TWI226331B

TWI226331B - Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Info

Publication number: TWI226331B
Application number: TW091114990A
Authority: TW
Inventors: Scott D Edmondson; Michael H Fisher; Dooseop Kim; Malcolm Maccoss; Emma R Parmee
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2001-07-06
Filing date: 2002-07-05
Publication date: 2005-01-11
Also published as: ES2344846T3; BE2007C047I2; US20030100563A1; CY2007019I1; DOP2002000438A; EA200501805A1; DK1625847T3; US20060270679A1; NO2007010I2; PL367279A1; IS7062A; CN1524082A; DK1412357T3; DE60210093T2; PL196278B6; US7125873B2; DE60210093D1; US20170348309A1; NO321999B1; BRPI0210866B1

Description

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發明背景糖尿病種由於多重誘發目子料致的疾病過程， ’。^病係、X π服葡萄糖耐性試驗，於空腹狀態或投予葡萄糖後血漿葡萄糖濃户4古斗、> 辰度升同或咼血糖為其特徵。持續性或未 f控，的高血糖造成罹病率的增高及死亡的提早。經常葡萄糖異常之體内平衡直接間接與脂質、脂蛋白以及載脂蛋白的*改.¾:以及其它代謝病及血流動力學疾病有關聯。因此第2』糖尿病病人有特高的巨觀以及微觀血管併發症的風險，ib等併發症包括冠心、病、中風、周邊血管病、高血壓、、腎病變、神經病變及視網膜病變。因此於臨床上處理與j療糖尿病，治療性控制葡萄糖之體内平衡、脂質代謝及高血壓具有關鍵重要性。、糖尿病通常分成兩種形式。第丨型糖尿病或稱做胰島素_ 依賴型糖尿病（IDDM)，病人之胰島素產量極少或未產生任何胰島素’胰島素為調節葡萄糖利用之激素。於第2型糖尿病或稱做非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)，病人經常有血漿胰島素濃度與非糖尿病個體相等或甚至更高，但 NIDDM病人於主要胰島素敏感組織包括肌肉、肝臟及脂肪組織對於胰島素對葡萄糖代謝及脂質代謝刺激作用產生抗阻’血漿胰島素濃度雖然增高但不足以克服嚴重胰島素抗阻。騰島素抗阻主要並非由於胰島素接受器數目的減少，反而係由於後胰島素接受器結合缺陷，該項機轉目前尚未明瞭。此種對胰島素反應的抗阻結果導致於肌肉對葡萄糖再 ______ -5- 本紙張尺度適财a @家鮮(CNS) M規格(21GX撕公董)— 1226331 A7 ------ —_ B7 五、發明説明（2 ) 吸收、氧化及儲存之胰島素活化作用不足，以及於脂肪組織胰島素壓抑脂防分解不足，以及於肝臟葡萄糖的製造及分泌的抑制不足。目則可使用 < 第二型糖尿病治療實質上已經多年未變， 2現有其限制。雖然運動以及減少膳食對熱量的攝取可顯著改：糖尿病病情，但此種、冶療方法之順從性不佳，原因在方、已、纟二g彳貝於靜坐不動的生活方式以及食量過大，特別疋〇问量飽和月曰肪之食物食用過量。經由投予刺激胰臟沒細胞分泌更多量胰島素之磺醯脲類（例如托布它麥 (tolbutamide)及葛皮載（giipizide))或美葛替奈 (meglitinide)，及/或當磺醯脲類或美葛替奈無效時經由注射胰島素來提高血漿胰島素濃度，可導致胰島素濃度夠高而可刺/敖騰島素技i阻組織。但由於投予月夷島素或胰島素分泌類似物（磺醯脲類或美葛替奈）可能導致血漿葡萄糖過低的風險，且可能因血漿胰島素濃度增高而造成胰島素抗阻私度升南。縮二胍類提高胰島素敏感度，可獲得高血糖的略U矯正。但兩種縮二胍類芬風明及麥風明 (metformin)可把着生乳酸中毒以及嗔心/腹离。麥風明的負作用比芬風明少，經常處方用於治療第2型糖尿病。葛塔宗類（glitaz〇nes)(亦即5·^基，塞唑啶-2,4•二酮類）是較為新近提出之化合物類別，具有改善多種第2型糖尿 =症狀之潛力。此種藥劑實質提高若干第2型糖尿病動物貫驗模式之肌肉、肝臟及脂肪組織之胰島素敏感度，結果獲侍血漿葡萄糖濃度升高之部分或完全矯正而未發生低血本紙張尺度適财S ®冢標準(CNS) A4規格(2“撕公爱6 一----- 裝訂

.線 1226331 五、發明説明（二）上市的葛彡合禾類為過氧化物酶小體增殖劑活化接受器⑽aR)促效劑，主要屬於ppAR_y亞型。一般認為 PPAR-γ促效作用使用葛塔宗類觀察得胰島素敏化的改善。更新近適應用於治療第2型糖尿病之pp ar_丫促效劑為以' 丫或占亞型或其組合形式促效劑，大部分案例之化學與葛塔宗類不同（換言之，其非為嘍唑啶二酮類）。使用某些葛^ 7Κ頒例如車葛塔冢（tr〇ghtaz〇ne)出現嚴重負作用（例如肝毒性）。其它治療糖尿病之方法目前仍在研究當中。晚近介紹且仍在發展當中的新穎生物化學方法包括使用心葡萄糖芬酶抑制劑（例如阿卡播斯（acarb〇se))以及蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑治療。訂屬於二肽基肽酶IV(「DP-IV」或「DPIMV」）抑制劑之化e物目糾也正研艽作為糖尿病特別第2型糖尿病治療用藥。例如參考W0 97/40832，w〇 98/ 19998，美國專利第 5,939,560號，生物有機醫藥化學函件，6(1〇)，ιΐ63_ 1 166( 1996);以及生物有機醫藥化學函件，6(22),2745_ 2748( 1996)。DP-IV抑制劑用於治療第2型糖尿病之用途係基於DP-IV於活體内容易失活化仿升糖素（glucag〇n)肽_ l(GLP-l)以及胃抑制肽（GIP)。GLIM&GIp為腸降血糖素 (incretins)，於攝取食物時產生。腸降血糖素刺激胰島素的製造。抑制DP-IV結果導致腸降血糖素失活化的減少，如此又導致腸降血糖素刺激胰臟製造胰島素效果的增高。因此DP-IV的抑制導致血清胰島素增加。較好腸降血糖素本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） I22633l 五、發明説明（只有在食用食物時才由喜触不會在不當的時間例如因此預期阶㈣抑制導致血糖過低(低血糖)。間提向胰島素濃度’可能 ^ ^ J 。因此預期Dp-IV的抑制可增加姨島素而未提高低血捧碩私..,^ °險，低血糖是使用胰島素分泌類似物時 < 危險性負作用。如此處討論，DM V抑制劑也有其它治療用途。DM V抑制劑今日尚未經過徹底研究，特別用於糖尿病以外的其它用途。需要新穎化合物，發現改良的Dp_IV抑制劑可用於治療糖尿病以及其它潛在疾病及病情。發明概要本％明係有關作為二肽基肽酶丨乂抑制劑之化合物（「Dp_ iv抑制劑」）’其可用於治療或預防二肽基肽酶ιν相關疾病，例如糖尿病，特別為第2型糖尿病。本發明亦係關於一種包含此等化合物之醫藥組成物，以及此等化合物及組成物用於預防或治療二肽基肽酶IV相關疾病之用途。發明之詳細說明本發明係關於式I化合物： … NH2〇 Ar、

裝玎其中：

Ar為無取代或經以1至5個R3取代之苯基，其中r3分別 -8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1226331 A7 B7 五、發明説明（選自下列組成的組群： (1) 鹵原子， (2) C〗·6烷基，其為直鏈或分支且 4未經取代或經以1至5 個鹵原子取代，二^ i 土 3 (3) 0C丨·6烷基，其為直鏈或分支又且為未經取代或經以1 至5個_原子取代，以及 (4) CN ； X係選自下列組成的組群： (1) N，以及 (2) CR2 ； R1及R2分別選自下列組成的組群·· ⑴氫， (2) CN， (3) (^·1()烷基，其為直鏈或分支且為未經取代或經以夏至 5個自原+或苯基取R，該苯基為未經取代或經以工至$個分別選自 i 原子、CN、OH、R4、〇r4、NHS〇2R4、 s〇2r4、c〇2h&C〇2Ci_6烷基（其中0〇2〇16烷基為直鏈或分支）之取代基取代， (4) 表基其為未經取代或經以1至5個齒原子取代，該苯基為未經取代或經以1至5個分別選自鹵原子、CN、〇Η、 R4、OR4、NHS02R4、S〇2R4、CC^HKCC^Cu烷基（其中 c〇2CN6^基為直鏈或分支）之取代基取代，以及 (6)5或6貝雜5哀其可為飽和或未飽和包含1至4個分別選自N、S及Ο之雜原子，雜環為未經取代或經以1至3個分別裝訂 1226331 五、發明説明（選自氧基、0H、卣原子、入成基、及％ 6卜燒基及〇〜燒基為直鏈或分支且視需要經:二基= 取代）之取代基取代；土国原子 R4為C,.6烷基其為直鏈或分支且為未經取代或經以⑷個分別選自商原子、C〇2HM〇2Ci.决基（其中c〇2c,4基為直鏈或分支）之基團取代，及其醫藥可接受性鹽及其個別非對映異構物。本發明Γ具體實施例包括式Ia化合物：

其中X、Ar及R1定義如此處；及其醫藥可接受性鹽及其個別非對映異構物。本發明之另一具體實施例包括式Ib化合物：

lb 其中Ar及R1定義如此處；及其醫藥可接受性鹽及其個別非對映異構物。本發明之一具體實施例包括式I c化合物·· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) -10-

1226331 A7 B7 五發明説明（

Ar

Ic 其中Ar、R1及R2定義如此處；及其醫藥可接受性鹽及其個別非對映異構物。本發明中，較好Ar為苯基，其為未經取代或經以i至5個分別選自下列組成之組群之取代基取代： ⑴氟， (2) 溴，以及 (3) CF3。本發明中，更好Ar係選自下列組成的組群： U)苯基， (2) 2-氟苯基* (3) 3,4-二氟苯基， (4) 2,5-二氟苯基， (5) 2,4,5-三氟苯基， (6) 2-氟-4-(三氟甲基）苯基，以及 (7) 4-溴-2,5-二氟苯基。本發明中，較好R1係選自下列組成的組群：(1) 氫，以及 (2) Ci_6烷基，其為直鏈或分支且為未經取代或經以苯基或1-5個氟取代。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

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五、發明説明（本發明中，更好R1係選自下列組成的組群·· ⑴氫， (2) 甲基， (3) 乙基， (4) CF3， (5) CH2CF3， (5) CF2CF3， (6) 苯基’以及 (7) 芊基。本發明中，更好R1係選自下列組成的組群： ⑴氫， (2) 甲基， (3) 乙基， (4) CF3，以及 (5) CH2CF3。本發明中，又更好R1為氫或CF3。本發明中，較好R2係選自： (1) 氫， (2) Ci_0fe基’其為直鏈或分支且為未經々甘u n或經以 °CH3 (3)苯基，其為未經取代或經以1-3個分別選自氣及OCF3之取代基取代。本發明中，更好R2係選自下列組成的組群： ⑴氫， -12 -

1226331 A7 B7 五、發明説明（9 ) (2) 甲基， (3) 乙基， (4) CF3， (5) CH2CF3， (5) CF2CF3， (6) 苯基， (7) (4-甲氧基）苯基， (8) (4-三氟甲氧基）苯基， (9) 4-氟苯基，以及 (10) 3,4-二氟苯基。本發明中，又更好R2為CF3或CF2F3。本發明中，較好R3為F、Br或CF3。本發明化合物含有一或多個非對稱中心，因而可呈外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構物、非對映異構物混合物以及個別非對映異構物。本發明化合物有一個非對稱中心於/3-碳原子。依據分子之各個取代基性質而定，可存在有其它非對稱中心。各個此種非對稱中心將分別產生兩種光學異構物，預期全部可能的光學異構物、以及非對映異構物混合物、以及純質或部分純化化合物皆涵括於本發明之範圍。本發明涵蓋全部此等化合物之異構形式。若干此處所述化合物含㈣屬雙鍵，但除非特別載明，否則包括E及Z幾何異構物二者。若干此處所述化合物可呈互變異構物存在，互烧昱具有晶圓之不同附著點伴隨由一或多個雙鍵位移：例如物 -13- 1226331 A7

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五、發明説明（u 無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鎸、兑鐵、鐘、鑊、|孟鹽類、亞鐘、4甲、制、鋅等。特佳為銨、舞、鍰、钟及肩鹽。固體形式〈鹽可呈多於-種晶體結構存在，也可呈水合物形式。衍生自醫藥可接受性有機無毒鹼之鹽包括第一、第二、及第三胺鹽、經取代之胺鹽包括天然經取代之胺鹽、環狀胺鹽以及鹼性離子交換樹脂鹽，例如精胺酸、菜鹼、咖啡因、膽鹼、Ν，Ν，-二苄基伸乙基二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、伸乙基二胺、Ν-乙基-嗎啉、Ν-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海卓巴明（hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡萄糖胺、嗎琳、喊p井、喊咬、聚胺樹脂、波卡因 (procaine)、嘌呤類、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三胺、胺丁三醇（tromethamine)等。本發明化合物為驗性時，可由醫藥可接受性無毒酸製備鹽’包括無機酸及有機酸。此等酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁缔二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、巴母酸（pamoic acid)、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特佳為擰檬酸、氫溴酸、氫氯酸、順丁婦二酸、磷酸、硫酸、反丁晞二酸及酒石酸。須了解，用於此處，述及式I化合物也包括其醫藥可接受性鹽。如熟諳技藝人士了解，齒或齒原子用於此處意圖包括 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

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1226331 A7 B7 五、發明説明氟、氯、溴及碘。同理，於Cw烷基之CN8定義為該基囷含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳呈直鍵或分支排列，因此烷基特別包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基'第三丁基、戊基、己基、庚基及辛基。同理’例如於C〇烷基之c〇定義為表示存在有一個直接共價鍵。被標示為分別經以取代基取代之基團可分別經以多個此種取代基取代。用於此處「雜環」一詞意圖包括5或6員環系其係屬於下表列舉之範圍：苯并咪唑基、苯并二呤垸基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并嘧嘮唑基、苯并*** 基、苯并嘧吩基、苯并二咩唑基、苯并二唑基 '卡巴唑基、卡巴啉基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、啕哚啉基、啕哚基、啕哚畊基、啕唑基、異苯并呋喃基、兴Μ丨嗓基、異0奎琳基、異P塞峻基、異tr号峻基、奈淀基、呤二唑基、呤唑基、吡畊基、吡唑基、吡啶并吡啶基、塔呼基、p比咬基、Π密症基' ΪΙ比嘻基、4p林基、0查淋基、喳吟啉基、四唑基、4二唑基、噻唑啶基、喧哇基、 α塞吩基、二σ坐基、P「丁症基、1，4 -二。号统基、六氫氮雜革基、哌畊基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、硫嗎嘛基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并嘧吩基、二氫 +并σ号峻基、二氫吱喃基、二氫味峻基、二氫Μ丨嗓基、二氫異喝唑基、二氫異嘍唑基、二氫呤二唑基、二氫巧嗅基、二氫吡畊基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫4二唑基、二氫4唑基、二氫4吩基、二氫***基、二氫吖丁啶 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 裝訂

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五、發明説明（13 A7 B7

丞、亞甲二氧苯異喳啉基及四氫噻吩基本發明將以實例及此處揭示之化合物之用途舉例說明屬於本發明額之料化合物包括選自下列實例揭，合物及其醫藥可接受性鹽及其個別非對映異構物組成的組群。本化合物可用於需要抑制二ϋ基肽酶^之病人例如哺乳類抑制二肽基肽酶IV之方法’包含投予有效量化合物。本 =係關於使用此處揭示化合物作4二肢基㈣ιν活性抑除了靈長類如人類外’多種其它哺乳類可根據本發明方法處理。哺乳類例如包括但非限於牛、羊 '山羊 … 犬、描、天竺鼠、大鼠或其它牛、羊、馬、犬、貓、齧告類或鼠類種屬^該方法也可用於其它種屬例如禽：雞）。本發明進-步係關於一種製造於人體或動物體抑制二肽基肢酶IV活性之藥物之方法，包含組合本發明化合物與醫藥可接受性載劑或稀釋劑。本方法處理之個體通常為哺乳類較好為人類包括雄性或雌性，而#需要抑制二肢基肢酶Ιν。「治療有效量」一詞表示該化合物將提引出組織、系統、動物或人體之生物或醫藥反應而孩反應為研究學者、獸醫師、醫生或其它臨床工作人員所尋求之反應。「組成物」一詞用於此處意圖涵蓋包含特定成分特定數 -17-

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二及任一種由特定成分以特定量組合而直接或間接獲仔的產物。有關醫藥組成物—詞意圖涵蓋—種產物其包含活性成分、以及組成載劑之惰性成分，以及任一種經由任二種成分組合、錯合或凝聚、或由其中一或多種成分溶解、或由其中一或多種成分之其它類型反應或交互作用而直接或間接獲得之產物。如此，本發明之醫藥組成物涵盍經由混合物本發明化合物及醫藥可接受性載劑製成之 4、種”且成物。§藥可接雙性」一詞表示載劑、稀釋劑或賦形劑必須與配方之其它成分相容而對接受者無害。裝「投藥」或「投予」化合物一詞須了解表示提供本發明化合物或本發明化合物之前驅藥給需要治療的個體。

•線根據本發明化合物用作為二肽基肽酶J V活性抑制劑可由業界已知方法獲得證實。抑制常數測定如後。使用酶基質 Gly-Pro-AMC進行連續螢光檢定分析，該酶基質可藉Dp_ IV割斷而釋放出螢光AMC離去基。描述此種反應之動力學參數說明如後：Km=50 μΜ ; kact=75 s·丨；kcat/Km=1.5xl06 Ms 典型反應含有約50 pM酶、50 μΜ Gly-Pro-AMC及緩衝液（100 mM HEPES，pH 7·5，0.1毫克/毫升BSA)總反應容積100微升。使用360奈米之激光波長以及460奈米之發光波長於96孔平板螢光計連續監視AMC的釋放。此種情況下，於25 °C於30分鐘產生約0.8 μ M AMC。此種研究產生之酶為可溶性（穿膜領域及胞質延長除外）人類蛋白質，於桿病毒表現系統（Bac-To-Bac，Gibco BRL)製造。Gly-Pro-AMC及GLP-1水解動力學常數係符合天然酶之參考文 _ -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1226331 A7 B7

獻數值。為了測量化合物之解離常數，添加抑制劑於 DMSO溶液至含酶及酶基質反應（終dMS0濃度為1%/全部實驗皆係使用前文說明之標準反應條件於室溫進行。為了測定解離常數（Ki)，藉非線性回歸將反應速率帶入麥克曼藤（Michaelis-Menton)競爭抑制方程式。重複再現解離常數之誤差典型低於兩倍。

特別下列實例化合物具有於前述檢定分析中，抑制二肚基肷酶iv之活性，通常具有IC5G小於約} μΜ。此種結^指示化合物用作為二肽基肽酶IV活性抑制劑之特有活性。裝訂

一肢基Ji _ IV( DP-IV)為細胞表面蛋白質，其具有宽廣多種生物功能。有寬廣組織分布（腸、腎、肝、騰、胎盤、胸腺、脾、上皮組織、血管内皮、淋巴細胞及骨髓細胞、血清），以及具有組織類型之細胞類型不同的表現程度。DP-IV係與Τ細胞活化標記CD26完全相同，於試管試驗中可割斷多種免疫調節肽、内分泌肽、及神經趾。提示此種肢_於人體或其它種屬之多種疾病過程可能扮演某種角色。如此本化合物可用於預防或治療下列疾病、病症及病情之方法。第@尿_病..及相關病症：已經確知腸降血糖素gLIM& GIP於活體内被DP-IV所快速失活化。使用Dp-iV·/·^缺陷小私進行研丸以及初步臨床研究指出Dpjv的抑制提高 GLP-1及GIP穩怨濃度，結果導致葡萄糖耐性改善。類似 GLP-1及GIP，可能涉及葡萄糖調節之其它升糖素族群肽也 • 19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1226331 A7 B7 五、發明説明（16 可藉DP-IV失活化（例如PACAp、升糖素）。此等肚藉〇㈣失活化也於葡萄糖體内平衡扮演某種角色。因此本發明之DP_IV抑制劑可用於治療第2型糖尿病，以及用於治療及預防多種經常伴隨著第2型糖尿病之病情，包括代謝性X症候群、反應性低血糖、以及糖尿病性血脂異常。肥胖（討論如後）為另-種常見於第2型糖尿病之病 h ’肥胖使用本發明化合物治療也有效。下列疾病、病症及病情係與第2型糖尿病相關，因此可藉本發明化合物處理而治療、控制或於某些病例預防··（U 咼血糖，（2)葡萄糖耐性低，（3)胰島素抗阻，（叫肥胖， (5)脂質障礙，（6)血脂異常，（7)血脂過高，（㈧血中三酸甘油酯過高，（9)血中膽固醇過高，（1〇)HDL濃度低， (ll)LDL濃度高，（12)動脈粥狀硬化及其後遺症，（13)血管狹窄，（14)激躁性腸症候群，（15)發炎性腸病包括克隆氏症及潰瘍性結腸炎，（16)其它發炎病情，（17)胰炎， (18)異常肥胖，（19)神經退化疾病，（2〇)視網膜病變， (2 1)腎病變，（22)神經病變’（23) X症候群，（24)卵巢雄激素過高（多囊性卵巢症候群）以及其它胰島素抗阻屬於其中一種組成元體的病症。 H · DP-IV抑制劑可用於治療肥胖。此係基於觀察得 GLP-1及GLP-2對食物攝取及胃部排空的抑制作用。於人體外在投予GLP-1而顯著減少食物的攝取以及減慢胃部的排空（美國生理期刊277，R910-R916( 1999))。大氣及小鼠 ICV投予GLP-1也對食物的攝取產生重大影響（自然醫藥2 , -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1226331 A7 B7 五、發明説明（17 ) 12 54-125 8( 1996))。此種對進食的抑制作用未見於GLP- 1R("0小鼠’指示此種效果係透過腦部接受器媒介。類似GLP -1，GLP-2也可藉DP-IV調節。icV投予GLP-2也可抑制食物的攝取，類似GLP-1觀察得的效果（自然醫藥6 ， 802-807(2000))。 ϋ激素缺陷:DP-IV抑制作用可用於治療生長激素缺陷，此種效果係基於下述假說，可刺激生長激素由腦垂腺前葉分泌之肢亦即生長激素釋放因子（GRF)於活體内藉DP-IV割斷（W〇 oo/wm7)。下述資料證實GRF為内生性酶基貝·（ 1)試管中GRF被有效割斷而產生失活化產物(3尺卩[3-44] (BBA 1122，147-153( 1992)) ; (2) GRF於血漿快速分解成為GRF[3-44];此種快速分解可藉DP-IV抑制劑戴波廷 (dipr〇tin)A抑制；以及（3) GRF[3-44]出現於人類GRF轉移基因小鼠的血漿（臨床研究期刊83，1533-1540 ( 1989))。如此DP-IV抑制劑可用於生長激素分泌類似物的相同適應症範圍。曼道傷害· Dp-IV抑制劑用於治療腸道受傷的可能性係由研究結果提示，研咒指出仿升糖素肢_2( GLP-2)可能是DP· IV的内生性酶基質，可抑制對腸道上皮之趨向性效應（調節肽90，27-32(2000))。投予GLP_2導致齧齒類的小腸質量增加，於結腸炎以及腸炎的大鼠實驗模式中可緩和腸道傷害。免^抑制:基於研究指示DP-IV作用於T細胞的活化以及化學激肽的處理、以及DP-IV抑制劑於活體疾病模式的效 _____________- 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱Γ------- 裝訂

Μ 1226331 A7 B7 五、發明説明（18 ) 果，指示DP-IV抑制可用於調節免疫反應。DP-IV顯然與 CD26相同，CD26為活化免疫細胞之細胞表面標記。CD26 的表現係由免疫細胞分化肽及活化肢調節。一般認為CD26 於T細胞活化的試管研究模式係作為共同刺激分子。多種化學激肽於倒數第二位置含有脯胺酸，推定可保護化學激肽不會因非特異性胺基肽酶分解。其中多種於試管内可藉 DP-IV處理。若干例中（RANTES，LD78- /3，MDC，伊歐泰欣（eotaxin)，SDF-Ια)，割斷導致趨化性檢定分析以及發訊檢定分析之活性改變。若干案例（RANTES)中，接受器選擇性顯然也可修改。於試管内細胞培養系統識別出多種化學激肽之N端截頭形式包括預測DP-IV水解產物。 DP-IV抑制劑顯示於動物移植及關節炎研究模式為有效免疫抑制劑。波帝屏（Prodipine)(脯胺酸-脯胺酸-二苯基· 膦酸酯）為DP-IV之不可逆性抑制劑顯示可加倍大鼠心臟異種移植的存活時間由7曰至14日（移植63，1495-1500 ( 1997))。DP-IV抑制劑於大鼠之膠原及烷基二胺誘發關節炎模式進行試驗，顯示後腳腫脹程度顯著改善具有統計學意義（國際免疫藥理期刊19，15-24( 1997)，免疫藥理學 40，21-26( 1998))。DP-IV於多種自體免疫病包括類風濕性關節炎、多發性硬化、葛蕾夫氏病及橋本氏甲狀腺炎被向上調節（今日免疫學20，3 67-3 75( 1999))。 HIV感染：由於多種抑制HIV入侵細胞之化學激肽為DP-IV 之可能酶基質，故DP-IV的抑制也可用於治療或預防HIV感染或愛滋病（今曰免疫學20，367-375( 1999))。以SDF-la -22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）裝訂

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為例，割斷可降低抗病毒活性（PNas 95，633 ι_ 6( 1998))。如此透過抑制Dp_IV穩定SDF]a預期可降低 HIV的感染力。 - 由於DP-n/涉及造血，故DP_IV抑制可用於治療或預防造血作H DP_IV抑制劑Val_B㈣办。於塞羅佛麥 (cyclophosphamide)誘生嗜中性血球缺乏之小鼠研究模式可刺激造血（W0 99/56753)。病症:因多種涉及多種神經元處理過程之胜肽於試管試驗可藉DIMV割斷，故DP_IV抑制可用於治療或預防多種神經元或精神病症。因此Dp-Iv抑制劑用於治療神經元病症有療效。腦内啡-2、^卡梭嗎啡（⑽贿phin)以及物質P皆於試管試驗顯示為DP_IV之酶基質。各種情況下，試管内的割斷高度有效，具有kcat/Km〜1〇6 或以上。於大乳止痛作用之電擊跳起試驗模式中DIMV抑制劑顯示 •，”員著效果，綰效果與是否存在有外生性腦内_ _2無關（腦研九 815 ’ 278-286 (1999)) 〇膣由於包括dp-iv在内的數種胞外肽酶表現的增減，於正常細胞轉成惡性表線型期間觀察到，故 DP-ΐν抑制可用於治療或預防腫瘤侵襲與轉移（實驗醫藥期刊190，301-305( 1999))。此種蛋白質之向上以及向下調節顯然為組織及細胞類型特異性。例如(：：1：)26/]：)?_1乂表現增加可於Τ細胞淋巴瘤、Τ細胞急性淋巴母細胞性白血病、細胞何生甲狀腺癌、基底細胞癌及乳癌觀察到。如此DP-IV抑制劑可用於治療此等癌症。 ________-23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）裝訂

•線 1226331 A7 B7 五、發明説明（20 ) 直性攝護腺彳巴大:因患有病人的攝護腺組織發現dp_ IV活性增高，故DP-IV抑制可用於治療良性攝護腺肥大（歐洲臨床化學，臨床生物化學期刊30，333-338( 1992；)；)。趙:蟲活動力男性避孕:DP-IV抑制可用於變更精蟲活動力以及用於男性避孕，原因在於***中攝護腺小體亦即對精蟲活動力具有重要性之***衍生小器官具有極高度DP-IV活性（歐洲臨床化學臨床生物化學期刊3〇 , 333_ 338( 1992)” 盡齦炎:由於DP-1 V活性出現於齒齦裂隙流體，某些研究中DP-IV活性與牙周病嚴重程度有交互關係，故Dp-IV的抑制可用於治療齒錄炎（口腔生物學論文集3 7 , 1 6 7 -17 3 ( 1992)” 鬆-月病..•因GIP接受备存在於成骨細胞，故DP-IV抑制可用於治療或預防鬆骨病。本發明化合物可用於治療如下一或多種病情或疾病··（ ^ ) 高血糖，（2)葡萄糖耐性低，（3)胰島素抗阻，（4)肥胖， (5)脂質障礙，（6)血脂異常，（7)血脂過高，（8)血中三酸甘油醋過高’（9 )血中膽固醇過高，（丨〇 ) HDL濃度低， (ll)LDL濃度高，_(12)動脈粥狀硬化及其後遺症，（13)血管狹窄，（14)激躁性腸症候群，（15)發炎性腸病包括克隆氏症及潰瘍性結腸炎，（16)其它發炎病情，（17)胰炎， (1 8 )異常肥胖，（丨9 )神經退化疾病，（2 〇 )視網膜病變， (2 1)腎病變，（22)神經病變，（23)χ症候群，（24)卵巢雄激素過高（多囊性卵巢症候群），（25)第2型糖尿病，（26) -—__-24- 本紙張尺度適用巾國目家標準(CNS) Μ規格(2lQχ挪公爱)

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•線 1226331 A7 ___ B7 ^、發明説明（21 ~) " '~" 生長激素缺陷，（27)嗜中性血球缺乏，（28)神經元病症， (29)腫瘤轉移，（30)良性攝護腺肥大，（32)齒齦炎，㈠高血壓，（3 4)鬆骨病以及其它可經由抑制Dp-lv*治療或預防的疾病。本化合物進一步可組合其它藥劑用於預防或治療前述疾病、病症及病情。本發明化合物可組合一或多種藥物用於治療、預防、抑制或改善式I化合物或其它藥物有用的疾病或病情，此處藥物組合比任一種單獨藥物更安全或更有效。此等其它藥物可藉常用投藥途徑及數量與式I化合物同時或循序投予。當式I化合物與一或多種藥物同時投藥時，以含有此種其它藥物以及式I化合物呈單位劑型之醫藥組成物為佳。但組合治療也包括式I化合物以及一或多種其它藥物係以不同的重疊投藥計畫投予治療。也預期當組合一或多種其它活性成分使用時，本發明化合物及其它活性成分可以比較個別單獨使用更低的劑量使用。如此，本發明之醫藥組成物除了式I化合物外，含有一或多種其它成分。可組合式I化合物投藥包括分開投藥或於同一醫藥組成物才又藥之其它活性成分例如包括但非限於： (a) 其它二肽基肽酶iv (DP-IV)抑制劑； (b) 胰島素敏化劑包括（丨）pp ary促效劑如葛塔宗類（例如車葛塔宗、皮葛塔宗（pioglitazone)、恩葛塔宗 (englitazone)、MCC-555、羅希葛塔宗（rosiglitazone)等）及其它PPAR配位子包括PPARa/γ雙重促效劑例如KRP-297 _— —_-25-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） !226331 A7 B7 ) 五、發明説明（22 以及PPARa -促效劑如菲諾費克酸（fenofii3ric acid)衍生物 (真費波吉（gemfibrozil)、克洛費貝（ci〇fibrate)、菲諾費貝 (fenofibrate)及卑澤費貝（bezafibrate))，（ii)縮二胍類例如麥風明及芬風明，以及（iii)蛋白質酿胺酸磷酸酶-IB (p丁 1B)抑制劑； (c) 騰島素或擬騰島素作用劑； (d) 續醯脲類及其它胰島素分泌類似物例如托布它麥及葛皮載、美葛替奈及相關物質； (e) α -葡萄糖嘗酶抑制劑（例如阿卡播斯）； (f) 升糖素接受器拮抗劑例如述於W0 98/04528、W0 99/01423，WO 00/39088及WO 00/69810 ; (g) GLP-1、擬GLP-1作用劑及GLP-1接受器促效劑如 WO 00/42026及WO 00/59887之揭示； (h) GIP及擬GIP作用劑例如揭示於WO 00/58360以及 GIP接受器促效劑； (i) PACAP，擬PACAP作用劑及PACAP接受器3促效劑例如揭示於W0 01/23420 ; (j) 膽固醇下降劑例如（i) HMG-CoA還原酶抑制劑（洛史塔；丁（lovastatin)、幸史塔，;丁（simvastatin)、帕史塔汁 (pravastatin)、芙史塔汀（fluvastatin)、亞托史塔、;丁 (atorvastatin)、瑞史塔汀（rivastatin)、伊塔史塔汀 (itavastatin)、洛蘇史塔汀（rosuvastatin)及其它史塔汀類），（ii)隔離劑（消膽胺、柯雷提波（colestipol)及交聯葡萄糖二燒胺基燒基衍生物），（iii)於驗醇、於驗酸或其鹽、 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐) 1226331 A7 B7 五、發明説明（23 (iv) PPARoc促效劑如菲諾費克酸衍生物（真費波吉、克洛費貝、菲諾費貝及卑澤費貝），（v) ρρΑΚα/γ雙重促效劑如 KRP-297 ’（ vi)膽固醇吸收抑制劑例如冷麵固醇及伊澤提麥（ezetimibe)，（Vii)醯基CoA :膽固醇醯基轉移酶抑制劑例如亞維希麥（avasimibe)及（viii)抗氧化劑如波布可 (probucol); (k) PPAR 5促效劑，例如揭示於w〇 97/28 149 ; (l) 抗肥胖化合物例如芬芙拉明（fenfluramine)、德芬芙拉明（dexfenfluramine)、芬特明（phentermine)、希布車明 (sibutramine)、歐立斯泰（〇rlistat)、神經趾γ5抑制劑以及石3腎上腺激性接受器促效劑； (m) 迴腸膽酸轉運因子抑制劑；以及 (η)預期用於發炎病情之藥劑例如阿司匹靈、非類固醇杬災藥、糖皮貝固醇類、亞祖菲定（azulfidine)及環氧合酶 2選擇性抑制劑。前述組合不僅包括本發明化合物與另一種活性化合物的組合，同時也包括於兩種或多種其它活性化合物的組合。，限制性實例包括式!化合物於兩種或多種選自縮二胍：、磺醯脲類、HMG-CoA還原酶抑制劑、ppAR促效劑、ρ丁ρ· 1Β抑制劑、其它DP_IV抑制劑以及抗肥胖化合物等活性化合物的組合。同理’本發明化合物可組合其它可用於治療/預防/抑制或改善本發明化合物有用之疾病或病情之藥物。此等其它藥物可藉常用途徑以及常用量與本發明化合物同時或循序 —----- ---- - 27 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) μ規格(训χ 297公爱j " — 24 五、發明説明（技：。:本發明化合物與一或多種其它藥物同時使用時，二了t發明化合物外含有此等其它藥物之醫藥組成物為二如此’本發明之醫藥組成物除本發明化合物外包括也含有一或多種其它活性成分。 =明：合物之化合物對第二活性成分重量比可依據各種成刀《有效劑量改變及決定。通常須使用有效劑量。如 ::本：明化合物組合另一種藥劑使用時，本發明化。物對^樂劑之重量比通常為约嶋：i至約i麵， ::Γ=·1至約1 ·· 2°0。本發明化合物與其它活性成分屬於前述範圍，但各例中須使用有效劑量之各種 :種組合中，本發明化合物及其它活性劑可技樂2外，-種组成分的投予可在另—種藥劑之投予月IJ、同時或隨後進行。本發明化合物可經口、腸道外(例如肌肉、腹内 '靜 f、腦池内注射或輸注、皮下注射或植入）、經吸入 :·、經鼻、經***'經直腸' 經舌下或經局部途徑投樂’本發明化合物可單獨或組合調配成含有習知盔毒可接受性載劑、佐劑、及酶劑適合經各途徑投藥之位劑型碉配劑。除了用於治療溫血動物如小鼠、大θ :體牛、羊、犬、猫、猴等外’本發明化合物可有效:於 =予本發^合物用之醫藥組成物可方便地製備成單位 ”土，或可藉藥業眾所周知之任一種方法製備。全部方法 10X297公釐) 本纸張尺度適财準(CNS) A4規格(2 -28 ^^1 !226331 ^^1

皆包括將活性成分組合載南八、ϋ ^ Μ — 4 λ 1 ^ 載訓構成一或多種附屬成刀。通常醫樂組成物係經由 ^ ^ t,i ^ , v m ^ 知活性成分均勻緻密地組合液月豆載劑或細分固體載劑或二 ^ Μ… ^ 右有所需將產物成形為預疋剩配劑製成。醫藥組成物中， .. 中/舌性目的化合物之涵括量係足夠對疾病過程或病情產「，丄^ "座生預疋效果又量。用於此處、、且成物厂詞意圖涵蓋包含特定成分之特定量之產物，以及由特定成分以特定量組合而直接或間接獲得的任一種產物。含活性成分之醫藥組成物例如可呈適合口服使用劑型例如叙劑、+片、***錠、水性或油性懸浮液劑、分散性散劑或粒劑、乳液劑、硬或軟膠囊劑、或糖漿劑或跳劑。意圖供口服使用之組成物可根據醫藥組成物製造業界已知之任種方法製備，此種組成物含有一或多種選自甜味劑、矯未浏著色劑及保藏劑組成的組群之任一種化學劑，俾提供美感怡人之醫藥製劑。錠劑含有活性成分混合適合用於製造錠劑之無毒醫藥可接受性賦形劑。此等賦形劑例如為惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉，造粒及崩散劑如玉米澱粉或褐藻酸；黏結劑如澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。鍵劑可為未包衣，或可藉已知技術包衣來延遲於胃腸道的朋散及吸收’因而提供較長時間的持續作用。例如可採用時間延遲材料如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酿。也可藉美國專利4,256，108、4，166,452及4,265,874所述技術包衣而形成控制釋放之滲透壓治療錠。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)

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Μ 1226331 A7 B7 五、發明説明 26

口服用調配劑也可呈硬明膠膠囊其中活固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；其中活性成分混合水或油介質如花生油、油0 性成分混合惰性或呈軟明膠膠囊液體石犧或撤才覽水性懸浮液劑含有活性成分混合適合用於製造水性懸浮液劑之賦形劑。此等賦形劑為懸浮劑例如羧甲基纖^ = 鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基·吡咯啶酮、西黃蓍膠及***膠；分散劑或濕潤劑可為天然磷脂例如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物如聚氧伸乙基硬脂酸酯；或環氧乙烷與長鏈脂肪酸之縮合產物如十七伸乙基氧鯨蠟醇；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯之縮合產物如聚氧伸乙基山梨糖醇一油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐類部分酯之縮合產物，例如聚伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯。水性懸浮液劑也含有一或多種保藏劑例如乙基、或正丙基、對-羥苯甲酸酯、一或多種著色劑、一或多種矯味劑、以及一或多種甜味劑如蔗糖或糖精。油性懸浮液劑可經由將活性成分懸浮於植物油如花生 ’甴橄彳見油、芝麻油或椰子油或懸浮於礦物油如液體石蠟凋配，由性懸浮液含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟。甜未⑷如糾述者及橋味劑可添加其中而獲得可口口服製劑。此等組成物可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸保藏。 α適合用於藉加水製備水性懸浮液劑之可分散散劑及粒劑才疋供活性成分混合分散或濕潤劑、懸浮劑及一或多種保藏

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Λ 1226331 A7 B7 五、發明説明（ 27 劑。適當分散或濕潤劑及懸浮劑以前文說明者為例。也可存在有其它賦形劑如甜味劑、矯味劑及著色劑。本發明之醫藥組成物也可呈水包油型乳液劑。油相可為植物油如橄欖油或花生油或礦物油如液體石蠟或其混合物。適當乳化劑包括天然樹膠如***膠或西黃蓍膠、天然磷脂類如大豆磷脂、卵磷脂以及衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯類或部分酯類例如聚山梨糖醇一油酸酯以及部^酯環氧乙烷之縮合產物如聚氧伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯。乳液也含有甜味及矯味劑。糖漿及酏劑可使用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇或庶糖碉配。調配劑也含有潤滑劑、保藏劑、及矯味及劑。醫藥組成物可呈無菌注射用水性或油性懸浮液劑。此等，浮劑可使用適當分散劑或濕潤劑及前述懸浮劑調配。無囷〉王射用製劑也可於無毒腸道外投藥可接受性稀釋劑或溶劑之無菌注射溶液或懸浮液，例如於丨，3-丁二醇之溶液。有用之可接受性媒劑及溶劑有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外無菌固^由習用作為溶劑或懸浮介質。用於此項目的可採用任一種品牌的固定油包括合成一 ·或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用於注射劑。本發明化合物也可呈栓劑劑型供直腸投予藥物使用。此種組成物（製法係將藥物混合適當非刺激性賦形劑，該賦形劑於常溫為固體但於直腸溫度為液體，因此將於直腸溶化而釋放出藥物。此等物質包括可可脂及聚乙二醇類。

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,線 -31 - 1226331 A7 B7 五、發明説明（28 供局部使用，採用含本發明化合物之乳膏劑、軟膏劑、凍膠劑、溶液劑或懸浮液劑等。（用於本案目的，局部投藥包括口部洗劑及漱口水。本發明之醫藥組成物及方法進一步包含如此處所述其它治療活性化合物，其常用於治療前述病理情況。於治療或預防需要抑制二肽基肽酶IV活性之病情時，適當劑量通常為每日每千克病人體重約0.01至500毫克分成單劑或多劑投藥。較好劑量約為〇· 1至約250毫克/千克/日；更好約0 · 5至約1 〇〇毫克/千克/曰。適當劑量約〇〇 1至2 5 〇毫克/千克/曰，約0.05至約1〇〇毫克/千克/曰或約〇1至5〇毫克 /千克/曰。於此範圍劑量可為〇.〇5至〇·5、〇,5至5或5至50毫克/千克/日。供經口投藥，組成物較好係呈錠劑劑型含有 1·〇至1000毫克活性成分特別10、5 0、10 〇、15 〇、2〇〇、 25.0、 50.0、75·0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、 400.0、 500.0、600.0、750.0、800.0、90〇.〇及 1000·0 毫克活性成分用於對欲治療病人做症候性劑量調整。化合物可以每日1至4次較好每日1或2次投藥。當治療或預防本發明化合物之適應症亦即糖尿病及/或高血糖或血中三酸甘油酯過高或其它病症時，當本發明化 =物係以每千克動物體中約0.丨毫克至約1〇〇毫克之^日劑量投藥較好呈每日單劑或平分多劑每日2至6次投藥或呈持續釋放劑型投藥時可獲得滿意的結果。例如對大部分哺乳動物而言，總每日劑量為約i.O毫克至約_毫克，較好約 1毫克至約50毫克。以70千克成人為例，總每曰劑量通常 -32-

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約為7¾克至約350毫克。此種用法用量可調整而獲得最理想的治療反應。但須了解特定病人之特殊劑量及投藥頻次可改變，將依據多種因素決定，包括採用的特定化合物活性，該化合物之代謝安定性及作用時間長短、病人年齡、體重、一般健康情況：性別、飲食、投藥模式及時間、***率、藥物組 ^特足病情嚴重权度、以及接受治療的宿主決定。如下反應圖及實例將舉例說明若干製備本發明化合物之方法。起始物料係根據業界已知或此處舉例說明之程序製備。本發明化合物可由/3胺基酸中間物如式π中間物以及經取代之雜環中間物如式山中間物，使用標準肽偶合條件Ζ 應接著脫去保護製備。中間物之製備述於如下反應圖。

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線此處Ar、X及Ri定義如前以及ρ為適當氮保護基如第三丁氧羰基、节氧談基或9 -苟基甲氧黢基。反應圖1 P、、严 1) isoBuOCOCI, Et3N P^NM ^

Ar\^Y〇H 2) CH2N2_^

-I 〇 3) PhC02Ag 0H -33-

1226331 發明説明一式II化合物為市售、參考文獻已知、或可藉多種熟諳技蟄人士已知方法製備。一種常用途徑舉例說明於反應圖 1。酸1可由市面上購得或方便由對應胺基酸製備，其製法係例如經由使用二碳酸二第三丁酯（用於p==B〇c)、甲醯苄醯氯（用於P=Cbz)或N-(9-芴基甲氧羰基氧）丁二醯亞胺（用於P=Fm〇c)保護，使用氯甲酸異丁酯及鹼如三乙胺或二異丙基乙基胺處理，接著使用重氮甲烷處理製備。然後結果所得之重氮酮使用苯甲酸銀於溶劑如甲醇或水性二呤烷處理，可遵照Sewald等人合成837( 1997)之程序接受超音波處理獲得沒胺基酸Π。如熟諳技藝人士已知，用於製備對應純質沒胺基酸II，可使用對應純質〇6胺基酸上。獲得此等化合物之另一種途徑可參考下列综論·· Ε· ，万胺基酸之對映異構選擇性合成，編輯Wiley_VCH，紐約： 1997年；Juaristi等人，Aidrichimica Acta，27 , 3( 199句； Cole等人，四面體，32，9517(1994)。反應圖2

裝訂

•線

化合物m為市售、參考文獻已知或可方便藉熟諳技藝人士熟悉之多種方法製備。-種方便方法顯示於反應圖2。未飽和衍生物1例如經由使用氫氣及催化劑如鈀/碳或氧化 -34-

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1226331 A7 B7 五、發明説明（32 ) 升高溫度縮合獲得处_。反應圖5

裝另一種製備化合物Illb其中X為N之途徑舉例說明反應圖 5。化合物係根據前文摘述方法採用二氯吡畊替代氯吡畊i製備。然後化合物使用催化劑如氧化鉑進行催化氫化獲得化合物Illb呈一鹽酸鹽。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂

線 1226331 A7 B7 五、發明説明（33 反應圖6

裝中間物II及III係於標準肽偶合條件下偶合，例如使用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）甲二醯亞胺（EDC)、1-羥苯并三嗤（HOBT)及鹼通常為二異丙基乙基胺於溶劑如Ν,Ν-二曱基甲醯胺（DMF)或二氯曱烷於室溫經3至48小時時間偶合獲得中間物11，如反應圖6所示。然後以Boc為例，保護基係使用三氟乙酸或甲醇系氯化氫去除獲得預定胺L。若有所需產物藉再結晶、濕磨、製備性薄層層析術、矽膠急速層析術如W.C. Still等人，有機化學期刊43，2923( 1978)所述，或HPLC而由非期望的副產物中純化。藉HPLC純化之化合物可呈對應鹽分離。可以相同方式達成中間物之純化。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 訂

線 1226331

右干例中’反應圖6所述由偶合反應獲得之中間物^於去除保護基之前例如可藉由操縱x*Rl取代基修改。此等操縱包括但非限於熟諳技藝人士常用之還原、氧化、烷化、醯化及水解反應。某些情況下，可變更執行各種反應之順序俾輔助反應或避免非期望的反應產物。提出下列實例因而可更完整了解本發明。此等實例僅供舉例說明之用而非視為囿限本發明。中間物1

1，1-二曱某Λ氧羰基）胺基1 -4-(2 5-二氟苯基、I ^基乙氧羰基5·二氟笨基丙|

H 於0.5克（2.49毫莫耳）2,5-二氟-〇1^苯基丙胺酸於5毫升第一丁醇之，谷液内循序加入1.5毫升2 N氫氧化納水溶液及 543愛克二碳酸二第三丁酯。反應於周圍溫度攪拌16小時及以乙酸乙醋稀釋。有機相循序以1 N鹽酸及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。粗製物質藉急速層析術（矽膠’ 97 : 2 : 1二氯甲烷：甲醇：乙酸）純化獲得671毫克標 -^―17—_____-38- 本紙張尺度適用中g g家標準(CNS) Μ規格公爱） 1226331 A7 B7 五、發明説明（35 ) 題化合物。MS 302 (M+1)。步驟B. (R.S)-3-r(l 二甲基乙氧羰基）胺某 (2,5-二獻茉某）丁-2-酮於2.23克（7.4毫莫耳）（R，S)-N-(1，1-二甲基乙氧羰基）_ 2,5-二氟苯基丙胺酸於100毫升***之溶液内於〇。(：循序加入1·3 7毫升（8.1毫莫耳）三乙胺及0.931毫升（7.5毫莫耳）氯甲酸異丁酯，反應於此溫度攪拌1 5分鐘。然後加入冷重氮甲烷醚系溶液至黃色持續不退，又持續攪掉16小時。藉逐滴加入乙酸淬熄過量重氮甲烷，反應於乙酸乙酯稀釋，循序以5%鹽酸飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。藉急速層析術（矽膠，4 : 1己烷：乙酸乙酯）純化獲得1.5克重氮酮。1H NMR(500 MHz，CDC13) 5 7.03-6.95(m3 1H), 6.95-6.88(m, 2H)， 5.43(bs， 1H)， 5.18(bs，1H), 4.45(bs， 1H)，3 · 19-3 · 12( m，1Η)，2·97、 2.80(m，1H)，1.38(s，9H)。步驟C. (3R)-34(1,1-二甲基乙氣羰基）胺基1-4-(2,5-二顧. 苯基）丁酸於2.14克（6.58毫莫耳）（11，3)-3-[(1，卜二甲基乙氧羰基）胺基]-1-重氮-4-(2,5-二氟-苯基）丁-2-酮溶解於100毫升甲醇之溶液内於-30°C循序加入3.3毫升（19毫莫耳）二異丙基乙基胺及302毫克（1.32毫莫耳）苯甲酸銀。反應以乙酸乙酯稀釋前攪拌90分鐘，以2 N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水循序洗滌。有機相以硫酸鎂脫水，真空濃縮，對映異構物藉製備性對掌HPLC(開洛派克（Chiralpak) AD管柱， __-39- __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）裝訂

总 1226331 A7 B7 五、發明説明（36 ) 5%乙醇於己烷類）分離獲得55〇毫克預定（R)-對映異構物，其首先洗提出。此種物質溶解於5 〇毫升四氫呋喃：甲醇： 1 N氫氧化鋰（3 : 1 : 1)混合於5〇°C攪拌4小時。反應經冷卻，以5 %稀鹽酸酸化及以乙酸乙酯萃取。合併有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得360毫克標題化合物呈白色發泡固體。4 NMR(500 MHz，CDC13) 6 7.21(m， 1H)，6.98(m，2H)，6.10(bs，1H)，5.05(m，1H)，4.21(m， 1H)，2.98(m，2H)，2.60(m，2H)，1.38(s, 9H)。中間物2

LiE)-3-[( 1,1-二甲基乙氧羰基）胺某1-4_Γ2_氟·4·(三氣甲基）苯基1 丁酸堂驟 Α. (2五:5S)-2,5-二氫-3·6-二曱氫-2-(2，-氟-4、（三氟甲基）芊基）-5-異丙某毗畊於3.32克（18毫莫耳）市售（2S)-2,5-二氫-3,6-二甲氧-2-異丙基吡畊於100毫升四氫呋喃之溶液内於_7〇。〇加入12毫升 (19毫莫耳）1.6 Μ丁基鋰於己烷類之溶液。於此溫度攪拌 20分鐘後，加入5克（19.5毫莫耳）2-氟-4-三氟甲基芊基溴於20毫升四氫呋喃，持續攪拌3小時隨後將反應溫熱至周 ___ -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1226331 A7 B7 五、發明説明（37 ) 圍溫度。反應以水淬熄，真空濃縮，及以乙酸乙酯萃取。合併有機相以鹽水洗滌’脫水，及真空濃縮。藉急速層析術（矽膠，0-5%乙酸乙酯於己烷類）純化獲得5·5克標題化合物。咕 NMR(500 MHz，CDC13) 5 7.33-7 25(m，3Η)， 4.35-4.31(m，1H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，3 6〇(t，a， J-3.4 Hz)? 3.33(dd5 1H5 J=4.65 13.5 Hz), 3.03(dd? 1H5 J=7, 13.5 Hz), 2.25-2.15(m5 1H)，1.0(d5 3H? J=7 Hz)5 0.66(d，3H，J=7 Hz)。步一蹲Β· (R)-N-( 1，1-二甲基乙氧黢基三氣甲甚）苯墓-丙胺酸甲酯於 5.5 克（15¾ 莫耳）（2 R，5S)-2,5-二氫-3,6-二甲氧-2-(2,_ 氣-4 -(二氟甲基）卞基）-5 -異丙基井於5〇毫升乙腈：二氯甲烷（10 : 1)混合物之溶液内加入80亳升1 n三氟乙酸水溶液。反應攪拌6小時，真空去除有機溶劑。加入碳酸鈉直到溶液為驗性（>pH 8)，然後反應以1 〇〇毫升四氫吱喃稀釋，加入10克（4 6耄莫耳）二碳酸二第三丁酯。所得漿液授摔16小時，真空濃縮’以乙酸乙酯萃取。合併有機相以鹽水洗滌’脫水及真2濃縮。藉急速層析術（石夕膠，2 〇 %乙酸乙醋於己 '丨元類）純化獲仔5 · 1克標題化合物。1 η NMR( 5 00 MHZ，CDCl3)5 7.38-7.28(m，3H)，5.10(bd，1H)，4 65-3.98(m，1H)，3.76(s，3H)，3.32-3.25(m，1H)，3.13_3 〇5(m， 1H)，1.40(s，9H)。歩驟_____(R)~N~( 171-一甲某乙氧談基氣二氣甲某）苯某-丙胺酸_ ___ -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1226331 AT B7 Ί 五、發明説明（38 5·1克（14毫莫耳）（R，S)-N-(1，1_二甲基乙氧羰基）-2-氟-4-(三氟曱基）苯基-丙胺酸甲酯於350毫升四氫呋喃：甲醇·· 1 N氫氧化鋰（3 : 1 : 1)之混合物之溶液於5〇°c攪摔4 小時。反應經冷卻，以5%稀鹽酸酸化及以乙酸乙酯萃取。合併有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得4.8 克標題化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD) (5 7.45-7.38(1X1， 3H)，4.44-4.40(m，1H)，3·38-3·33(ιη，1H)，2,98(dd，1H， J=9.6，13·5 Hz)，1.44(s，9H)。步驟.D· (3R)-3-「（l,l-二甲基乙氧蕤某、胺其 (三氟甲基）苽某1 丁酸於3.4克（9.7毫莫耳）步驟C產物於60毫升四氫呋喃之溶液内於0°C循序加入2.3毫升（13毫莫耳）二異丙基乙基胺及ι·7 毫升（1 3毫莫耳）氯甲酸異丁酯，反應於此溫度攪拌3〇分鐘。然後加入重氮甲烷醚系***液至黃色持續不退為止，繼續攪拌16小時。藉逐滴加入乙酸淬熄過量重氮甲烷，反應以乙乙醋稀釋及循序以5 %鹽酸、飽和碳酸氫納水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。藉急速層析術 (矽膠，9 : 1己烷：乙酸乙酯）純化獲得〇5克重氮酮。〇·5 克（1.3 3毫莫耳）重氮酮溶解於丨00毫升甲醇之溶液内於循序加入0·7毫升（4毫莫耳）二異丙基乙基胺及32毫克（0·13 毫莫耳）苯甲酸銀。反應攪拌2小時然後以乙酸乙酯稀釋，循序以2 Ν鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機相以硫酸鎂脫水，真空濃縮及溶解於5〇毫升四氫呋喃··甲醇：1 Ν氫氧化鋰水溶液（3 ·· i ··丨）之混合物，於5〇°c攪拌 _____-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) ' ---- 1226331 A7 B7 五、發明説明（39 ) 3小時。反應經冷卻，以5%稀鹽酸酸化及以乙酸乙酯萃取。合併有機相以鹽水洗條，以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得410毫克標題化合物呈白色發泡固體。4 NMR( 500 MHz，CD3OD)5 7.47-7.33(m，3H)，4.88(bs，lH)，4.26-3.98(m，lH)，3.06-3.01(m，lH)，2.83-2.77(m，lH),2.58-2.50(m，2H)，1.29(s，9H)。中間物3

1111)-3-『（1,1-二甲某乙氣羰基）胺基卜4-(2.4.5三氟苯某、丁步驟八.（28^1^-2.5-二氩二3,6-二甲氣-2-異丙其-1 L2’，4’，5’·三氯羊甚、毗畊標題化合物（3.81克）係由3.42克（18·5毫莫耳）（2S)-2,5-二氫-3,6-二甲氧-2-異丙基p比畊使用中間物2步驟A所述程序製備。1H NMR(500 MHz，CDC13) 5 7.01(m, 1H)， 6.85(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.78(m, 3H)? 3.64(m, 3H), 3.61(m，1H)，3.20(m，1H)，2.98(m，1H)，2.20(m，1H)，〇_99(d，3H，J=8 Hz), 0.62(d，3H，J=8 Hz)。免驟&(1〇-1^(1,1-二甲基乙氧羰基）-2,4,5-三氣苯某而眩 -43 - f紙張尺度適用巾g @家標準(CNS) A4規格(21G><297公爱) — 1226331 A7 B7 五、發明説明（40 ) 酸甲醋於 3.81 克（11.6 毫莫耳）（2S，5R)-2,5-二氫-3,6-二甲氧-2- 異丙基-5-(2’，4’，5’ -三氟-芊基）吡畊於2〇亳升乙腈之溶液内加入20毫升2 N鹽酸。反應攪:摔72小時及真空濃縮。殘餘物溶解於30毫升二氯甲燒，加入1〇毫升（72毫莫耳）三乙胺及9.68克（44.8毫莫耳）二碳酸二第三丁酯。反應攪摔小時，以乙酸乙酯稀釋及循序以1 N鹽酸及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，真空濃縮及藉急速層析術（碎膠，9 : 1己燒類·乙自父乙@旨）純化獲得2 · 4 1克標題化合物。1 η NMR( 500 MHz，CDC13) 5 6.99(m，1Η)，6.94(m，1Η)， 5.08(m，1H)，4.58(m，1H)，3.78(m，3H)，3.19(m，1H)， 3.01(m，1H)，1.41(s，9H)。步驟c· (m:(i，i-二甲基乙氧談基）_2,4·5·三顧萃基丙脖 §1. 標題化合物（2·0 1克）係由2.4 1克（7·5毫莫耳）（r) 1 1 · 一甲基乙氧致基）-2,4,5 -三氟苯基丙胺酸曱@旨使用中間物2 步驟C所述程序製備。MS(M+l)-BOC 220.9。步驟D· (3R)-3-f(l，l-二甲基乙氧羰基）胺甚苯基）丁酸於0.37克（1.16毫莫耳）（R)-N-(l，l-二甲基乙氧羰基）_ 2,4,5-三氟苯基丙胺酸於1〇毫升***之溶液内於-2〇。(^循序加入0.193毫升（1.3毫莫耳）三乙胺及0.18毫升（1.3毫莫耳）氯甲酸異丁酯，反應於此溫度攪拌1 5分鐘。然後加入重氮甲烷冷卻醚溶液直到黃色持續不退為止，又持續攪掉i小 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) "'~' ' '~~- 裝訂

線 1226331 A7 B7 五、發明説明（41 寺，過昼重氮甲燒藉逐滴加入乙酸淬熄，反應以乙酸乙酯稀釋，循序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。藉急速層析術（矽膠，3:1己虼：乙酸乙酯）純化獲得0.36克重氮酮。於〇·35克（115毫莫耳）重氮酮洛解於12¾升1,4-二哼烷：水（5 :丨）之溶液内加入％毫克 (0.113¾莫耳）苯甲酸銀。所得溶液以乙酸乙酯稀釋前以超骨波處理2小時，以丨N鹽酸及鹽水循序洗滌，以硫酸鎂脫水及真2濃縮。藉急速層析術（石夕膠，97 : 2 : 1二氯甲燒：甲醇：乙酸）純化獲得4〇1毫克標題化合物。ιΗ NMR(500 MHz5 CDC13) 5 7.06(m5 1H)5 6.95(m5 1H)5 5.06(bs, 1H), 4.18(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.61(m, 2H)5 1.39(s, 9H)。中間物4

3R) :3二「._(_]，1-二甲基乙基）胺某卜4彳4-溴-2 5·二氣苯基）丁酸步驟A. 4-溴-2,5-二氯芊於2克（8·44毫莫耳）4-溴·2,5-二氟苯甲酸（根據Ishikawa 等人，工業化學期刊，972-979頁，1970年所述程序製備） _____-45- ΐ紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) !226331 A7 B7 五、發明説明（42 於20毫升四氫吱喃之溶液内加入40毫升1 Μ·燒-四氫吱喃複體溶液。溶液回流加熱64小時，冷卻至周圍溫度，加入 100毫升甲醇。然後反應又加熱2小時，冷卻及真空濃縮。藉急速層析術（矽膠，9 : 1己烷：乙酸乙酯）純化獲得1·6克 4-溴-2,5-二氟苄醇。於1.3克（5.6毫莫耳）4-溴-2,5-二氟；醇於20毫升二氯甲烷之溶液内於〇°C加入2.27克（6.7毫莫耳）四溴化碳及1.8克（6.7毫莫耳）三苯基膦。反應於此溫度攪拌2小時，真空去除溶劑，殘餘物以1 〇〇毫升***攪拌。溶液經過遽、真空濃縮及精急速層析術（碎膠’ 9 : 1己院：乙酸乙酯）純化獲得1.5克標題化合物。. 童驟 B. (2S，5R)-2,5-二氫-3,6-二甲氣-2-異丙某-5_rJ4，-溴- 2’，5’-二氣y基）p比ττ井標題化合物（1·61克）係由0.865克（4.7毫莫耳）（2S)-2,5-二氫-3,6-二甲氧-2-異丙基井及1.5克（5.2毫莫耳）4 -漠_ 2，5 -二氟爷基溴使用中間物2步驟A所述程序製備。1 η NMR(400 MHz，CDC13) 5 7.21(m，1Η)，6.97(m，1Η)， 4.25(m，1H)，3.78(s，3H)，3.70-3.64(m，4H)，3.25-3.i8(m 1H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.25-2.16(m, 1H)，l.〇l(d 3H J=8 Hz)，0.65(d，3H，J=8 Hz)。步驟(：.（11)丨-(1，1-二甲基乙氣羰某）-4^^1^_：：^;4：：&1 胺酸甲酯於1.61克（4.14毫莫耳）（28,511)_2,5-二氫-3,6-二甲氧-2-異丙基-5-(4’ -澳-2’，5’-二氟宇基）p比η井於毫升乙猜之，六液内加入10毫升2 N鹽酸。反應攪摔16小時及真空濃縮。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1226331 A7 _____B7 五、發明説明（43~ 殘餘物溶解於30亳升二氯甲烷及加入5·6毫升（4〇毫莫耳）三乙胺及2·2克（10毫莫耳）二碳酸二第三丁酯。反應攪拌16小時’以乙酸乙醋稀釋，循序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗條。有機相以硫酸鎂脫水，真空濃縮及藉急速層析術 (矽膠，9: 1己烷類：乙酸乙酯）純化獲得丨.22克標題化合物。1H NMR(400 MHz，CDC13) 5 7.27-7.15(m，1Η)，6.98- 0.93(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.61-4.55(m，1H)，3.78(s， 3H)，3.23-3.18(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，1.41(s，9H)。兔靂卫_.(!1)-1^(1，1^二甲基乙氧羰基）-4-溴-2,5-二氣胺酸才衣4化合物（1.34克）係由1.4克（3.5毫莫耳）（R) -N-( 1，1 · 二甲基乙氧羰基）-4·溴-2,5-二氟苯基丙胺酸甲酯使用中間物2步驟C所述程序製備。MS(M+ 1) 380.3及382.3。 i驟E· (3RV3-丨（1,1-二甲基乙氣羰基）胺基卜4-ΜΊ 2二5’-二氣苯基）丁酸標題化合物（0.36克）係由0.6克（1.57毫莫耳）（R)-N-(l，i_ 二甲基乙氧羰基）-4-溴-2,5-二氟苯基丙胺酸使用中間物3步驟D所述程序製備。MS(M+ 1)394.1及396.1。實例1

-47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1226331 A7 B7 -- -—— -— '' — ----- 五、發明説明（44 ) 7-『（3R)-3-胺基-4-(3,4-士氟苯基）丁醯基 5,6,7,8-四氫咪唑并丨1,2-al吡畊，二鹽酸鹽_ 步驟A· 2彳三氟甲基）咪唑并m-al吡口井_ 於2-胺基吡畊（5.25克，55.2毫莫耳）於乙醇（12〇毫升）之溶液内加入1-溴-3,3,3-三氟丙酮（5.73毫升，55.2毫莫耳）。反應回流攪摔2 0小時。蒸發去除溶劑後，殘餘物分溶於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。水層以乙酸乙醋萃取（3 次）。合併有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮。殘餘物藉急速層析術（矽膠，1 : 1乙酸乙酯：己烷，然後 100%乙酸乙酯）純化獲得2.35克標題化合物呈固體。1Η NMR( 500 MHz，CDC13) 5 8.02(m，2Η)，8.13(m，1Η)， 9.22(s，1H)。ESI-MS 188(M+1)。步驟&2-(三氣甲某）-5,6,7,8-四氫咪唑#「1.241吡畊於2-(三氟甲基）咪唑并[l，2-a]吡畊（2.0克，l〇.46毫莫耳，得自步驟A)於甲醇（1〇〇毫升）之溶液内加入10%鈀/唉 (400毫克）^混合物於周圍溫度於氫氣氣氛下攪拌14小時。混合物經希萊特（Celite)過滤及以甲醇洗條（3次）。〉慮液經濃縮及藉急速層析術（矽膠，10%甲醇於乙酸乙酯，然後15%甲醇於氯仿含1%水性氫氧化銨）純化獲得1.33克標題化合物呈固體。1H NMR( 500 MHz，CDC13) 5 1.93(bs， 1H), 3.26(t? 2H, J=5.5 Hz), 3.99(t? 2H? J=5.5 Hz), 4.10(s，1H)，7.16(s，1H) o ESI-MS 192(M+1) 0 步—驟C· 74(310-34( M-二甲基乙氧羰基）胺基l-4-( 氣苯基）丁酿基1-2-(三ll甲基）-5,677.8-四氫咪也幷丨〗-2-&~1 -48- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐)~ ' 一

裝訂

線 1226331 A7 B7 五、發明説明（45

吡畊於2-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫咪唑并吡畊（64j毫克，0·34毫莫耳，得自步驟Β)以及（3R)_3-[(1，卜二甲基乙氧羰基）胺基]-4-(3,4-二氟苯基）丁酸（105.9毫克，0.34毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）之溶液内於〇°c加入η〇ΒΤ(54·5毫克，0.42毫莫耳）。反應於〇 °C攪掉1〇分鐘然後加入 EDC(96.6毫克，〇.5〇毫莫耳）。移開冰浴槽後，讓反應於周圍溫度攪拌4小時。混合物經濃縮及藉HPLC(吉爾森 (Gilson) ; YMC-派克普羅（Pack Pro)C18 管柱，100x20 毫米内徑；溶劑梯度由1〇〇/0乙腈，90%水及0.1%三氟乙酸至 90%乙腈，10%水，及0.1%三氟乙酸）純化獲得115毫克標題化合物呈發泡固體。1H NMR(500 MHz，CDC1J 61.36(s 9H)，2.62(m，2H)，2.86(m，2H)，3.34(bs，1H)5 3.86(m， 1H)，4.05(m，4H)，4.85(m，1H)，5·30-5·38(πι，1H)， 6.97(m，3H)，7.28(m，1H” LC/MS 489(M+1)。免麵.7-!~(3!1)-3-胺基-4矸3,4-二氟笨基）丁醯基卜2-(^^ 甲基）-5,6,7,8-四氫咪唑并吡畊，二鹽酸鹽於7-[(311)-3-[(1，1-二甲基乙氧羰基）胺基]-4-(3,4-二氟苯基）丁醯基]-2-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡畊（110.8毫克，0.226毫莫耳，得自步驟C)加入2毫升以氯化氫飽和之甲醇。反應於周圍溫度攪拌1小時。濃縮獲得 89.5毫克標題化合物呈發泡固體。1h NMR( 500 MHz, CD3OD) δ 2.97-3.10(m3 4Η), 3.91-4.34(m，5H), 4.90- 5.04(m，2H)，7·16-7·33(ηι，2H)，8·0 卜8.08(m，1H)。ESI- -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

装訂

線 1226331 A7 B7 五、發明説明（46 MS 389(M+ 1)。

F

實例2

Z-J (3R)-3 -胺基-4-( 2,5 -二氟苯基）丁酸某1_2-(三獻4甲基）- 5,6,7,8-四氫咪唑并[1，211吡畊，二鳝醋_ 步驟A· 7-「（3R)-3-f( 1,1-二甲基乙氣荔其、胺基Ί-4·(2·5·二氪苯基）丁醯基1-5,6,7,8-四氫咪吨并[1.2-&1毗畊標題化合物係由2-(三氟甲基）-5,6-7,8-四氫咪嗤并[1，2-a] 吡畊（277毫克，1.45毫莫耳，得自實例1步驟b)，（3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧羰基）胺基]-4-(2,5-二氟苯基）丁酸（中間物1，416毫克，1.32毫莫耳），DIPEA(226毫克，1.58莫耳），HOBT(216 毫克，1.98 莫耳）及 HATU( 753 毫克，1.98 莫耳）於DMF( 6毫升）使用類似實例1步驟C所述程序製備，但純化方法除外。化合物係藉製備性TLC(矽膠，20%己烷於乙酸乙酯，然後10%甲醇於二氯甲烷）純化獲得360毫克標題化合物呈發泡固體。1H NMR(500 MHz，CDC13) 5 1.35(s, 9H), 2.62(m5 2H), 2.88(m, 2H)? 3.88-4.16(m5 5H), 4.73(s， 1H)，4.85(m， 1H)，5.26-5.39(m， 1H)，6.90(bs， 1H)，7_06(m，2H)，7·24(ηι，1H)。ESI-MS 489(M+1)。免驟 Β· 74( 3R)-3-胺基-4-( 2.5·二氣笨基）丁醯基1-5,6,7,8- -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝訂

線 1226331五、發明説明（47 A7 B7

里鬼咪味并Π，2-a~|叶h咕，二n g会睡標題化合物係由7_[(311)_3_[(1山二甲基乙氧羰基）胺基]-4-(2,5-二氟苯基）丁醯基]-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，24] 吡畊（349.8毫克，〇·72莫耳，得自步驟A)於15亳升以氯化氫飽和（甲醇使用類似實例丨步驟D所述程序製備。蒸發去除溶劑獲得299毫克標題化合物呈發泡固體。lH nmr(5〇() MHz，CD3OD) : 5 3.10-3.17(m，2H)，2.89-2.99(m，2H)， 3.94-4.22(m，4H)，4.33(m，lH)，4.91-5.48(m，2H)，7.07_ 7.23(m，3H)，8.05(m，1H)。ESI-MS 389(M+1)。實例3

7 iJ (3 R)- 3-胺基-4-(2,4,5-三氟笨某）丁酿某1-2-(三氟甲基）- 5^6,7,8-四氪咪峻并fl，2-al p比畊，二鹽酸鳑免驟八.74门11)-3-『（1，1-二甲基乙氣羰某、脖基1-4-(2,4,5-三氟苯基）丁醯基1-5,6,7,8-四氫咪唑并fl,2-a~|吡畊標題化合物係由2-(三氟甲基）-5,6-7，8-四氫咪吐并[1，2-a] 吡畊（3 1.7毫克，0· 166毫莫耳，得自實例1步驟b)，（3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧羰基）胺基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁酸 (中間物3，57毫克，0.166毫莫耳），^1(^丁（26.9毫克，〇·199毫莫耳）及EDC(47.8毫克，0.249毫莫耳）於4毫升二氯 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ^226331

發明説明（乂使用碩似貫例1步驟C所述程序製備，但純化方法除匕化口物係藉製備性丁LC(矽膠，1〇〇〇/0己烷於乙酸乙酉曰然後10〇/〇甲醇於二氯甲燒）純化獲得扣毫克標題化合物呈發泡固體。⑻ MHz CDCl3)5l 35(s，9H)，〇〇(m，2H)，3.30(m，2H)，3.93(m，1H)，4.04-4.24(m， ^)，4.23(S，1H)，4.35(m，出），4·97·5·48(ΠΊ，2H)，7.22(m， )，7.44(m，1H)，8.04(m，1H)。ESI-MS 507(M+1)。吡畊，二鹽醢 _ 標題化合物係由7.[(3RW(1山二甲基乙氧幾基）胺基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁驢基]-5,6,7,8,氫咪口坐并 t井（38毫克，〇·075毫莫耳，得自步驟八）於15毫升以氯化氫飽和之甲醇使用類似實例1步驟D所述程序製備。芙發去除溶劑獲得34毫克標題化合物呈發泡固體。！h MHz，CD3OD):5 2.59-2.66(m，2H)，2.92(m，2H) 3 89-4.16-4.22(m，5H)，4.70-4.84(m5 2H)，5.42(m，’ 1H) 6.86(m，1H)，7.06(m，1H)，7.24(m，1H)。ESI-MS 407(M+1)。實例4

NT ,N、 •52 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1226331 A7 _____B7 1、發明説明（49~^'~~— 唑并fl，2-al吡畊，二鹽_鹽步驟A.咪唑并fl，2-al吡1 於2-胺基吡畊（2.0克，21.03毫莫耳）於乙醇（4〇毫升）之溶液内加入2-溴-1，1-二甲氧乙烷（2 5毫升，21〇3毫莫耳）接著加入5滴；辰鹽鉍。回流14小時後，蒸發去除溶劑。殘餘物分〉容於乙敗乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。水層以乙酸乙酯萃取（3次）。合併有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及 ;辰細。餘物藉急速層析術（1⑼％乙酸乙酉旨，1 〇 %甲醇於乙酸乙酯然後10%甲醇於二氯曱烷）純化獲得536毫克標題化合物呈固體。1H NMR(500 MHz，CDC13) (5 7.70(bs，1H); 7.82(bs，1H)，7.89(d，1H，J=4.4 Hz)，8.1〇(d，1H，J=4.6

Hz)，9_12(s，1H)。步驟g · 5，6，7，8 -四氫咪口坐并f i, 2 - a~|p比口井標題化合物係由咪唑并[l，2-a]吡畊（500毫克，4·2〇毫莫耳，得自步驟Α)及氧化鉑（250毫克）於甲醇（5〇毫升）使用類似實例1步驟Β所述程序製備。濃縮獲得標題化合物（5 12 毫克）呈黏稠油。1H NMR(500 MHz，CD3OD) 5 3.37(t，1Η， J=5.5 Hz)，4.18(t，2H，J=5.6 Hz)，4.88(s，1H)，7.27(d， J=1.6 Hz，1H)，7.33(d，1H)。步驟(：.7-『（3尺）-3-「（1,1-二甲基乙氧羰基）胺其卜4^3._4-二風—茶基）丁 Βίί基1-5,6,7,8-四氣味坐并f 1,2 - a 1 p比口共標題化合物係由5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡畊（3 1.3毫克，0.254毫莫耳，得自步騾B)，（3R)-3-[(l,l-二甲基乙氧羰基）胺基]-4-(3,4-二氟苯基）丁酸（80毫克，毫莫耳）， __ -53- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1226331 A7 B7 五、發明説明（50 ) DIPEA(32.8 毫克，0.254 毫莫耳），η〇ΒΤ(41·2 毫克，〇·3〇5 毫莫耳）及EDC(73毫克，0.381毫莫耳）於5毫升二氯甲境使用類似實例1步驟C所述程序製備。藉HPLC(吉爾森； YMC-派克普羅C18管柱，100x20亳米内徑；溶劑梯度系統由10%乙腈，90%水及0.1%三氟乙酸至90。/〇乙腈，1〇% 水，及0.1%三氟乙酸）純化獲得75毫克標題化合物呈黏祠油。1h NMR( 500 MHz，CDC13) 5 1.38(s，9H)，2.〇5(bs 1H)，2.62(m，2H)，2.89(m，2H)，3.81-4.04(m，5H)，4·64_ 4.88(m，2H)，5.38(m，1H)，6.88(m，2H)，7.05(m，3H)。 ESI-MS 421(M+ 1)。堂-MD· 7.:J(.3R)-3-胺基氟笨某 >> 丁醯某四氫咪唑并fl,2-al吡畊，二鹽s会轉標題化合物係由7-[(3R)-3-[( l，i-二甲基乙氧羰基胺基]-4-(3,4-二氟苯基）丁醯基]-5,6,7,8_四氫咪唑并[1，2_叫吡畊（72毫克，0.171毫莫耳，得自步驟c)於15毫升以氣化氫飽和之甲醇使用類似實例1步驟D所述程序製備。蒸發去除溶劑獲得66毫克標題化合物呈發泡固體。lH NMr(5〇〇 MHz? CD3OD) 5 2.96-3.13(m, 4H)3 3.93(m, 1H), 4.13(m5

2H)，4·26-4·38(ιώ，2H)，4.26-4.38(m，2H)，4.90-5.04(m， 2H)，7.19-7.36(m，3H)，7.58(m，1H) 。ESI-MS 321(M+1)。 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公董) A7 B7 1226331 五、發明説明（51 ) 實例5 F、

7-[7 31〇-3-胺某-4-门,4-二氟笨基）丁醯基1-3-乙基-5,6,7.8-四氫-I,2,4-***并f4,3_ai吡畊，二鹽酸鹽步驟A. 8-氣-3-乙基-1，2,4-***并『4,3-al吡1 於3-氯-2-胼基吡畊（3·〇克，20.75毫莫耳）[由2,3-二氯吡畊及耕使用類似參考文獻（Huynh-Dinh等人，有機化學期刊1979，44，102 8)所述程序製備]内加入8毫升原丙酸三乙酯。回流10小時後，反應冷卻至周圍溫度及過濾出沈澱。固體藉急速層析術（100%乙酸乙酯，然後10%甲醇於乙酸乙酯）純化獲得2.73克標題化合物呈固體。1Η NMR(500 MHz，CDC13) 5 1.54(t，3Η，J=7.6 Hz)，3.16(q， 2H，J=7.8 Hz)，7.70(d，1H，J=4.5 Hz)，7.83(d，1H，J=4.8

Hz)。步3-乙基-5,6,7·8-四 i ***并 f4,3-al 吡畊，鳝酸鹽標題化合物係由8-氯-3-乙基-1，2,4-***并[4,3-a]吡畊 (2·7〇克，U·8毫莫耳，得自步驟A)及氧化始（〇 4克）於2〇〇愛升甲醇於巴爾振搖器於氫氣（5() psi)氣氛下經歷14小時製備°經希萊特過濾接著濃縮獲得標題化合物呈固體。1Η ----_ 55 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) ---— 1226331 A7 B7 五、發明説明（52 ) NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.36(t, 3Η, J=6.0 Hz), 2.84(q? 2H5 J=6.0 Hz), 3.70(t? 2H, J=8.0 Hz), 4.28(t, 2H, J=8.0 Hz)，4.06(s，2H)。ESI-MS 153(M+1)。步屬(1!.7-|~(3幻-3-[~(1，1-二甲基乙氣凝基）胺某~|-4_(3,4-一_ 氟-笨基）丁醯基1-3 -乙基-5,6.7·8-四氤-1,2,4-***并「4,3-al 標題化合物係由3·乙基-5,6,7,8-四氫-1，2,4-***并[4,3-a] 吡畊鹽酸鹽（400毫克，2·12毫莫耳，得自步驟以，（311)-3-[(1，1-二甲基乙氧羰基）胺基]-4-( 3,4-二氟苯基）丁酸（668毫克，2.12毫莫耳），DIPEA(1.1毫升，4.24毫莫耳）， ΗΟΒΤ(343·8 毫克，2.54 毫莫耳）及 EDC(609.6 毫克，3.18 毫莫耳）於20毫升二氯甲烷使用類似實例1步驟c所述程序製備。粗產物藉HPLC(吉爾森；YMC-派克普羅C18管柱， 100x20毫米内徑；溶劑梯度系統由10〇/〇乙腈，9〇0/〇水及 0 · 1 %二氟乙酸至9 0 °/〇乙腈，1 〇 %水，及〇 1 %三氟乙酸）純化獲得366.3毫克標題化合物呈黏稠油。4 NMR( 500 MHz， CDC13) δ 1.31-1.34(m, 12H), 2.67-2.92(m5 6H), 4.03-4.12(m，4H)，5.03-5.31(m，3H)，6.93(s，1H)，7.〇5(m， 2H)。ESI-MS 450 (M+ 1)。 HP· 7-[(3R]Lj二底基-4-(3J4-二氟苯；4丄工J|^J-3·乙基-5,6,7,8-四氫-l，2,4-三p坐并|^4·3-alp比ΐΓ井，二㈣標題化合物係由7-[(3R)-3-[(l，l-二甲基乙氧羰基卜胺基]-4-(3，4-一氟冬基）丁酿基]-3 -乙基-5,6,7,8 -四氯-1 2 4· 三峻并[4,3-a]吡畊（30毫克，〇·〇67毫莫耳得自步驟CyM.5 __ -56- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ----- Ϊ226331 A7 B7 五發明説明（ 53 耄升以氯化氫飽和之甲醇使用類似實例丨步驟D所述程序製備。蒸發去除溶劑獲得28毫克標題化合物呈黏稠油。咕 NMR( 500 MHz，CD3OD) 5l.45(t，3H)，2.93-3.07(m，6H)， 3.90-4.31(m，5H)，5.08(m，2H)，7.16(s，1H)，7.31(m， 2H)。ESI-MS 350(M+H)。 ’

實例6 F

cf3 U，7,8-四氫-1·2,4·三峻并f 4.3-al#[： p并，鹽酸鹽童-驟A :3-(二親t甲基）-1,2,4 -三口坐并f4,3_al。比口井 2-肼基吡喷（820毫克，7.45毫莫耳）[由2·氯吡畊及胼使用類似參考文獻所述程序製備（P.j· NelS0n及K.T. p〇Us , 有機化學期刊，1962，27，3243，但粗產物係萃取入1〇% 甲醇/二氯甲烷及過濾，濾液經濃縮及於矽膠藉急速層析術純化’使用1 00〇/〇乙酸乙酯接著為1 〇0/〇甲醇於二氯甲虎洗提）]，TFA(2.55克，22.4毫莫耳）及三聚磷酸（1〇亳升）之混合物以攪拌加熱至140°C歷18小時。溶液加入冰，藉漆加氫氧化銨中和。水溶液以乙酸乙酯萃取（3次），以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水。濃縮接著為急速層析（矽膠，1 ·· -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1226331 A7 B7 五、發明説明（54 1己烷：乙酸乙酯，然後1 0%乙酸乙酯）獲得標題化合物呈固體（861 毫克）。4 NMR(5 00 MHz，CDC13) 5 8.17-8.20(m， 2H)，9.54(s，1H) 0 LC/MS(M+1) 189。变1^8.3-(三氣甲基）-5,6,7,8-四氫-1,2,4-***并「4.341吡 3-(三氟甲基）-l，2,4-三峻并[4,3-a] p比畊（540毫克，2.87 愛莫耳’得自步驟A)於氫氣氣氛下使用i〇%免/碳（200毫克）作為催化劑於乙醇（10毫升）於周圍溫度氫化18小時。經希萊特過濾接著濃縮獲得暗色油。二氯甲烷加至如上油，過濾出不溶性黑色沈澱。濾液經濃縮獲得標題化合物呈油 (495 毫克）。4 NMR(500 MHz，CDC13) 5 2.21(br，1H)， 3.29(t, 2H, J=5.5 Hz)5 4.09(t, 2H? J=5.5 Hz), 4.24(s 2H)。LC/MS (M+ 1) 193。 MC· 7-f(3R)-3-f(l，l-二甲基乙氲莕基）丁醯基1-3-(三氟甲基坐并 f4,3-al 吡畊標題化合物係由（3R)-3-[(l，l-二甲基乙氧羰基）·胺基]_ 4-(2,5-二氟苯基）丁酸（中間物1，5〇亳克，〇16毫莫耳）及 3-(三氣甲基）-5,6,7,8-四氫-1，2,4-***并[4,3_a]吡啡⑼毫克’ 0 · 16愛莫耳）使用類似實例1步驟c所述程序製備。粗產物係藉製備性TLC(石夕膠，100%乙酸乙酯，然後為= 甲醇/二氯甲烷（2X))純化獲得標題化合物（38丨毫克j ^ ° 體。1H NMR(500 MHz，CDCl3) 5 工 38(s，&，二: 3 · 0 5 (m, 4 Η), 3.8 5 - 4 · 3 0 (m，5 Η)，4 · 9 0 (s，1 η ) 4 9 5 $ -58- A7 B7 1226331 五、發明説明（55 1H)，5.22-5.40(br，1H)，6.86-7.24(m，3H)。LC/MS(M+1- t-Boc) 390。童驟D· （3R)_3·胺基_4_(2,5-二顧‘苯基）丁醢基三氟一甲基）-5:6,7,8-四氧-112,4-二°坐并「4.3-&1说。井，鹽齡瞵標題化合物係由7-[(3R)-3-[(l，l_二甲基乙氧羰基）·胺基]-4-(2,5-二氟苯基）丁醯基]-3-(三氟甲基）_5,6,7,8-四氫-l，2,4-二吐并[4,3-a]p比畊（19·l毫克，0.039毫莫耳，得自步騾C)使用類似實例1步驟D所述程序製備。濃縮獲得標題化合物（16.1 毫克）呈固體。1H NMR(500 MHz，CD30D) 5 2.75-3.16(m, 4H), 3.86-4.35(m, 5H), 4.95-5.05(m, 2H), 7.03-7.20(m，3H) o LC/MS (M+l) 390 〇 — 實例7

F

「 ·Η0Ι

CF3 7-「（1民1_-3-胺基-4-(2,4,5-三氟笨基）丁醯基1-3-(三氟甲基）- 5,6,7,8-四說-1，2,4-三。坐并「4,31~|外1：^?井>)鹽酸鹽步，H7-『（3R)-34n,l-二甲基乙氫羰基）胺基レ4-(2,4.5-二取》条基）丁酿基l-3-(二親i甲基）-5,6,7,8-四座i-l，2,4-三τy坐并f4,3-al吡畊標題化合物係由（3R)-3-[(l，l-二甲基乙氧羰基）-胺基]· -59- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1226331

4-(2,4,5三氟苯基）丁酸（中間物3 , 5〇丨毫克，〇·ι5亳莫耳）及3-(二氟曱基卜5,6,7,8-四氫]，2,心***并[4,3-a]吡口井 (39.2毫克，〇·2〇毫莫耳）使用類似實例i步驟c所述程序製備粗產物藉製備性TLC(矽膠，1 〇〇〇/〇乙酸乙酯）純化獲得標題化合物（29毫克）呈固體。iH NMR(5〇〇 MHz，CDCl3) 占 l:37(s，9H)，2.61-3.00(m，4H)，3.92-4.30(m，5H)， 4.93(S，lH)，4.95-5.12(m，lH)，5.22-5.35(br，lH)，6.83-6.95(m，1H)，7.02-7.12(m，1H)。LC/MS(M+l-t-Bu)452。免驟Β· 7-『（3R)_3-胺基-4-(2,4.5-三氟笨基）丁酿基卜3-(三 JL甲基）-5,6,7,8 -四氫-1，2,4-三峻并并，鹽酸鹽標題化合物係由7-[(3R)-3-[(l，l-二甲基乙氧羰基）胺基]-4-(2,4,5-二氟苯基）丁醯基]-3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫 -1，2,4-***并[4,3-a]吡畊（22毫克，0.039毫莫耳，得自步驟A)使用類似實例1步驟D所述程序製備。濃縮獲得標題化合物（16.5 毫克）呈固體。1H NMR(500 MHz，CD3OD) 5 2.75-3.15(m5 4H), 3.82-4.35(m5 5H)? 4.90-5.05(m, 2H), 7.16-7.25(m， 1H)，7.30-7.42(m， 1H) 。LC/MS (M+l) 408 0 大致遵照實例1 - 7摘述之程序，製備表1列舉的化合物。 __-60- 本紙張尺度適财國®家標準(CNS) A4规格(21QX 297公董）

裝訂

線 1226331 A7 B7 五、發明説明（57

實例 R3 X R1 MS(M+1) 8 2-F C-Et H 331 9 3-F，4-F C-Et H 349 10 2-F CH H 303 11 2-F c-cf3 H 371 12 3-F，4-F C-(4-F-Ph) H 415 13 3-F，4-F C-Ph H 397 14 3-F，4-F C-(4-OMe-Ph) H 427 15 3-F，4-F C-(3-F，4-F-Ph) H 433 16 3-F，4-F C-(4-OCF3-Ph) H 481 17 3-F，4-F c-c2f5 H 439 18 2-F N Et 352 19 3-F，4-F N Et 336 20 2-F N Me 318 21 2-F ， 5-F N Et 350 22 2-F N H 304 -61 - 裝訂

，線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1226331 A7 B7 五、發明説明（58 ) 23 3-F，4-F N H 322 24 3-F，4-F N cf3 390 25 2-F，4-CF3 N cf3 440 26 3-F，4-F N ch2cf3 404 27 2-F ， 5-F N CH2CF3 404 28 2-F CH CH2Ph 393 29 2-F CH Ph 379 30 2-F，4-CF3 c-cf3 H 439 31 2-F，4-F，5-F C-CF2CF3 H 379 32 4-Br，2-F，5士 —~—一—— C-CF3 H 467 ， 469 33 4-Br，2-F，5-F N cf3 468 ， 470 雖然已經參照某些特定具體實施例說明本發明，但熟諳技藝人士了％可未丨孛離本發明之精髓及範圍做出各種程序及方案之調整、改變、修改、取代、刪除或增添。例如除別文列舉之特定劑量以外之有效劑量也適用，係依據接受處理用於本發明化合物適用之各種適應症之哺乳類之反應 k:化调整。觀察得之特定藥理反應將依據選用之特定活性化合物或是否存在有醫藥載劑以及調配劑類型及採用的投藥模式改變，此等預期之結果變化或差異皆係屬於本發明之目的及實務範圍。因此意圖本發明係由如下申請專利範圍之範圍界定而此申請專利範圍將以合理範圍廣義解釋。 __ —_ -62 - I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ---

Claims

12263 Jl)91114990號專利申請案中文申請專利範圍替換本(93年10月)胃 A8

掷瘌0 一—~η公告衣| 丨修二· 1補充

1. 一種式I化合物： νη2 0

其中： Ar為無取代或經以1至5個&3取代之苯基，其中RS分別選自下列組成的組群： (1) 鹵原子，及 (2) (^_6燒基’其為直鏈或分支且為未經取代或經以1至5個鹵原子取代； X係選自下列組成的組群： (1) N，以及 (2) CR2 ； R1及R2分別選自下列組成的組群： (1)氫，基，其為直鏈或分支且為未經取代或經以1至5個i原子或苯基取代，該苯基為未經取代或經以1至5個分別選自鹵原子、CN、OH、R4、OR4、 NHS02R4、S02R4、C02H及CC^Cu燒基（其中 CC^Cu 烷基為直鏈或分支）之取代基取代，及 (3) 苯基，其為未經取代或經以1至5個函原子或 OR4取代，以及本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1226331

R4為烷基，其為直鏈或分支且為未經取代或經以1至5個鹵原子取代，及其醫藥可接受性鹽及其個別非對映異 2.如申請專利範圍第i項之化合物，具有式ib : NH〇 0

Ib 其中A r及R1定義如申請專利範圍第1項； 3. 及其醫藥可接受性鹽及個別非對映異構物。如申請專利第1項之化合物，其仏為苯基，其為未經取代或經以⑴個分別選自下列組成基取代： ⑴氟， (2 )溴，以及 (3)CF3。其中R1係選自下列組 4.如申請專利範圍第1項之化合物成的組群： ⑴氫， (2) 曱基， (3) 乙基， (4) CF3， (5) CH2CF3，本紙張尺度適用巾目@家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐):^----—__________ 1226331

(5) CF2CF3，(6) 苯基，以及(7) 爷基。 5·如申請專利範圍第丨項之化合物 6.如申請專利範圍第1項之化合物 ⑴氫，其中R1為氫或CF3。其中R2係選自：燒基’其為直鍵或分 1 - 5個氟取代，及支且為未經取代或經以 (3 )苯基，其為未經取代或經 OCH3及〇CF3之取代基取代。如申請專利範圍第1項之化合物成的組群：以1 · 3個分別選自氟、其中R2係選自下列組 ⑴氫， (2)甲基， (3) 乙基， (4) CF3 ， (5)CH2CF3， (5) CF2CF3， (6) 苯基， (7) (4-甲氧基）苯基， (8) (4-三氟甲氧基）苯基， (9) 4 -氟笨基，以及 (10)3,4-二氟苯基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，組群：其係選自下列組成的 -3 -

1226331 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD

-4 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1226331 A8 B8 C8

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1226331 8 8 8 8 A BCD

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1226331 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD ΝΗο Ο

ΝΗ2 Ο

,Ν Μ F 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1226331 六、申請專利範圍

cf3

F

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1226331 as B8 C8 D8

1226331 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D F

hT Ν CF, 及其醫藥可接受性鹽。 9. 一種用於治療、控制或預防糖尿病之醫藥組成物，其包含惰性載劑以及如申請專利範圍第1項之化合物。 10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其係選自下列組成的群組： F

N

CF3 F

F

及本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1226331 B8 C8 D8