JP2010526807A - 抗糖尿病活性を有する縮合芳香族化合物を用いた治療法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、式I:
Ar1及びAr2は、それぞれ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から独立して選択される炭素環式又は複素環式芳香族基であり、前記芳香族基は、ハロゲン、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、−OC2−C6アルケニル、−C(=O)C1−C6アルキル、−S(O)nC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−OC3−C7シクロアルキル、−NO2及び−CNから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、−OC2−C6アルケニル、−C(=O)C1−C6アルキル、−S(O)nC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル及び−OC3−C7シクロアルキルは、それぞれ、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
Bは、−O−、−S(O)n−、−N(R3)−、−C(=O)−、−C(R4)2−及び−C3−6シクロアルキリデン−からなる群から選択され;
−WZは、−O−C(R5)(R6)−Z、−S(O)n−C(R5)(R6)−Z及び−CH2−C(R5)(R6)−Zからなる群から選択され;
Zは、−CO2R7及びテトラゾールからなる群から選択され;
R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C(=O)C1−C5アルキル、−S(O)nC1−C5アルキル及びC3−6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C(=O)C1−C5アルキル、−S(O)nC1−C5アルキル及びC3−6シクロアルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
R3は、H及びC1−C5アルキルからなる群から選択され;
R4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン及び−C1−C5アルキルからなる群から選択され、ここで−C1−C5アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
R5及びR6は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)mフェニル及び−O(CH2)mフェニルからなる群から選択され、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル及び−OC2−C5アルケニルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく、ここで、C3−6シクロアルキル、並びに−(CH2)mフェニル及び−O(CH2)mフェニルのフェニルは、ハロゲン、C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;若しくはR5及びR6は、一緒になって、C3−C6シクロアルキル基を形成してもよく、前記C3−C6シクロアルキル基は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R7は、H及び−C1−C6アルキルからなる群から選択され、ここでC1−C6アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
mは、それぞれの場合、0〜2の整数であり;
nは、それぞれの場合、0〜2の整数であり;
pは0〜3の整数であり;そして
qは、0〜3の整数である]の化合物又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物を、週に1回の頻度で患者に投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳動物患者における2型糖尿病の治療に関する。
以下の定義に関連し、本発明を記載する。
環Aは、環Aが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はキノリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成し;
Ar1は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、そしてAr2は、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここで、Ar1及びAr2は、それぞれ、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−OC1−C4アルキル、−S(O)nC1−C4アルキル、−NO2及び−CNからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1−C4アルキル、−OC1−C4アルキル及び−S(O)nC1−C4アルキルは、それぞれ1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Bは、−O−及び−C(=O)−から選択され;
−WZは−O−C(R5)(R6)−CO2R7であり;
R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群から選択され、ここで、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R5及びR6は、それぞれ独立して、H、ハロゲン及び−C1−C4アルキルからなる群から選択され、ここで−C1−C4アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
R7は、H及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、ここでC1−C6アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
nは0〜2の整数であり;
pは0〜2の整数であり;そして
qは0〜2の整数である。
式II:
Ar1は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、これはC1−C4アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、C1−C4アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Ar2は、ハロゲン、−CN、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Bは、−O−及び−C(=O)−から選択され;
−WZは−O−C(R5)(R6)−CO2R7であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル及び−OHからなる群から選択され、ここで、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R2は、それぞれ独立して、H、−C1−C3アルキル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群から選択され、ここで−C1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R5及びR6は、それぞれ独立して、H及び−C1−C3アルキルからなる群から選択され、ここで−C1−C3アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
R7は、H又は−C1−C5アルキルであり;
pは0〜2の整数である。
Ar1は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここでAr1は、1〜3個のFで置換されていてもよい−C2−C4アルキル基で置換されていてもよく;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、CH3、−CF3、−OH、−OCH3及び−OCF3からなる群から選択され;
R2は、H、−C1−C3アルキル、−CF3、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群から選択され;
R5は、H又は−C1−C3アルキルであり;そして
R6はC1−C3アルキルである]の化合物である。
R8は、1〜3個のFで置換されていてもよい−C2−C4アルキルである]の化合物である。他の置換基は、前述した定義のいずれかを有していてもよい。
Dが−CH=又は−N=であり;
R2が、H、−CH3又は−S(O)2CF3であり(VIにR2は存在しないことに注意);
R6がC1−C2アルキルである、式VIの化合物である。
(1)インシュリン依存性(1型糖尿病)及び非依存性糖尿病(2型糖尿病);
(2)前糖尿病状態(インシュリン抵抗性)、
(3)高血糖症;
(4)メタボリックシンドローム;
(5)肥満症;
(6)高コレステロール血症;
(7)高トリグリセリド血症;及び/又は
(8)混合性又は糖尿病性脂質異常症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を含む1種以上の脂質障害。
(1)2型糖尿病、特に2型糖尿病によりもたらされる高血糖症;
(2)メタボリックシンドローム;
(3)肥満症;及び
(4)高コレステロール血症。
式Iの化合物は、1個以上の不斉中心を有し、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、1つの鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Iの化合物のこのような全ての異性形態を包含することを意味する。
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基、並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形状中の塩は、2種以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン塩が含まれる。
それ自体が特許請求発明の範囲内にある特許請求の範囲に記載の化合物の代謝物も、本発明の化合物である。患者に投与されている際又は患者に投与された後で特許請求の範囲に記載の化合物に変化する化合物であるプロドラッグも、本発明の化合物として考慮することができる。
本発明の化合物は、種々のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のサブタイプの1種以上、特にPPARγに対して、アゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト活性を有する強力なリガンドである。この化合物は、PPARαサブタイプ並びにPPARγサブタイプのリガンド、アゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニストでもあり得、混合PPARα/γアゴニズムをもたらす。いくつかの化合物もPPARδリガンドであり得、他のPPAR活性に加えてPPARδ活性を有する。本発明の化合物は、個々のPPARサブタイプ(例えば、γ又はα)又はPPARサブタイプの組み合わせ(例えば、α/γ)の1種以上のリガンドにより媒介される疾患、障害又は病状を治療又は抑制するのに有用である。本発明の一態様は、PPARアゴニスト又は部分アゴニスト、特にPPARγアゴニスト又は部分アゴニストの投与により媒介され得る疾患、例えば2型糖尿病の治療及び抑制のための方法を提供する。本発明の一態様は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において1種以上のPPARサブタイプにより媒介される疾患、障害又は病状の治療及び抑制のための方法を提供する。本発明の化合物は、(1)糖尿病、特にインシュリン非依存性糖尿病(NIDDM)、(2)高血糖症、(3)低グルコース耐性、(4)前糖尿病状態又はインシュリン抵抗性、(5)肥満症、(6)脂質障害、(7)脂質異常症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル、(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(14)血管再狭窄、(15)過敏性腸症候群、(16)クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、(17)他の炎症性疾患、(18)膵炎、(19)腹部肥満、(20)アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病等のような神経変性疾患、(21)網膜症、(22)乾癬、(23)メタボリックシンドローム、(24)卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)及びインシュリン抵抗性が要素である他の疾患が含まれるが、これらに限定されない、多くのPPARが媒介する疾患及び病状を治療又は抑制するのに有用である。これらは、高血圧、腫瘍性症状、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、例えば脂肪肉腫、前立腺癌及び胃癌、乳癌、膀胱癌及び大腸癌を含む他の癌、並びに血管新生の治療において有効性を有し得る。
任意の適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼球、肺、経鼻等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム剤、軟膏、エアゾール剤等が含まれる。好ましくは、式Iの化合物は経口投与される。
本発明の他の態様は、式Iの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、また、薬学的に許容される担体、場合により他の治療薬を含む。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基又は酸、並びに有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物には、プロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である1種以上の疾患又は病状の治療又は改善に有用であり得る他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤は、一般に使用される経路及び量で、式Iの化合物と同時に(同時投与によるような)、又は連続して投与することができる。式Iの化合物を1種類以上の他の薬剤と同時に用いる場合には、このような他の薬剤と式Iの化合物とを含む単位投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Iの化合物と1種類以上の他の薬剤とを異なる重複スケジュールで投与する療法をも含む。また、1種類以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分とをそれぞれ単体で使用する場合よりも低い用量で用いることができると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1種類以上の他の活性成分を含む医薬組成物を含む。
(b)メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド;
(c)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;
(d)シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチンを含むジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤、並びに下記公開特許及び出願:米国特許第6,699,871号;WO02/076450(2002年10月3日);WO03/004498(2003年1月16日);WO03/004496(2003年1月16日);EP1258476(2002年11月20日);WO02/083128(2002年10月24日);WO02/062764(2002年8月15日);WO03/000250(2003年1月3日);WO03/002530(2003年1月9日);WO03/002531(2003年1月9日);WO03/002553(2003年1月9日);WO03/002593(2003年1月9日);WO03/000180(2003年1月3日);WO03/082817(2003年10月9日);WO03/000181(2003年1月3日);WO04/007468(2004年1月22日);WO04/032836(2004年4月24日);WO04/037169(2004年5月6日);及びWO04/043940(2004年5月27日)に開示された化合物。特定のDPP−4阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド(P32/98);NVP−DPP−728;ビルダグリプチン(LAF237);P93/01;及びサクサグリプチン(BMS477118)が含まれる;
(e)例えば、皮下注射、皮内注射又は筋肉注射、経口、経皮、鼻腔内、肺内等の任意の従来の経路により投与される、即効性インシュリン、通常のインシュリン、持続性インシュリン、複合型インシュリン等を含む、インシュリン又はインシュリン模倣物;
(f)スルホニル尿素(例えば、トルブタミド、グリメピリド及びグリピジド)及びメグリチニド(例えば、レパグリニド及びナテグリニド)のようなインシュリン分泌促進剤;
(g)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース及びミグリトールのような);
(h)患者の脂質プロファイルを改善する以下の薬剤、(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522及び他のスタチン類)、(ii)胆汁酸金属捕捉剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)ナイアシン受容体アゴニスト、(v)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート)のようなPPARαアゴニスト、(vi)例えば、エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、(viii)トルセトラピブ、JTT−705のようなCETP阻害剤、並びにWO2005/100298、WO2006/014357及びWO2006/014413に開示された化合物、及び(ix)プロブコールのようなフェノール系抗酸化剤;
(i)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY5阻害剤、Mc4rアゴニスト、カンナビノイド受容体1(CB−1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト及びβ3アドレナリン受容体作動物質のような抗肥満化合物;
(j)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(k)アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤のような、炎症性病状に用いることを意図した薬剤;
(l)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(m)GLP−1;
(n)GIP−1;及び
(o)エクセナチドを含むエキセンディンのようなGLP−1類似体;
(p)WO97/28149に開示された化合物のようなPPARδアゴニスト;及び
(q)ヒドロクロロチアジド、フロセミド等の利尿薬;プロプラノロール、メタプロロールのようなベータアドレナリン遮断薬;エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、キナプリルのようなACE阻害剤;ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンのようなARBs;及びアムロジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤。
A)PPAR結合アッセイ
組換え型ヒトPPARγ、PPARδ及びPPARαの調製について:ヒトPPARγ2、ヒトPPARδ及びヒトPPARαは、大腸菌(E.coli.)中でgst−融合タンパク質として発現された。PPARγ2用の完全長ヒトcDNAをpGEX−2T発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングした。PPARδ及びPPARα用の完全長ヒトcDNAをpGEX−KT発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングした。それぞれのプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心分離によって収集した。再懸濁させた沈殿物をフレンチプレスによって破砕し、破片を12,000×gで遠心分離して除去した。組換え型ヒトPPAR受容体を、グルタチオンセファロースを用いたアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。カラムにかけ、1回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶出させた。グリセロール(10%)を加え、受容体を安定化し、一定分量を−80℃で保存した。
キメラ受容体発現構築体、pcDNA3−hPPARγ/GAL4、pcDNA3−hPPARδ/GAL4、pcDNA3−hPPARα/GAL4を、それぞれhPPARγ、hPPARδ、hPPARαのリガンド結合ドメイン(LBDs)に隣接して酵母GAL4転写因子DBDを挿入することによって調製した。レポーター構築体、pUAS(5X)−tk−lucを、GAL4応答エレメントの5コピーをヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーター及びルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に挿入することによって作製した。pCMV−lacZは、サイトメガロウイルスプロモーターの調節下にあるガラクトシダーゼZ遺伝子を含む。COS−1細胞を、96ウェル細胞培養プレート中で、10%チャコール調製ウシ胎児血清(Gemini Bio−Products、Calabasas,CA)、非必須アミノ酸、100単位/mLペニシリンG及び100mg/mL硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に12×103細胞/ウェルで、10%CO2の加湿雰囲気中で37℃で播種した。24時間後、Lipofectamine(GIBCO BRL,Gaithersburg,MD)を用いて製造者の指示に従ってトランスフェクションを実施した。手短に言うと、各ウェルのトランスフェクション混合物は、Lipofectamine 0.48μL、pcDNA3−PPAR/GAL4発現ベクター0.00075μg、pUAS(5X)−tk−lucレポーターベクター0.045μg及びトランス活性化効率の内部標準としてpCMV−lacZ0.0002μgを含んでいた。細胞をトランスフェクション混合物中で、10%CO2雰囲気中37℃で5時間インキュベートした。次いで、細胞を、5%チャコール調製ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、100単位/mLペニシリンG及び100mg/mL硫酸ストレプトマイシン±漸増濃度の試験化合物を含む新しい高グルコースDMEM中で約48時間インキュベートした。化合物はDMSOに可溶化されるので、コントロール細胞を等濃度のDMSOと一緒にインキュベートした。最終DMSO濃度は≦0.1%であり、この濃度は、トランス活性化活性に影響を及ぼさないことが判明した。Reporter Lysis Buffer(Promega,Madison,WI)を製造者の指示に従って用いて、細胞溶解物を製造した。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、Luciferase Assay Buffer(Promega,Madison,WI)を用いてML3000照度計(Dynatech Laboratories,Chantilly,VA)によって求めた。β−ガラクトシダーゼ活性を、β−D−ガラクトピラノシド(Calbiochem,San Diego,CA)を用いて求めた。
オスのdb/dbマウス(10〜11週齢のC57B1/KFJ,Jackson Labs,Bar Harbor,ME)を5匹/ケージで飼育し、粉末のPurinaげっ歯類固形飼料及び水を自由に接種できるようにする。動物及びその食物を2日毎に計量し、賦形剤(0.5%カルボキシメチルセルロース)±示した用量の試験化合物を胃管栄養法によって毎日与える。薬物懸濁液を毎日調製する。血漿グルコース及びトリグリセリド濃度を、試験期間中3〜5日間隔で尾部から採血した血液から測定する。グルコース及びトリグリセリドの測定は、Boehringer Mannheim Hitachi911自動分析器(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)によって、等張食塩溶液で1:6(v/v)希釈されたヘパリンで処理した血漿を用いて実施する。やせた動物は、同様に維持された同齢のヘテロ接合体マウスである。
Claims (14)
- 式I
Ar1及びAr2は、それぞれ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から独立して選択される炭素環式又は複素環式芳香族基であり、前記芳香族基は、ハロゲン、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、−OC2−C6アルケニル、−C(=O)C1−C6アルキル、−S(O)nC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−OC3−C7シクロアルキル、−NO2及び−CNから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、−OC2−C6アルケニル、−C(=O)C1−C6アルキル、−S(O)nC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル及び−OC3−C7シクロアルキルは、それぞれ、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
Bは、−O−、−S(O)n−、−N(R3)−、−C(=O)−、−C(R4)2−及び−C3−6シクロアルキリデン−からなる群から選択され;
−WZは、−O−C(R5)(R6)−Z、−S(O)n−C(R5)(R6)−Z及び−CH2−C(R5)(R6)−Zからなる群から選択され;
Zは、−CO2R7及びテトラゾールからなる群から選択され;
R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C(=O)C1−C5アルキル、−S(O)nC1−C5アルキル及びC3−6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C(=O)C1−C5アルキル、−S(O)nC1−C5アルキル及びC3−6シクロアルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
R3は、H及びC1−C5アルキルからなる群から選択され;
各R4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン及び−C1−C5アルキルからなる群から選択され、ここで−C1−C5アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
R5及びR6は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)mフェニル及び−O(CH2)mフェニルからなる群から選択され、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル及び−OC2−C5アルケニルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく、そしてここで、C3−6シクロアルキル、並びに−(CH2)mフェニル及び−O(CH2)mフェニルのフェニルは、ハロゲン、C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;若しくはR5及びR6は、一緒になって、C3−C6シクロアルキル基を形成してもよく、前記C3−C6シクロアルキル基は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R7は、H及び−C1−C6アルキルからなる群から選択され、ここでC1−C6アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
mは、それぞれの場合、0〜2の整数であり;
nは、それぞれの場合、0〜2の整数であり;
pは0〜3の整数であり;そして
qは、0〜3の整数である]の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、週に1回の頻度で、治療を必要とする患者に投与することを含む、2型糖尿病の治療方法。 - 環Aが、環Aが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はキノリル、イソキノリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成する、請求項1記載の2型糖尿病の治療方法。
- 環Aが、環Aが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はキノリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成し;
Ar1が、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、Ar2が、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここで、Ar1及びAr2は、それぞれ、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−OC1−C4アルキル、−S(O)nC1−C4アルキル、−NO2及び−CNからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1−C4アルキル、−OC1−C4アルキル及び−S(O)nC1−C4アルキルは、それぞれ1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Bが、−O−及び−C(=O)−から選択され;
−WZが−O−C(R5)(R6)−CO2R7であり;
R1及びR2が、それぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群から選択され、ここで、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R5及びR6が、それぞれ独立して、H、ハロゲン及び−C1−C4アルキルからなる群から選択され、ここで−C1−C4アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
R7が、H及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、ここでC1−C6アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
nが0〜2の整数であり;
pが0〜2の整数であり;そして
qが0〜2の整数である、請求項2記載の2型糖尿病の治療方法。 - 環Aが、環Aが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環又はベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル及びベンゾフリルからなる群から選択されるベンゾ芳香族複素環を形成し;
Ar1が、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、該基はC1−C4アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1−C4アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Ar2が、ハロゲン、−CN、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Bが−O−であり;
−WZが−O−C(R5)(R6)−CO2Hであり;
R1が、それぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C3アルキル及び−OHからなる群から選択され、ここで、−C1−C3アルキルが、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R2が、それぞれ独立して、−C1−C3アルキル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群から選択され、ここで、−C1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R5及びR6が、それぞれ独立して、H又は−C1−C3アルキルであり;
pが0〜2の整数であり;そして
qが0〜2の整数である、請求項3記載の2型糖尿病の治療方法。 - Ar1が、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、該基はC1−C4アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、ここで、C1−C4アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Ar2が、ハロゲン、−CN、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
Bが、−O−及び−C(=O)−から選択され;
−WZが−O−C(R5)(R6)−CO2R7であり;
R1が、それぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C3アルキル、−OC1−C3アルキル及び−OHからなる群から選択され、ここで−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R2が、それぞれ独立して、H、−C1−C3アルキル、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群から選択され、ここで−C1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R5及びR6が、それぞれ独立して、H及び−C1−C3アルキルからなる群から選択され、ここで−C1−C3アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
R7が、H又は−C1−C5アルキルであり;そして
pが0〜2の整数である、請求項5記載の2型糖尿病の治療方法。 - 前記化合物が、式III:
Ar1は、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここでAr1は、1〜3個のFで置換されていてもよい−C2−C4アルキル基で置換されていてもよく;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、CH3、−CF3、−OH、−OCH3及び−OCF3からなる群から選択され;
R2は、H、−C1−C3アルキル、−CF3、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群から選択され;
R5は、H又は−C1−C3アルキルであり;そして
R6はC1−C3アルキルである]の化合物である、請求項1記載の2型糖尿病の治療方法。 - Ar1が、フェニル、ピリミジニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここでピリジニルが、Ar1が結合している環Aの3位においてC原子に結合しており、ピリミジニルが、Ar1が結合している環Aの5位においてC原子に結合しており、Ar1は、1〜3個のFで置換されていてもよい1個の−C2−C4アルキルで置換されており;
Ar2が、ハロゲン、−CN、−C1−C2アルキル、−CF3、−OCH3及び−OCF3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Bが−O−であり;
R1が、それぞれ独立して、ハロゲン、−CH3、−CF3及び−OHからなる群から選択され;
R2が、H、−CH3、−CF3、−S(O)2CH3及び−S(O)2CF3からなる群から選択され;
R5が、H又は−CH3であり;そして
R6が−C1−C3アルキルである、請求項7記載の2型糖尿病の治療方法。 - R8がn−プロピルであり;
R2が、H、−CH3又は−S(O)2CH3であり;そして
R6がC1−C2アルキルである、請求項10記載の2型糖尿病の治療方法。 - X−Yが−O−N=を表わし;そして
Dが−N=を表わす、請求項11記載の2型糖尿病の治療方法。 - (1)インシュリン依存性及びインシュリン非依存性糖尿病、(2)高血糖症、(3)低グルコース耐性、(4)インシュリン抵抗性、(5)肥満症、(6)脂質障害、(7)脂質異常症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル、(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(14)血管再狭窄、(15)過敏性大腸症候群、(16)炎症性大腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、(17)他の炎症性疾患、(18)膵炎、(19)腹部肥満症、(20)神経変性疾患、(21)網膜症、(22)乾癬、(23)メタボリックシンドローム、(24)卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)及びインシュリン抵抗性が要素である障害、(24)高血圧、(25)腫瘍性病状、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、前立腺癌、並びに胃癌、乳癌、膀胱癌及び大腸癌を含む他の癌、(26)血管新生、及び(27)バーキンソン病、並びに(28)アルツハイマー病からなる群から選択される疾患、障害又は病状の治療方法であって、
式I:
Ar1及びAr2は、それぞれ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルからなる群から独立して選択される炭素環式又は複素環式芳香族基であり、前記芳香族基は、ハロゲン、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、−OC2−C6アルケニル、−C(=O)C1−C6アルキル、−S(O)nC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、−OC3−C7シクロアルキル、−NO2及び−CNから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、−OC2−C6アルケニル、−C(=O)C1−C6アルキル、−S(O)nC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル及び−OC3−C7シクロアルキルは、それぞれ、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
Bは、−O−、−S(O)n−、−N(R3)−、−C(=O)−、−C(R4)2−及び−C3−6シクロアルキリデン−からなる群から選択され;
−WZは、−O−C(R5)(R6)−Z、−S(O)n−C(R5)(R6)−Z及び−CH2−C(R5)(R6)−Zからなる群から選択され;
Zは、−CO2R7及びテトラゾールからなる群から選択され;
R1及びR2は、それぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−OH、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C(=O)C1−C5アルキル、−S(O)nC1−C5アルキル及びC3−6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C(=O)C1−C5アルキル、−S(O)nC1−C5アルキル及びC3−6シクロアルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
R3は、H及びC1−C5アルキルからなる群から選択され;
R4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン及び−C1−C5アルキルからなる群から選択され、ここで−C1−C5アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
R5及びR6は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、C3−6シクロアルキル、−(CH2)mフェニル及び−O(CH2)mフェニルからなる群から選択され、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル及び−OC2−C5アルケニルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく、そしてここで、C3−6シクロアルキル、並びに−(CH2)mフェニル及び−O(CH2)mフェニルのフェニルは、ハロゲン、C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、前記C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;若しくはR5及びR6は、一緒になって、C3−C6シクロアルキル基を形成してもよく、前記C3−C6シクロアルキル基は、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよく;
R7は、H及び−C1−C6アルキルからなる群から選択され、ここでC1−C6アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよく;
mは、それぞれの場合、0〜2の整数であり;
nは、それぞれの場合、0〜2の整数であり;
pは0〜3の整数であり;そして
qは、0〜3の整数である]の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、週に1回の頻度で、治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
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