CN101824036A - 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸药学上可接受的盐、其制备方法以及含有该药学上可接受盐的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂的用途。

Description

四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐，其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸药学上可接受的盐的形式、其制备方法、包含该药学上可接受的盐的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。
永久性的或不受控制的高血糖症导致发病率与死亡率的增加。通常糖稳态异常直接或间接地与脂质、脂蛋白质、脱辅基脂蛋白新陈代谢的变更或其他的代谢和血液动力疾病有关。Ⅱ型糖尿病患者患有大多孔脂质体及微血管综合症，如冠状心脏病、中风、外周血管性疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病等疾病危险性显著增加。因此，对糖稳态、脂类代谢、高血压等疾病进行治疗控制，对于临床上治疗糖尿病是极其重要的。
通常来说，有两种类型的糖尿病。Ⅰ型糖尿病人，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者自身产生的胰岛素很少或几乎没有。胰岛素是体内用来调节葡萄糖利用的一种荷尔蒙。Ⅱ型糖尿病人，即胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)患者与非糖尿病患者的血浆内胰岛素水平是相同的或者更高，然而，此类患者却对胰岛素产生抵抗力，这些胰岛素对于主要的胰岛素敏感的组织细胞，如肌肉、肝脏、25个脂肪组织等的葡萄糖和脂类代谢起着刺激作用。即使血浆胰岛素水平提高，也无法克服患者对于胰岛素显著的抵抗力。
胰岛素抵抗力主要是因为胰岛素受体数量的减少而产生的，还有胰岛素受体缺陷，到目前为止此机制还未能理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛素无法在肌肉组织中，对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂解作用，和肝脏葡萄糖的产生和分泌。
二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管DPPIV对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用(WO98/19998)。
最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解为无活性的GLP-1(9-36)NH2(Endocrinology，1999，140：5356～5363)。由于生理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而缩短了对GLP-1的生理反应。而DPPIV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV灭活，极大的提高GLP-1的生理活性(5～10倍)，由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，DPPIV抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的治疗起到很好的作用(US6110949)。
目前一些DPP-IV抑制剂已被公开(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Merck公司生成的DPPIV抑制剂sitagliptin显示了良好的DPPIV抑制活性及选择性，并已于2006年上市。
Figure B2009100470754D0000021
然而，尽管已有若干DPPIV抑制剂被公开，但是目前还未有长效的药物，仍然需要性质得到改善的DPPIV抑制剂。
本发明的目的是提供一种具有抑制DPPIV活性并且可用于糖尿病或类似疾病的治疗或缓解性药物的化合物。
本申请的申请人于2008年11月27日提交的申请PCT/CN2008/001936描述了一类新型的四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪类衍生物，以及其作为二肽基肽酶IV抑制剂的应用，其中公开的实施例10为(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸盐酸盐形式，试验证明其对于二肽基肽酶IV的抑制作用明显，因此将其公开内容整个作为本发明的参考文献。
本发明的另一目的是提供通式(I)化合物的药学上可接受的盐形式和组合物形式，从而改善其溶解度、生物利用度、生物活性和药代动力学性质。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供新颖的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸药学上可接受的盐、其制备方法、包含该药学上可接受的盐的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂的用途。该成盐形式具有优异的治疗糖尿病的活性，溶解度明显改善，且在动物体内的活性及其生物利用度良好，毒性低，适用于制备治疗糖尿病的制剂。
Figure B2009100470754D0000031
本发明提供了一种通式(I)化合物的药学上可接受的盐。本发明中，所述的“药学上可接受的盐”是指在药学上无毒的酸加成盐和碱加成盐。所述的酸加成盐为所述的通式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，包括盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等，特别是盐酸盐和磷酸盐。所述的碱加成盐为通式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括如与碱金属、胺类或季铵类化合物形成的盐，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、胺盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐、胆碱盐，特别是钠盐和胆碱盐。胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐、赖氨酸盐和精氨酸盐，特别是三乙胺盐和乙醇胺盐。
本发明通式(I)化合物的典型的药学上可接受的盐包括，但不限于：
Figure B2009100470754D0000032
Figure B2009100470754D0000041
通常上述制备过程可以在冷却、常温或者加热条件下进行，值得注意的是反应温度的选择对不同的成盐反应有一定的影响，这也是本领域技术人员技术所熟知的，本发明成盐反应温度为常温至所用溶剂的沸点，优选：0～40℃；本领域技术人员通过本领域常规的技术手段就能容易地确定具体成盐反应的最优选反应温度。
本发明涉及通式(I)化合物药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括酸加成盐制法和碱加成盐制法。其中酸加成盐制法包括将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸盐酸盐与碱性溶液反应，得到的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸与无机酸或有机酸进行反应，其中所述的无机酸或有机酸选自盐酸、磷酸、磷酸氢、硫酸、硫酸氢、亚硫酸、乙酸、草酸、丙二酸、戊酸、谷氨酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、酒石酸、苯甲酸、双羟萘酸、水杨酸、香草酸、扁桃酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳糖酸或月桂基磺酸。碱加成盐制法包括将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸与碱金属氢氧化物、取代胺类或季铵类化合物进行反应，其中所述的碱金属氢氧化物选自钠、钾、钙、镁氢氧化物，所述的胺类或季铵类化合物选自四甲基季铵、四乙基季铵、乙醇胺、胆碱、赖氨酸、精氨酸、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺或乙胺。
本发明涉及通式(I)化合物药学上可接受的盐在制备治疗Ⅱ型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明涉及一种药用组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)化合物药学上可接受的盐，及药学上可以接受的载体，且本发明还涉及该药物组合物在制备治疗Ⅱ型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明涉及通式(I)化合物药学上可接受的盐在制备二肽基肽酶IV抑制剂中的用途。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
通式(I)化合物的合成方法按照本申请的申请人于2008年11月27日提交的申请PCT/CN2008/001936实施例10所述的方法制备，因此将该公开内容作为参考文献。
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸酸加成盐和碱加成盐采用如下方法：
酸加成盐的方法包括：
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸盐酸盐与碱性溶液反应，得到的(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸与无机酸或有机酸进行反应。
碱加成盐的方法包括：
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸在与水混溶的有机溶剂中与碱金属氢氧化物、胺类或季铵盐类等无机碱或有机碱进行反应。
具体实施方式
以下实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围和精神实质。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)；
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)；
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC测试条件：运行时间：30min 柱温：30℃ PDA：230nm
流动相：甲醇∶水(0.1％氨水)＝25∶75 流速：1.0mL/分
色谱柱：C18，150*4.6mm Gemini
实施例1
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸盐酸盐
Figure B2009100470754D0000071
第一步
2，2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟苯基)-乙酰基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮
将2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(5.69g，39.5mmol)搅拌下溶解于400mL二氯甲烷中，在冰浴冷却下，加入2，4，5-三氟苯乙酸1a(7.15g，37.6mmol)和对二甲氨基吡啶(7.35g，60.2mmol)，缓慢滴加250mL 1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(8.28g，43.2mmol)的二氯甲烷悬浊液，室温下搅拌36小时后，用5％硫酸氢钾溶液(250mL×7)和饱和食盐水(250mL×2)洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到2，2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟苯基)-乙酰基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮1b(11.4g，白色固体)，收率：96％。
MS m/z(ESI)：315.5[M-1]
第二步
3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯
将2，2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟苯基)-乙酰基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮1b(15.72g，49.6mmol)搅拌下溶解于280mL乙醇中，油浴70℃下搅拌过夜。冷却，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯1c(12g，黄色液体)，收率：88％。
MS m/z(ESI)：259[M-1]
第三步
3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯
将3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯1c(24.6g，94.5mmol)溶解于240mL甲醇中，加入醋酸铵(36.4g，473mmol)，加热回流3小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，加入100mL水，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，依次用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，向滤液经减压浓缩得到的淡黄色固体中，加入50mL乙酸乙酯，在80℃下溶解，加入50mL正己烷，品种，冷却至室温下，0.5小时后，加入100mL正己烷，置于冰箱中过夜，抽滤，得到3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯1d(19.5g，白色固体)，收率：80％。
MS m/z(ESI)：260.1[M+1]
第四步
(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯
将3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯1d(4.1g，15.8mmol)加入高压釜中，再加入70mL甲醇，二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.4mmol)，氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(32mg，0.0632mmol)和(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]-乙基-叔丁基膦(68mg，0.126mmol)，在30℃下，6.67个大气压的氢气中反应24小时。过滤，减压浓缩滤液，在50℃下加入34mL甲醇，完全溶解后加入12mL水，静置至室温后，在冰箱中过夜，过滤，用甲醇/水(v∶v＝3∶2)混合溶剂洗涤固体产品，真空干燥，得到(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯1e(4g，淡黄色固体)，收率：70％。
MS m/z(ESI)：362.4[M+1]
第五步
(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸
采用公知的方法Tetrahedron Asymmetry，2006，17(2)，205-209，将(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸乙酯1e(10g，27.7mmol)和氢氧化钠(3.32g，83.1mmol)搅拌下溶解于100mL甲醇和50mL水的混合溶剂中，在40-45℃下反应1-1.5小时后，减压浓缩除去部分溶剂，加入少量水，在冰浴下，加入1N盐酸调节溶液pH为2-3，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用200mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸1f(9.2g，白色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：332.3[M-1]
第六步
C-吡嗪-2-基-甲胺
将2-氰基吡嗪1g(10.5g，100mmol)搅拌下溶解于150mL 1，4-二氧六环中，加入1.0g兰尼镍于250mL高压反应釜中，在60℃下，40个大气压的氢气中反应8小时。过滤，减压浓缩滤液，得到C-吡嗪-2-基-甲胺1h(10.7g，棕色油状物)，收率：98％。
MS m/z(ESI)：110[M+1]
第七步
2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺
将C-吡嗪-2-基-甲胺1h(10.9g，100mmol)加入到反应瓶中，冰浴冷却至0℃，在1小时内慢慢滴加20mL三氟乙酸酐，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺1i(21.0g，棕色油状物)。
MS m/z(ESI)：206.1[M+1]
第八步
3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪
室温条件下，将2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺1i(21.0g，100mmol)加入反应瓶中，加入100mL三氯氧磷，室温搅拌30分钟后，加入五氧化二磷(17.8g，125mmol)，加热回流反应5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，除去溶剂三氯化磷，反应体系用去离子水淬灭反应，再用20％氢氧化钠溶液在冰浴中调节pH为5-6，用乙酸乙酯(250mL×4)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪1j(12.0g，黄色固体)，收率：65％。
MS m/z(ESI)：188.0[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.15(s，1H)，8.06(d，1H)，7.92(s，1H)，7.81(d，1H)
第九步
3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪
将3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪1j(12.0g，64.2mmol)搅拌下溶解于150mL无水乙醇中，加入500mg 10％钯/碳，在氢气氛下搅拌过夜。用粗硅胶将反应液过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪1k(12.2g，棕色固体)，收率：99％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.84(s，1H)，4.10(m，4H)，3.26(m，2H)，1.81(s，1H)
第十步
(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸1f(8.6g，45mmol)，9.4mL三乙胺搅拌下溶解于300mL二氯甲烷中，室温下搅拌5分钟后，依次加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪1k(15.0g，45mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(17.1g，67.3mmol)，室温下反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1m(20.0g，白色固体)，收率：88％。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.25(m，1H)，7.11(m，1H)，7.032(s，1H)，4.93(m，2H)，4.35(m，3H)，4.05(m，2H)，2.99(m，2H)，2.73(m，2H)，1.34(s，9H)
第十一步
(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1m(20.0g，39.6mmol)搅拌下溶解于300mL无水乙醇中，室温下加入N-溴化琥珀酰亚胺(14.1g，79.2mmol)，继续搅拌1小时后，加入碳酸钾(10.9g，79.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.6g，39.6mmol)，反应1小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，粗硅胶过滤反应液，除去碳酸钾，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1n(20.0g，白色固体)，收率：86％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.063(m，1H)，6.88(m，1H)，4.72(s，1H)，4.56(s，1H)，4.13(m，3H)，3.88(m，2H)，2.94(m，2H)，2.62(m，2H)，1.36(s，9H)
第十二步
(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯
采用公知的方法Journal of Organometallic Chemistry，1985，285(1-3)，293-303，将八羰基二钴(4.02g，11.76mmol)、氯乙酸乙酯(0.71g，5.88mmol)、碳酸钾(1.62g，11.76mmol)以及50mL甲醇放入反应瓶中，搅拌5分钟后，加入(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1n(2.3g，3.92mmol)，油浴60℃下反应，颜色由深褐色变成紫色，2小时后ESI跟踪反应，原料消失，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯1p(1.1g，白色固体)，收率：50％。
MS m/z(ESI)：565.0[M+1]
第十三步
(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯1p(2.0g，3.5mmol)搅拌下溶解于50mL甲醇中，加入30mL 4N的氢氧化钠溶液，室温下反应1小时后，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入2N盐酸调节反应液pH值为3，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取反应液，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸1q(1.9g，淡黄色固体)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.29-7.226(m，1H)，7.121-7.082(m，1H)，5.151-5.028(m，2H)，4.409-4.064(m，5H)，2.984-2.769(m，4H)，1.417-1.255(m，9H)
第十四步
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸盐酸盐
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸1q(218mg，0.4mmol)加入反应瓶中，加入5mL氯化氢乙醇溶液，室温下反应，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸盐酸盐1(60mg，白色固体)，收率：30.8％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.416-7.37(m，1H)，7.281-7.234(m，1H)，5.189-5.053(m，2H)，4.361-4.286(m，1H)，4.15-3.999(m，2H)，3.941-3.925(m，2H)，3.212-2.883(m，2H)，2.861-2.805(m，2H)
实施例2
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸磷酸盐
Figure B2009100470754D0000111
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸盐酸盐1(1.45g，2.97mmol)溶解于14mL二氯甲烷中，加入6mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水层用5.6mL二氯甲烷提取，合并的有机层依次用6mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，得到的油状残留物(1.38g)用40mL异丙醇溶解，搅拌下迅速加入85％磷酸(342.8mg，2.97mmol)的2mL异丙醇溶液，有固体析出，搅拌2小时后过滤，冷异丙醇洗涤，滤饼在40℃减压干燥得粗品1.44g，收率88.6％。将粗品(1.44g，2.63mmol)溶解于26mL异丙醇搅拌1小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，固体用去离子水溶解，40℃下减压浓缩，并在40℃下真空干燥得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸磷酸盐2(1.33g，白色粉末)，收率：92.6％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.36-7.42(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，5.01-5.15(m，2H)，4.24-4.34(m，2H)，4.06-4.11(m，1H)，3.91-3.98(m，1H)，3.07-3.12(m，2H)，2.8-3.09(m，2H)
实施例3
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
Figure B2009100470754D0000121
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸盐酸盐1(1.02g，2.1mmol)溶解于30mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(2.1mL，2.1mmol)，室温下搅拌15分钟后反应完毕。减压下浓缩反应液，得到的固体用15mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V二氯甲烷∶V甲醇＝1∶3)溶解，过滤，滤液在减压下浓缩，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸3(943mg，白色固体，HPLC：99.89％)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.32-7.41(m，1H)，7.11-7.21(m，1H)，5.00-5.07(m，2H)，4.16-4.24(m，2H)，4.05-4.08(m，1H)，3.85-3.97(m，2H)，3.05-3.17(m，2H)，2.91-2.93(m，2H)
实施例4
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸钠
Figure B2009100470754D0000131
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钠溶液(0.44mL，0.22mmol)，搅拌15分钟后反应完毕。减压下浓缩反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸钠4(104mg，白色固体，HPLC：99.65％)，收率：99.7％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.26-7.30(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，5.00-5.20(m，2H)，4.26-4.27(m，2H)，4.00-4.11(m，2H)，3.44-3.48(m，1H)，2.72-2.83(m，2H)，2.59-2.60(m，2H)
实施例5
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸锂
Figure B2009100470754D0000132
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化锂溶液(0.44mL，0.22mmol)，搅拌15分钟后反应完毕。减压下浓缩反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸锂5(48mg，白色固体，HPLC：99.66％)，收率：98.6％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD30D)：δ7.31-7.38(m，1H)，7.13-7.22(m，1H)，5.07-5.27(m，2H)，4.26-4.36(m，2H)，4.01-4.15(m，2H)，3.53-3.60(m，1H)，2.80-2.91(m，2H)，2.59-2.72(m，2H)
实施例6
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸钾
Figure B2009100470754D0000141
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钾溶液(0.44mL，0.22mmol)，搅拌15分钟后反应完毕。减压下浓缩反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸钾6(108mg，白色固体，HPLC：92.78％)，收率：100％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.31-7.38(m，1H)，7.14-7.23(m，1H)，5.07-5.27(m，2H)，4.26-4.36(m，2H)，4.01-4.15(m，2H)，3.52-3.60(m，1H)，2.80-2.92(m，2H)，2.59-2.74(m，2H)
实施例7
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸钙
Figure B2009100470754D0000142
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于10mL甲醇中，搅拌下加入氢氧化钙(8.1mg，0.11mmol)，室温下搅拌20小时反应完毕，反应液变为澄清。减压下浓缩反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸钙7(103mg，白色固体，HPLC：99.60％)，收率：100％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.28-7.34(m，1H)，7.11-7.21(m，1H)，5.10-5.21(m，2H)，4.22-4.36(m，2H)，4.03-4.09(m，2H)，3.55-3.59(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，2.60-2.71(m，2H)
实施例8
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸三乙胺盐
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，搅拌下加入三乙胺的甲醇溶液(0.767mL，0.22mmol，V三乙胺∶V甲醇＝1∶25)，室温下搅拌40小时反应完毕。减压下浓缩反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸三乙胺盐8(112mg，白色固体，HPLC：99.34％)，收率：99.8％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.28-7.35(m，1H)，7.10-7.19(m，1H)，5.03-5.13(m，2H)，4.17-4.25(m，2H)，3.88-4.08(m，2H)，3.70-3.73(m，1H)，3.12-3.17(m，6H)，2.93-2.95(m，2H)，2.71-2.80(m，2H)，1.27-1.30(m，9H)
实施例9
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙醇胺盐
Figure B2009100470754D0000152
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，搅拌下加入乙醇胺的甲醇溶液(0.33mL，0.22mmol，V乙醇胺∶V甲醇＝1∶25)，室温下搅拌40小时反应完毕。减压下浓缩反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙醇胺盐9(114mg，白色固体，HPLC：99.62％)，收率：100％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.27-7.32(m，1H)，7.07-7.16(m，1H)，4.96-5.17(m，2H)，4.12-4.26(m，2H)，3.91-4.09(m，2H)，3.70-3.72(t，2H)，3.56-3.57(m，1H)，2.95-2.98(t，2H)，2.80-2.89(m，2H)，2.58-2.70(m，2H)
实施例10
(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸胆碱盐
Figure B2009100470754D0000161
将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸3(100mg，0.22mmol)溶解于5mL甲醇中，搅拌下加入胆碱的甲醇溶液(1.55mL，0.22mmol，V45％胆碱甲醇溶液∶V甲醇＝1∶25)，室温下搅拌3小时反应完毕。减压下浓缩反应液，得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸胆碱盐10(120mg，白色固体，HPLC：99.41％)，收率：98.5％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.23-7.30(m，1H)，7.06-7.15(m，1H)，4.99-5.19(m，2H)，4.19-4.26(m，2H)，3.89-4.07(m，4H)，3.60-3.71(m，1H)，3.50-3.55(m，2H)，3.21(s，9H)，2.72-2.84(m，2H)，2.55-2.66(m，2H)
测试例：
溶解度实验
按照常规溶解度测定方法，即在室温条件下，称取适量待测化合物并将其至于至于10mL水溶液中，然后充分搅拌使其溶解，室温下放置4小时。用移液管吸取5mL上部澄清饱和溶液至于已称重的称量瓶中，加热蒸掉溶剂，干燥，称重得到残留物质量即为溶液中溶质的质量，再经计算得到通式(I)化合物及其盐在水中的溶解度，结果如下所示：
  实施例   水中溶解度(mg/mL)
  1   ＞34.3
  3   ＞13.3
  4   ＞51.5
  10   ＞51.5
结果显示实施例1、4和10化合物的溶解度约为实施例3化合物的2-3倍。
生物学评价
DPP IV抑制活性的测定
下面的方法是用来测定本发明化合物抑制DPPIV酶活性的能力。每个化合物的抑制率或半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所测化合物的浓度)是以固定量的酶混合底物及不同浓度的待测化合物来测定的。
DPP IV抑制活性的测定
材料和方法：
材料：
a.白色96孔板(BMG)
b.Tris缓冲液：制备100mL 2mM的Tris缓冲液，将0.0242g Tris溶解于约90mL去离子水中，用HCl和NaOH调节pH到8.00，最后加去离子水至100mL。
c.DPPIV酶(CalBiochem Catalog no.317630)，溶解于Tris缓冲液中至2mM。
d.DPPIV-GloTM底物(Promega Catalog no.G8350)，溶解于去离子水中至1mM。
e.DPPIV-GloTM缓冲液(Promega Catalog no.G8350)
f.荧光素检测试剂(Promega Catalog no.G8350)
g.DMSO
h.去离子水
操作：
按以下操作顺序进行：
1.解冻DPPIV-Glo.使用前缓冲并平衡到室温。
2.使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。
3.悬浮DPPIV-Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后，制成1mM的底物。
4.将荧光素检测试剂放入茶色瓶中，加入DPPIV-Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解。
5.用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。
6.每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2μL，在反面对照合空白对照中加入2μL DMSO。
7.在每个试管中加入46μL Tris缓冲液，在空白对照中加入48μL Tris缓冲液。
8.在反面对照和测试样的每个试管中加入2μL DPPIV酶。
9.振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-well平板上。
10.混合底物和DPPIV-Glo.比例为1∶49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。
11.在每个96-well平板孔中加入50μL DPPIV-Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。
12.用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时。
13.记录发光。
抑制率定义：[1-(S-B)/(N-B)]*100％
S：样品
B：空白对照
N：反面对照
DPP 8抑制活性的测定
材料和方法：
材料：
i.白色96孔板(BMG)
j.Tris缓冲液：制备100mL 2mM的Tris缓冲液，将0.0242g Tris溶解于约90mLdH2O中，用HCl和NaOH调节pH到8.00，最后加dH2O至100mL。
k.DPP8酶(Bioscience Catalog no.80080)，溶解于25mM Tris-HCl，pH8.0，100mMNaCl，0.05％Tween-20，50％glycerol，3mM DTT缓冲液中。反应使用的终浓度为0.1ng/100μL assay。
l.DPP8-GloTM底物(Promega Catalog no.G8350)，溶解于dH2O中至1mM。
m.DPP8-Glo.缓冲液(Promega Catalog no.G8350)
n.荧光素检测试剂(Promega Catalog no.G8350)
o.DMSO
p.dH2O
操作：
按以下操作顺序进行：
14.解冻DPP8-Glo.使用前缓冲并平衡到室温。
15.使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。
16.悬浮DPP8-Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后，制成1mM的底物。
17.将荧光素检测试剂放入茶色瓶中，加入DPP8-Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解。
18.用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。
19.每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2μL，在反面对照合空白对照中加入2μLDMSO。
20.在每个试管中加入46μL Tris缓冲液，在空白对照中加入48μL Tris缓冲液。
21.在反面对照和测试样的每个试管中加入2μLDPP8酶。
22.振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-well平板上。
23.混合底物和DPP8-Glo.比例为1∶49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。
24.在每个96-well平板孔中加入50μL DPP8-Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。
25.用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时。
26.记录发光。
抑制率定义：[1-(S-B)/(N-B)]*100％
S：样品
B：空白对照
N：反面对照
DPP 9抑制活性的测定
材料和方法：
材料：
q.白色96孔板(BMG)
r.Tris缓冲液：制备100mL 2mM的Tris缓冲液，将0.0242g Tris溶解于约90mLdH2O中，用HCl和NaOH调节pH到8.00，最后加dH2O至100mL。
s.DPP9酶(Bioscience Catalog no.80090)，溶解于25mM Tris-HCl，pH8.0，100mMNaCl，0.05％Tween-20，50％ glycerol，3mM DTT缓冲液中。反应使用的终浓度为0.01ng/100μL assay。
t.DPP9-GloTM底物(Promega Catalog no.G8350)，溶解于dH2O中至1mM。
u.DPP9-Glo.缓冲液(Promega Catalog no.G8350)
v.荧光素检测试剂(Promega Catalog no.G8350)
w.DMSO
x.dH2O
操作：
按以下操作顺序进行：
27.解冻DPP9-Glo.使用前缓冲并平衡到室温。
28.使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。
29.悬浮DPP9-Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后，制成1mM的底物。
30.将荧光素检测试剂放入茶色瓶中，加入DPP9-Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解。
31.用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。
32.每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2μL，在反面对照合空白对照中加入2μLDMSO。
33.在每个试管中加入46μL Tris缓冲液，在空白对照中加入48μL Tris缓冲液。
34.在反面对照和测试样的每个试管中加入2μLDPP9酶。
35.振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-well平板上。
36.混合底物和DPP9-Glo.比例为1∶49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。
37.在每个96-well平板孔中加入50μL DPP9-Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。
38.用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时。
39.记录发光。
抑制率定义：[1-(S-B)/(N-B)]*100％
S：样品
B：空白对照
N：反面对照
IC50值：
Figure B2009100470754D0000201

Claims (13)

1.一种(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸与无机酸或有机酸形成的酸加成盐或(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸与无机碱或有机碱形成的碱加成盐。
3.根据权利要求2所述的盐，其中所述的酸加成盐选自盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐，优选为盐酸盐和磷酸盐。
4.根据权利要求2所述的盐，其中所述的碱加成盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐、乙醇胺盐、胆碱盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐或乙胺盐，优选为钠盐、乙醇胺盐和胆碱盐。
5.根据权利要求1～4任何一项所述的盐，其中所述的盐选自：
Figure F2009100470754C0000011
Figure F2009100470754C0000021
6.根据权利要求1～5任一项所述的盐在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
7.一种制备如权利要求1～5任一项所述的盐的方法，该方法包括：将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸与无机酸或有机酸进行反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的无机酸或有机酸选自盐酸、磷酸、磷酸氢、硫酸、硫酸氢、亚硫酸、乙酸、草酸、丙二酸、戊酸、谷氨酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、酒石酸、苯甲酸、双羟萘酸、水杨酸、香草酸、扁桃酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳糖酸或月桂基磺酸。
9.一种制备如权利要求1～5任一项所述的盐的方法，该方法包括：将(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸与碱金属氢氧化物、胺类或季铵类化合物进行反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的碱金属氢氧化物选自钠、钾、钙、镁氢氧化物，所述的胺类或季铵类化合物选自四甲基季铵、四乙基季铵、乙醇胺、胆碱、赖氨酸、精氨酸、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺或乙胺。
11.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1～5任一项所述的盐及药学上可以接受的载体。
12.根据权利要求1～5任一项所述的盐在制备二肽基肽酶IV抑制剂中的用途。
13.根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
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