KR100694732B1

KR100694732B1 - Ｃｆ3-치환 피리미딘의 선택적 합성

Info

Publication number: KR100694732B1
Application number: KR1020067004428A
Authority: KR
Inventors: 존 찰스 캐스; 대니얼 타일러 리처; 마이클 조셉 루찌오
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2003-09-05
Filing date: 2004-08-24
Publication date: 2007-03-14
Also published as: NZ544969A; CO5650237A2; EP1663991A1; RU2315759C2; CN1845906A; DE602004004287D1; DK1663991T3; PT1663991E; DE602004004287T2; CY1106370T1; BRPI0414059B8; ZA200600747B; RU2006106727A; BRPI0414059B1; NO20061509L; JP2007504211A; TWI283667B; IL173363A0; MXPA06002552A; JP4842816B2

Abstract

본 발명은 X¹, X² 및 R³-R⁴가 여기에서 정의된 대로인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 루이스 산 및 비친핵성 염기 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)( HNR ³ R ⁴ )의 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 2,4-디아미노 피리미딘 부분은 다양한 생물학적 활성 약물-유사 분자들의 공통적인 성분이고 피리미딘 유도체는 포유동물의 암과 같은 비정상적 세포 성장의 치료에 유용하다는 것이 발견되었다.

Description

ＣＦ3-치환 피리미딘의 선택적 합성 {SELECTIVE SYNTHESIS OF CF3-SUBSTITUTED PYRIMIDINES}

2,4-디아미노 피리미딘 부분 (1)은 다양한 생물학적 활성 약물-유사 분자들의 공통적인 성분이다. 피리미딘 유도체는 포유동물의 암과 같은 비정상적 세포 성장을 치료하는 데 유용하다는 것이 발견되었다. 이들 부분은 공통적으로 피리미딘 중간체 2("X"는 이탈기; 가장 흔하게는 할로겐) 및 당량의 아민 3, 즉 HNR³R⁴로부터 개시되어 합성된다(하기 반응식 1 참조). 화학식 2의 피리미딘 및 화학식 3의 아민을 수반하는 대부분의 반응들에 관하여, 이러한 첫 번째 아민 첨가는 더욱 반응성이 좋은 피리미딘 4-자리에서 우선적으로 (또는 배타적으로) 일어나고([Chemistry of Heterocyclic Compounds , The Pyrimidines, Volume 52, Wiley, New York 1994, p.371.]), 중간체 4를 제공한다는 것은 잘 알려져 있다. 이러한 처음의 아민 첨가의 선택성에 영향주는 주된 요인은 피리미딘 2와 아민 3 둘 다 및 더 적게는 반응 용매에 존재하는 치환기와 관련된 입체전자 효과들이다. 이어서 4와 두 번째 아민(5)을 가열하면 원하는 2,4-디아미노피리미딘 1이 제공된다.

앞에서 언급한 화학의 대표적인 예는 WO00391901에서 발견될 수 있고, 반응식 2에 강조되어 있다. 이러한 일반적인 합성 도식을 이용하는 다른 예는 문헌 [Montebugnoli et. al. Tetrahedron 2002, (58), p. 2147.], 문헌 [Chemistry of Heterocyclic Compounds , The Pyrimidines, Volume 52, Wiley, New York 1994, pp. 371-417.]을 포함한다. 2,4-디클로로-5-카르복사미도피리미딘에 대한 선택적인 아민 첨가는 WO02/04429에 기재되어 있다. 2,4-디클로로-5-할로피리미딘에 대한 선택적인 아민 첨가는 WO01/65655에 기재되어 있다.

특이적인 피리미딘(2), 아민(3) 또는 반응 조건들이 2-클로로-4-아미노-피리미딘(4) 및 이성질체인 2-아미노-4-클로로-피리미딘(6)의 비선택적인 혼합물을 제공하는(반응식 3) 많은 일반적인 예들이 있기는 하지만, 이들 반응들은 선택성 결여 (및 전체적인 수득률에 대한 영향) 뿐 아니라 얻어지는 이성질체들의 분리가 일반적으로 매우 어렵기 때문에 제한된 유용성을 갖는다. 분취용 HPLC는 일반적으로 순수한 이성질체들(4 및 6)을 개별적으로 분리하기 위한 수단으로서 필수적인데, 분리된 이성질체들은 나중에 각각 1 또는 이성질체인 7과 같은 화합물로 더욱 변환될 수 있다.

이성질체 혼합물을 제공하는 그러한 반응의 예는 4-메틸-아닐린을 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘에 첨가하는 것이다(반응식 4). 이러한 전자 결 핍 피리미딘에 있어서는 피리미딘 2-자리로의 아민 첨가가 약간 우선된다. 반응 조혼합물의 HPLC 분석은 (4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-p-톨릴-아민(8)과 (2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(9)의 1.4:1 혼합물임을 보여준다. 2,4 디할로게노피리미딘에 대한 비선택적 아민 첨가의 다른 예는 문헌 [Chemistry of Heterocyclic Compounds , The Pyrimidines, Volume 52. Wiley, New York 1994, pp. 371-417.], 문헌 [Luo et. al. Tetrahedron Lett. 2002, (43) p. 5739.], 문헌 [Yoshida et. al. J. Chem . Soc , Perkin Trans . I: Organic and Bioorganic Chemistry, 1992 (7) p. 919.]에 기재되어 있다. EP 647639는 2,4-디클로로피리미딘에 대한 피페리딘의 첨가를 기재하고 있다.

상기에서 기재된 반응들과 달리, 아민(3)이 화학식 2의 피리미딘에 선택적인 방식으로 첨가되어 우선적으로 2-아미노-4-클로로-피리미딘 6을 제공하는 매우 특이적인 예들은 몇 가지에 불과하다. 이러한 반응 유형의 가장 주목할 만한 예는 문헌 [Yoshida et. al. J. Chem . Soc , Perkin Trans I: Organic and Bioorganic Chemistry, 1992 (7) p.919]에서 발견되는 2,4-디클로로-5-메틸 피리미딘에 N-메틸 피페리딘을 첨가하여, 4-클로로-5-메틸-2-피페리디노피리미딘을 제공하는 것이다(반응식 5). 이 경우에 있어, 아민 친핵체가 (1차 또는 2차가 아닌) 3차 아민이라는 사실과 결부된 피리미딘 상의 5-메틸 치환기의 입체 효과는 피리미딘 2-자리에 대한 피페리딘의 선택적인 첨가를 제공한다.

발명의 요약

놀랍게도, 반응 매질에 루이스 산을 첨가함으로써 CF₃가 치환된 피리미딘 고리의 C-2 자리에 아민 작용기를 선택적으로 첨가할 수 있다는 사실이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 10의 화합물을 루이스 산 및 비친핵성 염기의 존재 하에서 화학식 3 (HNR³R⁴)의 아민과 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 11의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

X¹은 할라이드, 아릴술포네이트, 알킬술포네이트, 퍼플루오로알킬술포네이트, 아릴술피네이트 또는 알킬술피네이트와 같은 이탈기이고; X²는 할라이드, 아릴술포네이트, 알킬술포네이트, 퍼플루오로알킬술포네이트, 아릴술피네이트 또는 알킬술피네이트와 같은 이탈기이고; R³ 및 R⁴는 수소, 방향족 기 및 지방족 기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이거나; 또는 -NR³R⁴와 함께 4-11원 방향족 또는 지방족 고리를 형성할 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 아민 3은 방향족 아민이고, 피리미딘 10의 양에 비해 0.25-10 당량의 루이스 산이 사용되며, 바람직하게는 피리미딘 10에 비해 0.5-3.0 당량의 루이스 산이 사용된다.

다른 바람직한 실시태양에서, 아민 3은 지방족 아민이고, 피리미딘 10의 양에 비해 0.5-10 당량의 루이스 산이 사용되며, 바람직하게는 피리미딘 10에 비해 1-4 당량의 루이스 산이 사용된다.

더욱 바람직한 실시태양에서, X¹ 및 X²는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 할라이드이며, 루이스 산은 아연 또는 마그네슘의 염이다.

가장 바람직한 실시태양에서, X¹ 및 X²는 클로라이드이며, 루이스 산은 염화 아연이다.

본 발명의 방법에 의해 합성되는 화합물들은 모든 입체이성질체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 화학식 11의 화합물의 모든 광학 이성질체(예를 들어, R 및 S 에난티오머), 뿐 아니라 그러한 이성질체들의 라세미체, 부분입체이성질체 및 다른 혼합물들을 포함한다.

본 발명의 방법에 의해 합성되는 화합물 및 염은 에놀과 이민 형태, 및 케토와 에나민 형태를 포함하는 몇 가지 토토머 형태 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 그러한 토토머 형태의 합성은 본 발명의 권리범위 안에 포함된다. 토토머들은 용액 내에서 토토머 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서는, 보통 하나의 토토머가 우세하다. 한 토토머의 합성이 기재될 것이지만, 본 발명은 본 화합물의 모든 토토머의 합성을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 회전장애이성질체의 합성을 포함한다. 회전장애이성질체는 회전적으로 제한된 이성질체들로 분리될 수 있는 화학식 11의 화합물들을 의미한다.

본 발명의 방법에 의해 합성된 화합물들은 올레핀-유사 이중결합을 포함할 수 있다. 그러한 결합이 존재할 때, 화합물은 시스와 트랜스 배위 및 이들의 혼합물로서 존재하며 본 발명은 그러한 화합물들의 합성을 의도하고 있다.

여기서 사용되는 대로 "방향족의", 및 특이적으로 "방향족"이라는 용어는 여 기에서 정의된 대로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.

나아가, "방향족 아민" 또는 "방향족 아민 라디칼"은 아릴 또는 헤테로아릴 기의 일부인 적어도 하나의 sp² 탄소 원자에 결합된 임의의 아민 또는 아민 라디칼을 의미한다. 아민 질소가 하나의 sp² 탄소 원자 뿐 아니라 수소 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 경우라 할지라도, 그 아민 또는 아민 라디칼은 방향족 아민 또는 라디칼로서 의미될 것이다. 따라서, 예를 들어, -HN(C₆-C₁₀)아릴 및 -N((C₁-C₆)알킬)((C₆-C₁₀)아릴) 각각은 각 아민 질소가 비방향족 치환기에 부착되어 있다고 할지라도, 여기에서 정의된 대로 방향족 아민 라디칼을 의미한다.

"아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 등과 같은 방향족 라디칼을 의미한다. "아릴" 기는 여기에서 정의된 대로, 1-3개의 적당한 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. "아릴"은 또한 비방향족 헤테로고리에 융합된 페닐 라디칼을 의미한다. 그러한 작용기의 예는 1-3개의 적당한 치환기에 의해 임의적으로 치환된 2-옥소-인돌리닐, 크로마닐, 인돌리닐 및 2-옥소-3,4-디히드로퀴놀리닐을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는다.

여기에서 사용되는 대로, "헤테로아릴"이라는 용어는 보통 O, S 및 N으로부터 선택된 하나의 이종 원자가 고리 내에 있는 방향족 헤테로시클릭 기를 의미하며, 여기서 방향족 헤테로시클릭 기는 여기에서 정의된 대로 3개까지의 적당한 치환기로 치환될 수 있다. 상기 하나의 이종 원자 뿐 아니라, 방향족 헤테로시클릭 기는 고리 내에서 N 원자를 4개까지 임의적으로 가질 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예를 들어, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴(예를 들어, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,3,4-티아디아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴 등을 포함하지만 이들에 한정되지는 않으며; 1-3개의 적당한 치환기에 의해 임의적으로 치환된다. 달리, 앞에서 언급한 헤테로아릴 기의 임의의 고리 탄소, -CH-는 -C=O 또는 -SO₂로부터 선택된 기에 의해 대체될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 비방향족 헤테로고리에 융합된 앞에서 언급한 헤테로아릴 기 중 하나를 의미한다. 그러한 기의 예는 1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온, 3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온, 1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘 및 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는다.

"지방족 기"는 여기에서 정의된 대로, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 라디칼을 의미한다. 지방족 기는 여기에서 정의된 대로, 3개까지의 적당한 치환기로 치환될 수 있다.

여기에서 사용되는 대로, "지방족 아민" 또는 "지방족 아미노 라디칼"이라는 용어는 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬 기의 일부인 sp³ 탄소에 아민 또는 라디칼 질소 원자가 결합해 있는 임의의 아민 또는 아민 라디칼을 의미한다. 지방족 아민 기는 여기에서 정의된 대로, 3개까지의 적당한 치환기로 치환될 수 있다.

"알킬"이라는 용어는 여기에서 정의된 대로, 1-3개의 적당한 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 C₁-C₁₀ 선형 또는 분지형 (메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은) 알킬 기를 의미한다.

"시클로알킬" 또는 "시클릴"이라는 용어는 여기에서 정의된 대로, 1-3개의 적당한 치환기에 의해 임의적으로 치환된 C₃-C₁₂ 모노, 바이시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로 헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[3.2.1]옥타닐 및 바이시클로[5.2.0]노나닐 등)를 의미한다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 화학종은 융합된, 다리연결된 또는 스피로시클릭일 수 있다. 따라서, 여기에서 정의된 대로, "시클로알킬" 또는 "시클릴" 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헥세닐, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[3.2.1]옥타닐, 바이시클로[3.1.0]헥실 및 스피로[2.4]헵틸을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다.

"헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는 3-9개의 탄소 원자 및 -N, -NR, -O-, -S-, -SO 또는 -SO₂로부터 선택된 1-4개의 이종 원자를 포함하는 모노, 바이시클릭, 트리시클릭 기를 의미하며, 여기서 시클릭 라디칼은 여기에서 정의된 대로, 1-3개의 적당한 치환기에 의해 임의적으로 치환된 다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 화학종은 융합된, 다리연결된 또는 스피로시클릭일 수 있다. 그러한 기의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐, 티오모폴리닐, 퀴누클리디닐, 5-아자-스피로[2.4]헵틸 및 3-아자-바이시클로[3.1.0]헥실을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다.

여기에서 사용되는 대로, "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 또는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 포함한다.

여기에서 사용되는 대로, "카르보닐" 또는 (알킬카르보닐, 알킬-(C=O)- 또는 알콕시카르보닐과 같은 구문에서 사용되는 것과 같은) "(C=O)"는 알킬 또는 아미노 기(즉, 아미도 기)와 같은 두 번째 부분에 대한 >C=O 부분의 연합을 의미한다.

-NR³R⁴ 또는 -NR⁵R⁶과 함께 고리형 아민을 형성할 때, 상기 아민은 3-9개의 탄소 원자 및 -N, -O, -S-, -SO 또는 SO₂(-NR³R⁴ 또는 -NR⁵R⁶ 안의 질소 원자는 제외)로부터 선택된 0-3개의 이종 원자를 포함하는 모노, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리일 수 있다. 고리형 아민은 여기에서 정의된 대로 1-3개의 적당한 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 화학종은 융합된, 다리연결된 또는 스피로시클릭일 수 있다. 그러한 고리형 아민의 예는 모폴린, 아제티딘, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 인돌린, 티오모폴린을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다.

"적당한 치환기"는 화학적으로 및 제약학적으로 허용되는 작용기를 의미하고자 하는 것이다. 앞에서 언급한 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 기에 대한 그러한 적당한 치환기는 당업자에 의해 일상적으로 기재될 수 있다. 상기 적당한 치환기들의 실례는 수소, 할로 기, 퍼플루오로알킬 기, 퍼플루오로알콕시 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 히드록시 기, 옥소 기, 알킬티오 기, 아릴티오 기, 알킬술포닐 기, 아릴술포닐 기, 헤테로아릴술포닐 기, 알킬술포네이트 기, 아릴술포네이트 기, 퍼플루오로알킬술포네이트 기, 알콕시 기, 아릴 또는 헤테로아릴 기, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기, 아릴록시 또는 헤테로아릴록시 기, 아랄킬 또는 헤테로아릴킬 기, 아랄콕시 또는 헤테로아랄콕시 기, HO-(C=O)- 기, 아미노 기, 알킬- 및 디알킬아미노 기, 카르바모일 기, 알킬카르보닐 기, 알콕시카르보닐 기, 알킬아미노카르보닐 기, 디알킬아미노 카르보닐 기, 술폰아미도 기, 알킬술폰아미도 기, 디알킬술폰아미도 기, 아미도 기, N-아실 기, 아릴카르보닐 기, 아릴록시카르보닐 기 등을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 메틸렌 기 또한 카르보닐(C=O) 기를 치환할 수 있을 것이다. 당업자는 많은 치환기가 추가적인 치환기에 의해 치환될 수 있음을 인식할 것이다.

여기에서 사용되는 대로, "실시태양"은 화합물 또는 용도를 별개의 하위구분 안으로 특수하게 분류하는 것을 의미한다. 그러한 하위구분은 특수한 R³ 또는 R⁴ 기와 같은 하나의 특정 치환기에 따라 인지될 수 있을 것이다. 다른 하위구분은 R³ 는 수소이고 R⁴는 (C₁-C₆)알킬이고, -(C₃-C₁₀)시클릴에 의해 임의적으로 치환되는 모든 화합물과 같은 다양한 치환기 조합에 따라 인지될 수 있다.

화학식 11의 화합물은 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 루이스 산 및 비친핵성 염기의 존재 하에서 피리미딘 10과 1차 또는 2차 아민 친핵체(3)의 반응에 의해 합성될 수 있다. 치환되기에 적당한 피리미딘 10 상의 이탈기(서로 같거나 다를 수 있는 X¹, X²)는 할라이드, 술포네이트 및 술피네이트를 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 각 이탈기는 할라이드이다. 더 바람직한 실시태양에서, 할라이드는 클로라이드이다. 적당한 1차 및 2차 아민 친핵체는 위에서 기재된 것과 같은 방향족, 지방족 또는 고리형 아민을 포함한다. 루이스 산은 Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag, Na, K, Ca, Va, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, In, Zr, Sm 및 Cu의 염을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 바람직한 실시태양에서는, Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag, 및 Cu의 염이 바람직하다. 가장 바람직하게는, Zn 또는 Mg의 염이 루이스 산으로서 사용된다. 선택적인 아민 첨가를 수행하기 위해 필요한 피리미딘 10에 대한 루이스 산의 적당한 당량은 아민 친핵체가 방향족인 경우에는 0.25-10 당량, 바람직하게는 0.5-3 당량이거나 또는 아민이 지방족 (또는 루이스 산과 여러자리 리간드를 형성할 수 있는 방향족 아민)인 경우에는 0.5-10 당량, 바람직하게는 1-4 당량 범위이다. 적당한 유기 용매는 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에탄, t-부탄올, 에테르, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않으며, 바람직하게는 할로겐화 및 알코올성 용매의 혼합물이다. 적당한 비친핵성 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-에틸아민, 디아자-바이시클로운데켄(DBU) 또는 MP-카르보네이트와 같은 수지 결합 염기를 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는다. 이 과정에 필요한 온도는 -30℃에서 50℃ 범위이며; 바람직하게는 반응은 0℃ 내지 상온에서 수행된다.

반응은 반응의 전체 수득률 또는 선택성에 대한 임의의 역효과 없이, 단일 단계 또는 몇 가지 연속 단계로 수행될 수 있을 것이다.

화학식 11의 화합물은 1차 또는 2차 아민인 HNR⁵R⁶(5)와 혼합되었을 때, R⁵ 및 R⁶가 독립적으로 수소, 방향족 기 또는 지방족 기를 나타내거나, NR⁵R⁶과 함께 4-11원 방향족 또는 지방족 고리를 형성할 수 있는 화학식 12의 화합물을 합성하는데 유용하다. 달리, 화학식 11의 화합물은 산소 또는 황 친핵체의 첨가에 의해, 각각 화학식 13a 또는 13b의 화합물을 합성하는데 유용하다. 화학식 11(X는 할라이드 또는 퍼플루오로알킬술포네이트)의 화합물은 팔라듐 촉매에 의한 탄소-탄소 결합 형성을 통해 R⁷이 방향족 또는 지방족 기인 화학식 14 또는 15a/b의 화합물을 합성하는데 또한 유용하다.

화학식 12-15의 화합물은 예를 들어, 포유동물의 암과 같은 비정상적 세포 성장의 치료에 유용하다. 예를 들어, 화합물 12-15는 단백질 키나아제의 저해제이다. 특히, 화학식 12의 화합물은 특정 수용체 및 비-수용체 티로신 키나아제, 예를 들어 FAK(국소 부착 키나아제)의 선택적 저해제이다. 이들과 같은 화합물들은 미국특허 출원번호 10/734,039(변호사 도켓번호 PC25339) 및 10/733215(변호사 도켓번호 PC25937)에 기재되어 있다.

다음의 예들은 본 발명 화합물의 합성을 예시한다. NMR 데이터는 백만분율로 보고되어 있으며 시료 용매로부터의 중수소 고정위상을 기준으로 하였다. 상업적인 시약들은 추가 정제 과정 없이 사용되었다. THF는 테트라히드로푸란을 의미하며 DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다. 크로마토그래피는 .040 mm 실리카 겔을 이용하여 수행되고 플래쉬 크로마토그래피 조건 하에서 실행된 컬럼 크로마토 그래피를 의미한다. 저분해능 질량 스펙트럼(Low Resolution Mass Spectra)(LRMS)은 50/50의 아세토니트릴/물 혼합물을 이온화제로서의 0.1% 포름산과 함께 사용하는 피슨스 대기압 화학 이온화(Fisons Atmospheric Pressure Chemical Ionization) 플랫폼 상에서 기록되었다. 모든 비-수용액 반응은 편의를 도모하고 수득률을 최대화하기 위해 질소 대기 하에서 수행되었다. 감압 하에서의 농축은 회전식 증발장치가 사용되었다는 것을 의미한다. 방향족 또는 지방족 아민 친핵체들은 구입되어 추가 정제과정 없이 사용되었거나 또는 당업자에게 알려진 표준 아민 합성 방법에 의해 합성되었다.

아래의 합성 및 실시예에서 분석 HPLC 크로마토그래피가 언급된 곳에서 사용된 일반적인 조건들은 다르게 지시되지 않는 한, 다음과 같다. 사용된 컬럼은 150 mm의 길이와 4.6 mm의 내부 지름을 갖는 ZORBAX RXC18 컬럼(휴렛 팩커드(Hewlett Packard)에 의해 제조)이다. 시료는 휴렛 팩커드-1100 시스템 상에서 측정된다. 10분 동안에 걸쳐 100퍼센트 암모늄 아세테이트/아세트산 완충액(0.2 M)으로부터 100퍼센트 아세토니트릴로 되게 하는 구배 용매법이 사용된다. 그 시스템은 그리고 나서 1.5분 동안 100퍼센트 아세토니트릴로, 그리고 나서 3분 동안 100퍼센트 완충용액으로 세정 주기를 진행한다. 이 기간 동안의 흐름 속도는 3 mL/분으로 일정하다.

실시예 1

2,4- 디클로로 -5- 트리플루오로메틸피리미딘의 합성:

5-트리플루오로메틸우라실(250 g 1.39 몰) 및 옥시염화 인(655 mL, 6.94 몰, 5 당량)을 오버헤드 교반기, 환류 컨덴서, 부가 깔대기 및 내부 열전쌍을 갖춘 3 L 4목 플라스크에 충진시켰다. 진한 인산(85 중량%, 9.5 mL, 0.1 당량)을 슬러리에 한번에 첨가하면서 질소 대기 하에서 내용물을 유지시켰고, 온화한 발열이 야기되었다. 그리고 나서 반응 내부 온도가 첨가가 끝날 때에 85-90 ℃에 이를 수 있는 속도로 디이소프로필에틸아민(245 mL, 1.39 몰, 1 당량)을 한 방울씩 15분 동안 첨가하였다. 아민 첨가가 끝났을 때, 반응 혼합물은 균질의 연한 오렌지색 용액이었다. 가열을 시작하고, 오렌지색 용액을 100℃에서 20시간 동안 유지하였는데, 이 시간대의 반응 혼합물의 HPLC 분석은 출발 물질이 소모되었다는 것을 보여주었다. 외부 가열을 제거하고 플라스크 내용물을 40℃로 냉각하고 나서, 급냉 포트의 온도를 10℃에서 15℃ 사이로 유지하면서 3N HCl (5 L, 10 당량) 및 디에틸 에테르 (2 L)의 냉각된 혼합물에 한 방울씩 첨가하였다. 층을 분리하였고, 수용액 층을 에테르 (1 L)로 한 번 추출하였다. 혼합된 유기 층을 혼합하고, 세정액이 중성이 될 때까지 물로 세정하고(세정액 1.5 L × 5), MgSO₄로 건조시키고, 농축하여 96% 순도(HPLC)의 연한 귤색 오일 288 g (95% 수득률)을 얻었다. 이 물질은 증류(79 mmHg에서 109℃의 끓는점)에 의해 더욱 정제될 수 있다.

실시예 2

일반적인 비선택적 아민 첨가 과정

방법 A: (2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민 (9) 및 (4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-p-톨릴-아민 (8)의 혼합물. DCE/t- 부탄올 (20 mL)에 녹아 있는 5-트리플루오로메틸-2,4-디클로로피리미딘(500 mg; 2.3 mmol) 용액에 4-메틸아닐린(247 mg; 1 당량)을 첨가한 후에 트리에틸아민(1.1 당량)을 한 방울씩 첨가하였다. 밤새 교반한 후에 반응물은 농축되고 에틸 아세테이트에 흡수되어서, 포화 NaHCO₃로 세정되고, Na₂SO₄로 건조되고, 용매가 제거되었다. 분석 HPLC 분석을 통해 조반응물이 8과 9의 1.4:1 혼합물을 포함하고 있다는 것을 밝혔다. 얻어진 이성질체 혼합물을 표준 구배(Waters XTerra Prep MS C₁₈ 컬럼 5 m, 50×50 mm; 40-90% ACN/H₂O 중의 0.1% NH₄OH 75 mL/분, 15분 구배 용리)를 이용하여 시마즈(Shimadzu) 분취용 HPLC 시스템 상에서 분리하여 (2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일)-p-톨릴-아민(9)(122 mg): ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ2.35 (s, 3H), 6.99 (br s, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ163.9, 157.6, 156.0 (q, J = 5 Hz), 136.1, 133.7, 130.0, 123.8 (q, J = 270 Hz), 122.8, 106.6 (q, J = 32 Hz), 21.2; HPLC 체류시간: 7.236분. LRMS (M+): 288.1, 290.1. 및 (4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-p-톨릴-아민(8)(205 mg): ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 2.33 (s, 3H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H);¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) 160.9, 157.6 (br), 134.9, 134.8, 129.9, 122.8 (q, J = 269 Hz), 121.1, 113.7 (q, J = 34 Hz), 21.1; HPLC 체류시간: 8.137분. LRMS (M+): 288.1, 290.1. 을 얻었다. 단일 결정 X선 분석에 의해 두 이성질체의 구조를 확인하였다.

루이스 산을 이용한 아민의 일반적인 선택적 첨가 과정

방법 B: (4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-p-톨릴-아민(8). 1:1 DCE/t-부탄올 (80 mL)에 녹아 있는 5-트리플루오로메틸-2,4-디클로로피리미딘(2 g; 9.2 mmol) 용액에 염화 아연(에테르에 녹아 있는 1 M 용액 11 mL; 1.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 4-메틸아닐린(988 mg; 1 당량)을 첨가한 후에 DCE/t-BuOH 10 mL에 녹아 있는 트리에틸아민(1.03 g; 1.1 당량) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후에 반응물을 농축하였다. 분석 HPLC 분석을 통해 조반응물이 5% 미만의 이성질체 9를 포함하고 있다는 것을 밝혔다. 메탄올로부터의 결정화 후에 원하는 생성물 8을 흰 고체(2.25 g; 85%)로서 얻었다. HPLC 체류시간: 8.169분. LRMS (M+): 288.2, 290.1

다른 다양한 아민에 대해 방법 B를 적용하면 아래에 약술된 물질들을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는 다른 다양한 2-아미노-4-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘을 합성할 수 있다.

5-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-1,3-디히드로-인돌-2-온: ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.29 (s, 2H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz), 7.51 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ177.0, 161.3, 158.7 (br), 140.7, 132.8, 126.9, 123.7 (q, J = 268 Hz), 121.0, 118.7, 111.2 (q, J = 32 Hz), 109.6, 36.7; HPLC 체류시간: 5.759분. LRMS (M+) 329.1, 331.1.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-(4-메톡시-페닐)-아민: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.80 (s, 3H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 161.1, 157.6 (br), 157.2, 130.3, 123.2, 122.9 (q, J = 269 Hz), 114.5, 113.5 (q, J = 34 Hz), 112.5, 55.7; HPLC 체류시간: 7.550분. LRMS (M+) 304.2, 306.1.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-(4-니트로-페닐)-아민: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.80 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 24 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 23 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ 160.7, 158.9 (q, 4.5 Hz), 158.6, 145.7, 142.7, 125.6, 123.3 (q, J = 269 Hz), 120.0, 113.8 (q, J = 34 Hz); HPLC 체류시간: 7.720분. LRMS (M+) 318.3, 320.3.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-(3,4-디클로로-페닐)-아민: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.39 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 160.2, 159.8, 157.6 (q, J = 5 Hz), 137.2, 133.2, 130.9, 127.9, 112.6 (q, J = 270 Hz), 121.9, 119.5, 115.0 (q, J = 34 Hz); HPLC 체류시간: 8.837분. LRMS (M+) 342.1, 344.1.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-o-톨릴-아민: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.30 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 161.5, 159.7, 157.8 (q, J = 4.5 Hz), 135.4, 131.1, 127.0, 126.3, 124.0, 122.8 (q, J = 270 Hz), 113.8 (q, J = 34 Hz), 18.3; HPLC 체류시간: 7.663분. LRMS (M+) 288.1, 290.1.

(3-클로로-페닐)-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 60.4, 159.7, 157.6 (q, J = 4.5 Hz), 138.8, 135.1, 124.6, 122.6 (q, J = 269 Hz), 120.4, 118.3, 114.7 (q, J = 34 Hz); HPLC 체류시간: 8.301분. LRMS (M+) 308.1, 310.1.

(4-클로로-페닐)-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 160.5, 159.7, 157.6 (q, J = 5 Hz), 136.2, 129.8, 129.4 122.7 (q, J = 270 Hz), 118.6, 114.4 (q, J = 34 Hz) ; HPLC 체류시간: 8.316분. LRMS (M+) 308.1, 310.0.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-메틸-p-톨릴-아민: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.36 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.39 (br s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 162.4, 159.1, 157.2, 141.3, 137.3, 130.4, 126.4, 123.2 (q, J = 269 Hz), 111.7 (q, J = 34 Hz), 39.6, 21.4; HPLC 체류시간: 8.708분. LRMS (M+) 302.2, 304.1.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-(3-옥사졸-5-일-페닐)-아민: ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.44 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.78 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ 161.2, 158.9 (br), 158.4, 152.6, 151.0, 139.8, 130.2, 128.5, 123.6 (q, J = 269 Hz), 122.9, 121.2, 120.1, 116.4, 112.3 (q, J = 34 Hz); HPLC 체류시간: 7.374분. LRMS (M+) 341.2, 343.1.

4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤자미드: ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.26 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.44 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.87 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ 168.0, 161.0, 158.9 (br), 158.4, 141.8, 129.6, 129.0, 123.5 (q, J = 268 Hz), 119.9, 112.6 (q, J = 34 Hz); HPLC 체류시간: 5.605분. LRMS (M+) 317.1, 319.3.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민: ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 3.15 (s, 3H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ 60.9, 158.9 (br), 158.5, 143.9, 135.3, 128.8, 123.4 (q, J = 269 Hz), 120.4, 113.3 (q, J = 34 Hz), 44.5; HPLC 체류시간: 6.542 분. LRMS (M+) 352.1, 354.1.

4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드: ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.25 (s, 2H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.1, 2H), 8.85 (s, 1H), 10.98 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ 161.0, 158.9 (br), 158.5, 142.2, 139.2, 127.3, 123.5 (q, J = 269 Hz), 120.3, 113.0 (q, J = 33 Hz); HPLC 체류시간: 5.983 분. LRMS (M+) 353.2, 355.2.

아민 친핵체가 지방족 또는 루이스 산에 대해 여러자리 리간드로서 작용할 수 있는 방향족 아민인 그러한 경우들에 있어서는, 추가 당량의 루이스 산이 반응 을 선택적으로 진행하도록 하는데 필요하다.

방법 C: N-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-N',N'-디메틸-벤젠-1,4-디아민: 1:1 DCE/t-부탄올 (20 mL)에 녹아 있는 5-트리플루오로메틸-2,4-디클로로피리미딘(500 mg; 2.3 mmol) 용액에 염화 아연(에테르에 녹아 있는 1 M 용액 5.1 mL; 2.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민(313 mg; 1 당량)을 첨가한 후에 DCE/t-BuOH 5 mL에 녹아 있는 트리에틸아민(279 mg; 1.1 당량) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후에 반응물을 농축하였다. 25% H₂O/메탄올로부터의 결정화 후에 생성물을 엷은 녹색 고체(531 mg; 73%)로서 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2.83 (s, 6H), 6.69 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 161.3, 158.8 (br), 158.5 (br), 148.3, 128.2, 123.8 (q, J = 268 Hz), 123.0, 113.1, 110.8 (br), 41.0; HPLC 체류시간: 7.901 분. LRMS (M+) 317.3, 319.3.

다른 다양한 아민에 대해 방법 C를 적용하면 아래에 약술된 물질들을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않는 다른 다양한 2-아미노-4-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘을 합성할 수 있다.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-(2-메톡시-페닐)-아민: ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.90 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ 160.4, 159.3, 157.5 (q, J = 4.5 Hz), 148.6, 127.4, 124.1, 122.9 (q, J = 269 Hz), 121.1, 119.8, 113.7 (q, J = 34 Hz), 110.4, 56.0; HPLC 체류시간: 8.151분. LRMS (M+) 304.2, 306.2.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-(4-메틸-벤질)-아민: ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2.23 (s, 3H), 4.46 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 8.57 (2s, 1H), 8.98 (m, 1H); HPLC 체류시간: 8.238분. LRMS (M+) 302.0, 304.0.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-시클로헥실-아민: ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1.10 (m, 1H), 1.23 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.55 (2 br s, 1H); HPLC 체류시간: 8.548분. LRMS (M+) 280.1, 282.1.

(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-시클로헥실메틸-아민: ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0.86 (m, 2H), 1.11 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.64 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 8.55 (m, 2H); HPLC 체류시간: 9.039분. LRMS (M+) 294.1, 296.1.

4-클로로-2-피페리딘-1-일-5-트리플루오로메틸-피리미딘: ¹H NMR (CDCl₃-d₆, 400 MHz) δ 1.60 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 8.36 (s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 100 MHz) δ 161.5, 159.1, 157.2 (q, J = 4.5 Hz), 123.4 (q, J = 268 Hz), 109.8 (q, J = 34 Hz), 45.4, 25.9, 24.7; HPLC 체류시간: 8.915분. LRMS (M+) 266.1, 268.2.

***

본 발명은 여기에서 기재된 특정 실시태양에 의해 권리범위가 한정되지 않아야 한다. 실제로, 여기에서 기재된 것들을 비롯한 본 발명의 다양한 변형이 앞서 말한 설명 및 수반한 도면들로부터 당업자들에게 자명해질 것이다. 그러한 변형들은 첨부된 청구항들의 권리범위 내에 속하도록 의도되었다.

여기에서의 모든 특허, 출원, 간행물, 시험방법, 문헌, 및 다른 자료들은 전체로서 본원에 의해 참고로 인용되고 있다.

Claims

하기 화학식 10의 화합물을 루이스 산 및 비친핵성 염기의 존재 하에 화학식 3 (HNR³R⁴)의 아민과 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 화학식 11의 화합물의 제조 방법.

< 화학식 10 >

< 화학식 11 >

상기 식들 중, X¹은 이탈기이고; X²는 이탈기이고; R³ 및 R⁴는 수소, 방향족 기 및 지방족 기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이거나; 또는 -NR³R⁴와 함께 4-11원 방향족 또는 지방족 고리를 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, X¹ 및 X²가 할라이드, 아릴술포네이트, 알킬술포네이트, 퍼 플루오로알킬술포네이트, 아릴술피네이트 또는 알킬술피네이트로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 서로 같거나 다른 이탈기인 방법.
제2항에 있어서, X¹ 및 X²가 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 할라이드인 방법.
제3항에 있어서, X¹ 및 X²가 클로라이드인 방법.
제1항에 있어서, 상기 아민(HNR³R⁴)이 방향족 아민이고, 피리미딘 10의 양에 대해 0.25-10 당량의 루이스 산이 사용되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 아민(HNR³R⁴)이 방향족 아민이고, 피리미딘 10의 양에 대해 0.5-3 당량의 루이스 산이 사용되는 방법.
제5항에 있어서, 루이스 산이 Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag, 및 Cu로 구성된 군으로부터 선택된 금속 이온의 염인 방법.
제7항에 있어서, 상기 루이스 산이 Zn 또는 Mg의 염인 방법.
제7항에 있어서, 상기 루이스 산이 ZnCl₂인 방법.
제1항에 있어서, 상기 아민(HNR³R⁴)이 지방족 아민이거나 루이스 산에 대해 여러자리 리간드로서 작용할 수 있는 방향족 아민이고, 피리미딘 10의 양에 대해 0.5-10 당량의 루이스 산이 사용되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 아민(HNR³R⁴)이 지방족 아민이거나 루이스 산에 대해 여러자리 리간드로서 작용할 수 있는 방향족 아민이고, 피리미딘 10의 양에 대해 1-4 당량의 루이스 산이 사용되는 방법.
제10항에 있어서, 루이스 산이 Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag, 및 Cu로 구성된 군으로부터 선택된 금속 이온의 염인 방법.
제12항에 있어서, 상기 루이스 산이 Zn 또는 Mg의 염인 방법.
제12항에 있어서, 상기 루이스 산이 ZnCl₂인 방법.