KR102589305B1 - 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole)을 커플링 활성화제로 이용하여 온화한 조건에서 반응을 진행함으로써, 단순한 제조공정으로 고순도의 시타글립틴 인삼염을 대량 생산할 수 있어 상업적으로 이용이 가능하다는 장점이 있다.

Description

시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법{Improved manufacturing method of sitagliptin phosphate salt}
본 발명은 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 온화한 반응조건하에 단순한 제조공정으로 고순도의 시타글립틴 인삼염을 대량 제조하는 방법에 관한 것이다.
시타글립틴(Sitagliptin) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 디펩티딜 펩티다제-IV의 효소 억제제(Dipeptidyl Peptidase-IV(DPP-IV) Inhibitor)로써 제2형 당뇨병을 치료 또는 예방할 수 있다. 이의 원 개발사인 머크사(Merck & Co)는 유효성분인 하기 화학식 1로 표시되는 수화물 형태의 시타글립틴 인산염(Sitagliptin phosphate)을 자누비아(JANUVIATM)라는 상품명으로 시판중이다.
제2형 당뇨치료제로 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염은 화학명 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디파이드로-[1,2,4]트리아졸 로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 인산((R)-3-amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one phosphate)이다.
머크사(MERCK & CO)는 국제특허공개 WO2003-004498에 시타글립틴 인산염 제조방법을 개시하였는바, 그 방법은 하기와 같다.
그 구체적인 방법은, 상기 화학식 3과 화학식 4로 표시되는 화합물을 커플링 반응(Coupling reaction)하여 화학식 2로 표시되는 아마이드 화합물을 합성한 후, 아민 보호기인 t-Boc(tert-butoxycarbonyl)의 탈보호화 반응(Deprotection)하고, 인산과의 염 반응으로 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염을 합성하는 것이다.
상기한 방법에서는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 카르복실산(Carboxylic acid)기를 활성화하기 위한 활성화제(Activation reagent)로 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC)와 1-하이드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole, HOBT) 그리고 아민 염기(Amine base)로 DIPEA(Diisopropylethylamine)를 사용하고 있다.
그러나 상기 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드는 수분에 매우 민감하며, 매우 고가의 시약으로, 산업적으로 이용하기엔 매우 제한적이다. 또한, 상기한 방법은 10시간 이상의 오랜 반응시간이 요구되며, 수율 역시 40% 미만으로 매우 낮아서 상업적 대량 생산에 적용하기에는 적합하지 않다는 단점이 있다.
상기 시타글립틴 인삼염의 또 다른 제조방법은 국제공개특허 WO2009-064476에 개시되었다. 이는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 카르복실산기의 활성화제로 아민 염기인 트리에틸아민(Triethylamine,TEA)과 디메틸아미노피리딘(Dimethylaminopyridine, DMAP) 하에 N,N'-디싸이글로헥실카르보디이미드(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC)를 사용하여 12시간 이상의 오랜 반응 시간으로 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성한 후, 염산을 사용하여 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염을 77%의 수율로 합성하는 방법이다.
그러나 이러한 방법 역시 12시간 이상의 오랜 반응시간이 요구되며, 수분에 매우 민감하며 고가의 시약인 N,N'-디싸이글로헥실카르보디이미드(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC)의 사용으로, 산업적으로 이용하기에는 어려움이 있다. 또한, N,N'-디싸이글로헥실카르보디이미드는 반응 후 부산물로 1,3-디사이클로헥실우레아(1,3-dicyclohexylurea)가 반드시 생성되는데, 이러한 1,3-디사이클로헥실우레아는 물에는 불용물이며, 유기용매에 대한 용해도 또한 낮고, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 용해도 등의 물성이 매우 유사하여 제거가 어려워, 최종 제품의 순도가 현저히 떨어지는 단점이 있다.
상기 시타글립틴의 또 다른 제조방법은 국제공개특허 WO2014-023930에 개시되었다. 이 방법은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 합성하기 위해서 톨루엔 용매 속에서 후니그 염기(Hunig's base) 하에 카르복실산기 활성화제로　2-클로로 페닐보론산(2-chlorophenyl boronic acid)을 이용하는 방법이다. 이러한 방법은 활성화제인 2-클로로 페닐보론산의 사용으로 인해 반응 중 생성되는 물(H2O)을 지속적으로 제거해야 하는바, 이를 위하여 반응기에 별도의 딘스탁(Dean-stock) 장치를 설치하고 48시간 이상 가열 환류하여야 한다.
즉, 상기한 방법은 커플링 활성화제인 페닐보론산이 수분에 매우 민감하여 산업적 사용을 꺼리는 시약이고, 딘스탁 장치가 별도로 필요하며, 24시간의 오랜 반응시간 동안 가열 환류해야 하는 문제가 있다. 또한, 작업자의 건강 및 환경적 이유로 사용을 매우 꺼리는 발암 용매인 톨루엔(Toluen)을 반응용매로 사용하는 단점도 있다.
시타글립틴 인산염의 또 다른 제조방법은, 국제공개특허 WO2005-030127, 국제공개특허 WO2005-072530 및 국제공개특허 WO2006-033848에 개시되어 있다. 이러한 방법은 로듐 착물[Rh(cod)Cl]2의 촉매와 수소 하에 13시간의 고압반응과 120℃의 고온에서 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산 수화물 결정형과 무정형(Amorphous)을 합성하는 방법으로, 고압 반응, 고온 조건 및 수소가스의 사용으로 산업적으로 이용하기에 어려움이 있다.
따라서, 산업적으로 이용 가능한 간소화한 공정으로 시타글립틴 인산염을 대량 생산에 적용할 수 있는 제조방법에 대한 개발이 요구되는 실정이다.
국제공개특허 WO2003-004498 국제공개특허 WO2009-064476 국제공개특허 WO2014-023930 국제공개특허 WO2005-030127 국제공개특허 WO2005-072530 국제공개특허 WO2006-033848
따라서 본 발명의 목적은, 산업적으로 이용 가능한 1,1-카르보닐디이미다졸을 활성화제로 이용하여, 염기의 사용 없이 온화한 반응조건하에 연속공정의 단순한 제조공정으로 고순도의 시타글립틴 인삼염을 고수율로 대량 생산할 수 있는 방법을 제공하는 데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법은, (a) 반응용매하에 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물을 염기의 사용 없이 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole)로 커플링 반응하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염산으로 탈보호하여 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 인산과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 시타클립틴 인산염을 결정으로 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
(상기에서, Boc는 tert-butoxycarbonyl을 나타낸다)
상기 반응용매는 메탄올(Methanol), 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropanol), 프로판올(Propanol), 물, 디클로로메탄(Dichloromethane), 아세토니트릴(Acetonitrile), 아세톤(Acetone), 에틸아세테이트(Ethylacetate), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) 및 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide) 중 1종 이상의 것임을 특징으로 한다.
상기 반응용매는 N,N-디메틸포름아미드이고, 그 사용량은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 상기 반응용매의 사용량이 3~15v/w임을 특징으로 한다.
상기 (a) 단계는, 상기 1,1-카르보닐디이미다졸의 사용량이 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1~2 당량이고, 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물의 사용량이 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1.1~3 당량이며, 30~80℃에서 1~3.5시간 동안 교반하여 반응을 진행하는 것임을 특징으로 한다.
상기 (a) 단계는, 반응을 완료한 후, 그 반응물을 0~30℃로 냉각하고, 정제수를 가하고 여과하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 결정으로 수득하는 것을 특징으로 한다.
상기 (b) 단계와 상기 (c) 단계를 연속공정으로 진행하는 것을 특징으로 한다.
상기 (b) 단계는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 혼합용매 및 염산에 투입하고, 0~30℃에서 3~4시간 교반하여 화학식 2로 표시되는 화합물의 보호기인 tert-butoxycarbonyl기를 탈보호화하고, 이 반응액의 pH를 7.5~11로 조절한 후, 추출 및 농축하여 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 수득하는 것이고, 상기 혼합용매는 메틸렌클로리드 및 아세톤인 것임을 특징으로 한다.
상기 (c) 단계는, 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 이소프로판올에 녹인 후, 인산을 가하고 50~80℃로 가열하여 염을 형성시키고, 이를 냉각 및 여과하여 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염을 수득하는 것임을 특징으로 한다.
상기 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염은, XRD의 2-Theta(2θ±0.2) 값은 4.68, 9.31, 12.80, 13.45, 13.98, 14.23, 15.12, 15.38, 17.58, 18.29, 18.64, 19.22, 19.36, 19.99, 21.54, 21.88, 22.08, 23.62, 24.24, 25.16, 25.41, 25.69, 26.29, 26.62, 27.00, 28.43이 특징 피크이고, DSC 값은 213℃±2℃에서 피크융점을 나타내는 결정인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의하면, 염기의 사용 없이 온화한 반응조건하에 연속공정의 단순한 제조공정으로 고순도의 시타글립틴 인삼염을 고수율로 대량 생산할 수 있어 상업적으로 이용이 가능하다는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
종래 시타글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은, 수분에 민감하여 산업적으로 사용이 제한적이고 고가인 시약을 사용하며, 그 제조공정이 복잡하고, 반응 부산물 등으로 낮은 수율을 보이며, 오랜 반응시간으로 인하여 상업적으로 대량 생산이 어렵다는 문제가 있었다.
본 발명은 이러한 단점을 해소하기 위하여, 산업적으로 유용한 시약의 사용, 짧은 반응시간, 저온 반응조건 및 제조공정의 단순화를 통해 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법을 제공하는 데 특징이 있다.
본 발명에 의한 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법은 고수율, 고순도의 결정형 시타글립틴 인삼염을 대량 제조할 수 있는 방법으로, 보다 구체적으로는 (a) 반응용매하에 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물을 염기의 사용 없이 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole)로 커플링 반응하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염산으로 탈보호하여 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 인산과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 시타클립틴 인산염을 결정으로 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
(상기에서, Boc는 tert-butoxycarbonyl을 나타낸다)
이를 단계별로 구체적으로 설명한다.
먼저, 상기 (a) 단계는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로, 아민 염기의 사용 없이 출발물질인 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물 그리고 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole)을 반응용매 속에 넣고, 30~80℃에서 1~3.5시간 교반하여 반응시킴으로써, 고순도의 화학식 2로 표시되는 화합물을 정량적으로 수득하는 공정이다.
즉, 종래 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서는(상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물을 커플링 반응하기 위해서), 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 카르복실산기 활성화와 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 염산염을 유리하기 위하여, 트리에틸아민(Triethylamine), 피리딘(Pyridine), N-메틸 몰포린(N-Methylmorphorine), N,N-이소프로필에틸아민(N,N-Isopropylethylamine) 등과 같은 아민 염기(Amine Base)를 사용함이 일반적이다. 그러나 이러한 아민 염기의 사용은 앞서 설명한 바와 같이 다양한 문제점을 가지는바, 본 발명은 이러한 아민 염기의 사용 없이 상기 1,1-카르보닐디이미다졸의 산(acid)과 염기(base)의 양쪽성(Amphoteric) 성질을 응용하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 정량적으로 제조한다는 데 가장 큰 특징이 있는 것이다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응용매와 혼합하고, 이에 활성화제인 1,1-카르보닐디이미다졸을 가하여 30~80℃에서 교반함으로써, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조한다. 그리고 이에 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물을 가하고, 다시 30~80℃에서 교반하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다. 이때, 총 교반시간은 앞서 설명된 바와 같이, 1~3.5시간이다.
상기 활성화제로 사용되는 1,1-카르보닐디이미다졸의 사용량은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1~2 당량임이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.1~1.2 당량이다.
또한, 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물의 사용량은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1.1~3 당량, 더욱 바람직하게는 1.1~1.2 당량이다.
그리고 상기 반응용매로는 메탄올(Methanol), 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropanol), 프로판올(Propanol), 물, 디클로로메탄(Dichloromethane), 아세토니트릴(Acetonitrile), 아세톤(Acetone), 에틸아세테이트(Ethylacetate), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) 및 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide) 중 1종 이상의 것을 사용할 수 있으나, 반응시간, 결정의 생성, 수율, 순도 등을 고려할 때, N,N-디메틸포름아미드를 사용함이 가장 적절하다.
또한, 상기 반응용매의 사용량은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 상기 반응용매의 사용량이 3~15v/w이면 족하나, 폐용매 발생의 최소화, 반응시간 등을 고려할 때 3~5v/w만큼 사용함이 가장 바람직하다.
여기서, 상기 (a) 단계의 반응 진행 정도는 HPLC로 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 모니터링함으로써, 확인하여 반응을 종료한다.
그리고 반응이 종료된 반응액을 0~30℃로 냉각하고, 정제수를 가한 후 여과하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 결정으로 수득하는 것이다. 이때, 수득된 화학식 2로 표시되는 화합물의 순도는 98.5~99.5%이다.
본 발명의 (a) 단계, 즉 커플링 공정은, 커플링 반응시 염기를 전혀 사용하지 않으며, 30~80℃의 온화한 조건에서 1~3.5시간 반응시키는 것만으로, 고수율, 고순도로 화학식 2로 표시되는 화합물을 수득할 수 있다는 점, 반응 완결 후 정제수만을 가하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 결정화한다는 점, 그리고 이를 별도의 후공정이나 건조공정 없이 바로 다음 공정을 진행한다는 점에서 산업적인 이점이 있다.
다음으로, 상기 (a) 단계를 통해 수득한 화학식 2로 표시되는 화합물을 탈보호화하고, 인산염을 형성한다. 본 발명은 이러한 탈보호 반응의 (b) 단계와 인산염 형성의 (c) 단계를 연속공정으로 진행하는 것이 특징인바, 이를 통해 공정을 간소화하며, 제조비용을 낮추고, 제조시간을 단축할 수 있다는 이점이 있다.
상기 (b) 단계는 보다 구체적으로, 상기 (a) 단계를 통해 수득한 미건조된 여과물 형태의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 혼합용매 및 염산에 투입하고, 0~30℃의 온화한 반응조건하에서 3~4시간 교반하여 화학식 2로 표시되는 화합물의 보호기인 tert-butoxycarbonyl기를 탈보호화한다.
그리고 이 반응액에 정제수를 가하고, NaOH 등으로 pH를 7.5~11로 조절한 후, 추출 및 농축하여 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 정량적으로 수득한다. 상기 추출 및 농축 방법은 종래 게시된 방법에 의한다.
여기서, 상기 미건조된 여과물 형태의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에는 약 50~70%의 수분이 포함되어 있다. 따라서, 보호기인 tert-butoxycarbonyl기의 탈보호화 반응은 유기용매와 수용액하에서 반응이 진행되는 것이므로, 유기용매의 선택은 매우 중요하다. 통상 유기용매로는 수용액과 잘 혼합되는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 저급 알코올과 아세톤 등이 일반적으로 사용 가능하나, 보호기가 있는 화학식 2로 표시되는 화합물의 탈보호화 반응 용매로는 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 순도, 수율, 반응속도를 고려하면 아세톤과 메틸렌클로리드의 혼합용매를 사용함이 가장 바람직하다. 이는 화학식 2로 표시되는 화합물이 메틸렌클로리드에서 용해도가 가장 좋고, 아세톤이 수용액과 메틸렌클로리드와의 상전이(Phase transfer) 역할을 수행하기 때문에 반응시간이 단축되기 때문이다. 이때, 아세톤과 메틸렌클로리드의 혼합비는 제한하지 않는다.
그리고 상기 혼합용매의 사용량은 5~10v/w(상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 상기 혼합용매의 사용량) 임이 가장 바람직하며, 상기 염산의 사용량은 0.5~3v/w(상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 상기 염산의 사용량)인 것이 바람직하다. 이때, 상기 염산으로는 희석된 염산이 사용될 수 있음은 당연하다.
다음으로, 상기 (c) 단계는 별도의 후공정 없이 연속공정으로 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 인산과 염반응(Salt formation)하여 99.92~99.97%의 고순도로 화학식 1로 표시되는 결정형 시타글립틴 인산염을 수득하는 것이다.
더욱 구체적으로는 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 용매에 녹인 후, 인산을 가하고 50~80℃로 1~5시간 가열하여 염을 형성시킨 후, 이를 냉각 및 여과하여 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염을 수득하는 것이다.
이때, 상기 용매로는 물, 저급 알코올 등을 사용할 수 있으나, 메탄올과 에탄올에서는 수율이 매우 낮은바, 순도, 수율 등을 고려할 때 이소프로판올을 사용함이 가장 적절하다. 그리고 그 사용량은 염 형성시간, 수율, 순도를 고려할 때, 7~10v/w(상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 용매의 사용량)임이 바람직하다.
그리고 상기 인산의 사용량은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1~3당량일 수 있으나, 이를 제한하지 않는다.
상기와 같이 제조된 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염은, XRD의 2-Theta(2θ±0.2) 값은 4.68, 9.31, 12.80, 13.45, 13.98, 14.23, 15.12, 15.38, 17.58, 18.29, 18.64, 19.22, 19.36, 19.99, 21.54, 21.88, 22.08, 23.62, 24.24, 25.16, 25.41, 25.69, 26.29, 26.62, 27.00, 28.43이 특징 피크이고, DSC 값은 213℃±2℃에서 피크융점을 나타내는 결정을 갖는다.
상기와 같은 방법에 의하면, 아민 염기의 사용 없이 상업적으로 유용한 1,1-카르보닐디이미다졸만으로 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 카르복실산기를 활성화하고, 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물과 저온의 온화한 반응조건으로 커플링 반응하며, 별도의 후공정이나 건조과정 없이 바로 다음 반응을 진행함으로써, 제조공정이 단순화된다는 장점이 있다. 또한, 이러한 방법에 의하면 99.92~99.97%의 고순도 및 86.7% 이상의 고수율로 결정형 시타클립틴 인산염을 제조할 수 있다는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예를 통해 상세히 설명한다.
(실시예 1)
(R)-tert-부틸(4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일)카르바메이트(화학식 2로 표시되는 화합물)의 제조.
건조된 반응기에 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 400mL와 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노산(화학식 3으로 표시되는 화합물) 100g(0.30 mol)을 넣고, 20~30℃에서 10분간 교반하고, 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole, CDI) 51.1g(0.31mol)을 가한 후, 35~40℃에서 30분간 교반하였다.
이 반응물에 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 염산(화학식 5로 표시되는 화합물) 75.45g(0.33mol)을 가하고 58~60℃에서 2시간 교반하여 반응을 종결하였다.
그리고 이 반응물을 20~25℃로 냉각하고, 정제수 600mL를 30분 동안 서서히 가하여 결정을 생성시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 정제수 50mL로 세척하면서 여과하고 여과물인 백색고체 242g(순도 98.6%, 수분 60%)을 얻었다.
(실시예 2)
(R)-tert-부틸(4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일)카르바메이트(화학식 2로 표시되는 화합물)의 제조.
건조된 반응기에 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 400mL와 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노산(화학식 3으로 표시되는 화합물) 100g(0.30 mol)을 넣고 20~30℃에서 10분간 교반하고, 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole, CDI) 51.1g(0.31mol)을 가한 후, 35~40℃에서 30분간 교반하였다.
이 반응물에 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 염산(화학식 5로 표시되는 화합물) 75.45g(0.33mol)을 가하고 58~60℃에서 2시간 교반하여 반응을 종결하였다.
그리고 이 반응물을 20~25℃로 냉각하고 정제수 600mL를 30분 동안 서서히 가하고 결정을 생성시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 정제수 50mL로 세척하면서 여과하고 여과물을 진공 건조하여 백색고체로 (R)-tert-부틸(4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일)카르바메이트 148.6g(수율 97.3%, 순도 98.88%)을 수득하였다.
(실시예 3)
(R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온(화학식 1-A로 표시되는 화합물)의 제조.
상기 실시예 1에서 제조한 (R)-tert-부틸(4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일)카르바메이트 242g(순도 98.6%, 수분 60%)에 메틸렌클로리드 590mL와 아세톤 140mL을 가하여 실온에서 녹여주었다.
그리고 이 반응물에 20~25℃에서 염산 177mL를 서서히 가하고 20~27℃에서 2.5시간 교반하여 반응을 종결하였다. 이 반응물에 정제수 270mL를 가하고, 0~5℃로 냉각한 후 20% NaOH 용액으로 pH 9.2~9.4로 조절한 후, 30분간 교반하고 층분리하여 유기층을 취하고, 감압농축하여 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 농축액 118.8g을 정량적으로 수득하였다.
(실시예 4)
시타글립틴 인산염의 제조.
상기 실시예 3에서 제조한 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 농축액에 이소프로판올 888mL을 넣고, 20~27℃에서 30분간 교반한 후 인산 19.8mL(0.38mol)을 넣고 동일 온도에서 10분간 교반하고, 70~75℃에서 1시간 교반하였다.
그리고 이 반응물을 20~27℃로 냉각하여 30분 교반하고 0~5℃에서 1시간 교반한 후, 이소프로판올 30mL로 세척하면서 여과하고, 이 여과물을 감압 건조하여 시타글립틴 인산염 결정 132g(수율 93.3%, 순도 99.96%)을 백색고체로 수득하였다.
1H-NMR(500MHz, D2O): δ 7.29(s, 1H), δ 7.20~7.08(m, 1H), δ 5.03~4.89(m, 2H), δ 4.39~4.22 (m,2H), δ 4.06(dd,J=30.8, 15.5Hz,3H), δ 3.18~2.98(m,3H), δ 2.91(td,J= 16.0,16.9hz,1H)
상기한 실시예에서와 같이, 본 발명은 수율 및 순도가 우수하며, 산업적으로 유용한 시약만을 사용함으로써, 고순도의 시타글립틴 인산염 결정을 고순도로 대량 생산할 수 있음을 확인하였다.

Claims (9)

  1. (a) 반응용매하에 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물을 염기의 사용 없이 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole)로 커플링 반응하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염산으로 탈보호하여 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 인산과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 시타클립틴 인산염을 결정으로 제조하는 단계를 포함하되,
    상기 반응용매는 N,N-디메틸포름아미드이고, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 상기 반응용매의 사용량은 3~5v/w이며,
    상기 (a) 단계는,
    반응을 완료한 후, 그 반응물을 0~30℃로 냉각하고, 정제수를 가하고 여과하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 결정으로 수득하는 것이고,
    상기 1,1-카르보닐디이미다졸의 사용량이 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1~2 당량이며,
    상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물의 사용량이 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1.1~3 당량이고,
    30~80℃에서 1~3.5시간 동안 교반하여 반응을 진행하는 것이며,
    상기 (b) 단계는,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 혼합용매 및 염산에 투입하고, 0~30℃에서 3~4시간 교반하여 화학식 2로 표시되는 화합물의 보호기인 tert-butoxycarbonyl기를 탈보호화하고, 이 반응액의 pH를 7.5~11로 조절한 후, 추출 및 농축하여 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 수득하는 것이고,
    상기 혼합용매는 메틸렌클로리드 및 아세톤이며,
    상기 (b) 단계와 상기 (c) 단계를 연속공정으로 진행하는 것임을 특징으로 하는 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법.

    (상기에서, Boc는 tert-butoxycarbonyl을 나타낸다)
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  8. 제1항에 있어서,
    상기 (c) 단계는,
    상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 이소프로판올에 녹인 후, 인산을 가하고 50~80℃로 가열하여 염을 형성시키고, 이를 냉각 및 여과하여 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염을 수득하는 것임을 특징으로 하는 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염은,
    XRD의 2-Theta(2θ±0.2) 값은 4.68, 9.31, 12.80, 13.45, 13.98, 14.23, 15.12, 15.38, 17.58, 18.29, 18.64, 19.22, 19.36, 19.99, 21.54, 21.88, 22.08, 23.62, 24.24, 25.16, 25.41, 25.69, 26.29, 26.62, 27.00, 28.43이 특징 피크이고, DSC 값은 213℃±2℃에서 피크융점을 나타내는 결정인 것을 특징으로 하는 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법.
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