JPWO2008114857A1 - アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法 - Google Patents

アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2008114857A1
JPWO2008114857A1 JP2009505253A JP2009505253A JPWO2008114857A1 JP WO2008114857 A1 JPWO2008114857 A1 JP WO2008114857A1 JP 2009505253 A JP2009505253 A JP 2009505253A JP 2009505253 A JP2009505253 A JP 2009505253A JP WO2008114857 A1 JPWO2008114857 A1 JP WO2008114857A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
optionally substituted
acid
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009505253A
Other languages
English (en)
Inventor
和雄 織田
和雄 織田
後藤　崇之
崇之 後藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPWO2008114857A1 publication Critical patent/JPWO2008114857A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

【課題】DPP-IV阻害剤として有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の効率的な製造法を提供する。【解決手段】式（１）：【化１】（式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；Ｒ１は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させ、次いで脱水剤を作用させることを特徴とする、式（２）：【化２】（式中、A、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明はジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）阻害活性を有し、II型糖尿病などのDPP-IVが関与する疾患の予防および／または治療に有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法に関する。
近年、ジペプチジルペプチダーゼIV（以下、DPP- IV）阻害剤が糖尿病（特にII型糖尿病）の治療薬として注目を集め、DPP-IV阻害作用を有する数多くの誘導体が報告されている。中でもアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は優れた血糖低下作用を示すことから、抗糖尿病薬としていくつかの有望な化合物が報告されている。これらアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルあるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルと対応するアミンを塩基の存在下、反応させることにより製造されるのが一般的である。（特許文献１〜１６）。
一方、１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルあるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルを使用しない製造方法として、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造した後、脱水反応をすることによりアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する方法が開示されている（特許文献１０〜１３、特許文献１７〜１９）。しかしながら、特許文献１０〜１３においては、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を脱水反応するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の合成法について具体例の記載はなく、また特許文献１７〜１９においては、アミノ基に保護基が導入された中間体を用いて脱水反応を行っている具体例のみが記載されている。
特表 2000-511559号公報 特表 2002-531547号公報 特開 2002-356471号公報 特表 2004-500321号公報 特表 2005-529078号公報 特表 2004-503531号公報 US 2002/019339 WO 04/099185 パンフレット WO 05/075421 パンフレット WO 02/38541 パンフレット WO 03/095425 パンフレット 特開2004-26820号公報 特開 2006-160733号公報 特開 2002-356472号公報 特開 2004-2367号公報 特開 2004-2368号公報 WO 03/057666 パンフレット WO 04/026822 パンフレット WO 06/043595 パンフレット
DPP-IV阻害剤として有用な、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安全且つ効率的な製造法が望まれている。
本発明者らは、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法を鋭意研究した結果、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させた後、脱水剤を作用させることにより、従来の方法よりも副反応を抑え、好収率で目的物を得る実用的製造方法を見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、
１） 式（１）：
Figure 2008114857
（式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
Ｒ１は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させ、次いで脱水剤を作用させることを特徴とする、式（２）：
Figure 2008114857
（式中、AおよびＲ1は前記と同意義を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法；
２） 式（１）および式（２）において、R1が式（３）：
R2−NH− （３）
（式中R2は、置換されていてもよいC１〜C６のアルキル基、置換されていてもよいC３〜C１０の環状アルキル基または置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０環状アミノ基を示す）
で表される二級アミノ基である１）に記載の製造方法；
３） 式（４）：
Figure 2008114857
（式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは１また２を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させ、次いで脱水剤を反応させることを特徴とする、式（５）：
Figure 2008114857
（式中、A、Ｒ３およびｎは前記と同意義を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法；
４） 式（４）および式（５）において、AがCHFまたはCF2であり、Ｒ３が置換されてい
てもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である３）記載の製造方法；
５） 式（４）および式（５）において、AがCHFであり、Ｒ３がエチル基であり、ｎが２である３）に記載の製造方法；
６） 酸がトリハロゲノ酢酸、置換されていてもよいアリールスルホン酸またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸である１）〜５）の何れかに記載の製造方法；
７） 酸がトリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸である１）〜６）の何れかに記載の製造方法；
８） 脱水剤がトリハロゲノ酢酸無水物、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸無水物である１）〜７）の何れかに記載の製造方法；
９） 脱水剤がトリフルオロ酢酸無水物である１）〜８）の何れかに記載の製造方法；
に関する。
本発明による副反応の抑制効果により、脱水剤を単独で用いる場合には不可欠であったアミノ基の保護および脱保護を行うことなく、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体から直接アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する効率的かつ実用的な方法を確立した。
本明細書中に示される「置換されていてもよい二級アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい二級アミノ基を意味し；
ここで「二級アミノ基」とは、アセチルピロリジン骨格との結合位置の窒素原子に一の水素原子が置換した脂肪族または芳香族アミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基またはブチルアミノ基ようなC１〜C６のアルキル基が結合したアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アダマンチルアミノ基またはビシクロ［２，２，２］オクチルアミノ基などのようなC３〜C１０の環状アルキル基が結合したアミノ基、ピペリジルアミノ基またはアザビシクロオクチルアミノ基などのようなＣ２〜Ｃ１０の環状アミノ基が結合したアミノ基、芳香族アミノ基（例えばアニリル基、ピリジルアミノ基などが挙げられる）などを意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよいC１〜C６のアルキル基」とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味し；
「C１〜C６のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。
本明細書中に示される「置換されていてもよいC３〜C１０の環状アルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい、C３
〜C１０の環状アルキル基を意味し；
「環状アルキル基」とはC３〜C８のシクロアルキル基、C５〜C１０のビシクロアルキル基またはアダマンチル基を意味し；
「C３〜C８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができ；
「Ｃ５〜Ｃ１０のビシクロアルキル基」とは、ビシクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロペンチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基またはビシクロデシル基などを挙げることができる。
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０の環状アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ１０の環状アミノ基を意味し；
「Ｃ２〜Ｃ１０の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していても良い環状アミノ基を意味し、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基またはアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味し；
「C３〜C８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えばフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基またはインドリルメチル基などを挙げることができる）を意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えばフェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基またはインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素（ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環などを挙げることができる）を意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及び、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環などを挙げることができる）を意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはピペラジン環などを挙げることができる）を意味する。
本明細書中に示される「酸」とは、反応溶媒に可溶な式（１）で示される化合物の塩を形成することができる酸を意味し、例えばトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などのトリハロゲノ酢酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を意味する。
本明細書中に示される「脱水剤」とは、一般的にアミド基をニトリル基に脱水する反応に用いられる脱水剤を意味し、例えばカルボン酸無水物やスルホン酸無水物などの酸無水物が挙げられる。
本明細書中に示される「トリハロゲノ酢酸」とは、例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などを意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールスルホン酸」とは、例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などを意味する。
本明細書中に示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸」とは、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを意味する。
本明細書中に示される「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
（製造方法）
Figure 2008114857
（式中、ＡおよびＲ１は前記定義に同じ）
本発明において、式（２）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は、式（１）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させた後、脱水剤を反応させることにより得ることができる。ここで、酸および脱水剤の添加方法としては、式（１）で示される化合物を反応溶媒に溶解したのち酸を添加し単離することなく脱水剤を作用させてもよいし、または式（１）で示される化合物に酸を作用させて塩を形成させ、その塩を単離したのち脱水剤を作用させてもよい。
酸としては、反応溶媒に可溶で式（１）で示される化合物の塩を形成するものであればよく、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などのトリハロゲノ酢酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸などのスルホン酸が好ましく、トリフルオロ酢酸あるいはベンゼンスルホン酸が特に好ましい。用いる量は、式（１）で示される化合物に対し、１当量以上が好ましく、１から１．２当量が特に好ましい。
脱水剤としては、カルボン酸無水物やスルホン酸無水物が挙げられ、トリフルオロ酢酸無水物やトリクロロ酢酸無水物などのトリハロゲノ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物やトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホン酸無水物が好ましく、トリフルオロ酢酸無水物が特に好ましい。用いる量は、式（１）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に対し、１から２当量が好ましく、１から１．２当量が特に好ましい。
反応溶媒としては、式（１）で示される化合物と添加する酸から形成する塩が溶解し、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、N,N-ジメチルホルムアミドやN,N-ジメチルアセトアミドなどの鎖状アミド系溶媒、N-メチル-2-ピロリジノンなどの環状アミド系溶媒が好ましく、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミドが更に好ましく、N,N−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。反応は−３０℃〜５０℃で行うことができ、−１０℃〜３０℃が好ましく、０℃〜２０℃が特に好ましい。
また本発明において、原料である式（１）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体は、例えば、以下の製造方法により製造することができる。
Figure 2008114857
（式中、AおよびR１は前記と同意義を示し、Xは塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。）
すなわち、式（６）で示される脱離基を有するアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を塩基の存在下または非存在下、アミン誘導体またはその塩と反応させることにより、式（１）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造することができる。
上記反応に塩基を用いる場合には炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの3級アミン類が挙げられ、炭酸カリウムあるいはトリエチルアミンが好ましい。上記反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの相関移動触媒または無機塩が挙げられ、ヨウ化カリウムが好ましい。反応溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられ、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが好ましい。上記反応は０〜１００℃で行うことができ、０℃〜６０℃が好ましい。
（実施例）
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例において使用される原料化合物の製造方法を参考例として示した。
（参考例）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの合成
Ａ法：４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（３１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７７ｍｇ）を加え、内温４０℃で３０分間攪拌した。これに（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボキサミド（２９５ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水（５．４ｍＬ）を加え、内温５〜１０℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、冷水（４ｍＬ）で洗浄後、外温４０℃で送風乾燥し、白色結晶の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（収量２４７ｍｇ、収率７５％）を得た。
MS (ESI+) m/z: 370 (M＋H+).
HRMS (ESI+) for C18H28FN3O4:
calcd, 370.21421; found,370.21842.
Ｂ法：４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（６８．８ｇ）、炭酸カリウム（７７．６ｇ）、ヨウ化カリウム（４６．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６７ｍＬ）を混合し、室温撹拌下、（２Ｓ、４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５５．８ｇ）を６時間かけて滴下した。同温で更に１時間撹拌後、反応液に水（１４００ｍＬ）を加え、内温１０℃以下で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、冷水（２７９ｍＬ）で洗浄後、外温６０℃で減圧乾燥し、白色結晶の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（収量７２．９ｇ、収率７４％）を得た。
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法１）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３．７０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８．５ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、内温10℃以下でトリフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ）を添加した。内温０〜１０℃で１０分間撹拌後、トリフルオロ酢酸無水物（１．４６ｍＬ）を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応液を氷水（９２．５ｍＬ）に注ぎ、内温１０℃以下で炭酸カリウム（２．８０ｇ）を少量づつ加えた後、徐々に加温し、内温３５〜４０℃で炭酸カリウム（１．５０ｇ）を追加して加えた。同温で１０分間、次いで氷冷して１時間撹拌した。析出晶を濾取し、水（３７．０ｍＬ）で洗浄後、６０℃で減圧乾燥し、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量２．８４ｇ、収率８１％）を得た。
MS (ESI+) m/z: 352 (M＋H+).
HRMS (ESI+) for C18H28FN3O4: calcd, 352.20364; found, 352.20766.
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法２）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７３９ｍｇ）、脱水剤としてトリフルオロ酢酸無水物（０．２９ｍL）、酸としてトリクロロ酢酸（３２７ｍｇ）を用い、実施例１と同様の方法により、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量５２４ｍｇ、収率７５％）を得た。
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法３）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３．７０ｇ）、脱水剤としてトリクロロ酢酸無水物（１．９ｍL）、酸としてトリフルオロ酢酸（０．７８ｍL）を用い、実施例１と同様の方法により、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量２．８６ｇ、収率８１％）を得た。
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法４）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１．００ｇ）、脱水剤としてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５０ｍL）、酸としてトリフルオロ酢酸（０．２３ｍL）を用い、実施例１と同様の方法により、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量７５４ｍｇ、収率７９％）を得た。
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法５）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ）、脱水剤としてメタンスルホン酸無水物（２４８ｍｇ）、酸としてトリフルオロ酢酸（０．１１ｍL）を用い、実施例１と同様の方法により、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量３４０ｍｇ、収率７１％）を得た。
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法６）
工程１：（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩の合成
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１．００ｇ）をジクロロメタン（１０ｍL）に溶解し、ベンゼンスルホン酸1水和物（５００ｍｇ）のジクロロメタン−メタノール（５：１、６mL）懸濁液を加え、室温で3時間撹拌した。析出晶を濾取し、ジクロロメタン（５mL）で洗浄後、乾燥し、無色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩（１．１５ｇ、収率８１％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ１８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４・Ｃ６Ｈ６Ｏ３Ｓとして
計算値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．９６
実測値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，６．３９；Ｎ，８．０３
工程２：（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩（７９１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸無水物（０．２２ｍL）を加え、氷冷下、1時間撹拌した。水（１４mL）を加え、浴温40℃で炭酸カリウム（６４４ｍｇ）を添加後、氷冷し、１時間撹拌した。析出晶を濾取し、水（３mL）で洗浄後、６０℃で送風乾燥し、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４４１ｍｇ、８４％）を得た。
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法７）
工程１：（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド ４−トルエンスルホン酸塩の合成
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１．００ｇ）を２−プロパノール（１０mL）に加熱溶解し、４−トルエンスルホン酸1水和物（５４１ｍｇ）の２−プロパノール（４mL）溶液を添加した。氷冷し、１時間撹拌後、析出晶を濾取し、２−プロパノール（５mL）で洗浄後、６０℃で送風乾燥し、無色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド ４−トルエンスルホン酸塩（１．２８ｇ、収率８８％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ１８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓとして
計算値：Ｃ，５５．４４；Ｈ，６．７０；Ｎ，７．７６
実測値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，６．６５；Ｎ，７．７５
工程２：（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド ４−トルエンスルホン酸塩（８１２ｍｇ）を用い、実施例６工程２と同様の方法により、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３９１ｍｇ、収率７４％）を得た。
（比較試験例）
以下に、式（１）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの脱水反応について、脱水剤を単独で用いた場合、脱水剤および酸を用いた場合の製造方法の比較結果を示す。下記表の比較例は、酸であるトリフルオロ酢酸を添加しないこと以外は、実施例１の方法と同様に行った。またそれぞれの生成比率は、HPLCにおけるピーク強度比を測定し、算定した。
Figure 2008114857
表に示すように、従来報告されていた特許文献１０〜１３あるいは特許文献１７〜１９に記載の方法(比較例)では、アセチル基が置換したアミノ基に保護基がない場合には、N−アシル体の相当量の副生があった。しかし、あらかじめ酸を添加するか又は塩を形成させた後に脱水剤を作用させる本願発明の方法では、有意に副反応を抑制することが明らかとなった。
すなわち本願発明の方法は、保護基を導入しなくても副反応を抑制することが可能であり、従来法と比較してアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を効率的に製造する実用的な方法である。
本発明により、DPP-IV阻害剤として有用な、式（２）に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の効率的かつ実用的な製造法を提供することができ、産業上有用である。

Claims (9)

  1. 式（１）：
    Figure 2008114857
     （式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
    Ｒ１は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
    で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させ、次いで脱水剤を作用させることを特徴とする、式（２）：
    Figure 2008114857
     （式中、AおよびＲ1は前記と同意義を示す。）
    で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
  2. 式（１）および式（２）において、R1が式（３）：
    R2−NH− （３）
    （式中R2は、置換されていてもよいC１〜C６のアルキル基、置換されていてもよいC３〜C１０の環状アルキル基または置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０の環状アミノ基を示す）で示される二級アミノ基である請求項１に記載の製造方法。
  3. 式（４）：
    Figure 2008114857
     （式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
    Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
    ｎは１また２を示す。）
    で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させ、次いで脱水剤を反応させることを特徴とする、式（５）：
    Figure 2008114857
     （式中、A、Ｒ３およびｎは前記と同意義を示す。）
    で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
  4. 式（４）および式（５）において、AがCHFまたはCF2であり、Ｒ３が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である請求項３記載の製造方法。
  5. 式（４）および式（５）において、AがCHFであり、Ｒ３がエチル基であり、ｎが２である請求項３記載の製造方法。
  6. 酸がトリハロゲノ酢酸、置換されていてもよいアリールスルホン酸またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸である請求項１〜５の何れかに記載の製造方法。
  7. 酸がトリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸である請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
  8. 脱水剤がトリハロゲノ酢酸無水物、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸無水物である請求項１〜７の何れかに記載の製造方法。
  9. 脱水剤がトリフルオロ酢酸無水物である請求項１〜８の何れかに記載の製造方法。
JP2009505253A 2007-03-22 2008-03-21 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法 Pending JPWO2008114857A1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007073904 2007-03-22
JP2007073904 2007-03-22
PCT/JP2008/055202 WO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2008-03-21 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2008114857A1 true JPWO2008114857A1 (ja) 2010-07-08

Family

ID=39765957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009505253A Pending JPWO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2008-03-21 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8143427B2 (ja)
EP (1) EP2123636B1 (ja)
JP (1) JPWO2008114857A1 (ja)
AT (1) ATE550319T1 (ja)
WO (1) WO2008114857A1 (ja)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101684089A (zh) 2004-02-05 2010-03-31 杏林制药株式会社 双环酯类衍生物
CN101395131B (zh) * 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2322499A4 (en) * 2008-08-07 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCING A BICYCLOÝ2.2.2¨OCTYLAMINE DERIVATIVE
EP2327406A4 (en) * 2008-08-14 2014-04-09 Kyorin Seiyaku Kk STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
CN102216267A (zh) * 2008-09-16 2011-10-12 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的纯化方法及其盐
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
WO2010079413A2 (en) * 2009-01-09 2010-07-15 Orchid Research Laboratories Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
KR20160143897A (ko) 2009-02-13 2016-12-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｄｐｐ－４ 억제제(리나글립틴)을 임의로 다른 당뇨병 치료제와 병용하여 포함하는 당뇨병 치료 약제
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
EP2556056A1 (en) 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9186392B2 (en) 2010-05-05 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11322701A (ja) * 1997-08-06 1999-11-24 Toray Ind Inc ニトリルの製造方法
WO2002038541A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanopyrrolidine
WO2006043595A1 (ja) * 2004-10-22 2006-04-27 Astellas Pharma Inc. 2-シアノ-4-フルオロピロリジン誘導体の製造法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6284284B1 (en) 1995-06-06 2001-09-04 Advanced Tissue Sciences, Inc. Compositions and methods for production and use of an injectable naturally secreted extracellular matrix
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5965764A (en) 1997-08-06 1999-10-12 Toray Industries, Inc. Process for producing a nitrile
US20030176357A1 (en) 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
JP2004500321A (ja) 1999-03-19 2004-01-08 アノーメッド　インコーポレイティド 金属錯体を含む薬学的組成物
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
CA2390231A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
JP2003520849A (ja) 2000-01-24 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖの阻害剤であるｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリン
EP1259246A2 (en) 2000-02-25 2002-11-27 Novo Nordisk A/S Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US7064145B2 (en) 2000-02-25 2006-06-20 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
NZ524618A (en) 2000-08-10 2004-08-27 Mitsubishi Pharma Corp Proline derivatives and use thereof as drugs
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
JP4329290B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 脂肪族含窒素五員環化合物
JP4329291B2 (ja) 2000-10-06 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 含窒素五員環化合物
NZ525630A (en) 2000-10-06 2004-10-29 Tanabe Seiyaku Co Nitrogen-containing 5-membered ring compound used as dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) inhibitor
HUP0400058A2 (hu) 2001-02-02 2004-04-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Kondenzált heterogyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US7098239B2 (en) 2001-06-20 2006-08-29 Merck & Co., Inc Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US7132443B2 (en) 2001-06-27 2006-11-07 Smithklinebeecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7196201B2 (en) 2001-06-27 2007-03-27 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
DE60322857D1 (de) 2002-03-25 2008-09-25 Nippon Kayaku Kk Neues alpha-amino-n-(diaminophosphinyl)lactamderivat
JP4329382B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4329381B2 (ja) 2002-04-04 2009-09-09 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20040106802A1 (en) 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
PL372814A1 (en) 2002-04-08 2005-08-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
JP2004026820A (ja) 2002-05-09 2004-01-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
AU2003235913A1 (en) 2002-05-09 2003-11-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanopyrrolidine derivatives
HUP0202001A2 (hu) 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
TW200401635A (en) 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
US20040017848A1 (en) 2002-07-25 2004-01-29 Adc Dsl Systems, Inc. High-speed digital subscriber line (HDSL) wander reduction
US20040121964A1 (en) 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
NZ538567A (en) 2002-09-19 2007-04-27 Abbott Lab Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CA2552569C (en) 2004-01-20 2012-12-11 Novartis Ag Direct compression formulation and process
CN101684089A (zh) 2004-02-05 2010-03-31 杏林制药株式会社 双环酯类衍生物
EP1717225A4 (en) 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES
EP1719757B1 (en) 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
PE20060652A1 (es) 2004-08-27 2006-08-11 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata que comprenden granulos de fusion
NZ554515A (en) 2004-10-12 2009-12-24 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP2006160733A (ja) 2004-11-15 2006-06-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノフルオロピロリジン誘導体を有効成分として含有する医薬
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CN101395131B (zh) 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
JP2010120851A (ja) 2007-02-09 2010-06-03 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 二量化シクロ誘導体
JP2008239543A (ja) 2007-03-27 2008-10-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ビシクロアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP2008290969A (ja) 2007-05-24 2008-12-04 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法
JP2009114127A (ja) 2007-11-07 2009-05-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
EP2322499A4 (en) 2008-08-07 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCING A BICYCLOÝ2.2.2¨OCTYLAMINE DERIVATIVE
EP2327406A4 (en) 2008-08-14 2014-04-09 Kyorin Seiyaku Kk STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN102216267A (zh) 2008-09-16 2011-10-12 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的纯化方法及其盐
JP2010070454A (ja) 2008-09-16 2010-04-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11322701A (ja) * 1997-08-06 1999-11-24 Toray Ind Inc ニトリルの製造方法
WO2002038541A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanopyrrolidine
WO2006043595A1 (ja) * 2004-10-22 2006-04-27 Astellas Pharma Inc. 2-シアノ-4-フルオロピロリジン誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
US20100099892A1 (en) 2010-04-22
EP2123636A1 (en) 2009-11-25
EP2123636A4 (en) 2010-12-15
US8143427B2 (en) 2012-03-27
ATE550319T1 (de) 2012-04-15
EP2123636B1 (en) 2012-03-21
WO2008114857A1 (ja) 2008-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2008114857A1 (ja) アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
AU2018287777B2 (en) SSAO inhibitor
JP4101053B2 (ja) プロリン誘導体及びその医薬用途
JP6142919B2 (ja) 血栓塞栓症の治療のための第ＸＩａ因子阻害剤としての置換ピロリジン
WO2002030891A1 (fr) Composes aliphatiques azotes a noyau a cinq elements
MX2010013773A (es) Compuestos de 2,4'-bipiridinilo como inhibidores de cinasa d de proteina utiles para el tratamiento de, entre otras, insuficiencia cardiaca ia y cancer.
JP2018527293A (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン誘導体
JP5101489B2 (ja) アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP2015120685A (ja) 化合物
JP2009114127A (ja) アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
US20030009034A1 (en) Transition metal mediated process
ES2354550B1 (es) Biblioteca de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para el descubrimiento de fármacos.
JP2008290969A (ja) アミノアセチルピロリジン誘導体の製造方法
ES2354551B1 (es) Bibliotecas de n-(1-fenil-2-oxo-3-piperidil)sulfonamidas para la identificación de actividad biológica y farmacológica.
JPWO2010032723A1 (ja) アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法およびその塩
ES2251194T3 (es) Procedimiento para la obtencion de n-metil-n-((1s)-1-fenil-2-((3s)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)-2,2-difenilacetamida enantiomeramente pura.
JP2008239543A (ja) ビシクロアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
US20030109714A1 (en) Transition metal mediated process
JP2010070454A (ja) アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
WO2024074848A1 (en) Protacs useful against the main protease sars-cov-2
WO2022270628A1 (ja) Ｒｓウイルス感染症の処置および／または予防用医薬としてのヘテロシクロアルキル置換ポリヘテロアゾール誘導体
ES2351574B1 (es) Bibliotecas de n-fenetisulfonamidas-n-sustituidas para el descubrimiento de farmacos
KR20050008664A (ko) 모폴린 유도체 및 이의 중간체의 제조를 위한 방법
ES2351572B1 (es) Biblioteca de n-fenetilsulfonamidas-n-sustituidas para la identificacion de actividad biologica y farmacologica.
Hendriks Syntheses, modifications and biological applications of sulfoximines and aromatic pentafluorosulfanyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20101015

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121218

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130430