relates to a method of treating COPD, which consists in the fact that one or more of the above-mentioned new compounds of the general formula T are introduced into the patient's body in a therapeutically effective amount. The present invention further relates to a method of treating COPD, which consists in the fact that one or more of the above-mentioned new compounds of the general formula 7a are introduced into the patient's body in a therapeutically effective amount once a day.

Під кислотно-адитивними солями з фармакологічно прийнятними кислотами згідно з даним винаходом маються на увазі, наприклад, солі, що вибрані із групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гсгідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат і гідро-п--олуолсульфонат, краще сч ов гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат. Серед вищезгаданих кислотно-адитивних солей особливо кращі відповідно до винаходу солі хлористоводневої і) кислоти, метансульфонової кислоти, бензойної кислоти й оцтової кислоти.By acid addition salts with pharmacologically acceptable acids according to the present invention are meant, for example, salts selected from the group that includes hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, gshydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, and hydro-p--toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate, and hydromethanesulfonate. Among the above-mentioned acid-addition salts, salts of hydrochloric i) acid, methanesulfonic acid, benzoic acid and acetic acid are especially preferred according to the invention.

Сполуки загальної формули 1 для їх передбаченого у винаході застосування за певних умов можуть використовуватися у вигляді їх індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або Ге зо рацематів. При застосуванні сполук в енантіомерночистом вигляді краще використовувати К-енантіомери.Compounds of the general formula 1 for their intended use in the invention under certain conditions can be used in the form of their individual optical isomers, mixtures of individual enantiomers or Hezo racemates. When using compounds in enantiomerically pure form, it is better to use K-enantiomers.

Згідно з даним винаходом під алкільними групами маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та - нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, пропіл су або бутил. Для позначення подібних груп, тобто метилу, етилу, пропілу або ж бутилу, у деяких випадках використовуються також скорочені назви, які відповідають їм - Ме, Еї, Ргор або Ви. Якщо не зазначено інше, то --According to the present invention, alkyl groups mean, unless otherwise specified, branched and unbranched alkyl groups with 1-4 carbon atoms. Examples of such groups are methyl, ethyl, propyl, or butyl. To designate similar groups, that is, methyl, ethyl, propyl, or butyl, in some cases, abbreviated names are also used that correspond to them - Me, Ei, Rgor, or Vy. Unless otherwise specified, then --

Зв ДО поняття "пропіл" й "бутил" включений також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, со наприклад, до поняття "пропіл" включений н-пропіл й ізопропіл, а до поняття "бутил" включений ізобутил, втор-бутил і трет-бутил і т.д.The terms "propyl" and "butyl" also include all possible isomeric forms of each of these residues. So, for example, the concept of "propyl" includes n-propyl and isopropyl, and the concept of "butyl" includes isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.

Під алкіленовими групами маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні містки із двома зв'язками та з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад при цьому можна назвати метилен, етилен, « н-пропілен або н-бутилен. в с Под алкілоксигрупами (або ж відповідно під -О-алкільними групами) маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, що приєднані через атом кисню. Як ;» приклад при цьому можна назвати метилокси-, етилокси-, пропілокси- або бутилоксигрупу. У деяких випадках для позначення таких груп, тобто метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилоксигрупи, використовуються дв також скорочені назви, що відповідають їм - Ме-, ЕЕ, Ргор- або Ви-. Якщо не зазначено інше, то до поняттяBy alkylene groups are meant, unless otherwise specified, branched and unbranched alkyl bridges with two bonds and with 1-4 carbon atoms. As an example, methylene, ethylene, n-propylene or n-butylene can be mentioned. by alkyloxy groups (or, respectively, by -O-alkyl groups) are meant, unless otherwise specified, branched and unbranched alkyl groups with 1-4 carbon atoms attached through an oxygen atom. As ;" an example can be a methyloxy-, ethyloxy-, propyloxy- or butyloxy group. In some cases, to designate such groups, i.e., methyloxy-, ethyloxy-, propyloxy-, or butyloxygroups, two also abbreviated names corresponding to them are used - Me-, EE, Pgor-, or Vy-. Unless otherwise stated, then to the concept

Го! "пропілоксигрупа" та "бутилоксигрупа" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків.Go! "propyloxy" and "butyloxy" also include all possible isomeric forms of each such residue.

Так, наприклад, до поняття "пропілоксигрупа" включені н-пропілоксигрупа та ізопропілоксигрупа, до поняття - "бутилоксигрупа" включені ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа та трет-бутилоксигрупа й т.д. У деяких ко випадках у даному описі замість позначення "алкілоксигрупа" використовується також еквівалентне йому поняття "алкоксигрупа". Відповідно з цим для позначення таких груп, як метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж ш- бутилоксигрупа, у деяких випадках використовуються еквівалентні їм поняття метокси-, етокси-, пропокси- абоSo, for example, the concept of "propyloxy group" includes n-propyloxy group and isopropyloxy group, the concept of "butyloxy group" includes isobutyloxy group, sec-butyloxy group and tert-butyloxy group, etc. In some cases, the term "alkyloxy" is used instead of "alkyloxy" in this specification. Accordingly, to denote such groups as methyloxy-, ethyloxy-, propyloxy-, or butyloxy group, in some cases equivalent terms methoxy-, ethoxy-, propoxy- or

Ф бутоксигрупа.F butoxy group.

Галоген відповідно до даного винаходу являє собою фтор, хлор, бром або йод. Якщо не зазначено інше, то фтор, хлор і бром є кращими галогенами.Halogen according to this invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise specified, fluorine, chlorine and bromine are the preferred halogens.

Пропоновані у винаході сполуки можна одержувати аналогічно методам, що вже відомі з рівня техніки. Так, наприклад, ряд відповідних методів одержання відомий з (патенту ОЗ 4460581), що включений у даний опис як (Ф, посилання. ка Представлені нижче приклади призначені для більш докладної ілюстрації відомих з рівня техніки сполук, які відповідно до даного винаходу можуть, як несподівано було встановлено, застосовуватися для терапії ХОЗЛ. во Приклад 1: б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-гідрокси-2,6-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,оксазин-3- он б5 й НМ хThe compounds proposed in the invention can be obtained similarly to methods already known from the state of the art. So, for example, a number of suitable methods of preparation are known from (patent OZ 4460581), which is included in this description as (F, reference. ka. The examples presented below are intended for a more detailed illustration of compounds known from the state of the art, which according to this invention can, as it was unexpectedly found to be used for COPD therapy in Example 1: b-hydroxy-8-11-hydroxy-2-(2-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|ethyl)-4H -benzo|1,oxazin-3-one b5 and NM x

Ме Ме 70 Ме ОнMe Me 70 Me On

Ця сполука відома з (05 44605811.This compound is known from (05 44605811.

Приклад 2: 8-2-(11,1-диметил-З-фенілпропіламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-онExample 2: 8-2-(11,1-dimethyl-3-phenylpropylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one

Ме Ме с оMe Me s o

Ця сполука відома з (05 44605811. с зо Нижче даний винахід додатково пояснюється на прикладах синтезу пропонованих у ньому сполук. Очевидно, що такі приклади носять винятково ілюстративний характер і призначені тільки для пояснення принципів, що - лежать в основі винаходу, не обмежуючи його обсяг розглянутими в наступному описі як приклади конкретними сч варіантами його здійснення.This compound is known from (05 44605811. с зо Below, this invention is additionally explained using examples of the synthesis of the compounds proposed in it. It is obvious that such examples are of an exclusively illustrative nature and are intended only to explain the principles underlying the invention, without limiting its scope considered in the following description as examples of specific options for its implementation.

Приклад 3: ч б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он со й не КМ З с їз» Ме МеExample 3: b-hydroxy-8-11-hydroxy-2-(2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino|ethyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one so and not KM Z with iz" Me Me

ОМе со ОН - а). 8-2-11,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно)|-1-гідроксіетил)-6-бензилокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он ко До розчину 3,6бг 1,1-диметил-2--4-метилоксифеніл)етиламіну в 1О0Омл етанолу додають при 7090 7,5г -1 50 гліоксальгідрату (б-бензилокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону) і залишають на 15бхв. для перемішування компонентів. Потім впродовж ЗОхв. при 10-20 додають 1г борогідриду натрію. Далі перемішують впродовж 4» 1год., домішують 1Омл ацетону та продовжують перемішування ще впродовж ЗОхв. Потім реакційну суміш розбавляють 150мл етилацетату, промивають водою, сушать сульфатом натрію та концентрують. Залишок розчиняють в 5О0мл метанолу та 100мл етилацетату та підкисляють концентрованою соляною кислотою. Після 2о додавання 100мл діетилового ефіру продукт випадає в осад. Кристали, що випали, відфільтровують, о промивають і перекристалізовують в 5Омл етанолу.ОМе со ОН - a). 8-2-11,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino)|-1-hydroxyethyl)-6-benzyloxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one to solution 3.6bg 1.1 -dimethyl-2--4-methyloxyphenyl)ethylamine in 1O0Oml of ethanol is added at 7090 7.5g -1 50 of glyoxal hydrate (b-benzyloxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one) and left for 15 minutes. for mixing the components. Then during ZOkhv. at 10-20 add 1 g of sodium borohydride. Next, stir for 4 hours, add 1 mL of acetone, and continue stirring for 30 minutes. Then the reaction mixture is diluted with 150 ml of ethyl acetate, washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in 500 ml of methanol and 100 ml of ethyl acetate and acidified with concentrated hydrochloric acid. After adding 100 ml of diethyl ether for 2 hours, the product precipitates. The precipitated crystals are filtered, washed and recrystallized in 5 ml of ethanol.

Вихід: 7г (6895, гідрохлорид), (дл 232-23496. о б). 8-2-(1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етил аміно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он 6,в8г одержаної вище бензильної сполуки при кімнатній температурі та нормальному тиску гідрують в 125мМл 60 метанолу при додаванні 1г паладію на вугіллі (5956-ому). Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник. Після перекристалізації залишку з 5Омл ацетону та невеликій кількості води одержують тверду речовину, яку відфільтровують і промивають.Yield: 7g (6895, hydrochloride), (dl 232-23496. o b). 8-2-(1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethyl amino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one 6.8 g of the benzyl compound obtained above at hydrogenated at room temperature and normal pressure in 125 mL of 60 methanol with the addition of 1 g of palladium on carbon (5956th). Then the catalyst is filtered and the solvent is removed from the filtrate. After recrystallization of the residue from 50 ml of acetone and a small amount of water, a solid substance is obtained, which is filtered and washed.

Вихід: 5,0г (8990, гідрохлорид), дл 155-160260. (К)- та (5)-енантюмери зазначеної в заголовку приклада З сполуки можна одержувати, наприклад, за бо допомогою хіральної ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії) (наприклад, колонка: Спігобіойс Т,Yield: 5.0 g (8990, hydrochloride), dl 155-160260. (K)- and (5)-enantiomers of the compound indicated in the title of Example C can be obtained, for example, by chiral HPLC (high-performance liquid chromatography) (for example, a column: Spigobiois T,

250х22,1мм, фірма Авіес). Як рухома фаза можна використовувати метанол з 0,0590 триетиламіну та 0,0590 оцтової кислоти. Як матеріал для колонки можна застосовувати силікагель із крупністю частинок 5мкм, з яким ковалентним зв'язком зв'язаний глікопротеїн тейкопланін. Час утримування для (К)-енантіомера становить 40,1хв, а для (З)-енантіомера - 45,9хв. За цим методом обидва енантіомери одержують у вигляді вільних основ.250x22.1mm, Avies company). Methanol with 0.0590 triethylamine and 0.0590 acetic acid can be used as a mobile phase. As a material for the column, you can use silica gel with a particle size of 5 μm, with which the glycoprotein teicoplanin is covalently bound. The retention time for the (K)-enantiomer is 40.1 min, and for the (C)-enantiomer - 45.9 min. According to this method, both enantiomers are obtained in the form of free bases.

Виняткове значення надається відповідно до винаходу К-енантіомеру сполуки із приклада 3.Exceptional value is given according to the invention to the K-enantiomer of the compound from example 3.

Приклад 4: б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-феноксіетилацетат)-1,1-диметилетиламіноТетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он 70 и НExample 4: b-hydroxy-8-11-hydroxy-2-(2-(4-phenoxyethylacetate)-1,1-dimethylethylaminoethyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one 70 i H

М он а) 8-12-(1,1-диметил-2-(4-феноксіетилацетат)етиламіно!|-1-гідроксіетил)-б6-бензилокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-онM on a) 8-12-(1,1-dimethyl-2-(4-phenoxyethylacetate)ethylamino!|-1-hydroxyethyl)-b6-benzyloxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one

За аналогічно описаною у прикладі За) методикою з 15г гліоксальгідрату су (б-бензилокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-З-ону) та 11,8г гідрохлориду 1,1-диметил-2-(4-феноксіетилацетат)етиламіну одержують сполуку, що зазначена в заголовку. оAccording to the method similarly described in example 3a) with 15 g of glyoxal hydrate su (b-benzyloxy-4H-benzo|1,4|oxazin-3-one) and 11.8 g of 1,1-dimethyl-2-(4-phenoxyethylacetate)ethylamine hydrochloride obtain the title compound. at

Вихід: 16,5г (6095 гідрохлорид), дл 212-21496, б). 8-2-(11,1-диметил-2-(4-феноксіетилацетат)етиламіно!|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он 8г одержаного вище бензилового спирту розчиняють в 100мл етанолу, 100мл метанолу та 1Омл води та Ге) гідрують у присутності 1г паладію на вугіллі (590о-ому). Після поглинання розрахованої теоретично кількості водню каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Продукт, що викристалізувався при відгоні т розчинника відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають. сіYield: 16.5 g (6095 hydrochloride), dl 212-21496, b). 8-2-(11,1-dimethyl-2-(4-phenoxyethylacetate)ethylamino!|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one 8 g of the benzyl alcohol obtained above is dissolved in 100 ml of ethanol, 100 ml of methanol and 10 ml of water and He) are hydrogenated in the presence of 1 g of palladium on charcoal (590°C). After absorbing the theoretically calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The product that crystallized during distillation of the solvent is separated by vacuum filtration and washed. si

Вихід: 5,5г (8190, гідрохлорид), (дл 137-140960., (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за - з5 звичайними, відомими з рівня техніки методами розділення рацематів. (оо)Yield: 5.5 g (8190, hydrochloride), (dl 137-140960., (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by - with 5 conventional separation methods known from the state of the art racemates (oo)

Приклад 5: б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-феноксіоцтова кислота)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он и Н - с НExample 5: b-hydroxy-8-11-hydroxy-2-(2-(4-phenoxyacetic acid)-1,1-dimethylethylamino|ethyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one and H - with H

І» НМ М я Ме Ме ри о Ссоон - ю он - 11г гідрохлоридуI» NM M i Me Me ry o Ssoon - yu on - 11 g of hydrochloride

Ф 8-12-(1,1-диметил-2-(4-феноксіетилацетат)етиламіно!|-1-гідроксіетил)-б-бензилокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону (приклад 4а)) розчиняють в 125мл метанолу та гідрують у присутності 1г паладію на вугіллі (59о-ому). Після поглинання розрахованої теоретично кількості водню каталізатор відфільтровують. До фільтрату додають 2,6бг 5Б гідроксиду натрію, розчиненого в 20мл води. Далі впродовж ЗОхв. нагрівають зі зворотним холодильником, метанол відганяють і домішують 1О0мл води, 20мл н-бутанолу та З, Умл оцтової кислоти. Тверду речовину, що (Ф) випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають діетиловим ефіром. ка Вихід: 7г (87905). Перекристалізацією з 0,5-молярної соляної кислоти одержують зазначений гідрохлорид з їдл 15226. во (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.F 8-12-(1,1-dimethyl-2-(4-phenoxyethylacetate)ethylamino!|-1-hydroxyethyl)-b-benzyloxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one (example 4a)) is dissolved in 125 ml of methanol and hydrogenated in the presence of 1 g of palladium on charcoal (59°). After absorbing the theoretically calculated amount of hydrogen, the catalyst is filtered. 2.6 mg of 5B sodium hydroxide dissolved in 20 ml of water is added to the filtrate. Further along the ЗОхв. heated under reflux, the methanol is distilled off and mixed with 100 ml of water, 20 ml of n-butanol and 3.0 ml of acetic acid. The precipitated solid (F) is separated by vacuum filtration and washed with diethyl ether. ka Output: 7g (87905). By recrystallization from 0.5-molar hydrochloric acid, the indicated hydrochloride is obtained from the formula 15226. The (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by conventional methods known from the state of the art for the resolution of racemates.

Приклад 6: 8-12-(1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бевдо|1,Доксазин-3-он б5 в;Example 6: 8-12-(1,1-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-bevdo|1,Doxazin-3-one b5 in ;

М Н е нк МM N e nk M

Ме Ме 70 Ме Ме вік а). 1-(6-бензилокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он)-2-(1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|етанон 7,2г гліоксальгідрату (6-бензилокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону) та З,бг 1,1-диметил-2-(2,4,6--риметилфеніл)етиламіну впродовж год. нагрівають в 1О00О0мл етанолу до 7020. Після охолодження кристали, що випали, відфільтровують і промивають етанолом та діетиловим ефіром. Вихід: 8,бг (9490), їдл 175960. б) 8-2-(1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-6-бензилокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он 8,6бг одержаної за методикою ба) основи Шиффа розчиняють в 100мл етанолу та 20мл ТГФ, впродовж ЗОхв. при 10-202С змішують з 0,7г борогідриду натрію та перемішують впродовж год. Після додавання 10мл ацетону перемішування продовжують впродовж наступних ЗОхв. і потім розбавляють етилацетатом та водою. Продукт, що викристалізувався при підкисленні концентрованою соляною кислотою відфільтровують та промивають. сч 29 Вихід: 7,4г (8090, гідрохлорид), (дл 2352С (розкладання). Ге) в). 8-2-11,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он 7,Аг одержаної на стадії б) бензильної сполуки при кімнатній температурі та нормальному тиску гідрують в 125мл метанолу при додаванні 1г паладію на вугіллі (590о-ому). Потім каталізатор відфільтровують і фільтрат с концентрують. Продукт, що викристалізувався при додаванні ацетону відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають ацетоном і діетиловим ефіром. -Me Me 70 Me Me age a). 1-(6-benzyloxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one)-2-(1,1-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethylamino|ethanone 7.2 g of glyoxal hydrate (6- benzyloxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one) and Z,bg 1,1-dimethyl-2-(2,4,6-rimethylphenyl)ethylamine are heated for an hour in 100000 ml of ethanol to 7020. After cooling, the crystals , which precipitated, was filtered and washed with ethanol and diethyl ether. Yield: 8.bg (9490), idl 175960. b) 8-2-(1,1-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethylamino| -1-hydroxyethyl)-6-benzyloxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one 8.6 g of the Schiff's base obtained by method b) is dissolved in 100 ml of ethanol and 20 ml of THF, during ZOkhv. at 10-202C, mix with 0.7 g of sodium borohydride and stir for an hour. After adding 10 ml of acetone, the stirring is continued for the next ЗОхв. and then diluted with ethyl acetate and water. The product crystallized during acidification with concentrated hydrochloric acid is filtered and washed. ch 29 Yield: 7.4 g (8090, hydrochloride), (dl 2352С (decomposition). He) c). 8-2-11,1-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one 7,Ag obtained at the stage b) a benzylic compound is hydrogenated at room temperature and normal pressure in 125 ml of methanol with the addition of 1 g of palladium on charcoal (590 °C). Then the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The product crystallized upon addition of acetone is separated by vacuum filtration and washed with acetone and diethyl ether. -

Вихід: 5г (7895, гідрохлорид), (дл 1602С (розкладання). сч (К)- та (5)-енантюмери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. --Yield: 5g (7895, hydrochloride), (dl 1602C (decomposition). s.c. (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by the usual, known from the state of the art, methods of resolution of racemates. - -

Приклад 7: со б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он о н «Example 7: so b-hydroxy-8-11-hydroxy-2-(2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino|ethyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one o n

БИ Н - с НИМ М ;»BE N - with HIM M ;"

Ме Ме со он - он іме) а). 8-2-11,1-диметил-2-(4-гідроксифеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-б6-бензилокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он 7 Зазначену в заголовку сполуку одержують із 10г гліоксальгідрату (б-бензилокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону)Me Me so on - he name) a). 8-2-11,1-dimethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino|-1-hydroxyethyl)-b6-benzyloxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one 7 The title compound is obtained from 10 g of glyoxal hydrate ( b-benzyloxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one)

ФО та 4,6г 1,1-диметил-2-(4-гідроксифеніл)етиламіну за методикою, що аналогічна описаній в прикладі За).FO and 4.6 g of 1,1-dimethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamine according to a method similar to that described in example 3).

Вихід: 9,Ог (6495, гідрохлорид), Їдл 255-25826. б) 8-2-11,1-диметил-2-(4-гідроксифеніл)етиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он 5,/7г одержаного вище за реакцією сполучення продукту гідрують у присутності О,бг паладію на вугіллі (59Уо-ому) в 1О0Омл метанолу. Після поглинання розрахованої теоретично кількості водню каталізаторYield: 9.Og (6495, hydrochloride), Yidl 255-25826. b) 8-2-11,1-dimethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one 5,/7g obtained above by reaction the combination of the product is hydrogenated in the presence of 0.bg palladium on carbon (59Uo-ohm) in 1O0Oml of methanol. After absorbing the theoretically calculated amount of hydrogen, the catalyst

ІФ) відфільтровують та з фільтрату видаляють розчинник. Залишок розчиняють при нагріванні в етанолі і потім ко змішують з діетиловим ефіром. Продукт, що випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та один раз перекристалізовують у воді. 60 Вихід: З3,бг (7290, гідрохлорид), (дл 159-162960. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.IF) is filtered and the solvent is removed from the filtrate. The residue is dissolved under heating in ethanol and then mixed with diethyl ether. The precipitated product is separated by vacuum filtration and recrystallized once in water. 60 Yield: C3,bg (7290, hydrochloride), (dl 159-162960. (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by conventional, known from the state of the art methods of racemate resolution.

Приклад 8: б-гідрокси-8-|1-гідрокси-2-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он б5 о о нExample 8: b-hydroxy-8-|1-hydroxy-2-(2-(4-isopropylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|ethyl)-4H-benzo|1,Doxazin-3-one b5 o o n

ОНON

19 а). 1-(4-ізопропілфеніл)-2-метилпропан-2-ол19 a). 1-(4-isopropylphenyl)-2-methylpropan-2-ol

Взаємодією сполуки Гриньяра, одержаної з 20г (119ммоль) 4-ізопропілбензилхлориду, з 11,4мл (155ммоль) ацетону одержують дану цільову сполуку у вигляді безбарвного масла.By reacting the Grignard compound obtained from 20 g (119 mmol) of 4-isopropylbenzyl chloride with 11.4 ml (155 mmol) of acetone, this target compound is obtained as a colorless oil.

Вихід: 13,О0г (5790), мас-спектрометрія: (МАНІ -193. б). М-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиліацетамідYield: 13.O0g (5790), mass spectrometry: (MANI -193. b). M-(2-(4-isopropylphenyl)-1,1-dimethylethylacetamide

Для одержання даної сполуки за описаною у прикладі 96) методикою проводять реакцію Риттера з використанням 10,2г (5Зммоль) 1-(4-ізопропілфеніл)-2-метилпропан-2-олу. Реакційну суміш зливають на суміш води і льоду та підлуговують їдким натром, при цьому в осад випадає тверда речовина, яку відокремлюють вакуум-фільтрацією та сушать.To obtain this compound according to the method described in example 96), the Ritter reaction is carried out using 10.2 g (5 mmol) of 1-(4-isopropylphenyl)-2-methylpropan-2-ol. The reaction mixture is poured onto a mixture of water and ice and alkalized with caustic soda, while a solid precipitates out, which is separated by vacuum filtration and dried.

Вихід: 9,90г (8090), мас-спектрометрія: (Ма-НІ| -234. сч в) 2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламін оYield: 9.90 g (8090), mass spectrometry: (Ma-NI | -234. ch c) 2-(4-isopropylphenyl)-1,1-dimethylethylamine o

Дану сполуку одержують за методикою, що аналогічна описаній в прикладі Ов), у результаті хімічного перетворення 9,80г (42ммоль) М-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетил)ацетаміду.This compound is obtained by a method similar to that described in Example 10), as a result of chemical transformation of 9.80 g (42 mmol) of M-(2-(4-isopropylphenyl)-1,1-dimethylethyl)acetamide.

Вихід: 7,00Ог (7195, гідрохлорид), (дл 202-20620. с 20 г) б-бензилокси-8-/1-гідрокси-2-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он 2,18г (б,їммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4АН-бензо|1,Щоксазин-3-ону та 1,1г (5, ммоль) ї- 2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіну впродовж год. перемішують при 50-80 у 40мл етанолу. Після сч охолодження до кімнатної температури додають 0,24г (6б,3ммоль) борогідриду натрію. Потім залишають на год. перемішуватися, розбавляють 5мл ацетону та залишають для перемішування компонентів впродовж наступних -Yield: 7.00 g (7195, hydrochloride), (dl 202-20620. c 20 g) b-benzyloxy-8-/1-hydroxy-2-(2-(4-isopropylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|ethyl )-4H-benzo|1,Doxazin-3-one 2.18 g (b,immol) benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)-4AN-benzo|1,Doxazin-3-one and 1.1 g (5, mmol) of y-2-(4-isopropylphenyl)-1,1-dimethylethylamine during h. mix at 50-80 in 40 ml of ethanol. After cooling to room temperature, add 0.24 g (6.3 mmol) of sodium borohydride. Then leave for an hour. mix, dilute 5 ml of acetone and leave to mix the components during the following -

ЗОхв. Далі реакційну суміш підкисляють соляною кислотою, змішують із 100мл води та в8Омл етилацетату та со підлуговують аміаком. Органічну фазу відокремлюють, сушать сульфатом натрію і видаляють із неї розчинник.REFERENCE Next, the reaction mixture is acidified with hydrochloric acid, mixed with 100 ml of water and 80 ml of ethyl acetate, and alkalized with ammonia. The organic phase is separated, dried with sodium sulfate, and the solvent is removed from it.

Залишок розчиняють в 20мл етилацетату та 1О0мл води, підкисляють концентрованою соляною кислотою та розбавляють діетиловим ефіром. Після додавання допоміжної речовини, що сприяє кристалізації, твердий продукт, що випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають. Продукт являє собою тверду « 0 Вечовину білого кольору. ш-в с Вихід: 1,7г (5290, гідрохлорид), (дл 220-22296. д) б-гідрокси-8-11-гідрокси-2-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он :з» 1,6г (3, Оммоль) б-бензилокси-8-/1-гідрокси-2-(2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно|етил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону Возчиняють у метанолі та у присутності каталізатора (паладію на вугіллі) гідрують при нормальному тиску та о кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують, розчинник відганяють і залишок викристалізовують в ізопропанолі. У результаті одержують тверду речовину білого кольору. - Вихід: 1,1г (8590, гідрохлорид), (пл 248-2502С, мас-спектрометрія: МН) -399. ка (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. і Приклад 9: 8-2-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он "оThe residue is dissolved in 20 ml of ethyl acetate and 100 ml of water, acidified with concentrated hydrochloric acid and diluted with diethyl ether. After addition of a crystallization aid, the precipitated solid product is separated by vacuum filtration and washed. The product is a solid « 0 substance of white color. w-v s Yield: 1.7 g (5290, hydrochloride), (dl 220-22296. d) b-hydroxy-8-11-hydroxy-2-(2-(4-isopropylphenyl)-1,1-dimethylethylamino| ethyl)-4H-benzo|1,Doxazin-3-one:z» 1.6g (3,Omol) b-benzyloxy-8-/1-hydroxy-2-(2-(4-isopropylphenyl)-1,1 -dimethylethylamino|ethyl)-4H-benzo|1,Doxazin-3-one They are dissolved in methanol and hydrogenated in the presence of a catalyst (palladium on charcoal) at normal pressure and at room temperature. Then the catalyst is filtered off, the solvent is distilled off and the residue is crystallized in isopropanol. As a result, a white solid is obtained. - Yield: 1.1g (8590, hydrochloride), (pl 248-2502C, mass spectrometry: MH) -399. The (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this embodiment of the invention can be obtained by conventional, known from the state of the art, racemate resolution methods. and Example 9: 8-2-(2-(4-ethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one "o

НN

ОТ Н є. НМ М іме) 60OT H is. NM M ime) 60

ОН б5 й а) 1 (4-етилфеніл)-2-метилпропан-2-олOH b5 and a) 1 (4-ethylphenyl)-2-methylpropan-2-ol

До ЗОмл З-молярного розчину метилмагнійброміду в діетиловому ефірі при охолодженні на льодяній бані по краплях додають 14,8г (дФОммоль) 1-(4-етилфеніл)пропан-2-ону, розчиненого в діетиловому ефірі, таким чином, щоб температура не перевищувала при цьому 302С. Після додавання зазначеної сполуки реакційну суміш впродовж 1,5год. нагрівають зі зворотним холодильником і потім гідролізують під дією 1095-ого розчину хлориду амонію. Після відділення органічної фази водну фазу екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні фази промивають водою, сушать сульфатом натрію та концентрують. Одержане таким чином масло безпосередньо використовують на наступній стадії.14.8 g (dFOmmol) of 1-(4-ethylphenyl)propan-2-one dissolved in diethyl ether are added dropwise to 30 ml of a 3-molar solution of methylmagnesium bromide in diethyl ether while cooling in an ice bath, so that the temperature does not exceed at this 302C. After adding the specified compound, the reaction mixture was stirred for 1.5 hours. heated under reflux and then hydrolyzed under the action of a 1095th ammonium chloride solution. After separation of the organic phase, the aqueous phase is extracted with diethyl ether. The combined ether phases are washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated. The oil obtained in this way is directly used in the next stage.

Вихід: 15,5г (90905). 70 б) М-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиліацетамідYield: 15.5g (90905). 70 b) M-(2-(4-ethylphenyl)-1,1-dimethylethylacetamide

До 15,5г (В/ммоль) 1-(4-етилфеніл)-2-метилпропан-2-олу в 4,8мл (9ммоль) ацетонітрилу та 15мл льодяної оцтової кислоти впродовж 15хв. додають по краплях б,2мл концентрованої сірчаної кислоти, при цьому температура зростає до 659С. Потім перемішують впродовж Лгод., розбавляють льодяною водою та підлуговують концентрованим їдким натром. Після подальшого ЗО-хвилинного перемішування тверду речовину, 75 що випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають водою. Сирий продукт розчиняють в етилацетаті, сушать сульфатом натрію та концентрують. Масло, що утворилося, змішують із петролейним ефіром, при цьому в осад випадає тверда речовина, яку відфільтровують та сушать.To 15.5 g (V/mmol) of 1-(4-ethylphenyl)-2-methylpropan-2-ol in 4.8 ml (9 mmol) of acetonitrile and 15 ml of glacial acetic acid during 15 min. b.2 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise, while the temperature rises to 659C. Then stir for 10 minutes, dilute with ice water and alkalize with concentrated caustic soda. After further stirring for 30 minutes, the precipitated solid is separated by vacuum filtration and washed with water. The crude product is dissolved in ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting oil is mixed with petroleum ether, and a solid precipitates out, which is filtered off and dried.

Вихід: 16,3г (8590), (пл 90-92960. в) 2-(4д-етилфеніл)-1,1-диметилетиламін 16,3г (/4ммоль) М-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиліацетаміду та 8,0г гідроксиду калію впродовж 15год. нагрівають зі зворотним холодильником в бОмл етиленгліколю. Потім реакційну суміш змішують із сумішшю льоду та води та тричі екстрагують етиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать сульфатом натрію та видаляють із них розчинник. Для одержання гідрохлориду сирий продукт розчиняють в ацетонітрилі та послідовно змішують із розчином соляної кислоти в простому ефірі та діетиловим ефіром. Ге Тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та сушать. оYield: 16.3g (8590), (pl 90-92960. c) 2-(4d-ethylphenyl)-1,1-dimethylethylamine 16.3g (/4mmol) M-(2-(4-ethylphenyl)-1, of 1-dimethylethylacetamide and 8.0 g of potassium hydroxide are heated under reflux in bOml of ethylene glycol for 15 hours. Then the reaction mixture is mixed with a mixture of ice and water and extracted three times with ethyl ether. The combined organic phases are washed with water, dried with sodium sulfate and removed from them solvent. To obtain the hydrochloride, the crude product is dissolved in acetonitrile and successively mixed with a solution of hydrochloric acid in ether and diethyl ether. Ge The precipitated solid is separated by vacuum filtration and dried. o

Вихід: 11,Ог (6995, гідрохлорид), (дл 165-167, г) 6-бензилокси-8-12-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-онYield: 11.0 g (6995, hydrochloride), (dl 165-167, g) 6-benzyloxy-8-12-(2-(4-ethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-4H- benzo|1,Doxazin-3-one

Дану цільову сполуку одержують за методикою, що описана в прикладі 8г), з 2,14г (6б,Оммоль) б-бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та 1,0г (5,бммоль) 2--4етил.й феніл)-1,1-диметилетиламіну. Продукт являє собою тверду речовину білого кольору. мThis target compound is obtained according to the method described in example 8d), from 2.14 g (6b, 0mol) of b-benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one and 1.0 g (5.mmol) of 2-(4-ethylphenyl)-1,1-dimethylethylamine. The product is a white solid. m

Вихід: 1,7г (5490, гідрохлорид), (дл 210-21496. д). 8-2-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он сYield: 1.7 g (5490, hydrochloride), (dl 210-21496. d). 8-2-(2-(4-ethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one c

Шляхом гідрогенолізу 1,45г (2,75ммоль) «- б-бензилокси-8-12-(2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону, що проведений за методикою, яка описана в прикладі вд), одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини г) білого кольору.By hydrogenolysis, 1.45 g (2.75 mmol) of "-b-benzyloxy-8-12-(2-(4-ethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3 -onu, carried out according to the method described in example vd), the target compound is obtained in the form of a solid substance d) of white color.

Вихід: 1,07г (9296, гідрохлорид), (пл 266-2692С, мас-спектрометрія: МАНІ 385. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за « звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.Yield: 1.07 g (9296, hydrochloride), (pl 266-2692С, mass spectrometry: MANI 385. (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by "usual, known from the state of the art by racemate splitting methods.

Приклад 10: о) с 8-(2-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1 оксазин-3-он 2» о пи Н со Н - НМ М іме) - 50Example 10: o) c 8-(2-(2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1oxazin-3-one 2» o pi N so N - NM M name) - 50

Ф Е он а) 1-фтор-2-метил-4-(2-метилпропеніл)бензолF E on a) 1-fluoro-2-methyl-4-(2-methylpropenyl)benzene

Ф) 10О0мл 0,5-молярного розчину 4-фтор-3-метилфенілмагнійброміду в ТГФ змішують впродовж ЗОхв. з 4,7мл ка (5БОммоль) ізопропілальдегіду, при цьому температура зростає до 4592С. Суміш впродовж ЗОхв. перемішують, впродовж год. нагрівають зі зворотним холодильником і потім гідролізують під дією 1095-ого розчину хлориду бо амонію. Після відділення органічної фази проводять екстракцію діетиловим ефіром. Далі органічні фази поєднують, сушать та концентрують. Одержаний таким чином спирт розчиняють в 100мл толуолу, змішують із 1г моногідрату п-толуолсульфонової кислоти та впродовж Згод. нагрівають зі зворотним холодильником з використанням водовіддільника. Реакційну суміш зливають на воду і підлуговують концентрованим їдким натром.Ф) 1000 ml of a 0.5-molar solution of 4-fluoro-3-methylphenylmagnesium bromide in THF is mixed during ЗОхв. with 4.7 ml ka (5BOmmol) of isopropylaldehyde, while the temperature rises to 4592С. The mixture during ZOkhv. stir for an hour heated under reflux and then hydrolyzed under the influence of a 1095-th solution of ammonium chloride. After separation of the organic phase, extraction with diethyl ether is carried out. Next, the organic phases are combined, dried and concentrated. The alcohol obtained in this way is dissolved in 100 ml of toluene, mixed with 1 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and, according to heated under reflux using a water separator. The reaction mixture is poured into water and alkalized with concentrated caustic soda.

Після відділення органічної фази цю фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію та видаляють із неї б5 розчинник. Після фракційної перегонки залишку одержують продукт у вигляді безбарвної рідини (кип 80-856С/1Омбар). Вихід: 4,1г (50965).After separation of the organic phase, this phase is washed with water, dried with sodium sulfate, and the solvent is removed from it. After fractional distillation of the residue, the product is obtained in the form of a colorless liquid (boiling point 80-856C/1Ombar). Output: 4.1g (50965).

б). М-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетил|формамідb). M-(2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,1-dimethylethyl|formamide

До 1,5г (ЗІммоль) ціаніду натрію в бмл льодяної оцтової кислоти по краплях додають при 5-15 «С 4,9мл концентрованої сірчаної кислоти. Потім до суміші домішують З,9г (24ммоль) 85 1-фтор-2-метил-4-(2-метилпропеніл)бензолу, розчиненого в 10мл льодяної оцтової кислоти, та впродовж год. перемішують при 50-602С. Потім реакційну суміш розбавляють льодяною водою, підлуговують концентрованим їдким натром та екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать сульфатом натрію й у вакуумі видаляють із неї розчинники. Одержане таким чином масло, злегка забарвлене в жовтий колір, безпосередньо використовують на наступній стадії.4.9 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise at 5-15 °C to 1.5 g (3 mmol) of sodium cyanide in bml of glacial acetic acid. Then 3.9 g (24 mmol) of 85 1-fluoro-2-methyl-4-(2-methylpropenyl)benzene dissolved in 10 ml of glacial acetic acid is added to the mixture, and for an hour. stir at 50-602C. Then the reaction mixture is diluted with ice water, basified with concentrated caustic soda and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried with sodium sulfate and the solvents are removed from it under vacuum. The oil obtained in this way, slightly colored in yellow, is directly used in the next stage.

Вихід: 4,Зг (8790). в) 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламін 4,Зг (20,бммоль) М-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетил|формаміду, 20мл концентрованої соляної кислоти та 20мл води нагрівають впродовж год. зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш розбавляють водою, підлуговують концентрованим їдким натром та екстрагують дихлорметаном. Органічні фази 75 сушать сульфатом натрію та концентрують. Залишок розчиняють в етилацетаті, змішують із розчином соляної кислоти в простому ефірі та охолоджують. Кристали, що випали в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають діетиловим ефіром та сушать. Одержаний продукт являє собою тверду речовину білого кольору.Output: 4,Zg (8790). c) 2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamine 4,3g (20,bmmol) M-(2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,1-dimethylethyl|formamide, 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of water are heated under reflux for 1 h. Then the reaction mixture is diluted with water, basified with concentrated caustic soda and extracted with dichloromethane. The organic phases 75 are dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in ethyl acetate, mixed with a solution of hydrochloric acid in simple ether and cooled The precipitated crystals were collected by vacuum filtration, washed with diethyl ether and dried to give a white solid.

Вихід: З,9г (87905, гідрохлорид), їдл 196-19820. г) 8-бензилокси-8-12-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он 1,10г (З,1ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та 0,50г (2,8ммоль) 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіну за методикою, що описана в прикладі 8г), піддають взаємодії між собою та переробляють. Одержаний продукт являє собою тверду речовину білого кольору.Yield: 3.9 g (87905, hydrochloride), food grade 196-19820. d) 8-benzyloxy-8-12-(2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino)|-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one 1.10g (3.1 mmol) benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one and 0.50 g (2.8 mmol) 2-(4-fluoro-3-methylphenyl) -1,1-dimethylethylamine according to the method described in example 8d), are subjected to interaction with each other and processed. The obtained product is a white solid.

Вихід: 0,75г (4795, гідрохлорид), (пл 2288-2309. с д). 8-(2-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он (5)Yield: 0.75 g (4795, hydrochloride), (pl 2288-2309. s d). 8-(2-(2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one (5)

Шляхом гідрування 0,70г (1,4ммоль) б-бензилокси-8-12-(2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору.By hydrogenation of 0.70 g (1.4 mmol) b-benzyloxy-8-12-(2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1,Doxazin -3-one gives the target compound as a white solid.

Вихід: 0,50г (87905, гідрохлорид), (пл 278-2802С, мас-спектрометрія: МН) -389. ісе) (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за їм звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.Yield: 0.50 g (87905, hydrochloride), (pl 278-2802C, mass spectrometry: MH) -389. ise) (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained from them by conventional, known from the state of the art, methods of resolution of racemates.

Приклад 11: с 8-12-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он «-- г) ср о он « юн Н 2 с ;»Example 11: c 8-12-(2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one "- - d) sr o on "jun H 2 s;"

ЕIS

(ее) - он о вищ - 20 а) 1-(«4-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіловий ефір оцтової кислоти 5О0Омл 0,5-молярного розчину і 4-фтор-6-метилфенілмагнійброміду та 23,2мл (260ммоль) ізопропілальдегіду за методикою, що аналогічна(ee) - he o visch - 20 a) 1-(«4-fluoro-2-methylphenyl)-2-methylpropyl acetic acid 500 ml of a 0.5-molar solution of 4-fluoro-6-methylphenylmagnesium bromide and 23.2 ml ( 260 mmol) of isopropylaldehyde using a similar method

Ф описаній в прикладі 10а), піддають взаємодії між собою. Після гідролізу, проведеного під дією 1095-ого розчину хлориду амонію, водну фазу відокремлюють та екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушать сульфатом натрію та концентрують. Потім одержаний таким чином спирт розчиняють в 5Омл ацетангідриду, змішують з їмл концентрованої сірчаної кислоти та впродовж Згод. перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником. Реакційну суміш зливають на воду, перемішують ще впродовж год. і встановлюють рН на (Ф) лужне значення. Далі екстрагують дихлорметаном, органічні фази сушать сульфатом натрію та відганяють ко розчинники. Після фракційної перегонки залишку одержують продукт у вигляді безбарвної рідини (Ікип 105-1102С/8мбар). во Вихід: 29,Ог (52905). б). М-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетил|формамід 29,0г (130ммоль) 1-(4-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропілового ефіру оцтової кислоти піддають хімічному перетворенню та переробці за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 106). Одержаний продукт являє собою масло жовтого кольору. 65 Вихід: 27,Ог (99905). в) 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламінФ described in example 10a), are subjected to interaction with each other. After hydrolysis carried out under the action of 1095th ammonium chloride solution, the aqueous phase is separated and extracted with diethyl ether. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and concentrated. Then the alcohol obtained in this way is dissolved in 5 ml of acetic anhydride, mixed with 1 ml of concentrated sulfuric acid and during stir while heating under reflux. The reaction mixture is poured into water, stirred for another hour. and set the pH to (F) an alkaline value. Next, it is extracted with dichloromethane, the organic phases are dried with sodium sulfate and distilled to solvents. After fractional distillation of the residue, the product is obtained in the form of a colorless liquid (Ikip 105-1102С/8mbar). in Output: 29.Ohm (52905). b). M-(2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethyl|formamide) 29.0 g (130 mmol) of 1-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-methylpropyl acetic acid ester is subjected to chemical transformation and processing according to a method similar to that described in example 106). The obtained product is a yellow oil. 65 Output: 27.Ohm (99905). c) 2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamine

Для одержання аміну 27,0г (13О0ммоль) М-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетил|формаміду піддають хімічному перетворенню за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 10в). Одержаний продукт являє собою тверду речовину білого кольору.To obtain the amine, 27.0 g (1300 mmol) of M-(2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethyl|formamide) were subjected to a chemical transformation according to a method similar to that described in example 10c). The obtained product is a white solid.

Вихід: 15,5г (5595, гідрохлорид), (дл 277-280. г) б-бензилокси-8-12-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-онYield: 15.5 g (5595, hydrochloride), (dl 277-280. g) b-benzyloxy-8-12-(2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl )-4H-benzo|1,Doxazin-3-one

Дану сполуку одержують за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 8г), з 0,95г (2,6бммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та 0,43г (2,37ммоль) 70. 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіну.This compound is obtained by a method similar to that described in example 8g), from 0.95 g (2.6 mmol) of benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one and 0 .43 g (2.37 mmol) 70. 2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamine.

Вихід: 0,75г (5595, гідрохлорид), (дл 233-23620. д). 8-12-І2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-онYield: 0.75 g (5595, hydrochloride), (dl 233-23620. d). 8-12-I2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one

Шляхом дебензилювання 0,70г (1,3бммоль) б-бензилокси-8-12-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону 75 одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору.By debenzylation, 0.70 g (1.3 mmol) b-benzyloxy-8-12-(2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1,Doxazin -3-one 75 gives the target compound as a white solid.

Вихід: 0,50г (87905, гідрохлорид), (пл 278-2802С, мас-спектрометрія: МН) -389. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.Yield: 0.50 g (87905, hydrochloride), (pl 278-2802C, mass spectrometry: MH) -389. (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by conventional, known from the state of the art, methods of resolution of racemates.

Приклад 12: 8-(2-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Йоксазин-3-он о 7 НМ М о (Се)Example 12: 8-(2-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,Yoxazin-3-one about 7 NM M about (Se)

Е м он с «- а) 1--2,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол соE m ons "- a) 1--2,4-difluorophenyl)-2-methylpropan-2-ol so

До розчину 500мл 0,25-молярного 2,4-дифторбензилмагнійброміду в діетиловому ефірі впродовж 20хв. по краплях додають 11,0мл ацетону, розведеного 5О0мл діетилового ефіру. Потім впродовж 1,5год. перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником і далі гідролізують під дією 1095-ого розчину хлориду амонію. Ефірну фазу відокремлюють, промивають водою, сушать сульфатом натрію та концентрують. Після фракційної « дю перегонки залишку одержують спирт у вигляді безбарвної рідини (Цип 70-732С/2мбар). -To a solution of 500 ml of 0.25-molar 2,4-difluorobenzylmagnesium bromide in diethyl ether for 20 minutes. 11.0 ml of acetone diluted with 500 ml of diethyl ether is added dropwise. Then for 1.5 hours. stir under reflux and then hydrolyze under the action of 1095% ammonium chloride solution. The ether phase is separated, washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated. After fractional distillation of the residue, alcohol is obtained in the form of a colorless liquid (Typ 70-732С/2mbar). -

Вихід: 20,Ог (86905). с б) М-(2-(2,4-дифторфеніл|-1,1-диметилетил|формамід :з» Дану сполуку одержують за реакцією Риттера взаємодією з 20г (110ммоль) 1-2,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу, що здійснюється за методом, який описаний в прикладі 106).Output: 20 Ohms (86905). c b) M-(2-(2,4-difluorophenyl|-1,1-dimethylethyl|formamide :z» This compound is obtained by the Ritter reaction by interaction with 20 g (110 mmol) of 1-2,4-difluorophenyl)-2-methylpropane -2-ol, which is carried out according to the method described in example 106).

Одержаний продукт являє собою масло жовтого кольору. о Вихід: 22,Ог (94905). в) 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін -й Дану сполуку одержують у результаті хімічного перетворення 22,0г (10Оммоль)The obtained product is a yellow oil. o Output: 22.Ohm (94905). c) 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamine This compound is obtained as a result of chemical transformation of 22.0g (10Omol)

ГФ ІМ-(2-(2,4-дифторфеніл|-1,1-диметилетил|формаміду за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 10в).HF IM-(2-(2,4-difluorophenyl|-1,1-dimethylethyl|formamide) according to a method similar to that described in example 10c).

Вихід: 16,Ог (7295, гідрохлорид), (дл 201-20390, і г) б-бензилокси-8-12-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-онYield: 16.0 g (7295, hydrochloride), (dl 201-20390, and g) b-benzyloxy-8-12-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl) -4H-benzo|1,Doxazin-3-one

Ф Дану сполуку одержують взаємодією 0,89г (2,49ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону з 0,4ог (2,16бммоль) 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіну, що здійснюється за методикою, яка описана в прикладі 8Гг).Ф This compound is obtained by the interaction of 0.89 g (2.49 mmol) of benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one with 0.4 g (2.16 mmol) of 2-( 2,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamine, which is carried out according to the method described in example 8Hg).

Вихід: 0,80г (6290, гідрохлорид), Їдл 245-24726. д) 8-(2-І2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-онYield: 0.80 g (6290, hydrochloride), Yidl 245-24726. e) 8-(2-I2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one

Ф) Шляхом гідрогенолізу 0,70г (1,35ммоль) ка б-бензилокси-8-12-(2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. 60 Вихід: 0,48г (83905, гідрохлорид), (пл 279-2802С, мас-спектрометрія: МН) -393. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.F) By hydrogenolysis of 0.70 g (1.35 mmol) of b-benzyloxy-8-12-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1, Doxazin-3-one gives the target compound as a white solid. 60 Yield: 0.48g (83905, hydrochloride), (pl 279-2802C, mass spectrometry: MH) -393. (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by conventional, known from the state of the art, methods of resolution of racemates.

Приклад 13: 8-12-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1.4оксазин-3-он б5 о ма Н нExample 13: 8-12-(2-(3,5-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1.4oxazin-3-one b5 o ma H n

НИ М Е кл он Е а) 1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олNI M E kl on E a) 1-(3,5-difluorophenyl)-2-methylpropan-2-ol

Дану цільову сполуку одержують взаємодією сполуки Гриньяра, що одержана з 25,0г (121ммоль) 3,5-дифторбензилброміду, з 12,б6мл (171ммоль) ацетону. Одержана таким чином сполука являє собою масло жовтого кольору.This target compound is obtained by the interaction of the Grignard compound obtained from 25.0 g (121 mmol) of 3,5-difluorobenzyl bromide with 12.6 ml (171 mmol) of acetone. The compound thus obtained is a yellow oil.

Вихід: 13,5г (60905). б) 2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламінYield: 13.5g (60905). b) 2-(3,5-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamine

За реакцією Риттера з використанням 5,5г (29,5ммоль) 1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу та 1,8г ціаніду натрію одержують 7,0г формаміду, який з метою відщіплення формільної групи обробляють соляною кислотою. Одержаний продукт являє собою масло, злегка забарвлене в жовтий колір.According to Ritter's reaction, using 5.5 g (29.5 mmol) of 1-(3,5-difluorophenyl)-2-methylpropan-2-ol and 1.8 g of sodium cyanide, 7.0 g of formamide is obtained, which, in order to remove the formyl group, is treated with salt acid The obtained product is an oil slightly colored in yellow.

Вихід: 4,6бг (7595). с в). 6-бензилокси-8-2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он г)Output: 4.6 bg (7595). with c). 6-benzyloxy-8-2-(2-(3,5-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one d)

Дану сполуку одержують за звичайною методикою з 1,73г (4,84ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та О,8ог (4,32ммоль) 2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіну.This compound is obtained by the usual method from 1.73 g (4.84 mmol) of benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one and 0.8 g (4.32 mmol) of 2 -(3,5-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamine.

Вихід: 1,50г (5895, гідрохлорид), (дл 240-24496. ісе) г). 8-(2-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он ї-Yield: 1.50 g (5895, hydrochloride), (dl 240-24496. ise) g). 8-(2-(2-(3,5-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one i-

Шляхом гідрогенолізу 1,30г (2,4З3ммоль) б-бензилокси-8-12-(2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-3-ону с одержують цільову сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. «--By hydrogenolysis 1.30 g (2.433 mmol) b-benzyloxy-8-12-(2-(3,5-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1,Doxazin-3 -onu s obtain the target compound in the form of a white solid. "--

Вихід: 0,90г (86905, гідрохлорид), (пл 150-1582С, мас-спектрометрія: МН) -393.Yield: 0.90g (86905, hydrochloride), (pl. 150-1582C, mass spectrometry: MH) -393.

Зо (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за со звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.The (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by conventional methods known from the state of the art for the resolution of racemates.

Приклад 14: 8-12-(2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он « о - й ни М (ее) - але іме) - 50 ОнExample 14: 8-12-(2-(4-ethoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one ee) - but ime) - 50 On

Фо а) Бензиловий ефір (2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетилікарбамінової кислоти 15,0г (5бммоль) бензилового ефіру (2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетилІкарбамінової кислоти впродовж 10год. перемішують при 90-1002С з 7,5мл (92ммоль) етилиодиду та 21г (150ммоль) карбонату калію. Потім до 59 реакційної суміші домішують етилацетат, двічі промивають водою та сушать сульфатом натрію. Після відгонкиFo a) Benzyl ether (2-(4-ethoxyphenyl)-1,1-dimethylethylcarbamic acid) 15.0 g (5 mmol) of benzyl ether (2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylcarbamic acid) are stirred for 10 hours at 90- 1002С with 7.5 ml (92 mmol) of ethyl iodide and 21 g (150 mmol) of potassium carbonate. Then ethyl acetate was added to the reaction mixture 59, washed twice with water and dried with sodium sulfate. After distillation

ГФ) розчинників утворюється масло жовтого кольору (15,0г, 92965), що безпосередньо використовують на наступнійHF) solvents, a yellow oil is formed (15.0 g, 92965), which is directly used in the next

ГФ стадії. б) 2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламін во Розчин 15,0г (49дммоль) бензилового ефіру (2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиліІкарбамінової кислоти в 100мл льодяної оцтової кислоти змішують з 2г паладію на вугіллі (1095-ому), після чого гідрують при тиску 5бар та температурі в інтервалі від 40 до 5020. Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник.HF stage. b) 2-(4-ethoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamine in A solution of 15.0 g (49 dmmol) of benzyl ether (2-(4-ethoxyphenyl)-1,1-dimethylethylcarbamic acid) in 100 ml of glacial acetic acid is mixed with 2 g of palladium on coal (1095th), after which it is hydrogenated at a pressure of 5 bar and a temperature in the range from 40 to 5020. Then the catalyst is filtered and the solvent is removed from the filtrate.

Залишок розчиняють у невеликій кількості води, підлуговують концентрованим їдким натром та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать сульфатом натрію та концентрують. Сирий продукт ве розчиняють в ацетонітрилі та підкисляють розчином соляної кислоти в простому ефірі. Тверду речовину, що випала в осад після додавання діетилового ефіру відокремлюють вакуум-фільтрацією та сушать.The residue is dissolved in a small amount of water, alkalized with concentrated caustic soda and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated. The crude product is dissolved in acetonitrile and acidified with a solution of hydrochloric acid in ether. The solid substance that precipitated after the addition of diethyl ether was separated by vacuum filtration and dried.

Вихід: 8,8г (8490, гідрохлорид), (дл 198-200. в). 6-бензилокси-8-2-(2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он 2,14г (б,Оммоль) б6-бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Доксазин-З-ону та 1,0г (5,2ммоль) 2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіну перемішують в 40мл етанолу впродовж год. при 50-80920. Після охолодження до кімнатної температури додають 0,23г (6б,0ммоль) борогідриду натрію та залишають ще на год. перемішуватися. Потім до реакційної суміші домішують 5мл ацетону, впродовж ЗОхв. перемішують, підкисляють льодяною оцтовою кислотою та концентрують. Залишок змішують з водою та етилацетатом і підлуговують.Yield: 8.8 g (8490, hydrochloride), (dl 198-200. c). 6-benzyloxy-8-2-(2-(4-ethoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one 2.14g (b,Omol) b6- benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)-4H-benzo|1,Doxazin-Z-one and 1.0 g (5.2 mmol) of 2-(4-ethoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamine are mixed in 40 ml of ethanol during the hour at 50-80920. After cooling to room temperature, add 0.23 g (6.0 mmol) of sodium borohydride and leave for another hour. get mixed. Then 5 ml of acetone is added to the reaction mixture, during ЗОхв. mix, acidify with glacial acetic acid and concentrate. The residue is mixed with water and ethyl acetate and basified.

Органічну фазу відокремлюють, промивають водою, сушать сульфатом натрію і у вакуумі видаляють із неї 70 розчинник. Залишок повторно розчиняють в етилацетаті та воді, змішують із концентрованою соляною кислотою та розбавляють діетиловим ефіром. Тверду речовину, що випала, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають діетиловим ефіром. Одержаний продукт являє собою тверду речовину білого кольору.The organic phase is separated, washed with water, dried with sodium sulfate, and the solvent is removed from it under vacuum. The residue is redissolved in ethyl acetate and water, mixed with concentrated hydrochloric acid and diluted with diethyl ether. The precipitated solid is separated by vacuum filtration and washed with diethyl ether. The obtained product is a white solid.

Вихід: 2,Ог (6190, гідрохлорид), (дл 214-216260. г). 8-2-(2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,41оксазин-3-он 1,5г (2,8ммоль) б-бензилокси-8-12-(2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону в 8Омл метанолу при кімнатній температурі та нормальному тиску гідрують у присутності 250мг паладію на вугіллі (1090-ому) як каталізатор. Потім каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією та фільтрат концентрують.Yield: 2.0 g (6190, hydrochloride), (dl 214-216260. g). 8-2-(2-(4-ethoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,41oxazin-3-one 1.5g (2.8mmol) b- benzyloxy-8-12-(2-(4-ethoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one in 8Oml of methanol at room temperature and normal pressure is hydrogenated in the presence 250 mg of palladium on carbon (1090) as a catalyst. Then the catalyst is separated by vacuum filtration and the filtrate is concentrated.

Залишок розчиняють за рахунок нагрівання в бмл етанолу, вводять кристалічний запал і розбавляють етилацетатом. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровують та промивають. Одержаний цільовий продукт являє собою тверду речовину білого кольору.The residue is dissolved by heating in bml of ethanol, a crystalline igniter is introduced and diluted with ethyl acetate. The precipitated solid is filtered off and washed. The obtained target product is a white solid.

Вихід: 1,0г (8390, гідрохлорид), (пл 232-2352С, мас-спектрометрія: МАНІ 401. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. сYield: 1.0 g (8390, hydrochloride), (pl 232-2352С, mass spectrometry: MANI 401. (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by the usual methods known from state-of-the-art techniques for the resolution of racemates. p

Приклад 15: о 8-12-(2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он о; 5 Чо оон ФExample 15: o 8-12-(2-(3,5-dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one o; 5 Cho oon F

Н їмTo them

НМ М сч «- г) он « 50 а) 1-(3,5-диметилфеніл)-2-метилпропанол-2-ол З с Дану сполуку одержують взаємодією етилового ефіру (3,5-диметилфеніл)уоцтової кислоти та з» метилмагнійброміду. б) 2-(3,5-диметилфеніл )-1,1-диметилетиламінНМ M сч «- d) он « 50 a) 1-(3,5-dimethylphenyl)-2-methylpropanol-2-ol Z c This compound is obtained by the interaction of ethyl ether (3,5-dimethylphenyl)acetic acid and methylmagnesium bromide . b) 2-(3,5-dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylamine

Взаємодією 6,00г (З4ммоль) 1-(3,5-диметилфеніл)-2-метилпропанол-2-олу та 2,00г (41ммоль) ціаніду натрію, що здійснюється за реакцією Риттера, одержують 2,40г 2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетилформаміду (вихід со 3590). З метою вивільнити амін формамід (2,40г, 11,7ммоль) обробляють соляною кислотою. Подальшу реакцію - та переробку проводять за методикою, що описана в прикладі 10в), з одержанням продукту у вигляді масла. т Вихід: 1,70г (8296), мас-спектрометрія: (МАН) -178. в). 6-бензилокси-8-2-(2-(3.5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-он - І 50 Дану сполуку одержують за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 8г), з 1,47г (4,1ммоль)2.40 g of 2-(3,5 -dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylformamide (yield so 3590). In order to release the amine, formamide (2.40 g, 11.7 mmol) is treated with hydrochloric acid. The further reaction and processing is carried out according to the method described in example 10c), with the product being obtained in the form of oil. t Yield: 1.70 g (8296), mass spectrometry: (MAN) -178. in). 6-benzyloxy-8-2-(2-(3.5-dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one - I 50 This compound is obtained by the method that similar to that described in example 8g), with 1.47g (4.1mmol)

Ф бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та О,б5г (3,7ммоль) 2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіну.F benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one and O,b5g (3.7 mmol) of 2-(3,5-dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylamine .

Вихід: 1,1г (5190, гідрохлорид), (дл 220-22296. г). 8-2-(2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он й й йYield: 1.1 g (5190, hydrochloride), (dl 220-22296. g). 8-2-(2-(3,5-dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one y y y

Цільову сполуку одержують шляхом гідрогенолізу 0,90г (1,71ммоль) б6-бензилокси-8-2-(2-(3,5-диметилThe target compound was obtained by hydrogenolysis of 0.90 g (1.71 mmol) b6-benzyloxy-8-2-(2-(3,5-dimethyl)

ГФ) феніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та перекристалізацією сирого продуктуHF) phenyl)-1,1-dimethylethylamino)|-1-hydroxyethyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one and recrystallization of the crude product

ГФ з ізопропанолу. Одержана сполука являє собою тверду речовину білого кольору.HF from isopropanol. The obtained compound is a white solid.

Вихід: 0,50г (69905, гідрохлорид), (пл 235-2382С, мас-спектрометрія: МН) -385. во (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.Yield: 0.50 g (69905, hydrochloride), (pl 235-2382C, mass spectrometry: MH) -385. in the (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention, can be obtained by conventional, known from the state of the art, methods of resolution of racemates.

Приклад 16: 4-(4-2-(2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Доксазин-8-іл)етил аміно|-2-метилпропіл)фенокси)масляна кислота б5 ут н он ово он о а) Етиловий ефір 4-І4-(-2-аміно-2-метилпропіл)фенокси масляної кислоти 4,5г (15,0ммоль) бензилового ефіру (2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетиліІкарбамінової кислоти, 2,3мл (1бммоль) етилового ефіру 4-броммасляної кислоти, 2,3г (16,бммоль) карбонату калію та 0,Зг (1,8ммоль) йодиду калію в 20мл диметилформаміду нагрівають впродовж 1Згод. при 12020. Потім реакційну суміш розбавляють етилацетатом і послідовно промивають водою, розчином гідроксиду натрію та ще раз водою. Органічну фазу сушать сульфатом натрію та концентрують.Example 16: 4-(4-2-(2-hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo|1,Doxazin-8-yl)ethyl amino|-2- methylpropyl)phenoxy)butyric acid b5 ut n on ovo on o a) Ethyl ether 4-I4-(-2-amino-2-methylpropyl)phenoxy butyric acid 4.5 g (15.0 mmol) benzyl ether (2-(4- hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylcarbamic acid, 2.3 ml (1 mmol) of ethyl 4-bromobutyric acid, 2.3 g (16. mmol) of potassium carbonate and 0.3 g (1.8 mmol) of potassium iodide in 20 ml of dimethylformamide are heated for 1 h . at 12020. Then the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed successively with water, sodium hydroxide solution and again with water. The organic phase is dried with sodium sulfate and concentrated.

Залишок очищають хроматографією (система розчинників: циклогексан/'етилацетат у співвідношенні 9:1). У результаті виділяють 5,0г масла жовтого кольору, яке розчиняють в 50мл оцтової кислоти й у присутності 1,0г паладію на вугіллі як каталізатор гідрують при температурі 40 9С та тиску Збар. Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник. Залишок розчиняють у діетиловому ефірі та змішують з розчином соляної кислоти в простому ефірі Тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють Га вакуум-фільтрацією та сушать.The residue is purified by chromatography (solvent system: cyclohexane/ethyl acetate in the ratio 9:1). As a result, 5.0 g of yellow oil is isolated, which is dissolved in 50 ml of acetic acid and hydrogenated in the presence of 1.0 g of palladium on charcoal as a catalyst at a temperature of 40 9C and a pressure of Zbar. Then the catalyst is filtered and the solvent is removed from the filtrate. The residue is dissolved in diethyl ether and mixed with a solution of hydrochloric acid in ether. The precipitated solid is separated by vacuum filtration and dried.

Вихід: 2,9г (6690 в дві стадії, гідрохлорид (дл 103-10590. о б) Етиловий ефір 4-(4-2-(2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно|-2-метилпропіл)уфено кси)масляної кислоти (Се) 1,20г (3,3бммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та 0,90г (3,Р22ммоль) етилового ефіру 4-І4-(2-аміно-2-метилпропіл)фенокси|масляної кислоти за методикою, що описана в - прикладі 8г), піддають взаємодії між собою. Одержаний сирий продукт розчиняють в їОмл етилацетату та мл. см води та при перемішуванні змішують із щавлевою кислотою. Розчин розбавляють діетиловим ефіром, а тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають діетиловим ефіром. -Yield: 2.9 g (6690 in two stages, hydrochloride (dl 103-10590. o b) Ethyl ether 4-(4-2-(2-(6-benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo|1,oxazin-8-yl)-2-hydroxyethylamino|-2-methylpropyl)phenoxy)butyric acid (Ce) 1.20 g (3.3 mmol) benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)- 4H-benzo|1,Zoxazin-3-one and 0.90 g (3.P22 mmol) of 4-I4-(2-amino-2-methylpropyl)phenoxy|butyric acid ethyl ether according to the method described in - example 8d), interact with each other. The obtained crude product is dissolved in 10 ml of ethyl acetate and ml. cm of water and mixed with oxalic acid while stirring. The solution is diluted with diethyl ether, and the precipitated solid is separated by vacuum filtration and washed with diethyl ether. -

Вихід: 1,20г (5496, оксалат), їдл 223-227. (ее) в) 4-(4-(2-(2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Яоксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно|-2-метилпропіл)уфено кси)масляна кислота «Yield: 1.20g (5496, oxalate), food 223-227. (ee) c) 4-(4-(2-(2-(6-benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo|1,Yoxazin-8-yl)-2-hydroxyethylamino|-2 -methylpropyl)phenoxy)butyric acid «

Розчин 1,00г (1,7Зммоль) етилового ефіру 4-(4-2-(2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно|-2-метилпропіл)фено - с кси)масляної кислоти в 255мл метанолу змішують з 2,5мл ін. розчину гідроксиду натрію, впродовж ЗОохв. и нагрівають зі зворотним холодильником і потім нейтралізують їн. соляною кислотою. Розчин концентрують і є» масло, що утворилося, шляхом нагрівання розчиняють в 5мл н-бутанолу. Після додавання допоміжної речовини, що сприяє кристалізації в осад випадає тверда речовина, яку відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають ацетоном і діеетиловим ефіром. (ее) Вихід: 0,75г (7990), (дл 216-218960. - 7 4-(4-2-(2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,Я|оксазин-8-іл)летиламіно|-2-метилпропіл)фенокс їмо) и)масляна кислота - 20 0,70г (1,28ммоль) 4-(4-2-(2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно|-2-метилпропіл)уфеноA solution of 1.00 g (1.7 mmol) of 4-(4-2-(2-(6-benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo|1,oxazin-8-yl)-2) ethyl ether -hydroxyethylamino|-2-methylpropyl)pheno-c xy)butyric acid in 255 ml of methanol is mixed with 2.5 ml of other sodium hydroxide solution, during ZOochv. and heated under reflux and then neutralized. hydrochloric acid. The solution is concentrated and the resulting oil is dissolved in 5 ml of n-butanol by heating. After adding an auxiliary substance that promotes crystallization, a solid substance precipitates, which is separated by vacuum filtration and washed with acetone and diethyl ether. (ee) Yield: 0.75 g (7990), (dl 216-218960. - 7 4-(4-2-(2-hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H) -benzo|1,Y|oxazin-8-yl)ethylamino|-2-methylpropyl)phenoxy)y)butyric acid - 20 0.70g (1.28mmol) 4-(4-2-(2-(6- benzyloxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo|1,oxazin-8-yl)-2-hydroxyethylamino|-2-methylpropyl)ufeno

І) кси)масляної кислоти розчиняють в 25мл метанолу та 2мл оцтової кислоти й у присутності 150мг паладію на вугіллі (1096-ому) гідрують при кімнатній температурі та нормальному тиску. Потім каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник. Цільовий продукт одержують шляхом кристалізації із суміші метанолу та 2о ацетону.I) xy)butyric acid is dissolved in 25 ml of methanol and 2 ml of acetic acid and hydrogenated in the presence of 150 mg of palladium on carbon (1096th) at room temperature and normal pressure. Then the catalyst is filtered and the solvent is removed from the filtrate. The target product is obtained by crystallization from a mixture of methanol and 2% acetone.

ГФ) Вихід: 0,40г (68905), їпл 201-2042С, мас-спектрометрія: МАН) -459. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за о звичайними, відомим з рівня техніки методами розщеплення рацематів.GF) Yield: 0.40g (68905), mp 201-2042C, mass spectrometry: MAN) -459. The (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by the usual, known from the state of the art, methods of resolving racemates.

Приклад 17: 60 8-2-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно!|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он б5 о;Example 17: 60 8-2-(2-(3,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino!|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one b5 o;

Н чу ЕNchu E

Е он а) 1-(3,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олIt is a) 1-(3,4-difluorophenyl)-2-methylpropan-2-ol

З 23,0г (111ммоль) 3,4-дифторбензилброміду одержують реактив Гриньяра, який потім піддають взаємодії з 11,б6мл (158ммоль) ацетону. У результаті одержують масло, що злегка забарвлене в жовтий колір.Grignard reagent is obtained from 23.0 g (111 mmol) of 3,4-difluorobenzyl bromide, which is then reacted with 11.6 ml (158 mmol) of acetone. As a result, oil is obtained, which is slightly colored in yellow.

Вихід: 9,7г (4790), К-значення: 0,55 (етилацетат/петролейний ефір у співвідношенні 1:3). б) М-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиліформамідYield: 9.7g (4790), K-value: 0.55 (ethyl acetate/petroleum ether in the ratio 1:3). b) M-(2-(3,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylformamide

Дану цільову сполуку одержують за реакцією Риттера з використанням 4,0г (21,5ммоль) 1-(3,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу. Одержана сполука являє собою масло, що злегка забарвлене в жовтий колір.This target compound is obtained by the Ritter reaction using 4.0 g (21.5 mmol) of 1-(3,4-difluorophenyl)-2-methylpropan-2-ol. The obtained compound is an oil that is slightly colored in yellow.

Вихід: 4,Ог (8795), мас-спектрометрія: (МАНІ 214. в) 2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін с 4,00г (18,5ммоль) М-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетил|формаміду розчиняють в етанолі, змішують із о концентрованою соляною кислотою та впродовж ночі нагрівають зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш зливають на суміш води та льоду, підлуговують гідроксидом натрію та екстрагують трем-бутилметиловим ефіром. Органічні фази промивають водою, сушать сульфатом натрію та концентрують. У результаті одержують масло жовтого кольору. іс),Yield: 4.0 g (8795), mass spectrometry: (MANI 214. c) 2-(3,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamine with 4.00 g (18.5 mmol) M-(2-(3 ,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethyl|formamide is dissolved in ethanol, mixed with concentrated hydrochloric acid and heated under reflux overnight. The reaction mixture is then poured into a mixture of water and ice, basified with sodium hydroxide and extracted with tert-butyl methyl ether The organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. As a result, a yellow oil is obtained.

Вихід: 3,2г (9295), мас-спектрометрія: МАНІ) -186. їч- г). 8-(2-(2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-онYield: 3.2g (9295), mass spectrometry: MANI) -186. ich- d). 8-(2-(2-(3,4-difluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one

З57мг (Іммоль) б-бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та 185мг (Іммоль) с 2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіну впродовж ЗОхв. перемішують в 5мл тетрагідрофурану при кімнатній - де температурі. Потім охолоджують до 02С та по краплях додають в атмосфері аргону 1,5мл 2-молярного розчину борогідриду літію в тетрагідрофурані. Далі перемішують впродовж ЗОхв. при кімнатній температурі, змішують з со 10мл дихлорметану та Змл води, продовжують перемішування ще впродовж 1год., після чого фільтрують черезC57 mg (Immol) b-benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one and 185 mg (Immol) c 2-(3,4-difluorophenyl)-1,1 -dimethylethylamine during ZOkhv. mix in 5 ml of tetrahydrofuran at room temperature. Then it is cooled to 02C and 1.5 ml of a 2-molar solution of lithium borohydride in tetrahydrofuran is added dropwise in an argon atmosphere. Then they are stirred during ZOkhv. at room temperature, mix with 10 ml of dichloromethane and 3 ml of water, continue stirring for another 1 hour, then filter through

Ехігеішке. З елюату, що містить етаноламін видаляють розчинник. Залишок розчиняють у метанолі та гідрують у присутності паладію на вугіллі (1095-ому) як каталізатор при тиску 2,5бар та кімнатній температурі. Потім « каталізатор відфільтровують і сирий продукт очищають хроматографією. Одержаний продукт являє собою 740 тверду речовину білого кольору. З с Вихід: Зімг (695, трифторетилацетат), мас-спектрометрія: (МАНІ -393. з (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.Ehigeishke The solvent is removed from the eluate containing ethanolamine. The residue is dissolved in methanol and hydrogenated in the presence of palladium on carbon (1095) as a catalyst at a pressure of 2.5 bar and room temperature. Then the catalyst is filtered off and the crude product is purified by chromatography. The obtained product is a 740 white solid. From c Yield: Zimg (695, trifluoroethyl acetate), mass spectrometry: (MANI -393. from (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by conventional methods known from the state of the art racemate cleavage.

Приклад 18: со 75 8-12-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он - о 0 он -І 50 НнExample 18: so 75 8-12-(2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one - o 0 on -I 50 Nn

НМ МNM M

42)42)

ЕIS

Ф) т он а). 1-(2-хлор-4-(фторфеніло-2-метилпропан-2-ол 60 Дану сполуку одержують із 20г (9/ммоль) метилового ефіру (2-хлор-4-фторфеніл)оцтової кислоти та У8млF) t on a). 1-(2-chloro-4-(fluorophenyl-2-methylpropan-2-ol) 60 This compound is obtained from 20 g (9/mmol) of (2-chloro-4-fluorophenyl)acetic acid methyl ether and U8 ml

З-молярного розчину метилмагнійброміду за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 8а). б). М-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетил|формамід 7,5г (З7ммоль). 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-метилпропан-2-олу піддають хімічному перетворенню та переробці за методикою, що описана в прикладі 106). Одержане таким чином масло для наступного очищення бо хроматографують на короткій силікагельній колонці (петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 9:1).of a 3-molar solution of methylmagnesium bromide according to a method similar to that described in example 8a). b). M-(2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethyl|formamide 7.5 g (37 mmol). 1-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-methylpropan-2-ol is subjected to chemical transformation and processing according to the method described in example 106). The oil obtained in this way is chromatographed on a short silica gel column (petroleum ether/ethyl acetate in the ratio 9:1) for subsequent purification.

Вихід: 7,4г (8795), мас-спектрометрія: МАНІ -230/232. в) 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламінYield: 7.4g (8795), mass spectrometry: MANI -230/232. c) 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamine

Дану сполуку одержують у вигляді масла коричневого кольору у результаті хімічного перетворення 7,4г (З2ммоль) 14-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетил|формаміду за методикою, що описана у прикладі 17в).This compound is obtained as a brown oil as a result of the chemical transformation of 7.4 g (32 mmol) of 14-(2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethyl|formamide according to the method described in example 17c).

Вихід: 5,14г (79965), мас-спектрометрія: (МАН) -202/204. г). 8-22-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-онYield: 5.14g (79965), mass spectrometry: (MAN) -202/204. d). 8-22-(2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one

З57мг (Іммоль) б-бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та 202мг (Іммоль) 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіну піддають за методикою, що аналогічна описаній в прикладі 10Гг), 70 взаємодії з борогідридом літію. Для дебензилювання одержаного таким чином етаноламіну останній розчиняють в Змл дихлорметану та охолоджують до -782С. При цій температурі по краплях додають 2мл 1-молярного розчину триброміду бору в дихлорметані та залишають повільно нагріватися до кімнатної температури. Потім реакційну суміш змішують з 10 мл дихлорметану та З мл води та фільтрують через ЕхігеіШя. З елюата видаляють розчинник і залишок очищають за допомогою хроматографії. Одержаний продукт являє собою тверду 75 речовину білого кольору.C57mg (Immol) b-benzyloxy-8-(2-ethoxy-2-hydroxyacetyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one and 202mg (Immol) 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1, 1-dimethylethylamine is subjected to the reaction with lithium borohydride according to a method similar to that described in example 10Hg). For debenzylation of ethanolamine obtained in this way, the latter is dissolved in 3 ml of dichloromethane and cooled to -782C. At this temperature, 2 ml of a 1-molar solution of boron tribromide in dichloromethane is added dropwise and allowed to slowly warm to room temperature. Then the reaction mixture is mixed with 10 ml of dichloromethane and 3 ml of water and filtered through Echigei. The solvent is removed from the eluate and the residue is purified by chromatography. The obtained product is a white solid.

Вихід: 7Омг (13965, трифторетилацетат), мас-спектрометрія: (МАНІ -409/11. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.Yield: 7Omg (13965, trifluoroethyl acetate), mass spectrometry: (MANI -409/11. (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by conventional, known from the state of the art, cleavage methods racemates

Приклад 19: 8-(2-(2-(4-хлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он биExample 19: 8-(2-(2-(4-chlorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one bi

НN

НМ М се сі Ф їч- он счNM M se si F yichon sch

Розчин Зб0Омг (0,9їммоль) б-бензилокси-8-(2,2-дигідроксіацетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та 200мг «- (1,09ммоль) 2-(4-хлорфеніл)-1,1-диметилетиламіну в Змл етанолу змішують з молярним ситом і перемішуютьA solution of Zb0Omg (0.9 mmol) b-benzyloxy-8-(2,2-dihydroxyacetyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one and 200 mg "-(1.09 mmol) 2-(4-chlorophenyl)-1 ,1-dimethylethylamine in 3 ml of ethanol is mixed with a molar sieve and mixed

Зо впродовж 9Охв. при 802. Потім суміші дають охолонути до кімнатної температури, додають З5мг (0,91ммоль) со борогідриду натрію та залишають на год. перемішуватися. Після цього до реакційної суміші домішують розчин гідрокарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. З об'єднаних органічних фаз видаляють розчинник і залишок хроматографують (система розчинників: гексан/етилацетат/метанол) з одержанням у результаті ЗО5мМг « етаноламіну. Потім етаноламін розчиняють в Змл дихлорметану й охолоджують в атмосфері аргону до -7896.From within 9 Okhv. at 802. Then the mixture is allowed to cool to room temperature, 35 mg (0.91 mmol) of sodium borohydride is added and left for an hour. get mixed. After that, a solution of sodium bicarbonate is added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The solvent is removed from the combined organic phases and the residue is chromatographed (solvent system: hexane/ethyl acetate/methanol) resulting in 305 mg of ethanolamine. Then ethanolamine is dissolved in 3 ml of dichloromethane and cooled in an argon atmosphere to -7896.

Далі по краплях додають Змл 1-молярного розчину триброміду бору в дихлорметані та залишають З с перемішуватися впродовж год. при -7892С та впродовж 20хв. при кімнатній температурі. Потім при -782С по "з краплях додають Змл концентрованого розчину аміаку та залишають на 5хв. перемішуватися. Після цього до реакційної суміші домішують розчин хлориду амонію й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази концентрують і залишок для наступного очищення хроматографують (силікагель, система розчинників: со 75 дихлорметан/метанол «т 195 аміаку). Одержаний продукт являє собою тверду речовину бежевого кольору.Next, 3 ml of a 1-molar solution of boron tribromide in dichloromethane is added dropwise and left to stir for an hour. at -7892C and for 20 min. at room temperature. Then, at -782C, three ml of a concentrated ammonia solution are added dropwise and left to stir for 5 minutes. After that, ammonium chloride solution is mixed into the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are concentrated and the residue is chromatographed for subsequent purification (silica gel, solvent system : so 75 dichloromethane/methanol (t 195 ammonia).The obtained product is a beige solid.

Вихід: 9Змг (26965), мас-спектрометрія: (МАН) -391. - (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за з звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.Yield: 9Zmg (26965), mass spectrometry: (MAN) -391. - (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by conventional, known from the state of the art, methods of resolving racemates.

Приклад 20: -і 50 8-12-(2-(4-бромфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он 42) о он о Нм М юю А 7 Ве он 65 Процес одержання етаноламіну та дебензилювання здійснюють за методикою, що описана в прикладі 19, використовуючи в цих цілях З0Омг (0,9їммоль) б-бензилокси-8-(2,2-дигідроксіацетил)-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-ону та 250мг (1,09ммоль) 2-(4-бромфеніл)-1,1-диметилетиламіну. Одержаний продукт являє собою тверду речовину бежевого кольору.Example 20: - and 50 8-12-(2-(4-bromophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one 42) o on o Nm M yuyu A 7 Ve on 65 The process of obtaining ethanolamine and debenzylation is carried out according to the method described in example 19, using for these purposes 30 Omg (0.9 mmol) b-benzyloxy-8-(2,2-dihydroxyacetyl)-4H- benzo|1,Zoxazin-3-one and 250 mg (1.09 mmol) of 2-(4-bromophenyl)-1,1-dimethylethylamine. The obtained product is a beige solid.

Вихід: 54мг (1496), мас-спектрометрія: (МН) -435,437. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів.Yield: 54 mg (1496), mass spectrometry: (MH) -435,437. (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of the implementation of the invention can be obtained by conventional, known from the state of the art, methods of resolution of racemates.

Приклад 21: 8-12-(2-(4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Цоксазин-3-он би НExample 21: 8-12-(2-(4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Zoxazin-3-one biH

Н дію МN action M

ЕIS

ОНON

ЗООмг (0,91ммоль) б6-бензилокси-8-(2,2-дигідроксіацетил)-4Н-бензо|1,оксазин-3-ону та 18Змг (1,09ммоль) 2-(4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіну розчиняють в Змл етанолу. Потім додають молярне сито та нагрівають впродовж ЗОхв. до 802С. Після охолодження до кімнатної температури додають З5мг (0,9ммоль) борогідриду сч ов Натрію. Далі залишають на год. при кімнатній температурі перемішуватися, потім додають до реакційної суміші розчин гідрокарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Органічні фази концентрують та залишок о хроматографують (система розчинників: гексан/Оетилацетат/метанол). Одержаний таким чином етаноламін (223мг) з метою відщіплення бензильної захисної групи розчиняють у метанолі та гідрують у присутності 150мг гідроксиду паладію як каталізатор при кімнатній температурі та нормальному тиску. Потім каталізатор со зо Відокремлюють фільтрацією через СеїЩеб), з фільтрату видаляють розчинник і залишок хроматографують (силікагель, система розчинників: дихлорметан/метанол). Одержаний продукт являє собою тверду речовину - бежевого кольору. сZOOmg (0.91mmol) b6-benzyloxy-8-(2,2-dihydroxyacetyl)-4H-benzo|1,oxazin-3-one and 18Zmg (1.09mmol) 2-(4-fluorophenyl)-1,1- dimethylethylamine is dissolved in 3 ml of ethanol. Then a molar sieve is added and heated for ЗОхв. to 802C. After cooling to room temperature, add 35 mg (0.9 mmol) of sodium borohydride. Then leave for an hour. stir at room temperature, then add sodium bicarbonate solution to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic phases are concentrated and the residue is chromatographed (solvent system: hexane/ethyl acetate/methanol). The thus obtained ethanolamine (223 mg) was dissolved in methanol and hydrogenated in the presence of 150 mg of palladium hydroxide as a catalyst at room temperature and normal pressure in order to remove the benzyl protecting group. Then the catalyst is separated by filtration through SeiScheb), the solvent is removed from the filtrate and the residue is chromatographed (silica gel, solvent system: dichloromethane/methanol). The obtained product is a beige solid. with

Вихід: 7бмг (22965), мас-спектрометрія: (МАН) -375. (К)- та (5)-енантіомери сполуки, одержаної в цьому прикладі здійснення винаходу, можна одержувати за -Yield: 7bmg (22965), mass spectrometry: (MAN) -375. (K)- and (5)-enantiomers of the compound obtained in this example of implementation of the invention can be obtained by -

Зз5 звичайними, відомими з рівня техніки методами розщеплення рацематів. соЗз5 by usual, known from the state of the art, methods of splitting racemates. co

Аналогічно описаним вище в прикладах методам синтезу можна також одержати наступні пропоновані у винаході сполуки формули 1:Similarly to the synthesis methods described above in the examples, it is also possible to obtain the following compounds of formula 1 proposed in the invention:

Приклад 22: 8-12-(2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он. «Example 22: 8-12-(2-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-b6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one. "

Приклад 23: шщ с 8-12-(2-(4-фтор-2,6-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,4оксазин-3-он. й Приклад 24: «» 8-(2-(2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он.Example 23: 8-12-(2-(4-fluoro-2,6-dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,4oxazin-3- he and Example 24: "" 8-(2-(2-(4-chloro-2-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3- he

Приклад 25: 8-2-(2-(4-хлор-3-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1 4|оксазин-З-он. о Приклад 26: 8- 12-(2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он. - Приклад 2: 8- ка 12-(2-(3-хлор-4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он.Example 25: 8-2-(2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1 4|oxazin-Z-one. o Example 26: 8-12-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one. - Example 2: 8-ka 12-(2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one .

Приклад 28: 8-Example 28: 8-

Ше 12-(2-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он.Che 12-(2-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one.

Ф Приклад 29: 8-12-(2-(2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он.Ф Example 29: 8-12-(2-(2,5-difluoro-4-methoxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one .

Приклад 30: 5 8-2-І2-(4-фтор-3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-З-он.Example 30: 5 8-2-I2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,4|oxazine-Z- he

Приклад 31: іФ) 8-12-(2-(3,5-дихлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он. ко Приклад 32: 8-12-(2-(4-хлор-3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он. во Приклад 33: 8-12-(2-(3,4,5-трифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо|1,оксазин-3-он.Example 31: iF) 8-12-(2-(3,5-dichlorophenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one. Example 32: 8-12-(2-(4-chloro-3-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one. in Example 33: 8-12-(2-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-6-hydroxy-4H-benzo|1,oxazin-3-one.

Приклад 34: 8-(2-(2-(3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно|-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,Доксазин-3-он.Example 34: 8-(2-(2-(3-methylphenyl)-1,1-dimethylethylamino|-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,Doxazin-3-one.

Приклад 35: бе 8-(2-(2-(3,4-дихлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно)-1-гідроксіетил)-б-гідрокси-4Н-бензо|1,4|оксазин-3-он.Example 35: 8-(2-(2-(3,4-dichlorophenyl)-1,1-dimethylethylamino)-1-hydroxyethyl)-b-hydroxy-4H-benzo|1,4|oxazin-3-one.

Відповідно до винаходу сполуки загальної формули 1 можуть застосовуватися індивідуально або в сполученні з іншими пропонованими у винаході діючими речовинами формули 1. При необхідності сполуки загальної формули 1 можуть застосовуватися також у сполученні з іншими фармакологічно активними діючими речовинами. При цьому мова насамперед йде про антихолінергічні засоби, за певних умов про інші бетаміметики, протиалергічні засоби, інгібітори фосфодіестерази типу ІМ (РОЕ М), антагоністи фактора активації тромбоцитів (РАРЕ), антагоністи лейкотрієнів та кортикостероїди, а також про різні сполучення таких діючих речовин.According to the invention, compounds of general formula 1 can be used individually or in combination with other active substances of formula 1 proposed in the invention. If necessary, compounds of general formula 1 can also be used in combination with other pharmacologically active active substances. At the same time, we are primarily talking about anticholinergic drugs, under certain conditions, other betamimetics, antiallergic drugs, phosphodiesterase inhibitors of type IM (POE M), platelet activation factor antagonists (PARE), leukotriene antagonists and corticosteroids, as well as various combinations of such active substances.

Як кращі приклади антихолінергічних засобів можна назвати солі іпраторію, окситропію та тіотропію.The best examples of anticholinergic agents are ipratorium salts, oxytropium and tiotropium.

Комбіновані лікарські засоби, до складу яких поряд із пропонованими у винаході сполуками формули 1. входять 7/0 вищезгадані солі, містять переважно такі солі іпраторію, окситропію або тіотропію, у яких аніон вибраний із групи, що включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат та п-толуолсульфонат, за певних умов у вигляді одного з їх сольватів або гідратів.Combined medicinal products, the composition of which, along with the compounds of the formula 1 proposed in the invention, include the 7/0 above-mentioned salts, preferably contain iprathorium, oxytropium or tiotropium salts, in which the anion is selected from the group including chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate, under certain conditions in the form of one of their solvates or hydrates.

Відповідно до даного винаходу під кортикостероїдами, які за певних умов можна застосовувати в сполученні 7/5 Зі сполуками формули 1., маються на увазі сполуки, що вибрані із групи, яка включає флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід, рофлепонід та дексаметазон. У деяких випадках у даному описі замість поняття "кортикостероїди" використовується також тільки поняття "стероїди". При згадуванні в даному описі стероїдів маються на увазі також солі або похідні, які можуть бути утворені стероїдами. Як приклад подібних можливих солей або похідних можна назвати натрієві солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотінати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або фуроати. За певних умов кортикостероїди можуть бути також представлені у вигляді їх гідратів.According to the present invention, corticosteroids, which under certain conditions can be used in combination 7/5 with compounds of formula 1., mean compounds selected from the group that includes flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide and dexamethasone. In some cases, in this description, instead of the term "corticosteroids", only the term "steroids" is used. When mentioned in this description, steroids are also meant to include salts or derivatives that can be formed by steroids. Examples of such possible salts or derivatives include sodium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates. Under certain conditions, corticosteroids can also be presented in the form of their hydrates.

Відповідно до даного винаходу під агоністами допаміну, які за певних умов можна застосовувати в сполученні зі сполуками формули І, маються на увазі сполуки, що вибрані із групи, яка включає бромокриптин, каберголін, альфа-дигідроергокриптин, лісурид, перголід, праміпексол, роксиндол, ропінірол, таліпексол, сч ов Тергурид та віозан. Під зазначеними вище агоністами допаміну відповідно до даного винаходу маються на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі та за певних умов їх гідрати. Під і) фізіологічно сумісними кислотно-адитивними солями, які можуть бути утворені з вищеописаними агоністами допаміну, маються на увазі, наприклад, фармацевтично прийнятні солі, що вибрані із солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, Ге зо Ффумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти та малеїнової кислоти. -According to the present invention, dopamine agonists, which under certain conditions can be used in combination with compounds of formula I, are understood to mean compounds selected from the group that includes bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole , talipexol, sch ov Tergurid and viosan. The above-mentioned dopamine agonists according to this invention also mean their possible pharmacologically acceptable acid addition salts and, under certain conditions, their hydrates. Under i) physiologically compatible acid-addition salts that can be formed with the above-described dopamine agonists are meant, for example, pharmaceutically acceptable salts selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid , Fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid. -

Як приклад протиалергічних засобів, які відповідно до винаходу можна використовувати в сполученні зі с сполуками формули 1, можна назвати епінастин, цетиризін, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мізоластин, кетотифен, емедастин, диметинден, клемастин, бамипін, цексхлорфенірамін, фенірамін, -- доксиламін, хлорфеноксамін, дименгідринат, дифенгідрамін, прометазин, ебастин, деслоратидин та меклозин. соEpinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetinden, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine can be named as an example of antiallergic agents that according to the invention can be used in combination with compounds of formula 1. - doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclozine. co

Під зазначеними вище протиалергічними засобами відповідно до даного винаходу маються на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі.The above-mentioned antiallergic agents according to this invention also mean their possible pharmacologically acceptable acid additive salts.

Як приклад інгібіторів РОЕ ІМ, які відповідно до винаходу можна використовувати в сполученні зі сполуками формули 1, можна назвати сполуки, що вибрані із групи, яка включає енпрофіллін, рофлуміласт, арифло, «As an example of POE IM inhibitors, which according to the invention can be used in combination with compounds of formula 1, compounds selected from the group that includes enprophylline, roflumilast, ariflo, "

Вау-198004, СР-325,366, ВУЗ43, 0-4396 (Зсп-351591), М-11294А та АМ/0-12-281. Кращі інгібітори РОЕ ІМ вибрані 7-3 с із групи, що включає енпрофеллін, рофлуміласт, арифло та АМУО-12-281. При згадуванні зазначених вище інгібіторів РОЕ ІМ відповідно до даного винаходу маються на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні ;» кислотно-адитивні солі. Під фізіологічно прийнятними (сумісними) кислотно-адитивними солями, які можна утворювати із зазначеними вище інгібіторами РОЕ ІМ, відповідно до винаходу маються на увазі фармацевтично прийнятні солі, що вибрані із солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорноїVau-198004, SR-325,366, VUZ43, 0-4396 (Zsp-351591), M-11294A and AM/0-12-281. The best inhibitors of ROE MI are selected 7-3 s from the group including enprofelline, roflumilast, ariflo and AMUO-12-281. When mentioning the above-mentioned ROE IM inhibitors in accordance with this invention, their possible pharmacologically acceptable ones are also meant;" acid additive salts. According to the invention, physiologically acceptable (compatible) acid addition salts that can be formed with the above-mentioned POE IM inhibitors mean pharmaceutically acceptable salts selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid

Го! кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти або малеїнової кислоти. Відносно цього кращі відповідно до винаходу - солі вибрані із групи, що включає ацетат, гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат та метансульфонат.Go! acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid. Relatively preferred according to the invention are salts selected from the group including acetate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and methanesulfonate.

ГІ Як приклад лікарських форм, придатних для введення в організм сполук формули І, можна назвати таблетки, 5ор Капсули, супозиторії, розчини, порошки і т.д. На частку фармацевтично активної(-их) сполуки(-ук) у таких - лікарських формах повинно припадати в кожному випадку від 0,05 до ЗОмас.9о, краще від 0,1 до 5Омас.9о, відGI As an example of dosage forms suitable for introducing compounds of formula I into the body, we can name tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc. The proportion of pharmaceutically active compound(s) in such dosage forms should in each case be from 0.05 to 3% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight, from

Ф загальної маси препарату. Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, шляхом змішування діючої речовини або діючих речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, рознушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або в альгінова кислота, зв'язувальними речовинами, такими, як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими, як стеарат магнію або тальк, і/або засобами для забезпечення депо-ефекту, такими як (Ф, карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з ка декількох шарів.F of the total mass of the drug. Suitable tablets can be made, for example, by mixing the active substance or active substances with known excipients, such as inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, dispersants such as corn starch or alginic acid, binders such as , such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and/or agents for providing a depot effect, such as (F, carboxymethyl cellulose, cellulose acetophthalate or polyvinyl acetate. Tablets can also consist of several layers.

Відповідним чином можна виготовляти драже шляхом нанесення на одержані аналогічно таблеткам ядра бо покриттів із звичайно застосовуваних у цих цілях матеріалів, наприклад колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. Для забезпечення депо-ефекту або щоб уникнути несумісності ядра драже також можна виготовляти багатошаровими. Так само й оболонка драже також може складатися для забезпечення депо-ефекту з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, що зазначені вище для таблеток. 65 До складу мікстур на основі пропонованих у винаході діючих речовин, відповідно комбінацій діючих речовин додатково можуть входити також, підсолоджувальна речовина, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач смаку, наприклад ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури можуть містити суспендуючі допоміжні речовини або загусники, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувальні речовини, наприклад продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або захисні речовини (консерванти), такі як п-гідроксибензоати.Accordingly, dragees can be made by coating the cores obtained in the same way as tablets from materials usually used for these purposes, for example collidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To ensure a depot effect or to avoid incompatibility, the dragee core can also be made multilayered. In the same way, the shell of the dragee can also consist of several layers to ensure the depot effect, while it is possible to use the auxiliary substances indicated above for tablets. 65 Mixtures based on the active substances proposed in the invention, respectively, combinations of active substances can additionally include a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar, as well as a taste enhancer, for example a flavoring such as vanillin or orange extract. In addition, mixtures may contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, such as condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective substances (preservatives), such as p-hydroxybenzoates.

Розчини одержують за відомою технологією, наприклад з додаванням агентів, що надають ізотонічність, консервантів, таких як п-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі етилендіамінтетраоцтової кислоти з лужними металами, та при необхідності із застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, при цьому, наприклад, при застосуванні води як розріджувач при необхідності можна використовувати органічні розчинники у як гідротропні солюбілізатори, відповідно допоміжні розчинники, та потім розливають по пляшках для ін'єкцій, ампулам або пляшкам для інфузії.The solutions are prepared according to known technology, for example with the addition of isotonic agents, preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers such as salts of ethylenediaminetetraacetic acid with alkali metals, and if necessary with the use of emulsifiers and/or dispersants, while, for example , when using water as a diluent, if necessary, you can use organic solvents as hydrotropic solubilizers, respectively auxiliary solvents, and then pour into injection bottles, ampoules or infusion bottles.

Капсули, що містить одну або декілька діючих речовин, відповідно комбінації діючих речовин, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, та інкапсулюванням одержаної суміші в желатинові капсули.Capsules containing one or more active substances, respectively a combination of active substances, can be made, for example, by mixing the active substances with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating the resulting mixture in gelatin capsules.

Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно його похідні.Suitable suppositories can be made, for example, by mixing the active substance or active substances with carriers intended for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycol, respectively, its derivatives.

Як приклад допоміжних речовин, які можуть використовуватися при виготовленні лікарських форм, можна назвати воду, фармацевтично прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад фракції мінерального масла), олії рослинного походження (наприклад арахісова або кунжутна олія), моно- або 2о поліфункціональні спирти (наприклад етанол або гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських порід (наприклад каолін, глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошно гірських порід (наприклад високодисперсна кремнієва кислота та силікати), цукри (наприклад очеретяний, молочний та виноградний цукор), емульгатори (наприклад лігнін, сульфітний луг, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) та речовини, що полегшують ковзання (наприклад стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота та лаурилсульфат натрію). сAs an example of excipients that can be used in the manufacture of dosage forms, we can name water, pharmaceutically acceptable (harmless) organic solvents, such as paraffins (for example, mineral oil fractions), oils of vegetable origin (for example, peanut or sesame oil), mono- or 2o polyfunctional alcohols (e.g. ethanol or glycerin), carriers such as natural rock flour (e.g. kaolin, alumina, talc, chalk), synthetic rock flour (e.g. highly dispersed silicic acid and silicates), sugars (e.g. cane, milk and grape sugar ), emulsifiers (such as lignin, sulfite alkali, methylcellulose, starch, and polyvinylpyrrolidone), and glidants (such as magnesium stearate, talc, stearic acid, and sodium lauryl sulfate). with

У випадку перорального введення до складу таблеток крім вищевказаних носіїв можна, як очевидно, включати також такі домішки, як, наприклад, цитрат натрію, карбонат кальцію та дикальційфосфат, разом з і) різного роду наповнювачами, такими як крохмаль, краще картопляний крохмаль, желатин і т.п. Крім цього при виробництві таблеток можуть використовуватися також речовини, що полегшують ковзання, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. У випадку водних суспензій діючі речовини крім вищеописаних Ге зо допоміжних речовин можна також змішувати з різного роду поліпшувачами смаку або барвниками.In the case of oral administration, in addition to the above carriers, the composition of the tablets can, as is obvious, also include such impurities as, for example, sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate, together with i) various fillers, such as starch, preferably potato starch, gelatin and etc. In addition, substances that facilitate sliding, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, and talc, can also be used in the production of tablets. In the case of aqueous suspensions, the active substances, in addition to the above-described Hezo auxiliary substances, can also be mixed with various flavor enhancers or dyes.

При кращому відповідно до винаходу застосуванні сполук формули 1 для терапії ХОЗЛ найбільш бажано - використовувати лікарські форми, відповідно фармацевтичні препарати, що вводять в організм шляхом інгаляції. сIn accordance with the invention, it is best to use compounds of formula 1 for the treatment of COPD, it is most desirable to use dosage forms, respectively, pharmaceutical preparations that are administered into the body by inhalation. with

Як приклад лікарських форм для інгаляції можна назвати інгаляційні порошки, дозовані аерозолі з пропелентом або інгаляційні розчини без пропеленту. Згідно з даним винаходом під виразом "інгаляційні розчини без -- пропеленту" маються на увазі також концентрати або стерильні, готові до застосування розчини для інгаляції. соExamples of dosage forms for inhalation include inhalation powders, metered aerosols with propellant or inhalation solutions without propellant. According to the present invention, the expression "inhalation solutions without propellant" also means concentrates or sterile, ready-to-use solutions for inhalation. co

Подібні лікарські форми, що використовуються згідно з даним винаходом, більш докладно розглянуті в наступній частині опису.Similar dosage forms used in accordance with the present invention are discussed in more detail in the following part of the description.

В застосовуваних відповідно до винаходу інгаляційних порошках сполуки формули 1 можуть міститися або індивідуально, або в суміші з прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами. Якщо діючі «In inhalation powders used according to the invention, the compounds of formula 1 can be contained either individually or in a mixture with acceptable physiologically harmless excipients. If the current "

Бечовини формули 1 містяться в пропонованих у винаході інгаляційних порошках у суміші з фізіологічно з с нешкідливими допоміжними речовинами, то для одержання таких інгаляційних порошків можуть використовуватися наступні фізіологічно нешкідливі допоміжні речовини: моносахариди (наприклад глюкоза або ;» арабіноза), дисахариди (наприклад лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- та полісахариди (наприклад декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин між собою. Бажано використовувати моно- або дисахариди, при цьому особливо бажано о застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді їх гідратів. Особливо кращим відповідно до винаходу є застосування як допоміжна речовина лактози, найбільш бажано - моногідрату лактози. - Максимальна середня крупність частинок допоміжних речовин, які застосовуються у складі пропонованих у ко винаході інгаляційних порошків, становить аж до 250мкм, краще - від 10 до 15О0мкм, найкраще - від 15 до вОмкм. 5р За певних умов може виявитися доцільним домішувати до зазначених вище допоміжних речовин їх же фракції з - меншою середньою крупністю частинок, що становить від 1 до Омкм. Подібні допоміжні речовини з меншоюBars of formula 1 are contained in the inhalation powders proposed in the invention in a mixture with physiologically harmless excipients, then the following physiologically harmless excipients can be used to obtain such inhalation powders: monosaccharides (for example, glucose or arabinose), disaccharides (for example, lactose, sucrose , maltose), oligo- and polysaccharides (for example, dextran), polyalcohols (for example, sorbitol, mannitol, xylitol), salts (for example, sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients. It is desirable to use mono- or disaccharides, while it is especially desirable to use lactose or glucose, primarily, but not exclusively, in the form of their hydrates. Particularly preferred according to the invention is the use of lactose as an auxiliary substance, most preferably - lactose monohydrate. - The maximum average particle size of auxiliary substances used in the composition of the inhalation powders proposed in the invention is up to 250 μm, better - from 10 to 1500 μm, best - from 15 to vΩm. 5r Under certain conditions, it may be appropriate to mix with the above auxiliary substances the same fractions with a smaller average particle size, which is from 1 to Ωkm. Similar excipients with less

Ф крупністю частинок також вибирають із описаної вище групи допоміжних речовин, що застосовуються в інгаляційних порошках. Крім цього при одержанні пропонованих у винаході інгаляційних порошків пропонується домішувати до суміші допоміжних речовин мікронізовану діючу речовину формули 1, середня крупність частинок якої переважно становить від 0,5 до 1О0мкм, найбільш краще - від 1 до 5мкм. Способи одержання пропонованих у винаході інгаляційних порошків шляхом розмелу та мікронізації компонентів з наступним їх змішуванням відомі зF particle size is also selected from the above-described group of excipients used in inhalation powders. In addition, when preparing the inhalation powders proposed in the invention, it is suggested to mix the micronized active substance of formula 1 with the mixture of auxiliary substances, the average particle size of which is preferably from 0.5 to 100 μm, most preferably from 1 to 5 μm. The methods of obtaining the inhalation powders proposed in the invention by grinding and micronizing the components followed by their mixing are known from

Ф) рівня техніки. Для введення в організм пропонованих у винаході інгаляційних порошків можуть ка використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори.F) state of the art. Inhalers known from the state of the art can be used to introduce the inhalation powders proposed in the invention into the body.

У пропонованих у винаході інгаляційних аерозолях із пропелентом діючі речовини формули 1 можуть бути бо присутніми у розчиненому або в диспергованому в пропеленті вигляді. При цьому діючі речовини формули і можуть міститися в різних лікарських формах або в одній лікарській формі, причому зазначені компоненти формули 1 або обидва можуть бути присутніми у розчиненому вигляді, або обидва можуть бути присутнім у диспергованому вигляді, або тільки один з них може бути присутнім у розчиненому, а інший - в диспергованому вигляді. 65 Пропеленти, що використовуються для одержання інгаляційних аерозолів відомі з рівня техніки. Придатні для цієї мети пропеленти вибирають із групи, що включає вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або ізобутан, і галогензаміщені вуглеводні, такі як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Зазначені вище пропеленти можуть при цьому використовуватися індивідуально або у вигляді їх сумішей. Найбільш кращими пропелентами є галогеновані похідні алкану, що вибрані з групи, яка включаєIn the inhalation aerosols with propellant proposed in the invention, the active substances of formula 1 can be present in a dissolved or dispersed form in the propellant. At the same time, the active substances of the formula can be contained in different dosage forms or in one dosage form, and the specified components of formula 1 or both can be present in a dissolved form, or both can be present in a dispersed form, or only one of them can be present in dissolved, and the other - in dispersed form. 65 Propellants used to produce inhalation aerosols are known from the prior art. Propellants suitable for this purpose are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane. The above-mentioned propellants can be used individually or in the form of their mixtures. The most preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from the group that includes

ТО134а та То227, а також їх суміші.TO134a and TO227, as well as their mixtures.

До складу інгаляційних аерозолів з пропелентом можуть входити також інші компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини (ПАР), антиоксиданти, змащувальні речовини, а також засоби для регулювання значення рн. Всі такі компоненти відомі з рівня техніки.Propellant inhalation aerosols may also include other components, such as co-solvents, stabilizers, surface-active substances (surfactants), antioxidants, lubricants, as well as means for adjusting the pH value. All such components are known from the prior art.

Для введення в організм описаних вище інгаляційних аерозолів із пропелентом можуть використовуватися 7/о Відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори, що видають мірну дозу препарату).7/o inhalers known from the state of the art (inhalers that deliver a measured dose of the drug) can be used to introduce the above-described inhalation aerosols with propellant into the body.

Пропоновані у винаході діючі речовини формули | можна також вводити в організм у вигляді інгаляційних розчинів й інгаляційних суспензій без пропеленту. Як такі розчини можуть використовуватися водні або спиртові, краще етанольні розчини. Розчинником при цьому може служити тільки вода або суміш води з етанолом. Відносний вміст етанолу в перерахунку на кількість води не обмежений конкретними межами, краще, /5 Однак, щоб максимальний вміст етанолу становив до 7006.95, насамперед - до б0Ооб.95, найбільш краще - доThe active substances proposed in the invention have the formula | it can also be administered into the body in the form of inhalation solutions and inhalation suspensions without propellant. As such solutions, water or alcohol solutions, preferably ethanol solutions, can be used. Only water or a mixture of water and ethanol can serve as a solvent. The relative content of ethanol in terms of the amount of water is not limited by specific limits, it is better, /5 However, so that the maximum content of ethanol is up to 7006.95, first of all - up to b0Oob.95, most preferably - up to

З0боб.9о. Решта, якої бракує до 100о06.95, припадає на воду. Значення рН розчинів або суспензій, що містять діючі речовини формули 1, встановлюють за допомогою придатних для цієї мети кислот на 2-7, бажано - на 2-5. Для регулювання значення рН з метою його установки на зазначені вище значення можуть використовуватися кислоти із числа неорганічних або органічних кислот. Як приклад особливо кращих для цього неорганічних го Кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування в зазначених цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту і/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Кращими неорганічними кислотами є соляна кислота та сірчана кислота. Можливо також сч об Використання кислот, які з одним з діючих речовин вже утворюють кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот кращі аскорбінова кислота, фумарова кислота та лимонна кислота. За певних умов припустимо і) використання й сумішей зазначених кислот, насамперед у випадку тих кислот, які поряд з їх властивостями підвищувати кислотність мають й інші властивості, наприклад, можуть використовуватися як смакові речовини, антиоксиданти або комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. Для «о зо регулювання значення рН відповідно до винаходу найбільш бажано використовувати соляну кислоту.Z0bob.9o. The rest, which is missing up to 100o06.95, is accounted for by water. The pH value of solutions or suspensions containing the active substances of formula 1 is set to 2-7, preferably 2-5, using acids suitable for this purpose. Acids from inorganic or organic acids can be used to adjust the pH to the above values. As an example of inorganic acids especially best for this purpose, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and/or phosphoric acid can be mentioned. As an example of the most suitable organic acids for the specified purposes, we can name ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and/or propionic acid, as well as other acids. The preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use acids that, together with one of the active substances, already form an acid additive salt. Among organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are the best. Under certain conditions, we assume i) the use of mixtures of the specified acids, primarily in the case of those acids that, along with their properties of increasing acidity, have other properties, for example, can be used as flavoring substances, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid acid. It is most preferable to use hydrochloric acid to adjust the pH value according to the invention.

Згідно з винаходом можна відмовитися від включення до складу таких препаратів едитинової кислоти (ЕДТК) - або однієї з її відомих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатор або комплексоутворювач. Однак в інших с варіантах передбачається використання цього(цих) сполуки(сполук). В одному з таких кращих варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в розчині становить менше ніж 100мг на 10Омл, -- з5 краще менше ніж 5О0мг на 100мл, найкраще менше ніж 20мг на 10Омл. У цілому ж кращі такі інгаляційні розчини, со вміст у які едетату натрію становить від 0 до 1Омг на 100мл.According to the invention, it is possible to refuse to include edetic acid (EDTC) - or one of its known salts, in particular sodium edetate - as a stabilizer or complexing agent in the composition of such preparations. However, in other variants it is envisaged to use this compound(s). In one of these best options, in which the use of sodium edetate is provided, its concentration in the solution is less than 100mg per 10Oml, preferably less than 5O0mg per 100ml, most preferably less than 20mg per 10Oml. In general, such inhalation solutions are better, with the content of sodium edetate ranging from 0 to 1 Ωg per 100 ml.

До інгаляційних розчинів, що не містять пропеленту, можна додавати співрозчинники і/або інші допоміжні речовини. Як такі співрозчинники бажано використовувати такі, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, « Пполіетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіеєтиленові спирти та ефіри З с поліоксіетилену та жирних кислот. Під допоміжними речовинами та добавками в даному контексті мається наCo-solvents and/or other excipients can be added to inhalation solutions that do not contain propellant. As such co-solvents, it is desirable to use those that contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols, primarily isopropyl alcohol, glycols, primarily propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerin, polyoxyethylene alcohols and esters of polyoxyethylene and fatty acids. Under excipients and additives in this context is meant

Й увазі будь-яка фармакологічно прийнятна речовина, що не є діючою речовиною, але яку можна включати до и?» складу препарату разом з діючою(-ими) речовиною(-ами) у фармакологічно прийнятному розчиннику для поліпшення якісних характеристик такого препарату. Ці речовини не повинні проявляти ніякої або з врахуваннямAnd do you mean any pharmacologically acceptable substance that is not an active substance, but which can be included in the drug? the composition of the drug together with the active substance(s) in a pharmacologically acceptable solvent to improve the quality characteristics of such a drug. These substances should not show any or with consideration

Чільового терапевтичного ефекту ніякої більш-менш значної або щонайменше ніякої небажаної фармакологічноїTarget therapeutic effect no more or less significant or at least no unwanted pharmacological

Го! дії. До подібних допоміжних речовин та домішок відносяться, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема ополісорбати, полівінілпіролідон, інші - стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти і/або консерванти, що забезпечують зберігання готового ко лікарського препарату або що дозволяють подовжити строк його придатності, смакові речовини, вітаміни і/або інші відомі з рівня техніки домішки. До таких домішок відносяться також фармакологічно нешкідливі солі, такі, - наприклад, як хлорид натрію, як агенти, що надають ізотонічність.Go! actions Such auxiliary substances and impurities include, for example, surface-active substances, such as soy lecithin, oleic acid, sorbitan ether, in particular polysorbates, polyvinylpyrrolidone, others - stabilizers, complexing agents, antioxidants and/or preservatives that ensure the storage of the finished medicinal product or that make it possible to extend its shelf life, flavors, vitamins and/or other additives known from the state of the art. Such impurities also include pharmacologically harmless salts, such as, for example, sodium chloride, as agents that provide isotonicity.

Ф До числа кращих допоміжних речовин відносяться антиоксиданти, такі, наприклад, як аскорбінова кислота, якщо тільки її вже не використовують для регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, токоферол й аналогічні вітаміни, що зустрічаються в організмі людини, або провітаміни. 5Б Консерванти можуть використовуватися для захисту препарату від зараження патогенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть використовуватися відомі з рівня техніки речовини, (Ф) насамперед цетилпіридинійхлорид, бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як ка бензоат натрію, у відомих з рівня техніки концентраціях. Концентрація зазначених вище консервантів бажано становить до 5Омг на 100мл розчину, найбільш краще - від 5 до 20мг на 100мл розчину. во Кращі препарати крім розчинника, яким є вода, і діючої речовини формули 1 містять також тільки бензалконійхлорид та едетат натрію. В іншому кращому варіанті пропонується повністю відмовитися від застосування едетату натрію.Ф Among the best auxiliary substances are antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless it is already used to regulate the pH value, vitamin A, vitamin E, tocopherol and similar vitamins found in the human body, or provitamins. 5B Preservatives can be used to protect the drug from contamination by pathogenic microorganisms. As such preservatives, substances known from the state of the art can be used, (F) primarily cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid, respectively benzoates, such as sodium benzoate, in concentrations known from the state of the art. The concentration of the above-mentioned preservatives is preferably up to 5 mg per 100 ml of solution, most preferably - from 5 to 20 mg per 100 ml of solution. In addition to the solvent, which is water, and the active substance of formula 1, the best preparations also contain only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another, better option, it is suggested to completely abandon the use of sodium edetate.

Доза пропонованих у винаході сполук, що призначається, в істотному ступені залежить, як очевидно, від методу їх введення в організм та захворювання, що підлягає лікуванню. При введенні шляхом інгаляції 65 виражений ефект від застосування сполук формули 1, проявляється вже при їх введенні в дозах, що лежать у мікрограмовому діапазоні. Однак сполуки формули 71 доцільно застосовувати й у дозах, що перевищують мікрограмовий діапазон. При цьому відповідна доза може, наприклад, лежати в грамовому діапазоні.The prescribed dose of the compounds proposed in the invention largely depends, as is obvious, on the method of their introduction into the body and the disease to be treated. When administered by inhalation 65, the pronounced effect of the use of compounds of formula 1 is manifested already when they are administered in doses in the microgram range. However, it is advisable to use the compounds of formula 71 in doses exceeding the microgram range. At the same time, the appropriate dose can, for example, be in the gram range.

Даний винахід стосується також зазначених вище фармацевтичних препаратів як таких, які відрізняються вмістом у них сполуки формули 1, особливо бажано - до зазначених вище фармацевтичних препаратів, що призначені для введення шляхом інгаляції.The present invention also relates to the above-mentioned pharmaceutical preparations as such, which differ in their content of compounds of formula 1, especially preferably to the above-mentioned pharmaceutical preparations intended for administration by inhalation.

Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких представлені склади деяких лікарських форм та які не обмежують його обсяг.Below, the invention is illustrated by examples, which present the compositions of some dosage forms and which do not limit its scope.

Приклади лікарських формExamples of dosage forms

А) Таблетки ів 11овоомоA) Tablets iv 11ovoomo

Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із лактозою та частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю. Одержану суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані та сушать. Одержаний гранулят разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та стеаратом магнію просівають та змішують між собою. З одержаної суміші пресують таблетки необхідних форми та розмірів.The finely divided active substance is mixed with lactose and a part of the entire prescribed amount of corn starch. The resulting mixture is sieved, after which it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, granulated in a wet state and dried. The obtained granulate together with another amount of corn starch and magnesium stearate is sieved and mixed together. From the resulting mixture, tablets of the required shape and size are pressed.

Б) Таблетки сч о їі щ м сч 1лжююом -B) Tablets sch o ii sch m sch 1lzhyuyuom -

Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного 09 крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою та полівінілпіролідоном, одержану суміш просівають і разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та водою переробляють у гранулят, який сушать та просівають. Далі додають натрійкарбоксиметилкрохмаль та стеарат магнію, перемішують і з одержаної суміші пресують таблетки « необхідних розмірів. с 70 В) Розчин в ампулах н- з» діюча речовина формули 1 Бомг хлорид натрію Бомг вода з розрахунку на одну ін'єкцію 5мл бо Діючу речовину при власному значенні рН або за певних умов при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді та - змішують із хлоридом натрію як агент, що надає ізотонічності. Одержаний розчин фільтрують у непірогенних умовах і фільтрат в асептичних умовах розфасовують в ампули, які потім стерилізують та запаюють. Такі ампули їмо) можуть містити 5мг, 25мг та 5Омг діючої речовини. - 50 Г) Дозований аерозоль 4) діюча речовина формули 1 О,0О5мас. о сорбітантриолеат О,1мас.9о монофтортрихлорметан та тОо134а:т0227 у співвідношенні 2:1 до 100мас.95The finely divided active substance is mixed with a part of the entire amount of corn starch 09, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone, the resulting mixture is sieved and, together with another amount of corn starch and water, processed into a granulate, which is dried and sieved. Next, sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate are added, mixed, and tablets of the required size are pressed from the resulting mixture. c 70 V) Solution in ampoules n-z" active substance of formula 1 Bomg sodium chloride Bomg water at the rate of one injection 5ml bo The active substance is dissolved at its own pH value or under certain conditions at pH from 5.5 to 6.5 in water and - mixed with sodium chloride as an isotonic agent. The obtained solution is filtered in non-pyrogenic conditions and the filtrate is packaged in ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed. Such ampoules can contain 5 mg, 25 mg and 5 mg of the active substance. - 50 g) Dosed aerosol 4) active substance of formula 1 O,0O5 mass. o sorbitan trioleate O.1wt.9o monofluorotrichloromethane and tOo134a:t0227 in a ratio of 2:1 to 100wt.95

ІФ) Суспензію заливають у звичайний аерозольний балончик, що оснащений дозуючим клапаном. Порція ко суспензії що видається за однократне натискання на такий клапан переважно становить БОмкл. При необхідності діючу речовину можна вводити й у більш високих дозах (наприклад 0,02мас.9о). 60 Д) Розчини (у мг/10Омл) діюча речовина формули 1 333,Змг бензалконійхлорид 10,ОмгIF) The suspension is poured into an ordinary aerosol can equipped with a dosing valve. The portion of the suspension that is issued for a single click on such a valve is preferably BOmcl. If necessary, the active substance can be administered in higher doses (for example, 0.02% by weight). 60 D) Solutions (in mg/10Oml) active ingredient of formula 1 333,Zmg benzalkonium chloride 10,Omg

ЕДТК БО, Омг 65 НС Сн) до рн 34EDTK BO, Omg 65 NS Sn) to pH 34

Розчин такого складу можна приготовляти за звичайною технологією.A solution of this composition can be prepared using conventional technology.

Е) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 1 /12мкг моногідрат лактози до 25мМгE) Inhalation powder active substance of formula 1 / 12 μg of lactose monohydrate up to 25 mg

Claims (27)

Формула винаходуThe formula of the invention 1. Застосування сполук загальної формули 1 Ходи ра | 7 Ме Ме | зи кит й дян ан В! у якій п означає 1 або 2, ВЕ! означає водень, С.-С.алкіл, галоген, ОН або -0-С.-С.алкіл, В? означає водень, С.-С.алкіл, галоген, ОН або -0-С.-С,алкіл та З означає водень, С.-Салкіл, Он, галоген, -0-С.-Салкіл, -0-С.-Слалкілен-СООНн або с -0-С,-Салкілен-СО-О-С.-Суалкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування хронічного Ге) обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ).1. Application of compounds of the general formula 1 7 Me Me | zi kit and dyan an V! in which n means 1 or 2, VE! means hydrogen, C.-C.alkyl, halogen, OH or -0-C.-C.alkyl, B? means hydrogen, C.-C.alkyl, halogen, OH or -O-C.-C.alkyl and Z means hydrogen, C.-C.Alkyl, On, halogen, -O-C.-C.Alkyl, -O-C. -Salkylene-СООНн or с -0-С,-Salkylene-СО-О-С.-Sualkyle, for obtaining a medicinal product intended for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 2. Застосування сполук загальної формули 1 за п. 1, у якій п означає 1 або 2, В означає водень, галоген або2. Application of compounds of general formula 1 according to claim 1, in which n means 1 or 2, B means hydrogen, halogen or С.-Суалкіл, ВК? означає водень, галоген або С.-С.алкіл, а КЗ означає водень, С.-Слалкіл, ОН, галоген, «о зо 79-С.-С.алкіл, -0-С.-С.алкілен-СООН або -0-С.-С,алкілен-СО-0О-С.-С,алкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. вS.-Sualkil, VK? means hydrogen, halogen or C.-C.alkyl, and KZ means hydrogen, C.-Slalkyl, OH, halogen, "o zo 79-C.-C.alkyl, -O-C.-C.alkylene-COOH or -O-C.-C, alkylene-CO-O-C.-C, alkyl, to obtain a medicinal product intended for the treatment of COPD. in 3. Застосування сполук загальної формули 1 за п. 1 або 2, у якій п означає 1 або 2, Б" означає водень, фтор, СМ хлор або метил, В2 означає водень, фтор, хлор або метил, а ВЗ означає водень, С.і-Слалкіл, ОН, фтор, хлор, «- бром, -0О-С.4-Суалкіл, -0-С4-С,алкілен-СООН, -0-С.4-С,алкілен-СО-0О-С.і-С,алкіл, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. с3. Application of compounds of the general formula 1 according to claim 1 or 2, in which n means 1 or 2, B" means hydrogen, fluorine, CM chlorine or methyl, B2 means hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and BZ means hydrogen, C. i-Slalkyl, OH, fluorine, chlorine, "- bromine, -0O-C.4-Sualkyl, -0-C4-C, alkylene-COOH, -0-C.4-C, alkylene-CO-0O-C .i-C,alkyl, for obtaining a medicinal product intended for the treatment of COPD 4. Застосування сполук загальної формули 1 за п. 1 або 2, у якій п означає 1 або 2, Б! означає водень, метил або етил, БК? означає водень, метил або етил, а КЗ означає водень, метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0О-СН.-СО-О-метил або -«0О-СН.-СООетил, для одержання лікарського засобу, що « призначений для лікування ХОЗЛ. 70 4. Application of compounds of general formula 1 according to claim 1 or 2, in which n means 1 or 2, B! stands for hydrogen, methyl or ethyl, BC? means hydrogen, methyl or ethyl, and KZ means hydrogen, methyl, ethyl, OH, methoxy group, ethoxy group, -O-CH.-COOH, -O-CH.-CO-O-methyl or -O-CH.-COOethyl , to receive a medicinal product that is "intended for the treatment of COPD. 70 5. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-4, у якій п означає 1 або 2, БВ ' означає не с водень або метил, В2 означає водень або метил, а ЕЗ означає водень, метил, ОН, метоксигрупу, -0О-СН.-СООН :з» або -0О-СНо-СООетил, для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ.5. The use of compounds of the general formula 1 according to any of claims 1-4, in which n means 1 or 2, BV' means non-hydrogen or methyl, B2 means hydrogen or methyl, and EZ means hydrogen, methyl, OH, methoxy group . 6. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-5, які представлені у вигляді їх 415 індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів, краще у вигляді о енантіомерночистих сполук.6. Use of compounds of general formula 1 according to any of claims 1-5, which are presented in the form of their 415 individual optical isomers, mixtures of individual enantiomers or racemates, preferably in the form of enantiomerically pure compounds. 7. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-6, які представлені у вигляді їх - кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами, а також за певних умов у вигляді сольватів 7 і/або гідратів.7. Application of compounds of the general formula 1 according to any of claims 1-6, which are presented in the form of their - acid-additive salts with pharmacologically acceptable acids, and also under certain conditions in the form of solvates 7 and/or hydrates. 8. Сполуки загальної формули Та8. Compounds of the general formula Ta -.70 он та ве «ла в дХ ;-.70 on ta vela in dH; й. Ме Ме | зи кит пand. Me Me | zi kit p Ф. дян ан ня о у якій п означає 1, бо ВЕ! означає водень, галоген, С.-Слалкіл або -0-С.-Суалкіл, В? означає водень, галоген, С.4-Слалкіл або -О-С.-Судалкіл та в означає С.-Салкіл, Он, галоген, -0-С.-Салкіл, -0-С.-С/лалкілен-СООН, -0-С.-С алкілен-СО-О-С,-С,алкіл, за умови, що, якщо кожний з В та Б? означає орто-метил, КЗ не може 65 одночасно являти собою ОН.F. the fact that n means 1, because VE! means hydrogen, halogen, S.-Slalkyl or -0-S.-Sualkyl, V? means hydrogen, halogen, C.4-Salkyl or -O-C.-Sualkyl and in means C.-Salkyl, On, halogen, -O-C.-Salkyl, -O-C.-C/alkylene-COOH, -O-C.-C alkylene-CO-O-C,-C,alkyl, provided that, if each of B and B? means ortho-methyl, KZ cannot be OH at the same time. 9. Сполуки загальної формули Та за п. 8, у якій п означає 1, БК" означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, В? означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а ВЕ? означає С.і-Сулалкіл, ОН, фтор, хлор, бром, -О-С.-Суалкіл, -0-С4-Слалкілен-СООН, -О-С.-Слалкілен-СО-О-С.-Суалкіл, за умови, що, якщо ВК" та В2 кожний означає відповідно орто-метил, ЕЗ не може одночасно являти собою ОН.9. Compounds of the general formula T according to claim 8, in which n means 1, BK" means hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy group, B? means hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy group, and VE? means C.i- Sulalkyl, OH, fluorine, chlorine, bromine, -O-C.-Sulalkyl, -O-C4-Slalkylene-COOH, -O-C.-Slalkylene-CO-O-C.-Sulalkyl, provided that, if VK" and B2 each mean respectively ortho-methyl, EZ cannot be OH at the same time. 10. Сполуки загальної формули а за п. 8, у якій п означає 1, КЕ! означає водень або С.-Сдлалкіл, БК? означає водень або С.і-Слалкіл, а КЗ означає С.-Слалкіл, ОН, -0О-С.-Слалкіл, -О-С.-Слалкілен-СООН або -0-С.-С алкілен-СО-0О-С.-Суалкіл, за умови, що, якщо 2 та В? кожний означає відповідно орто-метил, З не може одночасно являти собою ОН. 70 10. Compounds of the general formula a according to claim 8, in which n means 1, KE! means hydrogen or S.-Sdlalkil, BC? means hydrogen or C.i-Slalkyl, and KZ means C.-Slalkyl, OH, -O-C.-Slalkyl, -O-C.-Slalkylene-COOH or -O-C.-C alkylene-CO-0O- S.-Sualkil, provided that, if 2 and B? each means respectively ortho-methyl, C cannot simultaneously be OH. 70 11. Сполуки загальної формули 14 за п. 8, у якій п означає 1, В! означає водень, метил або етил, Б? означає водень, метил або етил, а КЗ означає метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0-СН.-СбОметил або -0-СН.-СООетил, за умови, що, якщо ВЕ! та В? кожний означає відповідно орто-метил, 3 не може одночасно являти собою ОН.11. Compounds of the general formula 14 according to claim 8, in which n means 1, B! means hydrogen, methyl or ethyl, B? means hydrogen, methyl or ethyl, and KZ means methyl, ethyl, OH, methoxy, ethoxy, -O-CH.-COOH, -O-CH.-SbOmethyl or -O-CH.-COOethyl, provided that, if Whew! and B? each means respectively ortho-methyl, 3 cannot simultaneously be OH. 12. Сполуки загальної формули Та за будь-яким з пп. 8-11, у якій Б З означає метоксигрупу, етоксигрупу, -0-снНо-СООН, -0О-СНо-СООметил або -0О-СН.-СООетил, а 27, 2 та п можуть мати значення, що зазначені в пп. 8-11.12. Compounds of the general formula T according to any of claims 8-11, in which B Z means a methoxy group, an ethoxy group, -O-CHNO-COOH, -O-CHNO-COOmethyl or -O-CH.-COOethyl, and 27, 2 and n may have the meanings specified in claims 8-11. 13. Сполуки загальної формули Та за п. 8, у якій п означає 1, Б! означає галоген, Сі-Слалкіл або -0-С.-Салкіл, ВК? означає галоген, С.-Слалкіл або -О-С.-Слалкіл, а КЗ означає галоген, С.-Слалкіл або 7О-С.-Суалкіл.13. Compounds of the general formula T according to claim 8, in which n means 1, B! means halogen, Si-Slalkyl or -0-S.-Salkyl, VK? stands for halogen, S.-Slalkyl or -O-S.-Slalkyl, and KZ stands for halogen, S.-Slalkyl or 7O-S.-Slalkyl. 14. Сполуки загальної формули Та за п. 13, у якій п означає 1, БК! означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, БК? означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а КЗ означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу.14. Compounds of the general formula And according to claim 13, in which n means 1, BC! means fluorine, chlorine, methyl or methoxy group, BC? means fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and KZ means fluorine, chlorine, methyl or methoxy. 15. Сполуки загальної формули а за п. 8, у якій п означає 1, В! означає водень, Б? означає водень, фтор, с хлор або метил, а БО означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, Ге) етоксигрупу, -0О-СН.-СООН, -0О-СН.-СН.-СООН, -0-СнН.-СнН.-СнН.-СООН, -О-СН.-СбОоОметил, -0О-СН.-СООетил, -0-СНоСнН.-СООметил, -0О-СНО-СНо-СООетил, -0-СНО-СНо-СНо-СООметил, -0О-СНО-СНО-СН.-СООетил.15. Compounds of the general formula a according to claim 8, in which n means 1, B! stands for hydrogen, B? means hydrogen, fluorine, c chlorine or methyl, and BO means methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, OH, fluorine, chlorine, bromine, methoxy group, Ge) ethoxy group, -0O-CH.-COOH, -0O-CH. -СН.-СООН, -0-СнН.-СнН.-СнН.-СООН, -О-СН.-СбОоОМетыл, -ОО-СН.-СООЕthyl, -0-СНоСнН.-СООМетыл, -О-СНО-СООН -СООethyl, -0-СНО-СНо-СНо-СООmethyl, -0О-СНО-СНО-СН.-СООethyl. 16. Сполуки загальної формули 14 за п. 15, у якій п означає 1, ВЕ! означає водень, К2 означає водень, фтор, с зо Хлор або метил, а ЕЗ означає ОН, фтор, хлор, метил, метоксигрупу, етоксигрупу або -О-СНо-СООН.16. Compounds of the general formula 14 according to claim 15, in which n means 1, ВЕ! means hydrogen, K2 means hydrogen, fluorine, chloro, or methyl, and EZ means OH, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, ethoxy, or -O-CHno-COOH. 17. Сполуки загальної формули Ла за п. 8, у якій п означає 1, КБ та КВ? означають водень, а КЗ означає - метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигрупу, -О-СН--СООН, с -0-сн.-СН.-СООН, - о-сСнН.-СН.-СН.-СООН, -0-СН.-СОбОоОметил, -0О-СН.-СООетил, -0О-СН.-СНо- СООметил, -0-СнНо-СНо-СобООетил, -0-СНО-СНО-СНо-СООметил, -0-СНо-СНо- СН.-СООетил. --17. Compounds of the general formula La according to claim 8, in which n means 1, KB and KV? mean hydrogen, and KZ means - methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, OH, fluorine, chlorine, bromine, methoxy group, ethoxy group, -О-СН--СООН, с -0-сн.-СН.-СООН, - о-сСнН.-СН.-СН.-СООН, -0-СН.-СОбОоОМethyl, -0О-СН.-СООethyl, -0О-СН.-СНо- СООmethyl, -0-СнНо-СНо-СобООethyl, -0 -СНО-СНО-СНо-СООmethyl, -0-СНо-СНо-СН.-СООethyl. -- 18. Сполуки загальної формули 1а за п. 17, у якій п означає 1, В та В? означають водень, а ВЗ означає ОН, с фтор, хлор, метоксигрупу, етоксигрупу, - О-СНо-СООН, краще ОН, фтор, хлор, етоксигрупу або метоксигрупу.18. Compounds of the general formula 1a according to claim 17, in which n means 1, B and B? mean hydrogen, and VZ means OH, fluorine, chlorine, methoxy group, ethoxy group, - О-СНо-СООН, preferably OH, fluorine, chlorine, ethoxy group or methoxy group. 19. Сполуки загальної формули а за п. 8, у якій п означає 1, В означає водень, галоген, С.-Сулалкіл або -0-С.4-Салкіл, 22 означає водень, галоген, С.-С.алкіл або -0-С.-С,алкіл, а ВЗ означає водень. «19. Compounds of the general formula a according to claim 8, in which n means 1, B means hydrogen, halogen, C.-Sulalkyl or -O-C.4-Alkyl, 22 means hydrogen, halogen, C.-C.alkyl or - O-C.-C, alkyl, and VZ means hydrogen. " 20. Сполуки загальної формули Та за п. 19, у якій п означає 1, Б" означає водень, фтор, хлор, метил або т0 метоксигрупу, ВК? означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, а ЕЗ означає водень. 8 с 20. Compounds of the general formula T according to claim 19, in which n means 1, B" means hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or a methoxy group, VK? means hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or a methoxy group, and EZ means hydrogen. 8 s 21. Сполуки загальної формули Та за будь-яким з пп. 8-20, які представлені у вигляді їх індивідуальних з» оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів, краще у вигляді енантіомерночистих сполук.21. Compounds of the general formula A according to any of claims 8-20, which are presented in the form of their individual optical isomers, mixtures of individual enantiomers or racemates, preferably in the form of enantiomerically pure compounds. 22. Сполуки загальної формули Ла за будь-яким з пп. 8-21, які представлені у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами, а також за певних умов у вигляді сольватів бо і/або гідратів. - 22. Compounds of the general formula La according to any of claims 8-21, which are presented in the form of their acid-addition salts with pharmacologically acceptable acids, as well as under certain conditions in the form of solvates and/or hydrates. - 23. Застосування сполук загальної формули Та за будь-яким з пп. 8-22 як лікарських засобів. з 23. Use of compounds of the general formula And according to any of claims 8-22 as medicinal products. with 24. Застосування сполук загальної формули та за будь-яким з пп. 8-22 для одержання лікарського засобу, що призначений для лікування ХОЗЛ. -І 20 24. Use of compounds of the general formula and according to any of claims 8-22 for obtaining a medicinal product intended for the treatment of COPD. - And 20 25. Фармацевтичний препарат, який відрізняється тим, що він містить сполуку формули Та за будь-яким з пп. 8-22. с 25. A pharmaceutical preparation, which is characterized by the fact that it contains a compound of the formula And according to any of claims 8-22. with 26. Фармацевтичний препарат, призначений для інгаляції, який відрізняється тим, що він містить сполуку формули Та за будь-яким з пп. 8-22.26. A pharmaceutical preparation intended for inhalation, characterized in that it contains a compound of the formula And according to any one of claims 8-22. 27. Фармацевтичний препарат, призначений для інгаляції за п. 26, який відрізняється тим, що він вибраний 25 |з групи, яка включає інгаляційні порошки, дозовані аерозолі, що містять пропелент, та інгаляційні розчини, ГФ) що не містять пропелент. о Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 60 науки України. б527. A pharmaceutical preparation for inhalation according to claim 26, which is selected from the group consisting of inhalation powders, metered aerosols containing a propellant, and inhalation solutions, HF) that do not contain a propellant. o Official Bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2008, M 21, 25.12.2008. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and 60 Science of Ukraine. b5