JP5161795B2 - 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼivインヒビターとしてのアミノテトラヒドロピラン - Google Patents
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Description
nは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり;
Vは、
Arは、1〜5つのR1置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
1〜5つのフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、及び
1〜5つのフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ
からなる群より選択され;
R2は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、C1−10アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、C1−10アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5つのフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5つのフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5つのフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5つのフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−C3−6シクロアルキル、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)n−NR4R5、
(CH2)n−CONR4R5、
(CH2)n−OCONR4R5、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−NR7SO2R6、
(CH2)n−NR7CONR4R5、
(CH2)n−NR7COR7、及び
(CH2)n−NR7CO2R6
からなる群より選択され;
ここで、(CH2)n中の個別のメチレン(CH2)炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、1〜5つのフッ素で置換されていてもよく;
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、水素、又は1〜5つのフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、及び
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、C1−6アルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5つのフッ素で置換されていてもよいか;或いは
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5つのフッ素で置換されていてもよく;
R6は、それぞれ独立してC1−6アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素又はR6である〕及びその薬学的に許容される塩によって記載される。
水素、
アルキルが、1〜5つのフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、及び
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5つのフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−C3−6シクロアルキルからなる群より選択され;
ここで、(CH2)n中の個別のメチレン(CH2)炭素原子は、いずれも、非置換であるか又はフッ素、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜2個の基で置換されており、ここでアルキル及びアルコキシは1〜5つのフッ素で置換されていてもよい。
II型糖尿病及び関連する障害:インクレチンGLP−1及びGIPは、DPP−4によりin vivoで急速に不活性化されることが十分に確立されている。DPP−4(−/−)欠損マウスを用いた研究及び予備臨床試験は、DPP−4阻害がGLP−1及びGIPの定常状態濃度を増加させ、グルコース耐性の改善をもたらすことを示す。GLP−1及びGIPと同様に、グルコース調節に関与する他のグルカゴンファミリーペプチドもDPP−4により不活性化される可能性がある(例えば、PACAP)。DPP−4によるこれらのペプチドの不活性化は、グルコースホメオスタシスにおいても役割を演じる場合がある。したがって、本発明のDPP−4インヒビターは、II型糖尿病の治療において、並びに症候群X(代謝症候群としても知られている)、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質異常症を含む、多くの場合にII型糖尿病に伴って起こる多数の症状の治療及び予防において有用である。下記で考察される肥満は、本発明の化合物による治療に反応しうる、II型糖尿病でしばしば見出される別の症状である。
肥満:DPP−4インヒビターは、肥満の治療に有用でありうる。これは、GLP−1及びGLP−2の食物摂取及び胃排出に対して観察された阻害効果に基づいている。ヒトへのGLP−1の外因性投与は、有意に食物摂取を減少させ、胃排出を遅延させる(Am.J.Physiol.,277:R910−R916(1999))。ラット及びマウスへのGLP−1のICV投与も、食餌摂取に対して顕著な効果を有する(Nature Medicine,2:1254−1258(1996))。この食餌摂取の阻害は、GLP−1R(−/−)マウスでは観察されず、これらの効果は脳GLP−1レセプターを通して仲介されていることを示す。GLP−1と同様に、GLP−2もDPP−4によって調節されている可能性がある。GLP−2のICV投与も、GLP−1で観察された効果と同様に食餌摂取を阻害する(Nature Medicine,6:802−807(2000))。加えて、DPP−4欠損マウスによる研究は、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病理(例えば、高インスリン血症)に抵抗性であることを示唆している。
心血管疾患:GLP−1は、急性心筋梗塞の後で患者に投与する場合に有益であることが示されており、一次血管形成(術)の後に左心室機能の改善及び死亡率の低減がもたらされる(Circulation,109:962−965(2004))。GLP−1投与は、拡張型心筋症イヌにおける左心室収縮不全及び虚血性誘発左心室不全の治療にも有用であり、したがって、心不全の患者の治療において有用であることを証明することができる(米国特許第2004/0097411号)。DPP−4インヒビターは、内在性GLP−1を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
成長ホルモン欠乏症:DPP−IV阻害は、下垂体前葉から成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである、成長ホルモン放出因子(GRF)が、DPP−4酵素によりin vivoで開裂されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用でありうる(WO00/56297)。以下のデータは、GRFが内在性基質であるという証拠を提供する:(1)GRFはin vitroで効率的に開裂され、不活性生成物GRF〔3−44〕を生成する(BBA 1122:147−153(1992));(2)GRFは血漿で急速に分解されて、GRF〔3−44〕となる;これは、DPP−4インヒビタージプロチンAにより防止される;(3)GRF〔3−44〕は、ヒトGRFトランスジェニックブタの血漿で見出される(J.Clin.Invest.,83:1533−1540(1989))。したがって、DPP−4インヒビターは、成長ホルモン分泌促進薬が考慮される適応症と同じ範囲において有用でありうる。
腸管障害:腸管障害の治療にDPP−4インヒビターを使用する可能性は、DPP−4の内在性基質の可能性があるグルカゴン様ペプチド2(GLP−2)が、腸管上皮に栄養効果を示す場合があることを指摘する研究の結果により示唆される(Regulatory Peptides,90:27−32(2000))。GLP−2の投与は、齧歯類で小腸量の増大をもたらし、大腸炎及び腸炎の齧歯類モデルにおいて腸管障害の減少をもたらす。
免疫抑制:DPP−4阻害は、DPP−4酵素がT細胞活性及びケモカインプロセッシングに関与していることについて、並びに疾患のin vivoモデルにおけるDPP−4インヒビターの効能についての研究に基づいて、免疫系の調節に有用でありうる。DPP−4は、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるCD26と同一であることが示されている。CD26の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。CD26はT細胞活性化のin vitroモデルで共刺激分子として機能することが、一般的に受け入れられている。多数のケモカインは、おそらく非特異性アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から2番目の位置にプロリンを含む。これらの多くは、DPP−4によりin vitroで処理されることが示されている。幾つかの場合において(RANTES、LD78−ベータ、MDC、エオタキシン、SDF−1アルファ)、開裂は、走化性及びシグナリングアッセイにおいて変化した活性をもたらす。レセプター選択性も、幾つかの場合において(RANTES)修飾されると考えられる。DPP−4加水分解の予測された生成物を含む、多数のケモカインの複数のN末端切断型が、in vitro細胞培養系で同定されている。
HIV感染:DPP−4阻害は、HIV細胞進入を阻害する多数のケモカインがDPP−4の基質として可能性があるので、HIV感染又はAIDSの治療又は予防に有用でありうる(Immunology Today 20:367−375(1999))。SDF−1アルファの場合、開裂は抗ウイルス活性を減少させる(PNAS,95:6331−6(1998))。したがって、DPP−4の阻害を介したSDF−1アルファの安定化は、HIV感染力を減少させることが予測される。
造血:DPP−4阻害は、DPP−4が造血に関与する場合があるので、造血の治療又は予防に有用でありうる。DPP−4インヒビターであるVal−Boro−Proが、シクロホスファミド誘発好中球減少のマウスモデルで造血を刺激した(WO99/56753)。
神経障害:DPP−4阻害は、多様な神経プロセスに関与する多数のペプチドがDPP−4によりin vitroで開裂されるので、多様な神経又は精神障害の治療又は予防に有用でありうる。したがってDPP−4インヒビターは、神経障害の治療において治療上の利益を有することができる。エンドモルフィン2、ベータ−カゾモルフィン及びサブスタンスPは、全てDPP−4のin vitro基質であることを示した。全ての場合において、in vitro開裂は極めて効率的であり、kcat/Kmは、約106M−1s−1以上である。ラットの電気ショックジャンプ試験鎮痛モデルにおいて、DPP−4インヒビターは、外来性エンドモルフィン2の存在に関係なく、有意な効果を示した(Brain Research,815:278−286(1999))。DPP−4インヒビターの神経保護及び神経生成効果も、インヒビターの、興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する能力、MPTPと同時投与されたとき、ドーパミン作動性ニューロンの線条体神経支配を保護する能力、及びMPTP治療後に治療的方法で与えられたとき、線条体神経支配の密度の回復を促進する能力により実証された〔Yong−Q.Wu,et al.,“Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl peptidase−IV In Vitro and In Vivo,”Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases:Basic Science and Clinical Applications,September 26−29,2002(Berlin,Germany)を参照〕。
不安:天然にDPP−4を欠いているラットは、抗不安表現型を有する(WO02/34243;Karl et al.,Physiol.Behav.2003)。DPP−4欠損マウスは、ポルソルト及び明/暗モデルを使用した抗不安表現型も有する。したがって、DPP−4インヒビターは、不安及び関連する障害の治療に有用であることを証明することができる。
記憶及び認識力:GLP−1アゴニストは、Duringらにより実証されているように、学習(受動的回避、モリス水迷路)及び神経障害(カイネート誘発神経細胞アポトーシス)のモデルにおいて活性である(Nature Med.9:1173−1179(2003))。結果は、学習及び神経保護におけるGLP−1の生理学的役割を示唆している。DPP−4インヒビターによるGLP−1の安定化は、同様の効果を示すことが予測される。
心筋梗塞:GLP−1は、急性心筋梗塞の後に患者に投与されたときに有益であることが示されている(Circulation,109:962−965(2004))。DPP−4インヒビターは、内在性GLP−1を安定化する能力によって同様の効果を示すことが予測される。
腫瘍浸潤及び転移:DPP−4阻害は、DPP−4を含む幾つかのエクトペプチダーゼの発現の増加又は減少が正常な細胞の悪性表現型への転換の際に観察されるので、腫瘍浸潤及び転移の治療又は予防に有用でありうる(J.Exp.Med 190:301−305(1999))。このタンパク質の上方又は下方調節は、組織及び細胞型特的であると思われる。例えば、CD26/DPP−4発現の増加が、T細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、及び乳癌で観察されている。したがって、DPP−4インヒビターは、そのような癌の治療に有用性を有することができる。
良性前立腺肥大症:DPP−4阻害は、DPP−4活性の増大がBPH患者の前立腺組織で注目されたので、良性前立腺肥大症の治療に有用でありうる(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
***運動性/男性避妊:DPP−4阻害は、***中の、***運動性に重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソーム(prostatosome)が高レベルのDPP−4活性を有するので、***運動性を変えるため及び男性避妊のために有用でありうる(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,30:333−338(1992))。
歯肉炎:DPP−4阻害は、DPP−4活性が歯肉溝液で見出され、幾つかの研究において、歯周病の重篤度と相関していたので、歯肉炎の治療に有用でありうる(Arch.Oral Biol.,37:167−173(1992))。
骨粗鬆症:DPP−4阻害は、GIPレセプターが骨芽細胞に存在するので、骨粗鬆症の治療又は予防に有用でありうる。
幹細胞移植:ドナー幹細胞に対するDPP−4阻害は、骨髄のホーミング効率及び移植の増強、並びにマウスで生存期間の増大をもたらすことを示した(Christopherson,et al.,Science,305:1000−1003(2004))。したがって、DPP−4インヒビターは、骨髄移植に有用でありうる。
(a)他のジベプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)インヒビター;
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど)のようなPPARγアゴニスト、及びKRP−297、マルグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、TAK−559のようなPPARα/γ二重アゴニストを含む他のPPARリガンド;フェノフィブル酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト;及びWO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408及びWO2004/066963に開示されているような選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM);(ii)メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)インヒビターを含むインスリン増感剤;
(c)インスリン又はインスリン模倣剤;
(d)トルブタミド、グリブリド、グリピザイド、グリメピリドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、並びにナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド;
(e)αグルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース及びミグリトール);
(f)WO97/16442;WO98/04528;WO98/21957;WO98/22108;WO98/22109;WO99/01423;WO00/39088及びWO00/69810;WO2004/050039;並びにWO2004/069158に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体又は模倣体、並びにエキセンジン4(エクセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161及びWO00/42026とWO00/59887に記載されているようなGLP−1レセプターアゴニスト;
(h)WO00/58360に開示されているGIP及びGIP模倣体、並びにGIPレセプターアゴニスト;
(i)PACAP、PACAP模倣体、及びWO01/23420に開示されているPACAPレセプターアゴニスト;
(j)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoAレダクターゼインヒビター(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン)、(ii) 捕捉剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、(v)ナベグリタザール及びマルグリタザーのようなPPARα/γ二重アゴニスト、(v)ベータ−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター、(vii)アバシミベのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに(viii)プロブコールのような酸化防止剤;
(k)WO97/28149に開示されているPPARδアゴニスト;
(l)フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1レセプターインバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン4レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト(例えば、ボンベシンレセプターサブタイプ3アゴニスト)、コレシストキニン1(CCK−1)レセプターアゴニスト及びメラニン凝集ホルモン(MCH)レセプターアンタゴニストのような抗肥満性化合物;
(m)回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター;
(n)アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される作用物質;
(o)ACEインヒビター(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−IIレセプターブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、ベータブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤;
(p)WO03/015774;WO04/076420;及びWO04/081001に開示されているグルコキナーゼ活性化物質(GKA);
(q)米国特許第6,730,690号;WO03/104207;及びWO04/058741に開示されている11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型のインヒビター;
(r)トルセトラピブのようなコレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)のインヒビター;及び
(s)米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号;及び同第6,489,476号に開示されているフルクトース1,6−ビスホスファターゼのインヒビター。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
工程A:2,4,5−トリフルオロ安息香酸フェニル
無水ジクロロメタン(370mL)中のフェノール(13.3g、141mmol)の溶液を氷浴で冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(34mL、129mmol)で処理し、続いて2,4,5−トリフルオロベンゾイルクロリドを15分間かけて滴加した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で2時間続け、次に溶液を分液漏斗に移し、有機層を、塩酸溶液(2N、150mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、蒸発させると、オフホワイトの固体生成物を得て、得られた固体生成物の高温ヘキサン可溶性画分を、ヘキサン、次にヘキサン中0〜5%エーテルの勾配で連続して溶離することによりシリカゲルで少量ずつ精製して、2,4,5−トリフルオロ安息香酸フェニルを白色の固体として得た。
水素化ナトリウム(12g、油中60%、297mmol)をヘキサン(4×100mL)ですすぎ、無水窒素でフラッシュし、N,N−ジメチルホルムアミド(3500mL)に懸濁し、ニトロメタン(44mL、81mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、0℃に冷却し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)中の2,4,5−トリフルオロ安息香酸フェニル(22.8g、9.0mmol)の溶液で2時間かけて処理した。反応混合物を同じ温度で一晩保持し、撹拌を室温で更に1時間続けた。混合物を濃塩酸(48mL)と共に氷(400g)に注いだ。水性混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エーテル−ヘキサン(1:1、240mL)及び水(200mL)に溶解した。有機層を分離し、放置し冷凍庫で冷却して形成させた結晶を濾過により収集し、乾燥して、2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノンをオフホワイトの固体として得た。
アセトン(60mL)中の3−クロロ−2−(クロロメチル)プロパ−1−エン(1.0g、8mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.6g、44mmol)の混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(150mL)及び水(50mL)に溶解した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エンを、赤みを帯びた油状物(2.45g)として得た。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の2−ニトロ−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)エタノン(110mg、0.5mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL)及び3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロパ−1−エン(170mg、0.55mmol)を加え、混合物を60℃で2.5時間加熱し、蒸発させ、Biotage Horizon(登録商標)システム(シリカ、ヘキサン中0〜30%ジクロロメタンの勾配)のクロマトグラフィーにより精製して、3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピランを得た。
クロロホルム(42mL)及びイソプロピルアルコール(7.8mL)中の3−メチレン−5−ニトロ−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(798mg、2.94mmol)の溶液に、シリカゲル(5.1g)及び水素化ホウ素ナトリウム(420mg、37.8mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に反応混合物を塩酸(6mL、2N)の滴加により停止させ、濾過した。得られた固体残渣を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。合わせた濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた琥珀色の油状物(802mg)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン(DBU、40μL)を加えた。溶液を105分間撹拌し、次に酢酸エチル(100mL)及び1N塩酸(50mL)を含有する分液漏斗に移した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中8〜10%エーテル)により精製して、トランス−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。この生成物の一部(388mg)をHPLC(ChiralCel OD、ヘプタン中1.5%イソプロピルアルコール)により分割して、遅く移動する鏡像異性体(2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。
エタノール(7mL)中の(2R,3S)−5−メチレン−3−ニトロ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(200mg、0.73mmol)及び亜鉛粉末(561mg、8.59mmol)の激しく撹拌した懸濁液に、6N塩酸(2.3mL、14mmol)を加えた。1時間後、混合物をエーテル(100mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(2.5N、40mL)で処理した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
ジクロロメタン(5mL)中の(2R,3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(177mg、0.73mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(239mg、1.1mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、〔(2R、3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチルを白色の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
tert−ブチルアルコール(6mL)、アセトン(3mL)及び水(1.5mL)中の〔(2R、3S)−5−メチレン−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチル(203mg、0.59mmol)の溶液に、四酸化オスミウム(tert−ブチルアルコール中2.5%溶液0.113mL、0.009mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次にN−メチルモルホリンN−オキシド(92mg、0.79mmol)で処理し、2日間撹拌した。2日後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液(5mL、2.0N)で処理し、続いて10分後に酢酸エチルで処理した。有機層を、2N塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、〔(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチルを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
テトラヒドロフラン(4mL)中の〔(2R,3S)−5−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチル(223mg、0.59mmol)の溶液に、水(1.3mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(143mg、0.67mmol)の溶液を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中5〜20%酢酸エチルの勾配)により精製して、〔(2R、3S)−5−オキソ−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチルを白色の固体として得た。
〔(2R、3S)−5−オキソ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチル
この中間体は、対応する2,5−ジフルオロベンゾイルクロリドから中間体1について記載されたとおりに合成した。
〔(2R、3S)−5−オキソ−2−(2−フルオロ−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチル
この中間体は、対応する2−フルオロ−5−クロロベンゾイルクロリドから中間体1について記載されたとおりに合成した。
〔(2R、3S)−5−オキソ−2−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチル
この中間体は、対応する2−フルオロ−5−メチルベンゾイルクロリドから中間体1について記載されたとおりに合成した。
工程A:3−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピロリドン(4.10g)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(30.0mL)の溶液を140℃で1時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに再溶解し、ヘキサンで粉砕して、黄色の沈殿物を得た。LC−MS=241.1(M+1)。
無水エタノール(25mL)中の工程Aの生成物(500mg)の溶液に、ナトリウムエトキシド(2.33mL、エタノール中21%)を加えた。5分間撹拌した後、トリフルオロアセトアミジン(700mg)を加え、得られた混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、5%クエン酸水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを1N塩化水素メタノールに1時間溶解することによって脱保護した。得られた溶液を濃縮し、Biotage(登録商標)システムのクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、メタノール/ジクロロメタン中の10%濃水酸化アンモニウム水溶液の10%〜18%の勾配)に付して、表題化合物を得た。LC−MS=190.0(M+1)。
工程A:1−トリチルピロリジン−3−オン
温度計を有する三頚フラスコ中の無水ジクロロメタン(35.0mL)の撹拌した溶液に、塩化オキサリル(1.5mL)を加え、得られた溶液を−60℃に冷却した。ジクロロメタン(7.5mL)中のジメチルスルホキシド(2.6mL)の溶液を10分間かけて加え、次にジクロロメタン(15.0mL)中の(3R)−1−トリチルピロリジン−3−オール(5.0g)を10分間かけて加えた。得られた溶液を−60℃で15分間撹拌し、次にトリエチルアミン(10.6mL)を5分間かけて加えた。5分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温に温めた。水(45mL)を加えた。混合物を更に30分間撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を、5%クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。LC−MS=243.1(M+1)。
無水DMF(36.0mL)中の工程Aの1−トリチルピロリジン−3−オン(4.9g)の懸濁液を、窒素下、80℃で10分間加熱して溶解した。澄明な溶液を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(18.0mL)で処理し、80℃で12時間加熱した。得られた暗褐色の溶液を減圧下で蒸発した。残渣を、Biotage(登録商標)システムのクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル50%〜100%の勾配)に付して、表題化合物を得た。LC−MS=243.1(M+1)。
無水エタノール(400mL)中のアセトアミド塩酸塩(12.8g、135mmol)及びナトリウムエトキシド(59mL、157.5mmol)の溶液を、窒素下で15分間撹拌し、工程Bの4−〔(ジメチルアミノ)メチレン〕−1−トリチルピロリジン−3−オン(17.2g、45mmol)を加えた。得られた混合物を85℃で3.5時間加熱し、5%クエン酸水溶液(50mL)で停止させ、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層と有機層の間にいくらかの不溶性の固体物質が存在し、それをセライトパッドで十分に濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、Biotage Horizon(登録商標)システムのクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜75%の酢酸エチル/ジクロロメタンの勾配)により精製して、目的生成物のN−トリチル保護誘導体を得た。このトリチル保護生成物の一部(1.9g、5.0mmol)を4N塩化水素メタノール(20mL)に溶解し、室温で2.5時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、Biotage Horizon(登録商標)システムのクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/ジクロロメタン中の10%濃水酸化アンモニウム溶液の4.5〜14%の勾配)により精製して、目的生成物を得た。LC−MS=136.0(M+1)。
テトラクロロメタン(30mL)中の2,3−ジメチルピラジン(1.33g、12.3mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(6.6g、37mmol)及び2,2′−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(0.2g、1.2mmol)を加えた。窒素下で16時間環流した後、混合物を濾過し、テトラクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をBiotageシリカゲルカートリッジ(ヘキサン中2〜20%酢酸エチルの勾配)により精製して、2,3−ジ(ブロモメチル)ピラジンを得た。N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の2,3−ジ(ブロモメチル)ピラジン(2.0g、7.7mmol)の0℃の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド中のトリチルアミン(6.0g、23.0mmol)の溶液と混合した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、60℃で3時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルカートリッジ(ヘキサン中2〜50%酢酸エチルの勾配)により精製して、N−トリチル−ピロロピラジンを得た。この生成物の一部(420mg、1.2mmol)を、メタノール中4Nの塩酸で2時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をBiotageシリカゲルカートリッジ(ジクロロメタン中1%水酸化アンモニウム含有メタノールの0〜12%の勾配)により精製して、中間体17を得た。
工程A:〔(2R,3S,5R)−5−〔2−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチル
メタノール(5mL)中の中間体1(50mg、0.145mmol)及び中間体2(30mg、0.159mmol)の撹拌溶液に、デカボラン(6mg、0.048mmol)を加え、混合物を15時間撹拌した。生成物(TLC移動性の少ないジアステレオ異性体)を、(最初に、1:1酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するシリカ、次に、ジクロロメタン中5%メタノールで溶離するシリカ)の分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、〔(2R,3S,5R)−5−〔2−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチルを得た。LC−MS519.17(M+1)。
〔(2R,3S,5R)−5−〔2−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル〕カルバミン酸tert−ブチルを、塩化水素(1mL、酢酸エチル中3N)の溶液に溶解し、2時間後に蒸発させて、(2R,3S,5R)−5−〔2−(トリフルオロメチル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−6−イル〕−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン二塩酸塩を無定形の固体として得た。LC−MS419.12(M+1)。
経口医薬組成物の特定の実施形態として、100mgの力価の錠剤を、実施例1 100mg、微晶質セルロース268mg、クロスカルメロースナトリウム20mg、及びステアリン酸マグネシウム4mgから構成する。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、錠剤に圧縮する。
Claims (10)
- 構造式I:
nは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり;
Vは、
Arは、1〜5つのR1置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R1は、それぞれ独立して、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
1〜5つのフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、及び
1〜5つのフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ
からなる群より選択され;
R2は、それぞれ独立して、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
アルコキシが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、C1−10アルコキシ、
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、C1−10アルキル、
アルケニルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、C2−10アルケニル、
アリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5つのフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−アリール、
ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5つのフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−ヘテロアリール、
ヘテロシクリルが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5つのフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−ヘテロシクリル、
シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシが1〜5つのフッ素で置換されていてもよい、(CH2)n−C3−6シクロアルキル、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)n−NR4R5、
(CH2)n−CONR4R5、
(CH2)n−OCONR4R5、
(CH2)n−SO2NR4R5、
(CH2)n−SO2R6、
(CH2)n−NR7SO2R6、
(CH2)n−NR7CONR4R5、
(CH2)n−NR7COR7、及び
(CH2)n−NR7CO2R6
からなる群より選択され;
ここで、(CH2)n中の個別のメチレン(CH2)炭素原子は、いずれも、フッ素、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは、1〜5つのフッ素で置換されていてもよく;
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、水素、又は1〜5つのフッ素で置換されていてもよい、C1−4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、及び
アルキルが、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい、C1−6アルキルからなる群より選択され、ここで、フェニル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5つのフッ素で置換されていてもよいか;或いは
R4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで、該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1〜3つの置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは1〜5つのフッ素で置換されていてもよく;
R6は、それぞれ独立してC1−6アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよく;そして
R7は、水素又はR6である〕で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R3a及びR3bが共に水素である、請求項1記載の化合物。
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