JP4991519B2 - 呼吸器疾患を治療するために持続性ベータ受容体刺激剤模倣薬として使用される新規ベンゾオキサジノン誘導体 - Google Patents
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Description
それらの製造方法、及び医薬としての、具体的には炎症又は閉塞性呼吸器疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
疾患の薬物治療のために持続性の医薬を製造することは、多くの場合望ましい。一般的に、それは、薬物を何度も繰り返し投与する必要なく、治療効果を達成するために必要とされる体内活性物質濃度が長期間にわたって維持されることを保証する。また、活性物質の投与間隔が長いことは、患者の満足度に大きく貢献する。
従って、本発明は、一般式1の化合物に関する:
nは、1又は2、好ましくは1を示し;
Aは、酸素又は単結合を示し;
Rは、一つ以上のハロゲン原子により一置換又は多置換されている-C1-C6-アルキルを示し;R1、R2及びR3は、同一でも異なっていてもよく、水素、C1-C6-アルキル、ハロゲン-C1-C6-アルキレン、OH、HO-C1-6-アルキレン、-O-C1-C6-アルキル、C6-C10-アリール、C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレン、C6-C10-アリール-C1-C6-アルキレン-O、-COOH、-COOC1-C6-アルキル、-O-C1-C6-アルキレン-COOH、-O-C1-C6-アルキレン-COOC1-C6-アルキル、-NHSO3H、-NHSO2-C1-C6-アルキル、CN、NH2、-NH-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、NO2、-S-C1-C6-アルキル、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-O(CO)C1-C6-アルキル、-COC1-C6-アルキル、-NHCOC1-C6-アルキル又はハロゲンを示す)。
nが、1又は2、好ましくは1を示し、
Aが、酸素又は単結合を示し;
Rが、一つ以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素により一置換又は多置換、好ましくは一置換〜三置換されているC1-C4-アルキルを示し;
R1、R2及びR3が、同一でも異なっていてもよく、水素、C1-C4-アルキル、ハロゲン-C1-C4-アルキレン、OH、HO-C1-C4-アルキレン、-O-C1-C4-アルキル、フェニル、フェニル-C1-C4-アルキレン、フェニル-C1-C4-アルキレン-O、-COOH、-COOC1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、-O-C1-C4-アルキレン-COOC1-C4-アルキル、-NHSO2-C1-C4-アルキル、CN、NH2、-NH-C1-C4-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)2、NO2、-S-C1-C4-アルキル、-SO2-C1-C4-アルキル、-SO-C1-C4-アルキル、-O(CO)C1-C4-アルキル、-COC1-C4-アルキル、-NHCOC1-C4-アルキル又はハロゲンを示すものである。
nが、1又は2、好ましくは1を示し、
Aが、酸素又は単結合を示し;
Rが、フッ素又は塩素から選ばれる一つ以上のハロゲン原子により一、二又は三置換されているメチル又はエチル基を示し;
R1及びR2が、同一でも異なっていてもよく、好ましくは同一であり、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを示し;
R3が、水素、C1-C4-アルキル、OH、ハロゲン、-O-C1-C4-アルキル、ハロゲン-C1-C4-アルキレン、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを示す、
一般式1の化合物である。
nが、1を示し;
Aが、酸素又は単結合、好ましくは単結合を示し;
Rが、-CH2-CH2-Cl、-CH2CCl3、-CHCl-CCl3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、-CH2CF3、-CHF-CF3、-CF3、-CH2F、-CH2-CH2F又は-CHF2を示し;
R1及びR2が、同一でも異なっていてもよく、好ましくは同一であり、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R3が、水素、C1-C4-アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、-O-C1-C4-アルキル、-CF3、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを示すものである。
nが、1を示し;
Aが、酸素又は単結合、好ましくは単結合を示し;
Rが、-CH2CF3、-CHF-CF3、-CF3、-CH2F、-CH2-CH2F又は-CHF2を示し;
R1及びR2が、同一でも異なっていてもよく、好ましくは同一であり、水素、フッ素、塩素、メチル又はエチルを示し;
R3が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、-CF3、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを示すものである。
また、特に好ましくは、式中、Aが単結合を示し、R、R1、R2及びR3基が、前記の意味を表してもよい、一般式1の前記化合物である。
また、特に好ましくは、式中、R3 が水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、OH、メトキシ又はエトキシ、好ましくは水素、フッ素又は塩素、特に好ましくは水素を示し、A、R、R1及びR2 基が前記の意味を表してもよい、一般式1の前記化合物である。
また、特に好ましくは、以下のものを含む群から選ばれる一般式1の化合物である;
8-{2-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(3-トルフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
8-{2-[2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
8-{2-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。
他の態様において、本発明は、医薬組成物としての使用のための一般式1の前記化合物に関する。さらに、本発明は、炎症又は閉塞性呼吸器疾患の治療、最も好ましくは喘息又はCOPDの治療用の医薬組成物を製造するための、一般式1の前記新規化合物の使用に関する。さらに、本発明は、炎症又は閉塞性呼吸器疾患、最も好ましくは喘息又はCOPDの1日1回又は1日2回の治療用医薬組成物を製造するための、一般式1の前記新規化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、炎症又は閉塞性呼吸器疾患の治療、特に好ましくは喘息又はCOPDの治療方法であって、一つ以上の一般式1の前記化合物を、1日1回、治療有効量において投与することを特徴とする前記方法に関する。
特に規定しない限り、アルキル基は、炭素数1〜4の直鎖又は分岐アルキル基である。例として以下のものが挙げられる:メチル、エチル、プロピル又はブチル。場合により、略語、Me、Et、Prop又はBuを、メチル、エチル、プロピル又はブチル基を示すために使用する。特に規定しない限り、定義「プロピル」及び「ブチル」は、当該基の考えられる全ての異性体型を含む。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec.ブチル及びtert-ブチルを含む等である。
特に規定しない限り、用語「アルキルオキシ基」(又は-O-アルキル基)は、酸素原子により結合している炭素数1〜4の分岐及び非分岐アルキル基を示す。これらの例としては:メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。略語MeO-、EtO-、PropO-又はBuO-が、場合によっては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを示すために使用される。特に規定しない限り、定義「プロピルオキシ」及び「ブチルオキシ」は、当該基の考えられる全ての異性体型を含む。従って、例えば、プロピルオキシは、n-プロピルオキシ及びイソ-プロピルオキシを含み、ブチルオキシは、イソ-ブチルオキシ、sec.ブチルオキシ及びtert.-ブチルオキシを含む等である。場合によっては、本発明の範囲内で、用語「アルコキシ」は、用語「アルキルオキシ」の代わりに使用される。従って、用語「メトキシ」、「エトキシ」、「プロポキシ」又は「ブトキシ」は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を示すために使用されてもよい。
特に規定しない限り、アリールは、炭素数6〜10の芳香環系を示す。本発明の範囲内で好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。
ハロ-アルキレンは、特に規定しない限り、少なくとも一つ、可能であれば幾つかのハロゲン原子により置換されている分岐又は非分岐アルキル基を示す。HO-アルキレンは、特に規定しない限り、OHにより置換されている分岐又は非分岐アルキル基を示す。アリール-アルキレンは、特に規定しない限り、アリール基により置換されている分岐又は非分岐アルキル基を示す。本発明により好ましいアリール-アルキレン基の例はベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルであるが、ベンジル及びフェニルエチルが本発明により特に好ましい。
以下に記載の例により、驚くべきことに、本発明によれば、先行技術から公知の化合物をCOPDの治療に使用することができることを具体的に説明する。
グリニャールを、ジエチルエーテル50mLに溶解した5-ブロモ-2-フルオロベンゾトリフルオライド10g(40mmol)、及びマグネシウム0.97g(40mmol)から製造した。その後、イソブチルアルデヒド3.63mL(40mmol)及びジエチルエーテル30mLの溶液を、周囲温度において滴下して加え、混合物を攪拌しながら一晩放置した。反応混合物を氷水に注ぎ、20%硫酸30mLと合わせ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣のクロマトグラフィ精製により、茶色油状物の形態において標的化合物を生成した。
収量: 4.3g(46%);質量分析:[M]+=236。
トルエン100mL中の1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-オール4.3g(18.2mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物1.0g(5.3mmol)を水分離器を使用して、3時間還流した。その後、反応混合物を水と合わせ、1N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。有機層を分離した後、これを水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残っている油をさらに直接反応させた。
収量:3.47g;質量分析:[M]+=218。
濃硫酸30mL及び氷酢酸15mLを、氷酢酸15mL中のシアン化ナトリウム1.0g(20.4mmol)に滴下して加え、温度を約30℃に上げた。その後、氷酢酸15mLに溶解した1-フルオロ-4-(2-メチル-プロペニル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼン3.4g(15.6mmol)を加え、混合物を1時間、50〜60℃で攪拌した。周囲温度まで冷ました後、混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。それをジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。茶色油状物3.64gを得た。
質量分析:[M+H]+=264。
N-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド3.30g(12.5mmol)を水25mL及び濃塩酸25mLと合わせ、2時間還流した。反応混合物を水で希釈し、炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。茶色油状物を得た。
収量:2.8g(95%);質量分析:[M+H]+=236。
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン357mg(1mmol)及び2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン235mg(1mmol)を、製造例2c)に記載の方法と同様に反応させた。ベージュ色固形物を得た。
収量:265mg(48%、トリフルオロ酢酸);質量分析:[M+H]+=443。
エチル(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセテートを臭化メチルマグネシウムと反応させることにより得られた2-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパノール-2-オール4.2g(19mmol)を、製造例1c)に記載した方法を使用して反応させ、調製(work up)した。収量:4.6g(98%)。
製造例1d)に記載の方法と同様に、N-[1,1-ジメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-ホルムアミド4.6g(19mmol)から得た。
収量:3.8g(93%);質量分析:[M+H]+=218。
c) 8-{2-[1,1-ジメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン357mg(1mmol)及び1,1-ジメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミン217mg(1mmol)を、テトラヒドロフラン5mL中、周囲温度で30分間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、アルゴン大気下、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウム2モル溶液1.5mLを滴下して加えた。その混合物を周囲温度で30分間攪拌し、ジクロロメタン10mL及び水3mLと合わせ、さらに1時間攪拌し、その後、珪藻土を通して濾過した。混合物をジクロロメタンで溶出し、溶媒を蒸留した。残渣をメタノールに溶解し、2.5バール下、周囲温度で、触媒としての木炭担持パラジウム(10%)で水素化した。触媒を分離し、粗生成物をクロマトグラフィ(逆相、アセトニトリル/水勾配、0.1%トリフルオロ酢酸)により精製した。ベージュ色固形物を得た。
収量:212mg(39%、トリフルオロ酢酸);質量分析:[M+H]+=425。
ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの3モル溶液90mLを、THF300mLで希釈し、-50℃に冷却した。この温度で、THF100mLに溶解した1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-2-オン20gを滴下して加えた。添加が終了した後、反応混合物を一晩攪拌し、周囲温度まで温めた。それを塩化アンモニウム溶液と合わせ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残りの残渣を、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:9.5g(44%)。
2-メチル-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-2-オール9.5g(44mmol)を、製造例1c)に記載の方法と同様に、リッター反応において反応させた。黄色油状物を得た。
収量:9.8g(92%);質量分析:[M+H]+=246。
c) 1,1-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミン
N-[1,1-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-ホルムアミド9.8g(40mmol)を、エタノール110mLに溶解し、濃塩酸200mlと合わせ、一晩還流した。反応混合物を氷水に加え、水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗い、乾燥させ、蒸発させた。その後、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。
収量:1.9g(22%);質量分析:[M+H]+=218。
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン357mg(1mmol)及び1,1-ジメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミン217mg(1mmol)を3時間、エタノール5mL中、65℃で攪拌した。混合物を周囲温度まで冷まし、水素化ホウ素ナトリウム113mg(3mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。それを水2mLと合わせ、30分間攪拌し、その後ジクロロメタン10mLで希釈した。その溶液を珪藻土を通してろ過し、ジクロロメタンで洗った。溶出物から溶媒を除き、残渣をエタノール5mLに溶解し、2.5バール及び周囲温度で、触媒としての木炭担持パラジウム(10%)で水素化した。その後、触媒を分離し、粗生成物をクロマトグラフィにより精製した(逆相、0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水勾配)。ベージュ色固形物を得た。
収量:169mg(31%、トリフルオロ酢酸);質量分析:[M+H]+=425。
標的化合物を、製造例1a)に記載の方法と同様に得た。まず、グリニャールを、1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)-ベンゼン23.7g(96mmol)及びマグネシウム2.35g(97mmol)から製造し、それをその後イソブチルアルデヒド7.3g(100mmol)と反応させた。調製及びカラムクロマトグラフィーによる精製後、茶色油状物14.8gを得て、それをさらに直接反応させた。
2-メトキシ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロパン-1-オール14.8g(63mmol)を製造例1b)の方法に記載したように反応させ、調製した。
収量:9.8g(72%);質量分析:[M]+=216。
c) N-[1,1-ジメチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-ホルムアミド
1-(2-メチル-プロペニル)-4-トリフルオロメトキシ-ベンゼン9.8g(45mmol)でのリッター反応を、製造例1c)に記載のように行い、僅かに混在物のある生成物7.8gを生成した。
質量分析:[M+H]+=262。
d) 1,1-ジメチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミン
N-[1,1-ジメチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-ホルムアミド7.8g(30mmol)及び水酸化カリウム3.5gを、一晩、140℃で、エチレングリコール30mL中で攪拌した。周囲温度まで冷ました後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留油は、短いシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=90/10/1)を通して精製した。
収量:4.0g(57%);質量分析:[M+H]+=234。
標的化合物を、6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 357mg(1mmol)を、1,1-ジメチル-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミンと、製造例2c)に記載した方法を使用して反応させることにより得た。ベージュ色固形物を得た。収量:279mg(50%、トリフルオロアセテート);質量分析:[M+H]+=441。
製造例1a)に記載の方法と同様に、5-ブロモ-2-クロロベンゾトリフルオライド2.3mL(15mmol)及びイソブチルアルデヒド1.3mL(14mmol)から製造した。黄色油状物を得た。収量:2.0g(53%)。
b) 1-クロロ-4-(2-メチル-プロペニル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼン
トルエン50mL中、1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-オール1.50g(5.9mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物0.50g(2.6mmol)を、3時間、水分離器を使用して還流した。製造例1b)と同様に操作し、茶色油状物を得た。収量:1.4g;質量分析:[M]+=234/6。
製造例1c)に記載の方法を使用して、1-クロロ-4-(2-メチル-プロペニル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼン1.30g(5.5mmol)でのリッター反応により、茶色油状物の形態の標的化合物を生成した。
収量:1.50g(97%);質量分析:[M+H]+=280/2。
d) 2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
製造例1d)と同様に、N-[2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル-ホルムアミド1.50g(5.4mmol)から製造した。茶色油状物を得た。
収量:1.19g(88%);質量分析:[M+H]+=252/4。
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ-[1,4]オキサジン-3-オン357mg(1mmol)及び2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン252mg(1mmol)を、製造例2c)に記載の方法と同様に反応させ、調製した。最終的な精製は、クロマトグラフィにより行った。ベージュ色固形物を得た。
収量:316mg(48%、トリフルオロ酢酸);質量分析:[M+H]+=549/51。
6-ベンジルオキシ-8-{2-[2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 316mg(0.48mmol)を、ジクロロメタン3mLに溶解し、-40℃に冷却した。この温度で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素1モル溶液1.4mLを加えた。10分後、ジクロロメタン及び水を添加することにより反応を止め、溶液を珪藻土を通して濾過した。ろ液から溶媒を除き、残渣をクロマトグラフにかけた(逆相;0.1%トリフルオロ酢酸を含む水/アセトニトリル勾配)。桃色固形物を得た。
収量:49mg(18%、トリフルオロ酢酸);質量分析[M+H]+=459/61。
グリニャールを、ジエチルエーテル150mL中に溶解したヨウ素活性化マグネシウム1.77g(73mmol)及び1-ブロモ-4-クロロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼン18.70g(72mmol)から製造した。ジエチルエーテル30mL中のイソブチルアルデヒド5.46g(72mmol)を、グリニャール試薬に、周囲温度で滴下して加えた。添加が終了した後、反応混合物を30分間還流し、その後一晩、周囲温度で攪拌した。それを氷水とあわせ、塩酸で酸性にした。水層を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフにかけた(石油エーテル/酢酸エチル=9:1)。油状物10.5gを得た。
トルエン200mL中の1-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-オール 8.00g(42mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物2.5gを一晩還流し、形成された水を、水分離器を使用してとった。反応混合物を冷まし、水と合わせ、有機層を分離した。それをトルエンで抽出し、有機層を合わせ、蒸発させた。残渣を短いシリカゲルカラムに加え、ヘキサンで溶出した。無色油状物を得た。
収量:6.1g(63%);質量分析[M]+=234/6。
製造例1c)に記載の方法を使用して、4-クロロ-1-(2-メチル-プロペニル)-2-トリフルオロメチル-ベンゼン5.9g(25mmol)をリッター反応において反応させ、調製した。
黄色油状物を得た。収量:5.7g(81%);質量分析[M+H]+=280/2。
d) 2-(4-クロロ2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
N-[2-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド5.70g(20mmol)及び水酸化カリウム3.00gを、一晩、140℃で、エチレングリコール20mL中で攪拌した。反応混合物を水と合わせ、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルを含む短いカラムに通して濾過した(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=9:1:0.1)。
収量:3.7g(51%);質量分析[M+H]+=252/4。
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 357mg(1mmol)及び2-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン 252mg(1mmol)を反応させ、製造例2c)に記載の方法と同様に反応させ、調製した。白色固形物を得た。
収量:165mg(31%、トリフルオロ酢酸);質量分析[M+H]+=425。
ヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホニウム15.88g(36mmol)をジエチルエーテル/テトラヒドロフラン(1:1)210mL中に溶解し、-10℃に冷却した。この温度で、ヘキサン中のブチルリチウム1.6モル溶液25mLを、滴下して加えた。その後、混合物を周囲温度で3時間攪拌し、その後-50℃に冷却した。テトラヒドロフラン15mLに溶解した3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド9.98g(40mmol)を滴下して加え、周囲温度まで温めながら、一晩攪拌した。反応混合物を水及びヘキサンと合わせ、30分間攪拌し、その後濾過した。有機層を分離し、水で繰り返し洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、短いシリカゲルカラムのクロマトグラフィにより精製した(ヘキサン/酢酸エチル=50:1)。黄色油状物を得た。
収量:4.50g(42%);質量分析[M]+=268。
標的化合物は、製造例1c)に記載の方法を使用して、1-(2-メチル-プロペニル)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン4.29g(16mmol)を反応させることにより得た。この方法から出発し、短いシリカゲルカラムを通して、最終的に粗生成物をさらにろ過した(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア=9:1:0.1)。ベージュ色固形物を得た。
収量:1.00g(20%);質量分析[M+H]+=314。
c) 2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドから、製造例1d)に記載の方法と同様に製造した。茶色油状物を得た。
収量:0.60g(47%);質量分析[M+H]+=286。
6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 357mg(1mmol)及び2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン285mg(1mmol)から、製造例2c)に記載の方法と同様に製造した。この方法から出発して、水素化をラネーニッケルを使用して行った。触媒を吸引濾過により除去した後、炉液を蒸発させ、残渣を、短いシリカゲルカラムを通して濾過した(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール=9:1)。生成物を含む画分から溶媒を除き、水/アセトニトリル中で攪拌した。
茶色固形物を得た。
収量:7mg(2%);質量分析[M+H]+=493。
一般式1の化合物を、単独で又は本発明による一般式1の他の活性物質と合わせて使用してもよい。一般式1の化合物は、所望により、他の薬理学的活性物質と合わせてもよい。これらとしては、具体的には、抗コリン薬、所望により他のベータ受容体刺激剤模倣薬、抗アレルギー剤、PDE-IVインヒビター、PAF-アンタゴニスト、ロイコトリエン-アンタゴニスト、EGFRインヒビター及び副腎皮質ステロイド及びこれら活性物質のコンビネーションが挙げられる。
一つ以上の活性物質又は活性物質のコンビネーションを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、ゼラチンカプセルにそれらを充填することにより製造してもよい。
使用してもよい賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容され得る有機溶剤、例えばパラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、ラッカセイ油又はゴマ油)、一価又は多価アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高分散ケイ酸及びシリケート)、糖(例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
本発明による噴射ガス含有吸入用エアロゾルは、噴射ガスに溶解又は分散された形態において化合物1を含んでいてもよい。化合物1は、別々の製剤又は共通の製剤に含まれていてもよく、その場合、化合物1は、共に溶解されるか、共に分散されるか、又はそれぞれの場合において一方の成分は溶解され、他の成分は分散されているかのいずれかである。
前記本発明による噴射剤駆動式吸入用エアロゾルを、当技術分野に公知のインヘラーを使用して投与してもよい(MDI=計量インヘラー)。
保存剤を、病原体の汚染から製剤を保護するために使用してもよい。好適な保存剤は、、先行技術から公知の濃度における、当技術分野に公知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムである。前記保存剤は、好ましくは50mg/100ml以下、より好ましくは5〜20mg/100mlの濃度において含まれる。
好ましい製剤は、溶剤の水および活性物質1の他に、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。他の好ましい態様において、エデト酸ナトリウムは含まれない。
他の態様において、本発明は、一般式1の化合物を含むことを特徴とする前記医薬製剤、具体的には、吸入により投与され得る前記医薬製剤に関する。
医薬製剤例
A) 錠剤 1錠当りの量
活性物質1 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム5mg
500mg
B) 錠剤 1錠あたりの量
活性物質1 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
カルボキシメチルナトリウムデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
C) アンプル溶液
活性物質1 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
D) 計量エアロゾル
活性物質1 0.005
トリオレイン酸ソルビタン 0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び
TG134a:TG227 2:1 加えて全量を100にする
E) 液剤(mg/100ml)
活性物質1 333.3mg
塩化ベンザルコニウム 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1N) 加えてpHを3.4にする
F) 吸入用粉末
活性物質1 12μg
ラクトース一水和物 加えて25mgにする
吸入用粉末は、個々の成分を混合することにより通常の方法で製造した。
Claims (7)
- 一般式1の化合物;
nは、1又は2を示し;
Aは、酸素又は単結合を示し;
Rは、一つ以上のハロゲン原子により一置換又は多置換されている-C1-C6-アルキルを示し;R1、R2及びR3は、同一でも異なっていてもよく、水素、C1-C6-アルキル、ハロゲン-C1-C6-アルキレン、OH、HO-C1-6-アルキレン、-O-C1-C6-アルキル、C6-C10-アリール、C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレン、C6-C10-アリール-C1-C6-アルキレン-O、-COOH、-COOC1-C6-アルキル、-O-C1-C6-アルキレン-COOH、-O-C1-C6-アルキレン-COOC1-C6-アルキル、-NHSO3H、-NHSO2-C1-C6-アルキル、CN、NH2、-NH-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2、NO2、-S-C1-C6-アルキル、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-O(CO)C1-C6-アルキル、-COC1-C6-アルキル、-NHCOC1-C6-アルキル又はハロゲンを示す)。 - 式中、
nが、1又は2を示し、
Aが、酸素又は単結合を示し;
Rが、一つ以上のハロゲン原子により一置換又は多置換されているC1-C4-アルキルを示し;
R1、R2及びR3が、同一でも異なっていてもよく、水素、C1-C4-アルキル、ハロゲン-C1-C4-アルキレン、OH、HO-C1-C4-アルキレン、-O-C1-C4-アルキル、フェニル、フェニル-C1-C4-アルキレン、フェニル-C1-C4-アルキレン-O、-COOH、-COOC1-C4-アルキル、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、-O-C1-C4-アルキレン-COOC1-C4-アルキル、-NHSO2-C1-C4-アルキル、CN、NH2、-NH-C1-C4-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)2、NO2、-S-C1-C4-アルキル、-SO2-C1-C4-アルキル、-SO-C1-C4-アルキル、-O(CO)C1-C4-アルキル、-COC1-C4-アルキル、-NHCOC1-C4-アルキル又はハロゲンを示す、
請求項1に記載の一般式1の化合物。 - 式中、
nが、1又は2を示し、
Aが、酸素又は単結合を示し;
Rが、フッ素又は塩素から選ばれる一つ以上のハロゲン原子により一、二又は三置換されているメチル又はエチル基を示し;
R1及びR2が、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを示し;
R3が、水素、C1-C4-アルキル、OH、ハロゲン、-O-C1-C4-アルキル、ハロゲン-C1-C4-アルキレン、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを示す、
請求項1又は2に記載の一般式1の化合物。 - 式中、
nが、1を示し;
Aが、酸素又は単結合を示し;
Rが、-CH2-CH2-Cl、-CH2CCl3、-CHCl-CCl3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、-CH2CF3、-CHF-CF3、-CF3、-CH2F、-CH2-CH2F又は-CHF2を示し;
R1及びR2が、同一でも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し;
R3が、水素、C1-C4-アルキル、OH、フッ素、塩素、臭素、-O-C1-C4-アルキル、-CF3、-O-C1-C4-アルキレン-COOH、-O-C1-C4-アルキレン-CO-O-C1-C4-アルキルを示す、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の一般式1の化合物。 - 式中、
nが、1を示し;
Aが、酸素又は単結合を示し;
Rが、-CH2CF3、-CHF-CF3、-CF3、-CH2F、-CH2-CH2F又は-CHF2を示し;
R1及びR2が、同一でも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、メチル又はエチルを示し;
R3が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、OH、メトキシ、エトキシ、-CF3、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOメチル又は-O-CH2-COOエチルを示す、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式1の化合物。 - 一般式1の化合物が、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1の化合物が、薬理学的に許容され得る酸の酸付加塩の形態であり、それらの溶媒和化合物及び/又は水和物の形態であってもよい、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式1の前記化合物。
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