KR101092247B1 - 만성 폐쇄 폐질환 치료용 신규 약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 COPD(만성 폐쇄 폐질환) 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도 및 신규한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112005025222484-pct00027
상기 화학식 1에서,
그룹 R1, R2 및 R3은 청구의 범위 및 명세서에 기재된 의미를 가질 수 있다.
만성 폐쇄 폐질환, 약제학적 조성물, 흡입 분제

Description

만성 폐쇄 폐질환 치료용 신규 약제{Novel medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases}
본 발명은 COPD(만성 폐쇄 폐질환) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도 뿐만 아니라 신규한 화학식 1의 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005025222484-pct00001
상기 화학식 1에서,
그룹 R1, R2 및 R3은 청구의 범위 및 명세서에 기재된 의미를 가질 수 있다.
발명의 배경
베타미메틱(β-아드레날린 물질)은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 다양한 질병 치료용 베타미메틱을 제안하는 US 4,460,581에 공지된 것을 참조하여 제조할 수 있다.
질병의 약물 치료를 위해, 장기간의 활성을 갖는 약제를 제조하는 것이 종종 바람직하다. 일반적으로, 이는 약물을 잦은 간격으로 재투여할 필요 없이 치료학적 효과를 성취하는데 필요한 체내 활성 물질의 농도를 보장하도록 한다. 또한, 활성 물질을 보다 장시간 간격으로 제공하는 것은 환자의 안녕에 크게 도움을 준다.
일일 1회 투여하여(단일 투여) 치료학적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 특히 바람직하다. 약물의 일일 일회 사용은 환자가 낮동안 임의의 시간에 정기적으로 약물을 복용하는 것보다 상대적으로 신속하게 익숙해질 수 있는 이점을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 COPD 치료에 치료학적 이익을 갖고 보다 장시간의 활성을 특징으로 하고, 이에 따라 보다 장기간의 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하는데 사용할 수 있는 베타미메틱을 제공하는 것이다. 본 발명의 구체적인 목적은 장시간 지속 효과의 이점으로 인해 COPD를 치료하기 위해 일일 일회 투여용 약물을 제조하는데 사용할 수 있는 베타미메틱을 제조하는 것이다. 상기한 목적 이외에, 본 발명은 또한 뛰어난 잠재성을 가질 뿐만 아니라 β2-아드레날린 수용체에 대해 높은 선택도를 특징으로 하는 베타미메틱을 제공하도록 한다.
놀랍게도, 화학식 1의 화합물에 의해 상기 문제가 해결되는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112005025222484-pct00002
상기 화학식 1에서,
n은 1 또는 2이고;
R1은 수소, C1-C4-알킬, 할로겐, OH 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R2는 수소, C1-C4-알킬, 할로겐, OH 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R3은 수소, C1-C4-알킬, OH, 할로겐, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이다.
n이 1 또는 2이고;
R1이 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고;
R2가 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고;
R3이 수소, C1-C4-알킬, OH, 할로겐, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬인 화학식 1의 화합물을 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 것이 바람직하다.
n이 1 또는 2이고;
R1이 수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
R2가 수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
R3이 수소, C1-C4-알킬, OH, 불소, 염소, 브롬, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬인 화학식 1의 화합물을 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 것이 바람직하다.
n이 1 또는 2이고;
R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3이 수소, 메틸, 에틸, OH, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CO-O-메틸 또는 -O-CH2-COO에틸인 화학식 1의 화합물을 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 것이 특히 바람직하다.
n이 1 또는 2이고;
R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3이 수소, 메틸, OH, 메톡시, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-CO-O-메틸인 화학식 1의 화합물을 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 것이 특히 바람직하다.
n은 1 또는 2이고;
R1이 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 수소, OH, 메톡시 또는 -O-CH2-COOH인 화학식 1의 화합물을 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 것이 또한 본 발명에서 특히 중요하다.
또한, 본 발명의 바람직한 양태는 n이 1이고, 그룹 R1, R2 및 R3이 상기한 의미를 가질 수 있는 화학식 1의 화합물의 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 n이 1 또는 2이고, R3이 수소, OH, -O-C1-C4-알킬 및 -O-C1-C4-알킬렌-COOH로부터 선택된 그룹이고, 그룹 R1 및 R2가 상기한 의미를 갖는 화학식 1의 화합물의 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 n이 2이고, R1 및 R2가 수소이고, 그룹 R3이 상기한 의미를 가질 수 있는 화학식 1의 화합물의 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물에서, 그룹 R1 및 R2가 수소가 아닌 경우, R1 및 R2는 각각 벤질성 "-CH2" 그룹의 결합에 대해 오르토 또는 메타 위치로 배치될 수 있다. 그룹 R1 및 R2 둘 다가 수소가 아닌 경우, 두개의 그룹 R1 및 R2가 오르토 위치이거나, 그룹 R1 및 R2 둘 다가 메타 위치인 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 본 발명에 따라 바람직하고, 그룹 R1 및 R2 둘 다가 오르토 위치에 존재하는 화합물을 사용하는 것이 특히 중요하다. 화학식 1의 화합물에서 그룹 R1 및 R2 중의 하나가 수소가 아닌 경우, 벤질성 "-CH2" 그룹의 결합에 대해 오르토 또는 메타 위치에 존재할 수 있다. 이러한 경우, 그룹 R1 또는 R2가 수소가 아닌 경우, R1 또는 R2는 오르토 위치에 존재하는 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 개별적인 광학 이성체 형태, 개별적인 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체의 상기한 용도에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물을 상기한 에난티오머성 순수한 화합물의 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하고, 여기서 본 발명의 화합물의 R 에난티오머의 용도가 본 발명에서 특히 중요하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염 형태 뿐만 아니라 임의로 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 상기한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 COPD의 일일 1회 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 상기한 화학식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는 COPD의 치료방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 상기한 화학식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 일일 1회 투여함을 특징으로 하는 COPD의 치료방법에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 부분적으로 선행 기술에 공지되어 있다. US 4,460,581을 참조하여 제조한다. 그러나, 일부의 경우, 화학식 1의 화합물은 선행 기술에 기재되어 있지 않다. 또다른 양태에서, 본 발명은 이와 같은 신규한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112005025222484-pct00003
상기 화학식 1에서,
n은 1이고:
R1은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R3은 C1-C4-알킬, OH, 할로겐, -O-C1-C4-알킬, -0-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이고;
단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH일 수 없다.
n이 1이고;
R1이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R3이 C1-C4-알킬, OH, 불소, 염소, 브롬, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이고;
단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH일 수 없는 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 1이고;
R1이 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R2가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R3이 C1-C4-알킬, OH, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이고;
단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH일 수 없는 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 1이고;
R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3이 메틸, 에틸, OH, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸이고;
단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH일 수 없는 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
n이 1이고;
R1이 수소 또는 메틸이고;
R2가 수소 또는 메틸이고;
R3이 메틸, OH, 메톡시, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-COO에틸이고;
단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH일 수 없는 화학식 1의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸이고;
R1, R2 및 n이 상기한 의미를 가질 수 있는 화학식 1의 화합물이 또한 본 발명에서 바람직하다.
또한, 본 발명은
n이 1이고;
R1이 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R2가 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R3이 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
n이 1이고;
R1이 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2가 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R3이 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은
n이 1이고;
R1이 수소이고;
R2가 수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
R3이 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, OH, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸, -O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-COO메틸, -O-CH2-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2-COO메틸 및 -O-CH2-CH2-CH2-COO에틸인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
n이 1이고;
R1이 수소이고;
R2가 수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
R3이 OH, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 -O-CH2-COOH인 화학식 1의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
n이 1이고;
R1이 수소이고;
R2가 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬, 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 또는 메틸이고;
R3이 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬, 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 또는 메틸인 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 n이 1이고, R1 및 R2가 수소이고, 그룹 R3이 상기한 의미를 가질 수 있는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는
n이 1이고;
R1 및 R2가 수소이고;
R3이 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, OH, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸, -O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-COO메틸, -O-CH2-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2-COO메틸 및 -O-CH2-CH2-CH2-COO에틸인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
n이 1이고;
R1 및 R2가 수소이고;
R3이 OH, 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, 바람직하게는 OH, 불소, 염소, 에톡시 또는 메톡시인 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
n이 1이고;
R1 및 R2가 수소이고;
R3이 불소, 염소, 메톡시 또는 에톡시인 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은
n이 1이고;
R1이 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R2가 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R3이 수소인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
n이 1이고;
R1이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시;
R3이 수소인 화학식 1의 화합물이 또한 바람직하다.
또한, 본 발명은
n이 1이고;
R1이 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2가 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R3이 수소인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물에서, 그룹 R1 및 R2가 수소가 아닌 경우, R1 및 R2는 각각 벤질성 "-CH2" 그룹의 결합에 대해 오르토 또는 메타 위치로 배치될 수 있다. 그룹 R1 및 R2 둘 다가 수소가 아닌 경우, 두개의 그룹 R1 및 R2가 오르토 위치이거나, 그룹 R1 및 R2 둘 다가 메타 위치인 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 본 발명에 따라 바람직하고, 그룹 R1 및 R2 둘 다가 오르토 위치에 존재하는 화합물을 사용하는 것이 특히 중요하다. 화학식 1의 화합물에서 그룹 R1 및 R2의 하나가 수소가 아닌 경우, 벤질성 "-CH2" 그룹의 결합에 대해 오르토 또는 메타 위치에 존재할 수 있다. 이러한 경우, 그룹 R1 또는 R2가 수소가 아닌 경우, R1 또는 R2는 오르토 위치에 존재하는 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람하다.
- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-에틸 아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산;
- 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-브로모-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- (8-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
- 8-{2-[2-(3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및
- 8-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로부터 선택된 화학식 1의 화합물이 또한 특히 바람직하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 상기한 신규한 화학식 1의 화합물의 개별적인 광학 이성체 형태, 개별적인 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물의 에난티오머성 순수한 화합물의 형태가 특히 바람직하고, 화학식 1의 화합물의 R-에난티오머는 본 발명에서 특히 중요하다. 라세미체를 각각의 에난티오머로 분리하는 방법은 선행 기술에 공지되어 있고, 화학식 1의 화합물의 에난티오머성 순수한 R- 및 S-에난티오머를 제조하는데 유사하게 사용할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염의 형태 뿐만 아니라 임의로 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태인 상기한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 상기한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 COPD의 일일 1회 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 신규한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 상기한 화학식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는 COPD의 치료방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 상기한 신규한 화학식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 일일 1회 투여함을 특징으로 하는 COPD의 치료방법에 관한 것이다.
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
상기한 산 부가 염에서, 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 용도에서, 화학식 1의 화합물은 임의로 이의 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물의 형태로 사용할 수 있다. 화합물이 에난티오머성 순수한 형태로 사용되는 경우, R-에난티오머가 바람직하다.
달리 나타내지 않는 한, 알킬 그룹은 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 이는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 언급한다. 몇몇의 경우, 약어 Me, Et, Prop 또는 Bu는 그룹 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타내는데 사용된다. 달리 나타내지 않는 한, 프로필 및 부틸의 정의는 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 알킬렌 그룹은 탄소원자수 1 내지 4의 이중 결합된 측쇄 및 직쇄 알킬 브릿지이다. 이는, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌을 언급한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 알킬옥시 그룹(또는 -O-알킬 그룹)은 산소원자를 통해 결합된 탄소원자수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹이다. 이의 예는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 포함한다. 약어 MeO-, EtO-, PropO- 또는 BuO-는 몇몇의 경우 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 언급하는 것으로 사용된다. 달리 나타내지 않는 한, 프로필옥시 및 부틸옥시의 정의는 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필옥시는 n-프로필옥시 및 이소-프로필옥시를 포함하고, 부틸옥시는 이소-부틸옥시, 2급-부틸옥시 및 3급-부틸옥시 등을 포함한다. 몇몇의 경우, 본 발명의 범위내에서, 용어 알콕시는 용어 알킬옥시 대신에 사용된다. 따라서, 용어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시는 또한 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 나타내는 것으로 사용할 수 있다.
본 발명의 범위내에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 달리 나타내지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다.
본 발명에 따른 화합물을 선행 기술에 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 적합한 제조방법은, 예를 들면, US 4,460,581에 공지되어 있고, 이의 전문을 참조로 인용한다.
하기의 합성 실시예는 선행 기술에 공지된 화합물을 설명하기 위해 수행되고, 놀랍게도 COPD의 치료를 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
실시예 1: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00004
당해 화합물은 US 4,460,581에 공지되어 있다.
실시예 2: 8-{2-[1,1-디메틸-3-페닐-프로필아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00005
당해 화합물은 US 4,460,581에 공지되어 있다.
하기한 합성의 예는 본 발명에 따른 신규한 화합물을 보다 상세하게 예시한다. 이는 본 발명을 하기한 내용으로 제한하려는 것이 아니라 단지 합성의 예로서 본 발명을 설명하기 위함이다.
실시예 3: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00006
a) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
(6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살 하이드레이트 7.5g을 70℃에서 에탄올 100mL 중 1,1-디메틸-2-(4-메톡시페닐)-에틸아민 3.6g의 용액으로 가하고, 15분 동안 교반한다. 이어서, 수소화붕소나트륨 1g을 30분 동안 10 내지 20℃에서 가한다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 아세톤 10mL와 합하고, 추가로 30분 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150mL로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 메탄올 50mL 및 에틸 아세테이트 100mL에 용해시키고, 진한 염산으로 산성화시킨다. 디에틸 에테르 100mL를 가한 후, 생성물이 침전된다. 결정을 여과제거하고, 세척하고, 에탄올 50mL 중에서 재결정화화한다.
수율: 7g(68%; 하이드로클로라이드); 융점 = 232 내지 234℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노}-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
상기에서 수득한 벤질 화합물 6.8g을 메탄올 125mL 중에서 목탄상 팔라듐(5%) 1g을 가하여 실온 및 대기압하에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 용매로부터 제거한다. 잔사를 아세톤 50mL 및 약간의 물에서 재결정화한 후, 고체를 수득하고, 이를 여과제거하고, 세척한다.
수율: 5.0g(89%; 하이드로클로라이드); 융점 = 155 내지 160℃.
실시예 3의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 라세미체로부터, 예를 들면, 키랄 HPLC(예를 들면, 칼럼: Chirobiotic T, 250 x 22.1mm, 제조원: Messrs Astec)로 수득할 수 있다. 이동 상은 트리에틸아민 0.05% 및 아세트산 0.05%를 포함한 메탄올일 수 있다. 글리코프로테인 테이코플라닌(glycoprotein Teicoplanin)이 공유결합된 입자 크기가 5㎛인 실리카 겔을 칼럼 물질로서 사용할 수 있다.
체류 시간(R-에난티오머) = 40.1분, 체류 시간(S-에난티오머) =45.9분. 당해 두 에난티오머는 이의 유리 염기의 형태로 당해 방법에 따라 수득된다.
실시예 3의 R-에난티오머는 본 발명에 따라 특별히 중요하다.
실시예 4: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-에틸아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00007
a) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-페녹시-에틸 아세테이트)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
표제 화합물을 (6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살 하이드레이트 15g 및 1,1-디메틸-2-(4-페녹시-에틸 아세테이트)-에틸아민 하이드로클로라이드 11.8g으로부터 실시예 3a)에 기재된 방법과 유사하게 수득한다.
수율: 16.5g(69%, 하이드로클로라이드); 융점 = 212 내지 214℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-페녹시-에틸-아세테이트)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
상기에서 수득한 벤질 알콜 8g을 에탄올 100mL, 메탄올 100mL 및 물 10mL에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(5%) 1g의 존재하에 수소화시킨다. 이론적으로 계산된 양의 수소를 수집한 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 증발시킨다. 용매를 증발제거시키는 경우 결정화되는 생성물을 흡입여과하고, 세척한다.
수율: 5.5g(81%; 하이드로클로라이드); 융점 = 137 내지 140℃.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 5: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00008
8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-페녹시-에틸-아세테이트)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드(실시예 4a) 11g을 메탄올 125mL에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(5%) 1g의 존재하에 수소화시킨다. 이론적으로 계산된 양의 수소를 수집한 후, 촉매를 여과제거한다. 물 20mL에 용해시킨 수산화나트륨 2.6g을 여액에 가한다. 당해 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 메탄올을 증발제거하고, 물 10mL, n-부탄올 20mL 및 아세트산 3.9mL와 합한다. 침전된 고체를 흡입여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 7g(87%). 당해 하이드로클로라이드를 0.5mol의 염산으로부터 재결정화시켜 수득한다. 융점 = 152℃.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 6: 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00009
a) 1-(6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸이미노]-에탄온
(6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살 하이드레이트 7.2g 및 1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아민 3.6g을 70℃로 1시간 동안 에탄올 100mL 중에서 가열한다. 침전된 결정을 냉각한 후, 여과제거하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 8.6g(94%); 융점 = 175℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
방법 6a)에 따라 수득한 시프 염기(Schiff base) 8.6g을 에탄올 100mL 및 THF 20mL에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 0.7g과 30분 동안 10 내지 20℃에서 합하고, 1시간 동안 교반한다. 아세톤 10mL를 가한 후, 당해 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 진한 염산으로 산성화하여 결정화된 생성물을 여과제거하고, 세척한다.
수율: 7.4g(80%, 하이드로클로라이드); 융점 = 235℃(분해).
c) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
단계 b)에서 수득한 벤질 화합물 7.4g을 메탄올 125mL 중에서 목탄상 팔라듐(5%) 1g을 실온에서 대기압하에서 가하여 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 여액을 증발시킨다. 아세톤을 가한 경우 결정화되는 생성물을 흡입여과하고, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 5g(78%, 하이드로클로라이드); 융점 160℃(분해).
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 7: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00010
a) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
표제 화합물을 (6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살 하이드레이트 10g 및 1,1-디메틸-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸아민 4.6g으로부터 실시예 3a)의 방법과 유사하게 제조한다.
수율: 9.0g(64%, 하이드로클로라이드); 융점 = 255 내지 258℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
상기에서 수득한 커플링 생성물 5.7g을 목탄상 팔라듐(5%) 0.6g의 존재하에 메탄올 100mL 중에서 수소화시킨다. 이론적으로 계산된 양의 수소를 수집한 후, 촉매를 여과제거하고, 여액을 용매로부터 제거한다. 잔사를 가열하면서 에탄올 중에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르와 합한다. 침전된 생성물을 흡입여과하고, 물에서 한번 재결정화한다.
수율: 3.6g(72%, 하이드로클로라이드); 융점 = 159 내지 162℃.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 8: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00011
a) 1-(4-이소프로필-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
4-이소프로필벤질클로라이드 20g(119mmol)으로부터 제조한 그리냐르(Grignard) 화합물을 아세톤 11.4mL(155mmol)와 반응시켜 무색 오일로서 목적 화합물을 수득한다.
수율: 13.0g(57%); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 193.
b) N-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드
리터(Ritter) 반응을 1-(4-이소프로필-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 10.2g(53mmol)으로 실시예 9b)에 기재된 방법으로 수행한다. 당해 반응 혼합물을 냉수로 쏟아 붓고, 수산화나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 하면, 고체가 침전된다. 이를 흡입여과하고, 건조시킨다.
수율: 9.90g(80%); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 234.
c) 2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
실시예 9c)의 방법과 유사하게 N-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드 9.80g(42mmol)을 반응시킨다.
수율: 7.00g(71%, 하이드로클로라이드); 융점 202 내지 206℃.
d) 6-벤질옥시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 2.18g(6.1mmol) 및 2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 1.1g(5.8mmol)을 에탄올 40mL 중에서 50 내지 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨 0.24g(6.3mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 아세톤 5mL로 희석하고, 추가로 30분 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 물 100mL 및 에틸 아세테이트 80mL와 합하고, 암모니아로 알칼리성이 되게 한다. 유기 상을 분리 제거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매로부터 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 20mL 및 물 10mL에 용해시키고, 진한 염산으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 희석시킨다. 결정화 조제를 가한 후, 침전된 고체를 흡입여과하고, 세척하여 백색 고체를 수득한다.
수율: 1.7g(52%, 하이드로클로라이드); 융점 220 내지 222℃.
e) 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.6g(3.0mmol)을 메탄올에 용해시키고, 촉매로서 목탄상 팔라듐을 사용하여 대기압 및 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 흡입 여과하고, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득한다.
수율: 1.1g(85%, 하이드로클로라이드); 융점 248 내지 250℃; 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 399.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 라세미체 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 9: 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00012
a) 1-(4-에틸-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
디에틸 에테르에 용해시킨 1-(4-에틸-페닐)-프로판-2-온 14.8g(90mmol)을 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3mol 용액 39mL에 적가하고, 동시에 온도가 30℃를 초과하지 않는 방법으로 냉 욕으로 냉각시킨다. 적가를 종결한 후, 당해 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해한다. 유기 상을 제거한 후, 수성 상 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 이에 따라 수득한 오일을 추가로 직접 반응시킨다.
수율: 15.5g(90%).
b) N-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드
진한 황산 6.2mL를 아세토니트릴 4.8mL(91mmol) 및 빙초산 15mL 중 1-(4-에틸-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 15.5g(87mmol)에 15분 동안 적가하고, 이 동안 온도를 65℃로 상승시킨다. 이어서, 1시간 동안 교반하고, 냉수로 희석하고, 진한 수산화나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 한다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 침전된 고체를 흡입여과하고, 물로 세척한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔류하는 오일을 페트롤리움 에테르와 합하고, 고체를 침전시키고, 이를 여과제거하고, 건조시킨다.
수율: 16.3g(85%); 융점 90 내지 92℃.
c) 2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
N-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드 16.3g(74mmol) 및 수산화칼륨 8.0g을 15시간 동안 에틸렌글리콜 60mL 중에서 환류한다. 당해 반응 혼합물을 냉수와 합하고, 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매로부터 제거한다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 조 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고, 에테르성 염산 및 디에틸 에테르를 연속적으로 가한다. 침전된 고체를 흡입여과하고, 건조시킨다.
수율: 11.0g(69%, 하이드로클로라이드); 융점 165 내지 167℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
목적 화합물을 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 2.14g(6.0mmol) 및 2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 1.0g(5.6mmol)으로부터 실시예 8d)의 방법과 유사하게 백색 고체로서 제조한다.
수율: 1.7g(54%, 하이드로클로라이드); 융점 210 내지 214℃.
e) 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 8e)에 따라 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.45g(2.75mmol)을 가수소분해하여 목적 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다.
수율: 1.07g(92%; 하이드로클로라이드); 융점 266 내지 269℃; 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 385.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 10: 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00013
a) 1-플루오로-2-메틸-4-(2-메틸-프로페닐)-벤젠
THF 중 4-플루오로-3-메틸-페닐마그네슘 브로마이드 0.5mol 용액 100mL를 이소프로필알데히드 4.7mL(50mmol)와 30분 동안 합하고, 온도는 45℃로 상승시킨다. 당해 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1시간 동안 환류한 다음, 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해한다. 유기 상을 분리한 후, 추출을 디에틸 에테르로 수행한다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 증발시킨다. 이에 따라 수득한 알콜을 톨루엔 100mL에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물 1g과 합하고, 물 분리기를 사용하여 3시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 물에 쏟아 붓고, 진한 수산화나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 한다. 유기 상을 분리한 후, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매로부터 제거한다. 잔사를 분별증류하여 생성물을 무색 액체 형태로 수득한다(비점 80 내지 85℃/10mbar).
수율: 4.1g(50%).
b) N-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드
진한 황산 4.9mL를 빙초산 5mL 중 시안화나트륨 1.5g(31mmol)에 5 내지 15℃에서 적가한다. 이어서, 당해 혼합물을 1-플루오로-2-메틸-4-(2-메틸-프로페닐)-벤젠 3.9g(24mmol)과 합하고, 빙초산 10mL에 용해시키고, 1시간 동안 5O 내지 60℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 냉수로 희석시키고, 진한 수산화나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 용매로부터 제거한다. 이에 따라 수득한 엷은 황색 오일을 추가로 직접 반응시킨다.
수율: 4.3g(87%).
c) 2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
N-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드 4.3g(20.6mmol), 진한 염산 20mL 및 물 20mL를 2시간 동안 환류한다. 당해 반응 혼합물을 물로 희석하고, 진한 수산화나트륨 용액으로 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 염산을 합하고, 냉각시킨다. 침전된 결정을 흡입 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 백색 고체를 수득한다.
수율: 3.9g(87%, 하이드로클로라이드); 융점 196 내지 198℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.10g(3.1mmol)과 2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 0.50g(2.8mmol)을 실시예 8d)의 방법과 유사하게 반응시키고 수행하여 백색 고체를 수득한다.
수율: 0.75g(47%, 하이드로클로라이드); 융점 228 내지 230℃.
e) 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.70g(1.4mmol)을 수소화하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
수율: 0.50g(87%, 하이드로클로라이드); 융점 278 내지 280℃; 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 389.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 11: 8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00014
a) 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-프로필 아세테이트
4-플루오로-6-메틸페닐마그네슘 브로마이드 0.5mol 용액 500mL 및 이소프로필알데히드 23.2mL(260mmol)를 실시예 1Oa)와 유사하게 반응시킨다. 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해한 후, 수성 상을 분리 제거하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 이에 따라 수득한 알콜을 아세트산 무수물 50mL에 용해시키고, 진한 황산 1mL와 합하고, 3시간 동안 환류시킨다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 물에 쏟아 붓고, 추가로 1시간 동안 교반하고, 알칼리성으로 되게 한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 분별 증류하여 생성물을 무색 액체 형태로 수득한다(비점 105 내지 110℃/8mbar).
수율 29.0g(52%).
b) N-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-프로필 아세테이트 29.0g(130mmol)을 실시예 1Ob)의 방법과 유사하게 반응시키고 수행하여 황색 오일을 수득한다.
수율: 27.0g(99%).
c) 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
아민을 제조하기 위해 N-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드 27.0g(130mmol)을 실시예 10c)의 방법에 기재된 바와 같이 반응시켜 백색 고체를 수득한다.
수율: 15.5g(55%, 하이드로클로라이드); 융점 277 내지 280℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-[4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.95g(2.66mmol) 및 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 0.43g(2.37mmol)으로부터 실시예 8d)의 방법과 유사하게 제조한다.
수율: 0.75g(55%, 하이드로클로라이드); 융점 233 내지 236℃.
e) 8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노}-1-하이드록시-에틸]-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-{2-[2-[4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.70g(1.36mmol)을 탈벤질화하여 목적 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다.
수율: 0.50g(87%, 하이드로클로라이드); 융점 278 내지 280℃; 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 389.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 12: 8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00015
a) 1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
디에틸 에테르 50mL로 희석시킨 아세톤 11.0mL를 디에틸 에테르 중 2,4-디플루오로벤질마그네슘 브로마이드 0.25mol 용액 500mL에 20분 동안 적가한다. 이어서, 당해 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해한다. 에테르 상을 분리 제거하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 분별 증류하여 알콜을 무색 액체로서 수득한다(비점 70 내지 73℃/2mmbar).
수율: 20.0g(86%).
b) N-[2-(2,4-디플루오로-페닐]-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드
실시예 10b)에 기재된 방법에 따라 1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 20g(110mmol)을 리터 반응시켜 황색 오일을 수득한다.
수율: 22.0g(94%).
c) 2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
실시예 10c)의 방법과 유사하게 N-[2-(2,4-디플루오로-페닐]-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드 22.0g(100mmol)을 반응시킨다.
수율: 16.0g(72%, 하이드로클로라이드); 융점 201 내지 203℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 8d)에 기재된 방법으로 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.89g(2.49mmol) 및 2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 0.40g(2.16mmol)을 반응시킨다.
수율: 0.80g(62%, 하이드로클로라이드); 융점 245 내지 247℃.
e) 8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.70g(1.35mmol)을 가수소분해하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
수율: 0.48g(83%, 하이드로클로라이드); 융점 279 내지 280℃; 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 393.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 13: 8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00016
a) 1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
목적 화합물을, 3,5-디플루오로벤질 브로마이드 25.0g(121mmol)로부터 제조된 그리냐르 화합물을 아세톤 12.6mL(171mmol)와 반응시켜 황색 오일로서 수득한다.
수율: 13.5g(60%).
b) 2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 5.5g(29.5mmol)과 시안화나트륨 1.8g을 리타 반응시켜 포름아미드 7.0g을 수득하고, 이를 염산으로 처리하여 포밀 그룹을 분해하여 엷은 황색 오일을 수득한다.
수율: 4.6g(75%).
c) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.73g(4.84mmol) 및 2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 0.80g(4.32mmol)으로부터 통상적인 방법으로 제조된다.
수율: 1.50g(58%, 하이드로클로라이드); 융점 240 내지 244℃.
d) 8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.30g(2.43mmol)을 가수소분해하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
수율: 0.90g(86%, 하이드로클로라이드); 융점 150 내지 158℃; 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 393.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 14: 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00017
a) 벤질[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-카바미네이트
벤질[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-카바미네이트 15.0g(50mmol)을 요오드화에틸 7.5mL(92mmol) 및 탄산칼륨 21g(15Ommol)과 함께 10시간 동안 90 내지 100℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 합하고, 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 황색 오일이 잔류하고(15.0g, 92%), 이를 추가로 직접 반응시킨다.
b) 2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
빙초산 100mL 중 벤질[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-카바미네이트 15.0g(49mmol)의 용액을 목탄상 팔라듐(10%) 2g과 합한 다음, 5bar 및 40 내지 50℃에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 용매로부터 제거한다. 잔사를 소량의 물에 용해시키고, 진한 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고, 에테르성 염산으로 산성화한다. 침전된 고체를 디에틸 에테르를 가한 후, 흡입여과하고, 건조시킨다.
수율: 8.8g(하이드로클로라이드, 84%); 융점 198 내지 200℃.
c) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 2.14g(6.0mmol) 및 2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 1.0g(5.2mmol)을 에탄올 40mL 중에서 1시간 동안 50 내지 80℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨 0.23g(6.0mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 아세톤 5mL와 합하고, 30분 동안 교반하고, 빙초산으로 산성화하고, 증발시킨다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트와 합하고, 알칼리성이 되게 한다. 유기 상을 분리 제거하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 용매로부터 제거한다. 잔사를 다시 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 진한 염산과 합하고, 디에틸 에테르로 희석시킨다. 침전된 고체를 흡입여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득한다.
수율: 2.0g(61%, 하이드로클로라이드); 융점 214 내지 216℃.
d) 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
메탄올 80mL 중 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.5g(2.8mmol)을 촉매로서 목탄상 팔라듐(10%) 250mg을 사용하여 실온 및 대기압하에서 수소화시킨다. 촉매를 흡입여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 에탄올 5mL에 가열하면서 용해시키고, 시딩(seeding)하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 침전된 고체를 여과제거하고, 세척하여 백색 고체를 수득한다.
수율 1.0g(83%, 하이드로클로라이드); 융점 232 내지 235℃; 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 401.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 15: 8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00018
a) 1-(3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-프로판올-2-올
에틸 (3,5-디메틸-페닐)-아세테이트를 메틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜 수득한다.
b) 2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
1-(3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-프로판올-2-올 6.00g(34mmol) 및 시안화나트륨 2.00g(41mmol)을 리터 반응으로 반응시켜 2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸포름아미드(35% 수율) 2.40g을 수득한다. 아민을 유리하기 위해, 포름아미드(2.40g, 11.7mmol)를 염산으로 처리한다. 당해 방법 및 끝처리는 실시예 10c)의 방법과 유사하게 수행하여 오일을 수득한다.
수율: 1.70g(82%); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 178.
c) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.47g(4.1mmol) 및 2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 0.65g(3.7mmol)으로부터 실시예 8d)의 방법과 유사하게 제조한다.
수율: 1.1g(51%, 하이드로클로라이드); 융점 220 내지 222℃.
d) 8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
목적 화합물을, 6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.90g(1.71mmol)을 가수소분해하고 조 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 백색 고체로서 수득한다.
수율: 0.50g(69%, 하이드로클로라이드); 융점 235 내지 238℃; 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 385.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 16: 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산
Figure 112005025222484-pct00019
a) 에틸 4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로필)-페녹시]-부티레이트
디메틸포름아미드 20mL 중 벤질[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-카바미네이트 4.5g(15.0mmol), 에틸 4-브로모-부티레이트 2.3mL(16.0mmol), 탄산칼륨 2.3g(16.6mmol) 및 요오드화칼륨 0.3g(1.8mmol)을 120℃로 13시간 동안 가열한다. 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물, 수산화나트륨 용액 및 물로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제한다. 황색 오일 5.0g을 분리하고, 이를 아세트산 50mL에 용해시키고, 촉매로서 목탄상 팔라듐 1.0g으로 40℃ 및 3bar에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 용매로부터 제거한다. 잔사를 메틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염산에 합한다. 침전된 고체를 흡입여과하고, 건조시킨다.
수율: 2.9g(2 단계로 66%, 하이드로클로라이드); 융점 = 103 내지 105℃.
b) 에틸 4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티레이트
벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 1.20g(3.36mmol) 및 에틸 4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로필)-페녹시]-부티레이트 0.90g(3.22mmol)을 실시예 8d)에 기재된 방법으로 반응시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 10mL 및 물 10mL에 용해시키고, 옥살산과 교반하에 합한다. 당해 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전된 고체를 흡입여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 1.20g(54%, 옥살레이트); 융점 223 내지 227℃.
c) 4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산
메탄올 25mL 중 에틸 4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티레이트 1.00g(1.73mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 용액 2.5mL와 합하고, 30분 동안 환류시킨 다음, 1N 염산으로 중화시킨다. 당해 용액을 증발시키고, 잔사 오일을 가열하면서 n-부탄올 5mL에 용해시킨다. 결정 조제를 가한 후, 고체를 침전시키고, 이를 흡입여과하고, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 0.75g(79%); 융점 216 내지 218℃.
d) 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산
4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-2-메틸-프로필-페녹시)-부티르산 0.70g(1.28mmol)을 메탄올 25mL 및 아세트산 2mL에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(10%) 150mg의 존재하에 실온 및 대기압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 용매로부터 제거한다. 생성물을 메탄올/아세톤 혼합물로부터 결정화시켜 수득한다.
수율: 0.40g(68%); 융점 201 내지 204℃; 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 459.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 17: 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00020
a) 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
3,4-디플루오로벤질 브로마이드 23.0g(111mmol)으로부터 그리냐르 화합물을 제조하고, 이를 아세톤 11.6mL(158mmol)와 반응시켜 엷은 황색 오일을 수득한다.
수율: 9.7g(47%); Rf 값: 0.55(에틸 아세테이트/페트롤리움 에테르 = 1:3)
b) N-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸-포름아미드
목적 화합물을 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 4.0g(21.5mmol)과 리터 반응시켜 엷은 황색 오일을 수득한다.
수율: 4.0g(87%); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 214.
c) 2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
N-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드 4.00g(18.5mmol)을 에탄올에 용해시키고, 진한 염산과 합하고, 밤새 환류시킨다. 반응 용액을 냉수로 쏟아 붓고, 수산화나트륨으로 알칼리성이 되게 하고, 3급-부틸메틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득한다.
수율: 3.2g(92%); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 186.
d) 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 185mg(1mmol)을 30분 동안 테트라하이드로푸란 5mL 중 실온에서 교반한다. 0℃ 및 아르곤 분위기하에서 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중 수소화붕소리튬 2mol 용액 1.5mL를 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 10mL 및 물 3mL와 합하고, 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 익스트렐루트(ExtrelutR)를 통해 여과한다. 에탄올아민을 포함하는 용출액을 용매로부터 제거한다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 촉매로서 목탄상 팔라듐(10%)을 2.5bar 및 실온에서 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 분리 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득한다.
수율: 31mg(6%, 트리플루오로에틸 아세테이트); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 393.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 18: 8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1 하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00021
a) 1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
메틸 (2-클로로-4-플루오로-페닐)-아세테이트 20g(97mmol) 및 메틸마그네슘 브로마이드 3mol 용액 98mL를 실시예 8a)의 방법과 유사하게 제조한다.
b) N-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드
1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 7.5g(37mmol)을 반응시키고 실시예 1Ob)의 방법에 따라 수행한다. 이에 따라 수득한 오일을 쇼트(short) 실리카 겔 칼럼(페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 = 9:1) 상에서 크로마토그래피로 추가로 정제하여 오일을 수득한다.
수율 7.4g(87%); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 230/232.
c) 2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
실시예 17c)의 방법에 기재된 대로 N-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드 7.4g(32mmol)을 반응시켜 갈색 오일을 수득한다.
수율: 5.14g(79%); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 202/204.
d) 8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 357mg(1mmol) 및 2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 202mg(1mmol)을 실시예 10d)의 방법과 유사하게 수소화붕소리튬과 반응시킨다. 이에 따라 수득한 에탄올아민을 탈벤질화하기 위해, 디클로로메탄 3mL에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 이 온도에서, 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소 1mol 용액 2mL를 가하고, 당해 혼합물을 서서히 실온 이하가 되게 방치한다. 당해 반응 혼합물을 디클로로메탄 10mL 및 물 3mL와 합하고, 익스트렐루트를 통해 여과한다. 용출액을 용매로부터 제거하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득한다.
수율: 70mg(13%, 트리플루오로에틸 아세테이트); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 409/11.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 19: 8-{2-[2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00022
에탄올 3mL 중 6-벤질옥시-8-(2,2-디하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 300mg(0.91mmol) 및 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 200mg(1.09mmol)의 용액을 분자 체로 합하고, 90분 동안 80℃에서 교반한다. 실온으로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 35mg(0.91mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 용매로부터 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)하여 에탄올아민 305mg을 수득한다. 이를 디클로로메탄 3mL에 용해시키고, -78℃로 아르곤 분위기하에서 냉각한다. 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 1mol 용액을 적가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 및 20분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, -78℃에서 진한 암모니아 용액 3mL를 적가하고, 당해 혼합물을 5분 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 염화암모늄 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 증발시키고, 잔사를 추가로 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액: 디클로로메탄/메탄올 + 1% 암모니아)로 정제한다.
베이지색 고체: 93mg(26%); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 391.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 20: 8-{2-[2-(4-브로모-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00023
에탄올아민의 제조 및 탈벤질화를 6-벤질옥시-8-(2,2-디하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 300mg(0.91mmol) 및 2-(4-브로모-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 250mg(1.09)mmol)으로부터 실시예 19에 기재된 바와 같이 수행하여 베이지색 고체를 수득한다.
수율: 54mg(14%); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 435, 437.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
실시예 21: 8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005025222484-pct00024
6-벤질옥시-8-(2,2-디하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 300mg(0.91mmol) 및 2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 183mg(1.09mmol)을 에탄올 3mL에 용해시킨다. 분자 체를 가하고, 당해 혼합물을 80℃로 30분 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨 35mg(0.91mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 탄산수소나트륨 용액을 당해 반응 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 증발시키고, 잔사를 크로마토그리피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)한다. 이에 따라 수득한 에탄올아민(223mg)을 메탄올에 용해시켜 벤질 보호 그룹을 분해하고, 촉매로서 수산화팔라듐 150mg을 사용하여 실온 및 대기압하에서 수소화한다. 당해 촉매를 셀라이트R를 통해 여과하여 분리제거하고, 여액을 용매로부터 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액: 디클로로메탄/메탄올)하여 베이지색 고체를 수득한다.
수율: 76mg(22%); 질량 스펙트럼: [M+H]+ = 375.
당해 실시예의 (R)- 및 (S)-에난티오머를 선행 기술에 공지된 통상의 라세미체 분리 방법과 유사하게 라세미체를 분리하여 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 다음 화학식 1의 화합물을 상기한 합성 실시예와 유사한 방법으로 수득할 수 있다:
실시예 22: 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 23: 8-{2-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 24: 8-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 25: 8-{2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 26: 8-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]- 1 하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 27: 8-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 28: 8-{2-[2-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 29: 8-{2-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 30: 8-{2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 31: 8-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 32: 8-{2-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 33: 8-{2-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 34: 8-{2-[2-(3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 35: 8-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
화학식 1의 화합물을 단독으로 또는 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 활성 물질과 합하여 사용할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 임의로 약리학적으로 활성 물질과 합할 수 있다. 이는, 특히 항콜린제, 임의로 다른 베타미메틱, 항알레르기제, PDE-IV 억제제, PAF-길항제, 류코트리엔-길항제 및 코르티코스테로이드 및 이들 활성 물질의 배합물을 포함한다.
언급될 수 있는 바람직한 항콜린제의 예는 이프라트로퓸, 옥시트로퓸 및 티오트로퓸 염을 포함한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 이외에, 상기한 염을 포함하는 약제학적 배합물은 바람직하게는 이프라트로퓸, 옥시트로퓸 또는 티오트로퓸의 염을 포함하고, 여기서, 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택되고, 임의로 이의 용매화물 또는 수화물의 형태를 포함한다.
본 발명의 범위내에서, 화학식 1의 화합물에 연관되어 임의로 사용될 수 있는 코르티코스테로이드는 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드 및 덱사메타손으로부터 선택된 화합물일 수 있다. 몇몇의 경우, 본원의 범위내에서, 용어 스테로이드는 코르티코스테로이드 대신에 사용된다. 본 발명의 범위내에서 스테로이드에 대한 언급은 스테로이드로부터 형성될 수 있는 염 또는 유도체의 언급을 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예는 나트륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 포함한다. 몇몇의 경우, 코르티코스테로이드는 또한 이의 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 범위내에서, 화학식 1의 화합물에 관련하여 임의로 사용할 수 있는 용어 도파민 작용제는 브로모크립틴, 카베르글린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔으로부터 선택된 화합물을 언급한다. 상기한 도파민 작용제에 대한 언급은 또한 본 발명의 범위내에서, 존재할 수 있는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염 및 수화물의 언급을 포함한다. 상기한 도파민 작용제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가 염은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
본 발명에 따라 화학식 1의 화합물과의 배합물로서 사용할 수 있는 항알레르기제의 예는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미조라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹클로로페니라민, 페니라민, 독실아민, 클로로페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 메클리진을 포함한다. 상기한 항알레르기제에 대한 언급은 또한 본 발명의 범위내에서 존재할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산 부가 염의 언급을 포함한다.
본 발명에 따라 화학식 1의 화합물과의 배합물로서 사용될 수 있는 PDE-IV 억제제의 예는 엔프로필린, 로플루미라스트, 아리플로, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D4396(Sch-351591), V-11294A 및 AWD-12-281로부터 선택된 화합물을 포함한다. 상기한 PDE-IV 억제제에 대한 언급은 또한 본 발명의 범위내에서 존재할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산 부가 염에 대한 언급을 포함한다. 상기한 PDE-IV 억제제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가 염은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 본 발명에 따라서, 아세테이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 및 메탄설포네이트로부터 선택된 염이 바람직하다.
화학식 1의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 용액제 및 분제 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물의 함량은 전체 조성물의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위일 수 있다. 적합한 정제는 활성 물질을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 방출지연제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 함께 혼합하여 수득할 수 있다. 또한, 정제는 수개의 층을 포함할 수 있다.
따라서, 피복된 정제는 정제 피복물에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티타늄 또는 당을 사용하여 정제와 유사하게 제조된 코어를 피복하여 제조할 수 있다. 방출 지연을 성취하거나 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게는, 정제 피복물은 지연 방출을 성취하기 위해 정제용으로 상기 언급된 부형제를 사용하여 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이의 배합물을 포함하는 시럽 또는 엘릭서제는 추가로 감미제, 예를 들면, 삭카라이드, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당, 및 향미 증진제, 예를 들면, 향미제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 포함할 수 있다. 이는 또한 현탁액 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들면, 지방 알콜과 산화에틸렌의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 포함할 수 있다.
용액제는 등장성제, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 가하고 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하는 통상적인 방법으로 제조하고, 동시에 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면, 유기 용매는 임의로 용해제 또는 용해 조제로서 사용될 수 있고, 용액을 주입 바이알 또는 앰풀 또는 주입 병으로 옮길 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 포함하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐제로 채워서 제조할 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적에 제공되는 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 함께 혼합하여 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 페트롤리움 분류), 식물성유(예를 들면, 땅콩유 또는 참기름), 1가 또는 다가 알콜(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 광물 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 탈크 또는 초크), 합성 광물성 분말(예를 들면, 고도로 분산된 규산 및 실리케이트), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들면, 리그닌, 소비된 설파이트 액체, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구용의 경우, 정제는 기재된 담체 이외에, 첨가제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 다양한 추가 물질, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 명백하게 포함할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 탈크를 정제를 제조하는데 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질을 상기한 부형제 이외에, 다양한 향미 증진제 또는 착색제와 함께 합할 수 있다.
COPD의 치료를 위해 화학식 1의 화합물을 투여하는 경우, 본 발명에 따라 특히 바람직하게는 흡입에 적합한 제제 또는 약제학적 제형을 사용한다. 흡입 제제는 흡입 분제, 추진제를 포함하는 계량된 투여량의 에어로졸 또는 추진제를 포함하지 않는 흡입 용액제를 포함한다. 본 발명의 범위내에서, 용어 추진제를 포함하지 않는 흡입 용액제는 또한 바로 사용할 수 있는 농축물 또는 멸균 흡입 용액제를 포함한다. 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 제형은 당해 명세서의 다음 부분에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 흡입 분제는 화학식 1의 화합물을 단독으로 또는 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함할 수 있다.
화학식 1의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 존재하는 경우, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제가 본 발명에 따른 흡입 분제를 제조하는데 사용할 수 있다: 모노삭카라이드(예를 들면, 글루코스 또는 아라비노스), 디삭카라이드(예를 들면, 락토스, 삭카로스, 말토스), 올리고- 및 폴리삭카라이드(예를 들면, 덱스트란), 다가 알콜(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들면, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들의 부형제의 혼합물. 바람직하게는, 모노- 또는 디삭카라이드가 사용되고, 동시에 특히 이의 수화물의 형태를 배재하지 않는 경우 락토스 또는 글루코스가 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토스는 특히 바람직한 부형제이고, 동시에 락토스 일수화물이 특히 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입 분제의 범위내에서, 본 발명에 따른 방법에 도입되는 활성 물질의 최대 평균 입자 크기는 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛이다. 간혹, 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 보다 미세한 부형제 분획을 상기한 부형제에 가하는 것이 적합할 수 있다. 또한, 이러한 보다 미세한 부형제는 하기한 가능한 부형제의 그룹으로부터 선택된다. 최종적으로, 본 발명에 따른 흡입 분제를 제조하기 위해, 바람직하게는 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 5㎛인 화학식 1의 미분된 활성 물질을 부형제 혼합물에 가한다. 성분을 분쇄하고 미분화하고 최종적으로 함께 혼합하는 본 발명에 따른 흡입 분제의 제조방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 흡입 분제는 당해 기술분야에 공지된 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 추진제 기체를 포함하는 흡입 에어로졸은 추진제 기체에 용해되거나 분산된 형태의 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 개별적인 제형 또는 공통 제형에 포함될 수 있고, 여기서, 화학식 1의 화합물은 둘 다 용해되거나, 둘 다 분산되거나, 각각의 경우 단지 하나의 성분이 용해되고 다른 성분은 분산된다. 흡입 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있는 추진제 기체는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 탄화수소, 예를 들면, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 할로하이드로카본, 예를 들면, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불화 유도체로부터 선택된다. 상기한 추진 기체는 단독 또는 함께 혼합하여 사용할 수 있다. 특히 바람직한 추진제 기체는 TG134a 및 TG227 및 이의 혼합물로부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체이다.
또한, 추진제-유도 흡입 에어로졸은 다른 성분, 예를 들면, 공-용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조절제를 포함할 수 있다. 이들 성분 전부는 당해 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 추진제-유도 흡입 에어로졸을 당해 기술분야에 공지된 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다(MDl = 계량된 투여량 흡입기).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 활성 물질은 추진제를 포함하지 않는 흡입 용액제 및 현탁제의 형태로 투여할 수 있다. 사용된 용매는 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용액일 수 있다. 당해 용매는 물 단독 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물에 대한 에탄올의 상대적인 비는 제한되지 않지만, 최대량은 바람직하게는 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하이다. 용적의 나머지는 물로 이루어진다. 화학식 1의 활성 물질을 포함하는 용액 또는 현탁액은 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 적합한 산을 사용하여 조절된다. pH는 무기 또는 유기 산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기 산의 예는 염산, 하이드로브롬산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기 산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 또한, 미리 산 부가 염으로 형성된 산을 활성 물질과 함께 사용할 수 있다. 유기 산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 목적하는 경우, 상기한 산의 혼합물을 사용할 수 있고, 특히 산성화 특성 이외에 다른 특성을 갖는 산, 예를 들면, 향미제, 항산화제 또는 착화제의 특성을 갖는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산을 사용할 수 있다. 본 발명에 따따, 염산을 사용하여 pH를 조절하는 것이 특히 바람직하다.
목적하는 경우, 안정화제 또는 착화제로서 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염, 나트륨 에데테이트의 부가는 이들 제형에서 생략될 수 있다. 또다른 양태는 이들 화합물을 포함할 수 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트를 기준으로 한 함량은 100mg/100ml 미만, 바람직하게는 50mg/100ml 미만, 보다 바람직하게는 20mg/100ml 미만이다. 일반적으로, 나트륨 에데테이트의 함량이 0 내지 10mg/100ml인 흡입 용액제가 바람직하다.
공-용매 및/또는 다른 부형제는 추진제를 포함하지 않는 흡입 용액제에 가할 수 있다. 바람직한 공-용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 포함하고, 예를 들면, 알콜, 특히 이소프로필 알콜, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 용어 부형제 및 첨가제는 본원의 문맥에서 활성 물질이 아니라 생리학적으로 적합한 용매 중에서 활성 물질 또는 다수의 활성 물질로 제형화될 수 있어서 활성 물질 제형의 품질을 개선시키는 약리학적으로 허용되는 물질을 언급한다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과가 없거나, 목적하는 치료법과 관련해서 인지할 만한 목적하지 않는 약리학적 효과가 없거나 전혀 없다. 부형제 및 첨가제는 계면활성제, 예를 들면, 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정화제, 착화제, 항산화제 및/또는 최종 약제학적 제형의 보관 수명을 보장하거나 연장하는 보존제, 향미제, 비타민 및/또는 당해 기술분야에 공지된 다른 첨가제를 포함한다. 또한, 첨가제는 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨을 등장성제로서 포함한다.
바람직한 부형제는 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산을 포함하고, pH를 조절하여 사용되지 않는 경우, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 및 체내에서 발현하는 전구비타민을 포함한다.
보존제는 제형이 병원체로 오염되는 것을 방지하는데 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 선행 기술 분야에 공지된 농도의 당해 기술분야에 공지되어 있는 것이고, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트이다. 상기한 보존제는 바람직하게는 50mg/100mL 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg/100mL의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은 용매 물 및 화학식 1의 활성 물질 이외에, 단지 벤즈알코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트를 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트가 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 물론 투여 방법 및 치료할 병에 크게 좌우된다. 흡입에 의해 투여되는 경우, 화학식 1의 화합물은 ㎍ 단위의 투여량에서 크게 효능을 나타내는 것을 특징으로 한다. 또한, 화학식 1의 화합물은 ㎍ 범위 이상에서 효과적으로 사용될 수 있다. 또한, 투여량은, 예를 들면, g의 범위일 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기한 약제학적 제형, 특히 흡입에 의해 투여될 수 있는 상기한 약제학적 제형에 관한 것이다.
다음 제형의 예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 설명하려는 것이다.
약제학적 제형 예
A)
정제 정제 당
화학식 1의 활성 물질 100mg
락토스 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
500mg
미분된 활성 물질, 락토스 및 약간의 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 당해 혼합물 체질하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시키고, 혼련시키고, 습윤과립화하고, 건조시킨다. 과립, 잔류하는 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체질하고, 함께 혼합한다. 당해 혼합물을 적합한 형태 및 크기의 정제로 압축한다.
B)
정제 정제 당
화학식 1의 활성 물질 80mg
락토스 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정성 셀룰로스 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨 카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
400mg
미분된 활성 물질, 약간의 옥수수 전분, 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 당해 혼합물을 체질하고, 잔류하는 옥수수 전분 및 물을 처리하여 과립을 형성시키고, 건조시키고, 체질한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 혼합하고, 당해 혼합물을 압축하여 적합한 크기의 정제로 성형한다.
C)
앰풀 용액제
화학식 1의 활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주입되는 물 5mL
활성 물질을 이의 자체 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 가하여 용액을 등장성이 되게 한다. 수득한 용액을 여과하여 피로겐을 제거하고, 여액을 무균 조건하에서 앰풀로 이동시킨 다음, 멸균시키고, 가열하여 밀봉한다. 앰풀은 활성 물질 5mg, 25mg 및 50mg을 포함한다.
D)
계량 에어로졸
화학식 1의 활성 물질 0.005
소르비탄 트리올레이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및 TG134a: TG227 2:1 100이 되게 첨가
현탁액을 계량 밸브를 사용하여 에어로졸 용기로 이동시킨다. 바람직하게는, 현탁액 50㎕가 1회 사용시 방출된다.
또한, 활성 물질은, 목적하는 경우, 보다 높은 투여량(예를 들면, 0.02중량%)으로 방출될 수 있다.
E)
용액제(mg/100ml)
화학식 1의 활성 물질 333.3mg
벤즈알코늄 클로라이드 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1N) pH 3.4가 되게 첨가
이 용액제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
F)
흡입 분제
화학식 1의 활성 물질 12㎍
락토스 일수화물 25mg이 되게 첨가
흡입 분제를, 개별적인 성분을 혼합하는 통상적으로 방법으로 제조한다.

Claims (28)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    Figure 112011016321841-pct00028
    상기 화학식 1에서,
    n은 1이고:
    R1은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
    R3은 C1-C4-알킬, OH, 할로겐, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이고;
    단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH일 수 없다.
  9. 제8항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
    R2가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
    R3이 C1-C4-알킬, OH, 불소, 염소, 브롬, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이고;
    단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH일 수 없는 화학식 1의 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1이 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R2가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R3이 C1-C4-알킬, OH, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이고;
    단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH일 수 없는 화학식 1의 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R3이 메틸, 에틸, OH, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸이고;
    단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH일 수 없는 화학식 1의 화합물.
  12. 제8항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1이 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
    R2가 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
    R3이 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸인 화학식 1의 화합물.
  13. 제8항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1이 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
    R2가 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
    R3이 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬인 화학식 1의 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1이 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
    R2가 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
    R3이 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시인 화학식 1의 화합물.
  15. 제8항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1이 수소이고;
    R2가 수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
    R3이 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, OH, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸, -O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-COO메틸, -O-CH2-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-CH2-CH2-COO에틸인 화학식 1의 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1이 수소이고,
    R2가 수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
    R3이 OH, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 -O-CH2-COOH인 화학식 1의 화합물.
  17. 제8항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    R3이 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, OH, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸, -O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-COO메틸, -O-CH2-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-CH2-CH2-COO에틸인 화학식 1의 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1 및 R2가 수소이고;
    R3이 OH, 불소, 염소, 메톡시, 에톡시 또는 -O-CH2-COOH인 화학식 1의 화합물.
  19. 제8항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1이 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
    R2가 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
    R3이 수소인 화학식 1의 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    n이 1이고;
    R1이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
    R2가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
    R3이 수소인 화학식 1의 화합물.
  21. 제8항에 있어서, 화학식 1a의 화합물인 화학식 1의 화합물.
    화학식 1a
    Figure 112011016321841-pct00029
  22. 제8항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염의 형태, 또는 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재하는 화학식 1의 화합물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제8항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 개별적인 광학 이성체 형태, 개별적인 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 존재하는 화학식 1의 화합물.
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