DE60023492T2 - Glucagon antagonisten/inverse agonisten - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Mittel, die zum Antagonisieren der Wirkung des Glucagonpeptidhormon wirken. Insbesondere betrifft sie Glucagonantagonisten oder Umkehragonisten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Glucagon ist ein hormonales Schlüsselmittel, das in Zusammenarbeit mit Insulin die homöostatische Regulierung der Glucosemenge im Blut reguliert. Glucagon wirkt hauptsächlich durch Stimulieren von bestimmten Zellen (hauptsächlich Leberzellen) zum Freisetzen von Glucose, wenn der Blutglucosespiegel fällt. Die Wirkung von Glucagon ist umgekehrt zu derjenigen von Insulin, das Zellen zur Aufnahme und Speicherung von Glucose stimuliert, wann immer der Blutglucosespiegel zunimmt. Sowohl Glucagon als auch Insulin sind Peptidhormone.
  • Glucagon wird in den alpha-Inselzellen der Bauchspeicheldrüse und Insulin in den beta-Inselzellen hergestellt. Diabetes mellitus ist eine übliche Erkrankung des Glucosestoffwechsels. Die Erkrankung ist durch Hyperglykämie gekennzeichnet und kann in Diabetes Typ 1, der insulinabhängigen Form, oder Diabetes Typ 2, die vom nicht-insulinabhängigen Charakter ist, unterteilt werden. Personen mit Diabetes Typ 1 sind hyperglykämisch und hyperinsulinämisch, wobei die herkömmliche Behandlung für diese Erkrankungsform die Bereitstellung von Insulin ist. Jedoch zeigte es sich, dass die absoluten oder relativen erhöhten Glucagongehalte bei einigen Patienten mit Diabetes Typ 1 oder Typ 2 zu dem hyperglykämischen Zustand beitragen. Sowohl bei gesunden Kontrolltieren sowie bei Tiermodellen mit Diabetes Typ 1 und Typ 2 führte die Entfernung von sich im Kreislauf befindlichem Glucagon mit selektiven und spezifischen Antikörpern zu einer Reduktion des glycämischen Spiegels (Brand et al., Diabetologia 37, 985 (1994); Diabetes 43, [suppl 1], 172A (1994); Am. J. Physiol. 269, E469–E477 (1995); Diabetes 44 [suppl 1], 134A (1995); Diabetes 45, 1076 (1996)). Diese Studien legen nahe, dass eine Glyocgonsupression oder eine Wirkung, die Glucagon antagonisiert, zusammen mit einer herkömmlichen anithyperglucämischen Behandlung von Diabetes nützlich sein könnte. Die Wirkung von Glucagon kann durch Bereitstellen eines Antagonisten oder eines Umkehragonisten, d.h. Substanzen, die Glucagon-induzierte Ansprechverhalten hemmen oder verhindern, unterdrückt werden. Der Antagonist kann peptidischer oder nicht peptidischer Natur sein. Natives Glucagon ist ein Peptid mit 29 Aminosäuren mit der Sequenz:
    His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH2.
  • Glucagon übt seine Wirkung durch seine Bindung an seinen und Aktivieren seines Rezeptor(s), der Teil der Glucagon-Sekretin-Verzweigung der 7-Transmembran-G-Protein-gekoppelten Rezeptorfamilie ist, aus (Jelinek et al., Science 259, 1614, (1993)). Der Rezeptor wirkt durch eine Aktivierung des zweiten Adenylylcyclase-Botensystems, wobei infolge dessen der cAMP-Spiegel zunimmt.
  • Mehrere Publikationen offenbaren Peptide, von welchen angegeben wird, dass sie als Glucagonantagonisten wirken. Wahrscheinlich handelt es sich bei dem am gründlichsten charakterisierten Antagonisten um DesHis1[Glu9]-glucagonamid (Unson et al., Peptides 10, 1171 (1989); Post et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993)). Andere Antagonisten sind z.B. DesHis1,Phe6[Glu9]-glucagonamid (Azizh et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995)) oder NLeu9,A1a11,16-glucagonamid (Unson et al., J. Biol. Chem. 269(17), 12548 (1994)).
  • Peptidantagonisten von Peptidhormonen sind häufig ziemlich leistungsfähig; jedoch ist es allgemein bekannt, dass sie auf Grund des Abbaus durch physiologische Enzyme nicht oral verfügbar sind und eine schlechte Verteilung in vivo aufweisen.
  • Deshalb sind oral verfügbare Antagonisten, bei welchen es sich um keine Peptide handelt, der Peptidhormone bevorzugt. Unter den Glucagonantagonisten, bei welchen es sich um keine Peptide handelt, wurde gefunden, dass ein Chinoxalinderivat (2-Styryl-3-[3-(dimethylamino)propylmethylamino]-6,7-dichlorchinoxalin, Glucagon von dem Rattenleberrezeptor verdrängt (Collins, J. L. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2(9):915–918 (1992)). West, R. R. et al., WO 94/14426 (1994) offenbaren die Verwendung von Skyrin, ein natürliches Produkt, das ein Paar verknüpfter 9,10-Gruppen enthält, und dessen synthetische Analoga als Glucagonantagonisten. Anderson, P. L., US-Patent Nr. 4,359,474 offenbart die Glucagon-antagonistischen Eigenschaften von 1-Phenylpyrazolderivaten. Barcza, S., US-Patent Nr. 4,374,130, offenbart substituierte Disilacyclohexane als Glucagonantagonisten. WO 98/04528 (Bayer Corporation) offenbart substituierte Pyridine und Biphenyle als Glucagonantagonisten. WO 97/16442 und US-Patent Nr. 5,776,954 (Merck & Co., Inc.) offenbaren substituierte Pyridylpyrrole als Glucagonantagonisten, und WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109 und US 5,880,139 (Merck & Co., Inc.) offenbaren 2,4-Diaryl-5-pyridylimidazole als Glucagonantagonisten. Weiterhin offenbaren WO 97/16442, die US-Patente Nr. 5,837,719 und 5,776,954 (Merck & Co., Inc.) 2,5-substituierte Arylpyrrole als Glucagonantagonisten. WO 98/24780, WO 98/24782, WO 99/24404 und WO 99/32448 (Amgen Inc.) offenbaren substituierte Pyrimidinon- und Pyridonverbindungen bzw. substituierte Pyrimidinverbindungen, von welchen angegeben wird, dass sie Glucagon-antagonistische Aktivität aufweisen. Madsen et al. (J. Med. Chem. 1998 (41) 5151–7) offenbart eine Reihe von 2-(Benzimidazol-2-ylthio)-1-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-ethanonen als konkurrierende Human-Glucagonrezeptorantagonisten. WO 99/01423 (Novo Nordisk A/S) offenbart eine Reihe von Acylhydrazonen als Glucagonantagonisten /Umkehragonisten.
  • Diese bekannten Glucagonantagonisten unterscheiden sich strukturell von den vorliegenden Verbindungen.
  • DEFINITIONEN
  • Folgendes ist eine detaillierte Definition der zum Beschreiben der Verbindungen der Erfindung verwendeten Begriffe:
    „Halogen" bedeutet ein Atom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br oder I.
    Der Begriff „C1-6-Alkyl" bedeutet im vorliegendem Kontext eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Repräsentative Beispiele schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
    Der Begriff „C2-6-Alkenyl" stellt, wie hier verwendet, eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung dar. Beispiele für derartige Gruppen schließen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-Butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
    Der Begriff „C2-6-Alkinyl stellt, wie hier verwendet, eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung dar. Beispiele für derartige Gruppen schließen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 5-Hexinyl, 2,4-Hexadiinyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
    Der Begriff „C1-6-Alkoxy" bedeutet, wie hier verwendet, allein oder in Kombination den Rest -O-C1-6-alkyl, wobei C1-6-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy und dergleichen.
    Der Begriff „C1-6-Alkanoyl" bedeutet, wie hier verwendet, eine Gruppe -C(O)H oder -C(O)-C1-5-alkyl. Repräsentative Beispiel sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl und dergleichen.
    Der Begriff „C3-8-Cycloalkyl" stellt, wie hier verwendet, eine carbocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen dar. Repräsentative Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen.
    Der Begriff „C3-8-Cycloalkenyl" stellt, wie hier verwendet, eine carbocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Doppelbindung enthält, dar. Repräsentative Beispiele sind 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl, 2-Cyclooctenyl, 1,4-Cyclooctadienyl und dergleichen.
    Der Begriff „C4-8-Cycloalkenyl" stellt, wie hier verwendet, eine carbocyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Doppelbindung enthält, dar. Repräsentative Beispiele sind 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl, 2-Cyclooctenyl, 1,4-Cyclooctadienyl und dergleichen.
    Der Begriff „Heterocyclyl" stellt, wie hier verwendet, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 3- bis 10-gliedrigen Ring dar, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält. Repräsentative Beispiele sind Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aziridinyl, Tetrahydrofuranyl und dergleichen.
    Der Begriff „Aryl" soll, wie hier verwendet, carbocyclische aromatische Ringsysteme wie Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl und dergleichen einschließen. Aryl soll auch die teilweise hydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten cyrbocyclischen Systeme einschließen. Nicht beschränkende Beispiele für derartige teilweise hydrierte Derivate sind 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,4-Dihydronaphthyl und dergleichen.
    Der Begriff „Aryloxy" bedeutet, wie hier verwendet, eine Gruppe -O-aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist.
    Der Begriff „Aroyl" bedeutet, wie hier verwendet, eine Gruppe -C(O)-aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist.
    Der Begriff „Heteroaryl" soll, wie hier verwendet, heterocyclische aromatische Ringsysteme, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten, wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5- Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isoquinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl und dergleichen einschließen. Heteroaryl soll auch teilweise hydrierte Derivate der vorstehend aufgezählten heterocyclischen Systeme einschließen. Nicht beschränkende Beispiele für derartige teilweise hydrierte Derivate sind 2,3- DihydrobenzoFuranyl, Pyrrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl und dergleichen.
    „Aryl-C1-6-alkyl", „Heteroaryl-C1-6-alkyl", „Aryl-C2-6-alkenyl" usw. bedeuten wie vorstehend definiertes C1-6-Alkyl oder C2-6-Alkenyl, die durch ein wie vorstehend definiertes Aryl oder Heteroaryl substituiert sind, z.B.:
    Figure 00070001
    Der Begriff „wahlweise substituiert" bedeutet, wie hier verwendet, dass die fraglichen Gruppen entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren der spezifizierten Substituenten substituiert sind. Sind die fraglichen Gruppen mit mehr als einem Substituenten substituiert, können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Bestimmte der vorstehend definierten Begriffe können mehr als einmal in den Strukturformeln vorkommen, und bei einem solchen Vorkommen soll jeder Begriff unabhängig von dem anderen definiert sein.
  • Weiterhin sollte es klar sein, dass bei Verwendung der Begriffe „sind unabhängig" und „unabhängig ausgewählt von", die fraglichen Gruppen gleich oder verschieden sein können.
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der unerwarteten Beobachtung, dass die Verbindungen der nachstehend offenbarten allgemeinen Formel (I) die Wirkung von Glucagon antagonisieren.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Demzufolge betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I1):
    Figure 00080001
    wobei
    V -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3 oder -S(O)2OR2 ist,
    wobei
    R2 und R3 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind,
    A
    Figure 00080002
    ist,
    wobei
    b 0 oder 1 ist,
    n 0, 1, 2 oder 3 ist,
    R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl ist,
    R8 und R9 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind,
    R46 und R47 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR10 -NR10R11 und C1-6-Alkyl, wobei R10 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind,
    R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist,
    X
    Figure 00100001
    ist,
    wobei
    r 0 oder 1 ist,
    q und s unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind,
    R12, R13, R14 und R15 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind,
    D
    Figure 00110001
    ist,
    wobei
    W -O-, -S-, -S(O)2- oder -NR20- ist,
    W' =CR20'- oder =N- ist,
    R16, R17, R18 und R19 unabhängig
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 oder -C(O)OR2,
    • • C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 und -C(O)OR21, substituiert sein können,
    • • C3-8-Cycloalkyl, C4-8-Cycloalkenyl, Heterocyclyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkoxy, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkylthio, C3-8-Cycloalkylthio, C3-8-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl, C3-8-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl, C4-8-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, C4-8-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl, C4-8-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl oder Heterocyclyl-C2-6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 und -C(O)OR21, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 und -C(O)OR21, substituiert sein können, substituiert sein können,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-C1-6-alkyl, Aryl-C2-6-alkenyl, Aryl-C2-6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkinyl, unter welchen die Aryl- und Heteroaryleinheiten wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 und -C(O)OR21, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 und -C(O)OR21, substituiert sein können, substituiert sein können,
    sind,
    wobei R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, -CF3, C1-6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl oder Heteroaryl sind,
    oder R21 und R22, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält,
    oder zwei der Gruppen R16 bis R19, wenn sie in benachbarte Positionen gesetzt werden, zusammen eine -(CR16'R17')a-O-(CR18'R19')c-O-Brücke bilden können,
    wobei a 0, 1 oder 2 ist,
    c 1 oder 2 ist,
    R16', R17', R18' und R19' unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen sind,
    R20 und R20' unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl sind,
    E ein 3- bis 9-gliedriger mono- oder bicyclischer Ring ist, welcher wahlweise ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und welcher wahlweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, wobei eine oder zwei R23- und R24-Gruppen an denselben oder unterschiedlichen Ringkohlenstoffatomen angelagert sein können, und wobei eine R31-Gruppe an ein Ringstickstoffatom, falls vorliegend, angelagert sein kann,
    oder
    Figure 00150001
    wobei
    m und p unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind, mit der Maßgabe, dass, wenn sowohl m als auch p in derselben Formel vorliegen, zumindest eines von m und p nicht 0 ist,
    R23 und R24 unabhängig
    • • Wasserstoff, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 oder -C(O)OR36,
    • • C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 und -C(O)OR36, substituiert sein können,
    • • C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyliden, C4-8-Cycloalkenyl, Heterocyclyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl, C3-8-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl, C4-8-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, C4-8-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl, C4-8-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl oder Heterocyclyl-C2-6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 und -C(O)OR36, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 und -C(O)OR36, substituiert sein können, substituiert sein können,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-C1-6-alkyl, Aryl-C2-6-alkenyl, Aryl-C2-6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkinyl, unter welchen die Aryl- und Heteroaryleinheiten wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR36, -NR36R37, -SR36, -NR36S(O)2R37, -S(O)2NR36R37, -S(O)NR36R37, -S(O)R36, -S(O)2R36, -OS(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -CH2C(O)NR36R37, -CH2C(O)NR36R37, -CH2OR36, -CH2NR36R37, -OC(O)R36, -C(O)R36 und -C(O)OR36, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 und -C(O)OR36, substituiert sein können, substituiert sein können,
    sind,
    wobei R36 und R37 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl sind,
    unter welchen die Aryleinheit wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39 und C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
    wobei R38 und R39 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind,
    oder R36 und R37, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält,
    oder R23 und R24, wenn sie an dasselbe Ringkohlenstoffatom oder unterschiedliche Ringkohlenstoffatomen angelagert sind, zusammen einen Rest -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l- oder -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S- bilden können,
    wobei t und l unabhängig 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 sind,
    R40 und R41 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind,
    R25 bis R30 unabhängig Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR42, -NR42R43, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder C3-8-Cycloalkenyl sind,
    wobei R42 und R43 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, oder
    R42 und R43, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält,
    R31, R32 und R33 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind,
    R34 und R35 unabhängig
    • • Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, -C(O)NR44R45 oder -S(O)2R45,
    • • Aryl, Aroyl, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-C1-6-alkanoyl oder Aryl-C1-6-alkyl,

    unter welchen die Aryleinheiten wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45 und C1-6-Alkyl, substituiert sein können,
    sind,
    wobei R44 und R45 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, oder
    R34 und R35, wenn sie an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen cyclischen Ring bilden, der wahlweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, oder
    R34 und R35, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält,
    ist,
    sowie jede beliebige optische oder geometrische isomere oder tautomere Form davon, einschließlich Gemische aus diesen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vorzugsweise einen IC50-Wert von nicht größer als 5 μM, wie durch den hier offenbarten Glucagon-Bindungstest (I), Glucagon-Bindungstest (II) oder Glucagon-Bindungstest (III) bestimmt, auf.
  • Stärker bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Glucagon-antagonistische Aktivität, wie durch den hier offenbarten Glucagon-Bindungstest (I), Glucagon-Bindungstest (II) oder Glucagon-Bindungstest (III) bestimmt, entsprechend einem IC50-Wert von weniger als 1 μM, vorzugsweise weniger als 500 nM und noch stärker bevorzugt weniger als 100 nM auf.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer Indikation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hyperglykämie, IGT (beeinträchtigter Glucosetoleranz), Diabetes Typ 2, Diabetes Typ 1 und Fettsucht nützlich.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist V -C(O)OH, -S(O)2OH oder -C(O)NHOH und stärker bevorzugt -C(O)OH.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A
    -CH2-NR7-, -(CH2)2-NR7-, -NR7-, -(CH2)3-,
    Figure 00210001
    oder -NR7-CH2-
    wobei R7 wie vorstehend für Formel (I) definiert ist.
  • Stärker bevorzugt ist A
  • Figure 00210002
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R1 Methyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist X
    Figure 00220001
    wobei q, r, s, R12, R13 und R14 wie für Formel (I1) definiert ist.
  • Stärker bevorzugt ist X
    Figure 00230001
    wobei q 0 oder 1 ist, r 0 oder 1 ist, s 0, 1 oder 2 ist und R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist.
  • Sogar stärker bevorzugt ist X -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH=CH-, -(CH2)s-, -C(O)-, -C(O)O- oder -NHC(O)-, wobei s 0 oder 1 ist.
  • Noch stärker bevorzugt ist X -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -(CH2)-, -C(O)- oder -NHC(O)-.
  • Darunter ist X vorzugsweise -C(O)NH- oder -C(O)NHCH(CH3)-.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist D
    Figure 00240001
    wobei R16, R17, R18, R19 und R20 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Stärker bevorzugt ist D
    Figure 00240002
    wobei R16, R17, R18 und R20 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist D
    Figure 00250001
    wobei R16, R17 und R20 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Stärker bevorzugt sind beide Reste R16 und R17 Wasserstoff und ist R20 C1-6-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl. Noch stärker bevorzugt ist R20 Cyclopropylmethyl, Butyl oder Isopropyl, besonders bevorzugt Isopropyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist D
    Figure 00250002
    wobei R16 und R17 wie für Formel (I) definiert sind.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist D
    Figure 00250003
    wobei R16, R17 und R18 wie für Formel (I) definiert sind.
  • Vorzugsweise sind R16, R17 und R18 unabhängig
    Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, Hydroxy, -SCF3, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl substituiert mit Hydroxy, C1-6-Alkyl substituiert mit -S(O)2R21, C1-6-Alkoxy, -S-C1-6-Alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3, -S(O)2NR21R22, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkoxy, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkylthio oder C3-8-Cycloalkylthio,
    wobei R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, tri-C1-6-Alkylsilyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-6-alkyl, 2,3-Dihydroindolyl oder Isoindolyl sind, oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom an welchen sie angelagert sind, einen Piperidinring bilden,
    Phenoxy, Phenoxycarbonyl, Phenyl, Phenyl-C1-6-alkoxy, Phenyl-C1-6-alkyl, Furanyl, Tetrazolyl, Benzoxazolyl oder Oxadiazolyl, unter welchen die Ringsysteme wahlweise mit Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)OR21, -OR21, -NR21R22 oder C1-6-Alkyl, wobei R21 und R22 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, substituiert sein können, oder
    wobei R16 und R17 in benachbarten Positionen den Rest -O-CH2-O-, -CF2-O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden und R18 Wasserstoff ist.
  • Stärker bevorzugt sind R16, R17 und R18 unabhängig
    Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl substituiert mit Hydroxy, C1-6-Alkyl, substituiert mit -S(O)2R21, C1-6-Alkoxy, -S-C1-6-Alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3, -S(O)2NR21R22, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkoxy, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkylthio oder C3-8-Cycloalkylthio,
    wobei R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder 2,3-Dihydroindolyl sind oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchen sie angelagert sind, einen Piperidinring bilden,
    Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Furanyl, Tetrazolyl, Benzoxazolyl oder Oxadiazolyl, unter welchen die Ringsysteme wahlweise mit Halogen, -C(O)OR21 oder C1-6-Alkyl substituiert sein können, wobei R21 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, oder
    wobei R16 und R17 in benachbarten Positionen den Rest -CF2-O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden, und R18 Wasserstoff ist.
  • Noch stärker bevorzugt sind R16, R17 und R18 unabhängig
    Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, substituiert mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -S-C1-6-Alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)2R21, -(O)2CF3 oder -S(O)2NR21R22,
    wobei R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Phenyl oder 2,3-Dihydroindolyl sind,
    Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Furanyl, Tetrazolyl, Benzoxazolyl oder Oxadiazolyl, unter welchen die Ringsysteme wahlweise mit Halogen, -C(O)OR21 oder C1-6-Alkyl substituiert sein können, wobei R21 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, oder
    wobei R16 und R17 in benachbarten Positionen den Rest -CF2-O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden, und R18 Wasserstoff ist.
  • Noch stärker bevorzugt sind R16, R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -S-C1-6-Alkyl, -C(O)OC1-6-Alkyl, -S(O)2C1-6-alkyl, -S(O)2CF3, -C(O)N(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl), -S(O)2N(phenyl)(C1-6-alkyl), -C(=O)C1-6-alkyl, -CH2OH, -CH2O(tri-C1-6-alkylsilyl), 2,3-Dihydroindol-1-ylsulfonyl, Phenoxy, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 1,3,5-Trimethylbenzyl, Benzoxazolyl, 2-Methyltetrazol-5-yl, 2-Methyl-3-methoxycarbonylfuran-5-yl oder 3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist einer der Reste R16 bis R18 Wasserstoff.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind zwei der Reste R16 bis R18 Wasserstoff.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind beide Reste R16 und R17 Wasserstoff und ist R18 -OCF3, -SCF3 -CF3, -S(O)2CH3, Phenyl, Halogen, C1-6-Alkyl, Nitro, -S-C1-6-alkyl oder -S(O)2NR21R22, wobei R21 C1-6-Alkyl und R22 Phenyl ist.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind beide Reste R16 und R17 Wasserstoff und ist R18 -OCF3 oder Halogen.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist R16 Wasserstoff und sind beide Reste R17 und R18 Halogen oder sind beide -CF3.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist R16 Wasserstoff, ist R17 -CF3 und ist R18 Halogen, -CN, C1-6-Alkoxy oder -OCF3.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist R16 Wasserstoff, ist R17 -OCF3 und ist R18 -S(O)2CH3, -CH2O-tri-C1-6-Alkylsilyl, Benzoxazolyl oder -CH2OH.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R16 Wasserstoff, ist R17 C1-6-Alkyl und ist R18 -S(O)2NR21R22, wobei R21 C1-6-Alkyl ist und R22 Phenyl ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform sind R16, R17 und R18 ausgewählt aus Wasserstoff, -OCF3, -CF3, -Br, -F und -Cl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist E
    Figure 00290001
    wobei
    m, p und R23 bis R35 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Vorzugsweise ist E
    Figure 00310001
    wobei m, p und R23 bis R35 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Stärker bevorzugt ist E
    Figure 00320001
    wobei p, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34 und R35 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Noch stärker bevorzugt ist E
    Figure 00320002
    wobei R23, R24, R25, R26, R27, R34 und R35 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Ist E
    Figure 00330001
    sind die Reste R34 und R35 vorzugsweise unabhängig C1-6-Alkyl, Wasserstoff oder C1-6-Alkoxy. Stärker bevorzugt sind beide Reste R34 und R35 C1-6-Alkyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist E
    Figure 00330002
    wobei R23 und R24 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Vorzugsweise ist E
    Figure 00330003
    wobei R23 und R24 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Vorzugsweise sind R23 und R24 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyliden, Phenoxy, Phenyl, -C(O)NR36R37 und -OC(O)NH-Phenyl unter welchen die Phenyleinheit mit -OCF3 substituiert sein kann, wobei R36 und R37 wie in Anspruch 1 definiert sind oder R23 und R24 zusammen den Rest -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-, -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-, -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S- bilden, wobei t,l, R40 und R41 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Stärker bevorzugt ist R23 Wasserstoff und ist R24 C1-6-Alkyl wie tert-Butyl oder C3-8-Cycloalkyl wie Cyclohexyl, wobei beide Reste R23 und R23 C1-6-Alkyl sind oder wobei R23 und R24 zusammen den Rest -(CH2)5- bilden.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist E
    Figure 00340001
    wobei R25, R26 und R27 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Vorzugsweise ist E
    Figure 00340002
    wobei R25, R26 und R27 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Vorzugsweise sind R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyl, C4-8-Cycloalkenyl, -CF3, -OCF3 oder -NR42R43, wobei R42 und R43 wie für Formel (I1) definiert sind.
  • Stärker bevorzugt ist E
    Figure 00340003
    wobei R25 -OCF3, -CF3, C1-6-Alkyl wie tert-Butyl, Piperidyl, C3-8-Cycloalkyl wie Cyclohexyl oder C4-8-Cycloalkenyl wie Cyclohexenyl ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist E
  • Figure 00350001
  • Darunter ist E vorzugsweise
  • Figure 00350002
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I5):
    Figure 00360001
    wobei V, A, R46, R47, R1, E, X und D wie für Formel (I1) oder in einer der vorstehenden bevorzugten Ausführungsformen definiert sind.
  • In den vorstehenden Formeln (I1) und (I5) sind beide Reste R46 und R47 Wasserstoff.
  • Die Verbindungen der vorliegende Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen, und es ist vorgesehen, dass beliebige optische Isomere, wie abgetrennte, reine oder teilweise reine optische Isomere oder racemische Gemische davon im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind.
  • Weiterhin können, wenn eine Doppelbindung oder ein vollständig oder teilweise gesättigtes Ringsystem im Molekül vorliegt, geometrische Isomere gebildet werden. Es ist vorgesehen, dass beliebige geometrische Isomere, wie aufgetrennte, reine oder teilweise gereinigte geometrische Isomere oder Gemische davon im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind. Gleichermaßen können Moleküle mit einer Bindung mit beschränkter Drehung geometrische Isomere bilden. Diese sollen ebenso im Umfang der Erfindung eingeschlossen sein.
  • Weiterhin können einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen, und es ist vorgesehen, dass alle beliebi gen tautomeren Formen, die die Verbindungen bilden können, im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutisch verträgliche Salze der vorliegenden Verbindungen. Derartige Salze schließen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutisch verträgliche Metallsalze, Ammonium- und alkylierte Ammoniumsalze ein. Säureadditionssalze schließen Salze anorganischer Säuren sowie organischer Säuren ein. Repräsentative Beispiele für geeignete anorganische Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpetersäure und dergleichen ein. Repräsentative Beispiele für geeignete organische Säuren schließen Ameisen-, Essig-, Trichloressig-, Trifluoressig-, Propion-, Benzoe-, Zimt-, Zitronen-, Fumar-, Glycol-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Malon-, Mandel-, Oxal-, Pikrin-, Benztrauben-, Salicyl-, Bernstein-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Wein-, Ascorbin-, Pamoa-, Bismethylensalicyl-, Ethandisulfon-, Glucon-, Zitracon-, Aspartam-, Stearin-, Palmitin-, EDTA-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutam-, Benzonsulfon-, p-Toluolesulfonsäure und dergleichen ein. Weitere Beispiele für pharmazeutisch verträgliche anorganische und organische Säureadditionssalze schließen die Pharmazeutisch verträglichen Salze ein, die in J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, aufgelistet sind. Beispiele für Metallsalze schließen Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dergleichen ein. Beispiele für Ammonium- und alkylierte Ammoniumsalze schließen Ammonium-, Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Ethyl-, Hydroxyethyl-, Diethyl-, Butyl-, Tetramethylammoniumsalze und dergleichen ein.
  • Auch vorgesehen als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind die Hydrate, die die vorliegenden Verbindungen bilden können.
  • Weiterhin umfassen die pharmazeutisch verträglichen Salze basische Aminosäuresalze wie Lysin, Arginin und Ornithin.
  • Die Säureadditionssalze können als direkte Produkte der Verbindungssynthese erhalten werden. In einer anderen Ausführungsform kann die freie Base in einem geeigneten die entsprechende Säure enthaltenden Lösungsmittel gelöst und das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels oder sonstiges Auftrennen des Salzes und Lösungsmittels isoliert werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit standardmäßigen Lösungsmitteln mit niedrigem Molekulargewicht unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren Solvate bilden. Derartige Solvate sind ebenso im Umfang der vorliegenden Erfindung erwogen.
  • Die Erfindung umfasst auch Prodrugs der vorliegenden Verbindungen, die sich beim Verabreichen einer chemischen Umwandlung durch Stoffwechselprozesse unterziehen, bevor sie zu pharmakologischen Wirkstoffen werden. Im Allgemeinen sind derartige Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in vivo in die erforderliche Verbindung der Formel (I) leicht umwandelbar sind. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung von geeigneten Derivaten sind z.B. in „Design of Prodrugs", Herausgeber H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
  • Die Erfindung umfasst auch aktive Metabolite der vorliegenden Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken zum Antagonisieren der Wirkung von Glucagon und sind demzufolge bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Störungen und Erkrankungen nützlich, in welchen ein solcher Antagonismus von Nutzen ist.
  • Demzufolge betrifft die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung als Medikament.
  • Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten umfassen.
  • Das Arzneimittel liegt vorzugsweise in Dosierungseinheitsform vor, die 0,05 mg bis 1000 mg, vorzugsweise von 0,1 mg bis 500 mg und besonders bevorzugt von 0,5 mg bis 200 mg der erfindungsgemäßen Verbindung umfasst.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer Störung oder Erkrankung, in welcher eine Glucagon-antagonistischen Wirkung von Nutzen ist.
  • Auf Grund ihrer antagonisierenden Wirkung des Glucagonrezeptors können die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung und/oder Vorbeugung aller beliebiger Glucagon-vermittelter Zustände und Erkrankungen geeignet sein.
  • Demzufolge können die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperglycämie, IGT, Insulinresistenzsyndromen, Syndrom X, Diabetes Typ 1, Diabetes Typ 2, Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Hypertriglyceridämie, Glucagonomen, akuter Pancreatitis, kardiovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, Herzhypertrophie, Magen-Darm-Störungen, Fettsucht, Diabetes als Folge von Fettsucht, diabetischer Dyslipidämie, usw. anwendbar sein. Weiterhin können sie als diagnostische Mittel zum Identifizieren von Patienten mit einem Defekt im Glucagenrezeptor, als Therapie zum Erhöhen von Magensäuresekretionen und zum Umkehren von intestinaler Hypomobilität auf Grund von Glucagonverabreichung anwendbar sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperglycämie verwendet.
  • In noch einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zum Senken der Blutglucose in einem Säuger verwendet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von IGT verwendet.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes Typ 2 verwendet.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zum Verzögern oder zur Vorbeugung des Fortschreitens von IGT zu Diabetes Typ 2 verwendet.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zum Verzögern oder zur Vorbeugung des Fortschreitens von nicht Insulin erfordernder Diabetes Typ 2 zu Insulin erfordernder Diabetes Typ 2 verwendet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes Typ 1 verwendet. Eine derartige Behandlung und/oder Vorbeugung wird gewöhnlich von einer Insulintherapie begleitet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Fettsucht verwendet.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer Appetitsregulierungs- oder Energieverbrauchsstörung verwendet.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen, z.B. ausgewählt aus Antidiabetika, Antifettsuchtmitteln, Antibluthochdruckmitteln und Mitteln zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Komplikationen, die aus Diabetes resultieren oder damit verbunden sind, verabreicht werden.
  • Geeignete Antidiabetika umfassen Insulin, GLP-1-Derivate wie diejenigen, die in WO 98/08871 an Novo Nordisk A/S offenbart sind, sowie oral wirkende hypoglycämische Mittel.
  • Die oral wirkenden hypoglycämischen Mittel umfassen vorzugsweise Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Oxadiazolidinedione, Thiazolidinedione, Glucosidaseinhibitoren, Glucagonantagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner wie diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 an Novo Nordisk A/S, hier unter Bezugnahme eingebracht, offenbart sind, Insulinsensibilisatoren, DPP-IV (Dipeptidylpeptidase-IV)-Inhibitoren, Inhibitoren von hepatischen Enzymen, die bei der Stimulierung von Gluconeogenese und/oder Glycogenolyse beteiligt sind, Glucoseaufnahmemodulatoren, Verbindungen, die den Lipidstoffwechsel modifizieren, wie Antihyperlipidemiemittel und Antilipidämiemittel, Verbindungen, die die Nahrungsmittelaufnahme senken, PPAR(Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor)- und RXR(Retinoid-X-Rezeptor)-Agonisten und Mittel, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der (β-Zellen wirken.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glicazid verabreicht.
  • In einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, z.B. Metformin verabreicht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid, z.B. Repaglinid verabreicht.
  • In noch einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Thiazolidinedion, z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 an Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen verabreicht.
  • Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit den in WO 99/19313 an Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Insulinsensibilisatoren verabreicht werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem α-Glucosidaseinhibitor, z.B. Miglitol oder Acarbose verabreicht.
  • In einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Mittel, das auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der β-Zellen wirkt, z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glicazid oder Repaglinid verabreicht.
  • Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Nateglinid verabreicht werden.
  • In noch einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Antihyperlipidämiemittel oder Antilipidämiemittel, z.B. Cholestyramin, Colestipol, Clofibrat, Gemfibrozil, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Probucol oder Dextrothyroxin verabreicht.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit mehr als einer der vorstehend erwähnten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazone, Insulin und Lovastatin usw. verabreicht.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antifettsuchtmitteln oder Appetitregulatoren verabreicht werden.
  • Derartige Mittel können ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus CART-(Cocainamphetamin-regulierten Transkriptions)-Agonisten, NPY(Neuropeptid Y)-Antagonisten, MC4(Melanocortin 4)-Agonisten, Orexinantagonisten, TNF(Tumornekrosefaktor)-Agonisten, CRF(Corticotropin-Freisetzungsfaktor)-Agonisten, CRF-BP(Corticotropin Freisetzungsfaktor-Bindungsprotein)-Antagonisten, Urocortinagonisten, β3-Agonisten, MSH(Melanozyten-stimulierende Hormon)-Agonisten, MCH(Melanozyten-konzentrierende Hormon)-Antagonisten, CCK(Cholecystokinin)-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren, 5HT(Serotonin)-Agonisten, Bombesinagonisten, Galaninantagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon-freisetzenden Verbindungen, TRH(Thyreotropin-Freisetzungshormon)-Agonisten, UCP 2 oder 3 (nicht koppelndes Protein 2 oder 3)-Modulatoren, Leptinagonisten, DA(Dopamin)-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylaseinhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR β-Agonisten.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Antifettsuchtmittel Leptin.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Antifettsuchtmittel Dexamphetamin oder Amphetamin.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Antifettsuchtmittel Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
  • In noch einer anderen Ausführungsform ist das Antifettsuchtmittel Sibutramin.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das Antifettsuchtmittel Orlistat.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Antifettsuchtmittel Mazindol oder Phentermin.
  • Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antibluthochdruckmitteln verabreicht werden. Beispiele für Antibluthochdruckmittel sind β-Blocker wie Alprenolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Propranolol und Metoprolol, ACE(Angiotensin umwandelndes Enzym)-Inhibitoren wie Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Chinapril und Ramipril, Calciumkanalblocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil und α-Blocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin kann Bezug genommen werden auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Ausgabe, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995,
  • Es sollte klar sein, dass jede beliebige geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend erwähnten Verbindungen und wahlweise einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen im Umfang der vorliegenden Erfindung erwogen werden.
  • ARZNEIMITTEL
  • Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten, in entweder Einzel- oder Mehrfachdosis verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln sowie beliebigen anderen Hilfsstoffen und Exzipienten gemäß herkömmlichen Techniken, wie diejenigen, offenbart in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Ausgabe, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995, formuliert werden.
  • Die Arzneimittel können insbesondere zur Verabreichung auf jedem beliebigen geeigneten Weg wie dem oralen, rektalen, nasalen, pulmonalen, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen), transdermalen, intracisternalen, intraperitonealen, vaginalen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intrathekalen, intravenösen und intradermalen) Weg formuliert werden, wobei der orale Weg bevorzugt ist. Es ist klar, dass der bevorzugte Weg von dem allgemeinen Zustand und Alter der zu behandelnden Person, der Natur des zu behandelnden Zustands und dem ausgewählten Wirkstoff abhängt.
  • Arzneimittel zur oralen Verabreichung schließen feste Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Pillen, Pastillen, Pulver und Granulat ein. Falls geeignet, können sie mit Überzügen wie enterischen Überzügen hergestellt oder derart formuliert werden, dass sie gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren eine gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs wie eine nachhaltige oder verlängerte Wirkung bereitstellen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups und Elixiere ein.
  • Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung schließen sterile wässrige und nichtwässrige injizierbare Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver, die in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen vor der Verwendung aus einem Konzentrat hergestellt werden, ein. Injizierbare Depotformulierungen sind ebenso im Umfang der vorliegenden Erfindung erwogen.
  • Andere geeignete Verabreichungsformen schließen Suppositorien, Sprays, Salben, Cremes, Gels, Inhalate, dermale Pflaster, Implantate usw. ein.
  • Eine typische orale Dosierung liegt im Bereich von täglich 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise täglich 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht und stärker bevorzugt täglich 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht, verabreicht in einer oder mehreren Dosierungen wie 1 bis 3 Dosierungen. Die genaue Dosierung hängt von der Häufigkeit und dem Modus der Verabreichung, dem Geschlecht, Alter Gewicht und dem allgemeinen Zustand der behandelten Person, der Natur und Schwere des behandelten Zustands und jeglicher zu behandelnder begleitender Erkrankung und anderen dem Fachmann verständlichen Faktoren ab.
  • Die Formulierungen können günstigerweise in Dosierungseinheitsformen durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren dargeboten werden. Eine typische Dosierungseinheitsform zur oralen Verabreichung ein oder mehrmals täglich wie 1 bis 3 Mal täglich können 0,05 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 500 mg, und stärker bevorzugt 0,5 mg bis 200 mg enthalten.
  • Für parenterale Wege wie intravenös, intrathecal, intramuskulär und eine ähnliche Verabreichung liegen typische Dosierungen in der Ordnung von etwa der Hälfte der zur oralen Verabreichung eingesetzten Dosis.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden im Allgemeinen als freie Substanz oder als pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet. Ein Beispiel ist ein Säureadditionssalz einer Verbindung unter Verwendung einer freien Base. Enthält eine Verbindung der Formel (I) eine freie Base, werden derartige Salze in einer herkömmlichen Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension einer freien Base der Formel (I) mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure z.B. anorganischen und organischen Säure hergestellt. Repräsentative Beispiele sind vorstehend erwähnt. Physiologisch verträgliche Salze einer Verbindung mit einer Hydroxygruppe schließen das Anion der Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation wie einem Natrium- oder Ammoniumion ein.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindungen der Formel (I) in steriler wässriger Lösung, wässrigem Propylenglycol oder Sesam- oder Erdnussöl eingesetzt werden. Derartige wässrige Lösungen sollten gegebenenfalls geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichender Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gestellt werden. Die wässrigen Lösungen sind insbesondere zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und interperitonealen Verabreichung geeignet. Die eingesetzten sterilen wässrigen Medien sind alle durch dem Fachmann bekannte Standardtechniken leicht erhältlich.
  • Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Terra alba, Saccharose, Cyclodextrin, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Niederalkylether von Cellulose. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Phospholipide, Fettsäuren, Fettsäureamine, Polyoxyethylen oder Wasser. Gleichermaßen kann der Träger oder das Verdünnungsmittel jedes beliebige auf dem Fachgebiet bekannt Material mit nachhaltiger Freisetzung wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder gemischt mit einem Wachs einschließen. Die Arzneimittel, die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel (I) und des pharmazeutisch verträglichen Trägers gebildet werden, werden dann in einer Vielzahl von für die offenbarten Verabreichungswege geeigneten Dosierungsformen leicht verabreicht. Die Formulierungen können güns tigerweise in einer Dosierungseinheitsform durch auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannte Verfahren dargeboten werden.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur Verabreichung geeignet sind, können als gesonderte Einheiten wie Kapseln oder Tabletten dargeboten werden, wobei jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, und die einen geeigneten Exzipienten einschließen können. Diese Formulierungen können in Form von Pulvern oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Flüssigkeitsemulsion vorliegen.
  • Wird ein fester Träger zur oralen Verabreichung verwendet, kann dass Präparat in Tablettenform, platziert in einer Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform, oder in Form eines Trochus oder einer Pastille vorliegen. Die Menge an festem Träger variiert breit, beträgt jedoch gewöhnlich etwa 25 mg bis etwa 1 g. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel oder einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspension oder Lösung vorliegen.
  • Eine typische Tablette, die durch herkömmliche Tablettiertechnik hergestellt werden kann, kann Folgendes enthalten: Kern:
    Wirkverbindung (als freie Verbindung oder Salz davon) 5,0 mg
    Lactosum Ph. Eur. 67,8 mg
    Cellulose, mikrokrist. (Avicel) 31,4 mg
    Amberlit 1,0 mg
    Magnesii stearas Ph. Eur. q.s.
    Überzug:
    HPMC etwa. 9 mg
    Mywacett 9–40 T etwa. 0,9 mg
  • Falls gewünscht, kann das Arzneimittel der Erfindung die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit weiteren pharmakologischen Wirkstoffen, wie denjenigen, die im Vorstehenden beschrieben sind, umfassen.
  • EXPERIMENTALTEIL
  • Im folgenden Abschnitt sind Bindungstests sowie funktionelle Tests, die zum Bewerten der Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung nützlich sind, beschrieben.
  • Die Bindung von Verbindungen an den Glucagonrezeptor wurde in einem Konkurrenzbindungstest unter Verwendung des geklonten Humanglucagonrezeptors bestimmt.
  • Der Antagonismus wurde als die Fähigkeit der Verbindungen zum Hemmen der Menge von in Gegenwart von 5 nM Glucagon gebildetem cAMP bestimmt.
  • Zur weiteren Charakterisierung wurde der Antagonismus in einem funktionellen Test, gemessen als die Fähigkeit von Verbindungen, die Glucagondosisansprechkurve nach rechts zu verschieben, bestimmt. Unter Verwendung von mindestens 3 verschiedenen Antagonistkonzentrationen wurde der Ki aus einem Schild-Plott berechnet.
  • Glucagonbindungstest (I)
  • Die Rezeptorbindung wurde unter Verwendung von geklontem Humanrezeptor (Lok et al., Gene 140, 203–209 (1994)) getestet. Der in dem pLJ6'-Expressionvektor unter Verwendung von EcoRI/SSt1Restriktionstellen (Lok et al.) eingefügte Rezeptor wurde in eine Babyhamsternierenzelllinie (A3 BHK 570-25) exprimiert. Die Klone wurden in Gegenwart von 0,5 mg/ml G-418 selektiert, und es zeigte sich, dass sie für mehr als 40 Durchgänge stabil waren. Es zeigte sich, dass der Kd 0,1 nM betrug.
  • Plasmamembrane wurden hergestellt, indem man die Zellen zum Konfluenz wachsen ließ, sie von der Oberfläche entnahm und die Zellen in kaltem Puffer (10 mM tris/HCl, pH 7,4 enthaltend 30 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol, 5 mg/l Leupeptin (Sigma), 5 mg/l Pepstatin (Sigma), 100 mg/l Bacitracin (Sigma) und 15 mg/l Recombinantaprotinin (Novo Nordisk A/S)), resuspendierte, durch zwei 10-s-Verstärkungen unter Verwendung eines Homogenisators des Typs Polytron PT 10-35 (Kinematica) homogenisierte und auf einer Schicht aus 41 G/V-% Saccharose mit 95.000 × g für eine Dauer von 75 Minuten zentrifugierte. Das zwischen den zwei Schichten lokalisierte weiße Band wurde in Puffer verdünnt und mit 40.000 × g für eine Dauer von 45 Minuten zentrifugiert. Der die Plasmamembrane enthaltende Niederschlag wurde in Puffer suspendiert und bei –80°C bis zur Verwendung aufbewahrt.
  • Glucagon wurde gemäß dem Chloramin-T-Verfahren (Hunter und Greenwood, Nature 194, 495 (1962)) iodiert und unter Verwendung von Anionenaustauschchromatographie (Jørgensen et al., Hormone and Metab. Res. 4, 223–224 (1972) gereinigt. Die spezifische Aktivität betrug am Tag der Iodierung 460 μCi/μg. Tracer wurden bei –18°C in Aliquoten aufbewahrt und unmittelbar nach dem Auftauen verwendet.
  • Die Bindungstests wurden dreifach in Filtermikrotiterplatten (MADV N65, Millipore) durchgeführt. Bei dem in diesem Test verwendeten Puffer handelte es sich um 50 mM HEPES, 5 mM EGTA, 5 mM MgCl2, 0,005% Tween 20, pH 7,4. Glucagon wurde in 0,05 M HCl gelöst, eine gleiche Menge (G/G) HSA wurde zugesetzt und gefriergetrocknet. Am Tag der Verwendung wurde dies in Wasser gelöst und auf die gewünschte Konzentration in Puffer verdünnt.
  • Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und verdünnt. 140 μl Puffer, 25 μl Glucagon oder Puffer und 10 μL DMSO oder Testverbindung wurden jeder Mulde zugesetzt. Der Tracer (50.000 cpm) wurde in Puffer verdünnt, und 25 μl wurden jeder Mulde zugesetzt. 1–4 μg frisch aufgetautes Plasmamembranprotein, verdünnt in Puffer, wurde dann in Aliquoten von 25 μl jeder Mulde zugesetzt. Die Platten wurden bei 30°C für eine Dauer von 2 Stunden inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wurde mit 10–6 M Glucagon bestimmt. Der gebundene Tracer und der ungebundene Tracer wurden dann durch Vakuumfiltration (Milliporenvakuum, mehrfach) getrennt. Die Platten wurden mit 2 × 100 μl Puffer/Mulde gewaschen. Die Platten wurden für ein paar Stunden an Luft getrocknet, worauf die Filter von den Platten unter Verwendung einer Milliporen-Stanzvorrichtung abgetrennt wurden. Die Filter wurden in einem Gammazähler gezählt.
  • Funktioneller Test (I)
  • Der funktionelle Test wurde in Mikrotiterplatten mit 96-Mulden (Gewebekulturplatten, Nunc) durchgeführt. Bei den erhaltenen Pufferkonzentrationen im Test handelte es sich um 50 mM Tris/HCl, 1 mM EGTA, 1,5 mM MgSO4, 1,7 mM ATP, 20 μM GTP, 2 mM IBMX (Isobutylmethylxanthin), 0,02% Tween 20 und 0,1% HSA. Der pH betrug 7,4. Glucagon und der vorgeschlagene Antagonist wurden in Aliquoten von 35 μl, verdünnt in 50 mM Tris/HCl, 1 mM EGTA, 1,85 mM MgSO4, 0,0222% Tween 20 und 0,111% HSA, pH 7,4, 20 μL 50 mM Tris/HCl, 1 mM EGTA, 1,5 mM MgSO4, 11,8 mM ATP, 0,14 mM GTP, 14 mM IBMX und 0,1% HSA, pH 7,4, zugesetzt. GTP wurde unmittelbar vor dem Test gelöst.
  • 50 μl, enthaltend 5 μg Plasmamembranprotein, wurden in einem Tris/HCl-EGTA-MgSO4, HSA-Puffer zugesetzt (die tatsächlichen Konzentrationen hingen von der Konzentration des Proteins in den aufbewahrten Plasmamembranen ab).
  • Das Gesamttestvolumen betrug 140 μl. Der Test wurde für eine Dauer von 2 Stunden bei 37°C unter kontinuierlichem Schütteln inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 25 μl 0,5 N HCl beendet. CAMP wurde durch die Verwendung eines Szintillationsannäherungskits (Amersham) gemessen.
  • Glucagonbindungstest (II)
  • Die Rezeptorbindung wurde unter Verwendung von geklontem Humanrezeptor (Lok et al., Gene 140, 203–209 (1994)) getestet. Der in dem pLJ6'-Expressionvektor unter Verwendung von EcoRI/SSt1-Restriktionstellen (Lok et al.) eingefügte Rezeptor wurde in eine Babyhamsternierenzelllinie (A3 BHK 570-25) exprimiert. Die Klone wurden in Gegenwart von 0,5 mg/ml G-418 selektiert, und es zeigte sich, dass sie für mehr als 40 Durchgänge stabil waren. Es zeigte sich, dass der Kd 0,1 nM betrug.
  • Plasmamembrane wurden hergestellt, indem man die Zellen zur Konfluenz wachsen ließ, sie von der Oberfläche entnahm und die Zellen in kaltem Puffer (50 mM Tris-Base, pH 7,4 enthaltend 0,32 mM Saccharose, 2 mM EGTA, 1 μg/ml Leupeptin, 5 μg/ml Pepstatin A, 5 μg/ml Aprotinin, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (alle von Sigma)), resuspendierte, durch zwei 10-s-Verstärkungen unter Verwendung eines Homogenisators des Typs Polytron PT 10-35 (Kinematica) homogenisierte und zentrifugierte. Die Homogenate wurden resuspendiert und erneut zentrifugiert. Der endgültige Niederschlag, enthaltend die Plasmamembrane, wurde in Puffer suspendiert und bei –80°C bis zur Verwendung aufbewahrt.
  • Die Bindungstests wurden doppelt in Polypropylenröhrchen oder Mikrotiterplatten durchgeführt. Bei dem in diesem Test verwendeten Puffer handelte es sich um 50 mM HEPES pH 7,4, enthaltend 5 mM EGTA, 5 mM MgCl2, 0,005% Tween 20: Die Probe (Glucagon (Bachem CA) oder die Testverbindungen) wurden jedem Röhrchen oder jeder Mulde zugesetzt. Der Tracer (~25.000 UpM) wurde in Puffer verdünnt und jedem Röhrchen oder jeder Mulde zugesetzt. 0,5 mg frisch aufgetautes Plasmamembranprotien, verdünnt in Puffer, wurde dann in Aliquoten jedem Röhrchen oder jeder Mulde zugesetzt. Die Röhrchen oder Plattem wurden bei 37°C für eine Dauer von 1 Stunde inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wurde mit 10–7 M Glucagon bestimmt. Der gebundene Tracer und der ungebundene Tracer wurden dann durch Vakuumfiltration getrennt. Die Röhrchen oder Mulden wurden mit 2 × 0,01% Triton X-100-Puffer gewaschen. Szintillationsfluid wurde den Platten zugesetzt und die Radioaktivität unter Verwendung eines Szintillationszählers quantifiziert.
  • Funktioneller Test (II)
  • Der funktionelle Test bestimmte die Fähigkeit der Verbindungen, Glucagon-stimulierte Bildung von cAMP in einem Vollzellentest zu antagonisieren. Der Test wurde in Borsilicatglasröhrchen mit 12 × 75 durchgeführt. Die Pufferkonzentrationen im Test betrugen 10 mM HEPES, 1 mM EGTA, 1,4 mM MgCl2, 0,1 mM IBMX, 30 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,5 mM NaH2PO4, 3 mM Glucose und 0,2% BSA. Der pH-Wert betrug 7,4, Lose Vollzellen (0,5 ml, 106/ml) wurden mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen für eine Dauer von 10 Minuten bei 37°C vorbehandelt, dann mit Glucagon für eine Dauer von 20 Minuten geprüft. Einige Aliquote (500 μl) von Zellen wurden mit Testverbindungen (55 μl) allein zum Testen auf Antagonistaktivität behandelt. Die Reaktionen wurden durch Zentrifugation, gefolgt von Zelllyse unter Zugabe von 500 μl 0,1%iger HCl beendet. Zelldebris wurde pelletiert und der cAMP enthaltende Überstand zur Trockene eingedampft. cAMP wurde durch die Verwendung eines RIA-Kits (NEN, NEK-033) gemessen. Einige Tests wurden unter Verwendung des Adenylatcyclase-FlashPlate-System von NEN durchgeführt.
  • Glucagonbindungstest (III)
  • BHK (Babyhamsternierenzelllinie)-Zellen wurden mit dem Humanglucagonrezeptor transfektiert, und ein Membranpräparat der Zellen wurde hergestellt. Mit Weizenkeimagglutinin derivatisierte SPA-Perlen, enthaltend ein Szintillationsmittel (WG-Perlen) (Amersham), bindeten die Membrane. 125I-Glucagon bindete sich an Humanglucagonrezeptor in den Membranen und regte das Szintillationsmittel in den WGA-Perlen zur Lichtemission an. Glucagon- oder Probenbindung an dem Rezeptor wurde mit 125I-Glucagon vollendet.
  • Alle Schritte in der Membranpräpatration wurden auf Eis gehalten oder bei 4°C durchgeführt. BHK-Zellen wurden geerntet und zentrifugiert. Das Pellet wurde in Homogenisierungspuffer (25 mM HEPES pH = 7,4, 2,5 mM CaCl2, 1,0 mM MgCl2, 250 mg/l Bacitracin) resuspendiert, 2 × 10 Sekunden unter Verwendung eines Homogenisators des Typs Polytron 10-35 (Kinematica) homogenisiert, und dieselbe zur Resuspension verwendete Homogenisierungspuffermenge wurde zugesetzt. Nach der Zentrifugation (15 Min. bei 1000 × g) wurde der Überstand in kalte Zentrifugenröhrchen überführt und für eine Dauer von 45 Minuten bei 40.000 × g zentrifugiert. Das Pellet wurde in Homogenisierungspuffer resuspendiert, 2 × 10 Sekunden homogenisiert (Polytron), und zusätzlicher Homogenisierungspuffer wurde zugesetzt. Die Suspension wurde für eine Dauer von 45 Minuten mit 40.000 × g zentrifugiert, und das Pellet wurde in Resuspensionspuffer (25 mM HEPES pH = 7,4, 2,5 mM CaCl2, 1,0 mM MgCl2) resuspendiert und 2 × 10 Sekunden homogenisiert (Polytron). Die Proteinkonzentration betrug gewöhnlich um 1,75 mg/ml. Stabilisierungspuffer (25 mM HEPES pH = 7,4, 2,5 mM CaCl2, 1,0 mM MgCl2, 1% BSA, 500 mg/l Bacitracin, 2,5 M Saccharose) wurde zugesetzt und das Membranpräparat bei –80°C aufbewahrt.
  • Der Glucagonbindungstest wurde in Opti-Platten (Polystyrolmikroplatten, Packard) durchgeführt. 50 μl Testpuffer (25 mM HEPES pH = 7,5, 2,5 mM CaCl2, 1,0 mM MgCl2, 0,003% Tween 20, 0,005% Bacitracin, 0,05% Natriumazid) und 5 μl Glucagon oder Testverbindung (in DMSO) wurden jeder Mulde zugesetzt. 50 μl Tracer (125I-Schweineglucagon, 70.000 cpm) und 50 μl Membrane (12,5 μg), enthaltend den Humanglucagonrezeptor, wurden den Mulden zugesetzt. Schließlich wurden 50 μl WGA-Perlen, enthaltend 1 mg Perlen, in die Mulde überführt. Der Test wurde für eine Dauer von 4 Stunden auf einer Schüttelvorrichtung inkubiert, und man ließ ihn dann für eine Dauer von 8–48 Stunden absetzen. Die Opti-Platten wurden in einem Topcounter gezählt. Die nicht spezifische Bindung wurde mit 500 nM Glucagon bestimmt.
  • Syntheseverfahren
  • Die folgenden Syntheseprotokolle beziehen sich auf Zwischenverbindungen und Endprodukte, die in der Beschreibung und in den Syntheseschemata identifiziert wurden. Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist unter Verwendung der folgenden Beispiele detailliert beschrieben, jedoch sind die beschriebenen chemischen Reaktionen in Bezug auf deren allgemeine Anwendbarkeit zur Herstellung der Glocagonantagonisten der Erfindung offenbart. Zur Veranschaulichung dessen veranschaulichen mehrere Beispiele der Erfindung, sogar dann die Erfindung, wenn die hergestellten Verbindungen außerhalb des Umfangs der vorliegenden Ansprüche liegen. Gelegentlich kann die Reaktion so wie sie beschrieben ist, nicht für jede im offenbarten Umfang der Erfindung eingeschlossene Verbindung beschrieben ist anwendbar sein. Die Verbindungen, bei welchen dies vorkommt, sind dem Fachmann leicht erkenntlich. In diesen Fällen können die Reaktionen durch herkömmliche dem Fachmann bekannte Modifikationen, d.h. durch geeigneten Schutz von störenden Gruppen, durch Wechseln zu herkömmlichen Reagenzien oder durch routinemäßige Modifikation von Reaktionsbedingungen erfolgreich durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform sind andere hier offenbarte Reaktionen oder Sonstiges gewöhnlich auf die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Erfindung anwendbar. In allen präperativen Verfahren sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder können leicht aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Alle Temperaturen sind in °C angegeben und, wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile und Prozentanteile auf das Gewicht bezogen, wenn sie sich auf Ausbeuten beziehen, und sind alle Teile auf das Volumen bezogen, wenn sie sich auf Lösungsmittel und Eluenten beziehen.
  • Einige der in den folgenden Beispielen dargestellten NMR-Daten sind nur ausgewählte Daten.
  • Wenn nicht anders in den Beispielen angegeben, wurden die cis/trans-isomeren Verbindungen als Gemische von cis- und trans-Isomeren erhalten, die chromatographisch aufgetrennt wurden. Folglich umfasst die vorliegende Erfindung die Verbindungen in Form von Gemischen von cis- und trans- Isomeren sowie als die reinen isomeren Formen.
  • In den Beispielen sollen die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    • DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid
    Fmoc:
    9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
    HBTU:
    2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    Schmp.:
    Schmelzpunkt
    NCS:
    N-Chlorsuccinimid
    NMP:
    N-Methylpyrrolidon
    -OSu:
    2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yloxy
    TFA:
    Trifluoressigsäure
    THF:
    Tetrahydrofuran
  • Die erhaltenen Endprodukte wurden durch analytische RP-HPLC (Retentionszeit) und/oder durch HPLC-MS (Molekularmasse und/oder Retentioszeit) charakterisiert.
  • Die RP-HPLC-Analysen wurden auf einem HPLC-System von Waters, bestehend aus einem Steuergerät des Typs WatersTM 600S, einem Photodiodenstrahldetektor des Typs WatersTM 996, einem Autosampler des Typs WatersTM 717, einer Pumpe des Typs WatersTM 616, einer C-18 Symmetriesäule des Typs WatersTM 3 mm × 150 mm 3,5 μ und einer Millenium-QuickSet-Steuerung Ver. 2,15 unter Verwendung einer UV-Detektion bei 214 nm, durchgeführt. Ein linearer Gradient aus 5% bis 90% Acetonitril/0,1% TFA/Wasser über eine Dauer von 15 Minuten mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute wurde aufgebracht.
  • HPLC-MS (VERFAHREN A):
  • Der folgende Appataturaufbau wurde verwendet:
    • • Singlequadropol-Massenspektrometer des Typs Sciex API 100
    • • Quardpumpe des Typs Perkin Elmer Series 200
    • • Autosampler des Typs Perkin Elmer Series 200
    • • UV-Detektor des Typs Applied Biosystems 785A
    • • Verdampfungslichtstreuungsdetektor des Typs Sedex 55
    • • Valcosäulenschalter mit einem Valco-Beträtigungselement, gesteuert durch zeitlich gesteuerte Vorgänge der Pumpe.
  • Die Sciex-Probensteuerungssoftware, betrieben auf einem Computer des Typs Macintosh PowerPC 7200 wurde für die Gerätesteuerung und Datenerfassung verwendet.
  • Die HPLC-Pumpe wurde an vier Eluentbehälter angeschlossen, enthaltend:
    • A: Acetonitril
    • B: Wasser
    • C: 0,5% TFA in Wasser
    • D: 0,02 M Ammoniumacetat
  • Es ist erforderlich, dass die Proben etwa 500 μg/ml der zu analysierenden Verbin dung in einem akzeptablen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, THF, Wasser und Gemischen davon enthalten. (Hohe Konzentrationen von stark eluierenden Lösungsmittel stören die Chromatographie mit niedrigem Acetonitrilkonzentrationen.)
  • Die Analyse wurde bei Raumtemperatur durch Einspritzen von 20 μl der Probenlösung auf die Säule durchgeführt, die mit einem Gradienten aus Acetonitril in entweder 0,05% TFA oder 0,002 M Ammoniumacetat eluiert wurde. Je nach Analyseverfahren wurden variierende Elutionsbedingungen verwendet.
  • Das Eluat aus der Säule wurde durch ein flussaufspaltendes T-Anschlussstück geleitet, das etwa 20 μl/min (1/50) durch etwa 1 m einer Kapillare mit 75 μ aus fusioniertem Siliciumdioxid an der API-Grenzfläche des API 100-Spektrometers durchließ.
  • Die übrigen 1,48 ml/min (49/50) wurden durch den UV-Detektor und zu dem ELS-Detektor geleitet.
  • Während der LC-Analyse wurden die Detektionsdaten gemeinsam von dem Massenspektrometer, dem UV-Detektor und EL-Detektor erfasst.
  • Die LC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen, die für die verschiedenen Verfahren verwendet wurden, sind in den folgenden Tabellen angegeben.
  • Figure 00590001
  • HPLC-MS (VERFAHREN B):
  • Vibeke kort gradient
  • Dieses Verfahren war mit VERFAHREN A identisch, jedoch wurden die folgenden Bedingungen und Einstellungen verwendet:
  • Figure 00590002
  • HPLC-MS (VERFAHREN C):
  • Der folgende Geräteaufbau wurde verwendet:
    • • Singlequadropol-Massenspektrometer des Typs Hewlett Packard Serie 1100 MSD G1946A
    • • Bin-Pumpe des Typs Hewlett Packard Serie 1100 MSD G1312A
    • • Autosampler des Typs Hewlett Packard Serie 1100 MSD G1313A ALS
    • • Diodenstrahldetektor des Typs Hewlett Packard Serie 1100 MSD G1315A DAD
  • Die HP LC/MSD-ChemStation-Steuersoftware, betrieben auf einem HP-Vectra-Computer, wurde für die Gerätesteuerung und Datenerfassung verwendet.
  • Die HPLC-Pumpe wurde au zwei Eluentbehälter angeschlossen, enthaltend:
    • A: 0,05% TFA in Wasser
    • B: Acetonitril
  • Die Analyse wurde bei Raumtemperatur durch Einspritzen von 1 μl der Probenlösung auf die Säule, die mit einem Gradienten von Acetonitril in 0,05% TFA eluiert wurde, durchgeführt.
  • Die verwendeten HPLC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
  • Figure 00610001
  • HPLC-MS (VERFAHREN D):
  • Der folgende Geräteaufbau wurde verwendet:
    • • Bin-Pumpe des Typs Hewlett Packard Serie 1100 G1312A
    • • Diodenstrahldetektor des Typs Hewlett Packard Serie 1100 G13 15A DAD
    • • Triplequadropol-Massenspektrometer des Typs Sciex 300
    • • Mikroinjektor des Typs Gilson 215
    • • Verdampfungslichtstreuungsdetektor des Typs Sedex 55
  • Die Pumpen und Detektoren wurden durch eine MassChrom-1.1.1-Software, betrieben auf einem Computerdes Typs MacIntosh-G3, gesteuert. Gilson Unipoint Version 1,90 steuert den Autoinjektor.
  • Die HPLC-Pumpe wurde an zwei Eluentbehälter angeschlossen, enthaltend:
    • A: 0,01% TFA in Wasser
    • B: 0,01% TFA in Acetonitril
  • Die Analyse wurde bei Raumtemperatur durch Einspritzen eines geeigneten Volumens der Probe (vorzugsweise 1 μl) auf die Säule, die mit einem Gradienten aus Acetonitril eluiert wurde, durchgeführt.
  • Die verwendeten HPLC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen lauteten:
  • Figure 00620001
  • HPLC-MS (VERFAHREN E):
  • Der folgende Geräteaufbau wurde verwendet:
    • • Singlequadropol-Massenspektrometer des Typs Hewlett Packard Serie 1100 MSD G1946A
    • • Bin-Pumpe des Typs Hewlett Packard Serie 1100 MSD G1312A
    • • Autosampler des Typs Hewlett Packard Serie 1100 MSD G1313A ALS
    • • Diodenstrahldetektor des Typs Hewlett Packard Serie 1100 MSD G1315A DAD
  • Die HP-LC/MSD-ChemStation-Steuersoftware, betrieben auf einem HP-Vectra-Computer wurde für die Gerätesteuerung und Datenerfassung verwendet.
  • Die HPLC-Pumpe wurde an zwei Eluentbehälter angeschlossen, enthaltend:
    • A: 0,01% TFA in Wasser
    • B: Acetonitril
  • Die Analyse wurde bei Raumtemperatur durch Einspritzen eines geeigneten Volumens der Probe auf die Säule, die mit einem Gradienten aus Acetonitril in 0,01% TFA eluiert wurde, durchgeführt.
  • Die verwendeten HPLC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
  • Figure 00630001
  • HPLC-MS (VERFAHREN F):
  • Der folgende Geräteaufbau wurde verwendet:
    • • Bin-Pumpe des Typs Hewlett Packard Serie 1100 MSD G1312A
    • • Säulenabteilung des Typs Hewlett Packard Serie 1100
    • • Diodenstrahldetektor des Typs Hewlett Packard Serie 1100 MSD G13 15A DAD
    • • Hewlett Packard Serie 1100 MSD
  • Das Gerät wurde durch eine ChemStation-Steuersoftware gesteuert
  • Die HPLC-Pumpe wurde an zwei Eluentbehälter angeschlossen, enthaltend:
    • A: 0,01% TFA in Wasser
    • B: 0,01% TFA in Acetonitril
  • Die Analyse wurde bei 40°C durch Einspritzen eines geeigneten Volumens der Probe (vorzugsweise 1 μl) auf die Säule, die mit einem Gradienten aus Acetonitril eluiert wurde, durchgeführt.
  • Die verwendeten HPLC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
  • Figure 00640001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung der folgenden HPL-Verfahren gereinigt werden:
  • Trefferfraktionierungsverfahren I
  • Die HPLC-Reinigung/Fraktionierung von Treffern wird unter Verwendung von Säulen des Typs Nucleosil C-18 7 μm 8 × 100 mm (gepackt von Grom) durchgeführt. Ein Standardgradient mit Wasser/Acetonitril mit zugesetztem 0,01% TFA wird verwendet. Die Fließgeschwindigkeit beträgt 9 ml/min, indem mit 10% organischem Modifikationsmittel gestartet und nach 18 Min. mit 100% organischem Modifikationsmittel geendet wird. Dieser Zustand wird für eine Dauer von 1 Min. beibehalten. Die Fraktionen von 4 ml werden in einer tiefen Muldensammelplatte aufgefangen.
  • Apparatur:
  • 2 Pumpen des Typs Gilson 306, ausgestattet mit S-Pumpenköpfen mit 25 ml, einem Manometer des Typs Gilson-806 und einer dynamischen Mischkammer des Typs Gilson 811 c. Die UV-Detektion wird mit einem UV/VIS-Detektor des Typs Gilson 119 durchgeführt. Gilson 215 Nebula wird als vereinigter Injektor und Fraktionssammler verwendet.
  • Trefferfraktionierungsverfahren II
  • 1.1 (After 010200)
  • Die 1.0 (until 010200) HPLC-Reinigung/Fraktionierung von Treffern wird auf Waters-Xterra-Säulen MS C18 5 μm 7,8 × 100 mm Säulen durchgeführt. Ein Standardgradient mit Wasser/Acetonitril unter Zugabe von 0,01% TFA wird verwendet. Die Fließgeschwindigkeit beträgt 15 ml/min, indem mit 10% organischem Modifikationsmittel gestartet und nach 11 Min. mit 100%igem organischem Modifikationsmittel geendet wird. Dieser Zustand wird für eine Dauer von 1 Min. beibehalten. Fraktionen von 4 ml werden in einer tiefen Muldensammelplatte aufgefangen.
  • Apparatur:
  • 1 Pumpe des Typs Gilson 321, ausgestattet mit H1-Pumpenköpfen mit 15 ml. Die UV-Detektion wird mit einem UV/VIS-Detektor des Typs Gilson 119 durchgeführt. Gilson 215 Nebula wird als vereinigter Injektor und Fraktionssammler verwendet. Allgemeines Verfahren (A) der Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia):
    Figure 00660001
    wobei
    R1, Z, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    A
    Figure 00660002
    ist, wobei R8 und R9 wie für Formel (I) definiert sind,
    X
    Figure 00660003
    ist, wobei r wie für Formel (I) definiert ist,
    Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesyl oder Tosyl ist,
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist und
    Harz ein Polystyrolharz mit einer Verbindungsgruppe wie die Wang-Verbindungsgruppe bedeutet:
    Figure 00670001
    wobei PS Polystyrol bedeutet.
  • Schritt A:
  • Die Reaktion ist bekannt (Wang S. J., J. Am. Chem. Soc. 95, 1328, 1973) und wird im Allgemeinen durch Rühren von Polystyrolharz, beladen mit einer Verbindungsgruppe wie die Wang-Verbindungsgruppe, mit einem 4–10 molaren Überschuss einer Fmoc-geschützter Aminosäure, aktiviert mit einem 2–5 molaren Überschuss an Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart eines Katalysators wie N,N-4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Die Veresterung wird in einem Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Toluol, Dichlormethan, DMF, NMP oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Die Reaktionen werden zwischen 0°C bis 80°C, vorzugsweise zwischen 20°C bis 40°C durchgeführt. Nach Beendigung der Veresterung werden überschüssige Reagenzien abfiltriert. Das Harz wird nacheinander mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, gefolgt von zwei Waschungen mit Methanol gewaschen. Das harzgebundene Produkt kann weiter gereinigt und analysiert werden.
  • Schritt B:
  • Die N-Fluorenylmethyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird durch Behandeln des harzgebundenen Derivats mit einer 20–50%igen Lösung eines zweiten Amins wie Piperidin in einem polaren Lösungsmittel wie DMF oder NMP (Carpino L., Han G., J. Org. Chem. 37, 3404, 1972) entfernt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 180°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C durchgeführt. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann durch die Absorption von von dem Harz freigesetzten Piperidindibenzofulvenaddukt quantifiziert werden (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, Seite 219). Nach Beendigung der Reaktion werden überschüssige Reagenzien abfiltriert. Das Harz wird nacheinander mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel gewaschen. Die erhaltene harzgebundene Zwischenverbindung wird mit Säure (II) acyliert. Die Acylierung ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, Seite 78) und wird im Allgemeinen durch Rühren der harzgebundenen Zwischenverbindung mit einem 2–5 molaren Überschuss an Säure (II), aktiviert mit einem 2–5 molaren Überschuss an Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart eines Kettenreaktionshemmstoffs wie N-Hydroxybenzotriazol durchgeführt. Die Acylierung wird in einem Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Toluol, Dichlormethan, DMF, NMP oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Die Reaktionen werden zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C durchgeführt. Nach Beendigung der Acylierung werden überschüssige Reagenzien abfiltriert. Das Harz wird nacheinander mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, gefolgt von zwei Waschungen mit Methanol gewaschen. Das harzgebundene Produkt kann weiter getrocknet und analysiert werden.
  • Schritt C:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, Seite 112) und wird im Allgemeinen durch Rühren der in Schritt B erhaltenen harzgebundenen Zwischenverbindung mit einem 10–20 molaren Überschuss Amin durchgeführt. Die nukleophile Verschiebung wird in einem Lösungsmittel wie DMSO, DMF, NMP oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchge führt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 60°C und 80°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion werden überschüssige Reagenzien abfiltriert. Das Harz wird nacheinander mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, gefolgt von Waschungen mit Methanol gewaschen. Das harzgebundene Produkt kann weiter getrocknet und analysiert werden.
  • Schritt D:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, Seite 78) und wird im Allgemeinen durch Rühren der in Schritt C erhaltenen harzgebundenen Zwischenverbindung mit einem 4–10 molaren Überschuss einer Säure HO-X-D, aktiviert mit einem 2–5 molaren Überschuss an Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart eines Katalysators wie Pyridin und/oder 4-Dimethylaminopyridin durchgefihrt. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Toluol, Dichlormethan, DMF, NMP oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Die Reaktionen werden zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion werden überschüssige Reagenzien abfiltriert. In einer anderen Ausführungsform wird eine Lösung von Lea'-X-D in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, Toluol, DMF, NMP, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon zugesetzt und das Gemisch in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder einem beliebigen anderen tertiären Amin oder Kaliumcarbonat und gegebenenfalls unter Erwärmen aufgewirbelt. Das Harz wird nacheinander mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, gefolgt von Waschungen mit Dichlormethan gewaschen.
  • Schritt E:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, Seite 78) und wird im Allgemeinen durch Rühren der in Schritt D erhaltenen harzgebundenen Zwischenverbindung mit einer 50–95%igen TFA-Lösung durchgeführt. Die Endabspaltung wird in einem Lösungsmittel wie THF, Dichlor methan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dichlorpropan, Toluol oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt abfiltriert. Das Harz wird nacheinander mit Dichlormethan gewaschen. Das Produkt und die Waschungen werden aufgefangen. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt in Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird in einem 1:1-Gemisch aus Methanol und Dichlormethan (1 ml) gelöst und im Vakuum eingeengt. Das Produkt (Ia) wird in Vakuum über Nacht getrocknet.
  • Allgemeines Verfahren (B) zur Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia):
  • In einer anderen Ausführungsform können die Schritte B und C von Verfahren (A) derart modifiziert werden, dass Schritt B eine reduktive Aminierung eines harzgebundenen Aldehydes oder Ketons ist:
    Figure 00710001
    wobei
    R1, Z, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    A
    Figure 00710002
    ist, wobei R8 und R9 wie für Formel (I) definiert sind, X
    Figure 00720001
    ist, wobei r wie für Formel (I) definiert ist,
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist und
    Harz ein Polystyrolharz mit einer Verbindungsgruppe wie einer Wang-Verbindungsgruppe bedeutet:
    Figure 00720002
    wobei PS Polystyrol bedeutet.
  • Schritt B:
  • Schritt B ist mit Schritt B vom allgemeinen Verfahren (A) mit der Modifikation, dass Säure (III) statt Säure (II) verwendet wird, identisch.
  • Schritt C:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, Seite 133) und wird im Allgemeinen durch Rühren von harzgebundenen Aldehyd oder Keton mit einem Überschuss an Amin bei niedrigem pH-Wert (durch Zugabe einer Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure) in einem Lösungsmittel wie THF, DMF, NMP, Methanol, Ethanol, DMSO, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Ein Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid kann verwendet werden. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt.
  • Die folgenden Beispiele 1–9 wurden gemäß allgemeinem Verfahren (A) hergestellt.
  • BEISPIEL 1 (allgemeines Verfahren (A)) 3-(4-{[N-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-3-carbonyl)-N-(2,2-diphenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 00730001
  • Schritt A: Harzgebundene Fmoc-3-aminopropionsäure
  • Polystyrolharz, beladen mit der Wang-Verbindungsgruppe (1,07 mmol/g, 25,0 g, 26,75 mmol) wurde über Nacht bei 25°C mit einer Lösung von N-Fmoc-3-aminopropionsäure (33,3 g, 107 mmol) in 100 ml THF, aktiviert mit Diisopropyl carbodiimid (8,5 ml, 54 mmol), in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (0,2 g) behandelt. Überschüssige Reagenzien wurden abfiltriert. Die harzgebundene Zwischenverbindung wurde nacheinander mit 3 × 100 ml THF, 3 × 100 ml DMF und 3 × 100 ml Methanol gewaschen. Das Harz wurde im Vakuum über Nacht bei 50°C für eine Dauer von 16 Stunden getrocknet, um 31,54 g harzgebundene Fmoc-3-aminopropionsäure zu erhalten.
  • Eine kleine Probe der harzgebundenen Zwischenverbindung (25 mg) wurde entnommen und mit 50%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 30 Min. behandelt. Das Harz wurde abgelassen und mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit 10 ml Acetonitril verdünnt und durch HPLC analysiert. Die Ausbeute wurde aus der HPLC-Spur bei 214 nm im Vergleich zu der Lösung eines Standards berechnet.
  • Schritt B: Harzgebundene 3-[4-(Brommethyl)benzoyl]aminopropionsäure
  • Die vorstehende harzgebundene Fmoc-3-aminopropionsäure (3,95 g, 2,4 mmol) wurde mit 40 ml 50%igem Piperidin in DMF für eine Dauer von 15 Min. behandelt. Das Reagenz wurde abfiltriert. Das Harz wurde nacheinander mit 3 × 20 ml DMF und 20 ml einer 1 M Lösung von N-Hydroxybenzotriazol in DMF gewaschen. Die erhaltene harzgebundene Zwischenverbindung wurde mit einer Lösung von 4-Brommethylbenzoesäure (2,15 g, 10 mmol) und N-Hydroxybenzotriazol (1,52 g, 10 mmol) in 25 ml THF, aktiviert mit Diisopropylcarbodiimid (1,57 ml, 10 mmol), behandelt. Die Reaktion wurde bei 25°C für eine Dauer von 12 Stunden durchgefilhrt. Überschüssige Reagenzien wurden abfiltriert. Die harzgebundene Zwischenverbindung wurde nacheinander mit 3 × 20 ml THF, 3 × 20 ml DMF und 3 × 20 ml Methanol gewaschen. Das Harz wurde im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 16 Stunden getrocknet, um 3,77 g harzgebundene 3-[4-(Brommethyl)benzoyl]aminopropionsäure zu erhalten.
  • Ein analytische Probe der harzgebundenen Zwischenverbindung (0,05 g) wurde entnommen und mit 1 ml 50%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 30 Min. behandelt. Das Harz wurde abgelassen und mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Acetonitril verdünnt und durch analytische RP-HPLC (Rt = 8,25 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 287 (M + 1)) charakterisiert.
  • Schritt C: Harzgebundene 3-(4-{[(N-2,2-Diphenylethyl)methyl]benzoyl}amino)propionsäure
  • Die vorstehende harzgebundene 3-[4-(Brommethyl)benzoyl]aminopropionsäure (1,0 g, 0,64 mmol) wurde mit 2,2-Diphenylethylamin (1,26 g, 6,4 mmol) in 4 ml DMSO behandelt. Die Reaktion wurde bei 80°C für eine Dauer von 12 Stunden gerührt. Überschüssige Reagenzien wurden abfiltriert. Das Harz wurde nacheinander mit 3 × 10 ml DMSO und 3 × 10 ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 16 Stunden getrocknet, um 1,07 g harzgebundene 3-(4-{[(N-2,2-Diphenylethyl)methyl]benzoyl}amino)propionsäure zu erhalten.
  • Ein analytische Probe der harzgebundenen Zwischenverbindung (0,05 g) wurde entnommen und mit 1 ml 50%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 30 Min. behandelt. Das Harz wurde abgelassen und mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Acetonitril verdünnt und durch analytische RP-HPLC (Rt = 8,70 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 417 (M + 1)) charakterisiert.
  • Schritt D: Harzgebundene 3-(4-{[N-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-3-carbonyl)-N-(2,2-diphenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
  • Die vorstehende harzgebundene 3-(4-{[(N-2,2-Diphenylethyl)methyl]benzoyl}amino)propionsäure (1,02 g, 0,61 mmol) wurde in THF suspendiert und nacheinander mit 2 × 10 ml THF, 2 × 10 ml 5%igem Diisopropylethylamin in THF und 5 × 10 ml THF gewaschen. Die Harzaufschlämmung wurde dann mit 5-Chlorbenzo[b]thiophen-3-carbonsäure (0,51 g, 2,4 mmol) in 4 ml THF, 4 ml Pyridin, Diisopropylcarbodiimid (0,19 ml, 1,2 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (24 mg, 0,12 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für eine Dauer von 12 Stunden gerührt. Das Harz wurde abgelassen und nacheinander mit 3 × 10 ml THF, 3 × 10 ml DMF und 5 × 10 ml Dichlormethan gewaschen und im nächsten Schritt ohne jegliche Charakterisierung verwendet.
  • Schritt E: 3-(4-{[N-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-3-carbonyl)-N-(2,2-diphenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
  • Die harzgebundene 3-(4-{[N-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-3-carbonyl)-N-(2,2-diphenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure wurde mit einer 50%igen TFA-Lösung in Dichlormethan (10 ml) behandelt. Das Abspaltungsgemisch wurde für eine Dauer von 45 Minuten bei 25°C gerührt. Das Harz wurde abgelassen und mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem 1:1-Gemisch aus Methanol und Dichlormethan (1 ml) gelöst und im Vakuum eingeengt, um 0,359 g der Titelverbindung zu erhalten. Das Produkt wurde durch analytische RP-HPLC (Rt = 14,2 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 597 (M + 1)) charakterisiert.
  • Das Rohprodukt (50 mg) wurde durch Säulenchromatographie auf einer RP-C18-Silicagel (Sep-Pak, Waters), eluierend mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser, gereinigt. Reine Fraktionen wurden gepoolt und im Vakuum eingedampft, um 16,7 mg reine Titelverbindung zu erhalten.
  • BEISPIEL 2 (allgemeines Verfahren (A)) 3-(4-{[N-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-3-carbonyl)-N-(3,4-dichlorphenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 00770001
  • Das Produkt wurde durch analytische RP-HPLC (Rt = 14,12 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 589 (M + 1)) charakterisiert.
  • BEISPIEL 3 (allgemeines Verfahren (A)) 3-(4-{[N-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetyl)-N-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 00770002
  • Das Produkt wurde durch analytische RP-HPLC (Rt = 14,96 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 535 (M + 1)) charakterisiert.
  • BEISPIEL 4 (allgemeines Verfahren (A)) 3-(4-{[N-(Benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-N-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 00780001
  • Das Produkt wurde durch analytische RP-HPLC (Rt = 15,17 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 521 (M + 1)) charakterisiert.
  • BEISPIEL 5 (allgemeines Verfahren (A)) 3-(4-{[N-[3-(2,6-Dichlorphenyl)acryloyl]-N-(2-ethylhexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 00780002
  • Das Produkt wurde durch analytische RP-HPLC (Rt = 15,26 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 533 (M + 1)) charakterisiert.
  • Beispiel 6 (allgemeines Verfahren (A)) 3-(4-{[N-[3-(2,6-Dichlorphenyl)acryloyl]-N-(4-tert-butylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 00780003
  • Das Produkt wurde durch analytische RP-HPLC (Rt = 15,08 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 567 (M + 1)) charakterisiert.
  • BEISPIEL 7 (allgemeines Verfahren (A)) 3-(4-{[N-(Benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-N-(4-tert-butylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 00790001
  • Das Produkt wurde durch analytische RP-HPLC (Rt = 14,70 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 529 (M + 1)) charakterisiert.
  • BEISPIEL 8 (allgemeines Verfahren (A)) 3-(4-{[N-(4-Chlorbenzoyl)-N-(3,3-diphenylpropyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 00790002
  • Das Produkt wurde durch analytische RP-HPLC (Rt = 13,6 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 555 (M + 1)) charakterisiert.
  • BEISPIEL 9 (allgemeines Verfahren (A)) 3-(3-{[N-(5-Chlorbenzo[b]thiophen-3-carbonyl)-N-(2,2-diphenylethyl)amino]methyl}-benzoylamino)propionsäure
    Figure 00800001
  • Das Produkt wurde durch analytische RP-HPLC (Rt = 14,5 Min.) und durch HPLC-MS (Verfahren A) (m/z = 597 (M + 1)) charakterisiert. Allgemeines Verfahren (C) zur Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib):
    Figure 00800002
    wobei
    A, Z, R1, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    X -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- oder -C(S)NH- ist, wobei r wie für Formel (I) definiert ist,
    Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesyl oder Tosyl ist,
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist und
    Harz ein Polystyrolharz mit einer Verbindungsgruppe wie einer Wang-Verbindungsgruppe bedeutet:
    Figure 00810001
    wobei PS Polystyrol bedeutet.
  • Schritt A:
  • Wangharz (10,0 g, Bachem 1250, 0,96 mmol/g) wird in NMP (100 ml) suspendiert und abgelassen, in THF (100 ml) erneut suspendiert und erneut abgelassen. Eine Lösung einer Fmoc-geschützten Aminosäure (z.B. Fmoc-β-alanin) (58 mmol), Diisopropylcarbodiimid (4,2 g, 34 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,07 g, 0,6 mmol) in THF (80 ml) wird dem Harz zugesetzt und für eine Dauer von 16 Stunden aufgewirbelt. Das Harz wird abgelassen und mit THF (3 × 100 ml) und NMP (3 × 100 ml) gewaschen.
  • Schritt B:
  • Das gesamte in Schritt A synthetisierte Harz wird in diesem Schritt verwendet. Eine Lösung von 20% Piperidin in NMP (100 ml) wird dem Harz zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von 1 Stunde aufgewirbelt. Nach dem Ablassen wird das Harz in NMP (3 × 100 ml) und THF (5 × 100 ml) gewaschen. Eine Lösung von Zwischenverbindung (II) z.B. 4-(Brommethyl)benzoesäure (oder ein substituiertes Analogon davon) (29 mmol), Hydroxybenzotriazol (4,4 g, 29 mmol) und Diisopropylcarbodiimid (3,6 g, 29 mmol) in THF (70 ml) wird zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von 16 Stunden aufgewirbelt. Das Harz wird abgelassen und mit THF (2 × 100 ml), NMP (2 × 100 ml), Dichlormethan (2 × 100 ml) und Methanol (5 × 100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Schritt C:
  • 6 g des in Schritt B synthetisierten Harzes werden in diesem Schritt verwendet. Eine Lösung aus einem primären Amin (z.B. 2-Phenethylamin oder 4-tert-Butylcyclohexylamin) (48 mmol) in DMSO wird dem Harz zugesetzt und bei 80°C für eine Dauer von 16 Stunden aufgewirbelt. Das Harz wird abgelassen und mit NMP (3 × 100 ml), Dichlormethan (3 × 100 ml) und Methanol (4 × 100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Schritt D:
  • 50 mg des in Schritt C synthetisierten Harzes werden in diesem Schritt verwendet. Das Harz wird in NMP (1,5 ml) suspendiert und abgelassen. Eine Lösung aus einem Isothiocyanat oder einem Isocyanat (z.B. Phenylisocyanat oder 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat) (0,24 mmol) in NMP (1 ml) wird zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von 16 Stunden aufgewirbelt. In einer anderen Ausführungsform wird eine Lösung von Lea'-X-D in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, Toluol, DMF, NMP, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon zugesetzt und das Gemisch in Gegenwart einer Base wie Triethylamine, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder einem beliebigen anderen tertiären Amin oder Kaliumcarbonat gegebenenfalls unter Erwärmen aufgewirbelt. Das Harz wird abgelassen und mit DMF (3 × 1 ml), Methanol (3 × 1 ml), 2-Propanol (3 × 1 ml), tert-Butylmethylether (3 × 1 ml), und Dichlormethan (3 × 1 ml) gewaschen.
  • Schritt E:
  • Das gesamte in Schritt D synthetisierte Harz wird verwendet. Eine Lösung von TFA und Dichlormethan (1:1, 2 ml) wird dem Harz zugesetzt und für eine Dauer von 45 Minuten aufgewirbelt. Das Harz wird abgelassen und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, um die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) zu erhalten.
  • Wahlweise kann die Verbindung durch Chromatographie, z.B. HPLC gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) können entweder als einzelne Verbindungen oder durch parallele Synthese unter Verwendung des vorstehend erwähnten Protokolls in einer kombinatorischen Vorgehensweise hergestellt werden. Tausende der Verbindungen der Formel (Ib) können folglich durch diese kombinatorische Vorgehensweise, die halbautomatisch oder vollautomatisch sein kann, hergestellt werden. Die Automatisierung dieses Protokolls kann z.B. unter Verwendung eines 96-Muldenaufbaus unter Verwendung einer automatischen Synthesevorrichtung durchgeführt werden.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (C) hergestellt.
  • BEISPIEL 10 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-Biphenyl-4-yl-1-(2-ethylhexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00840001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren C) charakterisiert: Rt = 4,30 Min., m/z = 530 (M + 1).
  • BEISPIEL 11 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-propionsäure
    Figure 00840002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren C) charakterisiert: Rt = 4,33 Min., m/z = 564 (M + 1).
  • BEISPIEL 12 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-Biphenyl-4-yl-1-(4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00850001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren C) charakterisiert: Rt = 4,40 Min., m/z = 556 (M + 1).
  • BEISPIEL 13 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-propionsäure
    Figure 00850002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren C) charakterisiert: Rt = 4,31 Min., m/z = 548 (M + 1).
  • BEISPIEL 14 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(2-Ethylhexyl)-3-(4-phenoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00860001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren C) charakterisiert: Rt = 4,30 Min., m/z = 546 (M + 1).
  • BEISPIEL 15 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-Methylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyll]benzoylamino}-propionsäure
    Figure 00860002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren C) charakterisiert: Rt = 3,78 Min., m/z = 522 (M + 1).
  • BEISPIEL 16 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00870001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren C) charakterisiert: Rt = 4,62 Min., m/z = 548 (M + 1).
  • BEISPIEL 17 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-phenoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00870002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren C) charakterisiert: Rt = 4,30 Min., m/z = 572 (M + 1).
  • BEISPIEL 18 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(3,3-Diphenylpropyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-propionsäure
    Figure 00880001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren C) charakterisiert: Rt = 4,13 Min., m/z = 620 (M + 1).
  • BEISPIEL 19 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-[2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-(4-trifluoromethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00880002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren C) charakterisiert: Rt = 4,00 Min., m/z = 598 (M + 1).
  • BEISPIEL 20 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-(3-Cyanophenyl)-1-(2-ethylhexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00890001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 5,50 Min., m/z = 479 (M + 1).
  • BEISPIEL 21 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(2-Ethylhexyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00890002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 6,17 Min., m/z = 552 (M + 1).
  • BEISPIEL 22 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-Methylcyclohexyl)-3-(4-phenoxyhenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00890003
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 5,73 Min., m/z = 530 (M + 1).
  • BEISPIEL 23 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(2-thiophen-2-ylethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00900001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 5,60 Min., m/z = 514 (M + 1).
  • BEISPIEL 24 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(5-chlor-2,4-dimethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00900002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 6,30 Min., m/z = 574 (M + 1).
  • BEISPIEL 25 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(2-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-propionsäure
    Figure 00910001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 6,10 Min., m/z = 548 (M + 1).
  • BEISPIEL 26 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-methylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-propionsäure
    Figure 00910002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 6,03 Min., m/z = 526 (M + 1).
  • BEISPIEL 27 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-phenethylureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00920001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 5,53 Min., m/z = 508 (M + 1).
  • BEISPIEL 28 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-Biphenyl-2-yl-1-(4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00920002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 6,14 Min., m/z = 556 (M + 1).
  • BEISPIEL 29 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-isopropylphenyl)ureidomethyl]benzoyl}aminopropionsäure
    Figure 00930001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 7,98 Min., m/z = 522 (M + 1).
  • BEISPIEL 30 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-methylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoyl}aminopropionsäure
    Figure 00930002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 7,58 Min., m/z = 526 (M + 1).
  • BEISPIEL 31 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-methoxyphenyl)ureidomethyl]benzoyl}aminopropionsäure
    Figure 00940001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 6,93 Min., m/z = 510 (M + 1).
  • BEISPIEL 32 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-acetylphenyl)ureidomethyl]benzoyl}aminopropionsäure
    Figure 00940002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 7,03 Min., m/z = 522 (M + 1).
  • BEISPIEL 33 (allgemeines Verfahren (C)) 4-{3-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-[4-(2-carboxyethylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäurebutyl
    Figure 00950001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 8,33 Min.
  • BEISPIEL 34 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlorphenyl)ureidomethyl]benzo}aminopropionsäure
    Figure 00950002
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 7,68 Min., m/z = 514 (M + 1).
  • BEISPIEL 35 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-trans-tert-Butylcyclohexyl)-3-(2,4-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00960001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (9H, s), 0,9–1,7 (9H, m), 4,04 (1H, t), 4,60 (2H, s), 7,38 (4H, m), 7,60 (2H, m), 7,78 (2H, d), 8,48 (1H, t).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,25 Min., m/z = 548 (M + 1).
  • BEISPIEL 36 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(2-Ethylhexyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00960002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,33 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,81 (2H, d), 8,50 (1H, t), 8,81 (1H, s).
  • BEISPIEL 37 (allgemeines Verfahren (C)) 4-[3-[4-(2-Carboxyethylcarbamoyl)benzyl]-3-(2-ethylhexyl)ureido]benzoesäurebutylester
    Figure 00970001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,23 (2H, t), 4,69 (2H, s), 7,33 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,84 (2H, d), 8,49 (1H, bt), 8,81 (1H, s).
  • BEISPIEL 38 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-1-(2-ethylhexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00970002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,64 (2H, s), 7,04 (2H, d), 7,3–7,35 (4H, m), 7,81 (2H, d), 8,28 (1H, s), 8,48 (1H, bt).
  • BEISPIEL 39 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(2-Ethylhexyl)-3-p-tolylureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00970003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,65 (2H, s), 7,06 (2H, d), 7,31–7,33 (4H, m), 7,81 (2H, d), 8,29 (1H, s), 8,49 (1H, bt).
  • BEISPIEL 40 (allgemeines Verfahren (C)) 3-[3-[4-(2-Carboxyethylcarbamoyl)benzyl]-3-(2-ethylhexyl)ureido]benzoesäureethylester
    Figure 00980001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,30 (2H, q), 4,67 (2H, s), 7,33 (2H, d), 7,36 (1H, t), 7,53 (1H, t), 7,74 (1H, bd), 7,80 (2H, d), 8,07 (1H, s), 8,48 (1H, bt), 8,65 (1H, s).
  • BEISPIEL 41 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(2-Ethylhexyl)-3-(4-methylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00980002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,66 (2H, s), 7,18 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,39 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,40 (1H, s), 8,50 (1H, bt).
  • BEISPIEL 42 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(2-Ethylhexyl)-3-(4-ethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 00990001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,51 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,32 (4H, m), 7,79 (2H, d), 8,28 (1H, s), 8,48 (1H, t).
  • BEISPIEL 43 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(2-Ethylhexyl)-3-(4-isopropylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01000001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,70 (2H, s), 7,33 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,67 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,46 (1H, t), 8,70 (1H, d).
  • BEISPIEL 44 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(3-Methylcyclohexyl)-3-(4-phenoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01000002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,61 (2H, s), 6,92 (4H, m), 7,07 (1H, t), 7,33 (4H, m), 7,41 (2H, m), 7,76 (2H, d), 8,29 (1H, d), 8,45 (1H, t).
  • BEISPIEL 45 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(4-methylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01010001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 5,01 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,1–7,3 (10H, m), 7,77 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,44 (1H, bt).
  • BEISPIEL 46 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-[2-(3,4-Dichlorphenyl)ethyl)-3-(4-ethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01010002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,67 (2H, s), 7,08 (2H, d), 7,25 (1H, d), 7,35 (4H, m), 7,53 (2H, m), 7,81 (2H, d), 8,31 (1H, s), 8,48 (1H, bt).
  • BEISPIEL 47 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-(4-Benzyloxyphenyl)-1-[2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl]ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01020001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,60 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,92 (2H, d), 7,25–7,47 (10H, m), 7,55 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,81 (2H, d), 8,27 (1H, s), 8,45 (1H, t).
  • BEISPIEL 48 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(2-Methylcyclohexyl)-3-(4-phenoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01020002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 530, Rt = 6,96 Min.
  • BEISPIEL 49 (allgemeines Verfahren (C)) 4-[3-[4-(2-Carboxyethylcarbamoyl)benzyl]-3-(2-phenylpropyl)ureido]benzoesäurebutylester
    Figure 01030001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,20 (2H, t), 7,3 (6H, m), 7,55 (2H, d), 7,77 (2H, d), 7,83 (2H, d), 8,46 (1H, d), 8,69 (1H, s).
  • BEISPIEL 50 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-(4-Isopropylphenyl)-1-(2-phenylpropyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01030002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,11 (2H, d), 7,2–7,35 (9H, m), 7,78 (2H, d), 8,23 (1H, s), 8,49 (1H, t).
  • BEISPIEL 51 (allgemeines Verfahren (C)) 4-{3-[4-(2-Carboxyethylcarbamoyl)benzyl]-3-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]ureido}benzoesäurebutylester
    Figure 01040001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,27 (2H, d), 7,31–7,36 (4H, m), 7,60 (2H, d), 7,81 (2H, d), 7,86 (2H, d), 8,47 (1H, t), 8,77 (1H, s).
  • BEISPIEL 52 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4-isopropylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01040002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,10 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,30–7,34 (6H, m), 7,78 (2H, d), 8,29 (1H, s).
  • BEISPIEL 53 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(2,2-Diphenylethyl)-3-(-4-phenoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01050001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z 614, Rt = 7,35 Min.
  • BEISPIEL 54 (allgemeines Verfahren (C)) 4-[3-[4-(2-Carboxyethylcarbamoyl)benzyl]-3-(2,2-diphenylethyl)ureido]benzoesäurebutylester
    Figure 01050002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,18 (2H, t), 7,25–7,3 (6H, m), 7,34 (4H, m), 7,47 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,80 (2H, d), 8,52 (1H, b), 8,71 (1H, s).
  • BEISPIEL 55 (allgemeines Verfahren (C) 3-{4-[1-(2,2-Diphenylethyl)-3-(4-isopropylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01050003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,06 (2H, d), 7,16–7,35 (14H, m), 7,75 (2H, d), 8,24 (1H, s).
  • BEISPIEL 56 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-isopropylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01060001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,41 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 4,08 (s, 2H); 1,19 (d, 6H); 0,83 (s, 9H).
  • BEISPIEL 57 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-phenoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01060002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 6,94 (m, 5H); 4,60 (s, 2H); 0,81 (s, 9H).
  • BEISPIEL 58 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-benzoylamino}propionsäure
    Figure 01070001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,74 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,16 (d, 2H); 4,59 (s, 2H); 0,85 (s, 9H).
  • BEISPIEL 59 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-methoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01070002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 6,8 (d, 2H); 4,58 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 0,80 (s, 9H).
  • BEISPIEL 60 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-(4-Acetylphenyl)-1-(4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01080001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,70 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,86 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 0,81 (s, 9H).
  • BEISPIEL 61 (allgemeines Verfahren (C)) 4-{3-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-[4-(2-carboxyethylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäurebutylester
    Figure 01080002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,71 (s, 1H); 8,42 (t, 1H); 7,83 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 7,61 (s, 2H); 7,32 (d, 2H); 4,64 (s, 2H); 4,26 (t, 2H); 0,94 (t, 3H); 0,83 (s, 9H).
  • BEISPIEL 62 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-isobutylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01090001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,46 (t, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 1,17 (d, 6H); 0,83 (s, 9H).
  • BEISPIEL 63 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-propionsäure
    Figure 01090002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,72 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 0,85 (s, 9H).
  • BEISPIEL 64 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(2-Ethylhexyl)-3-(4-isobutylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01100001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,47 (t, 1H); 8,30 (s, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 4,65 (s, 2H), 1,12 (m, 9H); 0,85 (m, 12H).
  • BEISPIEL 65 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-(2,6,6-trimethylbicyclo[3,1,1]hept-3-yl)ureidomethyl]-benzoylamino}propionsäure
    Figure 01100002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,52 (s, 1H); 8,44 (t, 1H); 7,81 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,91 (m, 1H); 4,76 (s, 2H); 1,22 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 0,98 (d, 3H).
  • BEISPIEL 66 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-(4-Isopropylphenyl)-1-(2,6,6-trimethylbicyclo[3,1,1]hept-3-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01110001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H); 8,17 (t, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 4,93 (m, 1H); 4,72 (s, 2H); 1,22 (s, 3H); 1,18 (d, 6H); 1,13 (s, 3H); 0,98 (d, 3H).
  • BEISPIEL 67 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-nitrophenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01110002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 8,16 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 7,73 (d, 2H); 7,33 (d, 2H); 4,67 (s, 2H); 4,10 (t, 1H); 0,86 (s, 9H).
  • BEISPIEL 68 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4'-cyanobiphenyl-4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01120001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,52 (1H, s), 8,48 (1H, t), 7,88 (4H, dd), 7,79 (2H, d), 7,79 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,38 (2H, d).
  • BEISPIEL 69 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[3-(4-Butoxyphenyl)-1-(4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01120002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,45 (1H, m), 8,15 (1H, s), 7,78 (2H, d), 7,33 (4H, dd), 6,82 (2H, d).
  • BEISPIEL 70 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01130001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,43 (1H, m), 8,18 (1H, s), 7,98 (2H, s), 7,75 (2H, d), 7,43 (2H, d).
  • BEISPIEL 71 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01130002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 566, Rt = 7,95 Min.
  • BEISPIEL 72 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,4-difluorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01130003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 517, Rt = 7,29 Min.
  • BEISPIEL 73 (allgemeines Verfahren (C)) 4-{3-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-[4-(2-carboxyethylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäureisopropylester
    Figure 01140001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,70 (1H, s), 8,48 (1H, t), 7,83 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,63 (2H, d), 7,32 (2H, d).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 566, Rt = 7,69 Min.
  • BEISPIEL 74 (allgemeines Verfahren (C)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01140002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,80 (1H, s), 8,48 (1H, t), 8,05 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,32 (1H, s).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 583, Rt = 8,03 Min.
  • Allgemeines Verfahren (D) zur Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib):
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) können auch durch die Verwendung des folgenden Verfahrens hergestellt werden:
    Figure 01150001
    wobei
    R1, A, Z, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    X-S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- oder -C(S)NH- ist, wobei r wie für Formel (I) definiert ist
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Cl-, PhO-, oder 4-NO2-PhO- darstellt und
    Figure 01160001
    wobei PS Polystyrol ist
  • Schritt A:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, Seite 24) und wird im Allgemeinen durch Schütteln einer Suspension des Harzes mit einer Lösung einer Fmoc-Aminosäure in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder eines beliebigen anderen tertiären Amins durchgeführt. Typische Lösungsmittel sind Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, DMF, NMP, THF, DMSO oder Gemische aus zwei oder mehreren davon. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert, und das Harz wird mit einem beliebigen vorstehend erwähnten Lösungsmittel, einschließlich Gemischen davon, enthaltend eine wie vorstehend erwähnte Base und einen Alkohol, typischerweise Methanol, als Radikalfänger von nicht umgesetztem harzgebundenem 2-Chlortritylchlorid, gewaschen.
  • Schritt B:
  • Die Fmoc-Schutzgruppe wird unter Verwendung einer Lösung von 20%igem Piperidin in DMF entfernt, das dem Harz zugesetzt und für eine Dauer von 0,5 Stunden aufgewirbelt wird. Nach dem Ablassen wird das Harz mit DMF, 1-Hydroxybenzotriazol (50 mg/ml) und DMF, gewaschen.
  • Die Acylierung (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, Seite 78) wird durch Zugabe eines Überschusses an Fmoc Aminobenzoesäure in einem Lösungsmittel wie DMF, NMP, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon wahlweise in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder einem anderen tertiären Amin, gefolgt von einem Kupplungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, 2-(1H-9-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat oder Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat in einem Lösungsmittel wie DMF, NMP, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, wahlweise in Gegenwart eines Nebenreaktionshemmers wie 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin, N-Hydroxybenzotriazol oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert und das Harz mehrmals mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel gewaschen.
  • Schritt C:
  • Die Fmoc-Schutzgruppe wird z.B. unter Verwendung einer Lösung von 20%igem Piperidin in DMF entfernt. Die reduktive Aminierung ist im Allgemeinen bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, Seite 167) und wird durch Rühren des harzgebundenen Amins mit einem Überschuss an Keton oder Aldehyd bei niedrigem pH-Wert (durch Zugabe einer Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure) in einem Lösungsmittel wie THF, DMF, NMP, Methanol, Ethanol, DMSO, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat, oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren der vorstehenden durchgeführt. Als Reduktionsmittel kann Natriumtrisacetoxyborhydrid verwendet werden. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert, und das Harz wird mehrmals mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel wahlweise in Kombination mit Wasser gewaschen.
  • Schritt D:
  • Die Reaktion ist im Allgemeinen bekannt (Matthews, J.; Rivero, R. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 6090–6092) und wird durch Schütteln von harzgebundenem Amin mit einem Überschuss an Isocyanat oder einem Äquivalent wie einem Car bamat-Lea'-X-D in einem Lösungsmittel wie DMF, NMP, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren der vorstehenden und, falls Lea'-X-D verwendet wird, in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder eines beliebigen anderen tertiären Amins oder von Kaliumcarbonat durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C durchgeführt. Überschüssiges Reagenz wird abfiltriert und das Harz mehrmals mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel gewaschen.
  • Schritt E:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, Seite 21) und wird im Allgemeinen durch Rühren der harzgebundenen Zwischenverbindung mit einer 5–95%igen TFA-Lösung durchgeführt. Die Endabspaltung wird in einem Lösungsmittel wie THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dichlorpropan, Toluol oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren der vorstehenden durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt abfiltriert. Das Harz wird nacheinander mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, wahlweise enthaltend TFA, gewaschen. Das Produkt und die Waschungen werden aufgefangen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
  • Ein spezifisches Beispiel, das die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) veranschaulicht, ist nachstehend bereitgestellt.
  • BEISPIEL 75 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[1-(4-Propylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01190001
  • Schritt A: Harzgebundenes Fmoc-β-alanin
  • 150 μmol Fmoc-β-alanin wurden in einem Gemisch aus 250 μl Dichlormethan, 250 μl DMF und 100 μl Diisopropylethylamin gelöst und zu etwa 50 mg Polystyrolharz, funktionalisiert mit einer 2-Chlortritylchlorid-Verbindungsgruppe, zugesetzt. Nach Schütteln der Suspension für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C wurde das Harz abfiltriert und mit 2 × 1 ml Dichlormethan:Methanol:Diisopropylethylamin 17:2:1 und 2 × 1 ml DMF gewaschen.
  • Schritt B: Harzgebundene 3-{4-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]benzoylamino}propionsäure
  • Dem vorstehendem harzgebundenen Fmoc-β-alanin wurden 500 μl einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF zugesetzt. Nach 30-minütigem Schütteln wurde das Harz abgelassen und mit 1 ml DMF, enthaltend 1-Hydroxybenzotriazol (50 mg/ml), und DMF (2 × 1 ml) gewaschen. Dann wurden 200 μmol 4-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]benzoesäure (74,2 mg), gelöst in einem Gemisch aus 430 μl DMF und 70 μl Diethylisopropylamin, zugesetzt, gefolgt von 200 μmol Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBrOP, 93 mg), gelöst in 500 μl DMF. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C geschüttelt, gefolgt von Filtration und Waschen des Harzes mit 3 × 1 ml DMF.
  • Schritt C: Harzgebundene 3-{4-[(4-Propylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäure
  • Die Fmoc-Schutzgruppe wurde von der vorstehenden harzgebundenen 3-{4-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]benzoylamino}propionsäure unter Verwendung von 500 μl einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF entfernt. Nach 30-minütigem Schütteln wurde das Harz abgelassen und mit 1 ml DMF, enthaltend 1-Hydroxybenzotriazol (50 mg/ml) und DMF (2 × 1 ml), 2 × 1 ml 1,2-Dichlorethan und 20 μl Eisessig, gelöst in 1 ml 1,2-Dichlorethan, gewaschen.
  • Die erhaltene harzgebundene 3-(4-Aminomethylbenzoylamino)propionsäure wurde mit 98 mg 4-Propylcyclohexanon (700 μmol), gelöst in 500 μl 1,2-Dichlorethan, 50 μl Essigsäure und einer Aufschlämmung von 148 mg NaBH(OAc)3 (700 μmol) in 1 ml 1,2-Dichlorethan behandelt. Durch Schütteln über Nacht bei 25°C, gefolgt von Filtration und Waschen mit 2 × 1 ml Dichlormethan, 2 × 1 ml CH3OH:DMF 1:1 und 3 × 1 ml DMF wurde harzgebundene 3-{4-[(4-Propylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäure erhalten.
  • Schritt D: Harzgebundene 3-{4-[1-(4-Propylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • 200 μmol 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat, gelöst in 500 μl 1,2-Dichlorethan wurde der vorstehenden harzgebundenen 3-{4-[(4-Propylcyclohexylamino)- methyl]benzoylamino}propionsäure zugesetzt. Durch Schütteln des Gemischs für eine Dauer von 5 Stunden bei 25°C, gefolgt von Filtration und Waschen des Harzes mit 2 × 1 ml Dichlormethan, 4 × 1 ml DMF, 2 × 1 ml H2O, 3 × 1 ml THF, 3 × 1 ml Dichlormethan wurde die harzgebundene 3-{4-[1-(4-Propylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure erhalten.
  • Schritt E: 3-{4-[1-(4-Propylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • Die vorstehende harzgebundene 3-{4-[1-(4-Propylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure wurde mit 1 ml 5%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und das Harz mit 1 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 μl DMSO + 500 μl CH3CN gelöst und durch präparative HPLC unter Verwendung einer 5 μ-Säule des Typs Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm gereinigt. Die Ausgangseluentzusammensetzung war 5%iges CH3CN in H2O, die über eine Dauer von 30 Minuten in 90%iges CH3CN in H2O geändert und dann für eine Dauer von 5 Minuten dabei konstant gehalten wurde, bevor zu der Ausgangszusammensetzung über eine Dauer von 10 Minuten zurückgesetzt wurde. Die Fließgeschwindigkeit wurde mit 8 ml/Min. konstant gehalten, indem eine Fraktion pro Minute aufgefangen wurde. Das Verfahren wurde unter Verwendung eines UV-Detektors, betrieben bei 214 nm, überwacht. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B) (m/z = 550), (7,46, 7,58 Min.)
  • Die HPLC-Reinigung gewährte die Auftrennung der cis- und trans-Isomere der Titelverbindung. Die Produkte wurden durch HPLC-MS und 1H-NMR charakterisiert.
  • BEISPIEL 76 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[1-(4-trans-Propylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01210001
    • 1H-NMR (400 MHz), (DMSO-d6): δ 12,20 (s br, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H), 4,60 (s, 2H); 4,10 (t, 1H), 3,40 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 0,70–1,80 ppm (m, 16H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) (m/z = 550), (Rt = 7,46 Min.).
  • BEISPIEL 77 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[1-(4-cis-Propylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01220001
    • 1H-NMR (400 MHz), (DMSO-d6): δ 12,15 (s br, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,25 (d, 2H), 4,65 (s, 2H); 4,10 (s br, 1H), 3,45 (m, 2H); 2,50 (2H); 1,15–1,65 ppm (m, 13H), 0,85 (t, 3H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) (m/z = 550), (7,58 Min.).
  • BEISPIEL 78 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[1-[4-trans-(1,1-Dimethylpropyl)cyclohexyl]-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01230001
    • HPLC-MS (Verfahren B) (m/z = 578) (7,84 Min., 7,94 Min.).
  • BEISPIEL 79 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[1-(Decahydrophthalin-2-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01230002
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,50 (s, 1H); 8,47 (t, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,30 (t, 1H), 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 1,85–0,70 (m).
    • HPLC-MS (Verfahren B) (m/z = 562) (7,48 Min., 7,49 Min.).
  • BEISPIEL 80 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[1-(4-cis-Phenylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01240001
    • HPLC-MS (Verfahren B) (m/z = 584), (7,22 Min., 7,33 Min.).
  • BEISPIEL 81 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[1-(4-trans-Phenylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01240002
    • HPLC-MS (Verfahren B) (m/z = 584), (7,22 Min., 7,33 Min.).
  • BEISPIEL 82 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[1-(4-Isopropylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01240003
    • 1H-NMR (200 MHz), (DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,05–4,15 (m br, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 0,90–1,8 (m, 10H); 0,85 (d, 6H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) (m/z = 550), (Rt = 7,38 Min., 7,50 Min.)
  • BEISPIEL 83 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[1-(4-Ethylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01250001
    • 1H-NMR (300 MHz), (DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,05–4,15 (m br, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 0,75–1,8 (m, 14H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) (m/z = 536), (Rt = 7,59 Min.).
  • BEISPIEL 84 (allgemeines Verfahren (D)) 4-[3-[4-(2-Carboxyethylcarbamoyl)benzyl]-3-(4-isopropylcyclohexyl)ureido]benzoesäurebutyl
    Figure 01250002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,70 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,83 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 4,67 (s, 2H); 4,24 (t, 2H); 4,14 (m, 1H); 0,96 (t, 3H); 0,85 (d, 6H).
  • BEISPIEL 85 allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[3-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-(3-ethylcyclopentyl)ureidomethyl]benzoylamino}-propionsäure
    Figure 01260001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,28 (s, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,84 (d, 2H); 4,65 (s, 2H).
  • BEISPIEL 86 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[3-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl)ureidomethyl]-benzoylamino}propionsäure
    Figure 01260002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,20 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 8,82 (s, 2H); 7,81 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,10 (m, 4H); 4,75 (dd, 2H); 4,52 (m, 1H).
  • BEISPIEL 87 (allgemeines Verfahren (D)) 3-{4-[1-(4-(1,1-Dimethylpropyl)cyclohexyl]-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01270001
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,05 (s br) 8,60 (s); 8,55 (s); 8,45 (t); 7,80 (d); 7,55 (d); 7,30 (d); 7,20 (d); 4,72 (s); 4,60 (s); 4,25 (t); 4,05 (t); 3,45 (q); 2,50 (t); 1,90–1,00 (m) 0,77 (s); 0,73 (s).
  • BEISPIEL 88 (allgemeines Verfahren D 3-{4-[1-(4,4-Dipropylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01270002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 4,05 (t, 1H); 3,45 (q, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,70–0,70 (m, 22H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 592, Rt = 8,60 min.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch durch herkömmliche Lösungsphasensyntheseverfahren, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden:
  • BEISPIEL 89 3-{4-[1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01280001
  • Ethyl-3-(4-aminomethylbenzoylamino)propanoathydrochlorid wurde aus β-Alaninethylester-Hydrochlorid und 4-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)benzoesäure durch dem Fachmann bekannte Verfahrens hergestellt.
  • 3-{4-[(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)methyl]benzoyl]amino}propionsäureethylester
  • 1,2 g Ethyl-3-(4-aminomethylbenzoylamino)propanoathydrochlorid (4,18 mmol) wurden mit 20 ml 1,2-Dichlorethan und 6 ml gesättigter K2CO3-Lösung durch kräftiges Rühren gemischt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit weiteren 20 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert. 240 μl HOAc wurden der vereinigten 1,2-Dichlorethanphase zugesetzt, gefolgt von 0,691 g 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-on (4,42 mmol). 1,272 g NaBH(OAc)3 (6 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsvolumen wurde auf einem Rotationsverdampfer auf etwa 20 ml reduziert und dann in ein Gemisch aus 60 ml H2O und 10 ml ges. K2CO3-Lösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit 40 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten 1,2-Dichlorethanfraktionen wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 3-{4-[1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester
  • 0,312 g 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat, gelöst in 1 ml Acetonitril wurde zu 0,5 g des vorstehenden 3-{4-[(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)methyl]benzoylamino}propionsäureethylesters, gelöst in 5 ml Acetonitril, zugesetzt, und man ließ dies bei 25°C reagieren. Das Produkt fiel nach einer Stunde aus und wurde abfiltriert.
    1H-NMR (400 MHz), (DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (s br, 1H); 4,05 (q, 2H); 3,75 (s, 4H); 3,30 (m, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,60–1,70 (m, 8H); 1,15 (t, 3H).
  • 3-{4-[1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • 180 mg LiOH, gelöst in 2,2 ml H2O, wurden der gesamten Ausbeute des 3-{4-[1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäureethylesters, gelöst in 22 ml absolute, EtOH, zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 25°C wurde das Lösungsmittel abgedampft, und 10 ml H2O, gefolgt von 500 mg Zitronensäure, gelöst in 20 ml H2O wurden dem Rückstand zugesetzt, um einen pH-Wert von 4–5 zu erhalten. Das erhaltene Produkt war ein Gemisch aus der Säure und ihrem Lithiumsalz.
    1H-NMR (400 MHz), (DMSO-d6 + TFA): δ 8,60 (s, 1H); 8,50 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (s br, 1H); 3,80 (s, 4H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 1,55–1,75 (m, 8H).
    HPLC-MS (Verfahren B) (m/z = 566 M + 1), (Rt = 6,10 Min.).
  • Allgemeines Verfahren (E) zur Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic):
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) gemäß der Erfindung können auf einem festen Träger unter Verwendung eines Verfahrens, umfassend das Anlagern von Acrylsäure an ein Polystyrol-2-chlortritylchlorid gefolgt von einer Michael-Addition von R7-NH2, synthetisiert werden. Eine Acylierung, gefolgt von einer reduktiven Animierung und Harnstoffbildung, wie vorstehend beschrieben, ergibt die gewünschten Verbindungen.
    Figure 01300001
    wobei PS Polystyrol ist
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist,
    R1, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    R7 C1-6-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl ist und
    X -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- oder -C(S)NH- ist, wobei r wie für Formel (I) definiert ist,
  • Schritt A1:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, Seite 24) und wird im Allgemeinen durch Schütteln einer Suspension des Harzes mit einer Lösung von Acrylsäure in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder einer anderen tertiären Amins durchgeführt. Typische Lösungsmittel sind Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, DMF, NMP, THF, DMSO oder Gemische aus zwei oder mehreren davon. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert, und das Harz wird mit einem beliebigen vorstehend erwähnten Lösungsmittel, einschließlich Gemischen davon, enthaltend eine wie vorstehend erwähnte Base und einen Alkohol, typischerweise Methanol, als Radikalfänger von nicht umgesetztem harzgebundenem 2-Chlortritylchlorid gewaschen.
  • Schritt A2:
  • Die Reaktion ist bekannt (Hamper, B. C.; Kolodziej, S. A.; Scates, A. M.; Smith, R. G.; Cortez, E. J. Org. Chem. 1998, 63, 703–718) und wird durch Schütteln der harzgebundenen Acrylsäure mit einem Überschuss an primärem Amin in einem Lösungsmittel wie DMSO, DMF, NMP, THF, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssiges Amin wird abfiltriert und das Harz mehrmals mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel gewaschen.
  • Schritt B:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, Seite 78) und wird durch Zugabe eines Überschusses an Säure (III) in einem Lösungsmittel wie DMF, NMP, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, DMSO oder einem Gemisch des vorstehenden, wahlweise in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder eines anderen tertiären Amins, gefolgt von einem Kupplungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, 2-(1H-9-Azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat oder Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat in einem Lösungsmittel wie DMF, NMP, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon wahlweise in Gegenwart eines Nebenreaktionshemmers wie 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin, N-Hydroxybenzotriazol oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert, und das Harz wird mehrmals mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel gewaschen.
  • Schritt C:
  • Die Reaktion ist im Allgemeinen bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, Seite 133) und wird im Allgemeinen durch Rühren des in Schritt D erhaltenen harzgebundenen Aldehyds oder Ketons mit einem Überschuss an Amin bei niedrigem pH-Wert (durch Zugabe einer Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure) in einem Lösungsmittel wie THF, DMF, NMP, Methanol, Ethanol, DMSO, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Ein Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborohydrid kann verwendet werden. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert, und das Harz wird mehr mals mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, wahlweise in Kombination mit Wasser, gewaschen.
  • Schritt D:
  • Die Reaktion ist im Allgemeinen bekannt (Matthews, J.; Rivero, R. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 6090–6092) und wird gewöhnlich durch Schütteln des in Schritt C erhaltenen harzgebundenen Amins mit einem Überschuss an Isocyanat oder Isothiocyanat oder in einer anderen Ausführungsform Lea'-X-D in einem Lösungsmittel wie DMF, NMP, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren des Vorstehenden und bei Verwendung von Lea'-X-D in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder eines anderen tertiären Amins oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C durchgeführt Überschüssiges Reagenz wird abfiltriert und das Harz mehrmals mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel gewaschen.
  • Schritt E:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, Seite 21) und wird im Allgemeinen durch Rühren der in Schritt D erhaltenen harzgebundenen Zwischenverbindungen mit einer 5–95%igen TFA-Lösung durchgeführt. Die Endabspaltung wird in einem Lösungsmittel wie THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dichlorpropan, Toluol oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt abfiltriert. Das Harz wird nacheinander mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, wahlweise enthaltend TFA, gewaschen. Das Produkt und die Waschungen werden aufgefangen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (E) hergestellt.
  • BEISPIEL 90 (allgemeines Verfahren (E)) 3-({4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoyl}cyclopropylmethyl)aminopropionsäure
    Figure 01340001
  • Schritt A1: Harzgebundene Acrylsäure
  • 150 μmol Acrylsäure wurden in einem Gemisch aus 500 μl Dichlormethan und 100 μl Diisopropylethylamin gelöst und zu 50 mg Polystyrolharz, funktionalisiert mit einer 2-Chlortritylchlorid-Verbindungsgruppe, zugesetzt. Nach Schütteln der Suspension für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C wurde das Harz abfiltriert und mit 2 × 1 ml Dichlormethan: Methanol: Diisopropylethylamin 17:2:1 und 2 × 1 ml DMSO gewaschen.
  • Schritt A2: Harzgebundene N-(Cyclopropylmethyl)-3-aminopropionsäure
  • Die vorstehende harzgebundene Acrylsäure (50 mg) wurde mit 300 μmol Cyclopropylmethylamin (21,3 mg) in 300 μl DMSO für eine Dauer von 72 Stunden bei 25°C behandelt. Das überschüssige Reagenz wurde abfiltriert und das Harz mit 3 × 1 ml DMSO und 3 × 1 ml DMF gewaschen.
  • Schritt B: Harzgebundene 3-[Cyclopropylmethyl-(4-formylbenzoyl)amino]propionsäure
  • Der vorstehenden harzgebundenen N-(Cyclopropylmethyl)-3-aminopropionsäure (50 mg) wurden 200 μmol 4-Formylbenzoesäure (30 mg), gelöst in einem Gemisch aus 430 μl DMF und 70 μl Diisopropylethylamin, gefolgt von 200 μmol Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBrOP, 93 mg), gelöst in 500 μl DMF, zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 25°C für eine Dauer von 4 Stunden geschüttelt, gefolgt von Filtration und Waschen des Harzes mit 3 × 1 ml DMF und 1 ml Trimethylorthoformiat.
  • Schritt C: Harzgebundene 3-({4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoyl}cyclopropylmethylamino)propionsäure
  • Die vorstehende harzgebundene 3-[Cyclopropylmethyl-(4-formylbenzoyl)amino]propionsäure (50 mg) wurde mit 1 ml 0,5 M (0,5 mmol, 77,5 mg) 4-tert-Butylcyclohexylaminlösung in DMF:Trimethylorthoformiat 1:1, 100 μl Eisessig und Natriumcyanoborhydrid (750 μmol, 48 mg), suspendiert in 0,5 ml DMF:Trimethylorthoformiat 1:1, behandelt. Durch Schütteln über Nacht bei 25°C, gefolgt von Filtration und Waschen mit 2 × 1 ml 20% H2O in DMF, 3 × 1 ml DMF und 2 × 1 ml Dichlormethan wurde das gewünschte Produkt erhalten.
  • Schritt D: Harzgebundene 3-({4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)-ureidomethyl]benzoyl}cyclopropylmethyl)aminopropionsäure
  • 200 μmol 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat, gelöst in 500 μl Dichlormethan, wurden der vorstehenden harzgebundenen 3-({4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoyl}cyclopropylmethyl)aminopropionsäure (50 mg) zugesetzt. Durch Schütteln des Gemischs für eine Dauer von 5 Stunden bei 25°C, gefolgt von Filtration und Waschen des Harzes mit 2 × 1 ml Dichlormethan, 4 × 1 ml DMF, 2 × 1 ml H2O, 3 × 1 ml THF und 3 × 1 ml Dichlormethan wurde die harzgebundene Titelverbindung erhalten.
  • Schritt E: 3-({4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoyl}cyclopropylmethyl)aminopropionsäure
  • Die vorstehende harzgebundene 3-({4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoyl}cyclopropylmethyl)aminopropionsäure (50 mg) wurde mit 1 ml 5%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Pro dukt wurde abfiltriert und das Harz mit 1 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 μl DMSO + 500 μl Acetonitril gelöst und durch präparative HPLC unter Verwendung einer Säule des Typs Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm 5 μ gereinigt. Die Ausgangseluentzusammensetzung war 5%iges Acetonitril in Wasser, die über eine Dauer von 30 Minuten zu 90%igem Acetonitril in Wasser geändert wurde und dann für eine Dauer von 5 Minuten dabei konstant gehalten wurde, bevor sie zu der Ausgangszusammensetzung über eine Dauer von 10 Minuten zurückgesetzt wurde. Die Fließgeschwindigkeit wurde mit 8 ml/Min. konstant gehalten, indem eine Fraktion pro Minute aufgefangen wurde. Das Verfahren wurde unter Verwendung eines UV-Detektors, betrieben bei 214 nm, überwacht. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 7,91 Min., m/z = 618 (M + 1).
  • BEISPIEL 91 (allgemeines Verfahren (E)) 3-({4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoyl}ethyl-amino)propionsäure
    Figure 01360001
  • Das Produkt wurde durch HPLC-MS (Verfahren B) charakterisiert: Rt = 7,94 Min., m/z = 592 (M + 1).
  • Die Verbindungen können auch durch herkömmliche Lösungsphasensyntheseverfahren so hergestellt werden, wie es das folgende allgemeine Verfahren beschreibt. Allgemeines Verfahren (F) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Id):
    Figure 01370001
    wobei R C1-6-Alkyl ist,
    A, X, D, und E in allgemeiner Formel (I) definiert sind,
    Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesyl oder Tosyl ist und
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist.
  • In dem Falle, in welchem die Zwischenverbindung der Formel (IV) ein Gemisch aus Isomeren ist, kann deren Auftrennung z.B. durch Säulenchromatographie der Zwischenverbindung der Formel (IV) oder Kristallisation der Iminzwischenverbindung durchgeführt werden.
  • Das Verfahren ist in Beispiel 92 veranschaulicht.
  • BEISPIEL 92 (allgemeines Verfahren (F)) 3-{4-[1-(4-trans-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01380001
  • Schritt A: 4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester
    Figure 01380002
  • 4-(Bromomethyl)benzoesäuremethylester (5,0 g, 22 mmol) und 4-tert-Butylcyclohexylamin (cis/trans-Gemisch) (3,4 g, 22 mmol) wurden in DMF gelöst, worauf Kaliumcarbonat (6,1 g, 44 mmol) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C für eine Dauer von 7 Stunden und für eine Dauer von 16 Stunden bei 20°C gerührt. Wasser (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die organische Phase wurde isoliert und mit Wasser (2 × 100 ml) und einer gesättigten Natriumchloridlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein cis/trans-Gemisch von 4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester als Rohprodukt zu erhalten. Die beiden Isomere wurden über Silica (110 g) unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Dichlormethan (7:3) als Eluent aufgetrennt.
  • trans-Isomer:
    • Mikroanalyse: Berechnet für C19H29NO2: C: 75,21, H: 9,63, N: 4,62%. Gefunden: C: 75,02, H: 9,80, N: 4,64%.
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 5,23 Min., m/z = 304 (M + 1).
    • 1H-NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 7,90 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,30–2,20 (m, 1H), 2,05–1,90 (m, 3H), 1,73–1,65 (m, 2H), 1,10–0,90 (m, 4H), 0,80 (s, 9H).
  • cis-Isomer:
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 4,83 Min., m/z = 304 (M + 1).
    • 1H-NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 7,92 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (dd, 1H), 2,50–2,35 (m, 1H), 2,00–1,85 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,45 (m, 2H), 1,00–0,80 (m, 1H), 0,80 (s, 9H).
  • Schritt B: 4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormetoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäure
    Figure 01390001
  • 4-[(trans-4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester (2,6 g, 8,6 mmol) und 4-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat (1,7 g, 8,6 mmol) wurden in Acetonitril (40 ml) und gelöst und bei 20°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt über Silica (100 g) unter Verwendung von Heptan und Ethylacetat (3:1) als Eluent ge reinigt, um 4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester zu erhalten. Das Produkt wurde in Ethanol (80 ml) suspendiert, und Natriumhydroxidlösung (4 N, 17 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für eine Dauer von 3 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt, bis das gesamte Ethanol entfernt war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Salzsäure (4 N) auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäure zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 12,80 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,10–4,00 (m, 1H), 2,00 (s, 2H), 1,80–1,60 (m, 4H), 1,48–1,38 (m, 2H), 1,20–1,00 (m, 2H), 1,00–0,88 (m, 1H), 0,80 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,37 Min., m/z = 493 (M + 1).
  • Schritt C: 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester
    Figure 01400001
  • 4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäure (2,0 g, 4,1 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,6 g, 4,3 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,8 g, 4,3 mmol) wurden in DMF (40 ml) gelöst. Eine Lösung von Diisopropylethylamin (0,5 g, 4,1 mmol) und 3-Aminopropionsäureethylester- Hydrochlorid (0,4 g, 4,3 mmol) in DMF (10 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 16 Stunden bei 20°C gerührt. Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde isoliert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Silica (80 g) unter Verwendung von Heptan und Ethylacetat (1:1) als Eluent gereinigt, um 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester zu erhalten.
    Schmp. = 108–111°C.
    1H-NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 8,55 (s, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,10–4,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (dd, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,80–1,60 (m, 4H), 1,50–0,80 (m, 5H), 0,80 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,43 Min., m/z = 578 (M + 1).
  • Schritt D:
  • 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester (1,4 g, 2,4 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) suspendiert und zu Natriumhydroxidlösung (4 N, 6 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 2 Stunden bei 50°C gerührt und im Vakuum eingeengt, bis der gesamte Ethanol entfernt war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Salzsäure (4 N) auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und die Titelverbindung abfiltriert.
    Schmp. = 152–154°C.
    1H-NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 12,20 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,10–4,00 (m, 1H), 3,45 (dd, 2H), 2,50 (2H), 1,80–1,60 (m, 4H), 1,45–1,35 (m, 2H), 1,15–1,05 (m, 2H), 0,95–0,85 (m, 1H), 0,80 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,88 Min., m/z = 564 (M + 1).
    Mikroanalyse: Berechnet für C29H36F3N3O5, 0,75H2O:
    C: 60,35, H: 6,55, N: 7,28%. Gefunden:
    C: 60,47, H: 6,32, N: 7,32%.
  • Alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung (allgemeines Verfahren (K)):
  • Das allgemeine Verfahren (K) ist im Folgenden beschrieben.
  • Schritt 6 unter Verwendung von reinem Isocyanat, hergestellt aus (substituierten) Anilinen und Diphosgen, wie unter dem allgemeinen Verfahren (K) beschrieben:
  • Methyl-trans-4-{(4-tert-butylcyclohexyl)aminomethyl}benzoylaminopropanoat-Hydrochlorid (10,0 g 24 mmol, hergestellt unter Verwendung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Ethylacetat im allgemeinen Verfahren (K), Schritt 5) wurde in Acetonitril (300 ml) suspendiert, und Diisopropylethylamin (4,14 ml, 24 mmol) wurde zugesetzt. Dieser Suspension wurde 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (3,75 ml, 24 mmol) zugesetzt. Es wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Stunden weiter gerührt und das Gemisch dann bei 5°C für eine Dauer von 16 Stunden stehen gelassen. Durch Filtration und Waschen mit kaltem Acetonitril wurden 11,9 g (85%) of 3-{4-[1-(4-trans-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester erhalten.
  • Schritt 7:
  • Durch Hydrolyse dieses Esters unter Verwendung des in Beispiel 46, Schritt D beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung (11 g, 94%) erhalten.
  • BEISPIEL 93 3-{4-[1-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01430001
  • Schritt A: 4-(1-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäure
    Figure 01430002
  • 4-[(cis-4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester (0,36 g, 1,2 mmol) und 4-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat (0,24 g, 1,2 mmol) wurden in Acetonitril (10 ml) gelöst und bei 20°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt über Silica (25 g) unter Verwendung von Heptan und Ethylacetat (9:1) als Eluent gereinigt, um 4-[1-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester zu erhalten. Das Produkt wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert, und Natriumhydroxidlösung (4 N, 1,1 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für eine Dauer von 3 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt, bis der gesamte Ethanol entfernt war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Salzsäure (4 N) auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert und die organische Phase getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 4-[1-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäure zu erhalten.
    Mikroanalyse: Berechnet für C26H31F3N2O4:
    C: 63,40, H: 6,34, N: 5,69%. Gefunden:
    C: 63,29, H: 6,33, N: 5,65%.
    1H-NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 12,80 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,32–4,22 (m, 1H), 1,85–1,70 (m, 2H), 1,65–1,45 (m, 4H), 1,40–1,10 (m, 3H), 0,80 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,85 Min., m/z = 493 (M + 1).
  • Schritt B: 3-{4-[1-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester
    Figure 01440001
  • 4-[1-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäure (0,3 g, 0,6 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,1 g, 0,7 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,13 g, 0,7 mmol) wurden in DMF (10 ml) gelöst. Diisopropylethylamin (0,1 g, 0,7 mmol) und 3-Aminopropionsäureethylester-Hydrochlorid (0,07 g, 0,7 mmol) in DMF wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei 20°C gerührt. Ethylacetat (80 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde isoliert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Heptan und Ethylacetat (4:1) kristallisiert, um 3-{4-[1-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-phenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester zu erhalten.
    Schmp. = 87–90°C.
    1H-NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 8,60 (s, 1H), 8,48 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,30–4,20 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,48 (dd, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,82–1,70 (m, 2H), 1,60–1,45 (m, 4H), 1,40–1,10 (m, 3H), 0,80 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,80 Min., m/z = 578 (M + 1).
    Mikroanalyse: Berechnet für C30H38F3N3O5: C: 62,38, H: 6,63, N: 7,27%. Gefunden: C: 62,49, H: 6,75, N: 7,20%.
  • Schritt C:
  • 3-{4-[1-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]amino}propionsäureethylester (0,2 g, 0,3 mmol) wurde in Ethanol (8 ml) suspendiert und zu Natriumhydroxidlösung (4 N, 0,6 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei 20°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt, bis der gesamte Ethanol entfernt war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Salzsäure (4 N) auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert und organische Phase getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 12,20 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,30–4,20 (m, 1H), 3,45 (dd, 2H), 2,50 (2H), 1,82–1,70 (m, 2H), 1,60–1,45 (m, 4H), 1,40–1,30 (m, 2H), 1,20–1,10 (m, 1H), 0,80 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,32 Min., m/z = 564 (M + 1).
    Mikroanalyse: Berechnet für C29H36F3N3O, 0,25H2O:
    C: 61,53, H: 6,54, N: 7,18%. Gefunden:
    C: 61,36, H: 6,80, N: 7,09%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des wie vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren (F) hergestellt.
  • BEISPIEL 94 (allgemeines Verfahren (F)) 1-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoyl}piperidin-3-carbonsäure
    Figure 01460001
  • Die Verbindung wurde unter Verwendung von Nipecotinsäuremethylester-Hydrochlorid anstelle von 3-Aminopropionsäuremethylester-Hydrochlorid in Schritt C hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,17 Min., m/z = 604 (M + 1).
    Mikroanalyse: Berechnet für C32H40F3N3O5:
    C: 63,67, H: 6,68, N: 6,96%. Gefunden:
    C: 63,66, H: 6,75, N: 6,94%.
  • BEISPIEL 95 (allgemeines Verfahren (F)) 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohex)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}essigsäure
    Figure 01470001
  • Die Verbindung wurde unter Verwendung von Glycinmethylester-Hydrochlorid anstelle von 3-Aminopropionsäuremethylester-Hydrochlorid in Schritt C hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 12,55 (s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,10–4,00 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 1,75–1,60 (m, 4H), 1,45–1,30 (m, 2H), 1,20–1,00 (m, 2H), 1,00–0,80 (m, 1H), 0,80 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,88 Min., m/z = 550 (M + 1).
  • BEISPIEL 96 (allgemeines Verfahren (F)) 3-{4-[1-(2-Ethylhexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01470002
  • Die Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Ethylhexylamin anstelle von 4-tert-Butylcyclohexylamin in Schritt A hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6), 400 MHz: δ 12,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 (t, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,50 (2H), 1,70–1,60 (m, 1H), 1,40–1,10 (m, 8H), 0,90–0,70 (m, 6H).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,17 und 7,25 Min., m/z = 538 (M + 1).
    Mikroanalyse: Berechnet für C27H34F3N3O5:
    C: 60,33, H: 6,37, N: 7,82%. Gefunden:
    C: 60,51, H: 6,60, N: 7,48%.
  • BEISPIEL 97 3-{4-[1-trans-4-(4-Trifluormethoxyphenyl)carbamoyloxy)cyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxy-phenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01480001
  • Diese Verbindung wurde auf einem festen Träger unter Verwendung derselben Technologie wie im allgemeinen Verfahren (F) unter Verwendung von trans 4-Hydroxycyclohexylamin anstelle von 4-tert-Butylcyclohexylamin hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,68 Min., m/z = 727 (M + 1).
    Mikroanalyse: Berechnet für C33H32F3N4O8:
    C: 54,55, H: 4,44, N: 7,71%. Gefunden:
    C: 54,17, H: 4,53, N: 7,44%.
  • BEISPIEL 98 (allgemeines Verfahren (F)) 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester
    Figure 01490001
  • Die Verbindung wurde gemäß Verfahren (F) jedoch durch Weglassen von Schritt D hergestellt.
    Mikroanalyse: Berechnet für C29H36F3N3O5, 0,1H2O:
    C, 61,87%; H, 6,44%; N, 7,46%. Gefunden:
    C, 61,60%; H, 6,45%; N, 7,43%.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 564,
  • BEISPIEL 99 (allgemeines Verfahren (F)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-cyanophenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01490002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,2 (1H, breit), 8,82 (1H, s), 8,48 (1H, t), 7,78 (2H, d), 7,68 (4H, s), 7,32 (2H, d), 4,62 (2H, s), 4,05 (1H, m), 3,42 (2H, dd), 1,80–85 (9H, m), 0,80 (9H, s)
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 505, Rt = 7,28 min.
  • BEISPIEL 100 (allgemeines Verfahren (F)) 3-{4-[3-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-1-(trans-4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01500001
  • Das Ausgangsmaterial 4-[(trans-4-tert-Butylcyclohexylamino)methylbenzoesäuremethylester wurde wie in Schritt A des allgemeinen Verfahrens (F) beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): ☐ . 12,2 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 1,80–0,75 (m, 9H), 0,82 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 616, Rt = 8,3 Min.
    MA: Berechnet für C30H35F6N3O4:
    58,53% C; 5,73% H; 6,83% N; Gefunden
    58,25% C; 5,75% H; 7,02% N. Allgemeines Verfahren (G) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie):
    Figure 01510001
    wobei
    R1, E, Z und D wie in Formel (I) definiert sind
    X -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- oder -C(S)NH- ist wobei r wie in Formel (I) definiert ist,
    Y -C(O)- oder -S(O)2- ist,
    R C1-6-Alkyl ist,
    Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesyl oder Tosyl ist und
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy, 4-Nitrophenoxy ist.
  • Schritt A:
  • Das entsprechende Alkylhalogenid (0,02 mmol) in DMF wurde in die Mulden einer Tiefmuldenplatte, enthaltend festes Kaliumcarbonat (3 Äquivalente) und das entsprechende Amin, NH2-E, (0,02 mmol), gegeben. Die Reaktionen wurden bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Stunden und bei 50°C für eine Dauer von 12 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und die gewünschten Amine ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B:
  • Den Aminen in DMF wurde das gewünschte Isocyanat oder Isothiocyanat oder alternativ dazu Lea'-X-D (0,02 mmol) in DMF zugesetzt. Unter Verwendung von Lea'-X-D wurde auch eine Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder ein beliebiges teritäres Amin oder Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Reaktionen wurden für eine Dauer von 30 Minuten geschüttelt, um die gewünschten Harnstoffe oder Thioharnstoffe zu erhalten.
  • Schritt C:
  • Den in Schritt B erhaltenen Rohprodukten wurde wässrige 2 N LiOH-Lösung (10 Äquivalente) zugesetzt. Die Proben wurden über Nacht geschüttelt und filtriert. Wässrige 1 N HCl wurde dann zugesetzt, um die gewünschten Carbonsäuren zu erhalten.
  • Allgemeine Herstellung von Halogenmethylarylcarboxamiden als Ausgangsmaterialien:
  • Die Halogenmethylarylcarboxamide wurden durch Kuppeln der entsprechenden Halogenmethylarylcarbonsäure und des Methyl- oder Ethyl-3-aminopropionat-Hydrochlorids gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Einer Lösung der Arylcarbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie CH2Cl2, DMF oder THF wurde Diisopropylethylamin (3 Äqu.) und HBTU (1,1 Äqu) zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 30 Minuten rühren, bevor Ethyl- oder Methyl-3-aminopropionat-Hydrochlorid (1,1 Aqu.) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertern Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und in 1 N HCl aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O (2×), wässriger NaHCO3-Lösung (3×), Kochsalzlösung (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • Ethyl-3-{[4-(chlormethyl)benzoyl]amino}propionat:
    Figure 01530001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2 (t, 3H), 2,6 (t, 2H), 3,5 (qt, 2H), 4,1 (qt, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,6 (t, 1H).
  • Ethyl-3-{[3-(chlormethyl)benzoyl]amino}propionat:
    Figure 01530002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,61 (t, 2H), 3,50 (qt, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,62 (brd t, 1H).
  • Ethyl-3-({[4-(brommethyl)phenyl]sulfonyl}amino)propionat:
    Figure 01530003
  • Einer Lösung des 4-Brommethylphenylsulfonylchlorid (10 g, 37 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) bei 0°C wurde Diisopropylethylamin (16 ml, 93 mmol), gefolgt von Ethyl-3-aminopropionat-Hydrochlorid (5,1 g, 37 mmol)) zugesetzt. Die Reaktion wurde für eine Dauer von 10 Minuten bei 0°C gerührt und das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 N HCl (3×), H2O, wässriger NaHCO3-Lösung (3×), Kochsalzlösung (3×) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines Sirups eingeengt. Die Zugabe von Ethylether induzierte die Kristallisation des Produkts als weißen Feststoff (10 g, 30 mmol, 81%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,24 (t, 3H), 2,55 (t, 2H), 3,22 (qt, 2H), 4,13 (qt, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,28 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
  • Ethyl-3-({[-(brommethyl)-2-thienyl]carbonyl}amino)propionat:
    Figure 01540001
  • Einer Lösung von Methylthiophencarbonsäure (20 g, 0,14 mol) in DMF (30 ml) wurde bei 0°C Carbonyldimimidazol (23 g, 0,14 mol) in Portionen von 10 g zugesetzt. Nach Rühren bei 0°C für eine Dauer von 1 Stunde wurde eine Lösung von Ethyl-3-aminopropionat-Hydrochlorid (21 g, 0,14 mol) in DMF (30 ml), gefolgt von Triethylamin (20 ml, 0,14 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, abgenutscht und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml), 1 N Salzsäure (2 × 50 ml), Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Durch Zugabe von Hexan zum Rückstand wurde die Kristallisation von Ethyl-3-({[(5-methyl-2-thienyl)carbonyl]amino}propionat (27 g, 80%) induziert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,28 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,68 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 6,60 (brd s, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,30 (d, 1H).
  • Das vorstehende Produkt (27 g, 0,11 mol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) gelöst. N-Bromsuccinimid (21 g, 0,12 mol) und AIBN (200 mg) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und abgenutscht. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat extrahiert, bis das Filtrat farblos erschien. Die vereinigten Ethylacetatextrakte (200 ml) wurden mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan, Ethylacetat 1:1 umkristallisiert, um Ethyl-3-({[5-(brommethyl)-2-thienyl]carbonyl}amino)propionat als weißen Feststoff zu erhalten (15 g, 41%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,28 (t, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,06 (brd s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
    MS (APCI, neg.): 320, 318.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (G) hergestellt.
  • BEISPIEL 101 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01550001
    • 1H-NMR (Aceton-d6): δ 0,83 (s, 9H), 0,98 (m, 1H), 1,13–1,20 (q, 2H), 1,50–1,57 (q, 2H), 2,05 (brd s, 4H), 2,52 (t, 2H), 3,15 (q, 2H), 4,17 (qt, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,70 (brd s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,19 (s, 1H).
  • BEISPIEL 102 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-naphthalin-2-ylureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01560001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (s, 9H), 0,91 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,67–1,76 (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 3,44 (q, 2H), 4,10 (qt, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,31–7,44 (m, 4H), 7,60 (dd, 1H), 7,72–7,83 (m, 5H), 7,99 (d, 1H), 8,47 (t, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,10 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 532,3, 531,2, 530,2, 362,3, 361,2.
  • BEISPIEL 103 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(2,6-dichlorpyridin-4-yl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01560002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (s, 9H), 0,91 (m, 1H), 1,07 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,63–1,74 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 3,44 (q, 2H), 4,10 (t, 1H), 4,61 (s, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,47 (t, 1H), 9,21 (s, 1H), 12,10 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 549,2, 362,2, 361,2.
  • BEISPIEL 104 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl}-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01570001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H), 0,90 (m, 1H), 1,05–1,15 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,65–1,75 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 3,44 (q, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 12,50 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 552,2, 550,2, 549,2, 548,2, 362,3, 361,2,
  • BEISPIEL 105 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzenesulfonylamino)propionsäure
    Figure 01570002
    • 1H-NMR (Aceton-d6): δ 0,83 (s, 9H), 0,97 (m, 1H), 1,17 (q, 2H), 1,54 (q, 2H), 1,81 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 4,17 (t, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,60 (brd s, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,67 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,19 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 617,2, 616,2, 399,2, 398,1, 397,2.
  • BEISPIEL 106 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzenesulfonylamino)propionsäure
    Figure 01580001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H), 1,11–1,17 (m, 3H), 1,49 (q, 2H), 1,70 (t, 4H), 2,32 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 12,20 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 601,3, 600,2, 399,2, 398,3, 397,2.
  • BEISPIEL 107 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-fluor-4-methylphenyl)ureidomethyl]benzenesulfonylamino)propionsäure
    Figure 01580002
    • 1H-NMR (Aceton-d6,): δ 0,82 (s, 6H), 0,84 (s, 3H), 1,21 (m 1H), 1,43–1,59 (m, 5H), 1,79–1,92 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 3,14 (q, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,51 (btd t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,49–7,57 (m, 3H), 7,83–7,90 (m, 3H), 11,50 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 548,2, 399,1, 398,3, 397,2.
  • BEISPIEL 108 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01590001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9H), 3,33 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,14–7,17 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,97 (s, 1H), 12,25 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 558,2, 557,2, 556,2, 370,1, 369,1.
  • BEISPIEL 109 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-((1R)-1-Cyclohexylethyl)-3-naphthalin-2-ylureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01590002
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 0,92–1,10 (m, 8H), 1,36 (q, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,67 (d, 3H), 2,51 (t, 2H), 3,54 (q, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,50 (d, 2H), 6,32 (brd s, 2H), 6,47 (brd s, 1H), 7,00–7,07 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,27–7,30 (m, 3H), 7,5407,67 (m, 6H).
    • MS (APCI, pos): 503,3, 502,3, 333,3.
  • BEISPIEL 110 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-((1S)-1-Cyclohexylethyl)-3-naphthalin-2-ylureidomethyl]benzoylamino)propionsäure (694 nM, Glu bd assay II AXC 7191)
    Figure 01600001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,91 (m, 3H), 1,09 (d, 3H), 1,11 (m, 3H), 1,15–1,88 (m, 6H), 2,44 (t, 2H), 3,34 (q, 2H), 4,09 (q, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,71–7,79 (m, 5H), 7,97 (dd, 1H), 8,52 (t, 1H).
    • MS (APCI, pos): 502,2, 353,0.
  • BEISPIEL 111 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01600002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,44 (t, 2H), 2,90–3,06 (m, 4H), 3,40–3,46 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,09 (qt, 1H), 7,06–7,21 (m, 4H), 7,29 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,48 (t, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,00 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 558,2, 339,1.
  • BEISPIEL 112 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-3-(4-butylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01610001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,87 (t, 3H), 1,28 (hex, 2H), 1,49 (qt, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,95 (d, 1H), 3,01 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,70 (q, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,21 (qt, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,02 (s, 4H), 7,18 (s, 4H), 7,37 (d, 2H), 7,47 (d, 2H).
    • MS (APCI, pos): 514,2, 339,1.
  • BEISPIEL 113 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{5-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01610002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,61 (s, 9H), 0,73 (m, 1H), 0,87 (q, 2H), 1,24 (q, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,21 (t, 2H), 3,16 (q, 2H), 3,73 (t, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,37 (s, 1H), 11,99 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, neg): 568,0, 569,0.
  • BEISPIEL 114 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-((2R,3R)-2,6,6-Trimethylbicyclo[3,3,1]hept-3-yl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01620001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,96 (d, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,65–1,71 (m, 2H), 1,89–1,94 (m, 2H), 2,20–2,28 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,49 (q, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,47 (t, 1H), 8,69 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 546,1, 359,2, 287,1.
  • Es wurde gefunden, dass die folgenden Beispiele 115 bis 136 mehr als 50% des Glucagontracers ersetzen, wenn sie mit einer Konzentration von 1 μM im Glucagonbindungstest II durchgemustert wurden. Es ist zu erwarten, dass alle diese Verbindungen in der Bibliothek vorliegen. BEISPIEL 115 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(2-Trifluormethoxybenzyl)-3-naphthalin-2ylureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01630001
    BEISPIEL 116 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(2-Trifluormethoxybenzyl)-3-(4-butylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01630002
    BEISPIEL 117 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(2-Trifluormethoxybenzyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01630003
    BEISPIEL 118 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-Trifluormethylbenzyl)-3-(4-butylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01640001
    BEISPIEL 119 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-Trifluormethylbenzyl)-3-(4-butoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01640002
    BEISPIEL 120 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-Trifluormethylbenzyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01640003
    BEISPIEL 121 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-3-(4-methylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01650001
    BEISPIEL 122 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01650002
    BEISPIEL 123 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(1-Hydroxycyclohexylmethyl)-3-(3,4-methylenedioxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01650003
    BEISPIEL 124 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{5-[1-(2-Trifluormethoxybenzyl)-3-naphthalin-2-ylureidomethyl]thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01660001
    BEISPIEL 125 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{5-[1-(2-Trifluormethoxybenzyl)-3-(4-butoxyphenyl)ureidomethyl]thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01660002
    BEISPIEL 126 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{5-[1-(2-Trifluormethoxybenzyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01660003
    BEISPIEL 127 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-naphthalin-2-ylureidomethyl]thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01670001
    BEISPIEL 128 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{5-[1-(4-Trifluormethylbenzyl)-3-naphthalin-2-ylureidomethyl]thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01670002
    BEISPIEL 129 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(4-butoxyphenyl)ureidomethyl]thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01670003
    BEISPIEL 130 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{5-[1-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01680001
    BEISPIEL 131 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{5-[1-(4-Trifluormethylbenzyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01680002
    BEISPIEL 132 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(2-phenylcyclopropyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01680003
    BEISPIEL 133 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[3-(4-Bromphenyl)-1-(4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01690001
    BEISPIEL 134 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{3-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01690002
    BEISPIEL 135 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{3-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01690003
    BEISPIEL 136 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[3-(4-Butylphenyl)-1-(4-trifluormethylbenzyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01700001
    BEISPIEL 137 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-(1-Indan-2-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01700002
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,52 (t, 2H), 2,97 (m, 4H), 3,47 (qt, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,09–7,20 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,48 (brd t, 1H), 8,73 (brd s, 1H), 12,21 (brd s, 1H).
    MS (APCI, pos): 542,2, 543,2, 339,1. BEISPIEL 138 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-Indan-2-yl-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01710001
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,51 (t, 2H), 2,95–2,99 (m, 4H), 3,45 (qt, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,09–7,18 (m 5H), 7,28 (d, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,49 (t, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,21 (brd s, 1H).
    MS (APCI, pos): 526,1, 339,1. BEISPIEL 139 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-((1S)-1-Cyclohexylethyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01710002
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,84–1,19 (m, 8H), 1,47–1,70 (m, 6H), 1,88 (t, 2H), 3,16 (qt, 2H), 4,03 (quintett, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,62 (brd s, 1H), 8,95 (brd t, 1H).
    MS (APCI, pos): 536,2, 537,2, 538,2. BEISPIEL 140 (allgemeines Verfahren (G)) 3-{4-[1-((1S)-1-Cyclohexylethyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01720001
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,16–1,27 (m, 8H), 1,40 (m, 1H), 1,69–1,80 (m, 5H), 2,68 (t, 2H), 3,70 (qt, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,43 (dd, 2H), 6,44 (brd s, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,74 (d, 2H).
    MS (APCI, pos): 520,2, 522,1, 333,2. Allgemeines Verfahren (H) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (If):
    Figure 01720002
    wobei
    R1, E, Z und D wie für Formel (I) definiert sind,
    X -(CH2)q- ist, wobei q wie für Formel (I) definiert ist,
    Y -C(O)- oder -S(O)2- ist,
    R C1-6-Alkyl ist und
    Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesyl oder Tosyl ist.
  • Die Herstellung der Ausgangsmaterialien erfolgt wie vorstehend in Verfahren (G) beschrieben.
  • Bibliotheklösungsphasensynthese (Verfahren (H)) der Verbindungen der allgemeinen Formel (If):
  • Schritt A:
  • Das entsprechende Alkylhalogenid (0,02 mmol) in DMF wurde den Mulden einer Tiefmuldenplatte, enthaltend das entsprechende Amin (E-NH-X-D) (0,02 mmol) und festes Kaliumcarbonat (2 ) in DMF, zugesetzt. Die Gemische wurden bei 55°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, um das alkylierte Produkt zu erhalten.
  • Schritt B:
  • Dem Rohprodukt von Schritt A wurde wässrige 2 M LiOH-Lösung (4 Äqu.) zugesetzt. Die Gemische wurden für eine Dauer von mindestens 4 Stunden gerührt, bevor sie filtriert wurden. Wässrige 1 N HCl wurde dann zugesetzt, um die gewünschten Carbonsäuren zu erhalten.
  • Die folgenden Beispiels 141 bis 152 wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (H) hergestellt. Es wurde gefunden, dass alle mehr als 50% des Glucagontracers ersetzten, als sie mit einer Konzentration 1 μM im Glucagonbindungstest II durchgemustert wurden. Es ist zu erwarten, dass alle Verbindungen in der Bibliothek vorliegen. BEISPIEL 141 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(4-{[(3,3-Diphenylpropyl)-(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 01740001
    BEISPIEL 142 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(5-{[(3,3-Diphenylpropyl)-(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01740002
    BEISPIEL 143 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(4-{[(2,2-Diphenylethyl)-(2-chlorbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 01750001
    BEISPIEL 144 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(5-{[(2,2-Diphenylethyl)-(2-chlorbenzyl)amino]methyl}thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01750002
    BEISPIEL 145 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(4-{[(2-Phenylethyl)-(4-phenoxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 01750003
    BEISPIEL 146 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(5-{[(2-Phenylethyl)-(4-phenoxybenzyl)amino]methyl}thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01760001
    BEISPIEL 147 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(5-{[(2,4-Dichlorphenethyl)-(4-methylbenzyl)amino]methyl}thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01760002
    BEISPIEL 148 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(5-{[Bis-(4-chlorbenzyl)amino]methyl}thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01760003
    BEISPIEL 149 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(4-{[(3,4-Dimethoxybenzyl)-(4-isopropylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 01770001
    BEISPIEL 150 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(5-{[(3,4-Dimethoxybenzyl)-(4-isopropylbenzyl)amino]methyl}thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01770002
    BEISPIEL 151 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(4-{[(3,4-Dimethoxybenzyl)-(3-[3-trifluormethylphenoxy]benzyl)amino]-methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 01770003
    BEISPIEL 152 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(5-{[(3,4-Dimethoxybenzyl)-(3-[3-trifluormethylphenoxy]benzyl)amino]methyl}thiophen-2-carbonylamino)propionsäure
    Figure 01780001
    BEISPIEL 153 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(4-{[(2,4-Dichlorphenethyl)-(4-methylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 01780002
    1H-NMR (MeOH-d4): δ 2,38 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,50 (qt, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,40 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,60 (t, 1H).
    MS (APCI, pos): 499,1, 500,2, 501,2. BEISPIEL 154 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(4-{[Bis-(3-chlorbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 01790001
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,70 (t, 2H), 3,40 (s, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,70 (qt, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,30 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
    MS (APCI, pos): 471,0, 472,0, 473,0. BEISPIEL 155 (allgemeines Verfahren (H)) 3-(4-{[(3,3-Diphenylpropyl)-(3,4-methylendioxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 01790002
    1H-NMR (CD3CN): δ 2,46–2,54 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,82–2,88 (m, 2H), 3,61 (qt, 2H), 3,86 (t. 1H), 4,20–4,40 (m, 4H), 6,02 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,16–7,29 (m, 10H), 7,50 (d, 2H), 7,77 (d, 2H).
    MS (APCI, pos): 551,2, 552,2, 553,2. Allgemeines Verfahren (I) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig):
    Figure 01800001
    wobei
    n, D und V wie für Formel (I) definiert sind,
    R C1-6-Alkyl ist und
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist.
  • Schritt A:
  • Einer Lösung von Ethyl-4-formylbenzoat (6 g, 33,7 mmol) in DMF wurde 4-tert-Butylcyclohexylamin (5,8 g, 37,1 mmol), Natriumcyanoborhydrid (3,2 g, 50,6 mmol) und eine katalytische Menge TFA zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (3×), Kochsalzlösung (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem Sirup eingeengt. Das ge wünschte sekundäre Amin wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (s, 9H), 0,91 (brd m, 5H), 1,30 (t, 3H), 1,67 (brd m, 2H), 1,93 (brd m, 2H), 2,21 (1H), 3,77 (s, 2H), 4,30 (qt, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,87 (d, 2H).
  • Schritt B:
  • Einer Lösung des vorstehenden Benzoats in THF/MeOH (3/1) wurde wässrige 1 M NaOH zugesetzt. Nach Rühren der Reaktion bei Raumtemperatur für eine Dauer von 15 Minuten wurde die Lösung mit 1 N HCl sauer gestellt. Das Produkt wurde init Ethylacetat (3×) extrahiert und mit Kochsalzlösung (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt. Das Carbonsäureprodukt wurde aus Dichlormethan als das Hydrochloridsalz umkristallisiert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H), 0,97 (m, 3H), 1,44 (qt, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,90 (brd m, 1H), 4,20 (t, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 9,52 (s, 2H), 12,60 (brd s, 1H).
  • Schritt C:
  • Einer Lösung des Amins in DMF wurde das gewünschte Isocyanat (1,1 Aqu.) oder alternativ dazu Lea'-C(O)-NH-D zugesetzt und die Reaktion bei Raumtemperatur für eine Dauer von 10 Minuten gerührt. Unter Verwendung von Lea'-C(O)-NH-D wurde auch eine Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder ein beliebiges tertiäres Amin oder Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde zu einem Öl konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert, und beim Absetzen in der Kälte kristallisierte der gewünschte Harnstoff als weißer Feststoff aus.
  • Beispiele für Produkte, die auf diese Weise hergestellt wurden, sind nachstehend dargestellt. 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäure
    Figure 01820001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (brd s, 9H), 1,12 (qt, 2H), 1,37 (qt, 2H), 1,69 ( t, 4H), 4,06 (t, 1H), 4,62 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,57 (s, 1H), 12,84 (brd s, 1H).
    4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlorphenyl)ureidomethyl]benzoesäure
    Figure 01820002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H), 0,91 (m, 1H), 1,15 (qt, 2H), 1,37 (qt, 2H), 1,69 (t, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,49 (s, 1H), 12,83 (brd s, 1H).
    4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoesäure
    Figure 01830001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (s, 9H), 0,92 (m, 1H), 1,14 (qt, 2H), 1,47 (qt, 2H), 1,69–1,72 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 7,12 t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,87 (s, 1H), 12,95 (brd s, 1H).
  • Schritt D:
  • Dieser Schritt wurde in kombinatorischer Weise in Lösung durchgeführt.
  • Einer Lösung von einer der vorstehenden Benzoesäuren (0,02 mmol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie CH2Cl2, DMF oder THF wurden Diisopropylethylamin (3 Äqu.) und HBTU (1,1 Äqu.) zugesetzt. Man ließ die Reaktion für eine Dauer von 30 Minuten rühren, bevor das Amin (1,1 Äqu.) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft, um das Rohprodukt zu erhalten.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (I) hergestellt.
  • Die Beispiele 156 bis 175 sind Vorbereitungsbeispiele
  • BEISPIEL 156 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]benzamid
    Figure 01840001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (s, 9H), 0,90 (m, 1H), 1,11 (qt, 2H), 1,41 (qt, 2H), 1,70 (m, 4H), 3,13 (t, 2H), 3,60 (qt, 2H), 4,05 (quintett, 1H), 4,60 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,56 (t, 1H).
    • MS (APCI, pos): 588,3.
  • BEISPIEL 157 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]benzamid
    Figure 01840002
    • 1H-NMR (MeOH-d4): δ 0,87 (s, 9H), 1,01 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,46 (q, 2H), 1,83 (t, 4H), 3,27 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,44 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 480,2, 478,2, 477,2, 435,1, 433,2, 290,1, 156,2.
  • BEISPIEL 158 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 01850001
    • 1H-NMR (MeOH-d4): δ 0,86 (s, 9H), 1,01 (m, 1H), 1,22 (qt, 2H), 1,48 (qt, 2H), 1,85 (m, 4H), 4,11 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
    • MS (APCI, pos): 560,2, 561,2, 357,1, 358,2.
  • Es wurde gefunden, dass alle der folgenden Beispiele 159 bis 171 mehr als 50% des Glucagontraces ersetzten, als sie mit einer Konzentration von 1 μM im Glucagonbindungstest II durchgemustert wurden. Es ist zu erwarten, dass alle Verbindungen in der Bibliothek vorliegen.
  • BEISPIEL 159 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-((4-chlorphenyl)ureidomethyl]-N-(1H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 01850002
  • BEISPIEL 160 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)benzamid
    Figure 01860001
  • BEISPIEL 161 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)benzamid
    Figure 01860002
  • BEISPIEL 162 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlorphenyl)ureidomethyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)benzamid
    Figure 01860003
  • BEISPIEL 163 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-4-hydroxy-3-nitrophenyl)benzamid
    Figure 01870001
  • BEISPIEL 164 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlorphenyl)ureidomethyl]-N-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)benzamid
    Figure 01870002
  • BEISPIEL 165 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(1H-pyrazolo[3,4-d]]pyrimidin-4-yl)benzamid
    Figure 01870003
  • BEISPIEL 166 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlorphenyl)ureidomethyl]-N-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)benzamid
    Figure 01880001
  • BEISPIEL 167 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)benzamid
    Figure 01880002
  • BEISPIEL 168 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)benzamid
    Figure 01880003
  • BEISPIEL 169 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)benzamid
    Figure 01890001
  • BEISPIEL 170 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)benzamid
    Figure 01890002
  • BEISPIEL 171 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)benzamid
    Figure 01890003
  • BEISPIEL 172 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 01900001
    • 1H-NMR (MeOH-d4): δ 0,92 (s, 9H), 1,01 (m, 1H), 1,18–1,31 (m, 2H), 1,44–1,52 (m, 2H), 1,80–1,87 (m, 4H), 4,12 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,02 (d, 2H).
    • MS (APCI, pos): 544,2, 357,2.
  • BEISPIEL 173 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3 5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamid
    Figure 01900002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H), 0,92 (d, 1H), 1,04–1,20 (m, 2H), 1,42 (qt, 2H), 1,70 (m, 4H), 4,05 (qt, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,73 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,18 (t, 1H).
    • MS (APCI, pos): 558,2, 560,2, 372,2, 343,2.
  • BEISPIEL 174 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 01910001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H), 1,01 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,63 (s, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,73 (s, 1H).
    • MS (APCI, neg): 542,1, 544,1.
  • BEISPIEL 175 (allgemeines Verfahren (I)) 4-[1-(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 01910002
  • trans-4-Cyclohexylcyclohexylamin wurde gemäß H. Booth, G. C. Gidley, P. R. Thornburrow, J. Chem. Soc. B, 1971, 1047–50 hergestellt.
  • Das cis-Isomer kann durch reduktive Aminierung von Cyclohexylcyclohexylketon mit dem entsprechenden Amin, gefolgt von Säulenchromatographieauftrennung der cis/trans-Isomere hergestellt werden.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82–1,10 (m, 10H), 1,60 (m, 2H), 1,64–1,80 (m, 8H), 4,03 (quintett, 1H), 4,64 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,56 (s, 1H), 1 2,32 (s, 1H), 15,90 (brd s, 1H).
    MS (APCI, pos): 586,1, 587,2, 383,2, 384,2. Allgemeines Verfahren (J) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ih):
    Figure 01920001
    wobei
    R1, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    X -C(O)NH-, -C(O)NH-CH2-O-, -C(O)NH-C(O)O- oder -C(S)NH- ist,
    -A-Y- -(CH)2-NH-C(O)- oder -(CH2)n-O- ist, wobei n wie für Formel (I) definiert ist und Z wie für Formel (I) definiert ist,
    oder
    -A-Y-Z- zusammen
    Figure 01930001
    sind,
    R C1-6-Alkyl ist und
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist.
  • Schritt A:
  • Der entsprechende Aldehyd (0,011 mmol) in CH2Cl2 wurde in die Mulden einer Tiefmuldenplatte, enthaltend die gewünschten Amine in CH2Cl2, abgegeben. Dieser Lösung wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äqu.) gefolgt von einer katalytischen Menge Essigsäure zugesetzt. Man ließ die Reaktion für eine Dauer von 15 Stunden verlaufen.
  • Schritt B:
  • Den erhaltenen Aminen von Schritt A wurde das gewünschte Isocyanat oder Isothiocyanat oder alternativ dazu Lea'-X-D (0,011 mmol) in CH2Cl2 zugesetzt. Wurde Lea'-X-D verwendet, wurde auch eine Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder ein beliebiges tertiäres Amin oder Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Reaktionen wurden für eine Dauer von 3 Stunden gerührt und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, um die gewünschten Harnstoffe oder Thioharnstoffe zu erhalten.
  • Schritt C:
  • Der in Schritt B erhaltene Rückstand wurde in DMF gelöst, und wässrige 2 M Lithiumhydroxidlösung (10 Äqu.) wurde jeder Reaktionsmulde zugesetzt. Die Proben wurden über Nacht geschüttelt und filtriert. Wässrige 1 N HCl wurde dann zugesetzt, um die gewünschten Carbonsäuren zu erhalten.
  • Allgemeine Herstellung von Formylarylcarboxamiden als Ausgangsmaterialien:
  • Die Formylarylcarboxamid wurden durch Kupplung der entsprechenden Oxoarylcarbonsäure und des Methyl- oder Ethyl-3-aminopropionathydrochlorids gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Einer Lösung der Formylarylcarbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie CH2Cl2, DMF oder THF wurden Diisopropylethylamin (3 Äqu.) und HBTU (1,1 Äqu.) zugesetzt. Man ließ die Reaktion für eine Dauer von 30 Minuten rühren, bevor Ethyl- oder Methyl-3-aminopropionathydrochlorid (1,1 Äqu.) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde Ethylacetat und 1 N HCl aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O (2×), wässriger NaHCO3-Lösung (3×), Kochsalzlösung (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • Methyl-3-[(4-formylbenzoyl)amino]propionat:
    Figure 01950001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,62 (t, 2H), 3,52 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 8,00 (m, 4H), 8,98 (t, 1H), 10,06 (s, 1H).
    • MS (APCI, neg.): 234,0, 147,9.
  • Ethyl-3-[(5-formyl-2-furoyl)aminopropionat:
    Figure 01950002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,67 (t, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,48 (q, 2H), 4,08 (q, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,83 (brd t, 1H), 9,69 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 240,1, 194,1, 152,0.
  • Ethyl-4-(4-formylphenoxy)butyrat:
    Figure 01950003
  • Diese Verbindung wurde gemäß D. R. Buckle, A. E. Fenwick, D. J. Outred, C. J. M. Rockwell, J. Chem. Res. Miniprint 12 (1987) 3144–3177 hergestellt,
  • Ethyl-3-[5-formyl-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl]propionat:
    Figure 01960001
  • Schritt 1: Ethyl-3-[5-methyl-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl]propionat
  • Eine Lösung von 4-Methylphthalsäureanhydrid (21,3 g, 0,13 mol), Ethyl-3-aminopropionat-Hydrochlorid (20,2 g, 0,13 mol) und Triethylamin (19 ml) in NMP wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 3 Tagen gerührt und auf 130°C für eine Dauer von 3 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 N Salzsäure (2 × 50 ml), Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 27,3 g gelbes Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,21 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,17 (q, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,71 (d, 1H).
    MS (APCI, pos.): 262, 216.
  • Schritt 2: Ethyl-3-[5-brommethyl-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl]propionat
  • Das Material von Schritt 1 (27,3 g, 0,10 mol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) gelöst, und N-Bromsuccinimid (19,5 g, 0,11 mol) und AIBN (200 mg) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 35,4 g gelbes Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,23 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (s, 1H).
    MS (APCI, pos.): 340, 342.
  • Schritt 3: Ethyl-3-[5-formyl-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl]propionat
  • Das Rohmaterial von Schritt 2 wurde in DMSO (70 ml) gelöst. Pulverförmiges K2HPO4 (18 g, 0,10 mol) und KH2PO4 (7 g, 0,05 mol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 80°C für eine Dauer von 5 Stunden gerührt, mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Hexan, Ethylacetat 3:1) wurden 4,8 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,23 (t, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
    MS (APCI, neg.): 275.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (J) hergestellt.
  • BEISPIEL 176 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[3-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(3,3,5-trimethylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01970001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,14–1,29 (m, 5H), 1,33–1,37 (m, 1H), 1,98 (brd, 1H), 2,49 (t, 2H), 3,44 (q, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,65 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,85 (t, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,21 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 536,2, 535,2, 534,2.
  • BEISPIEL 177 (allgeineines Verfahren (J)) 3-{4-[3-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(3,5-dimethylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01980001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,62 (q, 1H), 0,83 (d, 6H), 1,15 (m, 2H), 1,63–1,80 (m, 5H), 2,50 (t, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,47 (t, 1H), 8,72 (s, 1H), 12,15 (brd, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 520,2.
  • BEISPIEL 178 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(1,4-Dithiaspiro[4,5]dec-8-yl)-3-(4-trifluormethoxypheny)ureidomethyl]benzoylamino)propionsäure
    Figure 01980002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,62 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,40 (m, 2 H), 4,13 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,46 (t, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,20 (brd, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 598,2.
  • BEISPIEL 179 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01990001
    • 1H-NMR (MeOH-d4): δ 1,28–1,48 (m, 5H), 1,75–1,87 (m, 5H), 2,54 (m, 1H), 2,66 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,10–7,16 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
    • MS (APCI, pos): 584,2, 585,2, 586,2.
  • Es wurde gefunden, dass alle der folgenden Beispiele 180 bis 229 mehr als 50% des Glucagontracers ersetzten, als sie mit einer Konzentration von 1 μM im Glucagonbindungstest II durchgemustert wurden. Es ist zu erwarten, dass alle Verbindungen in der Bibliothek vorliegen.
  • BEISPIEL 180 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01990002
  • BEISPIEL 181 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02000001
  • BEISPIEL 182 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(2-Mercaptobenzothiazol-6-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02000002
  • BEISPIEL 183 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(2-mercaptobenzothiazol-6-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02000003
  • BEISPIEL 184 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{3-(Benzo[1,3]dioxo-5-yl)-3-[4-(2-carboxyethylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäure
    Figure 02010001
  • BEISPIEL 185 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02010002
  • BEISPIEL 186 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02010003
  • BEISPIEL 187 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(2-Phenylcyclopropyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02020001
  • BEISPIEL 188 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(2-phenylcyclopropyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02020002
  • BEISPIEL 189 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclohexyl-1-hydroxymethylethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02020003
  • BEISPIEL 190 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-Brombenzyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02020004
  • BEISPIEL 191 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-1-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02030001
  • BEISPIEL 192 (allgemeines Verfahren (J)) 3-(4-{3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)cyclohexyl]ureidomethyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 02030002
  • BEISPIEL 193 (allgemeines Verfahren (J)) 3-(4-{3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-[3-(2-methylpiperidin-1-yl-)propyl]ureidomethyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 02030003
  • BEISPIEL 194 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02040001
  • BEISPIEL 195 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(5,6-dichlor-1H-benzimidazol-2-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02040002
  • BEISPIEL 196 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{3-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-[4-(2-carboxyethylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäure
    Figure 02040003
  • BEISPIEL 197 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)ureidomethyl]benzoy-1-amino}propionsäure
    Figure 02050001
  • BEISPIEL 198 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02050002
  • BEISPIEL 199 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)- ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02050003
  • BEISPIEL 200 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-ethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02060001
  • BEISPIEL 201 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-3-(3 -trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02060002
  • BEISPIEL 202 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02060003
  • BEISPIEL 203 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexyphenyl)-3-(naphthalin-2-yloxymethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02070001
  • BEISPIEL 204 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-ylmethyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02070002
  • BEISPIEL 205 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[3-(Naphthalin-2-yloxymethyl)-1-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02070003
  • BEISPIEL 206 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-(naphthalin-2-yloxymethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02080001
  • BEISPIEL 207 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-[2-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-methylamino)ethyl]-3-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02080002
  • BEISPIEL 208 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(phenoxycarbonyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02080003
  • BEISPIEL 209 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02090001
  • BEISPIEL 210 (allgemeines Verfahren (J)) 3-({5-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]furan-2-carbonyl}amino)propionsäure
    Figure 02090002
  • BEISPIEL 211 (allgemeines Verfahren (J)) 3-({5-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]furan-2-carbonyl}amino)propionsäure
    Figure 02090003
  • BEISPIEL 212 (allgemeines Verfahren (J)) 3-({5-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]furan-2-carbonyl}amino)propionsäure
    Figure 02100001
  • BEISPIEL 213 (allgemeines Verfahren (J)) 3-({5-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]furan-2-carbonyl}amino)propionsäure
    Figure 02100002
  • BEISPIEL 214 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[1-(6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-ylmethyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02100003
  • BEISPIEL 215 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(6,6-dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-ylmethyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02110001
  • BEISPIEL 216 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02110002
  • BEISPIEL 217 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02110003
  • BEISPIEL 218 (allgemeines Verfahren (J)) 4-[3-[4-(3-Carboxypropoxy)benzyl]-3-(4-cyclohexylphenyl)ureido]benzoesäure
    Figure 02120001
  • BEISPIEL 219 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02120002
  • BEISPIEL 220 (allgemeines Verfahren (J)) 5-[3-[4-(3-Carboxypropoxy)benzyl]-3-(4-cyclohexylphenyl)ureido]isophthalsäure
    Figure 02120003
  • BEISPIEL 221 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(5-methoxythiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02130001
  • BEISPIEL 222 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[1-(2-Phenylcyclopropyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02130002
  • BEISPIEL 223 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(2-phenylcyclopropyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02130003
  • BEISPIEL 224 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02140001
  • BEISPIEL 225 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02140002
  • BEISPIEL 226 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{3-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-[4-(3-carboxypropoxy)benzyl]ureido}benzoesäure
    Figure 02140003
  • BEISPIEL 227 (allgemeines Verfahren (J)) 4-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)ureidomethyl]phenoxy}buttersäure
    Figure 02150001
  • BEISPIEL 228 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{5-[1-(2-Mercaptobenzothiazol-6-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl}propionsäure
    Figure 02150002
  • BEISPIEL 229 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{5-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(2-mercaptobenzothiazol-6-yl)ureidomethyl]1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl}propionsäure
    Figure 02150003
  • BEISPIEL 230 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02160001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (s, 9H), 0,94 (m, 1H), 1,11 (qt, 2H), 1,39 (qt, 2H), 1,69 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,44 (qt, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,44 (t, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,30 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 516,2, 514,2, 361,2, 362,2, 289,2.
  • BEISPIEL 231 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(2-Phenylcyclopropyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02160002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,36–1,50 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,45 (t, 2H), 2,79 (quintett, 1H), 3,43 (qt, 2H), 4,54 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,23–7,30 (m, 6H), 7,58 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,48 (t, 1H), 12,20 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 542,2, 543,2, 544,2, 339,1.
  • BEISPIEL 232 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02170001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,10–1,42 (m, 5H), 1,60–1,80 (m, 5H), 2,45 (t, 2H), 3,43 (qt, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,12–7,20 (M, 5H), 7,30 (d, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,46 (t, 1H), 8,55 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 568,2, 569,2, 570,2, 571,2.
  • Alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung:
  • Einer Lösung von 4-Formylbenzoesäure (27,4 g, 0,18 mol) in DMF (300 ml) wurden N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid (34,5 g, 0,18 mol) und N-Hydroxybenzotriazol (29,9 g, 0,22 mol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt, dann wurden β-Alaninethylester-Hydrochlorid (65,4 g, 0,42 mol) und Diisopropylethylamin (76 ml, 0,44 mol) zugesetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser (600 ml) und Ethylacetat (600 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Salzsäure (1 N, 300 ml), gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (300 ml), Wasser (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, um ein Ö1 zurückzulassen, das beim Stehenlassen kristallisierte, um 29,0 g (65%) 3-(4-Formylbenzoylamino)propionsäureethylester zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (t, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,54 (q, 2H); 4,09 (q, 2H); 8,00 (s, 4H); 8,78 (t, 1H); 10,08 (s, 1H).
  • Einer gut gerührten Lösung von 3-(4-Formylbenzoylamino)propionsäureethylester (13,8 g, 55,3 mmol) in Ethanol (150 ml) wurde eine Lösung von 4-Cyclohexylanilin (9,70 g, 55,3 mmol) in Ethanol (75 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 30 Minuten erwärmt, wonach Essigsäure (50 ml) und Natriumcyanoborhydrid (3,50 g, 55,5 mmol) zugesetzt wurden. Nach 10-minütigem zusätzlichem Erwärmen wurde das Gemisch über einem Eisbad abgekühlt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen und dann im Vakuum über Nacht getrocknet, um 18,16 g (80%) 3-{4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäureethylester zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,28 (t, 3H); 1,35 (m, 5H); 1,78 (m, 5H); 2,38 (m, 1H); 2,64 (t, 2H); 3,74 (q, 2H); 4,18 (q, 2H); 4,36 (s, 2H); 6,53 (d, 2H); 6,81 (bt, 1H); 7,00 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,72 (d, 2H).
  • 3-{4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäureethylester (15,0 g, 0,37 mol) wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst, und 3,5-Dichlorphenylisocyanat (6,9 g, 0,37 mol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der kristalline Rückstand in Ethanol (400 ml) umkristallisiert. Natriumhydroxidlösung (100 ml, 4 N) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten stehen gelassen. Wasser (600 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch über einem Eisbad abgekühlt. Die klare Lösung wurde dann mit Salzsäure (100 ml, 4 N) angesäuert und der erhaltene Niederschlag anschließend abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Acetonitril/Wasser wurden 15,5 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,36 (m, 5H); 1,78 (m, 6H); 2,50 (t, 2H); 3,44 (q, 2H); 4,92 (s, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,16 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 8,45 (t, 1H); 8,53 (s, 1H); 12,20 (bs, 1H). BEISPIEL 233 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02190001
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,10–1,35 (m, 5H), 1,50–1,75 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,47 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,57 (d, 2H).
    MS (APCI, pos): 600,2, 601,2, 602,2. BEISPIEL 234 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-([(1S,2R,5R)-6,6-Dimethylbicyclo[3,1,1]hept-2-yl]methyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02190002
    1H-NMR (MeOH-d4): δ 0,90 (d, 1H), 1,05 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,80–1,95 (m, 5H), 2,36–2,47 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,61 (t, 2H), 4,70 (qt, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
    MS (APCI, pos): 562,2, 563,1. BEISPIEL 235 (allgemeines Verfahren (J)) 3-(4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-(trifluormethoxysulfanylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02200001
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,80 (s, 9H), 0,90 (d, 1H), 1,20 (qt, 2H), 1,40 (qt, 2H), 1,90 (t, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,70 (qt, 2H), 4,10 (brd t, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
    MS (APCI, pos): 580,2, 581,2. BEISPIEL 236 (allgemeines Verfahren (J)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02200002
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (s, 9H), 1,10 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,43 (qt, 2H), 4,24 (quintett, 1H), 4,69 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,74–7,79 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,85 (s, 1H); 12,00 (brd s, 1H).
    MS (APCI, pos): 582,2, 361,2. Allgemeines Verfahren (K) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii):
    Figure 02210001
    wobei R C1-6-Alkyl ist,
    V, X, D, und E wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist.
  • In dem Falle, im welchen die Zwischenverbindung der Formel (IV) ein Gemisch aus Isomeren ist, kann die Auftrennung davon entweder durch Säulenchromatographie der Zwischenverbindung der Formel (IV) oder durch Kristallisation des Zwischenimins durchgeführt werden.
  • Schritt 1: trans-4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester
    Figure 02220001
  • 4-Formylbenzoesäuremethylester (10,6 g, 64,4 mmol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst. Ein 17:83-cis/trans-Gemisch von 4-tert-Butylcyclohexylamin (10,0 g, 64,4 mmol, Aldrich) wurde zugesetzt, was zu einer sofortigen Ausfällung von weißen Kristallen führte. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt, um die Iminbildung zu vollenden, dann auf 0°C über einem Eisbad abgekühlt. Der kristalline reine trans-4-[(4-tert-Butylcyclohexylimino)methyl]benzoesäuremethylester wurde dann abfiltriert und über Nacht im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 15,3 g (78%).
    1H-NMR (CDCl3), 300 MHz: δ 8,37 ppm. (s, 1H); 8,06 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 1,83 (m, 4H); 1,60 (m, 2H), 1,09 (m, 3H); 0,87 (s, 9H).
    Mikroanalyse: Berechnet für C19H27NO2
    C: 75,71%, H: 9,03%, N: 4,65%. Gefunden:
    C: 75,60%, H: 9,37%, N: 4,68%.
  • Die Mutterlauge wurde getrocknet, um 4,2 g (22%) weißen Feststoff zurückzulassen, der gemäß NMR hauptsächlich aus dem Imino-cis-Isomer bestand.
  • 1H-NMR (CDCl3), 300 MHz: δ 8,36 ppm. (s, 1H); 8,07 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 1,55–1,92 (m, 8H); 1,14 (m, 1H); 0,90 (s, 9H).
  • Figure 02230001
  • trans-4-[(4-tert-Butylcyclohexylimino)methyl]benzoesäuremethylester (21,0 g, 69,2 mmol) wurde in Methanol (300 ml) suspendiert, und Essigsäure (50 ml) wurde zugesetzt. Der erhaltenen klaren Lösung wurde Natriumcyanoborhydrid (3,5 g, 55,5 mmol) zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsvolumen wurde dann durch Rotationsverdampfung auf ein Drittel reduziert, und Ethylacetat (500 ml) wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Natriumcarbonatlösung (5%, 500 ml) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, um das Titelmaterial als weißen kristallinen Feststoff zurückzulassen, der für weitere Reaktionen ausreichend rein war. Ausbeute: 21,1 g (100%).
    1H-NMR (CDCl3), 300 MHz: δ 7,98 ppm. (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,86 (s, 2H); 2,39 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,51 (bs, 1H); 0,93–1,18 (m, 5H); 0,82 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B: Rt = 4,87 m/z = 304 (M + 1).
  • Alternativ dazu kann Schritt 1 in derselben Weise wie Schritt A des allgemeinen Verfahrens (F) durchgeführt werden.
  • Schritt 2: trans-4-{[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}benzoesäuremethylester
  • trans-4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester (20,0 g, 65,9 mmol) wurde in THF (300 ml) gelöst. Di-tert-butylpyrocarbonat (16,0 g, 73,4 mmol) und Diisopropylethylamin (12,0 g, 92,9 mmol) wurden zugesetzt, und die klare Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt.
  • Schritt 3: trans-4-{[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]-methyl}benzoesäure
  • Der kristalline Rückstand von Schritt 2 wurde in Ethanol (200 ml) erneut gelöst, und wässrige Natriumhydroxidlösung (100 ml, 4 N) wurde zugesetzt, wonach das Gemisch auf 70°C für eine Dauer von 4 Stunden erwärmt wurde. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsvoluinen durch Rotationsverdampfung auf ein Drittel reduziert, und Wasser (300 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert, um Spuren nicht hydrolisierten Materials zu entfernen. Die wässrige Phase wurde dann durch Zugabe von wässriger 4 N HCl auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert, woraufhin das Titelmaterial sich aus der Lösung als kompakte Kristalle abtrennte. Die Kristalle wurden einmal mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen (40°C) getrocknet. Ausbeute: 24,3 g (93%).
    1H-NMR (CDCl3), 300 MHz: δ 8,04 ppm. (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 4,39 (bs, 2H); 4,05 (bs, 1H); 1,78 (bd, 4H); 0,95–1,65 (m, 14H); 0,83 (s, 9H). Die Signale waren auf Grund der Gegenwart von cis/trans-Carbamatisomeren breit.
    Mikroanalyse Berechnet für C23H35NO4:
    C, 70,92%; H, 9,06%; N, 3,60%. Gefunden:
    C, 70,67%; H, 9,36%; N: 3,57%.
  • Schritt 4: Methyl-trans-4-{[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}benzoylaminopropanoat
  • Trans-4-{[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}benzoesäure (22,0 g, 56,5 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (8,6 g, 57,0 mmol, enthaltend 12% G/G Wasser), wurden in DMF (300 ml) gelöst. N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimidHydrochlorid (10,9 g, 56,8 mmol), β-Alaninmethylester (8,4 g, 60 mmol) und Diisopropylethylamin (25 ml, 142 mmol) wurden zugesetzt, und die klare Lösung wurde bei 20°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und das restliche Öl in Ethylacetat (500 ml) erneut gelöst. Die organische Phase wurde mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 500 ml), 0,5 M Zitronensäure (2 × 250 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das restliche Öl zweimal aus Acetonitril eingedampft. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 24,0 g (89%).
    1H-NMR (CDCl3), 300 MHz: δ 7,69 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 6,81 (t, 1H); 4,38 (bs, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 2,66 (t, 2H); 1,75 (bd, 4H); 0,95–1,65 (m, 14H); 0,80 (s, 9H).
  • Schritt 5: Methyl-trans-4-{N-(4-tert-butylcyclohexyl)aminomethyl}benzoylaminopropanoattrifluoracetat
  • Methyl-trans-4-{[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}benzoylaminopropanoat (19,5 g, 41,1 mmol) wurde in einem Gemisch aus TFA (200 ml) und Dichlormethan (200 ml) unter Kühlen über einem Eisbad gelöst. Das Eisbad wurde entfernt, und man ließ das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten rühren. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der kristalline Rückstand aus Ethylacetat/Heptan umkristallisiert. Ausbeute: 14,8 g (74%).
    1N-NMR (CDCl3), 300 MHz: δ 9,98 (Spuren von TFA); 8,06 (bs, 2H); 7,73 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,34 (t, 1H); 4,21 (t, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,74 (t, 2H); 3,04 (m, 1H); 2,70 (t, 2H); 2,17 (bd, 2H); 1,95 (bd, 2H); 1,50 (m, 2H); 0,92–1,15 (m, 3H); 0,85 (s, 9H).
    Mikroanalyse. Berechnet für C22H34N2O3·C2HF3O2:
    C, 59,00%; H, 7,22%; N, 5,73%. Gefunden:
    C, 58,95%; H, 7,37%; N: 5,70%.
  • Allgemeines Verfahren zum Bilden von Isocyanaten aus (substituierten Anilinen und Diphosgen zur Verwendung in Schritt 6:
  • Einer Lösung des Amins in wasserfreiem Toluol wurde 1 N HCl in Diethylether (5 Äqu.) zugesetzt. Ein Niederschlag bildete sich. Das Toluol wurde abgedampft. Dem Feststoff wurde mehr wasserfreies Toluol zugesetzt, und das Toluol wurde wiederum abgedampft, um überschüssige HCl zu entfernen. Dieses Verfahren wurde 2–3 Mal wiederholt. Dem Gemisch aus Feststoff in Toluol (etwa 10 g in 300 ml) wurde Diphosgen (Trichlormethylchlorformiat) (10 Äqu. oder mehr) oder Phosgen zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff über Nacht getrocknet. Eine klare Lösung wurde erhalten. Lag mehr Feststoff vor, wurde mehr Diphosgen zugesetzt, und es wurde weiter unter Rückfluss gekocht. Nach Erhalt einer klaren Lösung wurde die Reaktion in Vakuum bei 60–90°C eingeengt, um das Toluol und überschüssiges Diphosgen zu entfernen, bis das theoretische Gewicht erhalten wurde. Dem rohen Isocyanat wurde mehr wasserfreies Toluol zugesetzt und dies wiederum eingeengt, um überschüssige HCl zu entfernen. Das rohe Isocyanat wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Durch dieses Verfahren werden Isocyanate in reiner Form erhalten, die in Schritt 6 verwendet werden können.
  • BEISPIEL 237 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[3-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-1-(trans-4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02270001
  • Schritt 6 unter Verwendung eines Phenylcarbamats oder von Nitrophenylcarbamat
  • 3,5-Bis(trifluormethyl)anilin (2,0 g, 8,7 mmol) wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst, und N,N-Diisopropylethylamin (1,6 ml, 9,6 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von der langsamen Zugabe von Phenylchlorformiat (1,1 ml, 8,7 mmol). Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure (3 × 100 ml), Wasser (3 × 100 ml), einem Gemisch aus Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1:1, 2 × 100 ml) und einem Gemisch aus Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1:1, 3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Heptan, enthaltend etwas Diethylether, umkristallisiert, um 1,3 g (43%) (3,5-Bistrifluormethylphenyl)carbaminsäurephenylester als Feststoff zu erhalten.
    Berechnet für C15H9F6NO2:
    C, 51,59%; H, 2,60%; N, 4,01%. Gefunden:
    C, 51,27%; H, 2,56%; N, 4,01%;
    C, 51,40%; H, 2,57%; N, 3,92%.
  • Der vorstehende Carbaminsäurephenylester (1,0 g, 2,9 mmol) wurde mit 3-{4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylester, Trifluoracetat (1,07 g, 2,9 mmol), hergestellt wie vorstehend beschrieben, und Triethylamin (1,2 ml, 8,6 mmol) in Dichlormethan (55 ml) gemischt und das erhaltene Gemisch unter Rückfluss für eine Dauer von 4 Stunden gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (50 ml) und mit Wasser (3 × 50 ml) und einem Gemisch aus Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1:1, 3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 1,2 g (67%) 3-{4-[3-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-1-(4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (9H, s), 0,9–1,5 (5H, m), 1,88 (4H, bt), 7,62 (H, t), 3,72 (5H, m), 4,18 (1H, bt), 4,57 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,90 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,46 (1H, s), 7,77 (2H, d), 7,80 (2H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 9,07 Min., m/z = 630 (M + 1).
  • Schritt 7:
  • Der vorstehende Propionsäuremethylester (1,0 g, 1,6 mmol) wurde in warmem Ethanol (50 ml) gelöst, und nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 4 N wässriges Natriumhydroxid (6 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Eisessig (10 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (2 × 50 ml) aufgeteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 0,88 g (93%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR DMSO-d6): δ 0,83 (9H, s), 0,9–1,5 (5H, m), 1,70 (4H, bt), 2,50 (2H, t, unter DMSO), 3,45 (2H, q, unter Wasser), 4,05 (1H, bt), 4,62 (2H, s), 7,32 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,24 (2H, s), 8,45 (1H, t), 9,00 (1H, s), 12 (1H, bs).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,60 Min., m/z = 616 (M + 1).
    Berechnet für C30H35F6N3O4 × 0,25H2O:
    C, 57,47%; H, 5,57%; N, 6,93%. Gefunden:
    C, 57,60%; H, 5,81%; N, 6,47%;
    C, 57,63%; H, 5,76%; N, 6,45%.
  • BEISPIEL 238 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,4,5-trichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02290001
  • Schritt 6 unter Verwendung von Isocyanat, gebildet in situ aus (substituierten) Anilinen und Triphosgen:
  • Triphosgen (Bistrichlormethylcarbonat) (152 mg, 0,51 mmol) wurde in Dichlormethan (4 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dieser Lösung wurde eine Lösung von 3,4,5-Trichloranilin (303 mg, 1,54 mmol) und Diisopropylethylamin (540 μl, 3,1 mmol) in Dichlormethan (3 ml) bei 0°C über eine Dauer von 1 Stunde zugesetzt. Man ließ das Gemisch dann Raumtemperatur erreichen. Diesem Gemisch wurde eine Lösung von Methyl-trans-4-{(4-tert-butylcyclohexyl)aminomethyl}benzoylaminopropanoattrifluoracetat (576 mg, 1,54 mmol) und Diisopropylethylamin (800 μl) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt, und es wurde weiter bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit mehr Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Zitronensäure (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um 653 mg (71%) 3-{4-[1-(4-trans-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,4,5-trichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (s, 9H), 0,92 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,05 (b t, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,83 (s, 2H), 8,44 (t, 1H), 8,75 (s, 1H).
  • Schritt 7:
  • Durch Hydrolyse dieses Esters unter Verwendung des in Beispiel 92, Schritt D beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung (495 mg, 78%) erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H), 0,91 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 3,35 (q, 2H), 4,01 (t, 1H), 4,59 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,85 (s, 2H), 8,46 (t, 1H), 8,76 (s, 1H), 12,21 (b s, 1H).
  • BEISPIEL 239 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-butylsulfamoylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02300001
  • 4-Nitrophenylsulfonylchlorid (3,0 g, 13,5 mmol) wurde in THF gelöst, und eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin und 1-Butylamin (4,0 ml, 41 mmol) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss für eine Dauer von 16 Stunden gekocht. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit Wasser (50 ml) und einer 10%igen gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gewa schen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 3,01 g (86%) N-Butyl-4-nitrobenzolsulfonamid als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,89 (3H, t), 1,30 (2H, m), 1,48 (2H, m), 3,03 (2H, t), 4,9 (1H, b), 8,06 (2H, d), 8,37 (2H, d).
  • Natriumdithionit (11,4 g, 65 mmol) und Natriumcarbonat (5,6 g, 53 mmol) wurden in Wasser (65 ml) gelöst und auf 70°C erwärmt. Eine Suspension des vorstehenden 4-Nitrophenylsulfonamids (2,64 g, 10,2 mmol) in Methanol (65 ml) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 70°C für eine Dauer von 1,5 Stunden gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert und das Volumen des Filtrats im Vakuum um 50% reduziert. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 0,14 g (6%) 4-Amino-N-butylbenzolsulfonamid als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (3H, t), 1,2–1,4 (4H, m), 2,65 (2H, q), 5,90 (2H, s), 6,60 (2H, d), 7,04 (1H, t), 7,40 (2H, d).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 5,15 Min., m/z = 229 (M + 1).
  • Das vorstehende 4-Aminophenylsulfonamid (0,14 g) wurde in Dichlormethan (6 ml), N,N-Diisopropylethylamin (172 μl, 1 mmol) und Phenylchlorformiat (122 μl, 0,92 mmol) gelöst und erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit 1 N Salzsäure (3 × 20 ml), Wasser (3 × 20 ml), einem Gemisch aus Wasser und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (1:1, 2 × 20 ml) und einem Gemisch aus Wasser und einer gesättigtem Natriumchloridlösung (1:1, 2 × 20 ml) gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Einengen im Vakuum wurde roher (4-Butylsulfamoylphenyl)carbaminsäurephenylester erhalten.
  • Aus dem rohen Carbaminsäurephenylester und 3-{4-[(4-trans-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylestertrifluoracetat wurde die Titelverbindung gleichermaßen wie vorstehend beschrieben erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,37 Min., m/z = 615 (M + 1).
  • BEISPIEL 240 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-diethylcarbamoylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02320001
  • Die Titelverbindung wurde gleichermaßen wie vorstehend beschrieben, ausgehend von 4-Nitrobenzoylchlorid, Diethylamin und 3-{4-[(4-trans-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylestertrifluoracetat hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 6,76 Min., m/z = 579 (M + 1).
  • BEISPIEL 241 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-cyclopropylmethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02330001
  • 4-Nitrophenol (2,0 g, 14,4 mmol) wurde in DMF (50 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (6,0 g, 43 mmol) und Brommethylcyclopropan (1,51 ml, 16 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (2 × 50 ml) gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Einengen wurde 2,23 g (75%) 1-Cyclopropylmethoxy-4-nitrobenzol als Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,40 (2H, m), 0,58 (2H, m), 1,30 (1H, m), 3,89 (2H, d), 6,94 (2H, d), 8,12 (2H, d).
  • Das vorstehende 4-Nitrobenzol (2,0 g, 9,5 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, und Zinn-(II)-chlorid-Dihydrat (10,7 g, 48 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss für eine Dauer von 24 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (40 ml) und 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (180 ml) gelöst. Dieses Gemisch wurde durch Celite filtriert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 0,88 g (52%) 4-Cyclopropylmethoxyanilin zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,25 (2H, m), 0,53 (2H, m), 1,15 (1H, m), 3,63 (2H, d), 4,55 (2H, s), 6,4–6,5 (3H, m), 6,62 (2H, d).
  • Aus dem vorstehenden Anilin und 3-{4-[(4-trans-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylestertrifluoracetat wurde die Titelverbindung gleichermaßen wie in Beispiel 238 beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,42 (2H, m), 0,62 (2H, m), 0,85 (9H, s), 0,92 (1H, m), 1,1–1,4 (5H, m), 1,9 (4H, bt), 2,70 (4H, m), 4,14 (1H, t), 4,52 (2H, s), 6,08 (1H, s), 6,77 (2H, d), 6,88 (1H, t), 7,10 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,76 (2H, d).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,73 Min., m/z = 550 (M + 1).
  • BEISPIEL 242 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[3-(2-Brom-4-trifluormethoxyphenyl)-1-(trans-4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02340001
  • 4-Trifluormethoxyanilin (1,0 g, 5,6 mmol) wurde in Eisessig (10 ml) gelöst. Brom (585 μl, 11 mmol), gelöst in Eisessig (2 ml), wurde unter Rühren innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt und dann in Wasser (100 ml) gegossen. Der gebildete Feststoff (2,5-Dibrom-4-trifluormethoxyanilin) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit festem Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und eingeengt (30°C; 200 mbar), um 0,57 g (40%) 2-Brom-4-trifluormethoxyanilin zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 5,55 (2H, bs), 6,85 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 7,37 (1H, d).
  • Aus dem vorstehenden 2-Bromanilin und 3-{4-[(4-trans-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylestertrifluoracetat wurde die Titelverbindung gleichermaßen wie in Beispiel 238 beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,86 (9H, s), 0,95 (1H, m), 1,2 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,9 (4H, m), 2,74 (2H, t), 3,75 (2H, q), 4,16 (1H, t), 4,60 (2H, s), 6,85 (1H, t), 6,88 (1H, s), 7,16 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,43 (2H, d), 7,76 (2H, d), 8,26 (2H, d).
  • BEISPIEL 243 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-phenylureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02350001
  • Aus 3-{4-[(4-trans-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylestertrifluoracetat und Phenylisocyanat wurde die Titelverbindung gleichermaßen wie im alternativen Verfahren zur Herstellung von Beispiel 92 gemäß dem allgemeinen Verfahren (K) hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,84 (9H, s), 0,93 (1H, m), 1,2 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,63 (2H, t), 3,70 (2H, q), 4,19 (1H, t), 4,58 (2H, s), 6,75 (1H, s), 6,97 (1H, t), 7,2–7,3 (4H, m), 7,4 (3H, m), 7,80 (2H, d).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,28 Min., m/z = 480 (M + 1).
  • BEISPIEL 244 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(4-Phenoxycyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}-propionsäure
    Figure 02360001
  • Synthese der Zwischenverbindung 4-{[tert-Butoxycarbonyl-(4-phenoxycyclohexyl)amino]methyl}benzoesäure:
    Figure 02360002
  • Methyl-4-(brommethyl)benzoat (5,0 g, 22 mmol) wurde in DMF (50 ml) gelöst, und trans-4-Aminocyclohexanol (3,04 g, 26 mmol) wurde zugesetzt, und gefolgt von der Zugabe von Kaliumcarbonat (6,08 g, 44 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt, und Wasser (200 m) wurde zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, um 2,5 g trans-4-[(4-Hydroxycyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 264, Rt = 3,48 Min.
  • trans-4-[(4-Hydroxycyclohexylamino}methyl]benzoesäuremethylester (2,46 g, 9,3 mmol) wurde in Natriumhydroxidlösung (1 N, 9 ml) suspendiert. Di-tert-butylpyrocarbonat (2,44 g, 11,2 mmol), gelöst in THF (11 ml), wurde innerhalb von 15 Minuten zugesetzt. Zusätzliches THF (8 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, bis das THF entfernt war. Wasser (25 ml), Natriumhydroxidlösung (1 N, 1,5 ml) und Diethylether (50 ml) wurden zugesetzt. Die Wasserphase wurde mit Diethylether (25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer wässrigen Natriumhydrogensulphatlösung (10%, 30 ml), Wasser (3 × 20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, um 3,60 g trans-4-{[tert-Butoxycarbonyl-(4-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}benzoesäuremethylester zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 364, Rt = 5,75 Min.
  • trans-4-{[tert-Butoxycarbonyl-(4-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}benzoesäuremethylester (1,0 g, 2,75 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst, und Triphenylphosphin (1,12 g, 4,1 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von Phenol (0,26 g, 2,75 mmol). Diethylazodicarboxylat (0,72 g, 4,1 mmol), gelöst in THF (2 ml), wurde zugetropft, und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (100 g Silica) unter Verwendung von Ethylacetat und Heptan (1:9) als Eluent gereinigt, um 0,27 g trans-4-{[tert-Butoxycarbonyl-(4-phenoxycyclohexyl)amino]methyl}benzoesäuremethylester zu erhalten. Der Ester wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, und Natriumhydroxidlösung (4 N, 1 ml) wurde zugesetzt. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (25 ml) gelöst, und Salzsäure (4 N, 1,3 ml) wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) im Vakuum eingeengt, um 0,25 g trans-4-{[tert-Butoxycarbonyl-(4-phenoxycyclohexyl)amino]methyl}benzoesäure zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,85 (1H, breit), 7,90 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,22 (2H, t), 6,88 (3H, m), 4,53 (1H, m), 4,43 (2H, m), 2,0–1,2 (18H, m).
  • Diese Zwischenverbindung wurde zur Synthese der Titelverbindung verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,2 (1H, breit), 8,58 (2H, s), 8,48 (1H, t), 7,79 (2H, s), 7,55 (2H, s), 7,37 (2H, s), 7,25 (4H, m), 6,91 (3H, m), 4,67 (2H, s), 4,58 (1H, s), 4,24 (1H, m), 3,42 (2H, dd), 2,52–2,48 (2H, m), 2,00–1,90 (2H, m), 1,80–1,55 (4H, m), 1,50–1,40 (2H, m).
  • BEISPIEL 245 (allgemeines Verfahren (K)) 4-{3-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-[4-(2-carboxyethylcarbamoyl)benzyl]ureido}piperidine-1-carbonsäureethylester
    Figure 02380001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,2 (1H, breit), 8,42 (1H, t), 7,72 (2H, d), 7,25 (2H, d), 6,02 (1H, d), 4,42 (2H, breit), 4,02 (2H, q), 3,92–3,60 (3H, m), 3,50–3,40 (2H, m), 2,90–2,70 (2H, m), 1,80–0,80 (10H, m), 0,80 (13H, s).
  • BEISPIEL 246 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(6-phenoxypyridin-3-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02390001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 573, Rt = 7,23 Min.
  • Synthese der Zwischenverbindung 5-Amino-2-phenoxypyridin:
    Figure 02390002
  • Phenol (0,9 g, 9,5 mmol) wurde in Natriumhydroxidlösung (50%ige Lösung, 12 ml) gelöst. 5-Nitro-2-chlorpyridin (1,5 g, 9,5 mmol) in Toluol (15 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von Tetrabutylammoniumbromid (0,3 g, 0,95 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei 20°C und 5 Stunden bei 80°C gerührt, wonach es auf Raumtemperatur abgekühlt und Diethylether (100 ml) zugesetzt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser (5 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 1,0 g 5-Nitro-2-phenoxypyridin zu erhalten.
    Schmp. 85–87°C.
  • 5-Nitro-2-phenoxypyridin (0,5 g, 2,3 mmol) wurde portionsweise einer Lösung von Zinn(II)-chlorid (2,6 g, 12 mmol), gelöst in konzentrierter Salzsäure (10 ml), bei einer Temperatur von 0–5°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 20°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Natriumcarbonat (5 g) und wässriger Ammoniak (50 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 0,3 g 5-Amino-2-phenoxypyridin zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,55 (1H, s), 7,33 (2H, dd), 7,08 (2H, dd), 6,93 (2H, d), 6,75 (1H, d), 5,12 (2H, breit).
  • Diese Verbindung wurde in das entsprechende Phenylcarbamat (wie in Beispiel 237 beschrieben) umgewandelt und bei der Synthese der Titelverbindung verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,51 (1H, s), 8,45 (1H, breit), 8,20 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,75 (2H, d), 7,35 (4H, m), 7,15 (1H, t), 7,05 (2H, d), 6,92 (1H, d), 4,57 (2H, breit), 4,02 (1H, breit), 3,40 (m), 3,38 (2H, m), 1,80–0,80 (10H, m), 0,80 (13H, s).
  • BEISPIEL 247 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-cyano-2-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02400001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,2 (1H, breit), 8,48 (1H, t), 8,32 (1H, breit), 7,92 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,75 (3H, m), 7,34 (2H, d), 4,60 (2H, breit), 4,03 (1H, m), 3,45 (2H, m), 1,80–0,85 (9H, m), 0,80 (9H, s).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 589, Rt = 8,07 Min.
  • BEISPIEL 248 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(4-Cyclopropylidenecyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02410001
  • Synthesis der Zwischenverbindung 4-[(4-Cyclopropylidencyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester:
    Figure 02410002
  • Cyclopropyltriphenylphosphoniumbromid (10,8 g, 28 mmol) wurde in trockenem THF (30 ml) suspendiert und auf –60°C abgekühlt. n-Butyllithium (1,6 M in THF, 17 ml, 27 mmol) wurde bei –40 bis -60°C zugetropft. Die Temperatur wurde auf 20°C erhöht, und nach 3 Stunden bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf –60°C abgekühlt. 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal (4,0 g, 26 mmol), gelöst in THF (30 ml), wurde bei –60°C zugesetzt, wonach die Temperatur auf 20°C erhöht wurde. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit THF (75 ml) verdünnt, durch Hyflo filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicasäule mit 4 × 15 cm) unter Verwendung von Heptan und Ethylacetat (4:1) als Eluent gereinigt, um 2,5 g 8-Cyclopropyliden-1,4-dioxaspiro[4,5]decan zu erhalten (vergleiche Synthetic Communications 21(20), 2015–2023, 1991).
  • Silicagel 60 (6,0 g) wurde in Dichlormethan (12 ml) suspendiert, und Oxalsäure (10% in Wasser, 0,6 g) wurde zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde 8- Cyclopropyliden-1,4-dioxaspiro[4,5]decan (1,6 g, 8,9 mmol) gelöst in Dichlormethan (5 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 48 Stunden bei 20°C gerührt. Natriumhydrogencarbonat (200 mg) wurde zugesetzt und nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt 4-Cyclopropylidencyclohexanon für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 4-Aminomethylbenzoesäuremethylester-Hydrochloridsalz (2,2 g, 11 mmol) wurde in 1,2 Dichlorpropan (30 ml) suspendiert, und eine wässrige gesättigte Kaliumcarbonatlösung (15 ml) wurde zugesetzt. Am nächsten Tag wurde die organische Phase isoliert und getrocknet (MgSO4). 4-Cyclopropylidencyclohexanon (1,5 g, 11 mmol), gelöst in Dichlormethan (15 ml), wurde zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von Essigsäure (400 μl) und Natriumtriacetoxyborhydrid (3,3 g, 16,5 mmol). Nach 72 Stunden bei 20°C wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 30 ml) und Wasser (5 × 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (50 g Silica) unter Verwendung von Ethylacetat und Methanol (97:3) als Eluent gereinigt, um 1,1 g 4-[(4-Cyclopropylidencyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,90 (2H, d), 7,48 (2H, d), 3,84 (3H, s), 3,80 (2H), 3,63 (1H, m), 2,60–0,90 (12H, m).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 286, Rt = 4,45 Min.
  • Dieses Zwischenprodukt wurde zur Synthese der Titelverbindung verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,2 (1H, breit), 8,60 (1H, s), 8,43 (1H, t), 7,75 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (2H, d), 4,65 (2H, breit), 4,32 (1H, m), 3,45 (2H, m), 2,60–0,90 (14H, m).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 546, Rt = 7,38 Min.
  • BEISPIEL 249 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(4-Cyclopropylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02430001
  • Synthese der Zwischenverbindung 4-[(4-Cyclopropylcyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester:
    Figure 02430002
  • 4-[(4-Cyclopropylidenecyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester (1,1 g, 3,9 mmol) wurde in DMF (40 ml) gelöst, und p-Toluolsulfonsäurehydrazid (2,8 g, 15,4 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 100°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (75 ml) verdünnt, und Wasser (40 ml) wurde zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 30 ml) und Wasser (5 × 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (25 g Silica) unter Verwendung von Heptan und Ethylacetat (1:1) als Eluent gereinigt, um 4-[(4-Cyclopropylcyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester zu erhalten.
  • Dieses Zwischenprodukt zur Synthese der Titelverbindung verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,2 (1H, breit), 8,51 (1H, s), 8,43 (1H, t), 7,75 (2H, dd), 7,55 (2H, d), 7,32 (2H, dd), 7,22 (2H, d), 4,68 (1H, s), 4,60 (1H, s), 4,10 (1H, m), 3,45 (2H, dd), 1,80–0,25 (13H, m).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 548, Rt = 7,38 Min.
  • BEISPIEL 250 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-cyclopropylmethoxy-2-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02440001
  • Die Zwischenverbindung 4-Cyclopropylmethoxy-2-trifluormethylanilin wurde analog zu der in Beispiel 241 verwendeten Anilinzwischenverbindung hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,1 (1H, breit), 8,45 (1H, t), 7,98 (1H, breit), 7,75 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,29 (1H, s), 7,15 (2H, m), 4,52 (2H, breit), 3,88 (2H, d), 3,45 (1H, m), 1,80–0,85 (10H, m), 0,80 (9H, s), 0,60 (2H, m), 0,33 (2H, m).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 618, Rt = 6,65 Min.
  • BEISPIEL 251 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-cyano-4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02450001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,2 (s, breit), 8,90 (1H, s), 8,43 (1H, t), 8,10 (1H, s), 7,90 (2H, dd), 7,75 (2H, d), 7,55 (1H, d), 7,32 (2H, d), 4,61 (2H, breit), 4,04 (2H, m), 3,45 (2H, m), 1,80–0,85 (10H, m), 0,80 (9H, s).
  • BEISPIEL 252 (allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02450002
  • Die Titelverbindung wurde aus der entsprechenden 3-Methylsulfanylverbindung (allgemeines Verfahren (K)), gefolgt von der Oxidation der Sulfanylgruppe und Hydrolyse des Propionsäureesters hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,2 (s, breit), 8,76 (1H, s), 8,45 (1H, t), 8,07 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,74 (2H, d), 7,50 (2H, m), 7,30 (2H, d), 4,60 (2H, breit), 4,08 (2H, d), 3,45 (2H, t), 3,18 (3H, s), 2,50 (2H, t), 1,80–0,85 (9H, m), 0,80 (9H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 558, Rt = 6,52 Min.
  • BEISPIEL 253(allgemeines Verfahren (K)) 3-{4-[1-(4-trans-tert-Butylcyclohexyl)-3-(5-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)ureidomethyl]-benzoylamino}propionsäure
    Figure 02460001
  • Unter Verwendung von Isocyanat, gebildet in situ aus 5-Amino-3-phenylpyrazol und Triphosgen:
  • Einer Suspension von 5-Amino-3-phenylpyrazol (183 mg, 8,7 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,2 mmol) zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von Triphosgen (115 mg, 0,38 mmol). Die Lösung wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 2 Stunden gekocht. Diesem Gemisch wurde eine Lösung von 3-{4-[(4-trans-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylestertrifluoracetat (350 mg, 0,70 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,2 mmol) in DMF (4 ml) zugesetzt, und es wurde weiter bei 80°C für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, goss es in Wasser (50 ml), und die Wasserphase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt, und durch Reinigung auf einer Silicasäule mit Dichlormethan/Methanol (95:5) wurde 3-{4-[1-(4-trans-tert-Butylcyclohexyl)-3-(5-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester als Feststoff erhalten, der in Ethanol (4 ml) erneut gelöst wurde. Natriumhydroxidlösung (1 ml, 4 N) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten stehen gelassen. Salzsäure (4 ml, 1 N) wurde zugesetzt, und der erhaltene Niederschlag anschlie ßend durch Filtration aufgefangen. Durch Umkristallisation aus Acetonitril wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,82 (9H, s), 0,9–1,5 (5H, m), 1,69 (4H, bt), 4,09 (1H, bt), 4,58 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,25–7,50 (5H, m), 7,60–7,80 (4H, m), 8,50 (1H, t), 9,0 (1H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 6,52 Min., m/z = 546 (M + 1).
  • BEISPIEL 254 (allgemeines Verfahren (K)) 2-{3-(4-trans-tert-Butylcyclohexyl)-3-[4-(2-carboxyethylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzothiazol-6-carbonsäureethylester
    Figure 02470001
  • Unter Verwendung von Isocyanat, gebildet in situ aus (substituiertem) 2-Aminobenzothiazol und Diphosgen in Pyridin:
  • Ethyl-2-aminobenzothiazol-6-carboxylat (262 mg, 1,2 mmol) wurde in Pyridin (4 ml) suspendiert. Diphosgen (80 μl, 0,66 mmol) wurde zugesetzt und die Lösung für eine Dauer von 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Gemisch wurde eine Lösung von 3-{4-[(4-trans-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylestertrifluoracetat (300 mg, 0,61 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,4 ml, 2,4 mmol) in DMF (4 ml) zugesetzt, und es wurde weiter bei 80°C für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und goss es in Acetonitril (50 ml), der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat dann zwischen Ethylacetat (50 ml) und Salzsäure (2 × 50 ml, 1 N) aufgeteilt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu erhalten, das in Ethanol (4 ml) erneut suspendiert wurde. Natriumhydroxidlösung (1 ml, 4 N) wurde zugesetzt, und man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten stehen. Salzsäure (4 ml, 1 N) wurde zugesetzt und der erhaltene Niederschlag anschließend abfiltriert, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,65 Min., m/z = 609 (M+). BEISPIEL 255 (allgemeines Verfahren (I{)) 3-{4-[1-trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 02480001
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,2 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,8–0,75 (m, 9H), 0,80 (s, 9H)
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 548, Rt = 8,35 Min.
    MA: Ber. für C28H35Cl2N3O4:
    61,31% C, 6,43% H, 7,66% N; Gefunden
    61,20% C, 6,59% H, 7,34% N. Allgemeines Verfahren (L zur Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij):
    Figure 02490001
    wobei
    A, V, Z, R1, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    X
    Figure 02490002
    wobei PS Polystyrol ist und
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy, oder 4-Nitrophenoxy ist.
  • Schritt A:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, Seite 24) und wurde im Allgemeinen durch Schütteln einer Suspension des Harzes mit einer Lösung von V-A-Z-C(O)R1 in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder eines beliebigen anderen tertiären Amins durchgeführt. Typische Lösungsmittel sind Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, DMF, NMP, THF, DMSO oder Gemische aus zwei oder mehreren davon. Die Reaktion wurde zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert, und das Harz wurde mit einem beliebigen vorstehend erwähnten Lösungsmittel, einschließlich Gemischen davon, enthaltend eine wie vorstehend erwähnte Base und einen Alkohol, typischerweise Methanol als Radikalfänger von nicht umgesetztem harzgebundenem 2-Chlortritylchlorid, gewaschen.
  • Schritt B:
  • Schritt B ist identisch mit Schritt C vom allgemeinen Verfahren (T).
  • Schritt C:
  • Schritt C ist identisch mit Schritt D vom allgemeinen Verfahren (T).
  • Schritt D:
  • Schritt D ist identisch mit Schritt E vom allgemeinen Verfahren (T).
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien D-N=C=O:
  • N,N-Dimethyl-3-nitrobenzolsulfonamid
  • 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (22,8 mmol, 5,05 g) wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst. Dimethylamin in THF (2 M, 34 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss für eine Dauer von 2 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 ml) gelöst, mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung erhalten.
  • 1-(3-Nitrobenzolsulfonyl)piperidin wurde wie vorstehend beschrieben unter Verwendung von Piperidin statt Dimethylamin hergestellt.
  • 3-Amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
  • Einer Lösung des vorstehenden N,N-Dimethyl-3-nitrobenzolsulfonamid (20,4 mmol, 4,7 g) in Ethanol (50 ml) wurde SnCl2 (105 mmol, 19,9 g) zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ethylacetat (200 ml) und NaHCO3-Lösung (gesättigt, 100 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt, gefolgt von weiteren 200 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde filtriert, mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung zurückzulassen.
  • 3-(Piperidin-1-sulfonyl)phenylamin wurde wie vorstehend aus 1-(3-Nitrobenzolsulfonyl)piperidin hergestellt.
  • 3-Isocyanato-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
    Figure 02510001
  • Einer Aufschlämmung des vorstehenden 3-Amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamids (3,26 g, 16 mmol) in Toluol (200 ml) wurde Triphosgen (1,67 g) zu gesetzt und das Gemisch unter Rückfluss für eine Dauer von 16 Stunden gekocht und eingedampft. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 1-(3-Isocyanatobenzolsulfonzl)piperidin wurde wie vorstehend beschrieben aus 3-Piperidin-1-sulfonyl)phenylamin hergestellt.
  • 1-Ethylsulfanyl-3-isocyanatobenzol
    Figure 02520001
  • Einer Lösung von 3-Aminothiophenol (40 mmol, 5 g) in DMF (50 ml) wurden K2CO3 (4,8 mmol, 6,63 g) und 2,98 ml Bromethan zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 25°C gerührt und in 200 ml Eiswasser gegossen. 200 ml Ethylacetat wurden zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels und erneutes Lösen des Rückstands in Ethylacetat (100 ml) und HCl in Ethylacetat (2 M, 20 ml) wurde 3-Ethylsulfanylphenylamin-Hydrochlorid erhalten, das abfiltriert wurde.
  • Einer Aufschlämmung des vorstehenden 3-Ethylsulfanylphenylaminhydrochlorids (31,6 mmol, 6 g) in Toluol (100 ml) wurde Diphosgen (Trichlormethylchlorformiat, 158 mmol, 31,3 g) zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, um eine klare Lösung zu erhalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Die anderen in den folgenden Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt.
  • Die Beispiele 256–264 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 256 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3-Cyanophenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-benzamid
    Figure 02530001
  • Schritt A: Harzgebundenes 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • 150 μmol 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid wurde in einem Gemisch aus 250 μl Dichlormethan, 250 μl DMF und 100 μl Diisopropylethylamin gelöst und zu 50 mg Polystyrolharz, funktionalisiert mit einer 2-Chlortritylchlorid-Verbindungsgruppe, zugesetzt. Nach Schütteln der Suspension für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C wurde das Harz abfiltriert und mit 2 × 1 ml Dichlormethan:Methanol:Diisopropylethylamin 17:2:1 und 2 × 1 ml DMF gewaschen.
  • Schritt B: Harzgebundenes 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • Das vorstehende harzgebundene 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (50 mg) wurde mit einer 0,5 M Lösung von 4-Cyclohexylanilin (0,25 mmol, 41,25 mg) in einem Gemisch aus DMF und Trimethylorthoformiat (1:1, 0,5 ml) und Eisessig (50 μl) für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (250 μmol, 16 mg), gelöst in einem Gemisch aus DMF und Methanol (1:1, 0,25 ml), behandelt. Durch Schütteln bei für eine Dauer von 4 Stunden, gefolgt von Filtration und Waschen mit einem Gemisch aus DMF und Methanol (1:1, 2 × 1 ml), 3 × 1 ml DMF und 2 × 1 ml Dichlormethan, wurde das gewünschte Produkt erhalten.
  • Schritt C: Harzgebundenes 4-[3-(3-Cyanophenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • 200 μmol 3-Cyanophenylisocyanat, gelöst in 500 μl Dichlorethan, wurden dem vorstehenden harzgebundenen 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (50 mg) zugesetzt. Durch Schütteln des Gemischs für eine Dauer von 5 Stunden bei 25°C, gefolgt von Filtration und Waschen des Harzes mit 2 × 1 ml Dichlormethan, 4 × 1 ml DMF, 2 × 1 ml H2O, 3 × 1 ml THF und 3 × 1 ml Dichlormethan wurde die harzgebundene Titelverbindung erhalten.
  • Schritt D: 4-[3-(3-Cyanophenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • Das vorstehende harzgebundene 4-[3-(3-Cyanophenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (50 mg) wurde mit 1 ml 5%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und das Harz mit 1 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 μl DMSO + 500 μl Acetonitril gelöst und durch präparative HPLC unter Verwendung einer 5 μ-Säule des Typs Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm gereinigt. Die Ausgangseluentzusammensetzung war 5%iges Acetonitril in Wasser, das über eine Dauer von 30 Minuten zu 90%igen Acetonitril in Wasser geändert und dann dabei für eine Dauer von 5 Minuten konstant gehalten wurde, bevor es zur Ausgangszusammensetzung über eine Dauer von 10 Minuten zurückgesetzt wurde. Die Fließgeschwindigkeit wurde bei 8 ml/Min. unter Auffangen von einer Fraktion pro Minute konstant gehalten. Das Verfahren wurde unter Verwendung eines UV-Detektors, betrieben bei 214 nm überwacht. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um Titelverbindung zu erhalten.
  • Wahlweise kann die Verbindung durch Umkristallisation z.B. aus Acetonitril gereinigt werden.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,50–7,38 (m, 4H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85–1,60 (m, 5H); 1,45–1,10 (m, 6H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 521, Rt = 7,60 Min.
  • BEISPIEL 257 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-Benzothiazol-6-yl-1-(4-tert-butylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02550001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,5 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,93 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 5,03 (s, 2H); 1,28 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 527 (M + 1). Rt = 6,47 Min.
  • BEISPIEL 258 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1-benzo[b]thiophen-6-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02550002
  • Die Benzothiopheneinheit wurde aus im Handel erhältlichem 6-Amino-1,1-dioxo-1H-1-benzo[b]thiophen unter Verwendung von Pd/C und H2 einsetzenden Verfah ren, die dem Fachmann bekannt sind, synthetisiert. Das Amilin wurde durch vorstehend erwähnte Verfahren zu einem Isocyanat umgewandelt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,05 (s, 2H); 7,88 (s, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 1,85–1-65 (m, 5H); 1,50–1,15 (m, 5H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 586 (M + 1). Rt = 7,88 Min.
  • BEISPIEL 259 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b]thiophen-6-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02560001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,05 (s, 2H); 7,88 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,45–7,38 (m, 3H); 7,22 (d, 2H); 5,00 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 1,32 (s, 9H). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 560 (M + 1). Rt = 7,58 Min.
  • BEISPIEL 260 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(2-fluor-5-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02570001
  • 2-Fluor-5-methylsylfonylphenylisocyanat wurde aus dem entsprechenden 2-Fluor-5-methylsylfonyl-1-nitrobenzol durch Reduktion des entsprechenden Anilins wie vorstehend beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,50 (s br, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,50–7,40 (m, 3H); 7,25 (s, 4H); 5,05 (s, 2H); 3,18 (s, 3H); 1,85–1,65 (m, 5H); 1,50–1,15 (m, 5H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 592 (M + 1). Rt = 7,04 Min.
  • BEISPIEL 261 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(5-methylsulfonyl-2-methylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02570002
  • 5-Methylsulfonyl-2-methylphenylisocyanat wurde aus dem entsprechenden 5-Methylsulfonyl-2-methyl-1-nitrobenzol durch Reduktion des entsprechenden Ani lins, gefolgt von Umwandlung zu dem Isocyanat wie vorstehend beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,10 (s br, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,62 (m, 6H); 7,28 (dd, 4H); 5,03 (s, 2H); 3,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,85–1,65 (m, 5H); 1,50–1,15 (m, 5H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 588 (M + 1). Rt = 7,10 Min.
  • BEISPIEL 262 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02580001
    • 1H-NMR (DMSO-d6,): δ 12,40 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,08 (d, 2H); 7,75 (m, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,25–7,15 (m, 5H); 5,02 (s, 2H); 1,85–1,65 (m, 5H); 1,50–1,15 (m, 5H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 582 (M + 1). Rt = 8,05 Min.
  • Alternatives Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung:
    Figure 02590001
  • Herstellung von 3-Fluor-5-trifluormethylphenylisocyanat:
  • 3-Fluor-5-trifluormethylanilin (2 g, 11,2 mmol) wurde in 20 ml Diethylether gelöst, und konzentrierte Salzsäure (37%ig, 1,5 ml, 18 mmol) wurde zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der weiße Feststoff mit Toluol (3 × 20 ml) ausgezogen. Diphosgen (20 ml) wurde dem Hydrochloridsalz zugesetzt und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss gekocht. Überschüssiges Diphosgen wurde im Vakuum entfernt und das klare Öl mit Toluol (3 × 20 ml) ausgezogen. Das erhaltene Isocyanat wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellung von 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid:
  • Eine Aufschlämmung von 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (3 g, 7,96 mmol) in DMF (50 ml) wurde dem vorstehenden 3-Fluor-5-trifluormethylphenylisocyanat zugesetzt und das Gemisch auf 80°C erwärmt. Nach 2 Stunden ließ man die Reaktion auf 25°C abkühlen, und Acetonitril (500 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, der Niederschlag verworfen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril (75 ml) unter Rückfluss gekocht, und man ließ dies auf 25°C. abkühlen. Nach Filtration bildete sich ein neuer Niederschlag, der die Titelverbindung (850 mg) ergab.
  • BEISPIEL 263 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-tert-butylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02600001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 617 (M + 1). Rt = 7,95 Min.
    • 1H-NMR (DMSO): δ 12,40 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 5,02 (s, 2H); 1,32 (s, 9H).
  • BEISPIEL 264 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02600002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 642 (M + 1). Rt = 8,45 Min.
  • Alternatives Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung:
  • Herstellung von 3-Brom-5-trifluormethylphenylisocyanat:
  • 3-Brom-5-trifluormethylanilin (2,16 g, 9 mmol) wurde in 20 ml Diethylether gelöst, und konzentrierte Salzsäure (37%ig, 1,5 ml, 18 mmol) wurde zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der weiße Niederschlag mit Toluol (3 × 20 ml) abgezogen. Diphosgen (13 ml) wurde dem Ammoniumchloridsalz zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von 3,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis kein festes Material beim Abkühlen mehr ausfiel. Überschüssiges Diphosgen wurde im Vakuum entfernt und das klare Öl mit Toluol (3 × 20 ml) ausgezogen. Das erhaltene Isocyanat wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellung von 4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid:
  • Das vorstehende Isocyanat wurde in DMF (20 ml) gelöst und zu 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (1,88 g, 5 mmol) zugesetzt und das Gemisch bei 80°C erwärmt. Nach 1 Stunde ließ man die Reaktion auf 25°C abkühlen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril (10 ml) unter Rückfluss gekocht, und man ließ dies auf 25°C abkühlen. Das gewünschte Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet (2,5 g).
    1H-NMR (DMSO): δ 12,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,23 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85–1,65 (m, 5H); 1,45–1,15 (m, 5H).
    HPLC-MS (Verfahren F): m/z = 642 (M + 1). Rt = 5,67 Min.
  • BEISPIEL 265 (allgemeines Verfahren (L)) 3-(4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[3-(ethylphenylsulfamoyl)phenyl]ureidomethyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 02620001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 683 (M + 1). Rt = 7,60 Min.
  • Beispiele 266–321 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 266 (allgemeines Verfahren (L)) 4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[3-(methylphenylsulfamoyl)phenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02620002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 665 (M + 1). Rt = 7,67 Min.
  • BEISPIEL 267 (allgemeines Verfahren (L)) 4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[3-(2,3-dihydroindole-1-sulfonyl)phenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02630001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 677 (M + 1). Rt = 7,75 Min.
  • BEISPIEL 268 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02630002
  • Das Ausgangsmaterial 4-(Cyclohex-1-enyl)phenylamin wurde in folgender Weise hergestellt:
  • Schritt 1: 1-(1-Bromcyclohexyl)-4-nitrobenzol
    Figure 02640001
  • 4-Cyclohexylnitrobenzol (22,6 g, 0,11 mol) und N-Bromsuccinimid (21,6 g, 0,12 mol) wurden in Tetrachlormethan (200 ml) suspendiert und eine katalytische Menge Dibenzoylperoxid wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C für eine Dauer von 4,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (400 ml) gelöst und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Heptan kristallisiert, um 18,4 g 1-(Bromcyclohexyl)-4-nitrobenzol zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,29–1,40 (1H, m), 1,60–1,71 (3H, d), 1,73–1,85 (2H, m), 2,06–2,18 (2H, m), 2,55 (2H, m), 7,92 (2H, d), 8,34 (2H, d).
    Schmp.: 83,5–85,5°C.
    MA: ber.:
    50,72% C, 4,97% H, 4,93% N; Gefunden
    50,65% C, 5,10% H, 4,91% N.
  • Schritt 2: 1-Cyclohex-1-enyl-4-nitrobenzol
    Figure 02650001
  • 1-(Bromcyclohexyl)-4-nitrobenzol (18,4 g, 64,8 mmol), Lithiumcarbonat (5,3 g, 71,2 mmol) und Lithiumbromid (6,2 g, 71,2 mmol) wurden miteinander in DMF (100 ml) für eine Dauer von 2 Stunden bei 160°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C abgekühlt, mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit Wasser (300 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Silica (350 g) unter Verwendung von Ethylacetat und Heptan (1:9) als Eluent gereinigt, um 11,7 g 1-Cyclohex-1-enyl-4-nitrobenzol zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,57–1,69 (2H, m), 1,60–1,70 (2H, m), 2,18–2,29 (2H, m), 2,38–2,46 (2H, m), 6,46 (1H, t), 7,67 (2H, d), 8,17 (2H, d).
  • Schritt 3: 4-(Cyclohex-1-enyl)phenylamin
    Figure 02650002
  • 1-Cyclohex-1-enyl-4-nitrobenzol (11,7 g, 57,6 mmol) wurde in heißem absolutem Ethanol (170 ml) gelöst. Zinn(II)-chlorid (65 g, 288 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zu Ethylacetat (700 ml) und Wasser (700 ml) zugesetzt und auf einen pH-Wert von 7 mit Natriumhydroxid (4 N) neutralisiert. Ethylacetat (150 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch durch Celite filtriert. Die organische Phase des Filtrats wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Silica (200 g) unter Verwendung von Ethylacetat und Heptan (1:4) als Eluent gereinigt, um 7,4 g 4-(Cyclohex-1-enyl)phenylamin zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 174, Rt = 4,05 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,52–1,60 (2H, m), 1,63–1,72 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,28 (2H, m), 5,0 (2H, s), 5,90 (1H, t), 6,50 (2H, d), 7,08 (2H, d).
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 4-(Cyclohex-1-enyl)phenylamin in Schritt B hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 8,28 (s, 2H); 8,04 (d, 2H); 7,61 (s, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 6,20 (s br, 1H); 5,03 (s, 2H); 2,38 (m br, 2H); 2,18 (m br, 2H); 1,71 (m br, 2H); 1,60 (m br, 2H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 630 (M + 1). Rt = 8,25 Min.
  • BEISPIEL 269 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02670001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 7,50–7,35 (m, 5H); 7,25 (d, 2H); 6,20 (s br, 1H); 5,03 (s, 2H); 2,35 (m br, 2H); 2,15 (m br, 2H); 1,72 (m br, 2H); 1,60 (m br, 2H)
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 641 (M + 1). Rt = 8,27 Min.
  • BEISPIEL 270 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02670002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,24 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 6,69 (t, 1H); 4,90 (s, 2H); 4,30 (d, 2H); 1,80–1,65 (m, 5H); 1,50–1,15 (m, 5H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 596 (M + 1). Rt = 7,70 Min.
  • BEISPIEL 271 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02680001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,25 (s, 2H); 8,05 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,24 (s, 4H); 5,02 (s, 2H); 1,82–1,65 (m, 5H); 1,50–1,15 (m, 5H)
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 632 (M + 1). Rt = 8,37 Min.
  • BEISPIEL 272 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(4-Acetylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02680002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85–1,60 (m, 5H); 1,45–1,10 (m, 6H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 538, Rt = 7,42 Min.
  • BEISPIEL 273 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(4-Acetylphenyl)-1-(4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02690001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 4,70 (s, 2H); 4,10 (t br, 1H); 1,85–0,90 (m, 9H); 0,85 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 518, Rt = 7,35 Min.
  • BEISPIEL 274 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-cyanophenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02690002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s br, 1H); 8,73 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,93 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,50–7,30 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 4,08 (t br, 1H); 1,83–0,90 (m, 9H); 0,85 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 501, Rt = 7,62 Min.
  • BEISPIEL 275 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-dimethylsulfamoylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02700001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,50–7,40 (m, 3H); 7,30 (d, 1H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 2,60 (s, 6H) 1,85–1,60 (m, 5H); 1,45–1,10 (m, 6H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 603, Rt = 7,08 Min.
  • BEISPIEL 276 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-dimethylsulfamoylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02700002
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,90 (t, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,55–7,35 (m, 5H); 7,30 (d, 1H); 7,23 (d, 2H); 5,00 (s, 2H); 2,60 (s, 6H) 1,28 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 577, Rt = 6,48 Min.
  • BEISPIEL 277 (allgemeines Verfahren (L)) 4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[3-(piperidine-1-sulfonyl)phenyl]ureidomethyl (2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02710001
    • 1H-NMR (300 MHz), (DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,52–7,18 (m, 8H); 5,00 (s, 2H); 2,90 (t, 4H) 1,65–1,35 (m, 6H); 1,28 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 617, Rt = 7,22 Min.
  • BEISPIEL 278 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02710002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,40 (t, 1H); 7,30–7,15 (m, 5H); 5,00 (s, 2H); 1,85–1,10 (m, 11H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 596, Rt = 8,30 Min.
  • BEISPIEL 279 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-phenylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02720001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,42 (t, 1H); 7,20 (m, 6H); 6,95 (t, 1H); 5,00 (s, 2H); 1,85–1,10 (m, 11H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 496, Rt = 7,72 Min.
  • BEISPIEL 280 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Butylphenyl)-3-phenylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02720002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,30–7,10 (m, 6H); 6,95 (t, 1H); 5,00 (s, 2H); 2,55 (t, 2H); 1,55 (k, 2H); 1,32 (sx, 2H); 0,90 (t, 3H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 470, Rt = 7,38 Min.
  • BEISPIEL 281 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Butylphenyl)-3-(3-cyanophenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02730001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,46–7,38 (m, 4H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 2,55 (t, 2H); 1,55 (k, 2H); 1,32 (sx, 2H); 0,90 (t, 3H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 495, Rt = 7,28 Min.
  • BEISPIEL 282 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02730002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,05 (d + s, 3H); 7,80 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,22 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85–1,10 (m, 11H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 598, Rt = 8,55 Min.
    • 1H-NMR (MeOH-d4): δ 1,20–1,50 (m, 5H), 1,75–1,90 (m, 5H), 2,55 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,44–7,50 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (d, 2H).
    • MS (APCI, neg): 596,2, 597,2, 598,2, 375,2, 376,2,
  • BEISPIEL 283 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3-Acetylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02740001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,05 (d + s, 3H); 7,68 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,38 (t, 1H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,85–1,10 (m, 11H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 538, Rt = 7,38 Min.
  • BEISPIEL 284 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02740002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,05 (d + s, 3H); 7,83 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,50–7,30 (m, 6H); 5,05 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 600, Rt = 7,75 Min.
  • BEISPIEL 285 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3-Nitrophenyl)-1-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02750001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,92 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,60–7,30 (m, 7H); 5,05 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 543, Rt = 6,62 Min.
  • BEISPIEL 286 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-nitrophenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-benzamid
    Figure 02750002
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,05 (d + s, 3H); 7,90 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,55–7,42 (m, 3H); 7,22 (s, 4H); 5,05 (s, 2H); 1,85–1,10 (m, 11H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 541, Rt = 7,67 Min.
  • BEISPIEL 287 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-nitrophenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02760001
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s br, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,60–7,35 (m, 5H); 7,25 (d, 2H); 5,05 (s, 2H); 1,30 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 515, Rt = 7,13 Min.
  • BEISPIEL 288 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Butylphenyl)-3-(3-nitrophenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02760002
  • BEISPIEL 289 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-ethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02770001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 556, Rt = 8,07 Min.
  • BEISPIEL 290 (allgemeines Verfahren (L)) 5-{3-(4-sec-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureidoisophthalsäuredimethylester
    Figure 02770002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 586, Rt = 7,23 Min.
  • BEISPIEL 291 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02780001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1–1,4 (5H, m), 1,65–1,85 (5H, m), 5,00 (2H, s), 7,2 (6H, m), 7,46 (2H, d), 7,55 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,43 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,22 Min., m/z = 580 (M + 1).
  • Alternatives Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung:
  • Einer Lösung von 4-Carboxybenzaldehyd (40,2 g, 0,27 mol) in DMF (400 ml) wurde N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid (65,5 g, 0,33 mol), gefolgt von 5-Aminotetrazol-Monohydrat (36,6 g, 0,35 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsvolumen wurde dann auf die Hälfte durch Rotationsverdampfung reduziert, und Wasser (800 ml) wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet, um 46,0 g (80%) 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,08 (d, 2H); 8,26 (d, 2H); 10,15 (s, 1H); 12,68 (bs, 1H).
  • 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (8,94 g, 41,2 mmol) wurde in DMF (50 ml) durch sanftes Erwärmen gelöst. Eine Lösung von 4-Cyclohexylanilin (7,20 g, 41,2 mmol) in Methanol (100 ml) wurde zugesetzt, und eine trübe Suspension bildete sich. Die Suspension wurde auf 70°C für eine Dauer von 1 Stunde erwärmt. Essigsäure (50 ml) und Natriumcyanoborhydrid (2,0 g, 31,7 mmol) wur den dann zugesetzt. Die trübe Suspension wurde auf 70°C für Dauer von einer zusätzlichen Stunde erwärmt, bevor sie auf 0°C über einem Eisbad abgekühlt wurde. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen, bevor es über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet wurde, um 12,94 g (83,5%) 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (m, 5H); 1,68 (m, 5H); 2,28 (m, 1H); 4,32 (s, 2H); 6,17 (bs, 1H); 6,48 (d, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 8,03 (d, 2H); 12,30 (s, 1H).
  • Einer Suspension von 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (12,5 g, 33,2 mmol) in DMF (120 ml) wurde 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (6,8 g, 33,2 mmol.) zugesetzt. Eine klare Lösung wurde durch Erwärmen auf 80°C erhalten. Nach 30-minütigem Erwärmen bei 80°C ließ man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und das restliche Öl in heißem Acetonitril (500 ml) aufgenommen. Das Titelmaterial, das sich beim Abkühlen abtrennte, wurde abfilt riert und zweimal mit kaltem Acetonitril gewaschen, um 15,32 g (80,0%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (m, 5H); 1,78 (m, 5H); 2,42 (m, 1H); 4,96 (s, 2H); 7,20 (s, 4H); 7,24 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,02 (d, 2H); 8,44 (s, 1H); 12,35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 292 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Butylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02800001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,90 (3H, t), 1,33 (2H, Sextet), 1,56 (2H, Pentet), 2,55 (2H, teilweise versteckt durch DMSO), 5,00 (2H, s), 7,20 (4H, s), 7,23 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,57 (2H, d), 8,02 (2H, d), 8,36 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,85 Min., m/z = 554 (M + 1).
  • BEISPIEL 293 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-Methylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02800002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (9H, s), 2,43 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,36 (1H, d), 7,15–7,25 (4H, m), 7,40 (3H, m), 7,48 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,25 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,42 Min., m/z = 516 (M + 1).
  • BEISPIEL 294 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02810001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (9H, s), 5,01 (2H, s), 7,25 (2H, d), 7,30 (1H, d), 7,4–7,5 (5H, m), 7,75 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,05 (2H, d), 8,62 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,58 Min., m/z = 538 (M + 1).
  • BEISPIEL 295 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-cyanophenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02820001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (9H, s), 5,00 (2H, s), 7,24 (2H, d), 7,4–7,5 (6H, m), 7,77 (1H, dt), 7,94 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,04 (2H, d), 8,60 (1H, s), 12,3 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 6,83 Min., m/z = 495 (M + 1).
  • BEISPIEL 296 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-chlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02820002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (9H, s), 5,01 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,2–7,25 (3H, m), 7,35–7,4 (3H, m), 7,47 (2H, d), 7,64 (1H, t), 8,05 (2H, d), 8,43 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren C): Rt = 5,38 Min., m/z = 504 (M + 1).
  • BEISPIEL 297 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3-Acetylphenyl)-1-(4-tert-butylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02830001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (9H, s), 2,53 (3H, s), 5,03 (2H, s), 7,24 (2H, d), 7,4 (3H, m), 7,48 (2H, d), 7,57 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,0–8,05 (3H, m), 8,49 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren C): Rt = 4,75 Min., m/z = 512 (M + 1).
  • BEISPIEL 298 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(4-methylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02830002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,1–1,4 (5H, m), 1,6–1,8 (5H, m), 2,40 (3H, s), 5,00 (2H, s), 7,2 (6H, m), 7,40 (2H, d), 7,46 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,20 (1H, s), 8,0–8,05 (3H, m), 8,49 (1H, s), 12,3 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren C): Rt = 5,73 Min., m/z = 542 (M + 1).
  • BEISPIEL 299 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-cyclopropylmethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02840001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 582, Rt = 8,28 Min.
  • BEISPIEL 300 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-cyclopentylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02840002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 596, Rt = 8,70 Min.
  • BEISPIEL 301 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02850001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 4,49 (s, 2H); 1,80 (m, 4H); 1,69 (m, 1H); 1,38 (m, 4H); 1,27 (m, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 596, Rt = 8,58 Min.
  • BEISPIEL 302 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-Methylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02850002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,22 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,40 (d, 3H), 7,25–7,10 (m, 6H), 6,83 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,85–1,15 (m, 10H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 542, Rt = 7,92 Min.
  • BEISPIEL 303 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-trifluormethylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02860001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,4 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,23 (s, 4H), 5,00 (s, 2H), 1,85–1,15 (m, 10H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 628, Rt = 8,05 Min.
  • BEISPIEL 304 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02860002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,25 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,21 (dd, 4H), 7,15 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 1,85–1,15 (m, 10H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 564, Rt = 8,62 Min.
  • BEISPIEL 305 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-Methylsulfonyl-4-methylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02870001
  • Herstellung der Zwischenverbindung 3-Methylsulfonyl-4-methylanilin:
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden Thionylchlorid (4 ml, 58 mmol) und Methansulfonsäure (9 nl, 146 mmol) für eine Dauer von 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. 4-Nitrotoluol (4 g, 29 mmol) und Trifluormethansulfonsäure (200 ml, 3 mmol) wurden zugesetzt, und man ließ das Gemisch für eine Dauer von 48 Stunden bei 120°C stehen. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und Wasser (50 ml) wurde vorsichtig zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von Ethylacetat (150 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Heptan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt, um 0,75 g 2-Methylsulfonyl-1-methyl-4-nitrobenzol zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,78 (3H, s); 3,35 (3H, s); 7,78 (1H, d); 8,47 (1H, dd); 8,63 (1H, s).
  • 2-Methylsulfonyl-1-methyl-4-nitrobenzol (500 mg, 2,3 mmol) wurde in absolutem Ethanol (15 ml) gelöst. Zinn(II)-chlorid (2,6 g, 11,6 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei 75°C für eine Dauer von 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen, der pH-Wert wurde mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung auf eine basische Reaktion eingestellt, gefolgt von der Zugabe von Ethylacetat (150 ml). Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 0,36 g 3-Methylsulfonyl-4-methylanilin als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,42 (3H, s); 3,11 (3H, s); 5,42 (2H, s); 6,75 (1H, dd); 7,06 (1H, d); 7,16 (1H, d).
  • Aus 3-Methylsulfonyl-4-methylanilin wurde die entsprechende Isocyanatverbindung wie vorstehend beschrieben hergestellt. Die Isocyanatverbindung wurde in Schritt D des allgemeinen Verfahrens (L) zur Herstellung der Titelverbindung verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,35 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,49 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,85–1,15 (m, 10H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 589, Rt = 7,0 Min.
  • BEISPIEL 306 (allgemeines Verfahren (L)) 4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02880001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 3-Acetylphenylisocyant hergestellt, um 4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[3-acetylphenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid zu erhalten, gefolgt von Lösungsphasenreduktion der 3- Acetylgruppe unter Verwendung von Natriumborhydrid in Methanol als Reduktionsmittel.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 1,85–1,15 (m, 13H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 540, Rt = 6,9 Min.
    MA: Berechnet für c30H33N7O3:
    66,77% C, 6,16% H, 18,17% N; Gefunden:
    66,52% C, 6,21% H, 17,93% N.
  • BEISPIEL 307 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02890001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,45 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,40 (dd, 4H), 7,20 (dd, 4H), 6,18 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,3 5 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 578, Rt = 7,83 Min.
  • BEISPIEL 308 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(3-nitrophenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02900001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,79 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,42 (dd, 4H), 7,22 (d, 2H), 6,19 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 539, Rt = 7,3 Min.
  • BEISPIEL 309 (allgemeines Verfahren (L)) 4-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02900002
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 3-Acetylphenylisocyant hergestellt, um 4-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-acetylphenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid zu erhalten, gefolgt von Lösungsphasenreduktion der 3-Acetylgruppe unter Verwendung von Natriumborhydrid in Methanol als Reduktionsmittel vor der Abspaltung von dem Träger.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 1,3 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 514, Rt = 6,2 Min.
  • BEISPIEL 310 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(3-Methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02910001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 572, Rt = 6,4 Min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,3 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 1,80–0,75 (m, 9H), 0,81 (s, 9H)
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 612, Rt = 8,5 Min.
    • MA: Berechnet für C28H31F6N7O2: 54,99% C; 5,11% H; 16,03% N; Gefunden: 54,62% C; 5,15% H; 15,85% N.
  • BEISPIEL 311 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyphenyl]-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02920001
  • Rauchende Salpetersäure (5 ml) wurde auf einem Eisbad abgekühlt. Methyl-2-(trifluormethoxy)benzoat (5 g, 22,7 mmol) wurde langsam innerhalb von 30 Minuten zugesetzt, indem die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde dann bei 60°C für eine Dauer von 1 Stunde und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegossen, worauf ein Öl sich abtrennte. Der wässrige Überstand wurde abdekantiert und zusätzliches Wasser (50 ml) dem Öl zugesetzt. Nach Neutralisation mit Natriumhydrogencarbonat wurde das Gemisch mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (15 ml) noch einmal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 × 15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 5,69 g 5-Nitro-2-trifluormethoxybenzoesäuremethylester zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,93 (3H, s), 7,82 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,67 (1H, s)
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 266; Rt = 6,0 Min.
  • 5-Nitro-2-trifluormethoxybenzoesäuremethylester (5,69 g, 21,5 mmol) wurde in Ethanol 99,9% (80 ml) gelöst, und Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (24,2 g, 107 mmol) wurde zugesetzt. Die Suspension wurde über einem Ölbad bei 75°C für eine Dau er von 2 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt. Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit 4 N Natriumhydroxidlösung (50 ml) auf 8 eingestellt. Die Flüssigkeit wurde von dem Niederschlag abdekantiert. Der Niederschlag wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat (60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Durch Reinigung durch Säulenchromatographie (120 g Silica) unter Verwendung von Ethylacetat und Heptan (1:1) als Eluent wurden 3,8 g 5-Amino-2-trifluormethoxybenzoesäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,82 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,79 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,11 (1H, d)
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 236, Rt = 4,6 Min.
  • 5-Amino-2-trifluormethoxybenzoesäuremethylester (3,0 g, 12,8 mmol) wurde in THF (20 ml) in einem mit einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestatteten Dreihalskolben unter Stickstoff gelöst. Unter Rühren und Eiskühlen wurde Lithiumaluminumhydrid (1 M in THF, 15 ml) innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Es wurde weiter bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt und die Reaktion im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (150 ml) und Wasser (50 ml) suspendiert, dann durch Celite filtriert, mit Dichlormethan und Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde abgetrennt und die Wasserphase noch einmal mit Dichlormethan (30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 2,47 g (5-Amino-2-trifluormethoxyphenyl)methanol zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,92 (2H, d), 5,18 (1H, t), 5,28 (2H, s), 6,45 (1H, d), 6,91 (1H, d)
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 208, Rt = 7,2 Min.
  • 5-Amino-2-trifluormethoxyphenyl)methanol (1,2 g, 5,8 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst, und Imidazol (0,48 g, 7,1 mmol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,99 g, 6,6 mmol) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, und Wasser (20 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml), Zitronensäure (10 ml, 10%ig) und Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (110 g Silica) unter Verwendung von Ethylacetat und Heptan (1:3) als Eluent gereinigt, um 1,2 g 3-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyanilin zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (9H, s), 3,25 (6H, s), 4,52 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,41 (1H, d), 6,61 (1H, s), 6,86 (1H, d)
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 322; Rt = 7,17 Min.
  • Triphosgen (0,09 g, 0,31 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) unter Stickstoff gelöst und auf Eis abgekühlt. 3-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyphenylamin (0,3 g, 0,93 mmol) wurde zweimal mit Toluol eingedampft und in Dichlormethan (2 ml) gelöst, und Diisopropylethylamin (0,32 nl, 1,86 mmol) wurde zugesetzt. Diese Lösung wurde dann der Triphosgenlösung zugesetzt, und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde eine Aufschlämmung von 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (0,35 g, 0,93 mmol) in DMF (6 ml) zugesetzt. Vor der Zugabe von 4-[(4-Cyclohexylhenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid wurde dies zweimal aus Toluol eingeengt, um jeglichen Wassergehalt zu entfernen. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 80°C für eine Dauer von 2 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan (80 ml) und Zitronensäure (25 ml, 10%ig) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Zitronensäure (3 × 25 nl, 10%) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (35 g Silica) unter Verwendung von Dichlormethan und 10%igem Ammoniak in Ethanol 85:15 als Eluent gereinigt, um 97 mg 4-[3-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyphenyl]-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,17–1,45 (5H, m), 1,67–1,82 (5H, m), 4,67 (2H, s), 5,00 (2H, s), 7,16–7,25 (5H, m), 7,45 (3H, d), 7,63 (1H, s), 8,02 (2H, d), 8,44 (1H, s) 11,97 (1H, breit).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 610 (ohne Dimethyl-tert-butylsilyl).
  • BEISPIEL 312 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02950001
  • Synthese von 3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxyphenylisocyanat Einer Lösung von Methyliodid (59,0 g, 0,41 mol) in DMF (150 ml) wurde Kaliumcarbonat (23,0 g, 0,16 mol) zugesetzt. 2-(Trifluormethoxy)thiophenol (16,0 g, 0,08 mol) wurde portionsweise innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann kräftig über Nacht gerührt. Wasser (250 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50%iger gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (4 × 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 15,0 g 1-Methylsulfanyl-2-trifluormethoxybenzol zu erhalten.
  • 1-Methylsulfanyl-2-trifluormethoxybenzol (15,0 g, 72 mmol) wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, und m-Chlorperoxybenzoesäure (39,0 g, 216 mmol) wurde in kleinen Portionen innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch dann über Nacht stehen. Dichlormethan (200 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von der langsamen Zugabe von Natriumhydroxidlösung (2 N, 200 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumhydroxidlösung (2 N, 3 × 150 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 15,8 g 1-Methylsulfonyl-2-trifluormethoxybenzol zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (d, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,48 (m, 2H) 3,23 (s, 1H).
    MA: Berechnet für C8H7F3O3S:
    40,00% C, 2,94% H; Gefunden
    40,22% C, 2,92% H.
    Schmp. 44–46°C.
  • 1-Methylsulfonyl-2-trifluormethoxybenzol (15,7 g, 65 mmol) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (27 ml) gelöst und die Lösung auf 40°C erwärmt. Salpetersäure (100%ig, 27 ml) wurde über eine Dauer von 45 Minuten zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht bei 60°C stehen, es wurde abgekühlt und dann auf zerkleinertes Eis (300 ml) gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser (10 × 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4), um 17,5 g 3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxynitrobenzol zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (d, 1H); 8,64 (d, 1H); 7,95 (d, 1H) 3,45 (s 3H).
    MA: Berechnet für C8H6F3NO5S:
    33,69% C, 2,12% H, 4,91% N; Gefunden
    33,91% C, 2,08% H, 4,92% N.
    Schmp. 102–104°C.
  • 3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxynitrobenzol (17,5 g) wurde in Methanol (400 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Palladium auf Kohle (10%ig, 50% Wasser, 3,2 g). Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 17 Stunden bei 1 atm Wasserstoff hydriert, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 14,3 g 3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxyanilin zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,26 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H) 5,89 (s, 2H) 3,21 (s, 3H).
    MA: Berechnet für C8H8F3NO3S:
    37,65% C, 3,16% H, 5,49% N; Gefunden,
    37,65% C, 3,14% H, 5,45% N.
    Schmp. 106–109°C.
  • Zu 3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxyanilin (2,0 mmol, 500 mg), gelöst in Ethylacetat (6 ml), wurde 3 N HCl in Ethylacetat (5 ml) zugesetzt, gefolgt von Einengen im Vakuum. Der Rückstand wurde mit Toluol (3 × 5 ml) behandelt und jedes Mal im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Toluol (10 ml) und Trichlormethylchlorformiat (6 mmol, 0,73 ml) zugesetzt und die Suspension unter N2-Atmosphäre für eine Dauer von 2 Stunden bei 120°C sanft unter Rückfluss gekocht. Zusätzliches Trichlormethylchlorformiat (6 mmol, 0,73 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weiter unter Rückfluss über Nacht gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, um 3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxyphenylisocyanat zu erhalten.
  • Synthese von 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • 3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxyphenylisocyanat ohne weitere Charakterisierung zur Herstellung der Titelverbindung verwendet.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,72 (s, 1H); 10,38 (s, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,28 (dd, 1H); 7,93 (d, 2H), 7,67 (dd 1H), 7,46 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,23 (d, 2H); 5,08 (s, 2H); 1,28 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 632, Rt = 6,98 Min.
  • Die folgenden Beispiele wurden gleichermaßen wie in Beispiel 312 beschrieben hergestellt.
  • BEISPIEL 313 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-Methylsulfon-4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02990001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,25 (s, br, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,19 (d, 1H), 8,04 (d 2H), 7,42 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,09 (t, br, 1H); 3,28 (s, 3H); 0,82 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 638, Rt = 7,37 Min.
  • BEISPIEL 314 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02990002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,72 (s, 1H); 10,38 (s, 1H); 8,51 (d, 1H), 8,28 (dd 1H), 7,93 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,46 (d, 2H) 7,23 (s, 4H); 5,06 (s, 2H);
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 658, Rt = 7,47 Min.
  • BEISPIEL 315 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(3-Methylsulfonyl-4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03000001
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,72 (s, 1H); 10,46 (s, 1H), 8,52 (d, 1H); 8,28 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,6 (m, 2H)
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 656, Rt = 7,23 Min.
  • BEISPIEL 316 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(4-piperidin-1-ylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03000002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,90 (2H, s), 6,91 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,44 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,02 (2H, d), 8,28 (1H, s). HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 565 (M + 1), Rt = 4,37 Min.
  • BEISPIEL 317 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3-Methylsulfanyphenyl)-1-(4-piperidin-1-ylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03010001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,97 (2H, s), 6,83 (1H, d), 6,95–7,25 (6H, m), 7,4–7,5 (3H, m), 7,95 (1H, s), 8,00 (2H, d), 12,4 (1H, s).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 543 (M + 1), Rt = 4,72 Min.
  • BEISPIEL 318 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Piperidin-1-ylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03010002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,5–1,6 (6H, m), 3,15 (4H, bs), 4,93 (2H, s), 6,94 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,22 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,55 (2H, d), 8,03 (2H, d), 8,10 (1H, s), 12,4 (1H, s).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 581 (M + 1), Rt = 5,02 Min.
  • BEISPIEL 319 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03020001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,52 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,20 (dd, 4H); 6,80 (s, 1H); 5,03 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 1,85–1,60 (m, 5H); 1,50–1,15 (m, 5H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 594 (M + 1). Rt = 7,92 Min.
  • BEISPIEL 320 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(5-methylsulfonylthiophen-2-yl)-ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03020002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 10,10 (s, 1H); 8,06 (d, 2H); 7,42 (m, 3H); 7,28 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 3,20 (s, 3H); 1,75–1,60 (m, 5H); 1,50–1,10 (m, 5H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 580 (M + 1). Rt = 6,45 Min.
  • BEISPIEL 321 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3,5-Bis(methylsulfonyl)phenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)-ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03030001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,45 (s, 2H); 8,05–7,95 (m, 3H); 7,50–7,42 (m, 2H); 7,22 (dd, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,90–1,70 (m, 5H); 1,45–1,30 (m, 5H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 652 (M + 1). Rt = 6,33 Min.
  • Herstellung von 3,5-Bis(methylsulfonyl)phenylamin:
    Figure 03030002
  • 1,3-Bisbenzolthiol (5 g, 35,2 mmol) wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst und zu Iodmethan (4,62 nl, 73,9 mmol) und Kaliumcarbonat (10,7 g, 77,4 mmol) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 m) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 17 Torr, 138°C destilliert, um 1,3-Bis(methylsulfanyl)benzol (3,20 g) zu erhalten.
  • Das vorstehende 1,3-Bis(methylsulfanyl)benzol (3,20 g) wurde in H2SO4 (8 ml) gelöst und über einem Eisbad abgekühlt. Ein Gemisch aus H2SO4 und HNO3 (1:1, 10 ml) wurde zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren bei 25°C wurde die Temperatur auf 100°C erhöht und dabei für eine Dauer von 3 Stunden gehalten. Durch Gießen des Reaktionsgemisches auf Eis (100 ml) wurde ein Niederschlag erhalten, der immer noch Ausgangsmaterial (2,90 g) enthielt. Dieses Material wurde in H2SO4 (5,2 ml) gelöst und einem Gemisch aus H2SO4 und HNO3 (1:1, 10,4 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 110°C über Nacht erwärmt und auf Eis (100 ml) gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert (1,01 g). Durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemischs aus Heptan und Ethylacetat (4:1) als Eluent wurde das gewünschte 1,3-Bis(methylsulfonyl)-5-nitrobenzol (0,7 g) erhalten.
  • Einer Aufschlämmung von 1,3-Bis(methylsulfonyl)-5-nitrobenzol (0,7 g) in Methanol (10 ml) wurde Palladium auf Kohle (0,1 g) zugesetzt und das Gemisch bei Atmosphärendruck und 25°C für eine Dauer von 1 Stunde hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (25 ml) suspendiert, und HCl in Ethylacetat (5 ml, etwa 2 M) wurde zugesetzt. Durch Filtration wurde das gewünschte Anilin als sein Hydrochloridsalz erhalten, das zu einem Isocyanat unter Verwendung von Diphosgen wie früher beschrieben umgewandelt wurde.
  • BEISPIEL 322 (allgemeines Verfahren (L)) 3-(4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[3-(methylphenylsulfamoyl)phenyl]ureidomethyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03050001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 669 (M + 1). Rt = 7,38 Min.
  • Beispiele 323–371 sind Vorbereitungsbeispiele. BEISPIEL 323 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-phenethylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03050002
    1H-NMR (DMSO): δ 12,40 (s, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,40–7,08 (m, 8H); 7,02 (d, 2H); 5,70 (t, 1H); 4,90 (s, 2H); 3,27 (q, 2H); 2,72 (t, 2H); 1,75–1,62 (m, 5H): 1,45–1,10 (m, 5H)
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 524 (M + 1). Rt = 7,35 Min. BEISPIEL 324 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)phenethylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03060001
    1H-NMR (DMSO): δ 12,35 (s, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,45–7,10 (m, 7H); 6,45 (s br 1H); 4,50 (d br 2H); 4,10 + 3,85 (s br, 1H); 3,30 (s br, 2H); 2,80 (s br, 2H); 1,80–1,00 (m, 9H); 0,80 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 504 (M + 1). Rt = 7,05 Min. BEISPIEL 32.5 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03060002
    1H-NMR (DMSO): δ 12,30 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,50–7,38 (m, 6H); 7,20 (d, 2H); 6,18 (s br, 1H); 5,00 (s, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,58 (m, 2H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 562 (M + 1). Rt = 7,90 Min. BEISPIEL 326 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03070001
    1H-NMR (DMSO): δ 12,35 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,05 (2H); 7,91 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,48–7,40 (m, 5H); 7,30 (d, 1H); 7,23 (d, 2H); 6,20 (t, 1H); 5,00 (s, 1H); 2,38 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,60 (m, 2H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 562 (M + 1). Rt = 7,73 Min. BEISPIEL 327 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[3-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamid
    Figure 03070002
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 544, Rt = 7,88 Min.
    1H-NMR (DMSO6): δ 1,18–1,48 (5H, m), 1,66–1,87 (5H, m), 2,26 (3H, s), 5,00 (2H, s), 7,22 (4H, dd), 7,3 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,62 (1H, s), 8,02 (2H, d), 8,30 (1H, s), 12,2 (1H, breit). BEISPIEL 328 (allgemeines Verfahren (L)) 4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03080001
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 580, Rt = 7,67 Min. Allgemeines Verfahren (M) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ik):
    Figure 03080002
    wobei R C1-6-Alkyl ist,
    X, D, und E wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind und
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist.
  • In dem Falle, in welchem die Zwischenverbindung der Formel (IV) ein Gemisch aus Isomeren ist, kann deren Auftrennung entweder durch Säulenchromatographie der Zwischenverbindung der Formel (IV) oder durch Kristallisation des Zwischenimins durchgeführt werden.
  • BEISPIEL 329 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)phenylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03090001
  • Schritt 1:
  • Schritt 1 ist der gleiche wie im allgemeinen Verfahren (K) beschrieben. Alternativ dazu kann er wie für Schritt A des allgemeinen Verfahrens (F) beschrieben durchgeführt werden.
  • Schritt 2:
  • 4-[(4-tert-Butylphenylamino)methyl]benzoesäuremethylester (18,3 g, 61 mmol, hergestellt wie vorstehend beschrieben) wurde in THF (300 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (15 ml, 3,13 mmol) gelöst, eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin und Di-tert-Butyldicarbonat (14,8 g, 68 mmol) wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingeengt.
  • Schritt 3:
  • Der Rückstand wurde in Ethanol (450 ml) gelöst, und zu 4 N wässriger Natriumhydroxidlösung (135 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 3 Tagen gerührt. 4 N Salzsäure (140 ml) wurde unter gelegentlichem Abkühlen durch Zugabe von zerkleinertem Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30°C getrocknet, um 14,5 g (62%) 4-{[tert-Butoxycarbonyl-(4-tert-butylphenyl)amino]methyl}benzoesäure als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,29 (9H, s), 1,42 (9H, s), 4,89 (2H, s), 7,10 (2H, bd), 7,28 (2H, d), 7,37 (2H, d), 8,05 (2H, d).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,10 Min., m/z = 328 ((M – tBu) + 1) (Spur: 384 (M + 1)).
  • Schritt 4:
  • Die vorstehende Benzoesäure (2,80 g, 7,3 mmol) wurde in DMF (20 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (1,18 g, 8,8 mmol) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,54 g, 8,0 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. 5-Aminotetrazolhydrat (0,90 g, 8,8 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Wasser (75 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einem Gemisch aus Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1:1, 2 × 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diethylether (30 ml) kristallisiert, um 1,89 g (57%) (4-tert-Butylphenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]carbaminsäure-tert-butylester als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,29 (9H, s), 1,43 (9H, s), 4,93 (2H, s), 7,13 (2H, bd), 7,30 (2H, d), 8,28 (2H, d), 12,5 (1H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,63 Min., m/z = 395 ((M – tBu) + 1) (Spur: 451 (M + 1)).
  • Schritt 5:
  • Der vorstehende Carbaminsäure-tert-butylester (1,7 g, 3,77 mmol) wurde in Ethylacetat (12 ml) suspendiert, und eine 3,4 M trockene HCl-Lösung in Ethylacetat (12 ml) wurde zugesetzt und die Suspension bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und erneut in Ethylacetat suspendiert. Durch Einengen im Vakuum wurde 1,49 g (100%) 4-[(4-tert-Butylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamidhydrochlorid als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,37 (9H, s), 4,56 (2H, s), 7,18 (2H, bd), 7,38 (2H, d), 7,68 (2H, d), 8,19 (2H, d), 12,4 (1H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 5,22 Min., m/z = 351 (M + 1).
  • Schritt 6:
  • Das vorstehende Benzamidhydrochlorid (242 mg, 0,63 mmol) wurde mit Dichlormethan (10 ml), N,N-Diisopropylethylamin (330 μl, 1,89 mmol) und Phenylisocyanat (68 μl, 0,63 mmol) gemischt und das erhaltene Gemisch bei 25°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Alternativ dazu kann Lea'-X-D verwendet werden, wobei in diesem Fall eine Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder ein beliebiges tertiäres Amin oder Kaliumcarbonat zugesetzt werden muss. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und das Gemisch mit gesättigter wässriger Zitronensäure (20 ml) gewaschen, die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert, um 141 mg (48%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,29 (9H, s), 5,00 (2H, s), 6,95 (1H, t), 7,2–7,3 (4H, m), 7,3–7,5 (7H, m), 8,04 (2H, d), 8,18 (1H, s), 12,3 (1H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,22 Min., m/z = 470 (M + 1).
  • Gleichermaßen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • BEISPIEL 330 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-(3 5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-(4-tert-butylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03120001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,29 (9H, s), 5,01 (2H, s), 7,30 (1H, t), 7,43 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,64 (1H, s), 8,05 (2H, d), 8,25 (2H, s), 9,00 (1H, s) 12,3 (1H, s).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,43 Min., m/z = 606 (M + 1).
  • BEISPIEL 331 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03120002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (9H, s), 5,01 (2H, s), 7,23 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,56 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,05 (3H, m), 8,73 (1H, s) 12,3 (1H, s).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,18 Min., m/z = 572 (M + 1).
  • BEISPIEL 332 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-trifluormethylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03130001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (9H, s), 5,02 (2H, s), 7,21 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,63 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,64 (1H, s) 12,3 (1H, s).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,20 Min., m/z = 570 (M + 1).
  • BEISPIEL 333 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03130002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (9H, s), 4,95 (2H, s), 6,88 (1H, s), 6,96 (1H, t), 7,10 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,43 (4H, m), 8,13 (2H, d), 8,64 (1H, s) 12,3 (1H, s).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,98 Min., m/z = 538 (M + 1).
  • BEISPIEL 334 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-cyclopropylmethoxy-2-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03140001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,98 (3H, m), 7,42 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,13 (1H, s), 4,55 (2H, breit), 3,88 (2H, d), 1,80–0,85 (10H, m), 0,80 (9H, s), 0,60 (2H, m), 0,33 (2H, m).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 614, Rt = 8,32 Min.
  • Synthese der Zwischenverbindung 4-Cyclopropylmethoxy-2-trifluormethylphenylamin:
    Figure 03140002
  • 1-Nitro-4-hydroxy-2-trifluromethylbenzol (5,0 g, 14 mmol) und Cyclopropylcarbinol (1,75 g, 24 mmol) wurden in THF (20 ml) unter Stickstoff gelöst. Triphenylphosphin (9,5 g, 36 mmol) wurde zugesetzt und Diethylazodicarboxylat (5,7 ml, 36 mmol), gelöst in THF (10 ml), wurde über eine Dauer von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 20°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (25 ml) und Heptan (40 ml) gelöst. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (350 g Silica) unter Verwendung von Heptan und Ethylacetat (9:1) als Eluent gereinigt, um 1,4 g 4-Cyclopropylmethoxy-1-nitro-2-trifluormethylbenzol zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 262, Rt = 7,6 Min.
  • Zinn(II)-chlorid (4,75 g, 21 mmol) wurde einer Lösung von 4-Cyclopropylmethoxy-1-nitro-2-trifluormethylbenzol (1,1 g, 4,2 mmol) in Ethanol (12 ml) zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde auf 70°C für eine Dauer von 1,5 Stunden erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) gelöst. Wasser (15 ml) wurde zugesetzt, und Natriumhydrogencarbonat wurde bis auf einem pH-Wert von 7 zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und die organische Phase aufgefangen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (38 g) unter Verwendung von Heptan und Ethylacetat (9:1) als Eluent gereinigt, um 0,49 g 4-Cyclopropylmethoxy-2-trifluormethylphenylamin zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 6,98 (1H, d), 6,85 (1H, s), 6,79 (1H, d), 5,10 (2H, breit), 3,72 (2H, d), 1,15 (1H, m), 0,53 (2H, m), 0,31 (2H, m).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 232, Rt = 5,9 Min.
  • Dieses Zwischenprodukt wurde in das entsprechende Phenylcarbamat unter Verwendung derselben Methodology wie in Beispiel 239 umgeformt und zur Synthese der Titelverbindung verwendet.
  • BEISPIEL 335 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(2,5-dichlorthiophen-3-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03160001
  • Die Zwischenverbindung 2,5-Dichlor-3-thienylisocyanat wurde durch eine Curtius-Reaktion von 2,5-Dichlor-3-thienylcarbonsäure hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,63 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (dd, 4H), 4,88 (s, 2H), 1,8–1,6 (m, 5H), 1,4–1,2 (m, 6H)
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 567, Rt = 8,5 Min.
  • BEISPIEL 336 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-[1-(4-Chlorophenyl)ethyl]-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03160002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 558 (M + 1), Rt = 7,83 Min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2–1,4 (8H, m), 1,7–1,8 (5H, m), 4,90 (3H, m), 7,1–7,2 (4H, m), 7,35 (5H, m), 7,52 (1H, m), 8,02 (2H, d).
  • BEISPIEL 337 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-[1-(4-Chlorophenyl)ethyl]-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid, Enantiomer A, zuerst eluiert
    Figure 03170001
  • Die Verbindung von Beispiel 336 wurde unter Verwendung einer (R,R)-Whelk-O-1-Säule (250–21,1 mm, Regis), eluiert mit n-Heptan:Ethanol, 1:1 mit einer Fließgeschwindigkeit von 15 ml/Min. in reine Enantiomere aufgetrennt. Die Verbindung wurde in Ethylacetat:Ethanol:Essigsäure:n-Heptan (0,9:1,1:0,09:1,1), 5 mg/ml gelöst, in Portionen von 10 mg (2 ml) eingespritzt und bei 225 und 254 nm nachgewiesen. Die Zwei Enantiomere A und B eluierten bei TR 9–12 Min. (A) bzw. TR 37–42 Min. (B), und die Fraktionen wurden aufgefangen (10 ml/Fraktion) und gepoolt. Die Reinheit der Enantiomere wurde unter Verwendung einer Säule des Typs Chiralcel OD (250–4,6 mm, Daicel), eluiert mit Ethanol:(n-Heptan + 0,1% TFA), 40:60 mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,6 ml/Min. bestimmt, TR(A): 14,6 min und TR(B): 12,0 Min.
  • Verwendete Geräte:
    • HP1090 (analytische Durchgänge), Gilson HPLC-System (präparative Durchgänge).
  • BEISPIEL 338 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-[1-(4-Chlorophenyl)ethyl]-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid, Enantiomer B, als Zweites eluiert
    Figure 03180001
  • Diese Verbindung wurde als das zweite eluierende Enantiomer (Enantiomer B) von Beispiel 337 erhalten. Für die HPLC-Daten, siehe Beispiel 337.
  • BEISPIEL 339 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-methoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03180002
  • 4-Methoxy-3-methylsulfonylanilin wurde wie in Holmes, Ingold & Ingold, J. Chem. Soc., 1927, 1684–90 beschrieben hergestellt, und das entsprechende Isocyanat wurde unter Verwendung des in Beispiel 240 beschriebenen Triphosgenverfahrens hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (9H, s), 3,22 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,00 (2H, s), 7,2 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,80 (1H, dd), 7,94 (1H, d), 8,03 (2, d), 8,48 (1H, s), 12,2 (H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 578 (M + 1), Rt = 5,63 Min.
  • BEISPIEL 340 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-methoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03190001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2–1,4 (5H, m), 1,55–1,8 (5H, m), 3,22 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,99 (2H, s), 7,2 (5H, m), 7,44 (2H, d), 7,79 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 8,02 (2H, d), 8,47 (1H, s), 11,9 (1H, s), 12, 3 (1H, s).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 604 (M + 1), Rt = 6,40 Min.
  • BEISPIEL 341 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03190002
  • Unter Verwendung von Isocyanat, gebildet in situ aus (substituiertem) 2-Aminobenzothiazol und Diphosgen in Pyridin:
  • 2-Amino-6-(trifluormethoxy)benzothiazol (334 mg, 1,43 mmol) wurde in Pyridin (5 ml) gelöst. Diphosgen (0,1 ml, 0,83 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (400 mg, 1,06 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 80°C für eine Dauer von 2 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Acetonitril (50 ml) gegossen und bei –20°C über Nacht aufbewahrt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren D): Rt = 6,20 Min., m/z = 637 (M + 1).
  • BEISPIEL 342 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamid
    Figure 03200001
    • HPLC-MS (Verfahren D): Rt = 5,67 Min., m/z = 598 (M + 1).
  • BEISPIEL 343 (allgemeines Verfahren (M)) 2-{3-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzothiazol-6-carbonsäureethylester
    Figure 03210001
    • HPLC-MS (Verfahren D): Rt = 5,83 Min., m/z = 625 (M + 1).
  • BEISPIEL 344 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03210002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2–1,4 (m, 5H), 1,7–1,8 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,34 (t, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,53 (s, 1H), 12,4 (bs, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,93 Min., m/z = 580 (M + 1).
  • BEISPIEL 345 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-(2-Brombenzyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03220001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2–1,5 (m, 5H), 1,7–1,8 (m, 5H), 4,25 (d, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,46 (m, 1H), 7,15–7,30 (m, 6H), 7,45 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 12,4 (s, 1H).
  • BEISPIEL 346 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03220002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3–1,4 (m, 5H), 1,7–1,8 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,53 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,07 Min., m/z = 564 (M + 1).
  • BEISPIEL 347 allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(4-trifluormethoxybenzyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03230001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2–1,4 (m, 5H), 1,7–1,8 (m, 5H), 2,57 (s, 1H), 4,28 (d, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,57 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,29–7,40 (m, 6H), 8,02 (d, 2H), 12,3 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,68 Min., m/z = 594 (M + 1).
  • BEISPIEL 348 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(2-trifluormethoxybenzyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03230002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2–1,4 (m, 5H), 1,7–1,8 (m, 5H), 2,55 (s, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,44 (t, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,29–7,42 (m, 6H), 8,02 (d, 2H), 12,3 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,72 Min., m/z = 594 (M + 1).
  • BEISPIEL 349 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-(3-Bromphenyl)-1-(4-cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03240001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,59 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,19 (t, 1H), 7,1–7,25 (m, 4H), 7,5–7,5 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren C): Rt = 5,73 Min., m/z = 574 (M + 1).
  • BEISPIEL 350 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(2-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03240002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2–1,4 (m, 5H), 1,7–1,8 (m, 5H), 4,99 (s, 2H), 6,44 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,25–7,35 (m, 6H), 7,49 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 12,4 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,20 Min., m/z = 580 (M + 1).
  • BEISPIEL 351 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(2-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03250001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,19 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,30–7,50 (m, 9H), 7,99 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 12,4 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,90 Min., m/z = 578 (M + 1).
  • BEISPIEL 352 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(3-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03260001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,19 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,4–7,5 (m, 5H), 7,60 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,53 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 578 (M + 1), Rt = 7,77 Min.
  • BEISPIEL 353 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-Biphenyl-2-ylmethyl-1-(4-cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03260002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,59 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 4,21 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,15 (t, 1H), 6,28 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,3–7,5 (m, 15H), 7,95 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 12,3 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,78 Min., m/z = 584 (M + 1).
  • BEISPIEL 354 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-Biphenyl-2-ylmethyl-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03270001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,15–1,4 (m, 5H), 1,6–1,8 (m, 5H), 4,20 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,16 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,3–7,45 (m, 11H), 8,00 (d, 2H), 12,4 (s, 1H).
  • BEISPIEL 355 (allgemeines Verfahren (M)) (R)-4-[3-[1-(4-Bromphenyl)ethyl]-1-(cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03270002
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,72 Min., m/z = 601 (M + 1).
  • BEISPIEL 356 allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-(3-Bromphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03280001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3–1,5 (m, 5H), 1,7–1,8 (m, 5H), 4,99 (s, 2H), 7,1–7,2 (m, 7H), 7,4–7,5 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 576 (M + 1), Rt = 7,88 Min.
  • BEISPIEL 357 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-tert-butylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03280002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9H), 1,3–1,5 (m, 5H), 1,7–1,8 (m, 5H), 4,99 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,1–7,3 (m, 6H), 7,4–7,5 (m, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 552 (M + 1), Rt = 6,27 Min.
  • BEISPIEL 358 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(2,2,4,4-tetrafluor-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03290001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,17 (2H, br s), 2,35 (2H, br s), 5,03 (2H, s), 6,20 (1H, s), 7,20–7,30 (2H, m), 7,35–7,50 (6H, m), 7,85, (1H, d), 8,04 (3H, m), 8,65, (1H, s), 12,40 (1H, s).
  • BEISPIEL 359 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-(3-Cyano-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03290002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 12,40 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,02 (d, 2H); 7,86 (s, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,22 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85–1,65 (m, 5H); 1,45–1,20 (m, 5H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 589 (M + 1). Rt = 5,83 Min.
  • Herstellung von 3-Amino-5-trifluormethylbenzonitril:
  • Im Handel erhältliche 3-Nitro-5-trifluormethylbenzoesäure (10 g, 42,5 mmol) wurde in Toluol (50 ml) und DMF (0,5 ml) gelöst und zu Thionylchlorid (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf 20°C, wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) erneut gelöst und ausgezogen. Toluol (50 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt und die Lösung über Eis abgekühlt und konzentriertem wässrigem Ammoniak (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und man ließ es 20°C erreichen. 3-Nitro-5-trifluormethylbenzamid wurde abfiltriert.
  • Das vorstehende 3-Nitro-5-trifluormethylbenzamid (7,25 g) wurde in DMF (25 ml) gelöst und einer eisgekühlten Lösung von POCl3 (10 ml) in DMF (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf 40°C für eine Dauer von 4 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eis (300 ml) zugesetzt, für eine Dauer von 1 Stunde gerührt, und 3-Nitro-5-trifluormethylbenzonitril wurde abfiltriert.
  • 3-Nitro-5-trifluormethylbenzonitril (1 g, 4,63 mmol) wurde in Ethanol (8 ml) gelöst und Aktivkohle (0,1 g), FeCl3·6H2O (17 mg, 0,06 mmol) und N,N-Dimethylhydrazin (3,7 ml, 48,6 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica unter Verwendung eines Gemischs aus Heptan und Ethylacetat (4:1) als Eluent gereinigt, um 3-Amino-5-trifluormethylbenzonitril zu erhalten.
  • Das Anilin wurde zu dem entsprechenden Isocyanat durch schon beschriebene Verfahren umgewandelt.
  • BEISPIEL 360 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-(3-Benzoxazol-2-yl-4-trifluormethoxyphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03310001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32–1,50 (m, 5H); 1,63–1,86 (m, 5H); 5,04 (s, 2H); 7,26 (s, 5H); 7,43–7,55 (m, 5H); 7,76–7,92 (m, 3H); 8,05 (d, 2H); 8,51 (d, 1H); 8,84 (s, 1H); 12,17 (s, 1H).
  • Herstellung von 2-(5-Isocyanato-2-trifluormethoxyphenyl)benzoxazol:
    Figure 03310002
  • Konzentrierte Schwefelsäure (26 ml) wurde einem Kolben, enthaltend 26 ml 100%ige Salpetersäure, zugetropft, während die Temperatur bei 2–6°C gehalten wurde. Es wurde weiter bei dieser Temperatur gerührt, während 2-(Trifluormethoxy)benzonitril (26,16 g, 0,1398 mol) zugetropft wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei 60°C für eine Dauer von 1 Stunde erwärmt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion behandelt. Die Kristalle wurden aufgefangen und getrocknet, um 28,53 g (82%) 5-Nitro-2-trifluormethoxybenzoesäure zu erhalten.
    Schmp. 134–135°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,79 (dd, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H), 14,13 (br s, 1H).
  • Ein Gemisch aus 5-Nitro-2-trifluormethoxybenzoesäure (6,43 g, 25,6 mmol) und 128 mg 10%igem Pd/C in 10 ml absolutem Ethanol wurde in Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und verrieben und die Kristalle abfiltriert und getrocknet, um 1,644 g (29%) 5-Amino-2-trifluormethoxybenzoesäure zu erhalten.
    Schmp. 196–197°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 5,83 (br s, 2H), 6,74 (dd, 1H), 7,06 (m, 2H), 12,52 (br s, 1H).
  • Ein Gemisch aus 750 mg 5-Amino-2-trifluormethoxybenzoesäure (750 mg, 3,39 mmol) und 2-Aminophenol (370 mg, 3,39 mmol) in 10 ml Polyphosphorsäure wurde erwärmt und bei 250°C für eine Dauer von 3,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Rühren in Eiswasser gegossen, gefolgt von der Zugabe von NaHCO3 bis auf einen pH-Wert von 8. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser, Kochsalzlösung, gewaschen, mit Aktivkohle gespült, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu erhalten, das gemäß DSC zwei Verbindungen enthielt. Dieses Gemisch wurde in DMF gelöst und über halbpräparativer HPLC (Gilson 215 Liquid Handler) aufgetrennt, stationäre Phase: RP18, mobile Phase: Wasser/MeCN-Gradient 95%/5%–5%/95%, um 216 mg (22%) 3-Benzoxazol-2-yl-4-trifluormethoxyphenylamin als Kristalle zu erhalten.
    Schmp. 133–135°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 5,73 (br s, 2H), 6,82 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,82 (m, 2H).
  • Eine Lösung von 3-Benzoxazol-2-yl-4-trifluormethoxyphenylamin (210 mg, 0,71 mmol) in 5 ml trockenem Toluol wurde gerührt, während 1,15 ml 3,1 N Salzsäure in Ethylacetat zugesetzt wurde. Der Niederschlag wurde durch Eindampfen eingeengt. Weitere 5 ml Toluol wurden zugesetzt, gefolgt von Eindampfen. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um überschüssige Salzsäure zu entfernen. Das Aminhydrochlorid wurde in 5 ml Toluol gelöst, und Trichlormethylchlorformiat (0,853 ml, 7,1 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre gekocht, bei 70°C eingedampft, gefolgt von Ausziehen mit trockenem Toluol. 2-(5-Isocyanato-2-trifluormethoxyphenyl)benzoxazol (160 mg, 70%) wurde als Kristalle erhalten und sofort zum Synthetisieren der Titelverbindung verwendet.
  • BEISPIEL 361 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-(2,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-(4-cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]-N-2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03330001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 630, Rt = 8,48 Min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,54–1,62 (2H, m), 1,68–1,78 (2H, m), 2,18 (2H, breit), 2,34 (2H, breit), 5,02 (2H, s), 6,21 (1H, breit), 7,32 (2H, d), 7,48 (4H, dd), 7,65 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,02 (2H, d), 8,40 (1H, s), 11,95 (1H, breit).
  • BEISPIEL 362 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(3-methyl-5-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03340001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 576, Rt = 8,02 Min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,60 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,35 (2H, m), 5,02 (2H, s), 6,20 (s, 1H), 7,12 (1H, s), 7,24 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,03 (2H, d), 8,49 (1H, s), 12,39 (1H, s).
    • Mikroanalyse: berechnet für C30H28F3N7O2: 62,60% C; 4,90% H; 17,03% N. Gefunden: 62,57% C; 4,95% H; 17,07% N.
  • BEISPIEL 363 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-methyl-5-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03340002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 558, Rt = 5,44 Min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (9H, s), 0,96 (1H, m), 1,14 (2H, m), 1,44 (2H, m), 1,73 (4H, m), 2,25 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,64 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,40 (2H, d), 7,59 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,03 (2H, d), 8,66 (1H, s), 12,49 (1H, s).
  • BEISPIEL 364 2-{3-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzothiazol-6-carbonsäure
    Figure 03350001
  • 2-{3-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzothiazol-6-carbonsäureethylester (16 mg, 0,025 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) gelöst. Natriumhydroxidlösung (1 ml, 4 N) wurde zugesetzt, und man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden stehen. Salzsäure (4 ml, 1 N) wurde zugesetzt und der erhaltene Niederschlag anschließend abfiltriert, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 6,68 Min., m/z = 597 (M + 1).
  • BEISPIEL 365 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)ureidomethyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03360001
    • HPLC-MS (Verfahren D): Rt = 5,53 Min., m/z = 583 (M + 1).
  • BEISPIEL 366 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(2,2,4,4-tetrafluor-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03360002
    • HPLC-MS (Verfahren D): Rt = 6,17 Min., m/z = 626 (M + 1).
  • BEISPIEL 367 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-(4-Butoxy-3-methylsulfonylphenyl)-1-(4-tert-butylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03370001
  • 4-Butoxy-3-methylsulfonylanilin wurde aus 4-Methoxy-3-methylsulfonylanilin wie in Gitis, Malinovskii, Prokhoda & Sribnaya J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1960 (30), 3045–7, beschrieben hergestellt, und das entsprechende Isocyanat wurde unter Verwendung des in Beispiel 240 beschriebenen Triphosgenverfahrens hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,11 (2H, t), 4,96 (2H, s), 7,18 (3H, m), 7,37 (5H, m), 7,9 (3H, m), 8,45 (1H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 620 (M + 1), Rt = 6,97 Min.
  • BEISPIEL 368 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[3-(4-Butoxy-3-methylsulfonylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03370002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,94 (3H, t), 1,3–1,55 (8H, m), 1,7–1,8 (8H, m), 3,22 (3H, s), 4,10 (2H, t), 4,98 (2H, s), 7,2–7,3 (5H, m), 7,46 (2H, d), 7,78 (1H, dd), 7,93 (1H, d), 8,05 (2H, d), 8,45 (1H, s), 12,4 (1H, s).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 646 (M + 1), Rt = 7,70 Min.
  • BEISPIEL 369 (allgemeines Verfahren (M)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-methylsulfonylmethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03380001
  • 3-Methylsulfonylmethylphenylisocyanat wurde wie folgt hergestellt:
    m-Nitrobenzylchlorid (4,21 g, 24,5 mmol) wurde in DMF (40 ml) gelöst, und Natriummethansulfinat (3,00 g, 29,4 mmol) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und in Vakuum eingedampft, um 4,45 g (84%) 1-Methylsulfonylmethyl-3-nitrobenzol zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,92 (3H, s), 4,39 (2H), 7,65 (1H, t), 7,80 (1H, d), 8,29 (2H, m).
  • 1-Methylsulfonylmethyl-3-nitrobenzol (4,70 g, 21,8 mmol) wurde Ethanol (70 ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss erwärmt. Unter Rückfluss wurde dem Gemisch SnCl2-Dihydrat (24,6 g, 109 mmol) zugesetzt, und es wurde weiter für eine Dauer von 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Eis/Wasser (200 ml) gegossen und mit 1 N Natriumhydroxidlösung (auf einen pH-Wert von 7) neutralisiert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen. Die Phasen von den vereinigtem/n Filtrat und Waschungen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um 2,23 g (55%) 3-(Methylsulfonylmethyl)anilin zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,77 (3H, s), 3,76 (2H, bs), 4,15 (2H, s), 6,75 (3H, m), 7,18 (1H, t).
  • Das entsprechende Isocyanat wurde unter Verwendung des in Beispiel 240 beschriebenen Triphosgenverfahren hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2–1,4 (6H, m, 1,7–1,8 (5H, m), 2,91 (3H, s), 4,40 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,99 (1H, d), 7,2–7,3 (5H, m), 7,46 (4H, m), 8,03 (2H, d), 8,32 (1H, s), 12,4 (1H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 588 (M + 1), Rt = 7,48 Min.
  • BEISPIEL 370 (allgemeines Verfahren (M)) 4-{1-(4-tert-Butylphenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03400001
  • 3-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)phenylisocyanat wurde wie folgt hergestellt:
    m-Nitrocyanobenzol (10 g, 67,5 mmol) wurde in DMF gelöst, und Ammoniumchlorid (7,2 g, 135 mmol) und Natriumazid (8,8 g, 135 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei 125°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser (1 l) gegossen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und sofort filtriert. Man ließ die Mutterlauge für eine Dauer von 1 Stunde stehen, und sie wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und abgenutscht, um 9,3 g (72%) 5-(3-Nitrophenyl)-2H-tetrazol zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,94 (1H, t), 8,43 (1H, ddd), 8,48 (1H, dt), 8,85 (1H, t).
  • Das vorstehende 5-(3-Nitrophenyl)-2H-tetrazol (6,52 g, 34 mmol) wurde in DMF (75 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (14 g) und Iodmethan (2,23 ml, 36 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Nach Abdampfen im Vakuum wurde das Gemisch zwischen Wasser (150 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Heptan und Diethylether gewaschen, um 7 g (100%) eines Gemischs aus 1- und 2-Methyl-5-(3-nitrophenyl)tetrazol zu erhal ten. Diese Isomere wurden unter Verwendung von Säulenchromatographie getrennt.
  • 2-Methyl-5-(3-nitrophenyl)-2H-tetrazol (2,12 g, 10 mmol) wurde zu Ethanol (50 ml) zugesetzt und unter Rückfluss erwärmt. Unter Rückfluss wurde dem Gemisch SnCl2-Dihydrat (11,6 g, 52 mmol) zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss für eine Dauer von 2 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Eis/Wasser (200 ml) gegossen und mit 1 N Natriumhydroxidlösung (auf pH 7) neutralisiert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen. Die Phasen von vereinigtem/n Filtrat und Waschungen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um 3-(2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl)anilin zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,80 (2H, bs), 4,40 (3H, s), 6,79 (1H, ddd), 7,28 (1H, dd), 7,47 (1H, m), 7,51 (1H, dt).
  • Das entsprechende Isocyanat wurde unter Verwendung des in Beispiel 240 beschriebenen Triphosgenverfahren hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 552 (M + 1), Rt = 6,58 Min.
  • BEISPIEL 371 (allgemeines Verfahren (M)) 4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[3-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]ureidometh}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03420001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2–1,4 (6H, m), 1,6–1,8 (5H, m), 4,40 (3H, s), 5,01 (2H, s), 7,22 (4H, m), 7,40 (1H, t), 7,45 (3H, m), 7,65 (2H, d), 8,01 (2H, d), 8,23 (1H, s), 8,52 (1h, s), 12,0 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 578 (M + 1), Rt = 5,37 Min.
  • BEISPIEL 372 3-{4-[1-(4-Butylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 03420002
  • 4-Formylbenzoesäure (15 g, 100 mmol) wurde in DMF (250 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (14,9 g, 110 mmol) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (21,1 g, 110 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Triethylamin (34,8 ml, 250 mmol) und β-Alaninmethylester-Hydrochlorid (15,4 g, 110 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Mehr Triethylamin (17,4 ml) und β-Alaninmethylester-Hydrochlorid (7,7 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 16,2 g (70%) 3-(4-Formylbenzoylamino)propionsäuremethylester als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,70 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,70 (2H, q), 7,68 (1H, bt), 7,9–8,0 (4H, m), 10,1 (1H, s).
  • Der vorstehende Propionsäuremethylester (2,0 g, 8,5 mmol) wurde in DMF (20 ml) gelöst, und Triethylorthoformiat (10 ml), Eisessig (1 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,81 g, 12,8 mmol) und 4-Butylanilin 1,27 g, 8,5 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (3:1), gereinigt, um 1,54 g (49%) 3-{4-[(4-Butylphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylester als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,92 (3H, t), 1,33 (2H, m), 1,54 (2H, pentet), 2,50 (2H, t), 2,67 (2H, t), 3,72 (5H, m), 4,38 (2H, s), 6,55 (2H, d), 6,83 (1H, bt), 6,98 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,74 (2H, d).
  • Der vorstehende Propionsäuremethylester (0,5 g, 1,4 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, und N,N-Diisopropylethylamin (232 μl, 1,4 mmol) und 4-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat (308 μl, 2,0 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Mehr 4-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat (308 μl, 2,0 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:1), enthaltend 1% Essigsäure, gereinigt. Dadurch wurden 0,53 g (69%) 3-{4-[1-(4-Butylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester als Öl erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,98 (3H, t), 1,30 (2H, m), 1,55 (2H, quintet), 2,60 (4H, m), 3,48 (2H, q), 3,61 (3H, s), 4,95 (2H, s), 7,15 (4H, m), 7,22 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,54 (2H, d), 7,75 (2H, d), 8,30 (1H, s), 8,49 (1H, t).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,00 Min., m/z = 572 (M + 1).
  • Der vorstehende Propionsäuremethylester (0,53 g, 0,93 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (50 ml) gelöst. 4 N wässrige Natriumhydroxidlösung (6 ml) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Stunden gerührt. Eisessig (10 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 0,49 g (95%) der Titelverbindung als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,94 (3H, t), 1,37 (2H, m), 1,62 (2H, quintet), 2,64 (2H, t), 2,71 (2H, t), 3,73 (5H, m), 4,94 (2H, s), 6,29 (1H, s), 6,87 (1H, t), 7,04 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,68 (2H, d).
  • BEISPIEL 373 3-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 03450001
  • Der vorstehende 3-(4-Formylbenzoylamino)pionsäuremethylester (2,0 g, 8,5 mmol) wurde in DMF (20 ml) gelöst. Triethylorthoformiat (10 ml), Eisessig (1 ml), Natriumcyanoborhydrid (0,81 g, 12,8 mmol) und 4-tert-Butylanilin 1,27 g, 8,5 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Dem Gemisch wurde gesättigte wässrige Natriumchloridlösung (100 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:1), gereinigt, um 0,87 g (30%) 3-{4-[(4-tert-Butylphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylester als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,28 (9H, s), 2,67 (2H, t), 3,73 (5H, m), 4,04 (1H, s), 4,38 (2H, s), 6,57 (2H, d, 6,83 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,73 (2H, d).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 6,63 Min., m/z = 369 (M + 1).
  • Der vorstehende Propionsäuremethylester (0,82 g, 2,2 mmol) wurde in Acetonitril (15 ml) gelöst, und N,N-Diisopropylethylamin (378 μl, 2,2 mmol) und 4-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat (500 μl, 3,3 mmol) wurden zugesetzt. Das er haltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 5 Stunden unter Rückfluss für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:1), enthaltend 1% Eisessig, kristallisiert, um 0,40 g (32%) 3-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,34 (9H, s), 2,67 (2H, t), 3,72 (5H, m), 4,94 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,80 (1H, t), 7,1 (4H, m), 7,3–7,4 (4H, m), 7,43 (2H, d), 7,70 (2H, d).
  • Der vorstehende Propionsäuremethylester (0,25 g, 0,44 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (25 ml) gelöst. 4 N wässrige Natriumhydroxidlösung (6 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. 36%ige wässrige Salzsäure (10 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Diethylether und Heptan kristallisiert, um 0,10 g (42%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,33 (9H, s), 2,70 (2H, t), 3,71 (2H, q), 4,95 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,88 (1H, t), 7,1 (4H, m), 7,28 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,43 (2H, ), 7,68 (2H, d).
  • BEISPIEL 374 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03470001
  • 4-Formylbenzoesäuremethylester (10,6 g, 64 mmol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst. 4-tert-Butylanilin (9,61 g, 64 mmol) wurde zugesetzt und die erhaltene Suspension unter Rückfluss für eine Dauer von 15 Minuten gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde TFA (5,18 ml, 68 mmol) zugesetzt, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von Natriumcyanoborhydrid (3,26 g, 52 mmol). Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (150 und 100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um 19,0 g (99%) 4-[(4-tert-Butylphenylamino)methyl]benzoesäuremethylester als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,28 (9H, s), 3,92 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,57 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,44 (2H, d), 8,00 (2H, d).
  • Der vorstehende Benzoesäuremethylester (0,73 g, 2,44 mmol) wurde in Acetonitril (7 ml) gelöst, und 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (405 μl, 2,68 mmol) wurde zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 3 Stunden gerührt und dann für eine Dauer von 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Einengen im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend zuerst mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:6), dann mit einem Gemisch aus Ethyl acetat und Heptan (1:3), gereinigt, um 1,14 g (94%) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,35 (9H, s), 3,91 (3H, s), 4,97 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,1 (4H, m), 7,32–7,43 (6H, m), 7,96 (2H, d).
    DSC: Rf = 0,11 (SiO2; Ethylacetat/Heptan (1:6)).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 9,05 Min., m/z = 501 (M + 1).
  • Der vorstehende Ureidomethylbenzoesäuremethylester (1,14 g, 2,28 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (25 ml) gelöst, und 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Ethanol (15 ml) und 1 N wässrige Natriumhydroxid-lösung (5 ml) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und zwischen 1 N Salzsäure (100 ml) und Ethylacetat (2 × 50 ml) aufgeteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 847 mg (76%) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäure als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,33 (9H, s), 3,91 (3H, s), 4,97 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,1 (4H, m), 7,33 (2H, d), 7,43 (4H, m), 8,03 (2H, d).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,25 Min., m/z = 487 (M + 1).
  • Der vorstehende Ureidomethylbenzoesäure (508 mg, 1,04 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und N,N-Diisopropylethylamin (546 μl, 3,13 mmol) und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (321 mg, 1,15 mmol) wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtem peratur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. 5-Aminotetrazolhydrat (118 mg, 1,15 mmol) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (200 ml) und Ethylacetat (2 × 100 ml) aufgeteilt. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:1), enthaltend 1% Essigsäure, gereinigt. Dadurch wurden 194 mg (34%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,33 (9H, s), 3,91 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,35 (1H, s), 7,10 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,58 (2H, d), 8,22 (2H, d), 12,3 (1H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,95 Min., m/z = 554 (M + 1).
  • BEISPIEL 375 4-[3-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-(trans-4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03490001
  • Diese Verbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 374, ausgehend von trans-4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methylbenzoesäuremethylester (hergestellt wie im allgemeinen Verfahren (K), Schritt 1 beschrieben), gefolgt von der Umsetzung mit 3,5-Bis(trifluormethyl)phenylisocyanat, Hydrolyse und Kuppeln mit 5-Aminotetrazol hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 612, Rt = 8,38 Min.
    1H-NMR (DMSO6): δ 0,83 (9H, s), 0,96 (1H, m), 1,14 (2H, m), 1,44 (2H, m), 1,73 (4H, m), 4,09 (1H, m), 4,68 (2H, s), 7,45 (2H, d), 7,63 (1H, s), 8,07 (2H, d), 8,29 (2H, s), 9,08 (1H, s), 1 2,49 (1H, s).
  • BEISPIEL 376 4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2-hydroxycarbamoylethyl)benzamid
    Figure 03500001
  • 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure (hergestellt wie in Beispiel 92 beschrieben; 0,2 g, 0,36 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (53 mg, 0,39 mmol) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (75 mg, 0,39 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und N,N-Diisopropylethylamin (85 μl, 0,50 mmol) und O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (60 μl, 0,50 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Eisessig (9:1), gereinigt. Dadurch wurden 95 mg (46%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,32 Min., m/z = 579 (M + 1).
  • BEISPIEL 377 4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-hydroxycarbamoylmethylbenzamid
    Figure 03510001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}essigsäure (Beispiel 95), durch Kuppeln dieser Verbindung mit O-Trimethylsilylhydroxylamin unter Verwendung von standardmäßigen Peptidkupplungsbedingungen wie auf dem Fachgebiet beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,60 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,65 (1H, t), 8,52 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,55 82H, d), 7,34 (2H, d), 7,23 (2H, d), 4,60 (2H, breit), 4,05 (1H, m), 3,75 (2H, d), 1,80–0,85 (10H, m), 0,80 (9H, s).
    Mikroanalyse. Berechnet für C28H35F3N4O5, 0,75H2O:
    C, 58,17%; H, 6,36%; N, 9,69%. Gefunden:
    C, 58,29%; H, 6,28%; N, 9,97%.
  • Beispiele 378–380 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 378 4-[3-(2-Butyl-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-1-(4-tert-butylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03520001
  • Einer Lösung von 4-Nitrophthalimid (7,20 g, 37,5 mmol) und n-Brombutan (25,5 g; 186 mmol) in DMF (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (10,0 g; 72,5 mmol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch auf 100°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum durch Rotationsverdampfung erwärmt, um N-Butyl-4-nitrophthalimid als Öl zurückzulassen, das beim Stehen lassen kristallisierte. Ausbeute: 9,37 g (100%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,91 (t, 3H); 1,31 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 3,62 (t, 2H); 8,11 (d, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,61 (dd, 1H).
  • Einer Lösung von N-Butyl-4-nitrophthalimid (1,45 g, 5,8 mmol) in Methanol (30 ml) wurde eine gut gerührte Lösung von Natriumdithionit (6,50 g, 37,1 mmol) und Natriumcarbonat (3,22 g, 30,5 mmol) in Wasser (40 ml) zugesetzt, während die Temperatur bei 70°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde für eine Dauer von weiteren 30 Minuten erwärmt, dann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsvolumen wurde durch Rotationsverdampfung auf ein Drittel reduziert und die übrige Wasserlösung mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Das übrige Öl wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, um 750 mg (59%) N-Butyl-4-aminophthalimid zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,89 (t, 3H); 1,26 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 3,48 (t, 2H); 6,44 (bs, 2H); 6,78 (dd, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,46 (d, 1H).
  • N-Butyl-4-aminophthalimid (100 mg, 0,46 mmol) wurde in Toluol (2 ml) suspendiert, und Bis(trichlormethyl)carbonat (50 mg, 0,17 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 1 Stunde erwärmt, dann abgekühlt und durch Rotationsverdampfung zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde in DMF (2 ml) erneut gelöst. 4-[(4-tert-Butylphenylamino)methyl]-N-2H-tetrazol-5-yl)benzamid (161 mg, 0,46 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch auf 100°C für eine Dauer von 2 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (3 ml) zugesetzt und der erhaltene Gummi abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Acetonitril wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten. Ausbeute: 20 mg (30%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,88 (t, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,28 (s, 9H); 1,55 (m, 2H); 3,54 (t, 2H); 5,03 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 8,95 (s, 1H); 12,26 (bs, 1H).
    HPLC-MS (Verfahren B): 595,4 (M + 1). Rt = 7,68 Min.
  • BEISPIEL 379 4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[1-(5-methoxyphthalin-2-yl)ethyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03540001
  • Das Isocyanat wurde in situ über eine Curtius-Umordnung der entsprechenden Carbonsäure hergestellt:
  • Figure 03540002
  • 2-(5-Methoxynaphthalin-2-yl)propionsäure (0,26 g, 1,12 mmol) wurde in Toluol (10 ml) gelöst. Triethylamin (0,52 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Diphenylphosphorylazid (0,40 ml, 1,86 mmol). Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Stunden bei 25°C gerührt, und 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (0,14 g, 0,37 mmol) wurde zugesetzt. Es wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei 25°C und dann über Nacht bei 100°C weiter gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemischs aus Heptan und Ethylacetat (1:1) als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,45–7,35 (m, 3H); 7,28 (s, 1H); 7,25–7,10 (m, 5H); 5,05 (m, 1H); 4,93 (d, 2H); 3,86 (s, 3H); 1,75–1,65 (m, 4H); 1,50–1,15 (m, 9H)
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 604 (M + 1). Rt = 8,08 Min.
  • BEISPIEL 380 4-[N-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03550001
  • Trans-4-Trifluormethoxybenzoesäure-N'-(4-tert-butylcyclohexyl)hydrazid (350 mg, 1,0 mmol) und Methyl-4-(brommethyl)benzoat (220 mg, 1,0 mmol) wurden in DMF (5,0 ml) gelöst. Natriumhydrogencarbonat (300 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, um Methyl-4-[N-(4-tert-butylcyclohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethylbenzoat als weiße Kristalle zu erhalten. Ausbeute: 430 mg (85%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H); 0,95 (m, 3H); 1,23 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,14 (s, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 9,24 (s, 1H).
  • Methyl-4-[N-(4-tert-butylcyclohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethylbenzoat (400 mg, 0,78 mmol) wurde in Methanol (40 ml) durch sanftes Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde wässrige Natriumhydroxidlösung (4 ml; 4 N) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 2 Stunden erwärmt, wonach man es auf Umgebungstemperatur abkühlen ließ. Essigsäure (3,0 ml) wurde zugesetzt, bevor das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Wasser (30 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt und unlösliches Material abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Acetonitril wurde 4-[N-(4-tert-Butylcyclohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethylbenzoesäure erhalten. Ausbeute: 320 mg (83%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H); 0,96 (m, 3H); 1,24 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,85 (t, 1H); 4,13 (s, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 9,26 (s, 1H).
    HPLC-MS (Verfahren B): 493,2 (M + 1). Rt = 7,92 Min.
  • 4-[N-(4-tert-Butylcyclohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethylbenzoesäure (264 mg; 0,54 mmol), N-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (82 mg, 0,54 mmol) und N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid (105 mg, 0,54 mmol) wurden in DMF (4,0 ml) gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt, wonach 5-Aminotetrazolmonohydrat (100 mg; 0,96 mmol) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (40 ml) gegossen und das ausgefällte Material abfiltriert. Nach einigen Waschungen mit Wasser wurde das Material im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten. Ausbeute: 257,2 mg; (86%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H); 0,98 (m, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 4,16 (s, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,59 (d, 2H); 7,73 (d, 2H); 8,02 (d, 2H); 9,26 (s, 1H); 12,27 (bs, 1H).
    HPLC-MS (Verfahren B): 560,4 (M + 1). Rt = 7,77 Min.
  • BEISPIEL 381 3-{4-[1-(1-Cyclopropanecarbonylpiperidin-4-yl)-3-(4-trifluomethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 03570001
  • 4-[1-[4-(2-Methoxycarbonylethylcarbamoyl)benzyl]-3-4-trifluormethoxyphenyl)ureido]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 4-[1-[4-(2-Methoxycarbonylethylcarbamoyl)benzyl]-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureido]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde analog zu den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt (reduktive Aminierung unter Verwendung von 4-Aminopiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester).
  • 3-{4-[1-Piperidin-4-yl-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester-Hydrochlorid
  • Die Boc-Schutzgruppe wurde durch Zugabe von 20 ml HCl in Ethylacetat (2 M) zu einer Suspension von 4-[1-[4-(2-Methoxycarbonylethylcarbamoyl)benzyl]-3-(4-trifluormethoxy-phenyl)ureido]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,60 g) in 25 ml Ethylacetat entfernt. Durch Rühren über Nacht bei 25°C, gefolgt von Abdampfen des Lösungsmittels wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
  • 3-{4-[1-(1-Cyclopropancarbonylpiperidin-4-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester
  • Einer Lösung von 3-{4-[1-Piperidin-4-yl-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester-Hydrochlorid (0,20 g) in DMF (5 ml) wurden Diisopropylethylamin (0,30 ml) und Cyclopropylcarbonsäurechlorid (0,16 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zugesetzt, die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde mit einer NH4Cl-Lösung (gesättigt, 2 × 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen mit MgSO4 wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • 3-{4-[1-(1-Cyclopropancarbonylpiperidin-4-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • Der vorstehende 3-{4-[1-(1-Cyclopropancarbonylpiperidin-4-yl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäuremethylester (0,17 g, 0,28 mmol) wurde in 10 ml Ethanol gelöst und durch Zugabe von Lithiumhydroxid (14 mg, 0,56 mmol), gelöst in Wasser (1 ml), hydrolysiert. Das Gemisch wurde bei 50°C für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedammpft, und Wasser (25 ml) wurde dem Gemisch zugesetzt, gefolgt von HCl (1 N), wodurch der pH-Wert auf 3–4 eingestellt wurde und es gewährt wurde, dass die Titelverbindung als Niederschlag isoliert wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,22 (s br, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 4,50–4,30 (m, 3H); 3,45 (q, 2H); 3,05 (t br, 1H): 2,50 (t, 2H); 1,95 (m, 1H); 1,70–1,40 (m, 4H); 0,70 (m, 4H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 577, Rt = 5,40 Min.
  • BEISPIEL 382 3-{4-[1-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 03590001
  • 4-[(4-Carboxycyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester
  • Methyl-4-formylbenzoat (5 g, 30 mmol) wurde in DMF (60 ml) gelöst, und 4-Aminocyclohexylcarbonsäure (4,36 g, 30 mmol) und NaBH4 (1,1 g, 30 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 70°C über Nacht gerührt. Trimethylorthoformiat (10 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei 100°C über Nacht gerührt Toluol wurde zugesetzt und das Gemisch auf 135°C und erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch eine DMF-Lösung zurückgelassen wurde, welcher HCl (1 N, 30 ml) unter Bewirkung einer Ausfällung zugesetzt wurde. Das gewünschte Produkt wurde abfiltriert.
  • 4-[1-(4-Carboxycyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester
  • Der vorstehende 4-[(4-Carboxycyclohexylamino)methyl]benzoesäuremethylester (1 g, 3,4 mmol) wurde in Acetonitril (25 ml) gelöst, und 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (0,73 g, 3,4 mmol) wurde zugesetzt. Rühren über Nacht bei 50°C, gefolgt von Abkühlen auf 25°C bildete einen Niederschlag, abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und das Produkt durch Chromatographie unter Verwendung von Silica als stationäre Phase und einem Gemisch aus Ethylacetat, Methanol und Essigsäure als Eluent (15:1:0,1) gereinigt.
  • 4-[1-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester
  • Dem vorstehenden 4-[1-(4-Carboxycyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester (0,30 g, 0,6 mmol), gelöst in DMF (10 ml), wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDAC, 0,12 g, 0,6 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt, 0,098 g, 0,65 mmol) zugesetzt. Nach Rühren des Gemischs für eine Dauer von 30 Minuten bei 25°C wurde Diethylamin (76 μl) zugesetzt. Man ließ das Gemisch über Nacht bei 25°C reagieren. Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zugesetzt, die Phasen getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und eingedampft, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • 3-{4-[1-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • Der vorstehende 4-[1-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester wurde durch schon beschriebene Verfahren zur Titelverbindung umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,22 (s br, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,10 (t br, 1H); 3,45 (q, 2H); 3,20 (m, 2H): 2,70 (s br, 1H); 2,10–1,40 (m, 8H); 1,10 (t, 3H); 0,95 (t, 3H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 607, Rt = 6,50 Min.
  • BEISPIEL 383 3-{4-[1,5-Bis(4-trifluormethoxyphenyl)-3-biuretmethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 03610001
  • Ethyl-3-(4-aminomethylbenzoylamino)propanoat-Hydrochlorid wurde aus β-Alaninethylester-Hydrochlorid und 4-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)benzoesäure durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt.
  • 3-{4-[3-(4-Trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester
    Figure 03610002
  • Ethyl-3-(4-aminomethylbenzoylamino)propanoat-Hydrochlorid (0,25 g, 0,87 mmol) in Acetonitril (5 ml) und Diisopropylethylamin (0,15 ml) ließ man mit 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (0,37 g, 1,74 mmol) bei 50°C über Nacht reagieren. Durch Abkühlen auf 25°C fiel das Produkt aus und wurde abfiltriert.
  • 3-{4-[1,5-Bis(4-trifluormethoxyphenyl)-3-biuretmethyl]benzoylamino}propionsäureethylester
  • Einer Lösung des vorstehenden 3-{4-[3-(4-Trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäureethylesters (0,32 g, 0,71 mmol) in DMF (5 ml) wurde Natriumhydrid (17 mg, 0,71 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 25°C für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Dann wurde 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (0,22 g, 1,06 mmol) zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von 5 Stunden bei 25°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert.
  • 3-{4-[1,5-Bis(4-trifluormethoxyphenyl)-3-biuretmethyl]-benzoylamino}propionsäure
  • Der vorstehende 3-{4-[1,5-Bis(4-trifluormethoxyphenyl)-3-biuretmethyl]benzoylamino}propionsäureethylester wurde durch schon beschriebene Verfahren zur Titelverbindung hydrolysiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,22 (s br, 1H); 10,20 (s, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 4H); 7,42 (d, 1H); 7,32 (d, 4H); 5,10 (s, 2H); 3,45 (q, 2H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 629, Rt = 7,61 Min.
  • BEISPIEL 384 3-(4-{[Bis(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03620001
  • Harzgebundenes Fmoc-β-alanin
  • 150 μmol Fmoc-β-alanin wurde in einem Gemisch aus 250 μl Dichlormethan, 250 μl DMF und 100 μl Diisopropylethylamin gelöst und zu 50 mg Polystyrolharz, funktionalisiert mit einer 2-Chlortritylchlorid-Verbindungsgruppe, zugesetzt. Nach Schütteln der Suspension für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C wurde das Harz abfiltriert und mit 2 × 1 ml Dichlormethan:Methanol:Diisopropylethylamin (17:2:1) und 2 × 1 ml DMF gewaschen.
  • Harzgebundene 3-{4-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]benzoyl amino}propionsäure
  • Dem vorstehenden harzgebundenen Fmoc-β-alanin wurden 500 μl einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF zugesetzt. Nach Schütteln für eine Dauer von 30 Minuten wurde das Harz abgelassen und mit 1 ml DMF, enthaltend 1-Hydroxybenzotriazol (50 mg/ml), und DMF (2 × 1 ml) gewaschen. Dann wurden 200 μmol 4-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]benzoesäure (74,2 mg), gelöst in einem Gemisch aus 430 μl DMF und 70 μl Diethylisopropylamin, gefolgt von 200 μmol Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBrOP, 93 mg), gelöst in 500 μl DMF, zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C geschüttelt, gefolgt von Filtration und Waschen des Harzes mit 3 × 1 ml DMF.
  • Harzgebundene 3-(4-{[Bis(4-trifluormethylbenzyl)amino]-methyl}benzoy-1-amino)-propionsäure
  • Die Fmoc-Schutzgruppe wurde von der vorstehenden harzgebundenen 3-{4-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]benzoylamino}propionsäure unter Verwendung 500 μl einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF entfernt. Nach Schütteln für eine Dauer von 30 Minuten wurde das Harz abgelassen und mit 1 ml DMF, enthaltend 1-Hydroxybenzotriazol (50 mg/ml), und DMF (2 × 1 ml), 2 × 1 ml 1,2-Dichlorethan und 20 μl Essigsäure, gelöst in 1 ml 1,2-Dichlorethan, gewaschen.
  • Die erhaltene harzgebundene 3-(4-Aminomethylbenzoylamino)propionsäure wurde mit 98 mg 4-Trifluormethylbenzaldehyd (700 μmol), gelöst in 500 μl 1,2-Dichlorethan, 50 μl Essigsäure und einer Aufschlämmung von 148 mg NaBH(OAc)3 (700 μmol) in 1 ml 1,2-Dichlorethan behandelt. Durch Schütteln über Nacht bei 25°C, gefolgt von Filtration und Waschen mit 2 × 1 ml Dichlormethan, 2 × 1 ml CH3OH:DMF (1:1) und 3 × 1 ml DMF wurde die harzgebundene 3-(4-{[Bis(4-tritluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure erhalten.
  • 3-(4-{[Bis(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
  • Die vorstehende harzgebundene 3-(4-{[Bis(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure wurde mit 1 ml 5%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und das Harz mit 1 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 μl DMSO + 500 μl CH3CN gelöst und durch präparative HPLC unter Verwendung einer 5 μ-Säule des Typs Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm gereinigt. Die Ausgangseluentzusammensetzung war 5% CH3CN in H2O, die über eine Dauer von 30 Minuten zu 90% CH3CN in H2O geändert und dann dabei für eine Dauer von 5 Minuten konstant gehalten wurde, bevor sie zur Ausgangszusammensetzung über eine Dauer von 10 Min. zurückgesetzt wurde. Die Fließgeschwindigkeit wurde bei 8 ml/min konstant gehalten, indem eine Fraktion pro Minute aufgefangen wurde. Das Verfahren wurde unter Verwendung eines UV-Detektors, betrieben bei 214 nm, überwacht. Die die gewünschten Produkte enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,62 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 3,85 (br, 6H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 539, 5,90 Min. Allgemeines Verfahren (N) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Im):
    Figure 03650001
    wobei
    A, Y, L, E, X, D und R1 wie für Formel (I) definiert sind und
    R C1-6-Alkyl ist.
  • Schritt A:
  • Das entsprechende Carbonyl in Dichlormethan wurde mit dem gewünschten Amin (1,1 Äqu.) in Dichlormethan umgesetzt. Dieser Lösung wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äqu.), gefolgt von einer katalytische Menge Essigsäure oder TFA zugesetzt. Man ließ die Reaktion für eine Dauer von 15 Stunden verlaufen. Die Reaktionen wurden mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2×), Wasser (2×), Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe gewünschte Amin erhalten.
  • Schritt B:
  • Dem Amin von Schritt A in Dichlormethan wurde R-OC(O)-A-Y-Z-C(O)-R1, z.B. Ethyl-3-[(4-formylbenzoyl)amino)]propionat, (0,9 Äqu.) in Dichlormethan zugesetzt. R-O(CO)-A-Y-Z-C(O)-R1 wurde in einer ähnlichen Weise wir im allgemeinen Verfahren (J) unter der allgemeinen Herstellung von Formylarylcarboxamiden hergestellt. Dieser Lösung wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äqu.), gefolgt von einer katalytischen Menge Essigsäure oder TFA zugesetzt. Man ließ die Reaktion für eine Dauer von 15 Stunden verlaufen. Die Reaktionen wurden mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2×), Wasser (2×), Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe gewünschte Amin erhalten.
  • Schritt C:
  • Der in Schritt B erhaltene Rückstand wurde in DMF gelöst, und wässrige 2 M Lithiumhydroxidlösung (10 Äqu.) wurde zugesetzt. Die Reaktionen wurden über Nacht geschüttelt und filtriert.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (N) hergestellt. BEISPIEL 385 (allgemeines Verfahren (N)) 3-(4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03660001
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (s, 9H), 0,86–1,05 (m, 3H), 1,60 (qt, 2H), 1,82 (d, 2H), 2,27 (d, 2H), 2,50 (t, 2H), 3,02 (t, 1H), 3,45 (qt, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,63 (t, 1H), 10,80 (brd s, 1H), 12,00 (brd s, 1H).
    MS (APCI, pos): 535,2, 536,2, 537,2. BEISPIEL 386 (allgemeines Verfahren (N)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03670001
    1H-NMR (MeOH-d4): δ 0,95–1,15 (m, 5H), 1,40–1,52 (m, 5H), 2,12 (m, 1H), 2,39 (t, 2H), 3,39 (qt, 2H), 4,47–4,49 (m, 4H), 6,51 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,06 (m, 4H), 7,50 (d, 2H).
    MS (APCI, pos): 552,2. BEISPIEL 387 (allgemeines Verfahren (N)) 3-(4-{[(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)-(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03670002
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80–1,06 (m, 10H), 1,20 (qt, 2H), 1,51–1,90 (m, 9H), 2,14 (t, 2H), 2,20 (m, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,57 (brd m, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).
    MS (APCI, pos): 561,2, 562,2, 489,2. Allgemeines Verfahren (O) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (In):
    Figure 03680001
    wobei
    E, X, D, A, und V wie für Formel (I) definiert sind und
    R C1-6-Alkyl ist.
  • Schritt A:
  • Die entsprechende Carbonylverbindung, D-X-CHO, in Dichlormethan wurde mit den gewünschten Aminen (1,1 Äqu.) in Dichlormethan umgesetzt. Dieser Lösung wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äqu.), gefolgt von einer katalytischen Menge Essigsäure oder TFA zugesetzt. Man ließ die Reaktion für eine Dauer von 15 Stunden verlaufen. Die Reaktionen wurden mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2×), Wasser (2×), Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe gewünschte Amin erhalten.
  • Schritt B:
  • Dem Amin von Schritt A in Dichlormethan wurde C1-6-Alkyl-4-formylbenzoat (0,9 Äqu.) in Dichlormethan zugesetzt. Dieser Lösung wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äqu.), gefolgt von einer katalytischen Menge Essigsäure oder TFA zugesetzt. Man ließ die Reaktion für eine Dauer von 15 Stunden verlaufen. Die Reaktionen wurden mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2×), Wasser (2×), Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe gewünschte Amin erhalten.
  • Schritt C:
  • Der in Schritt B erhaltene Rückstand wurde in DMF gelöst, und wässrige 2 M Lithiumhydroxidlösung (10 Äqu.) wurde zugesetzt. Die Reaktionen wurden über Nacht geschüttelt, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3×), Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet filtriert und eingeengt.
  • Schritt D:
  • Einer Lösung der Säure von Schritt C in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, DMF oder THF wurden Diisopropylethylamin (5 Aqu.) und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) (1,1 Äqu.) zugesetzt. Man ließ die Reaktion für eine Dauer von 30 Minuten rühren, bevor 5-Aminotetrazolhydrochlorid (3 Äqu.) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und 1 N HCl aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit H2O (2×), wässriger NaHCO3-Lösung (3×), Kochsalzlösung (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (O) hergestellt.
  • Beispiele 388–389 sind Vorbereitungsbeispiele. BEISPIEL 388 (allgemeines Verfahren (O)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03700001
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (m, 5H), 1,70 (m, 5H), 2,30 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,32–7,44 (m, 6H), 8,07 (d, 2H), 12,40 (brd s, 1H), 15,90 (brd s, 1H).
    MS (APCI, Neg): 549,2, 550,2, 551,2. Allgemeines Verfahren (P) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Io):
    Figure 03710001
    wobei
    E und D wie für Formel (1) definiert sind,
    A -CH2-CH2-NH- oder -NH- ist und
    V Tetrazol-5-yl oder C(O)OR2 ist, wobei R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist.
  • Schritt A:
  • Das entsprechende primäre Amin (0,011 mmol) in Acetonitril wurde in Reaktorröhrchen, enthaltend N,N'-Disuccinimidylcarbonat (0,011 mmol) in Acetonitril, gegeben. Die Lösungen wurden bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Stunden gerührt, um die entsprechenden Carbamate in quantitativen Ausbeuten zu erhalten.
  • Schritt B:
  • Den erhaltenen Carbamaten von Schritt A wurde das entsprechende Amin (0,011 mmol) in Acetonitril zugesetzt. Die Reaktionen wurden bei 80°C über Nacht gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der gewünschte Harnstoff erhalten.
  • In dem Falle, in welchem V C(O)O-C1-6-alkyl ist, kann ein dritter Syntheseschritt C zugefügt werden, wobei C(O)OC1-6-alkyl zu C(O)OH hydrolysiert wird.
  • Schritt C:
  • Der in Schritt B erhaltene Rückstand wurde in DMF gelöst, und wässrige 2 M Lithiumhydroxidlösung (10 Äqu.) wurde jedem Reaktionsgefäß zugesetzt. Die Proben wurden über Nacht geschüttelt und filtriert. Wässrige 1 N HCl wurde dann zugesetzt, um die gewünschten Carbonsäuren zu erhalten.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (P) hergestellt.
  • BEISPIEL 389 (allgemeines Verfahren (P)) 4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[3-(propane-2-sulfonylmethyl)phenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03720001
  • Einer Lösung von 3-Nitrobenzylbromid (3 g, 13,9 mmol) und 2-Propanthiol (1,16 g, 15,3 mmol) in THF (100 ml) wurde CsCO3 (6,5 g, 20 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 16 Stunden gekocht und filtriert. Dem Filtrat wurde ein Überschuss an 3-Chlorperoxybenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, auf ein Drittel seines Volumens eingeengt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 10%iger Natriumcarbonat lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um ein Gemisch bereitzustellen, das das gewünschte Produkt und Ausgangsmaterial enthielt. Nach Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (2:1), wurde reines Isopropyl-3-nitrobenzylsulfon (2,7 g, 80%) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,42 (d, 6H), 3,09 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,2–8,3 (s überlappend mit d, 2H).
  • Einer Lösung des vorstehenden Isopropyl-3-nitrobenzylsulfon (1,4 g, 5,8 mmol) in Ethanol (50 ml) wurden 100 mg Pd/C (10%ig) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, um das Isopropyl-3-aminobenzylsulfon zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,32 (d, 6H), 3,02 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 6,65–6,82 (m, 3H), 7,14 (t, 1H).
  • Diese Titelverbindung wurde aus Isopropyl-3-aminobenzylsulfon und 4-[(4-Cyclohexylanilino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid nach dem allgemeinen Verfahren zur Bildung von Harnstoffen mit Di-(N-succinimidyl)carbonat hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,27 (d, 6H), 1,28–1,45 (m, 6H), 1,62–1,88 (m, 5H), 3,20 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,15–7,30 (m, 3H), 7,47–7,55 (m, 4H), 7,98 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 11,3 (br, 1H).
    LC-MS (APCI, pos.): 616 (M + 1).
  • BEISPIEL 390 (allgemeines Verfahren (P)) 3-(4-{1-(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)-3-[3-(N-ethyl-N-phenylsulfamoyl)-4-methylphenyl]ureidomethyl}benzoylamino)proprionsäure
    Figure 03740001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,90–1,30 (m, 13H), 1,39 (q, 2H), 1,65 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,32 (q, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,33 (m, 5H), 7,67 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,58 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 703,3 (M + 1).
  • BEISPIEL 391 (allgemeines Verfahren (P)) 3-(4-{1-(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)-3-biphenyl-2-ylmethyl}ureidomethyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03740002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,62–1,25 (m, 10H), 1,39 (q, 2H), 1,60 (m, 8H), 2,46 (m, 2H), 3,43 (q, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,97 (d, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,02–7,23 (m, 10H), 7,52 (d, 2H), 7,75 (d, 2H, 8,23 (t, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 596,4 (M + 1).
  • BEISPIEL 392 (allgemeines Verfahren (P)) 5-(3-{3-(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)-3-[4-(2-carboxyethylcarbamoyl)benzyl]ureido}phenyl)-2-methylfuran-3-carbonsäuremethylester
    Figure 03750001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,70–1,25 (m, 10H), 1,41 (q, 2H), 1,66 (m, 8H), 2,47 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,21–7,38 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 644,3 (M + 1).
  • BEISPIEL 393 (allgemeines Verfahren (P)) 3-{4-[1-(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)-3-(3-bromo-5-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 03760001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,62–1,25 (m, 10H), 1,39 (g, 2H), 1,65 (m, 8H), 2,40 (m, 2H), 3,32 (q, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 652,2, 654,1 (M + 1).
  • BEISPIEL 394 (allgemeines Verfahren (P)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-brom-5-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 03770001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,38 (m, 6H), 1,79 (m, 5H), 2,48 (m, 2H) 4,96 (s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 646,2, 648,2 (M + 1).
  • BEISPIEL 395 (allgemeines Verfahren (P)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3,5-dichlorbenzyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 03770002
  • Schritt A:
  • Einer Lösung von U-NH2 (z.B. 3,5-Dichlorbenzylamin) (1,13 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde N,N'-Disuccinimidylcarbonat (360 mg, 1,13 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Stunden gerührt.
  • Schritt B:
  • Die Zwischenverbindung 3-{4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäureethylester (1,13 mmol) und Diisopropylethylamin (440 mg, 3,42 mmol) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 75°C über Nacht erwärmt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N HCl (2×), Kochsalzlösung (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet filtriert und eingeengt. Das Material wurde in eine Silicagelsäule eingebracht und mit Ethylacetat/Hexan (20/80) eluiert.
  • Schritt C:
  • Das Produkt aus Schritt B (150 mg, 0,250 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und 2 M LiOH-Lösung (20 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde für eine Dauer von 30 Minuten gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in eine Silicagelsäule eingebracht und mit Ethylacetat eluiert. Die Umkristallisation aus Ethylether/Dichlormethan ergab die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff (35 mg, 25% Ausbeute).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,10–1,34 (m, 6H), 1,70–1,78 (m, 5H), 2,45 (t, 2H), 3,44 (qt, 2H), 4,21 (d, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,55 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,19–7,21 (m, 6H), 7,44 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 12,10 (brd s, 1H).
    MS (APCI, pos): 582,1, 584,2.
  • Beispiele 396 bis 397 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 396 (allgemeines Verfahren (P)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03790001
  • Einer Lösung von 2,2,3,3-Tetrafluor-6-amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin (120 mg, 0,53 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde N,N'-Disuccinimidylcarbonat (130 mg, 0,53 mmol) zugesetzt. Nach Rühren der Lösung für eine Dauer von 4 Stunden bei Raumtemperatur wurden 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(1H-tetrazol-5-yl)benzamid (200 mg, 0,53 mmol) und Diisopropylethylamin (210 mg, 1,59 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 75°C über Nacht erwärmt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N HCl (2×), Kochsalzlösung (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Material wurde in eine Silicagelsäule eingebracht und mit MeOH/Ethylacetat (5/95) eluiert. Das Rohprodukt wurde dann aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung als weißbeigefarbenes Pulver (12 mg, 0,019 mmol) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,36 (m, 6H), 1,78 (m, 5H), 4,99 (s, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,33 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 12,20 (brd s, 1H), 16,00 (brd s, 1H).
    MS (APCI, pos): 626,2, 627,2.
  • BEISPIEL 397 (allgemeines Verfahren (P)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3,5-dichlorbenzyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03800001
  • Einer Lösung von 3,5-Dichlorbenzylamin (200 mg, 1,14 mmol) wurde N,N'-Disuccinimidylcarbonat (360 mg, 1,13 mmol) zugesetzt. Nach Rühren der Lösung für eine Dauer von 4 Stunden bei Raumtemperatur wurden Tetrazolylaminoamidobenzylanilin (420 mg, 1,13 mmol) und Diisopropylethylamin (440 mg, 3,42 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei 75°C über Nacht erwärmt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N HCl (2×), Kochsalzlösung (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Titelverbindung wurde durch präparative HPLC gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,22 (m, 6H), 1,71 (m, 5H), 4,24 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,64 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 12,29 (brd s, 1H), 16,00 (brd s, 1H).
    MS (APCI, pos): 580,0. Allgemeines Verfahren (Q) zur Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ip):
    Figure 03810001
    wobei
    A, R1, E und D wir für Formel (Ia) definiert sind,
    Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesyl oder Tosyl ist und
    Harz Polystyrolharz mit einer Verbindungsgruppe wie der Wang-Verbindungsgruppe bedeutet:
    Figure 03810002
    wobei PS Polystyrol bedeutet.
  • Schritt A, Schritt B und Schritt C wurden wie unter dem allgemeinen Verfahren (A) beschrieben durchgeführt.
  • In einer anderen Ausführungsform kann das Harz ein Polystyrolharz mit einer 2-Chlortrityl-Verbindungsgruppe sein. In diesem Fall wird Schritt A wie z.B. im allgemeinen Verfahren (L) oder allgemeinen Verfahren (V) beschrieben durchgeführt.
  • Schritt D:
  • Die Reaktion wird durch Rühren der harzgebundenen Zwischenverbindung, erhalten wie in Schritt C mit beschrieben, mit Bistrichlormethylcarbonat (3,3 Äquivalente) durchgeführt. Die Reaktion wird in Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Toluol, enthaltend 10 Äquivalente einer Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin und dergleichen durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 20°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion (1–3 h) wird überschüssiges Reagens abfiltriert. Das Harz wird dann mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die harzgebundene Chlorcarbamoyl-derivatisierte Zwischenverbindung zu erhalten.
  • Schritt E:
  • Die Reaktion wird durch Rühren der harzgebundenen Chlorcarbamoyl-derivatisierten Zwischenverbindung, wie erhalten in Schritt D, mit einem 10–20 molaren Überschuss an Alkoholen des Typs D-OH in Gegenwart eines gleichmolaren Überschusses einer Base wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Diazabicycloundecen, oder vorzugsweise [2,2,2]-Diazabicyclooctan durchgeführt. Die Reaktion wird in Lösungsmittel wie DMF, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, THF, Toluol oder Gemischen von einem oder mehreren davon durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion (12–16 Stunden) wird der Überschuss an Reagens abfiltriert. Das Harz wird dann mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, gefolgt von mehreren Waschungen mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird im Vakuum getrocknet, um das harzgebundene Carbamat zurückzulassen.
  • Schritt F:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial Index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 21) und wird im Allgemeinen durch Rühren der harzgebundenen Zwischenverbindung mit einer 5–95%igen Lösung von TFA in Dichlormethan durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt abfiltriert. Das Harz wird nacheinander mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, wahlweise enthaltend TFA, gewaschen. Das Produkt und die Waschungen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
  • Spezifische Beispiele, die die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ip) veranschaulichen, sind nachstehend bereitgestellt.
  • BEISPIEL 398 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(Biphenyl-4-yloxycarbonyl)-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03830001
  • Schritt D: Harzgebundene 3-{4-[1-(4-tert-butylcyclohexyl)-N-(chlorcarbamoyl)aminomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • Harzgebundene 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)aminomethyl]benzoylamino}propionsäure (100 mg, 0,1 mmol), wie gemäß Schritt C unter dem allgemeinen Verfahren A hergestellt, wurde in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde suspendiert. Das Lösungsmittel wurde abfiltriert, und ein Gemisch aus Bistrichlormethylcarbonat (89 mg, 0,3 mmol) und Diisopropylethylamin (175 μl, 1,0 mmol) in Dichlormethan (1,0 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige Reagenzien wurden abfiltriert, und das Harz wurde nacheinander mit Dichlormethan (4×) gewaschen. Das Harz wurde im Vakuum getrocknet, um 105 mg harzgebundene 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-N-(chlorcarbamoyl)aminomethyl]benzoylamino}propionsäure zurückzulassen.
  • Schritt E: Harzgebundene 3-(4-{[(Biphenyl-4-yloxycarbonyl)-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
  • Dem in Schritt D hergestellten Harz (50 mg, 0,05 mmol) wurde eine Lösung von (85 mg; 0,5 mmol) Biphenyl-4-ol und (2,2,2)-Diazabicyclooctan (56 mg; 0,5 mmol) in DMF (1,0 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Harz mit DMF (3×), gefolgt von Dichlormethan (10×) gewaschen. Das Harz wurde im Vakuum getrocknet, um 65 mg harzgebundene 3-(4-{[(Biphenyl-4-yloxycarbonyl)-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure zurückzulassen.
  • Schritt F: 3-(4-{[(Biphenyl-4-yloxycarbonyl)-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]-methyl}benzoylamino)propionsäure
  • Dem vorstehend erhaltenen Harz wurden 2 ml 50%iges TFA in Dichlormethan zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 30 Minuten bei 25°C wurde das Lösungsmittel abfiltriert. Das Harz wurde zweimal mit 50%iger TFA in Dichlormethan gewaschen und vereinigte/s Filtrat und Waschungen wurden durch Geschwindigkeitsvakuumzentrifugation zur Trockene eingedampft, um das Titelmaterial als leicht gefärbtes Öl zurückzulassen. Das Produkt wurde durch analytische HPLC-MS und NMR charakterisiert.
    1H-NMR (DMSO): δ 8,44 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 6,94 (m, 5H); 4,60 (s, 2H); 0,81 (s, 9H).
  • BEISPIEL 399 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-nitrophenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03850001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,40 (t, 1H); 8,25 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 7,44 (d, 2H); 4,61 (s, 2H); 0,85 (s, 9H).
  • BEISPIEL 400 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(3,5-dichlorphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03860001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,57 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,40 (d, 2H); 7,29 (d, 2H).
  • BEISPIEL 401 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(3,4-dichlorphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03860002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,22 (d, 1H).
  • BEISPIEL 402 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(3,5-dichlorphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03870001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,55 (m, 4H); 7,35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 403 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxycarbonyl)-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}-benzoylamino)propionsäure
    Figure 03870002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 8,12 ((d, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,90 (m, 2H); 7,55 (m, 2H).
  • BEISPIEL 404 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[4-tert-Butylcyclohexyl)-(2,4-dibromphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03880001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,04 (s, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,37 (m, 1H).
  • BEISPIEL 405 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-trifluormethoxyphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03880002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,47 (dd, 4H); 7,30 (d, 2H).
  • Beispiel 406 ist ein Vorbereitungsbeispiel. BEISPIEL 406 (allgemeines Verfahren (Q)) (4-tert-Butylphenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]carbonsäure-3,5-bis(trifluormethyl)phenylester
    Figure 03890001
    1H-NMR (DMSO): δ 8,17 (s, 2H); 8,11 (s, 1H); 7,67 (d, 2H); 7,51 (m, 4H); 5,18 (s, 2H). BEISPIEL 407 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-tert-Butylphenyl)-(2,4-dichlorphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03890002
    1H-NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,48 (m, 5H); 7,39 (d, 2H); 5,06 (s, 2H). BEISPIEL 408 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[4-tert-Butylcyclohexyl)-3-trifluormethoxyphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03900001
    1H-NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,69 (t, 1H); 7,47 (dd, 4H); 7,32 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,20 (m, 1H). BEISPIEL 409 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-tert-Butylphenyl)-(3,5-dichlorphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03900002
    1H-NMR (DMSO): δ 8,60 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,46 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 5,08 (s, 2H). BEISPIEL 410 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxycarbonyl)-(4-tert-butylphenyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03910001
    1H-NMR (DMSO): δ 8,60 (t, 1H); 8,15 (s, 2H); 8,10 (s, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,49 (s, 4H); 5,11 (s, 1H). BEISPIEL 411 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-tert-Butylphenyl)-(4-trifluormethoxyphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03910002
    1H-NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,48 (m, 6H); 7,39 (m, 4H); 5,09 (s, 2H). BEISPIEL 412 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-tert-Butylphenyl)-3-trifluormethoxyphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03920001
    1H-NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,61 (t, 1H); 7,48 (m, 4H); 7,39 (m, 5H); 5,09 (s, 2H). BEISPIEL 413 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-nitrophenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03920002
    1H-NMR (DMSO): δ 8,57 (t, 1H); 8,36 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 5,09 (s, 2H). BEISPIEL 414 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(3-nitrophenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03930001
    1H-NMR (DMSO): δ 8,57 (t, 1H); 8,19 (m, 2H); 7,88 (d, 2H); 7,76 (dd, 2H) 7,51 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 5,10 (s, 2H). BEISPIEL 415 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(2-nitrophenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03930002
    1H-NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 8,21 (d, 1H); 7,89 (m, 3H); 7,63–7,31 (m, 7H); 5,05 (s, 2H). BEISPIEL 416 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(2,4-dichlorphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03940001
    1H-NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,57–7,45 (m, 5H); 7,38 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 5,06 (s, 2H). BEISPIEL 417 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(3,4-difluorphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03940002
    1H-NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 7,87 (d, 2H); 7,55–7,45 (m, 4H); 7,38 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,13 (m, 1H); 5,07 (s, 2H). BEISPIEL 418 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-methylsulfanylphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03950001
    1H-NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 7,87 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,35 (m, 4H); 7,29 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 5,07 (s, 2H). BEISPIEL 419 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxycarbonyl)-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}-benzoylamino)propionsäure
    Figure 03950002
    1H-NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 8,14 (s, 2H); 8,10 (s, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 5,10 (s, 2H). BEISPIEL 420 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(2,4-dibromphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03960001
    1H-NMR (DMSO): δ 8,57 (t, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,50 (bd, 2H); 7,42 (m, 3H); 7,38 (d, 2H); 5,05 (s, 2H). BEISPIEL 421 (allgemeines Verfahren (Q)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(3-trifluormethoxyphenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 03960002
    1H-NMR (DMSO): δ 8,59 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,62 (t, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,41–7,30 (m, 7H); 5,09 (s, 2H). Allgemeines Verfahren (R) zur Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Iq):
    Figure 03970001
    wobei
    A, R1, E und D wie für Formel (Ia) definiert sind,
    Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesyl oder Tosyl ist und
    Harz ein Polystyrolharz mit einer Verbindungsgruppe wie der Wang-Verbindungsgruppe bedeutet:
    Figure 03980001
    wobei PS Polystyrol bedeutet.
  • Schritt A und Schritt B werden wie unter dem allgemeinen Verfahren A durchgeführt.
  • Schritt C:
  • Die Reaktion wird durch Rühren der in Schritt B erhaltenen harzgebunden Zwischenverbindung mit einem 10–20 molaren Überschuss an Hydrazid durchgeführt. Die nukleophile Verschiebung wird in Lösungsmitteln wie DMSO, DMF, N-Methyl-2-pyrollidon oder Gemischen aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 60°C und 80°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird überschüssiges Reagens abfiltriert. Das Harz wird nacheinander mit dem in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, gefolgt von Waschungen mit Methanol gewaschen. Das harzgebunden Produkt kann weiter getrocknet und analysiert werden.
  • Schritt D:
  • Die reduktive Aminierung ist im Allgemeinen bekannt (The combinatorial Index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, S. 167) und wird durch Rühren der in Schritt C erhaltenen harzgebunden Hydrazidzwischenverbindung mit einem Überschuss an Aldehyd oder Keton bei niedrigem pH-Wert (durch Zugabe einer Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure) durchgeführt. Die Reaktion wird in Lösungsmitteln wie THF, DMF, N-Methyl-2-pyrrolidon, Ethanol, Methanol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat oder Gemischen aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Als Reduktionsmittel kann Natriumcyanoborhydrid verwendet werden. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion werden überschüssige Reagenzien abfiltriert und das Harz mehrmals mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel gewaschen. Das harzgebundene Produkt kann weiter getrocknet und analysiert werden.
  • Schritt E:
  • Die Abspaltungsreaktion ist bekannt (The combinatorial Index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, S. 21) und wird im Allgemeinen durch Rühren der harzgebunden Zwischenverbindung mit einer 5–95%igen Lösung von TFA in Dichlormethan durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt abfiltriert. Das Harz wird nacheinander mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel, wahlweise enthaltend TFA, gewaschen. Das Produkt und die Waschungen werden aufgefangen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
  • Spezifische Beispiele, die die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (Iq) veranschaulichen, sind nachstehend bereitgestellt.
  • BEISPIEL 422 (allgemeines Verfahren (R)) 3-{4-[N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 03990001
  • Schritt C: Harzgebundene 3-{4-[N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • Harzgebundene 3-[4-(Brommethyl)benzoylamino]propionsäure (50 mg; 0,05 mmol), hergestellt wie unter dem allgemeinen Verfahren (A) beschrieben, wurde in DMSO für eine Dauer von 1 Stunde suspendiert. Das Lösungsmittel wurde abfiltriert, und eine Lösung von 4-Trifluormethoxybenzoylhydrazide (110 mg; 0,5 mmol) in DMSO (1 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, bevor überschüssiges Reagens abfiltriert wurde. Das Harz wurde dann mit DMF (3 × 1 ml), gefolgt von Dichlormethan (3 × 1 ml) gewaschen, um 50 mg harzgebundene 3-{4-[N'-(4-Trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure zu erhalten.
  • Schritt D: Harzgebundene 3-{4-[N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • Der wie vorstehend erhaltenen harzgebunden Zwischenverbindung wurde ein Gemisch aus 3,5-Dichlorbenzaldehyd (175 mg, 1,0 mmol) und Essigsäure (0,1 ml) in Trimethylorthoformiat (1,0 ml) zugesetzt. Das Harz wurde für eine Dauer von 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriumcyanoborhydrid (63 mg, 1,0 mmol), gelöst in DMF (1,0 ml), wurde dann zugesetzt, und man ließ das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden rühren. Überschüssiges Reagens wurde abfiltriert und das Harz mit DMF (3 × 1 ml), gefolgt von Dichlormethan (8×) gewaschen.
  • Schritt E: 3-{4-[N-(3,5-Dichlorbenzyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]-benzoylamino}propionsäure
  • Dem vorstehend erhaltenen Harz wurden 2 ml 50%iges TFA in Dichlormethan zugesetzt Nach Rühren für eine Dauer von 30 Minuten bei 25°C wurde das Lösungsmittel abfiltriert. Das Harz wurde zweimal mit 50%igem TFA in Dichlormethan gewaschen, und vereinigte/s Filtrat und Waschungen wurden durch Geschwindigkeitsvakuumzentrifugation zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als hell gefärbtes Öl zurückzulassen. Das Produkt wurde durch analytische LC-MS und NMR charakterisiert.
    1H-NMR (DMSO): δ 9,62 (s, 1H); 8,47 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 7,52 (s, 2H); 7,4) (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 4,22 (s, 2H); 4,16 (s, 2H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 584,2 (M + 1). Rt = 7,11 Min.
  • BEISPIEL 423 (allgemeines Verfahren (R)) 3-{4-[N-[4-(1,1-Dimethylpropyl)cyclohexyl]-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04010001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 9,21 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,73 (dd, 4H); 7,49 (d, 2H); 7,40 (d. 2H); 4,11 (s, 2H); 1,20 (t, 3H); 1,04 (q, 2H); 0,74 (s, 6H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 578,2 (M + 1). Rt = 7,74 Min.
  • BEISPIEL 424 (allgemeines Verfahren (R)) 3-{4-[N-(4-tert-Butylcyclohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04010002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 9,20 (s, 1H); 8,42 (t, 1H); 7,72 (dd, 4H); 7,50 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 4,14 (s, 2H); 0,84 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 564,4 (M + 1). Rt = 7,47 Min.
  • BEISPIEL 425 (allgemeines Verfahren (R)) 3-{-[N-(Octahydro-4,7-methanoinden-5-yl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04020001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 9,29 (s, 1H); 8,46 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,40 (d, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 560,4 (M + 1). Rt = 7,51 Min.
  • BEISPIEL 426 (allgemeines Verfahren (R)) 3-{4-[N-(4-Phenylcyclohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04020002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 9,38 (s, 1H); 8,46 (t, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,40 (d. 2H); 7,18–7,43 (m, 5H); 4,18 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 584,4 (M + 1). Rt = 7,01 Min.
  • BEISPIEL 427 (allgemeines Verfahren (R)) 3-{4-[N-(Decahydronaphthalin-2-yl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04030001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 9,23 (s, 1H); 8,42 (t, 1H); 7,72 (dd, 4H); 7,50 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 4,15 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 562,4 (M + 1). Rt = 7,24 Min.
  • BEISPIEL 428 (allgemeines Verfahren (R)) 3-{4-[N'-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-N-(4-tert-butylcyclohexyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04030002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 9,55 (s, 1H); 8,46 (t, 1H); 8,26 (s, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 4,18 (s, 2H); 0,85 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 616,4 (M + 1). Rt = 8,11 Min.
  • BEISPIEL 429 3-{4-[N-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04040001
  • Einer eisgekühlten Lösung von Hydrazinhydrat (16 ml, 25% (G/G), 125 mmol) in THF (100 ml) wurde eine Lösung von 4-Trifluormethoxybenzoylchlorid (4,3 g, 19,2 mmol) in THF (50 ml) über eine Dauer von 30 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde für eine Dauer von weiteren 30 Minuten gerührt und dann mit Ether (200 ml) verdünnt. Die trübe organische Lösung wurde dann mit Wasser (3 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der feste Rückstand wurde in Ethanol/Wasser (1:1, 200 ml) gelöst und unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, um 3,63 g (86%) reines 4-Trifluormethoxybenzoesäurehydrazids zurückzulassen.
    1H-NMR (DMSO-d6), 300 MHz: δ 9,90 (s, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,45 (d, 2H), 4,52 (bs, 2H).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 4,04 Min., m/z = 221 (M + 1).
  • Das vorstehende 4-Trifluormethoxybenzoesäurehydrazid (3,60 g, 16,3 mmol) und 4-tert-Butylcyclohexanon (2,52 g, 16,3 mmol) wurden in Ethanol (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach 30 Minuten wurde vorsichtig pulverförmiges Natriumborhydrid (0,96 g, 25,2 mmol) zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von zusätzlichen 30 Minuten unter Rückfluss gerührt. Die Reaktion wurde auf 25°C abgekühlt, und Reste von Natriumborhydrid wurden durch Zugabe von Essigsäure (10 ml) abgeschreckt. Das Volumen des Reaktions gemischs wurde durch Rotationsverdampfung auf ein Drittel reduziert, bevor Wasser (100 ml) und Diethylether (200 ml) zugesetzt wurden. Die organische Phase wurde dann aufgefangen, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wurde zur Trockene eingedampft und das übrige Öl durch Säulenchromatographie (Silicagel G 60, Ethylacetat/Heptan (1:4)) gereinigt, um die reinen trans- und cis-Isomere von 4-Trifluormethoxybenzoesäure-N'-(4-tert-butylcyclohexyl)hydrazid zu erhalten.
    trans-Isomer: DSC: Rf = 0,10 Ethylacetat/Heptan (1:4).
    1H-NMR (DMSO-d6), 300 MHz: δ 10,04 (s, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 4,98 (bs, 1H); 2,65 (m, 1H); 1,06–1,95 (m, 4H); 0,86–1,12 (m, 5H); 0,80 (s, 9H).
    cis-Isomer: DSC: Rt = 0,25 Ethylacetat/Heptan (1:4).
    1H-NMR (DMSO-d6), 300 MHz: δ 10,02 (s, 1H); 7,96 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 4,89 (bs, 1H); 3,08 (s, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,31–1,52 (m, 6H); 0,95 (m, 1H); 0,85 (s, 9H).
  • trans-3-{4-[N-(4-tert-Butylcyclohexyl)-N'-(4-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • trans-4-Trifluormethoxybenzoesäure N'-(4-tert-butylcyclohexyl)hydrazid (715 mg, 2 mmol) wurde in DMSO (8 ml) gelöst und zu mit 3-[4-(Brommethyl)benzoyl]aminopropansäure derivatisiertem Wang-Harz (2,0 g Beladung, etwa 0,5 mmol/g), hergestellt wie in Beispiel beschrieben, zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 80°C für eine Dauer von 24 Stunden erwärmt und dann abgekühlt. Nach Ablassen wurde das Harz mit DMSO (3×), DMF (3×) und Dichlormethan (10×) gewaschen. Eine 50%ige TFA/Dichlormethanlösung (8 ml) wurde dann zugesetzt, und man ließ das Gemisch wurde für eine Dauer von 30 Minuten bei 25°C stehen. Der Überstand wurde aufgefangen und das Harz anschließend einmal mit 50%iger TFA/Dichlormethanlösung (8 ml) gewaschen. Vereinigte/r Überstand und Waschungen wurden durch Rotationsverdampfung zur Trockene eingedampft, um ein braunes Öl zurückzulassen. Durch weitere Reinigung durch Säulenchromatographie (Silica G60, 400 Maschen, 48% Ethylacetat, 48% Heptan, 4% Essigsäure) und Kristallisation (Ethanol/Wasser) wurde die Titelverbindung als feine Nadeln erhalten.
    Rf = 0,15 Ethylacetat/Heptan (1:1).
    1H-NMR (DMSO-d6), 300 MHz: δ 12,18 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 8,42 (t, 1H); 7,74 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 4,47 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 4,12 (s, 2H); 3,42 (dt, 2H); 2,82 (m, 1H); 2,50 (t, 2H); 2,04 (bd, 2H); 1,77 (bd, 2H); 1,24 (m, 2H); 0,96 (m, 3H); 0,82 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 7,57 Min., m/z = 564 (M + 1).
  • Allgemeines Verfahren (S) zur Festphasensynthese von Verbindungen der allemeinen Formel (Ib):
  • Die Schritte B und C werden im Vergleich zum allgemeinen Verfahren (C) derart modifiziert, dass Schritt C ein reduktive Aminierung eines harzgebunden Aldehyds oder Ketons ist:
    Figure 04070001
    wobei
    A, Z, R1, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    X -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- oder -C(S)NH- ist, wobei r wie für Formel (I) definiert ist,
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist und
    Harz ein Polystyrolharz mit einer Verbindungsgruppe wie die Wang-Verbindungsgruppe bedeutet:
    Figure 04080001
    wobei PS Polystyrol bedeutet.
  • Schritt B:
  • Die Fmoc-Schutzgruppe wird unter Verwendung einer Lösung von 20% Piperidin in DMF, die dem Harz zugegeben und für eine Dauer von 0,5 Stunden aufgewirbelt wurde, entfernt. Nach Ablassen wird das Harz mit DMF, enthaltend 1-Hydroxybenzotriazol (50 mg/ml), und DMF gewaschen.
  • Die Acylierung (The combinatorial Index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, S. 78) wird durch Zugabe eines Überschusses an Säure (III) in einem Lösungsmittel wie DMF, N-Methylpyrrolidinon, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, wahlweise in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder eines anderen tertiären Amins, gefolgt von einem Kupplungsreagens wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, 2-(1H-9-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat oder Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat in einem Lösungsmittel wie DMF, N-Methylpyrrolidinon, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, wahlweise in Gegenwart eines Nebenreaktionshemmers wie 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin, N-Hydroxybenzotriazol oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert und das Harz mehrmals mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel gewaschen.
  • Schritt C:
  • Die Reaktion ist im Allgemeinen bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, S. 133) und wird im Allgemeinen durch Rühren des harzgebunden Aldehyds oder Ketons mit einem Überschuss an Amin bei niedrigem pH-Wert (durch Zugabe einer Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure) in einem Lösungsmittel wie THF, DMF, N-Methylpyrrolidinon, Methanol, Ethanol, DMSO, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Als Reduktionsmittel kann Natriumcyanoborhydrid verwendet werden. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt.
  • BEISPIEL 430 (allgemeines Verfahren (S)) 3-{4-[1-(4-Bromphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04090001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 6,52 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,77 (2H, d), 8,47 (1H, t).
  • Schritt A: Harzgebundenes Fmoc-β-Alanin
  • 150 μmol Fmoc-β-alanin wurden in 500 μl eines Gemischs aus DMF und Diisopropylethylamin (430:70) gelöst und zu 50 mg Polystyrolharz, funktionalisiert mit einer Wang-Verbindungsgruppe, zugesetzt. 200 μmol PyBrOP, gelöst in DMF (500 μl), wurden zugesetzt. Nach Schütteln der Suspension für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C wurde das Harz abfiltriert und mit 3 × 1 ml DMF gewaschen.
  • Schritt B: Harzgebundene 3-(4-Formylbenzoylamino)propionsäure
  • Dem vorstehenden harzgebunden Fmoc-β-alanin wurde 1000 μl einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF zugesetzt. Nach Schütteln für eine Dauer von 30 Minuten wurde das Harz abgelassen und mit 1 ml DMF, enthaltend 1-Hydroxybenzotriazol (50 mg/ml), und DMF (2 × 1 ml) gewaschen. Dann wurden 200 μmol 4-Formylbenzoesäure (30 mg) und Diisopropylethylamin (70 μl) in DMF (430 μl) gelöst und dem Harz zugesetzt, gefolgt von 200 μmol PyBrOP, gelöst in DMF (500 μl). Das Gemisch wurde für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C geschüttelt, gefolgt von Filtration und Waschen des Harzes mit DMF (3 × 1 ml) und Trimethylorthoformiat (1 × 1 ml).
  • Schritt C: Harzgebundene 3-{4-[(4-Bromphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäure
  • Die vorstehende harzgebundene 3-(4-Formylbenzoylamino)propionsäure (50 mg) wurde mit einer Lösung von 4-Bromanilin (500 μmol) in einem Gemisch aus DMF (500 μl) und Trimethylorthoformiat (500 μl) behandelt. Essigsäure (100 μl) wurde zugesetzt und das Gemisch für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C geschüttelt. Natriumcyanoborhydrid (750 μmol), suspendiert in einem Gemisch aus DMF und Trimethylorthoformiat (1:1, 1 ml), wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 25°C für eine Dauer von 16 Stunden aufgewirbelt, gefolgt von Filtration und Waschen mit einem Gemisch aus DMF und Wasser (4:1, 2 × 1 ml), gefolgt von 3 × 1 ml DMF und 2 × 1 ml Dichlormethan, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • Schritt D: Harzgebundene 3-{4-[1-(4-Bromphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • 200 μmol 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat, gelöst in 500 μl Dichlormethan, wurden der vorstehenden harzgebunden 3-{4-[(4-Bromphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäure (50 mg) zugesetzt. Durch Schütteln des Gemischs für eine Dauer von 16 Stunden bei 25°C, gefolgt von Filtration und Wa schen des Harzes mit 4 × 1 ml DMF, 2 × 1 ml Wasser, 3 × 1 ml THF und 5 × 1 ml Dichlormethan wurde die harzgebundene Titelverbindung erhalten.
  • Schritt E: 3-{4-[1-(4-Bromphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • Die harzgebundene 3-{4-[1-(4-Bromphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure (50 mg) wurde mit 1 ml 50%igen TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und das Harz mit 1 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren (S) hergestellt:
  • BEISPIEL 431 (allgemeines Verfahren (S)) 3-{4-[1-(2-Chlorbenzol)-3-{4-trifluormethoxyphenyl}ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04110001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 4,63 (2H, s), 4,65 (2H, s), 7,2–7,4 (7H, m), 7,47 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,81 (2H, d), 8,49 (1H, t), 8,90 (1H, s).
  • BEISPIEL 432 (allgemeines Verfahren (S)) 3-{4-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04120001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,85 (s, 1H); 8,46 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,61 (d, 2H); 7,59 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,23 (s, 1H); 4,65 (s, 2H); 4,52 (s, 2H); 3,46 (q, 2H); 2,50 (t, 2H).
  • BEISPIEL 433 (allgemeines Verfahren (S)) 3-{4-[1-(4-Isopropylbenzyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04120002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,80 (s, 1H); 8,51 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,30 d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,55 (s, 1H); 3,46 (q, 2H); 1,20 (d, 6H).
  • BEISPIEL 434 (allgemeines Verfahren (S)) 3-{4-[1-(4-Piperidin-1-ylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04130001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,46 (t, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 4,90 (s, 2H).
  • Allgemeines Verfahren (T) zur Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij):
  • In einer anderen Ausführungsform kann der im allgemeinen Verfahren (S) verwendete feste Träger ein 2-Chlortritylpolystyrolharz sein.
    Figure 04140001
    wobei
    V, A, Z, R1, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    X -C(O)NH- oder -C(S)NH- ist und
    Lea' eine Abgangsgruppe wie -OSu, Chlor, Phenoxy oder 4-Nitrophenoxy ist.
  • Schritt A:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, S. 24) und wird im Allgemeinen durch Schütteln einer Suspension des Harzes mit einer Lösung eines nukleophilen Fmoc-geschützten Amins (V-A- Fmoc) in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder eines beliebigen anderen tertiären Amins durchgeführt. Typische Lösungsmittel sind Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, DMF, N-Methylpyrrolidinon, THF, DMSO oder Gemische aus zwei oder mehreren davon. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert und das Harz mit einem beliebigen vorstehend erwähnten Lösungsmittel, einschließlich Gemischen davon, enthaltend eine wie vorstehend erwähnte Base und einen Alkohol, typischerweise Methanol, als Radikalfänger von nicht umgesetztem harzgebundem 2-Chlortritylchlorid, gewaschen.
  • Schritt B:
  • Schritt B ist mit Schritt B des allgemeinen Verfahrens (S) identisch.
  • Schritt C:
  • Schritt C ist mit Schritt C des allgemeinen Verfahrens (S) identisch.
  • Schritt D:
  • Schritt D ist mit Schritt D des allgemeinen Verfahrens (S) identisch.
  • Schritt E:
  • Schritt E ist mit Schritt E des allgemeinen Verfahrens (S) identisch.
  • BEISPIEL 435 (allgemeines Verfahren (T)) 3-{4-[1-(4-Butoxyphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04160001
  • Schritt A: Harzgebundenes Fmoc-β-alanin
  • 150 μmol Fmoc-β-Alanin wurde in einem Gemisch aus 250 μl Dichlormethan, 250 μl DMF und 100 μl Diisopropylethylamin gelöst und zu 50 mg Polystyrolharz, funktionalisiert mit einer 2-Chlortrityl-Verbindungsgruppe, zugesetzt. Nach Schütteln der Suspension für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C wurde das Harz abfiltriert und mit 2 × 1 ml Dichlormethan:Methanol:Diisopropylethylamin 17:2:1 und 2 × 1 ml DMF gewaschen.
  • Schritt B: Harzgebundene 3-(4-Formylbenzoylamino)propionsäure
  • Dem vorstehenden harzgebunden Fmoc-β-alanin wurden 500 μl einer 20%igen Lösung von Piperidin in DMF zugesetzt. Nach 30-minütigem Schütteln wurde das Harz abgelassen und mit 1 ml DMF, enthaltend 1-Hydroxybenzotriazol (50 mg/ml) und DMF (2 × 1 ml) gewaschen. Dann wurden 200 μmol 4-Formylbenzoesäure (30 mg) und 200 μmol HOBt (31 mg), gelöst in DMF (500 μl), dem Harz zugesetzt, gefolgt von 200 μmol Diisopropylcarbodiimid (DIC, 25,2 mg), gelöst in Acetonitril (500 μl). Das Gemisch wurde für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C geschüttelt, gefolgt von Filtration und Waschen des Harzes mit DMF (3 × 1 ml).
  • Schritt C: Harzgebundene 3-{4-[(4-Butoxyphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäure
  • Der vorstehende harzgebundene 3-(4-Formylbenzoylamino)propionsäure (50 mg) wurde mit einer 0,5 M Lösung von 4-Butoxyanilin (0,25 mmol, 41,25 mg) in einem Gemisch aus DMF und Trimethylorthoformiat (1:1, 0,5 ml) und Eisessig (50 μl) für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Natriumcyanoborhydrid (250 μmol, 16 mg), gelöst in einem Gemisch aus DMF und Methanol (1:1, 0,25 ml), wurde zugesetzt und das Gemisch bei 25°C für eine Dauer von 4 Stunden aufgewirbelt, gefolgt von Filtration und Waschen mit einem Gemisch aus DMF und Methanol (1:1, 2 × 1 ml) 3 × 1 ml DMF und 2 × 1 ml Dichlormethan, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • Schritt D: Harzgebundene 3-{4-[1-(4-Butoxyphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
  • 200 μmol 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat, gelöst in 500 μl Dichlorethan, wurden der vorstehenden harzgebunden 3-{4-[(4-Butoxyphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäure (50 mg) zugesetzt. Durch Schütteln des Gemischs für eine Dauer von 5 Stunden bei 25°C, gefolgt von Filtration und Waschen des Harzes mit 2 × 1 ml Dichlormethan, 4 × 1 ml DMF, 2 × 1 ml H2O, 3 × 1 ml THF und 3 × 1 ml Dichlormethan wurde die harzgebundene Titelverbindung erhalten.
  • Schritt E: 3-{4-[1-(4-Butoxyphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureido methyl]benzoylamino}propionsäure
  • Die vorstehende harzgebundene 3-{4-[1-(4-butoxyphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure (50 mg) wurde mit 1 ml 5%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und das Harz mit 1 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 μl DMSO + 500 μl Acetonitril gelöst und durch präparative HPLC unter Verwendung einer 5 μ-Säule des Typs Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm gereinigt. Die Ausgangseluentzusammensetzung war 5%iges Acetonitril in Wasser, das über eine Dauer von 30 Minuten zu 90%igem Acetonitril in Wasser geändert und dann dabei für eine Dauer von 5 Minuten konstant gehalten wurde, bevor es zu der Ausgangszusammensetzung über eine Dauer von 10 Minuten zurückgesetzt wurde. Die Fließgeschwindigkeit wurde bei 8 ml/Min. konstant gehalten, indem eine Fraktion pro Minute aufgefangen wurde. Das Verfahren wurde unter Verwendung eines UV-Detektors, betrieben bei 214 nm, überwacht. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,20 (s br, 1H); 8,50 (t, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 6,90 (d, 2H); 4,90 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 1,60 (k, 2H) 1,42 (sx, 2H); 0,95 (t, 3H)
  • Die folgenden Beispiele können wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
  • BEISPIEL 436 (allgemeines Verfahren (T)) 3-{4-[1-Chinolin-3-yl-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04180001
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,20 (s br, 1H); 8,80 (m, 2H); 8,45 (t, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,95 (d, 2H); 7,78 (m, 3H); 7,60 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,24 (d, 2H); 5,12 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H).
  • BEISPIEL 437 (allgemeines Verfahren (T)) 3-{4-[3-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04190001
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,15 (s br, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 5,10 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H).
  • BEISPIEL 438 (allgemeines Verfahren (T)) 3-{4-[1,3-Bis(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04190002
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,25 (s br, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,35 (m, 6H); 7,22 (d, 2H); 5,00 (s, 2H); 3,40 (m, 2H); 2,50 (t, 2H).
  • BEISPIEL 439 (allgemeines Verfahren (T)) 3-{4-[1-(4-Propylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04200001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,20 (s, 1H); 8,45 (t, 1H); 8,30 (s, 1H); 7,73 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,20–7,10 (m, 6H); 4,95 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 1,60 (sx, 2H); 0,90 (t, 3H).
  • BEISPIEL 440 (allgemeines Verfahren (T)) 3-{4-[1-(4-Butyl-2-methylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04200002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,20 (s br, 1H); 8,45 (t, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,10 (s, 1H) 7,05 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 5,15–4,85 (d br, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,55–2,50 (m, 4H); 1,60 (k, 2H); 1,32 (sx, 2H); 0,90 (t, 3H).
  • BEISPIEL 441 (allgemeines Verfahren (T)) 3-{4-[1-(4-Isopropoxyphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04210001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,47 (t, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 6,90 (d, 2H); 4,92 (s, 2H); 4,60 (q, 1H); 1,25 (d, 6H).
  • BEISPIEL 442 (allgemeines Verfahren (T)) 3-{4-[1-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethylbenzoylamino}propionsäure
    Figure 04210002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,46 (t, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,14 (d, 2H); 6,92 (d, 2H); 4,91 (s, 2H); 4,01 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
  • BEISPIEL 443 (allgemeines Verfahren (T)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-nitrophenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04220001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,20 (s br, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,45 (s + t, 2H); 7,92 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,50 (t, 1H) 7,30 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,15 (d, 2H); 4,95 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,50 (t, 2H); 1,90–1,10 (m, 11H)
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 545 (M + 1). Rt = 7,47 Min.
  • Allgemeines Verfahren (U) zur Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ir):
  • Alternativ dazu können Moleküle der allgemeinen Formel (Ii), erhalten durch das vorstehend beschriebene allgemeine Verfahren (T), nach Schritt D modifiziert werden. Dies gilt für alle allgemeinen Verfahren, die einen Schritt umfassen, der dem Schritt D des Verfahrend (T) ähnelt:
    Figure 04230001
    wobei
    A, V, Z, R1, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    D' eine Untergruppe von D ist, die Funktionalitäten, die weiter derivatisiert werden können, wie Sulfide, Sulfoxide oder Ester enthält,
    X
    Figure 04230002
    ist,
    Figure 04240001
    wobei PS Polystrol ist
  • Schritt D2: Oxidation von Sulfiden oder Sulfoxiden
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, S. 132) und wird durch Behandeln der harzgebundenen Zwischenverbindung mit einem Oxidationsmittel wir 3-Chlor-peroxybenzoesäure oder Peressigsäure in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, THF oder einem Gemisch davon durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert, und das Harz wird mit Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, DMF, N-Methylpyrrolidinon, THF, DMSO oder Gemischen aus zwei oder mehreren davon gewaschen.
  • Schritt D2: Derivatisierung von Estern
  • Esterhydrolyse. Die Reaktion ist bekannt (Hoekstra et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2371–2376) und wird durch Behandeln der harzgebundenen Zwischenverbindung mit einer Lösung von Kaliumtrimethylsilanolat in einem Lösungsmittel wie THF oder Dioxan durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert, und das Harz wird mit Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Dioxan, DMF, N-Methylpyrrolidinon, THF, DMSO oder einem Gemischen aus zwei oder mehreren davon in Kombination mit einer Säure wie Essigsäure gewaschen, um die entsprechende harzgebundene Carbonsäure zu erhalten.
  • Die vorstehende harzgebunden Carbonsäure wird durch die Verwendung von Pentafluorphenyltrifluoracetat oder 4-Nitrophenyltrifluoracetat in Gegenwart von Pyridin in einem Lösungsmittel wie DMF, N-Methylpyrrolidinon, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon zu einem Aktivester umgewandelt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert, und das Harz wird mehrmals mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel gewaschen.
  • Man lässt den harzgebunden Aktivester mit Nukleophilen wie Ammoniak, primären oder sekundären Animen, N-Hydroxyamidinen oder Hydraziden reagieren, um die harzgebunden Carbonsäurederivate zu erhalten.
  • Die Beispiele 444–468 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 444 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04250001
  • Schritt A: Harzgebundenes 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • 150 μmol 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid wurden in einem Gemisch aus 250 μl Dichlormethan, 250 μl DMF und 100 μl Diisopropylethylamin gelöst und zu 50 mg Polystyrolharz, funktionalisiert mit 2-Chlortritylchlorid, zugesetzt. Nach Schütteln der Suspension für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C wurde das Harz wurde abfiltriert und mit 2 × 1 ml Dichlormethan:Methanol:Diisopropylethylamin 17:2:1 und 2 × 1 ml DMF gewaschen.
  • Schritt C Harzgebundenes 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • Das harzgebundene 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (50 mg) wurde mit einer 0,5 M Lösung von 4-Cyclohexylanilin (0,25 mmol, 41,25 mg) in einem Gemisch aus DMF und Trimethylorthoformiat (1:1, 0,5 ml) und Eisessig (50 μl) für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C, gefolgt Natriumcyanoborhydrid (250 μmol, 16 mg), gelöst in einem Gemisch aus DMF und Methanol (1:1, 0,25 ml), behandelt. Durch Schütteln bei 25°C für eine Dauer von 4 Stunden, gefolgt von Filtration und Waschen mit einem Gemisch aus DMF und Methanol (1:1, 2 × 1 ml), 3 × 1 ml DMF und 2 × 1 ml Dichlormethan wurde das gewünschte Produkt erhalten.
  • Schritt D: Harzgebundenes 4-[1-(4-cyclohexylphenyl)-3-(3-methylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • 200 μmol 3-Thiomethylphenylisocyanat, gelöst in 500 μl Dichlorethan, wurden dem vorstehenden harzgebunden 4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (50 mg) zugesetzt. Durch Schütteln des Gemischs für eine Dauer von 5 Stunden bei 25°C, gefolgt von Filtration und Waschen mit 2 × 1 ml Dichlormethan, 4 × 1 ml DMF, 2 × 1 ml H2O, 3 × 1 ml THF und 3 × 1 ml Dichlormethan wurde die harzgebundene Titelverbindung erhalten.
  • Schritt D2: Harzgebundenes 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • Dem vorstehenden harzgebundenen 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-methylsulfanylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid wurde eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (2,0–2,8 mmol) in 1,2-Dichlorethan (500 μl) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 25°C geschüttelt. Durch Filtration, gefolgt von Waschen des Harzes mit Dichlormethan (2 × 1 ml) wurde die harzgebundene Titelverbindung erhalten.
  • Schritt E: 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • Das vorstehende harzgebundene 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (50 mg) wurde mit DMF (4 × 1 ml), H2O (2 × 1 ml), THF (3 × 1 ml) und Dichlormethan (3 × 1 ml) gewaschen und mit 1 ml 5%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und das Harz mit 1 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 μl DMSO + 500 μl Acetonitril gelöst und durch präparative HPLC unter Verwendung einer 5 μ-Säule des Typs Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm gereinigt. Die Ausgangseluentzusammensetzung war 5%iges Acetonitril in Wasser, das über eine Dauer von 30 Minuten zu 90%igem Acetonitril in Wasser geändert und dann dabei für eine Dauer von 5 Minuten konstant gehalten wurde, bevor es zur Ausgangszusammensetzung über eine Dauer von 10 Minuten zurückgesetzt wurde. Die Fließgeschwindigkeit wurde bei 8 ml/min konstant gehalten, indem eine Fraktion pro Minute aufgefangen wurde. Das Verfahren wurde unter Verwendung eines UV-Detektors, betrieben bei 214 nm, überwacht. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s br, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,52–7,42 (m, 4H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 3,15 (s, 3H); 1,85–1,60 (m, 5H); 1,50–1,15 (m, 6H).
    HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 574, Rt = 7,18 Min.
  • Die folgenden Beispiele können wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
  • BEISPIEL 445 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04280001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s br, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 8,15–8,00 (m, 3H); 7,78 (d, 1H); 7,55–7,45 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 4,10 (t br, 1H); 3,13 (s, 3H); 1,83–0,90 (m, 9H); 0,85 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 554, Rt = 7,12 Min.
  • BEISPIEL 446 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-sec-Butylphenyl)-3-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04280002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,10–8,00 (m, 4H); 7,75 (m, 1H); 7,52–7,42 (m, 4H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 3,15 (s, 3H); 2,55 (q, 1H); 1,55 (k, 2H); 1,20 (d. 3H); 0,75 (t, 3H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 548, Rt = 6,03 Min.
  • BEISPIEL 447 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-Butylphenyl)-3-(3-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04290001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,90 (3H, t), 1,42 (2H, sextett), 1,57 (2H, pentet), 2,58 (2H, teilweise versteckt durch DMSO), 3,15 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,21 (4H, s), 7,45–7,52 (4H, m), 7,85 (1H, m), 8,0–8,1 (3H, m), 8,61 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 6,37 Min., m/z = 548 (M + 1).
  • BEISPIEL 448 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-sec-Butylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04290002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s br, 1H); 8,72 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 3,11 (s, 3H); 2,60 (q, 1H); 1,55 (k, 2H); 1,20 (d. 3H); 0,75 (t, 3H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 548, Rt = 6,03 Min.
  • BEISPIEL 449 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04300001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (9H, s), 3,18 (3H, s), 5,03 (2H, s), 7,24 (2H, d), 7,41 (2H, d), 7,45–7,55 (8H, m), 7,85 (1H, m), 8,05 (2H, d), 8,08 (1H, s), 8,70 (1H, s), 12,4 (1H, bs).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 5,97 Min., m/z = 548 (M + 1).
  • BEISPIEL 450 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[3-(3-Methylsulfonylphenyl)-1-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04300002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,55–7,35 (m, 9H); 7,20 (s, 4H); 5,05 (s, 2H); 3,15 (s, 3H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 576, Rt = 5,42 Min.
  • BEISPIEL 451 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[3-(4-Methylsulfonylphenyl)-1-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04310001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,43 (d, 2H), 7,45 (d, 2H); 5,05 (s, 2H); 3,12 (s, 3H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 576, Rt = 5,42 Min.
  • BEISPIEL 452 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[3-(3-Ethylsulfonylphenyl)-1-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04310002
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 590, Rt = 5,90 Min.
  • BEISPIEL 453 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-ethylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04320001
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 588, Rt = 7,10 Min.
  • BEISPIEL 454 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-ethylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04320002
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 561, Rt = 6,40 Min.
  • BEISPIEL 455 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(4-trifluormethylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04320003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,20 (1H, breit), 7,90 (5H, m), 7,79 (1H, dd), 7,44 (2H, d), 7,21 (4H, s), 5,00 (2H, breit), 1,90–1,00 (10H, m).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 628, Rt = 8,05 Min.
  • BEISPIEL 456 (allgemeines Verfahren (U)) 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäure
    Figure 04330001
  • Schritt A: Harzgebundenes 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • 1500 μmol 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid wurde in einem Gemisch aus 2500 μl Dichlormethan, 2500 μl DMF und 1000 μl Diisopropylethylamin gelöst und zu 500 mg Polystyrolharz, funktionalisiert mit 2-Chlortritylchlorid, zugesetzt. Nach Schütteln der Suspension für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C wurde das Harz abfiltriert und mit 2 × 10 ml Dichlormethan:Methanol:Diisopropylethylamin 17:2:1 und 2 × 10 ml DMF gewaschen.
  • Schritt C: Harzgebundenes 4-[(4-tert-Butylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • Das vorstehende harzgebundene 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (500 mg) wurde mit einer 0,5 M-Lösung von 4-tert-Butylanilin (2,5 mmol, 412,5 mg) in einem Gemisch aus DMF und Trimethylorthoformiat (1:1, 5 ml) und Eisessig (500 μl) für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (2,5 mmol, 160 mg), gelöst in einem Gemisch aus DMF und Methanol (1:1, 2,5 ml), behandelt. Durch Schütteln bei 25°C für eine Dauer von 4 Stunden, gefolgt von Filtration und Waschen mit einem Gemisch aus Methanol und DMF (1:1, 2 × 10 ml), DMF (3 × 10 ml) und Dichlormethan (2 × 10 ml) wurde das gewünschte Produkt erhalten.
  • Schritt D: Harzgebundener 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäuremethyl
  • 2,50 mmol 3-Isocyanatobenzoesäuremethylester, gelöst in 5 ml Dichlorethan wurde dem vorstehenden Harz-4-[(4-tert-butylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (500 mg) zugesetzt. Durch Schütteln des Gemischs für eine Dauer von 5 Stunden bei 25°C, gefolgt von Filtration und Waschen des Harzes mit Dichlormethan (2 × 10 ml), DMF (2 × 10 ml) und THF (3 × 10 ml) wurde die harzgebundene Titelverbindung erhalten.
  • Schritt D2: Derivatisierung von Estern
  • Harzgebundene 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäure
  • Dem vorstehenden harzgebundenen 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäuremethylester wurde eine Lösung von Kaliumtrimethylsilanolat in THF (1 M, 5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C geschüttelt, filtriert und man ließ es mit einer Lösung von Essigsäure in THF (20%ig, 5 ml) bei 25°C über Nacht reagieren. Durch Filtration, gefolgt von Waschen des Harzes mit Dichlormethan (2 × 10 ml) wurde die harzgebundene Titelverbindung erhalten.
  • Schritt E: 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäure
  • Die vorstehende harzgebundene 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäure (500 mg) wurde mit DMF (4 × 10 ml), H2O (2 × 10 ml), THF (3 × 10 ml), Dichlormethan (3 × 10 ml) gewaschen und mit 10 ml 5%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und das Harz mit 10 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,90 (s br, 1H); 12,35 (s br, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,75 (d, 1H) 7,60–7,15 (m, 8H); 5,00 (s, 2H); 1,22 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 514, Rt = 5,98 Min.
  • BEISPIEL 457 (allgemeines Verfahren (U)) 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäure pentafluorphenylester
    Figure 04350001
  • Schritt D2: Derivatisierung von Estern
  • Harzgebundener 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäurepentafluorphenylester
  • Der vorstehenden harzgebundenen 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäure wurde eine Lösung von Pyridin (500 μl) in DMF (5 ml), gefolgt von Pentafluorphenyltrifluoracetat (850 μl) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C geschüttelt, filtriert und mit DMF (2 × 10 ml) gewaschen, um die harzgebundene Titelverbindung zu erhalten.
  • Schritt E: 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäurepentafluorphenylester
  • Der vorstehende harzgebundene 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäurepentafluorphenylester (500 mg) wurde mit DMF (4 × 10 ml), H2O (2 × 10 ml), THF (3 × 10 ml), Dichlormethan (3 × 10 ml) gewaschen und mit 10 ml 5%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und das Harz mit 10 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus CH3CN umkristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s br, 1H); 8,05 (d, 2H); 8,00–7,60 (m, 2H) 7,55–7,15 (m, 8H); 5,00 (s, 2H); 1,22 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 680, Rt = 8,27 Min.
  • BEISPIEL 458 (allgemeines Verfahren (U)) N-Methyl-3-{3-(4-tert-butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid
    Figure 04360001
  • Schritt D2: Derivatisierung von Estern
  • Harzgebundenes N-Methyl-3-{3-(4-tert-butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid
  • Dem vorstehenden harzgebunden 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzoesäurepentafluorphenylester wurde eine Lösung von Methylamin in THF (2 M, 5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 25°C über Nacht geschüttelt, filtriert und mit THF (2 × 10 ml) gewaschen, um die harzgebundene Titelverbindung zu erhalten.
  • Schritt E: N-Methyl-3-(4-tert-butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid
  • Das vorstehende harzgebundene N-Methyl-3-{3-(4-tert-butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid (500 mg) wurde mit DMF (4 x 10 ml), H2O (2 × 10 ml), THF (3 × 10 ml), Dichlormethan (3 × 10 ml) gewaschen und mit 10 ml 5%igem TFA in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und das Harz mit 10 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus CH3CN umkristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,43 (q, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,85 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,50–7,15 (m, 8H); 5,03 (s, 2H); 2,80 (d, 3H); 1,25 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 527, Rt = 5,55 Min.
  • Die folgenden Beispiele wurden wie vorstehend beschrieben hergestellt.
  • BEISPIEL 459 (allgemeines Verfahren (U)) 3-{3-(4-tert-Butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid
    Figure 04370001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 513, Rt = 5,52 Min.
  • BEISPIEL 460 (allgemeines Verfahren (U)) N-Ethyl-3-{3-(4-tert-butyphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid
    Figure 04380001
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,40 (m, 2H); 8,05 (d, 2H); 7,80 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,55–7,15 (m, 8H); 5,03 (s, 2H); 3,30 (dq, 2H); 1,30 (s, 9H); 1,12 (t, 3H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 541, Rt = 5,83 Min.
  • BEISPIEL 461 (allgemeines Verfahren (U)) N,N-Dimethyl-3-{3-(4-tert-butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid
    Figure 04380002
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,55–7,15 (m, 9H); 6,98 (d, 1H); 5,03 (s, 2H); 2,95 (d, br, 6H); 1,30 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 541, Rt = 5,80 Min.
  • BEISPIEL 462 (allgemeines Verfahren (U)) N,N-Diethyl-3-{3-(4-tert-butylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid
    Figure 04390001
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,35 (s br, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,50–7,18 (m, 9H); 6,95 (d, 1H); 5,01 (s, 2H); 3,24 (s, br, 4H); 1,30 (s, 9H); 1,10 (s, br, 6H).
    • HPLC-MS (Verfahren B) m/z = 569, Rt = 6,77 Min.
  • BEISPIEL 463 (allgemeines Verfahren (U)) N,N-Dimethyl-3-{3-(4-cyclohexylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid
    Figure 04390002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s br, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,50 (m, 4H); 7,20 (m, 5H); 6,95 (d, 1H); 5,00 (s, 2H); 3,15 (s, 3H); 2,94 (d br, 6H); 1,85–1,15 (m, 11H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 567, Rt = 6,47 Min.
  • BEISPIEL 464 (allgemeines Verfahren (U)) N-Butyl-N-methyl-3-{3-(4-cyclohexylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid
    Figure 04400001
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (s br, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,48 (m, 4H); 7,35–7,20 (m, 5H); 6,95 (d, 1H); 5,00 (s, 2H); 2,92 (d br, 3H); 1,85–0,70 (m, 18H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 609, Rt = 7,51 Min.
  • BEISPIEL 465 (allgemeines Verfahren (U)) N-Butyl-3-{3-(4-cyclohexylphenyl)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]ureido}benzamid
    Figure 04400002
    • 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,35 (s br, 1H); 8,55 (m, 2H); 8,05 (d, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,42 (m, 3H); 7,35–7,10 (m, 5H); 5,00 (s, 2H); 1,85–1,10 (m, 15H); 0,90 (t, 3H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 595, Rt = 7,48 Min.
  • BEISPIEL 466 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(2-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04410001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 8,50–8,45 (s + d, 2H); 8,05 (d, 2H); 7,68 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,52 (d, 2h); 7,22 (s, 4H); 7,18 (t, 1H); 5,00 (s, 2H); 3,00 (s, 3H); 1,85–1,65 (m, 5H); 1,50–1,15 (m, 5H)
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 574 (M + 1). Rt = 7,38 Min.
  • BEISPIEL 467 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[3-(2-Chlor-5-methylsulfamoylphenyl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04410002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,5 (d, 1H); 7,76 (d br, 2H); 7,60–7,35 (m, 5H); 7,32 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 2,43 (d, 3H); 1,85–1,65 (m, 5H); 1,50–1,15 (m, 5H)
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 623 (M + 1). Rt = 7,82 Min.
  • BEISPIEL 468 (allgemeines Verfahren (U)) 4-{1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[3-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenyl]ureidomethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04420001
  • Das Oxadiazol wurde unter Verwendung von N-Hydroxyisobutyramidin als Nukleophil statt einem wie in Beispiel 458 beschriebenen Amin hergestellt. Nach Abspaltung von dem Harz wurde ein Ringschluss zum Oxadiazol in unter Rückfluss kochendem Toluol durchgeführt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,05 (s br, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,55–7,45 (m, 3H); 7,20 (s, 4H); 5,04 (s, 2H); 3,12 (h, 1H); 1,85–1,65 (m, 5H); 1,50–1,15 (m + d, 11H)
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 624 (M + 1). Rt = 8,07 Min.
  • BEISPIEL 469 (allgemeines Verfahren (U)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-methylsulfonylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 04420002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,65 (s, 1H); 8,51 (t, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,78 (m, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 4,95 (s, 2H); 3,40 (m); 3,15 (s, 3H); 2,43 (t, 2H); 1,90–1,15 (m)
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 578 (M + 1). Rt = 6,32 Min.
  • Beispiele 470–472 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 470 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-cyclopropylmethylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04430001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 614, Rt = 7,35 Min.
  • BEISPIEL 471 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-cyclopentylsulfonylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04430002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 628, Rt = 7,55 Min.
  • BEISPIEL 472 (allgemeines Verfahren (U)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-methylsulfinylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04440001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): ☐ 8,58 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (dd, 4H), 5,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,85–1,15 (m, 10H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 558, Rt = 6,22 Min.
  • Allgemeines Verfahren (V) zur Festphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij'):
  • In einer anderen Ausführungsform kann der im allgemeinen Verfahren (B) verwendete feste Träger ein 2-Chlortritylpolystyrolharz sein.
    Figure 04450001
    wobei
    V, A, Z, R1, E und D wie für Formel (I) definiert sind,
    X
    Figure 04450002
    ist,
    wobei r wie für Formel (I) definiert ist, und
    Figure 04460001
    wherein PS is polystyrene
  • Schritt A:
  • Die Reaktion ist bekannt (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, S. 24) und wird im Allgemeinen durch Schütteln einer Suspension des Harzes mit einer Lösung von einem nukleophilen Fmoc-geschützten Amin (V-A-Fmoc) oder (IV) in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder einem beliebigen anderen tertiären Amin durchgeführt. Typische Lösungsmittels sind Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, DMF, NMP, THF, DMSO oder Gemische aus zwei oder mehreren davon. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei 25°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert, und das Harz wird mit einem beliebigen vorstehend erwähnten Lösungsmittel einschließlich Gemischen davon, enthaltend eine wie vorstehend erwähnte Base und einen Alkohol, typischerweise Methanol als Radikalfänger von nicht umgesetztem harzgebundem 2-Chlortritylchlorid, gewaschen.
  • Schritt B:
  • Schritt B ist identisch mit Schritt B des allgemeinen Verfahrens (S).
  • Schritt C:
  • Schritt ist identisch mit Schritt C des allgemeinen Verfahrens (S).
  • Schritt D:
  • Die Acylierung (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, S. 78) wird durch Zugabe eines Überschusses an D-X-OH in einem Lö sungsmittel wie DMF, N-Methylpyrrolidinon, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorpropan, Acetonitril, DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, wahlweise in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylmethylamin oder oder eines anderen tertiären Amins, gefolgt von einem Kupplungsreagens wie Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, 2-(1H-9-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (PyBrOP) oder Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat in einem Lösungsmittel wie DMF, N-Methylpyrrolidinon, THF, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorpropan, Acetonitril, DMSO oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, wahlweise in Gegenwart eines Nebenreaktionshemmers wie 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin, N-Hydroxybenzotriazol oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 60°C, vorzugsweise bei 50°C durchgeführt. Überschüssige Reagenzien werden abfiltriert und das Harz mehrmals mit dem während der Reaktion verwendeten Lösungsmittel gewaschen.
  • Schritt E:
  • Schritt E ist identisch mit Schritt E des allgemeinen Verfahrens (S).
  • Die Beispiele 473–503 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 473 (allgemeines Verfahren (V)) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04470001
  • Schritt A: Harzgebundenes 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • 150 μmol 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid wurde in einem Gemisch aus 250 μl Dichlormethan, 250 μl DMF und 100 μl Diisopropylethylamin gelöst und zu 50 mg Polystyrolharz, funktionalisiert mit 2-Chlortritylchlorid, zugesetzt. Nach Schütteln der Suspension für eine Dauer von 4 Stunden bei 25°C wurde das Harz abfiltriert und mit 2 × 1 ml Dichlormethan:Methanol:Diisopropylethylamin 17:2:1 und 2 × 1 ml DMF gewaschen.
  • Schritt C: Harzgebundenes 4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
  • Das vorstehende harzgebundene 4-Formyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (50 mg) wurde mit einer 0,5 M Lösung von 4-tert-Butylcyclohexylamin (0,25 mmol, 38,75 mg) in einem Gemisch aus NMP und Trimethylorthoformiat (1:1, 0,5 ml) und Eisessig (50 μl) für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (250 μmol, 16 mg), gelöst in einem Gemisch aus NMP und Methanol (1:1, 0,25 ml), behandelt. Durch Schütteln bei 25°C für eine Dauer von 4 Stunden, gefolgt von Filtration und Waschen mit einem Gemisch aus NMP und Methanol (1:1, 2 × 1 ml), NMP (3 × 1 ml) und einem Gemisch aus 1,2-Dichlorpropan (DCP) und Diisopropylethylamin (7:1, 2 × 1 ml) wurde das gewünschte Produkt erhalten.
  • Schritt D: Harzgebundenes Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
  • Dem vorstehenden harzgebundenen 4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid wurde eine Lösung von Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure (400 μmol) in einem Gemisch aus NMP, DCP und Diisopropylethylamin (4,5:4,5:1, 1 ml), gefolgt von einer Lösung von PyBrOP (400 μmol) in DCP (500 μl) zugesetzt. Man ließ das Gemisch für eine Dauer von 3 Stunden bei 50°C reagieren. Das Harz wurde auf 25°C abgekühlt, Während es mit NMP (4 × 1 ml) und DCM (10 × 1 ml) gewaschen wurde.
  • Schritt E: Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
  • Das vorstehende harzgebundene Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid (50 mg) wurde mit 1,2 ml 20%iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan für eine Dauer von 1 Stunde bei 25°C behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO): δ 8,14 (d, 2H); 8,1–7,9 (m, 2H); 7,81 (s, 2H); 7,60–7,50 (m, 3H); 4,96 (s, 1H); 4,89 (s br, 1H).
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 517 (M + 1). Rt = 5,80 Min.
  • Die folgenden Beispiele können wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
  • BEISPIEL 474 (allgemeines Verfahren (V)) 3H-Inden-1-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04490001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,15 (d, 2H); 7,70–7,30 (m, 6H); 6,82 (d, 1H)
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 499 (M + 1). Rt = 3,07 Min.
  • BEISPIEL 475 (allgemeines Verfahren (V)) Benzofuran-2-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04500001
    • 1H-NMR (DMSO. Isomere ca. 1:1): δ 8,13 (d, 2H); 7,95–7,65 (m, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,55–7,30 (m, 2H); 4,88 (s br, 2H); 4,23 (s br, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 501 (M + 1). Rt = 3,20 Min.
  • BEISPIEL 476 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(3-thiophen-2-ylacryloyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04500002
    • 1H-NMR (DMSO. Isomere ca. 1:1): δ 8,20–8,05 (m, 2H); 7,80–7,40 (m, 4H); 7,40–6,85 (2H); 4,87 (s, 1H); 4,75 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 495 (M + 1). Rt = 3,07 Min.
  • BEISPIEL 477 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[3-2,6-dichlorphenyl)acryloyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04510001
    • 1H-NMR (DMSO. Isomere ca. 1:1): δ 8,20 (m, 2H); 7,60 (m, 6H); 6,84 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,78 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 555 (M + 1). Rt = 3,39, 3,45 Min.
  • BEISPIEL 478 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[[3-(2,6-Dichlorphenyl)acryloyl]-(2,2-diphenylethyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04510002
    • 1H-NMR (DMSO. Isomere ca. 1:1): δ 8,11 (s, 2H); 7,70–7,25 (m, 16H); 7,20 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 4,63 (s, 1H); 4,57 (s, 1H); 4,50 (t, 1H); 4,26 (d, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 598 (M + 1). Rt = 3,09 Min.
  • BEISPIEL 479 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylphenyl)-[3-(2,6-dichlorphenyl)acryloyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04520001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,10 (d, 2H); 7,68 (d, 1H); 7,56–7,48 (m, 6H); 7,41 (t, 1H); 7,26 (d, 2H); 6,56 (d, 1H); 5,17 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 549 (M + 1). Rt = 3,47 Min.
  • BEISPIEL 480 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-Cyclohexylphenyl)-[3-(2,6-dichlorphenyl)acryloyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04520002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,07 (d, 2H); 7,67 (d, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,40 (t, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 6,55 (d, 1H); 5,16 (d, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 575 (M + 1). Rt = 3,76 Min.
  • BEISPIEL 481 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(3-nitrobenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04530001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,20 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,09 (d, 2H); 7,81 (d, 1H); 7,60 (m, 3H); 7,14 (dd, 4H); 5,29 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 526 (M + 1). Rt = 3,18 Min.
  • BEISPIEL 482 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-2-hydroxy-6-methylsulfanylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04530002
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 543 (M + 1). Rt = 3,25 Min.
  • BEISPIEL 483 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-methylsulfonylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04540001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 8,09 (d, 4H); 7,84 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,57 (m, 3–4H); 7,12 (s, 4H); 5,24 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 559 (M + 1). Rt = 2,77 Min.
  • BEISPIEL 484 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-cyclohexylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04540002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,08 (d, 2H) 7,53 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,15–7,05 (m, 6H); 5,21 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 563 (M + 1). Rt = 3,99 Min.
  • BEISPIEL 485 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-triflourmethoxybenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04550001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 7,10 (dd, 4H); 5,24 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 565 (M + 1). Rt = 3,52 Min.
  • BEISPIEL 486 (allgemeines Verfahren (V)) Naphtalin-2-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04550002
    • HPLC-MS (Verfahren E): m/z = 511 (M + 1). Rt = 3,47 Min.
  • BEISPIEL 487 (allgemeines Verfahren (V)) Biphenyl-4-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04560001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,15 (d, 2H); 7,90–7,40 (m, 9H); 4,84 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 537 (M + 1). R1 = 6,13 Min.
  • BEISPIEL 488 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-cyclohexylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04560002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,13 (d, 2H); 7,70–7,30 (m, 6H); 4,79 (s, 1H).
  • BEISPIEL 489 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-triflourmethoxybenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04570001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,14 (d, 2H); 7,70–7,40 (m, 6H); 4,82 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 545 (M + 1). Rt = 5,70 Min.
  • BEISPIEL 490 (allgemeines Verfahren (V)) 5-Chlorbenzofuran-2-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04570002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,13 (d, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,54 (dd, 4H); 4,98 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 535 (M + 1). Rt = 6,10 Min.
  • BEISPIEL 491 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[[2-(4-Chlorphenoxy)propionyl-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04580001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,25 (dd, 4H); 6,75 (d, 2H); 5,00 (d, 2H); 4,61 (d, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 559 (M + 1). Rt = 6,10 Min.
  • BEISPIEL 492 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-Cyclohexylphenyl)-[2-(3-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04580002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,10 (d, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,30 (m, 3H); 7,20 (m, 3H); 7,08 (s, 1H); 5,03 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 579 (M + 1). Rt = 6,23 Min.
  • BEISPIEL 493 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({4-Cyclohexylphenyl)-[2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04590001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,10 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,25 (s, 4H); 6,83 (d, 2H); 5,01 (dd, 2H); 4,83 (q, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 609 (M + 1). Rt = 6,27 Min.
  • BEISPIEL 494 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-Cyclohexylphenyl)-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04590002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,33–7,22 (m, 8H); 5,03 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 579 (M + 1). Rt = 6,27 Min.
  • BEISPIEL 495 4-({(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-(3-chlorbenzoyl)amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04600001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 12,4 (S, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 6,12 (t, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 2H)
  • BEISPIEL 496 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-Cyclohexylphenyl)-[2-(2,4-difluorphenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04600002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,38–7,32 (m, 3H); 7,27–7,20 (m, 3H); 7,08 (t, 1H); 5,03 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 531 (M + 1). Rt = 5,87 Min.
  • BEISPIEL 497 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(2-Biphenyl-4-yl-acetyl)-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04610001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,10 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,54 (t, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,43 (t, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,26–7,21 (m, 4H); 5,02 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 571 (M + 1). Rt = 6,50 Min.
  • BEISPIEL 498 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[[2-(3-Chlorphenoxy)propionyl]-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04610002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,33 (t, 1H); 7,29 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 7,08 (d, 1H); 6,75, (m, 2H); 5,10 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,82 (q, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 559 (M + 1). Rt = 6,10 Min.
  • BEISPIEL 499 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(2-naphth-2-ylacetyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04620001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 9,95 (m, 1H); 7,92–7,85 (m, 2H); 7,58–7,54 (m, 3H); 7,48 (d, 2H); 7,32 (d, 3H); 7,24 (d, 2H); 5,05 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 545 (M + 1). Rt = 6,23 Min.
  • BEISPIEL 500 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[[3-(2-Chlorphenyl)acryloyl]-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04620002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 7,94 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,53 (t, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,36 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 6,55 (d, 1H); 5,19 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 541 (M + 1). Rt = 6,13 Min.
  • BEISPIEL 501 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[[3-(2-Bromphenyl)acryloyl]-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04630001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 7,91 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,43–7,30 (m, 5H); 7,28 (d, 2H); 6,50 (d br, 1H); 5,19 (s, 2H);
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 587 (M + 1). Rt = 6,23 Min.
  • BEISPIEL 502 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04630002
    • 1H-NMR (DMSO. Isomere 2:1): δ 8,17 + 8,07 (d, 2H); 7,55–7,45 (m, 2H); 7,45–7,30 (m, 4H); 4,80 + 4,64 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 559 (M + 1). Rt = 5,97 Min.
  • BEISPIEL 503 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[3-(2,6-dichlorphenyl)acryloyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04640001
    • 1H-NMR (DMSO. Isomere 1:1): δ 8,18–8,12 (m, 2H); 7,68–7,30 (m, 7H); 6,85 (d, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,79 (s, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 555 (M + 1). Rt = 6,13 Min.
  • BEISPIEL 504 (allgemeines Verfahren (V)) 3-[4-({(2,2-Diphenylethyl)-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino}methyl)benzoylamino]propionsäure
    Figure 04640002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,58 (t, 1H); 8,53 (t, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 7,47–7,26 (m, 28H); 7,20 (d, 2H); 7,15 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 4,52 (t, 2H); 4,41 (s, 2H); 4,08 (d, 2H); 4,03 (d, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 605 (M + 1). Rt = 5,33 Min.
  • BEISPIEL 505 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[[3-(2,6-Dichlorphenyl)acryloyl]-(2,2-diphenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04650001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,55 (t, 1H); 7,84 (dd, 2H); 7,83–7,24 (m, 16); 7,18 + 6,95 (d, 1H); 4,70–4,50 (m, 3H); 4,21 (t, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 601 (M + 1). Rt = 5,33 Min.
  • BEISPIEL 506 (allgemeines Verfahren (V)) 3-[4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino}methyl)benzoylamino]propionsäure
    Figure 04650002
    • 1H-NMR (DMSO. Isomere): δ 8,57 + 8,51 (t, 1H); 7,90 + 7,79 (d, 2H); 7,50–7,30 (m, 6H); 4,74 + 4,60 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 563 (M + 1). Rt = 5,73 Min.
  • BEISPIEL 507 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[((4-Cyclohexylphenyl)-(4-isobutylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04660001
    • HPLC-MS (Verfahren D: m/z = 537 (M + 1). Rt = 6,57 Min.
  • Beispiele 508–519 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 508 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-benzylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04660002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,34–7,30 (m, 4H); 7,26–7,04 (m, 9H); 5,20 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 571 (M + 1). Rt = 6,27 Min.
  • BEISPIEL 509 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(9-oxo-9H-fluoren-4-carbonyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04670001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,17 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,68–7,62 (m, 3H); 7,55–7,50 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,05 (d, 2H); 7,02 (d, 2H); 5,30 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 583 (M + 1). Rt = 5,63 Min.
  • BEISPIEL 510 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(3-trifluormethylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04670002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 7,76 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,59–7,55 (m, 4H); 7,12 (s, 4H); 5,30 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 549 (M + 1). Rt = 5,87 Min.
  • BEISPIEL 511 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-isobutylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04680001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,12 (d, 2H); 7,60–7,28 (m, 6H); 4,80 (m, 2H)
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 517 (M + 1). Rt = 6,50 Min.
  • BEISPIEL 512 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[((4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-benzylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04680002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,07 (d, 2H); 7,60–7,15 (m, 11H)
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 551 (M + 1). Rt = 6,23 Min.
  • BEISPIEL 513 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-isopropoxybenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04690001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,10 (d, 2H); 7,60–7,40 (m, 4H); 4,80–4,70 (m, 3H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 519 (M + 1). Rt = 5,87 Min.
  • BEISPIEL 514 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(3-trifluormethylbenzoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04690002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 8,00–7,70 (m, 3H); 7,65–7,40 (m, 3H); 4,70 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 529 (M + 1). Rt = 5,77 Min.
  • BEISPIEL 515 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl-(naphth-1-ylcarbonyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04700001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 511 (M + 1). Rt = 5,77 Min.
  • BEISPIEL 516 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(1H-indol-4-ylcarbonyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04700002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,20–8,05 (m, 2H); 7,70–7,60 (m, 1H); 7,60–7,45 (m, 3H); 7,28–7,12 (m, 1H); 7,08 (d, 1H); 6,40 (m, 1H); 4,70 (s br 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 500 (M + 1). Rt = 5,03 Min.
  • BEISPIEL 517 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[2-(4-methylsulfonylphenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04710001
    • 1H-NMR (DMSO, Isomere 2:1): Satz 1 (Nebenisomer): δ 8,16 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 4,80 (s, 2H). Satz 2 (Hauptisomer): δ 8,06 (d, 2H); 7,96 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 4,70 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 553 (M + 1). Rt = 4,83 Min.
  • BEISPIEL 518 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Isobutylbenzoyl)-(4-piperidin-1-ylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04710002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 6,96 (d, 2H); 6,80 (d, 2H); 5,10 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 538 (M + 1). Rt = 4,23 Min.
  • BEISPIEL 519 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Benzylbenzoyl)-(4-piperidin-1-ylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04720001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,07 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 7,32–7,28 (m, 4H); 7,25–7,18 (m, 3H); 7,13 (d, 2H); 6,93 (d, 2H); 6,76 (d, 2H); 5,10 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 572 (M + 1). Rt = 4,17 Min.
  • BEISPIEL 520 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-isobutylbenzoyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04720002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,54 (t, 1H); 7,83 (d, 2H); 7,44 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 7,09–7,04 (m, 4H); 7,00 (d, 2H); 5,18 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 541 (M + 1). Rt = 6,17 Min.
  • BEISPIEL 521 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(4-Benzylbenzoyl)-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04730001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,53 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,33–7,20 (m, 9H); 7,08 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 5,10 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 575 (M + 1). Rt = 6,00 Min.
  • BEISPIEL 522 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(9-oxo-9H-fluoren-3-carbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04730002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 587 (M + 1). Rt = 5,40 Min.
  • BEISPIEL 523 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-isopropoxybenzoyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04740001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,52 (t, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,27 (d, 2H); 7,09 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 6,76 (d, 2H); 5,15 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 543 (M + 1). Rt = 5,67 Min.
  • BEISPIEL 524 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(3-trifluormethylbenzoyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04740002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,54 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,75 (d, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 5,20 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 553 (M + 1). Rt = 5,63 Min.
  • BEISPIEL 525 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(4-Benzylbenzoyl)-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04750001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,54 (t, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,50–7,20 (m, 11H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 555 (M + 1). Rt = 6,00 Min.
  • BEISPIEL 526 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-isopropoxybenzoyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04760001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,52 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,45–7,37 (m, 4H): 7,07–6,97 (m, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 523 (M + 1). Rt = 5,60 Min.
  • BEISPIEL 527 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(3-trifluormethylbenzoyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04760002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,54 (s, 1H); 8,00–7-70 (m, 6H); 7,60–7,30 (m 2H); 4,77 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 533 (M + 1). Rt = 5,53 Min.
  • BEISPIEL 528 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(1H-indol-4-carbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04770001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 504 (M + 1). Rt = 5,00 Min.
  • Beispiele 529–555 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 529 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(2,2-Diphenylethyl)-[2-(3-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04770002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 601 (M + 1). Rt = 5,60 Min.
  • BEISPIEL 530 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(2,2-Diphenylethyl)-[2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04770003
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,15 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,50–7,20 (m, 12H); 6,74 (d, 1H); 6,64 (d, 1H); 5,27 (q, 1H); 5,16 (q, 1H); 4,80 (d, 1H); (4,68 (d, 1H); 4,60–4,49 (m, 2H);
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 631 (M + 1). Rt = 5,63 Min.
  • BEISPIEL 531 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(2,2-Diphenylethyl)-[2-(4-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04780001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,13 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 7,50–7,28 (m, 14); 7,20 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 4,65 (s, 1H); 4,55 (t, 1H).
  • BEISPIEL 532 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(2-Benzylsulfanylacetyl)-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04780002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 541 (M + 1). Rt = 6,03 Min.
  • BEISPIEL 533 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(3-phenoxypropionyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04790001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,11 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 7,39–7,30 (m, 3H); 7,26 (d, 2H); 7,03–6,97 (m, 4H); 5,20 (s, 2H); 4,25 (t, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 525 (M + 1). Rt = 5,90 Min.
  • BEISPIEL 534 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(3-naphthalin-1-ylacryloyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04790002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 557 (M + 1). Rt = 6,50 Min.
  • BEISPIEL 535 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4-phenylybutyryl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04800001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 523 (M + 1). Rt = 6,13 Min.
  • BEISPIEL 536 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(2-phenylcyclopropancarbonyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04800002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,09 (d, 2H); 8,04 (d, 2H); 7,44 (d, 4H); 7,40–7,10 (m, 8H); 7,01 (d, 2H); 4,92 (d, 1H); 4,77 (d, 1H); 4,72 (d, 1H); 4,68 (d, 1H); 4,44 (t, 1H); 4,13 (t, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 501 (M + 1). Rt = 5,77 Min.
  • BEISPIEL 537 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(2-Benzylsulfanylacetyl)-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04810001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 521 (M + 1). Rt = 5,87 Min.
  • BEISPIEL 538 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-phenylbut-3-enoyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04810002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 501 (M + 1). Rt = 5,83 Min.
  • BEISPIEL 539 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[2-(2,6-dichlorphenyl)acetyl]amino}methyl)-N-2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04810003
    • 1H-NMR (DMSO) (Molekül liegt als 1:2-Isomere vor): Nebenisomer: δ 8,22 (d, 2H); 4,94 (s, 2H); 3,96 (s, 2H). Hauptisomer: δ 8,10 (d, 2H); 4,68 (s, 2H); 4,30 (s, 2H). Beide Isomere: δ 7,70–7,30 (m).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 543 (M + 1). Rt = 6,20 Min.
  • BEISPIEL 540 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[4-(4-chlorphenyl)-4-oxobutyryl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04820001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 551 (M + 1). Rt = 5,93 Min.
  • BEISPIEL 541 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-oxo-4-phenylbutyryl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04820002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 515 (M + 1). Rt = 5,60 Min.
  • BEISPIEL 542 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[2-(4-chlorphenoxy)propionyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04830001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 539 (M + 1). Rt = 5,97 Min.
  • BEISPIEL 543 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[2-(3-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino)methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04830002
    • 1H-NMR (DMSO) (Isomere): δ 8,18–8,05 (zwei d, 2H); 7,60–7,15 (m, 6H); 4,90–4,60 (zwei s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 559 (M + 1). Rt = 6,03 Min.
  • BEISPIEL 544 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-(3-naphthalin-1-yl-acryloyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04840001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 537 (M + 1). Rt = 6,23 Min.
  • BEISPIEL 545 (allgemeines Verfahren (V)) 4-([(4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-phenylbutyryl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04840002
    • 1H-NMR (DMSO) (Isomere): δ 8,15, 8,11 (d, 2H); 7,45–7,15 (m, 7H); 4,68, 4,65 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 503 (M + 1). Rt = 5,97 Min.
  • BEISPIEL 546 (allgemeines Verfahren (V)) 4-([(4-tert-Butylcyclohexyl)-(3H-inden-1-carbonyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04850001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 499 (M + 1). Rt = 5,67 Min.
  • BEISPIEL 547 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(2-Biphenyl-4-ylacetyl)-(4-tert-butylcyclohexyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04850002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 551 (M + 1). Rt = 6,27 Min.
  • BEISPIEL 548 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[2-(3-chlorphenoxy)propionyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04850003
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,05 (d, 2H); 7,44 (t, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,01 (d, 1H); 5,70 (q, 1H); 4,60–4,70 (dd, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 539 (M + 1). Rt = 5,97 Min.
  • BEISPIEL 549 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[3-(4-chlorphenyl)acroloyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04860001
    • 1H-NMR (DMSO) (Isomere): δ 8,15 (d); 8,11 (d); 7,90 (d); 7,70–7,62 (m); 7,58 (d); 7,55–7,42 (m); 7,03 (d); 5,15 (s); 5,00 (s).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 521 (M + 1). Rt = 6,07 Min.
  • BEISPIEL 550 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(2-phenylpropionyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04860002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 489 (M + 1). Rt = 5,83 Min.
  • BEISPIEL 551 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[3-(3-chlorphenyl)acroloyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04870001
    • 1H-NMR (DMSO) (Isomere): δ 8,15 (d) 8,11 8 (d) 8,00 (s); 7,85–7,75 (m); 7,70–7,40 (m); 7,11 (d); 5,05 (s); 4,85 (s).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 521 (M + 1). Rt = 6,03 Min.
  • BEISPIEL 552 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-tert-Butylcyclohexyl)-[3-(2,6-dichlorphenyl)acryloyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04870002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,16 (d); 8,13 (d); 7,70–7,30 (m); 6,84 (d)
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 555 (M + 1). Rt = 6,23 Min.
  • BEISPIEL 553 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[[2-(2,6-Dichlorphenyl)acetyl]-(4-piperidin-1-ylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04880001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,13 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,41–7,36 (m, 2H); 7,34–7,30 (m, 3H); 7,05 (d, 2H); 6,93 (d, 2H); 5,00 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 479 (M + 1). Rt = 564 Min.
  • BEISPIEL 554 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(4-Piperidin-1-ylphenyl)-[2-(4-trifluormethoxyphenoxy)propionyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04880002
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,10 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,13 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 6,90 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,80 (q, 1H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 610 (M + 1). Rt = 4,83 Min.
  • BEISPIEL 555 (allgemeines Verfahren (V)) 4-{[[3-(2-Chlorphenyl)acryloyl]-(4-piperidin-1-ylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04890001
    • 1H-NMR (DMSO): δ 8,13 (d, 2H); 7,95 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,54–7,45 (m, 5H); 7,15 (d, 2H); 7,01 (d, 2H); 6,58 (d, 1H); 5,13 (s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 542 (M + 1). Rt = 4,37 Min.
  • BEISPIEL 556 (allgemeines Verfahren (V)) 4-({(2,2-Diphenylethyl)-[2-(3-trifluormethoxyphenyl)acetyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04890002
    • 1H-NMR (DMSO) (Isomere): δ 8,56 (t), 8,52 (t); 7,87 (d); 7,81 (d); 7,50–7,22 (m); 7,13 (s); 7,08 (t); 6,99 (s); 4,26 (s); 4,51 (q); 4,43 (s); 4,07 (d); 4,02 (d).
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 605 (M + 1). Rt = 5,37 Min.
  • Beispiele 557–559 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 557 (allgemeines Verfahren (V)) 5-Trifluormethoxy-1H-indol-2-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04900001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 584 (M + 1), Rt = 8,07 Min.
  • BEISPIEL 558 (allgemeines Verfahren (V)) 5-Trifluormethoxy-1H-indol-2-carbonsäure-(4-cyclohexylphenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04900002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 604 (M + 1), Rt = 8,33 Min.
  • BEISPIEL 559 (allgemeines Verfahren (V)) 5-Trifluormethoxy-1H-indol-2-carbonsäure-(4-tert-butylphenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04910001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 578 (M + 1), Rt = 7,78 Min.
  • BEISPIEL 560 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[[4-(4-Chlorphenyl)thiophen-2-carbonyl]-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04910002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,25 (br s, 1H); 8,50 (t, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,42–7,30 (m, 6H); 7,28 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 6,62 (s, 1H); 5,09 (s, 2H); 1,80–1,65 (m, 5H); 1,40–1,15 (m, 5H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,32 Min., m/z = 601 (M + 1).
  • BEISPIEL 561 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(5-Chlorbenzofuran-2-carbonyl)-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04920001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,51 (t, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,67 (s, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,42–7,32 (m, 3H); 7,21 (d, 2H); 7,14 (d, 2H); 6,47 (s, 1H); 5,11 (s, 2H); 1,80–1,65 (m, 5H); 1,45–1,10 (m, 5H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 559 (M + 1), Rt = 7,88 Min.
  • BEISPIEL 562 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(5-chlorbenzofuran-2-carbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04920002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,25 (s, 1H); 8,52 (t, 1H); 7,92–7,70 (m, 4H); 7,50–7,15 (m, 4H); 4,80 (d br, 2H); 4,25–4,00 (d br, 1H); 3,50 (dd, 2H); 1,90–1,50 (m, 6H); 1,10–0,90 (m, 3H); 0,75 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 539 (M + 1). Rt = 7,85 Min.
  • BEISPIEL 563 (allgemeines Verfahren (V)) 3-(4-{[(5-Chlorbenzofuran-2-carbonyl)-(2,2-diphenylethyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 04930001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,52 (t, 1H); 7,80 (s, 3H); 7,58 (d, 1H); 7,50–7,05 (m, 14H); 4,65 (s, 2H); 4,50–4,05 (m, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 581 (M + 1). Rt = 7,17 Min.
  • BEISPIEL 564 (allgemeines Verfahren (V)) 4-(4-Chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäure-(4-tert-butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04930002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 8,10 (m, 3H); 7,85–7,65 (m, 3H); 7,50 (m, 4H); 4,85 (br d, 2H); 4,42 + 4,18 (m br, 1H); 1,95–1,48 (m, 7H); 1,20–1,00 (m, 2H); 0,80 (s, 9H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 577 (M + 1). Rt = 8,37 Min.
  • BEISPIEL 565 (allgemeines Verfahren (V)) 4-(4-Chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäure-(4-cyclohexylphenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04940001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H); 8,05 (d + s, 3H); 7,52 (d, 2H); 7,35 (s, 4H); 7,28 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 6,61 (s, 1H); 5,11 (s, 2H); 1,90–1,65 (m, 5H); 1,60–1,15 (5H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 597 (M + 1). Rt = 8,65 Min.
  • BEISPIEL 566 (allgemeines Verfahren (V)) 4-(4-Chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäure-(2,2-diphenyl-ethyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]amid
    Figure 04940002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,44 (s, 1H); 8,10 (s + d, 3H); 7,60 (d, 2H); 7,45–7,15 (m, 15H); 4,62 (s, 2H); 4,59 (s br, 1H); 4,28 (br s, 2H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 619 (M + 1). Rt = 7,67 Min.
  • BEISPIEL 567 (allgemeines Verfahren (V)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 04950001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,30 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,03 (d, 2H); 7,88 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,48 (m, 3H); 7,38 (d, 1H); 7,20 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 1,85–1,65 (m, 5H); 1,50–1,20 (m, 5H).
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 564 (M + 1), Rt = 7,85 Min.
  • Die folgende Bibliothek von Verbindungen wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren (V) hergestellt. Es ist zu erwarten, dass alle Verbindungen in der Bibliothek vorliegen. Einige der Beispiele sind Vorbereitungsbeispiele.
  • Figure 04950002
  • Figure 04960001
  • Figure 04970001
  • Figure 04980001
  • Figure 04990001
  • Figure 05000001
  • Beispiel 568 ist ein Vorbereitungsbeispiel.
  • BEISPIEL 568 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-hydroxymethyl-4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05010001
  • 4-[3-[3-tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-trifluormethoxyphenyl]-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (0,09 g, 0,12 mmol) (Beispiel 293) wurde in THF (2 ml) gelöst, und eine Lösung Tetrabutylammoniumfluorid in THF (0,4 ml, 0,4 mmol, 1 M) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 6,5 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 35 g Silica und Dichlormethan und 10%igem Ammoniak in Ethanol (80:20) als Eluent gereinigt, um 75 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,52–1,62 (6H, m), 1,68–1,83 (5H, m), 4,50 (2H, d), 4,98 (2H, s), 5,36 (1H, t), 7,16–7,22 (5H, m), 7,40 (2H, d), 7,53 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,95 (2H, d), 8,44 (1H, s), 10,67 (1H, breit)
    HPLC ms (Verfahren B): m/z: 610, Rt = 7,34 Min.
  • BEISPIEL 569 2-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-methylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}ethansulfonsäure
    Figure 05020001
  • 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-methylsulfonyl-4-methylphenyl)ureidomethyl]benzoesäure (300 mg, 0,6 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst. Hydroxybenzotriazol (100 mg, 0,7 mmol) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (130 mg, 0,7 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe von 2-Aminoethansulfonsäure (110 mg, 0,9 mmol) und Diisopropylethylamin (120 mg, 160 μl, 1,0 mmol). Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (40 ml) gegossen, der pH-Wert mit Natriumhydrogensulfat auf eine saure Reaktion eingestellt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (20 g Silicagel) unter Verwendung von Methanol und Dichlormethan (10:90) als Eluent gereinigt, um 0,2 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,05 (s, 1H) 7,78 (d, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 4,95 (s, 2H); 3,5 (q, 2H); 3,17 (s, 3H); 2,66 (t, 2H); 2,54 (s, 3H); 1,27 (s, 9H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 602, Rt = 4,8 Min.
  • BEISPIEL 570 3-(4-{[(cis-4-Cyclohexylcyclohexyl)-(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05030001
  • Einer Lösung von 4-Trifluormethoxybenzylamin (2,76 g, 14,4 mmol) in Methanol (150 ml) wurden 4-(4-Cylohexyl)cyclohexanon (2,60 g, 14,4 mmol) und NaBH(OAc)3 (3,64 g, 17,2 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abgenutscht. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (150 ml) gelöst, mit NaHCO3-Lösung (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die cis- und trans-Isomere wurden durch Flashchromatographie getrennt. Das cis-Isomer zusammen mit einem Nebenprodukt eluierte mit Hexan, Ethylacetat (5:1) und wurde ohne weitere Reinigung und Charakterisierung im nächsten Schritt verwendet. Reines trans-Isomer wurde mit Hexan, Ethylacetat (3:1) eluiert.
  • N-[4-(trans-4-Cyclohexyl)cyclohexyl)]-4-trifluormethoxybenzylamin:
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 0,82–1,17 (m, 11H), 1,59–1,76 (m, 7H), 1,86 (d, 2H), 2,41 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,34 (d, 2H). MS (APCI, pos.): 356,2 (M + 1).
  • Einer Lösung von rohem N-4-(cis-4-Cyclohexylcyclohexyl)-4-trifluormethoxybenzylamin (760 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurden Ethyl-3-[(4-formylbenzoyl)amino]propionat (240 mg, 1,0 mmol) und NaBH(OAc)3 (240 mg, 1,1 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, mit NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und eingeengt. Durch Flashchromatographie (Hexan, Ethylacetat, 3:1) wurde N-[4-({cis-4-Cyclohexyl)cyclohexyl)]-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoyl)-β-alaninethylester (226 mg) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,82–1,86 (m, 23H), 2,49 (m, 1H), 2,64 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,84 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,68 (d, 2H). MS (APCI, pos.): 589,2 (M + 1)
  • Der vorstehende Ester wurde in THF (10 ml) gelöst, und 1 M LiOH-Lösung (0,5 ml) wurde zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden, wurde die Lösung mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton (15 ml) gelöst, abgenutscht und das Filtrat eingeengt. Die Titelverbindung wurde durch HPLC gereinigt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,71–1,87 (m, 20H), 2,37 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 8,53 (t, 1H).
    MS (APCI, pos.): 561,3 (M + 1).
  • BEISPIEL 571 3-(4-{[(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)-(4-trifluormethoxybenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05040001
  • Einer Lösung von N-[4-(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)]-4-trifluormethoxybenzylamin (149 mg, 0,42 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurden Ethyl-3-[(4-formylbenzoyl)amino]propionat (104 mg, 0,42 mmol) und NaBH(OAc)3 (132 mg, 0,62 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde zusätzlicher Aldehyd (100 mg) und zusätzliches NaBH(OAc)3 (132 mg) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 72 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, mit NaHCO3-Lösung (10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Durch Flashchromatographie (Hexan, Ethylacetat, 3:1) wurde die Titelverbindung (74,2 mg) bereitgestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,82–1,77 (m, 21H), 1,89 (d, 2H), 2,38 (tt, 1H), 2,64 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,72 (q, 2H), 4,16 (q, 2H), 6,82 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).
    MS (APCI, pos.): 589,2 (M + 1)
  • Der vorstehende Ester wurde in THF gelöst, und ein Überschuss an 1 M LiOH-Lösung wurde zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden, wurde die Lösung mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton (15 ml) gelöst, durch abgenutscht und das Filtrat eingeengt. Bei Zugabe von Ethylether kristallisierte die Titelverbindung. Ausbeute: 65 mg.
    1H-NMR (DMSO-d6, D2O, NaOD): δ 0,80–1,82 (m, 20H), 2,13 (t, 2H), 2,60 (t, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).
    MS (APCI, pos.): 561,2 (M + 1).
  • Beispiele 572–576 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 572 4-({(4-cis-Cyclohexylcyclohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05060001
  • Einer Lösung von rohem cis-N-4-(4-Cyclohexylcyclohexyl)-4-trifluormethoxybenzylamin (1,70 g) in Dichlormethan (10 ml) wurden Methyl-4-formylbenzoat (500 mg, 3,04 mmol) und NaBH(OAc)3 (500 mg, 2,36 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit NaHCO3-Lösung (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Durch Flashchromatographie (Hexan, Ethylacetat, 9:1) wurde Methyl-4-({(4-cis-cyclohexylcyclohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoat (836 mg) bereitgestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,77–1,85 (m, 20H), 2,50 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
    MS (APCI, pos.): 504,2 (M + 1).
  • Der vorstehende Ester (836 mg, 1,66 mmol) wurde in THF (10 ml) und Methanol (10 ml) gelöst, und 1 M KOH-Lösung (4 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Hexan und Ethylacetat. Ausbeute: 786 mg 4-({(4-cis-Cyclohexylcyclohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoesäure als weißer Feststoff.
    1H-NMR (CD3OD): δ 0,70 (m, 2H), 1,13–1,22 (m, 8H), 1,61–2,00 (m, 10H), 3,38 (t, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,87 (d, 2H). MS (APCI, pos.): 490,2 (M + 1).
  • Einer Lösung der vorstehenden Benzoesäure (250 mg, 0,51 mmol) in DMF (8 ml) wurden Diisopropylethylamin (0,18 ml, 130 mg, 0,61 mmol) und HBTU (228 mg, 0,61 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde 5-Aminotetrazol (105 mg, 1,01 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Bei Zugabe von Ether und Hexan kristallisierte die Titelverbindung. Ausbeute: 26 mg.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,70–0,84 (m, 2H), 1,00–1,80 (m, 18H), 2,40 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).
    MS (APCI, pos.): 557,2 (M + 1).
  • BEISPIEL 573 4-({(4-cis-Cyclohexylcyclohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamid
    Figure 05080001
  • Einer Lösung der vorstehenden 4-({(4-cis-cyclohexylcyclohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoesäure (242 mg, 0,49 mmol) in DMF (8 ml) wurde Diisopropylethylamin (0,18 ml, 130 mg, 0,61 mmol) und HBTU (220 mg, 0,59 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde 5-Aminomethyltetrazol (58 mg, 0,59 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC gerenigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,75–1,80 (m, 20H), 2,45 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 7,28, (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,96 (t, 1H).
    MS (APCI, pos.): 571,2 (M + 1).
  • BEISPIEL 574 4-({(trans-4-Cyclohexylcyclohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05090001
  • Einer Lösung von trans-N-4-(4-Cyclohexylcyclohexyl)-4-trifluormethoxybenzylamin (350 mg, 0,98 mmol) in Dichlormethan wurde Methyl-4-formylbenzoat (160 mg, 0,98 mmol) und NaBH(OAc)3 (310 mg, 1,47 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Zusätzlicher Aldehyd (160 mg) und zusätzliches NaBH(OAc)3 (360 mg) wurden zugesetzt. Es wurde für eine Dauer von 72 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, mit NaHCO3-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Durch Flashchromatographie (Hexan, Ethylacetat, 5:1) wurde Methyl-4-({(4-trans-cyclohexylcyclohexyl)-[4-(trifluormethoxy}benzyl]amino}methyl)benzoat (290 mg) bereitgestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,88–1,31 (m, 11H), 1,59–1,72 (m, 7H), 1,88 (d, 2H), 2,39 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,11 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
    MS (APCI, pos.): 504,2 (M + 1).
  • Das vorstehende Methylbenzoat (290 mg, 0,57 mmol) wurde in THF (5 ml) und Methanol (5 ml) gelöst, und 1 M KOH-Lösung (2 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 90 Minuten unter Rückfluss gekocht, mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Hexan, Ethylacetat, um 4-({(4-trans-Cyclohexylcyclohexyl)-[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}methyl)benzoesäure (252 mg) als weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CD3OD): δ 0,87–1,36 (m, 11H), 1,59–1,72 (m, 7H), 1,73 (d, 2H), 2,41 (m, 1H), 3,64 (s, 4H), 4,11 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,87 (d, 2H).
    MS (APCI, pos.): 490,2,2 (???) (M + 1).
  • Einer Suspension der vorstehenden Benzoesäure (215 mg, 0,44 mmol) in DMF (10 ml) wurden Diisopropylethylamin (0,23 ml, 166 mg, 1,28 mmol) und HBTU (200 mg, 0,53 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde der Lösung 5-Aminotetrazol (180 mg, 1,75 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst, mit Wasser (3 × 10 ml), und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Durch Flashchromatographie (CHCl3, Methanol, 95:5) wurden 110 mg der Titelverbindung erhalten, die durch HPLC weiter gereinigt wurde.
    1H-NMR (CD3OD): δ 0,98–1,27 (m, 9H), 1,64–1,85 (m, 7H), 1,93 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 4,52 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).
    MS (APCI, pos.): 557,3 (M + 1).
  • BEISPIEL 575 4-[1-(4-cis-Cyclohexylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05110001
  • Einer Suspension von Methyl-4-(aminomethyl)benzoat-Hydrochlorid (2,0 g, 10 mmol) (hergestellt gemäß P. M. O'Brien et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 1810–22) in Ethanol (150 ml) wurden 4-(4-Cylohexyl)cyclohexanon (1,8 g, 10 mmol) und NaBH(OAc)3 (2,7 g, 12 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abgenutscht. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (150 ml) gelöst, mit NaHCO3-Lösung (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Cis- und trans-Isomere wurden durch Flashchromatographie getrennt. Das cis-Isomer (340 mg) eluierte mit Hexan, Ethylacetat, 5:1, das trans-Isomer (338 mg) eluierte mit Hexan, Ethylacetat, 1:1.
  • Methyl-4-[4-(cis-4-cyclohexyl)cyclohexyl)aminomethyl)benzoat:
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 0,91–1,75 (m, 20H), 2,75 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,41 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
    • MS (APCI, pos.): 330,2 (M + 1).
  • Methyl-4-[4-(trans-4-cyclohexyl)cyclohexyl)aminomethyl)benzoat:
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 0,87–1,20 (m, 11H), 1,59–1,72 (m, 7H), 1,83 (d, 2H), 2,36 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
    • MS (APCI, pos.): 330,2 (M + 1).
  • Einer Lösung von Methyl-4-[4-(cis-4-cyclohexyl)cyclohexyl)aminomethyl)benzoat (340 mg, 1,03 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde 4-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat (210 mg, 1,03 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, mit 1 N HCl (5 ml), Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Durch Umkristallisation aus Hexan, Ethylacetat 1:1 wurden 290 mg 4-[1-(4-cis-Cyclohexylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester bereitgestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79–1,95 (m, 20H), 3,93 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,08 (d, 2H).
    MS (APCI, pos.): 533,2 (M + 1).
  • Der vorstehende Ester (290 mg, 0,54 mmol) wurde in THF (5 ml) und Methanol (5 ml) gelöst, und 1 M KOH-Lösung (2 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für eine Dauer von 1 Stunde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Hexan, Ethylacetat, um 192 mg 4-[1-(4-cis-Cyclohexylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäure als weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,66–1,80 (m, 20H), 4,04 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,54 (s, 1H). MS (APCI, pos.): 519,1 (M + 1).
  • Einer Lösung der vorstehenden Benzoesäure (192 mg, 0,36 mmol) in DMF (10 ml) wurden Diisopropylethylamin (0,19 ml, 137 mg, 0,72 mmol) und HBTU (190 mg, 0,51 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde 5-Aminotetrazol (74 mg, 0,72 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,66–1,80 (m, 20H), 4,10 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 12,26 (s, 1H).
    MS (APCI, pos.): 586,1 (M + 1).
  • BEISPIEL 576 4-[1-(4-trans-Cyclohexylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05130001
  • Einer Lösung von Methyl-4-[4-(trans-4-cyclohexyl)cyclohexyl)aminomethyl]benzoat (338 mg, 1,03 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 4-(Trifluormethoxy)phenylisocyanat (210 mg, 1,03 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch wurde mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, mit 1 N HCl (5 ml), Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Nach Flashchromatographie (Hexan, Ethylacetat, 5:1) wurden 487 mg 4-[1-(4-trans- Cyclohexylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxypheyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,91–1,41 (m, 12H), 1,61–1,90 (m, 8H), 3,93 (s, 3H), 4,19 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,06 (d, 2H).
    MS (APCI, pos.): 533,2 (M + 1).
  • Der vorstehende Ester (487 mg, 0,99 mmol) wurde in THF (10 ml) und Methanol (5 ml) gelöst, und 1 M KOH-Lösung (4 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 80°C für eine Dauer von 90 Minuten gerührt, mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Hexan, Ethylacetat, um 380 mg 4-[1-(trans-4-cyclohexylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoesäure als weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,91–1,15 (m, 10H), 1,37 (q, 2H), 1,63 (m, 8H), 4,04 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,54 (s, 1H).
    MS (APCI, pos.): 519,1 (M + 1).
  • Einer Lösung der vorstehenden Benzoesäure (380 mg, 0,71 mmol) in DMF (10 ml) wurden Diisopropylethylamin (0,38 ml, 275 mg, 2,12 mmol) und HBTU (320 mg, 0,86 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde 5-Aminotetrazol (150 mg, 1,45 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt.
  • Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Bei Zugabe von Ether kristallisierte die Titelverbindung. Ausbeute: 215 mg.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82–1,18 (m, 10H), 1,40 (q, 2H), 1,63 (m, 8H), 4,03 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,56 (s, 1H), 12,32 (s, 1H), 15,95 (s, 1H).
    MS (APCI, pos.): 586,1 (M + 1).
  • BEISPIEL 577 3-{4-[1-(4-Cyclohexylcycloxexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05150001
  • Diese Verbindung wurde gleichermaßen wie in den Beispielen 575 und 576 unter Verwendung des Ethylesters von 3-Aminopropionat statt 5-Aminotetrazol, gefolgt von Hydrolyse hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,07–0,08 (m, 2H), 1,05–1,13 (m, 5H), 1,32–1,50 (m, 6H), 1,64–1,91 (m, 7H), 2,51 (t, 2H), 3,48 (qt, 2H), 4,07 (brd m, 1H), 4,62 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,46 (brd t, 1H), 8,53 (brd s, 1H), 12, 16 (brd s, 1H).
    MS (APCI, pos): 590,3, 544,0, 518,2, 3,87,2, 388,2,
  • Beispiele 578–579 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 578 5-[1-(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]thiophen-2-carbonsäure(2H-tetrazol-5-yl)amid
    Figure 05160001
  • Einer Lösung von Methyl-5-formylthiophen-2-carboxylat (1,65 g, 9,6 mmol) (hergestellt gemäß C. Goddard, J. Heterocycl. Chem. 28, 1991, 17–28) in Methanol (10 ml) wurde 4-(tert-Butylcyclohexyl)amin (cis/trans-Gemisch) zugesetzt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden wurde der Niederschlag abgenutscht, um 1,82 g 5-[(4-trans-tert-Butylcyclohexylimino)methyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,87 (s, 9H), 1,07–1,17 (m, 3H), 1,51–1,63 (m, 2H), 1,77–1,88 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,36 (s, 1H).
  • Das trans-Imin von Vorstehendem (1,82 g, 5,9 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und NaBH(OAc)3 (1,5 g, 7,1 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit NaHCO3-Lösung (20 ml), Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Durch Flashchromatographie (Hexan, Ethylacetat, 2:1) wurden 692 mg 5-[(4-trans-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester bereitgestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (s, 9H), 1,00–1,15 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
    MS (APCI, pos.): 310,1 (M + 1).
  • Das vorstehende Amin (692 mg, 2,23 mmol) wurde in Dichlormethan (12 ml) gelöst, und 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (454 mg, 2,23 mmol) wurde zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingeengt. Durch Flashchromatographie (Hexan, Ethylacetat, 5:1) wurden 1,1 g 5-[1-(4-trans-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester bereitgestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,87 (s, 9H), 0,98 (t, 1H), 1,12–1,27 (m, 2H), 1,48 (q, 2H), 1,88 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,71 (d, 1H). MS (APCI, pos.): 513,1 (M + 1).
  • Der vorstehende Ester (1,1 g, 2,14 mmol) wurde in THF (15 ml) und Methanol (2 ml) gelöst, und 2 M LiOH-Lösung (5 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Hexan, Ethylacetat, um 745 mg 5-[1-(4-trans-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]thiophen-2-carbonsäure als weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,85 (s, 9H), 0,90 (q, 1H), 1,09 (q, 2H), 1,53 (q, 2H), 1,68 (m, 4H), 4,02 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 8,63 (s, 1H).
  • Einer Lösung der vorstehenden Carbonsäure (400 mg, 0,90 mmol) in DMF (7 ml) wurden Diisopropylethylamin (0,28 ml, 206 mg, 1,60 mmol) und HBTU (360 mg, 0,96 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde 5-Aminotetrazol (136 mg, 1,60 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 72 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Durch Flashchromatographie (Hexan, Ethylacetat, 1:2) wurden 120 mg der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (s, 9H), 0,96 (q, 1H), 1,12 (q, 2H), 1,50 (q, 2H), 1,73 (m, 4H), 3,96 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 12,37 (s, 1H), 15,92 (s, 1H).
    MS (APCI, pos.): 566,1 (M + 1).
  • BEISPIEL 579 1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-1-{4-[(2H-tetrazol-5-ylamino)methyl]benzyl}-3-(4-trifluormethoxyphenyl)harnstoff
    Figure 05180001
  • Einer Suspension von 5-Aminotetrazol (4,25 g, 50 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde Triethylamin (6,9 ml, 5,05 g, 50 mmol) zugesetzt. Der klaren Lösung wurde Terephthaldehydmono(diethylacetal) (10,4 g, 50 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde Platinoxid (150 mg) zugesetzt und das Gemisch bei 50 psi für eine Dauer von 16 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Bei Zugabe von Wasser und konzentrierter Salzsäure kristallisierte der Rückstand. Der Feststoff wurde abfiltriert, um 4-[(2H-Tetrazol-5-ylamino)methyl]benzaldehyd-Hydrochlorid zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,50 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,66 (t, 1H) 7,88 (d, 2H), 9,98 (s, 1H).
    MS (APCI, pos.): 204,0 (M + 1).
  • Einer Suspension des vorstehenden 4-[(2H-Tetrazol-5-ylamino)methyl]benzaldehyd-Hydrochlorids (1,0 g, 4,17 mmol) in Methanol (10 ml) wurde Triethylamin zugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. 4-(tert-Butylcyclohexyl)amin (cis/trans-Gemisch) (650 mg, 4,17 mmol) wurde zugesetzt. Essigsäure wurde zugesetzt, um den pH-Wert auf 6 einzustellen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, und NaBH(OAc)3 (1,0 g, 4,7 mmol) wurde zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und eingeengt. Das rohe {4-[(4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzyl}-(2H-tetrazol-5-yl)amin wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    MS (APCI, pos.): 343,2 (M + 1).
  • Einer Lösung des vorstehenden Amins (288 mg, 0,84 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (180 mg, 0,84 mmol) zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur kristallisierte die Titelverbindung (75 mg) als Gemisch von cis- und trans-Isomeren aus.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80, 0,82 (2s, 9H), 0,92 (m, 1H), 1,09 (q, 2H), 1,34–1,51 (m, 3H), 1,64–1,75 (m, 3H), 4,00 (m, 0,75H), 4,21 (m, 0,25H), 4,35 (d, 2H), 4,53 (s, 1,5H), 4,64 (s, 0,5H), 7,14 (d, 1H), 7,16–7,29 (m, 6H), 7,53 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,46 (s, 0,75H), 8,88 (s, 0,25H).
    MS (APCI, pos.): 546,2 (M + 1). Allgemeines Verfahren (W) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formeln (Is) und (Is'):
    Figure 05200001
    wobei R C1-6-Alkyl ist,
    D und L wie für Formel (I) definiert sind und
    Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesyl oder Tosyl ist.
  • Das allgemeine Verfahren (W) wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • BEISPIEL 580 (allgemeines Verfahren (W) 3-4-trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-(3,5-dichlorbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05210001
  • Schritt 1: Dieser Schritt ist identisch mit demjenigen, der im allgemeinen Verfahren (K), Schritt 1 beschrieben ist.
  • Schritt 2: Einer Lösung des in Schritt 1 erhaltenen Produkts (1,15 g, 3,8 mmol) und von 3,5-Dichlorbenzylchlorid (0,74 g, 3,8 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,79 g 5,7 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss über Nacht gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, um 1,7 g (97%) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(3,5-dichlor-benzyl)amino]methyl}benzoesäuremethylester zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (s, 9H), 1,22–1,59 (m, 5H), 1,78–1,98 (m, 4H), 2,41 (m, 1H), 3,57 (s, 2H)), 3,66 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 9,08 (d, 2H).
    LC-MS (APCI, pos.): 463 (M + 1).
  • In einer anderen Ausführungsform kann Schritt 2 als reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds (D-CHO statt D-CH2-Lea) zusammen mit einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid durchgeführt werden.
  • Schritt 3: Einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (1,7 g) in Methanol (30 ml) wurde 10%-ige wässrige Kaliumhydroxidlösung (10 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 1,6 g (100%) 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl)-(3,5-dichlor-benzyl)amino]methyl}benzoesäure zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 8,01 (s, 9H), 0,9–1,10 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,52 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,60–7,70 (m, 3H), 7,88 (d, 2H), 11,0 (br, 1H).
    LC-MS (APCI, pos.): 449 (M + 1).
  • Schritt 4: Einer Lösung des in Schritt 3 erhaltenen Produkts (1,6 g, 3,7 mmol) in DMF (30 ml) wurden HBTU (1,5 g, 4,0 mmol) und Diisopropylethylamin (1 g, 8 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0°C für eine Dauer von 30 Minuten gerührt, und dann wurde β-Alaninethylester-Hydrochlorid (1,2 g, 8 mmol) bei 0°C zugesetzt. Die Reaktion wurde durch DSC überwacht und das DMF im Vakuum eingedampft, als die Reaktion vollständig war. Das Produkt von Schritt 4 wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
  • Schritt 5: Einer Lösung des Produkts von Schritt 4 (1,7 g) in Methanol (30 ml) wurde 2 M wässrige Lithiumhydroxidlösung (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Diethylether (2 × 30 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extra hiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um ein Rohprodukt zu erhalten, das durch HPLC gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR: (DMSO-d6): δ 0,78 (s, 9H), 0,89 (m, 3H), 1,29 (qt, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,85 (d, 2H), 2,31 (t, 1H), 2,47 (t, 2H), 3,42 (qt, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,47 (t, 1H).
    MS (APCI, pos): 519,2, 521,1
  • BEISPIEL 581 (allgemeines Verfahren (W)) 3-{[(3-Brombenzyl)-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05230001
    • 1H-NMR: (MeOH-d4): δ 1,34–1,37 (m, 5H), 1,70–1,77 (m, 5H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,72 (d, 2H).
    • MS (APCI, pos): 551,1, 552,0
  • BEISPIEL 582 (allgemeines Verfahren (W)) 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(3,5-dichlorbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05240001
    • 1H-NMR: (DMSO-d6): δ 1,20–1,28 (m, 5H), 1,67–1,71 (m, 5H), 2,30 (m, 1H), 2,46 (t, 2H), 3,44 (qt, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,49 (brd t, 1H).
    • MS (APCI, pos): 539,2, 541,0, 542,0
  • BEISPIEL 583 (allgemeines Verfahren (W)) 3-(4-{[(3-Chlorbenzyl)-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05240002
    • 1H-NMR: (DMSO-d6): δ 1,05–1,38 (m, 5H), 1,57–1,80 (m, 5H), 2,29 (br, 1H), 2,46 (t, 2H), 3,42 (q, 2H), 4,68 (d, 4H), 6,53 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,18–7,45 (m, 5H), 7,76 (d, 2H), 8,46 (t, 1H), 12,3 (br, 1H).
    • LC-MS (APCI, pos.): 505 (M + 1).
  • Beispiele 584–585 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 584 (allgemeines Verfahren (W)) 4-{[(3-Brombenzyl)-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05250001
    • 1H-NMR: (DMSO-d6): δ 1,16–1,27 (m, 5H), 1,69–1,72 (m, 5H), 2,29 (brd m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,42 (m, 4H), 8,03 (d, 2H), 12,25 (brd s, 1H), 16,00 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 545,2
  • BEISPIEL 585 (allgemeines Verfahren (W)) 4-{[(3-Chlorbenzyl)-(4-cyclohexylphenyl)amino]methyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05250002
    • 1H-NMR: (DMSO-d6): δ 1,16–1,24 (m, 5H), 1,60–1,70 (m, 5H), 2,30 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 12,36 (s, 1H), 16,04 (brd s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 501,2, 503,1
  • BEISPIEL 586 3-(4-{[(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-(4-trifluormethoxybenzoyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05260001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-{4-[(trans-4-tert-Butylcyclohexylamino)methyl]benzoylamino}propionsäuremethylester mit Trifluormethoxybenzoylchlorid gemäß einem typischen Acylierungsverfahren, gefolgt von Hydrolyse hergestellt.
    1H-NMR: (CDCl3): δ 0,76 (m, 10H), 1,46 (d, 2H), 1,60–1,80 (brd m, 6H), 2,60 (t, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,63 (qt, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 2H).
    MS (APCI, pos): 549,2, 550,2 Allgemeines Verfahren (X) zur Lösungsphasensynthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (It):
    Figure 05270001
    wobei D und E wir für Formel (I) definiert sind.
  • Schritt 1: Lösungen des gewünschten Säurechlorids (0,01 mmol) in Dichlorethan werden in die entsprechende Mulde einer Tiefmuldenplatte mit 1 ml gegeben. Eine Lösung des Hydrazids (0,01 mmol) in Dichlorethan und eine Lösung von Triethylamin (0,05 mmol) in Dichlorethan werden dann allen der Mulden der Tiefmuldenplatte zugesetzt. Man lässt die Reaktionsgemische für eine Dauer von 12 Stunden reagieren.
  • Schritt 2: Den vorstehenden Mulden wird ein Überschuss einer wässrigen 2 M LiOH-Lösung zugesetzt. Nach Rühren der Platten für eine Dauer von mindestens 3 Stunden werden die Lösungsmittel entfernt, um die Rohprodukte zu erhalten.
  • Die Ausgangsmaterialien (Hydrazine) können wir folgt hergestellt werden:
  • Herstellung von 3-{4-[N-4-cis-tert-Butylcyclohexyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester-Hydrochlorid:
    Figure 05280001
  • Fmoc-Hydrazid (12 g, 47,2 mmol) wurde in Ethanol (400 ml) gelöst, und 4-tert-Butylcyclohexanon (8,73 g, 56,6 mmol) wurde zugesetzt. Eisessig (4 ml) wurde zugesetzt und die Lösung für eine Dauer von 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Ethylacetat (600 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaHCO-Lösung (1 × 200 ml), Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um einen gelben Schaum zu erhalten. Durch Reinigung durch Silicagelflashchromatographie, eluierend mit 20%igem Ethylacetat/Hexan, wurde N'-(4-tert-Butylcyclohexyliden)hydrazincarbonsäure-9H-fluoren-9-ylethylester als beigefarbener Schaum (16,9 g, 92% Ausbeute) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 4,29 (d, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,12 (m, 4H), 0,86 (m, 10H).
    APCI [M]+ = 391,2.
  • Die vorstehende Cyclohexylidenverbindung (16,9 g, 43,3 mmol) wurde in wasserfreiem Ethanol (400 ml) gelöst, und PtO2 (200 mg, 0,9 mmol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde unter H2-Atmosphäre (1 atm) bei Raumtemperatur für eine Dauer von 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch eine Silicagelschicht, gefolgt von zwei Volumina Ethylacetat geleitet und eingeengt, um einen gelben Schaum zu erhalten. Durch Reinigung durch Silicagelflashchromatographie, eluierend mit 10%igem Ethylacetat/Hexan wurde N'-(4-cis-tert-Butylcyclohexyl)hydrazincarbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester als weißer Schaum (12 g, 71%ige Ausbeute) erhalten. Durch Eluieren mit 15%igem Ethylacetat/Hexan wird das entsprechende trans-Isomer, N'-(4-trans-tert-Butylcyclohexyl)hydrazincarbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester, (2 g, 12% Ausbeute als weißer Schaum erhalten.
    cis-Isomer: 1H-NMR (300 MHz) (CDCl3): δ 7,78 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 4,48 (d, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,36 (m, 6H), 1,01 (m, 1H), 0,87 (s, 9H).
    APCI [M]+ = 393,2.
  • Das vorstehende cis-Isomer (8 g, 20 mmol) wurde in Acetonitril (200 ml) gelöst, und der 3-(4-Chlormethylbenzoylamino)propionsäureethylester (6 g, 22,4 mmol), Kaliumcarbonat (8,4 g, 61 mmol) und Natriumiodid (katalytisch) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde bei 50°C für eine Dauer von 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (800 ml) verdünnt und mit wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 300 ml), Kochsalzlösung (3 × 300 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um einen goldfarbenen Schaum zu erhalten. Durch Reinigung durch Silicagelflashchromatographie, eluierend mit 50%igem Ethylacetat/Hexan wurde 3-{4-[N-(4-cis-tert-Butylcyclohexyl)-N'-(9H-fluoren-9-ylmethylmethoxycarbonyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester als weißer Schaum (6 g, 47%ige Ausbeute) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,52 (t, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,51 (t, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,25 (t, 2H), 4,17 (d, 2H), 4,04 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,57 (d, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 1,01 (m, 1H), 0,85 (s, 9H).
    APCI [M]+ = 626,3.
  • Der vorstehende Propionsäureethylester (6 g, 9,6 mmol) wurde in DMF (15 ml) gelöst, und Piperidin (1,5 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Eine DSC zeigte die vollständige Umwandlung nach 10 Minuten. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (350 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 100 ml), Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und die organische Schicht direkt auf eine Silicagelsäule, gepackt mit 20%-igem Ethylacetat/Hexan, gefüllt. 1 l des 20%igen Ethylacetat/Hexans wurden durch die Säule gespült, gefolgt von 50%igem Ethylacetat/Hexan, gefolgt von 80%igem Ethylacetat/Hexan, das das Produkt eluierte. Jeder 50-ml-Fraktion, die das Produkt enthielt, wurden 4 ml 1 M HCl/Diethylether zugesetzt. Die Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, um 3-{4-[N-4-cis-tert-Butylcyclohexyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester-Hydrochlorid als orangefarbenen Feststoff (3,6 g, 85,5%ige Ausbeute) zu erhalten. Die Verbindung wurde sofort im nächsten Schritt verwendet.
    APCI [M]+ = 404,3.
  • Herstellung von 3-{4-[N-(1-Ethylpentyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester-Hydrochlorid:
    Figure 05310001
  • Fmoc-Hydrazid (12 g, 47,2 mmol) wurde in Ethanol (400 ml) gelöst, und 2-Ethylhexanal (7,3 g, 56,6 mmol) wurde zugesetzt. Eisessig (4 ml) wurde zugesetzt und die Lösung für eine Dauer von 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. N'-(1-Ethylpentyliden)hydrazincarbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester fiel aus der Lösung aus und wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen und mit Ethanol gespült, um beigefarbene Nadeln (8 g, 47%ige Ausbeute) zu erhalten.
    APCI [M]+ = 365,2.
  • Die vorstehende Ethylpentylidenverbindung (8 g, 21,9 mmol) wurde in wasserfreiem Ethanol (600 ml) gelöst, und PtO2 (150 mg, 0,68 mmol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde unter H2-Atmosphäre (1 atm) bei Raumtemperatur für eine Dauer von 6 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch eine Silicagelschicht, gefolgt von zwei Volumina Ethylacetat geleitet und eingeengt, um einen weißen Schaum zu erhalten. Durch Reinigung durch Silicagelflashchromatographie, eluierend mit 15%igem Ethylacetat/Hexan wurde N'-(1-Ethylpentyl) hydrazincarbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester als weißer Schaum (7 g, 87%ige Ausbeute) erhalten: APCI [M]+ = 367,2.
  • Die vorstehende Ethylpentylverbindung (7 g, 19,1 mmol) wurde in Acetonitril (200 ml) gelöst, und 3-(4-Chlormethylbenzoylamino)propionsäureethylester (5,7 g, 21 mmol) wurde zugesetzt. Kaliumcarbonat (7,9 g, 57,3 mmol) und Natriumiodid (katalytisch) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde bei 50°C für eine Dauer von 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (800 ml) verdünnt und mit wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 300 ml), Kochsalzlösung (3 × 300 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um einen beigefarbenen Schaum zu erhalten. Durch Reinigung durch Silicagelflashchromatographie, eluierend mit 60%igem Ethylacetat/Hexan, wurde 3-{4-[N-(1-Ethylpentyl)-N'-(9H-fluoren-9-ylmethylmethoxycarbonyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester als weißen Schaum (6 g, 52,4%ige Ausbeute) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,51 (t, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 4,05 (q, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,48 (q, 2H), 2,56 (m, 3H), 1,19 (m, 12H), 0,80 (m, 6H).
    APCI [M]+ = 600,3.
  • Die vorstehende Propionsäureethylesterverbindung (2,5 g, 4,2 mmol) wurde in DMF (15 ml) gelöst, und Piperidin (1,5 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Eine DSC zeigte die vollständige Abspaltung der Schutzgruppen nach 10 Minuten. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (350 ml) verdünnt und mit H2O (2 × 100 ml), Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und die organische Schicht direkt auf eine Silicagelsäule, gepackt mit 20%igem Ethylacetat/Hexan, gefüllt. 1 l des 20%igen Ethylacetat/Hexans wurde durch die Säule gespült, gefolgt von 50%igem Ethylacetat/Hexan, gefolgt von 80%igem Ethylacetat/Hexan, das das Produkt eluierte. Jeder 50-ml-Fraktion, die Produkt enthielt, wurden 4 ml 1 M HCl/Diethylether zugesetzt. Die Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, um 3-{4-[N-(1-Ethylpentyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester-Hydrochlorid als orangefarbenen Feststoff (1,2 g, 69,6%ige Ausbeute) zu erhalten. Die Verbindung wurde sofort im nächsten Schritt verwendet.
    APCI [M]+ = 378,2.
  • Figure 05330001
  • Herstellung von (1): Siehe Tamura, Y.; Minamikawa, J.; Ikeda, M. Synthesis 1977, 1.
  • Mesitylensulfonylchlorid (6,75 g, 31 mmol) wurde einer Lösung von Ethylacetohydroxamat (3,2 g, 31 mmol) zugesetzt, und Triethylamin (4,6 ml) in DMF (25 ml) wurde über eine Dauer von 20 Minuten unter Rühren über einem Eisbad zugetropft. Es wurde weiter für eine Dauer von zusätzlichen 20 Minuten bei 0–10°C gerührt und das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser (100 ml) gegossen. Die Lösung wurde für eine Dauer von 10 Minuten gerührt, und ein weißer Feststoff fiel aus. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration aufgefangen und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde mDiethylether (200 ml) gelöst und über MgSO4, getrocknet Die Lösung wurde eingeengt, um einen gebrochen weißen Feststoff zu erhalten, der in heißem Hexan gelöst wurde. Weiße Kristalle bildeten sich, während die Lösung über Nacht in einen Gefrierschrank bei –30°C gegeben wurde. Die Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und für eine Dauer von 1 Stunde zur Trockene abgenutscht, um das Produkt, (1) (6 g, 90%ige Ausbeute) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,71 (s, 2H), 3,84 (q, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,12 (t, 3H).
    APCI [M]+ = 286,1.
  • Herstellung von (2): Siehe Tamura, Y.; Minamikawa, J.; Ikeda, M. Synthesis 1977, 1.
  • Einer Lösung von (1) (2 g, 6,7 mmol) in Dioxan (8 ml) wurde 70%ige Perchlorsäure (1,2 ml) unter Rühren bei 0°C über eine Dauer von 10 Minuten zugetropft. Die Lösung wurde für eine Dauer von zusätzlichen 10 Minuten bei 0–10°C gerührt und das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser (100 ml) gegossen. Die Lösung wurde für eine Dauer von 10 Minuten gerührt, und ein weißer Feststoff fiel aus. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser (200 ml), gefolgt von kaltem Hexan (100 ml) gewaschen und durch Abnutschen für eine Dauer von 1 Stunde getrocknet, um das Produkt, (2), als weißes Pulver (1,4 g, 97%ige Ausbeute) zu erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,24 (bs, 2H), 6,78 (s, 2H), 2,51 (s, 6H), 2,18 (s, 3H).
    APCI [M – NH2]– = 199,0,
  • Herstellung von 3-{4-[N-(4-Cyclohexylphenyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester-Hydrochlorid:
    Figure 05350001
  • 3-{4-[(4-Cyclohexylphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäureethylester (0,6 g, 1,47 mmol) wurde in Dichlormethan (12 ml) gelöst, und O-Mesitylensulfonylhydroxylamin (0,79 g, 3,68 mmol) wurde unter Rühren bei 0°C zugesetzt. Die Lösung rührte für eine Dauer von 20 Minuten. Die Lösung wurde auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und auf eine Silicagelsäule, gepackt mit 25%igem Ethylacetat/Hexan, gefüllt. Das Produkt wurde mit 5%igem Methanol/Ethylacetat eluiert. Jeder 50-ml-Fraktion, die Produkt enthielt, wurden 4 ml 1 M HCl/Diethylether zugesetzt. Die Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, um einen rostfarbenen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst, und Hexan (20 ml) wurde zugesetzt. Ein weißer Niederschlag bildete sich und wurde abfiltriert, gefolgt von Spülen mit Ethylacetat, um 3-{4-[N-(4-Cyclohexylphenyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester-Hydrochlorid als weißen Feststoff (0,1 g, 15%-ige Ausbeute) zu erhalten. Das Produkt wurde in einem Gefrierschrank bei –70°C bis zum nächsten Schritt aufbewahrt.
    APCI [M]+ = 424,2.
  • Beispiele für Produkte, die gemäß dem allgemeinen Verfahren (X) hergestellt wurden. BEISPIEL 587 (allgemeines Verfahren (X)) 3-{4-[N'-(4-Butoxybenzoyl)-N-indan-2-ylhydrazinomethyllbenzoylamino}propionsäure
    Figure 05360001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,91 (t, 3H), 1,41 (quintett, 2H), 1,67 (quintett, 2H), 2,49 (t, 2H, 3,96 (t, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,09–7,18 (m, 2H), 7,10–7,20 (m, 2H), 7,50 (t, 4H), 7,72 (d, 2H), 8,47 (t, 1H), 9,13 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 530,2.
  • BEISPIEL 588 (allgemeines Verfahren (X)) 3-{4-[N-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-N'-(3,5-dichlorbenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05360002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,85 (s, 9H), 1,04 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,16 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,58 (s, 2H), 7, 7 4 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,48 (t, 1H), 9,42 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 548,2, 550,1.
  • BEISPIEL 589 (allgemeines Verfahren (X)) 3-{4-[N-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-N'-(3,4-difluorbenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05370001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,85 (s, 9H), 1,03 (m, 1H), 1,36 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,04 (m, 3H), 7,46 (m, 4H), 7,60 (q, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,47 (t, 1H), 9,30 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 516,2.
  • BEISPIEL 590 (allgemeines Verfahren (X)) 3-{4-[N-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-N'-(3-trifluormethoxybenzoyl)hydrazinomethyl]benzoylamino}propionsäure (AXC 7458, 224 nM, Glu bd assay II)
    Figure 05370002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,87 (s, 9H), 1,08 (m, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,45–7,53 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,44 (t, 1H), 9,38 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos.): 564,2.
  • BEISPIEL 591 (allgemeines Verfahren (X)) 3-(4-{N-(cis-4-tert-Butylcyclohexyl)-N'-[5-[2,4,6-trimethylbenzyl)furan-2-carbonyl]hydrazinomethyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05380001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,86 (s, 9H), 1,10 (s, 1H), 1,25–1,35 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,20 (s, 9H), 2,47 (t, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,48 (t, 1H), 8,90 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
  • Herstellung von 5-(2,4,6-Trimethylbenzyl)furan-2-carbonylchlorid:
  • Schritt A: 1,3,5-Trimethylbenzol (6,85 g, 57 mmol), Methyl-5-chlormethyl-2-furanoat (2,48 g, 14,2 mmol) und Aluminumtrichlorid (2,46 g, 18 mmol) wurden in Dichlormethan (30 ml) für eine Dauer von 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, und die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde eingeengt und durch eine Silicagelsäule geleitet. Hexan wurde als mobile Phase zum Eluieren des Produkts verwendet. Der 5-(2,4,6-Trimethylbenzyl)furan-2-carbonsäuremethylester wurde als gelbes Öl (86%) erhalten.
  • Schritt B: Der Methylester (2,9 g, 11,6 mmol) von Vorstehendem wurde in Methanol (50 ml) gelöst, und 4 M NaOH-Lösung (12 ml, 46,5 mmol) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und unter Verwendung von 1 N HCl sauer gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in Ethylacetat gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die entsprechende Carbonsäure als hellgelber Feststoff (2,7 g, 98%) erhalten.
  • Schritt C: Die Furanylcarbonsäure (2,59 g, 0,6 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und Thionylchlorid (10 ml, 106 mmol) wurde zugetropft. Die Reaktion wurde für eine Dauer von 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Silicagel-Stecksäule unter Verwendung von Dichlormethan geleitet. Das 5-(2,4,6-Trimethylbenzyl)furan-2-carbonylchlorid wurde als gelber Feststoff nach Abdampfen des Lösungsmittels (2,7 g, 97%) erhalten.
    MS (APCI, pos.): 602,3 BEISPIEL 592 (allgemeines Verfahren (X)) 3-(4-{N-(4-Cyclohexylphenyl)-N'-[5-(2,4,6-trimethylbenzyl)furan-2-carbonyl]hydrazinomethyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05390001
    1H-NMR (Aceton-d6): δ 1,20–1,38 (m, 5H), 1,70–1,80 (m, 5H), 2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,41 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 3,65 (qt, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 9,61 (s, 1H).
    MS (APCI, pos): 620,2, 621,3. Allgemeines Verfahren (Y) zur Lösungsphasenherstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Im):
    Figure 05400001
    wobei
    E und D wie für Formel (1) definiert sind und
    R C1-6-Alkyl ist.
  • Beispiele 593–604 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 593 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05400002
  • 4-Cyclohex-1-enylanilin:
  • Ein Gemisch aus Cyclohexanon (50 g, 0,325 mol) und Anilin (95 g, 1 mol) in 12 M HCl (100 ml) und Ethanol (15 ml) wurde bei 110°C für eine Dauer von vier Tagen unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit 6 M NaOH-Lösung basisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um ein braunes Öl zu erhalten. Etwa die Hälfte des Rohprodukts wurde in eine Silicagelsäule eingebracht und mit 5%igem Ethylacetat/Hexan eluiert, um das gewünschte Produkt zusammen mit Anilin zu erhalten. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit 1 N HCl extrahiert und abgetrennt. Durch Zugabe von Kochsalzlösung zu der wässrigen Schicht wurde das 4-Cyclohex-1-enylanilin als cremefarbener Feststoff (9 g) ausgefällt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,50–1,60 (m, 2H), 1,60–1,70 (m, 2H), 2,10–2,15 (m, 2H), 2,20–2,30 (brd s, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,90 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
  • Schritt A: Einer Lösung von E-NH2 (z.B. 4-Cyclohexenylanilin, hergestellt wie vorstehend beschrieben) (0,023 mol) und Methyl-4-formylbenzoat (3,77 g, 0,023 mol) in Dichlormethan (50 ml) und Methanol (15 ml) wurde eine katalytische Menge Essigsäure zugesetzt. Nach Rühren der Lösung für eine Dauer von 3 Stunden wurde Na(OAc)3BH (24 g, 0,115 mol) zugesetzt. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (3×), Kochsalzlösung (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff zu erhalten. Das Rohprodukt wurde in eine Silicagelsäule eingebracht und mit Ethylacetat/Hexan (5/95) eluiert, um 4-[(4-Cyclohex-1-enylphenylamino)methyl]benzoesäuremethylester (5 g, 0,015 mol) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,56 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,34 (d, 2H), 5,89 (t, 1H), 6,34 (t, 1H), 6,49 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
    MS (APCI, pos): 322,1, 323,1.
  • Schritt B: Der vorstehende 4-[(4-Cyclohex-1-enylphenylamino)methyl]benzoesäuremethylester (5 g, 0,015 mol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und Diisopropylethylamin (5,8 g, 0,045 mol) wurde zugesetzt. Dieser Lösung wurde ein Isocyanat (z.B. 3,5-Dichlorphenylisocyanat) (0,018 mol) zugesetzt. Nach Rühren des Reaktionsgemischs für eine Dauer von 3 Stunden wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl (2×), Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in eine Silicagelsäule eingebracht und mit Ethylacetat/Hexan (10/90) eluiert, um 4-[3-(3,5-Dichlorphenyl-1-(cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester (4 g) zu erhalten.
    MS (APCI, pos): 509,0, 510,0, 511,1.
  • Schritt C: Einer Lösung des vorstehenden 4-[3-(3,5-Dichlorphenyl-1-(cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]benzoesäuremethylester (1,5 g, 2 mmol) in THF (30 ml) und Methanol (10 ml) wurde ein Überschuss an 2 M LiOH-Lösung (10 ml) zugesetzt. Nach Rühren des Reaktionsgemischs für eine Dauer von 3 Stunden wurde die Lösung eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N HCl (2×), H2O (2×), Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt als Öl erhalten. Das Öl wurde in Dichlormethan aufgenommen. Durch Stehenlassen kristallisierte 4-[3-(3,5-Dichlorphenyl-1-(cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]benzoesäure (1,2 g, quantitativ) aus der Lösung aus.
  • Schritt D: Einer Lösung der vorstehenden Benzoesäure (0,4 g, 0,81 mmol) in DMF (4 ml) wurden HBTU (0,37 g, 0,90 mmol), Diisopropylethylamin (0,30 g, 2,4 mmol) und 5-Aminotetrazol (0,24 g, 2,4 mmol) zugesetzt. Nach Rühren der Lösung für eine Dauer von 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl (3×), Kochsalzlösung (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingeengt. Durch Zugabe von Dichlormethan zu dem Öl fiel die Titelverbindung als cremig weißer Feststoff (200 mg, 0,36 mmol) aus.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,52–1,78 (m, 4H), 2,08–2,25 (br, 2H), 2,26–2,40 (br, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,19 (br, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,36–7,50 (dd, 4H), 7,62 (s, 2H), 8,03 (d, 2H), 12,37 (s, 1H), 16,02 (s, 1H).
    LC-MS (APCI, pos.): 562 (M + 1). BEISPIEL 594 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(1H-indol-5-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05430001
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,12–1,46 (m, 5H), 1,62–1,83 (m, 5H), 5,01 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,05–7,08 (q, 1H), 7,17–7,29 (m, 6H), 7,48 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 10,9 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 16,0–16,2 (br, 1H).
    MS (APCI, pos.): 535 (M + 1). BEISPIEL 595 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3,4-dichlorbenzyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05440001
    1H-NMR: (DMSO-d6): δ 1,20 (m, 1H), 1,30–1,50 (m, 4H), 1,60–1,70 (m, 5H), 4,21 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 12,30 (s, 1H), 16,00 (brd s, 1H).
    MS (APCI, pos): 578,1, 579,1, 580,1 BEISPIEL 596 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-((1S)-1-phenylethyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05440002
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,15–1,45 (m, 9H), 1,64–1,80 (m, 5H), 4,82–4,98 (m, 3H), 6,16 (d, 2H), 7,08–7,38 (m, 11H), 7,98 (d, 2H), 11,0 (br, 1H).
    LC-MS (APCI, pos.): 524 (M + 1). BEISPIEL 597 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyll-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05450001
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,10–1,90 (m, 10H), 2,30 (br, 1H), 5,02 (s, 2H), 7,18–7,40 (m, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,95–8,20 (m, 5H), 9,14 (s, 1H), 12,34 (s, 1H).
    LC-MS (APCI, pos.): 589 (M + 1). BEISPIEL 598 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-((1R)-1-phenylethyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05450002
    1H-NMR (Aceton-d6): δ 1,18–1,48 (m, 9H), 1,68–1,88 (m, 4H), 2,52 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,37 (d, 1H), 7,15–7,35 (m, 9H), 7,47 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 11,3 (br, 1H).
    LC-MS (APCI, pos.): 524 (M + 1). BEISPIEL 599 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[3-(4-Cyano-3-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05460001
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 587, Rt = 7,65 Min.
    1H-NMR (DMSO6): δ 1,55–1,63 (2H, m), 1,68–1,76 (2H, m), 2,17 (2H, breit), 2,35 (2H, breit), 5,05 (2H, s), 6,20 (1H, breit), 7,28 (2H, d), 7,43 (4H, dd), 8,02 (5H, m), 8,18 (1H, s), 9,20 (1H, s), 12,35 (1H, s).
    Mikroanalyse: berechnet für C30H25F3N8O2, 0,5 mol H2O:
    60,50% C; 4,40% H; 18,81% N; Gefunden:
    60,80% C; 4,49% H; 18,51% N. BEISPIEL 600 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)ureidomethyl]-N-2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05460002
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 582, Rt = 7,75 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,20–1,45 (5H, m), 1,65–1,85 (5H, m), 5,00 (2H, s), 7,22 (4H, m), 7,38 (1H, t), 7,48 (2H, d), 7,80 (1H, breit), 7,92 (1H, d), 8,03 (2H, d), 8,62 (1H, s), 12,4 (1H, breit). BEISPIEL 601 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[3-(4-Brom-3-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05470001
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 641, Rt = 8,2 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55–1,65 (m, 2H), 1,67–1,77 (m, 2H), 2,19 (breit, 2H), 2,35 (breit, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,45 (dd, 4H), 7,72 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 12,4 (breit, 1H).
    Mikroanalyse: berechnet für C29H25BrF3N7O2:
    54,39% C; 3,93% H; 15,31% N. Gefunden:
    54,25% C; 4,02% H; 15,16% N. BEISPIEL 602 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(3-methoxy-5-trifluormethylphenyl)ureidomethyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05480001
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 574, Rt = 7,85 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (9H, s), 0,96 (1H, m), 1,14 (2H, m), 1,44 (2H, m), 1,73 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,08 (1H, m), 4,68 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,42 (2H, d), 7,46 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,05 (2H, d), 8,71 (1H, s), 12,36 (1H, s).
    Mikroanalyse: berechnet für C28H34F3N7O3:
    58,63% C; 5,97% H; 17,09% N; Gefunden:
    58,45% C; 6,29% H; 17,04% N. BEISPIEL 603 (allgemeines Verfahren (Y)) 4-[3-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-(cis-4-tert-butylcyclohexyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05480002
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 512, Rt = 8,20 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (9H, s), 1,20 (1H, m), 1,35 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,77 (2H, m), 4,31 (1H, m), 4,76 (2H, s), 7,42 (2H, d), 7,61 (1H, s), 8,05 (2H, d), 8,26 (2H, s), 9,12 (1H, s), 12,32 (1H, s). BEISPIEL 604 4-[1-(4-Cyclopropylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05490001
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,2 (s, breit), 8,59 (1H, s), 8,03 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,22 (2H, d), 4,63 (2H, breit), 4,12 (1H, m), 1,80–1,00 (9H, m), 0,49 (2H, m), 0,35 (2H, m).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 544, Rt = 7,70 Min. Allgemeines Verfahren (Z) zur Lösungsphasenherstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Iv):
    Figure 05490002
    wobei
    E und D wie für Formel (1) definiert sind und
    R C1-6-Alkyl ist.
  • BEISPIEL 605 (allgemeines Verfahren (Z)) 3-{4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05500001
  • Schritte A bis C dieses allgemeinen Verfahrens (Z) gleichen den Schritten A bis C des allgemeinen Verfahrens (Y).
  • Schritt D: Einer Lösung der vorstehenden Benzoesäure (0,4 g, 0,81 mmol, hergestellt wie in Schritt C) in DMF (4 ml) wurden HBTU (0,37 g, 0,90 mmol), Diisopropylethylamin (0,30 g, 2,4 mmol) und Ethyl-3-aminopropanoat-Hydrochlorid (0,30 g, 2,4 mmol) zugesetzt. Nach Rühren der Lösung für eine Dauer von 16 Stunden wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl (3×), Kochsalzlösung (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Sirup eingeengt. Das Rohmaterial wurde in eine Silicagelsäule eingebracht und mit Ethylacetat/Hexan (1/3 to 4/6) eluiert, um 3-{4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäureethylester in quantitativer Ausbeute zu erhalten.
  • Schritt E: Der wie in Schritt D hergestellte Propionsäureethylester wurde in THF (6 ml) und MeOH (3 ml) gelöst. Eine 2 M LiOH-LÖsung (3 ml) wurde dann zugesetzt und die Reaktion bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N HCl (2×), Kochsalzlösung (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet filtriert und zu einem Sirup eingeengt. Durch Zugabe von Hexan, gefolgt von Verreiben wurde die Titelverbindung (270 mg, 0,48 mmol) als cremefarbener Feststoff ausgefällt.
    1H-NMR (Aceton-d6): δ: 1,58–1,85 (m, 4H), 2,15–2,28 (m, 2H), 2,32–2,44 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,63 (q, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,24 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,38–7,48 (m, 4H), 7,61 (d, 2H), 7,70–7,88 (m, 4H), 10,7 (br, 1H).
    LC-MS (APCI, pos.): 567 (M + 1).
  • BEISPIEL 606 (allgemeines Verfahren (Z)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(3,4-dichlorbenzyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05510001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (m, 1H), 1,34 (t, 4H), 1,70 (m, 1H), 1,75 (d, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,45 (qt, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,56 (t, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,19–7,27 (m, 5H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,48 (t, 1H), 12,21 (s, 1H).
    • MS (APCI, pos): 582,1, 583,1, 584,1
  • BEISPIEL 607 (allgemeines Verfahren (Z)) 3-{4-1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(1H-indol-5-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05520001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ: 1,12–1,45 (m, 5H), 1,63–1,87 (m, 5H), 2,40–2,55 (br, 2H), 3,43 (q, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 7,0–7,08 (q, 1H), 7,13–7,29 (m, 6H), 7,36 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,48 (t, 1H), 10,9 (s, 1H).
    • LC-MS (APCI, pos.): 539 (M + 1).
  • BEISPIEL 608 (allgemeines Verfahren (Z)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-((1R)-1-phenylethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05520002
    • 1H-NMR (Aceton-d6): δ 1,18–1,48 (m, 9H), 1,68–1,90 (m, 4), 2,51 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 3,63 (q, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 7,08–7,3 5 (m, 11H), 7,70–7,82 (m, 3H), 10,7 (br, 1H).
    • LC-MS (APCI, pos.): 528 (M + 1).
  • BEISPIEL 609 (allgemeines Verfahren (Z)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-((1S)-1-phenylethyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05530001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,12–1,40 (m, 9H), 1,62–1,85 (m, 5H), 2,50 (t, 2H), 3,43 (q, 2H), 4,78–4,95 (m, 3H), 6,09 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,14–7,34(m, 9H), 7,73 (d, 2H), 8,44 (s, 1H), 12,15 (s, 1H).
    • LC-MS: (APCI, pos.): 528 (M + 1).
  • BEISPIEL 610 (allgemeines Verfahren (Z)) 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-[(1R)-1-(2-naphthyl)ethyl]ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05530002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,15–1,86 (m, 14H), 2,50 (t, 2H), 3,44 (q, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,06 (t, 1H), 6,26 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,43–7,50 (m, 3H), 7,68–7,76 (m, 3H), 7,80–7,91 (m, 3H), 8,44 (s, 1H), 12,13 (s, 1H).
    • LC-MS (APCI, pos.): 578 (M + 1).
  • BEISPIEL 611 2-{4-[1-[4-(2-Carboxyethylcarbamoyl]benzyl]-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureido]cyclohexyl}-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 05540001
  • Reaktionsschema:
    Figure 05540002
  • Ethyl-2-{1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-2-methylpropanoat:
  • Einer Lösung von Diisopropylamin (10,1 g, 0,1 mol) in THF (50 ml) bei –78°C wurde n-Butyllithium (48 ml einer 2 M Lösung in Hexan) innerhalb einer Dauer von 15 Minuten zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde Ethylisobutyrat (11,6 g, 0,1 mol) innerhalb einer Dauer von 15 Minuten zugetropft. Nach zusätzlichen 15 Minuten bei –78°C wurde eine vorgekühlte Lösung von 1,4-Cyclohexandionmonoethylenketal in THF (80 ml) über eine Kanüle innerhalb einer Dauer von 15 Minuten zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 2 Stunden bei –78°C ließ man das Gemisch Raumtemperatur erreichen. Es wurde auf Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen und mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 22 g farbloses Öl zu erhalten; GC-MS (pos.): 273, 255, 181.
  • Das Rohmaterial wurde in Pyridin (80 ml) gelöst, und Thionylchlorid (7,5 ml) wurde unter Kühlen in einem Eisbad zugetropft. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur wurden Wasser (100 ml) und Ether (300 ml) zugesetzt. Die zwei Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit 1 N HCl (3 × 50 ml), Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 18,3 g Ethyl-2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-2-methylpropanoat als farbloses Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,22 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,74 (t, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (q, 2H), 5,50 (s, 1H).
    GC-MS (pos.): 255, 181.
  • N-{4-[([3-(2-Ethoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)cyclohexyl]{[4-(trifluormethoxy)anilino]carbonyl}amino)methyl]benzoylamino}propionsäure:
  • Einer Lösung von Ethyl-2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)-2-methylpropanoat (694 mg, 3,51 mmol) in THF (5 ml) wurde 1 N HCl zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 72 Stunden gerührt, mit Natriumbicarbonatlösung (20 ml) verdünnt und mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 666 mg farbloses Öl zu erhalten, GC-MS (pos.) 211, 138. Das Material wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, und 20 mg Pd/C (10%iges Pd) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Celite abgenutscht und das Filtrat eingeengt, um 670 mg farbloses Öl zu erhalten. Dieses Material wurde in DMF (10 ml) und THF (10 ml) gelöst, und N-[4-(Aminomethyl)benzoylamino]propionsäure (700 mg, 3,14 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (1,0 g, 4,7 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von fünf Tagen gerührt und abgenutscht. Das Filtrat wurde eingeengt und zusammen mit Methanol und Dichlormethan eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, und Triethylamin (1 ml) und 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (650 mg, 3,20 mmol) wurden zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch abgenutscht und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, mit 1 N HCl (2 × 50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Durch Flashchromatographie über Silicagel, eluierend mit Chlorform/Methanol, 9:1, wurde die Titelverbindung bereitgestellt.
    1H-NMR (CD3OD): δ 1,06 (s, 1H), 1,09 (s, 6H), 1,22 (t, 2H), 1,46–1,85 (m, 8H), 2,69 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,03–4,15 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,34–7,41 (m, 4H), 7,77 (d, 2H).
    MS (APCI, pos.): 622,2
  • BEISPIEL 612 3-({6-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureidomethyl]pyridin-3-carbonyl}amino)propionsäure
    Figure 05560001
  • Reaktionsschema:
    Figure 05570001
  • Einer Lösung von 6-Methylnikotinsäure (4,9 g, 35,7 mmol) in DMF (50 ml) wurden HBTU (16,2 g, 42,8 mmol) und Diisopropylethylamin (11,0 g, 85 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0°C für eine Dauer von 30 Minuten gerührt, und β-Alaninethylesterhydrochlorid (6,57 g, 42,8 mmol) wurde bei 0°C zugesetzt. Die Reaktion wurde durch DSC überwacht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) gelöst. NCS (5,2 g, 38,9 mmol) und eine katalytische Menge Benzoylperoxid wurde zugesetzt. Nach Kochen unter Rückfluss für eine Dauer von 2 Stunden wurde das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit Hexan/Ethylacetat, 1:1 wurde Ethyl-3-{[(6-chlormethyl-3-pyridinyl)carbonyl}aminopropanoat als weißer Feststoff (2,9 g, Gesamtausbeute 30%) bereitgestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ: 1,20 (t, 3H), 2,55 (t, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,94 (s, 1H).
  • Einer Lösung von Ethyl-3-{[(6-chlormethyl-3-pyridinyl)carbonyl}aminopropanoat (4,0 g, 14,8 mmol) in DMSO (40 ml) wurden KH2PO4 (2,6 g, 14,8 mmol), K2HPO4 (1,0 g, 7,4 mmol) und Natriumbromid (1,5 g, 14,8 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff für eine Dauer von 6 Stunden auf 100°C erwärmt. Eine DSC zeigte den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials. Das Gemisch wurde auf Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Dieses Material (Aldehyd) wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Das Rohmaterial (283 mg) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und tert-Butylcyclohexylamin (70 mg, 0,45 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (190 mg, 0,89 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung (20 ml), Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Durch Flashchromatographie über Silicagel, eluierend mit Chlorform:Methanol:Ammoniak:Wasser, 90:10:0,5:0,5, wurde das gewünschte sekundäre Amin (190 mg) bereitgestellt; MS (APCI, pos.): 390,2.
  • Dieses Material wurde in Chlorform (5 ml) gelöst, und 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (150 mg, 0,73 mmol) wurde zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden wurde das Gemisch eingeengt. Durch Flashchromatographie über Silicagel, eluierend mit Hexan:Ethylacetat, 1:1, wurde der Ethylester der Titelverbindung (225 mg) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (s, 9H), 0,91–1,84 (m, 9H), 1,27 (t, 3H), 2,66 (t, 2H), 3,74 (q, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).
  • Das vorstehende Material wurde in THF (5 ml) gelöst, und 1 M LiOH-Lösung (1 ml) wurde zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Dauer von 3 Stunden wurde die Lösung mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform (20 ml) gelöst, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Titelverbindung kristallisierte mit Dichlormethan durch Zugabe von Hexan aus.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (s, 9H), 0,93–1,75 (m, 9H), 2,50 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
    MS (APCI, pos.): 565,1.
  • BEISPIEL 613 3-(4-{[(trans-4-tert-Butylcyclohexyl)-(3-methylsulfonylbenzyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05590001
  • Reaktionsschema:
    Figure 05600001
  • Einer Lösung von 3-Methylsulfonylbenzoesäure (10 g, 50 mmol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann auf ein Drittel des Volumens eingeengt. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit 10%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen wurden 8,6 g (81%) Methyl-3-methylsulfonylbenzoat erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,11 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,68 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 6,00 (s, 1H).
  • Einer Lösung von Methyl-3-methylsulfonylbenzoat (4,4 g, 20,3 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde Lithiumaluminumhydrid (7 ml, 1,0 M Lösung in THF) über eine Spritze bei 0°C zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, um 3-Methylsulfonylbenzylalkohol (3,5 g, 93%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,02 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,89 (s, 1H).
  • Einer Lösung von 3-Methylsulfonylbenzylalkohol (3,5 g, 28,6 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Pyridiniumchlorchromat (PCC) (9,1 g, 42,2 mmol) zugesetzt Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 3 Stunden gerührt. Nach Aufarbeiten und Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit Hexan:Ethylacetat, 1:1, wurde 3-Methylsulfonylbenzaldehyd als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,09 (s, 3H), 7,75 (t, 1H), 8,10–8,21 (2d, 2H), 8,40 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
  • Einer Lösung von 3-Methylsulfonylbenzaldehyd (0,93 g, 5,1 mmol) und Ethyl-3-({[4-(tert-butyl)cyclohexyl]amino}methyl)benzoyl]amino}propanoat (1,9 g, 5,1 mmol) in trockenem DMF (50 ml) wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (1,6 g, 7,5 mmol) und eine katalytische Menge Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit 2 M wässriger LiOH-Lösung verseift. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch wurde mit 2 M HCl angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,78 (s, 9H), 0,81–0,96 (br, 3H), 1,18–1,39 (br, 2H), 1,71–1,98 (m, 4H), 2,40 (t, 1H), 2,56 (br, 2H), 3,53 (m, 6H), 7,25–7,86 (m, 8H).
    LC-MS (APCI, pos.): 529 (M + 1).
  • BEISPIEL 614 3-{4-[3-(3,5-Bis trifluormethyl)phenyl)-1-spiro[5,5]undec-3-ylureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05620001
  • Die Titelverbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 89 beschrieben hergestellt.
    1H-NMR (DMSO): δ 12,20 (s br, 1H); 9,05 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,22 (s, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,32 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,08 (t br, 1H); 3,48 (q, 2H); 1,70–1,05 (m, 18H)
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 628 (M + 1). Rt = 8,30 Min.
  • Spiro[5,5]undecan-3-on wurde wie von Rice et al., J. Org. Chem., 26, 2637–2640, (1964) beschrieben hergestellt.
  • Beispiele 615–617 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 615 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(6-trifluormethoxybenzothiazol-2-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05630001
  • Die Titelverbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 341 beschrieben hergestellt,
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (9H, s), 5,14 (2H, s), 7,20–7,42, (7H, m), 7,48 (2H, d), 7,98, (1H, s), 8,08 (2H, d), 12,40 (1H, s).
  • BEISPIEL 616 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(6-methylsulfonylbenzothiazol-2-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05630002
  • Die Titelverbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 341 beschrieben hergestellt,
    HPLC-MS (Verfahren C): Rt = 5,07 Min., m/z = 631 (M + 1).
  • BEISPIEL 617 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(6,7-(tetrafluorethylendioxy)benzothiazol-2-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05640001
  • 6,7-(Tetrafluorethylendioxy)benzothiazol-2-ylamin wurde aus 6-Amino-2,2,3,3-tetrafluor-1,4-benzodioxen unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens, beschrieben in Stuckwisch C. G. J. Am. Chem. Soc. 1949 71, 3417 hergestellt:
    Einer Suspension von 6-Amino-2,2,3,3-tetrafluor-1,4-benzodioxen (2 g, 9 mmol) und Natriumthiocyanat (3,5 g, 43 mmol) in Essigsäure (16 ml) wurde unter Rühren Brom (1,4 g, 9 mmol), gelöst in Essigsäure (7 ml) zugetropft, während die Temperatur unter 35°C gehalten wurde. Nach Zugabe des gesamten Broms wurde das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden gerührt und dann filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Vereinigte/s Filtrat und Waschungen wurden mit konzentriertem wässrigem Ammoniak neutralisiert. Das Filtrat wurde abfiltriert, getrocknet und aus Toluol/Hexan umkristallisiert, um 6,7-(Tetrafluorethylendioxy)benzothiazol-2-ylamin zu erhalten.
  • Das vorstehende 6,7-(Tetrafluorethylendioxy)benzothiazol-2-ylamin wurde zu der Titelverbindung unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie vorstehend beschrieben umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 5,5 (2H, br s), 7,30 (1H, s), 7,37, (1H, s).
    HPLC-MS (Verfahren B): Rt = 8,72 Min., m/z = 683 (M + 1).
  • BEISPIEL 618 3-(4-{[(3-Fluor-5-trifluormethylbenzoyl)spiro[5.5]undec-3-yl-amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05650001
  • 3-[4-(Spiro[5,5]undec-3-ylaminomethyl)benzoylamino]propionsäureethylester wurde durch reduktive Alkylierung von 3-(4-Aminomethylbenzoylamino)propionsäureethylester mit Spiro[5,5]undecan-3-on hergestellt. 3-[4-(Spiro[5,5]undec-3-ylaminomethyl)benzoylamino]propionsäureethylester (200 mg, 499 μmol) wurde in Acetonitril (5 ml) und Diisopropylethylamin (170 μl) gelöst und über einem Eisbad gekühlt. Im Handel erhältliches 3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid (136 mg, 602 μmol), gelöst in Acetonitril (5 ml), wurde zugetropft. Die Reaktion war wie durch HPLC gezeigt innerhalb einer Stunde vollständig. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und Wasser (10 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt, gefolgt von gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml). Das Produkt wurde unter Verwendung von Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlö sung (20 ml) gewaschen. Durch Trocknen der organischen Phasen über MgSO4 und Abdampfen des Lösungsmittels wurde 3-(4-{[(3-Fluor-5-trifluormethylbenzoyl)spiro[5,5]undec-3-yl-amino]methyl}benzoylamino)propionsäureethylester (295 mg) erhalten, der unter Verwendung von Natriumhydroxid hydrolysiert wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO): δ 8,45 (t, 1H); 7,75–7,15 (m, 7H); 4,70 + 4,50 (s + s, 2H); 2,30 (t, 2H); 1,70–0,70 (m, 18–20H).
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 563 (M + 1). Rt = 3,46 Min.
  • BEISPIEL 619 3-(4-{[(Benzo[b]thiophen-2-carbonyl)spiro[5,5]undec-3-ylamino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05660001
  • Hergestellt gleichermaßen wie in Beispiel 619 beschrieben.
    1H-NMR (DMSO): δ 12,30 (s br, 1H); 8,51 (t, 1H); 8,05–7,55 (m, 5H); 7,50 (m 4H); 4,70 (s, 2H); 3,30 (s br, 2H); 1,80–0,90 (m, 18H).
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 533 (M + 1). R, = 3,51 Min.
  • Das Benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid wurde durch Zugabe von Toluol (2 ml), DMF (2 Tropfen) und Thionylchlorid (50 μl) zu Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure hergestellt. Durch Erwärmen des Gemischs unter Rückfluss für eine Dauer von 5 Stunden, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 620 ist ein Vorbereitungsbeispiel.
  • BEISPIEL 620 4-[3-(3-Methylsulfonylphenyl)-1-spiro[5,5]undec-3-ylureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05670001
  • 4-Aminomethylbenzoesäuremethylester-Hydrochlorid (1,45 g, 7,2 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (50 ml) suspendiert, und gesättigte wässrige Kaliumcarbonatlösung wurde zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht mit einem anderen Teil 1,2-Dichlorethan (50 ml) extrahiert. Den vereinigten organischen Phasen wurde Eisessig (435 μl, 7,6 mmol) zugesetzt, gefolgt von Spiro[5,5]undecan-3-on (1,2 g, 7,2 mmol). Die Suspension wurde für eine Dauer von 30 Minuten bei 25°C gerührt, und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,27 g, 10,7 μmol) wurde zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 2 Tagen bei 25°C wur den Wasser (100 ml) und gesättigte wässrige Kaliumcarbonatlösung (15 ml) zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 1,2-Dichlorethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um 4-(Spiro[5,5]undec-3-ylaminomethyl)benzoesäuremethylester zu erhalten, der in den anschließenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Figure 05680001
  • Der vorstehende 4-(Spiro[5,5]undec-3-ylaminomethyl)benzoesäuremethylester (1,02 g, 3,2 mmol) wurde zu Acetonitril (50 ml) und 3-(Methylthio)phenylisocyanat (668 mg, 4 mmol) zugesetzt. Durch Rühren für eine Dauer von 2 Tagen schien die Reaktion wie durch HPLC gezeigt unvollständig, sodass ein weiterer Teil 3-(Methylthio)phenylisocyanat (240 mg) zugesetzt wurde. Nach Rühren für eine Dauer von 2 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (2 ml) aufgenommen und durch Chromatographie über Silica unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent gereinigt, um 4-[3-(3-Methylsulfanylphenyl)-1-spiro[5,5]undec-3-yl-ureidomethyl]benzoesäuremethylester (680 mg) zu erhalten.
  • Figure 05690001
  • Der vorstehende 4-[3-(3-Methylsulfanylphenyl)-1-spiro[5,5]undec-3-ylureidomethyl]benzoesäuremethylester (550 mg, 1,14 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst und zu m-Chlorperbenzoesäure (611 mg) zugesetzt. Die Reaktion wurde durch HPLC überwacht. Nach Beendigung wurde Dichlormethan (20 ml) zugesetzt, um jeglichen während der Reaktion gebildeten Niederschlag zu lösen. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung (20 ml), Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silica (150 g) unter Verwendung eines Gemischs aus Heptan und Ethylacetat (1:1) als Eluent gereinigt, um 4-[3-(3-Methylsulfonylphenyl)-1-spiro[5,5]undec-3-ylureidomethyl]benzoesäuremethylester (362 mg) zu erhalten.
  • 4-[3-(3-Methylsulfonylphenyl)-1-spiro[5,5]undec-3-ylureidomethyl]benzoesäuremethylester wurde zu der entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung von 3 Äquiv. NaOH(aq) (4 M) in Dioxan hydrolysiert.
  • Figure 05700001
  • 4-[3-(3-Methylsulfonylphenyl)-1-spiro[5,5]undec-3-yl-ureidomethyl]benzoesäure (32,2 mg, 64,6 μmol) wurde in DMF (1 ml) gelöst und zu N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDAC) (16,5 mg, 86 μmol) und 5-Aminotetrazol·H2O (16,5 mg, 160 μmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 25°C für eine Dauer von 1 Tag gerührt und im Vakuum eingeengt. Kochsalzlösung (5 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt, gefolgt von einem Gemisch aus Ethanol und Chlorform (1:2, 10 ml). Die Phasen wurden, getrennt und die wässrige Schicht wurde mit einem Gemisch aus Ethanol und Chlorform (1:2, 2 × 10 ml extrahiert). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
    1H-NMR (DMSO): δ 12,30 (s br, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,11–8,02 (m, 3H); 7,85 (dt, 1H); 7,55–7,40 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 4,10 (m br 1H); 3,18 (s, 3H); 1,68–1,10 (m, 18H)
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z = 566 (M + 1). Rt = 3,03 Min.
  • BEISPIEL 621 3-(4-{[(4-Cyclohexylphenyl)-(4- methylsulfonyl)phenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure
    Figure 05710001
  • 3-(4-{[4-Cyclohexylphenyl)-(4-(methylsulfonyl)phenoxycarbonyl)amino]methyl}benzoylamino)propionsäure (0,05 mmol), angesammelt auf 2-Chlortritylharz (50 mg) wie im allgemeine Verfahren (Q) beschrieben, wurde über Nacht mit 3-Chlorperbenzoesäure (34,5 mg, 0,200 mmol) in NMP (0,50 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Harz mit DMF (3×), gefolgt von Dichlormethan (10×) gewaschen. Das Produkt wurde von dem Träger unter Verwendung von 5%igen TFA in Dichlormethan wir im allgemeinen Verfahren (Q) beschrieben abgespalten und das reine Produkt als Kristalle nach Entfernung des Lösungsmittels unter Verwendung von Geschwindigkeitsvakuum entfernt. Ausbeute: 5,0 mg.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 579, Rt = 6,55 Min.
  • Beispiele 622–624 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 622 (4-Cyclohexylphenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]carbaminsäure 4-(methylsulfonyl)phenylester
    Figure 05720001
  • Hergestellt wie vorstehend in Beispiel 621 beschrieben. Ausbeute: 15 mg.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 575, Rt = 6,88 Min.
  • BEISPIEL 623 (4-tert-Butylcyclohexyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]carbaminsäure-4-(methylsulfonyl)phenylester
    Figure 05720002
  • Hergestellt wie vorstehend in Beispiel 621 beschrieben. Ausbeute: 15 mg.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 555, Rt = 7,07 Min.
  • BEISPIEL 624 (4-tert-Butylphenyl)-[4-(2H-tetrazol-5-ylcarbamoyl)benzyl]carbaminsäure-4-(methylsulfonyl)phenylester
    Figure 05730001
  • Hergestellt wie vorstehend in Beispiel 621 beschrieben. Ausbeute: 15 mg.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 549, Rt = 6,35 Min.
  • Herstellung von Ausgangsmaterialien für Phthalimidverbindungen der Erfindung: N-Isopropylphthalimid-4-isocyanat
    Figure 05730002
  • Schritt 1: 4-Nitroisophthalimid (25,0 g, 130,0 mmol) wurde in DMF (250 ml) gelöst. Isopropylbromid (61,0 ml, 650 mmol) und Kaliumcarbonat (36,0 g, 260 mmol) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde auf 60°C über Nacht erwärmt. Wasser (1,0 1) wurde zugesetzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet, um 21,3 g (70%) reines N-Isopropyl-4-nitrophthalimid zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,42 ppm (d, 6H); 4,44 (m, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,61 (d, 1H).
  • Schritt 2: N-Isopropyl-4-nitrophthalimid (10,0 g, 43,0 mmol) wurde in einem Gemisch aus THF (200 ml) und DMF (100 ml) gelöst. 10%iger Palladiumkatalysator auf Kohle (1,0 g, 50% Nettogewicht) wurde zugesetzt und das Gemisch in einer Niedrigdruckapparatur (1 atm.) über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Gemisch durch ein kurzes Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, um eine quantitative Ausbeute (8,70 g) an reinem N-Isopropyl-4-aminophthalimid zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,46 ppm (d, 6H); 4,47 (m, 1H); 6,82 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
  • Schritt 3: N-Isopropyl-4-aminophthalimid (9,50 g, 47 mmol) wurde in THF (200 ml) gelöst. Unter Rühren wurde eine Lösung von HCl in Ethylacetat (90 ml, 3,5 M, 315 mmol) langsam zugesetzt, um das Anilinium-Hydrochlorid zu bilden. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Niederschlag erneut suspendiert und zweimal aus THF eingedampft. Der feste Rückstand wurde dann in Toluol (250 ml) suspendiert, und Trichlormethylchlorformiat (60 ml, 500 mmol) wurde zugesetzt. Die Suspension wurde unter Rückfluss erwärmt, und nach 2 Stunden wurde eine klare Lösung erhalten. Es wurde weiter unter Rückfluss über Nacht erwärmt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, bevor das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der kristalline Rückstand wurde mit Toluol (2 × 200 ml) und Acetonitril (2 × 200 ml) ausgezogen und das erhaltene N-Isopropylphthalimid-4-isocyanat für anschließende Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 10,7 g (99%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,49 ppm (d, 6H); 4,50 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,76 (d, 1H).
  • N-Butylphthalimid-4-isocyanat
    Figure 05750001
  • Dieses Material wurde gleichermaßen wie für N-Isopropylphthalimid-4-isocyanat beschrieben hergestellt.
  • N-(Cyclopropylmethyl)phthalimid-4-isocyanat
    Figure 05750002
  • Schritt 1: 4-Nitrophthalimid (6,15 g, 32,0 mmol) wurde in DMF (60 ml) gelöst. Cyclopropylmethylbromid (9,3 ml, 96 mmol) und Kaliumcarbonat (8,85 g, 64,0 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde auf 100°C für eine Dauer von 4 Stunden erwärmt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und dann wurde es zwischen Wasser (500 ml) und Ethylacetat (400 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde aufgefangen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Verwendung von Rotationsverdampfung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet, um 6,49 g (82%) reines N-Cyclopropylmethyl-4-nitrophthalimid als Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,36 ppm (d, 2H); 0,50 (d, 2H); 1,12 (m, 1H); 3,51 (d, 2H); 8,13 (d, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,62 (d, 1H).
  • Schritt 2: N-Cyclopropylmethyl-4-nitrophthalimid (6,0 g, 24 mmol) in Methanol (200 ml) wurde über eine Dauer von 30 Minuten einer Lösung von Natriumdithionit (27,0 g, 156 mmol) und Natriumcarbonat (13,0 g, 125 mmol) in Wasser (200 ml) zugesetzt während die Temperatur bei 70°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei 70°C für eine Dauer von zusätzlichen 50 Minuten gerührt, bevor man es auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Das Reaktionvolumen wurde dann durch Rotationsverdampfung auf ein Drittel reduziert. Wasser (400 ml) wurde zugesetzt und die Suspension mit Ethylacetat (2 × 450 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Rotationsverdampfung entfernt, um 2,52 g (49%) reines N-Cyclopropylmethyl-4-aminophthalimid als Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,25 ppm (d, 2H); 0,44 (d, 2H); 1,05 (m, 1H); 3,35 (d, 2H); 6,46 (s, 2H); 6,78 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,46 (d, 1H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 217, Rt = 4,65 Min.
  • Schritt 3: N-Cyclopropylmethyl-4-aminophthalimid (2,5 g, 11,6 mmol) wurde in Toluol (30 ml) suspendiert, und Bis(trichlormethyl)carbonat (2,28 g, 7,71 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss unter inerter Atmosphäre für eine Dauer von 2 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde vor dem Filtrieren über einem Eisbad abgekühlt. Das Filtrat wurde dann zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand in Petrolether (40 ml) suspendiert. Das reine Titelmaterial wurde als Niederschlag erhalten, der abfiltriert und zweimal mit kaltem Petrolether gewaschen wurde, um 1,50 g (54%) N-(Cyclopropylmethyl)phthalimid-4-isocyanat zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,37 ppm (m, 2H); 0,50 (m, 2H); 1,19 (m, 1H); 3,54 (d, 2H); 7,89 (d, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,81 (d, 1H).
  • N-Cyclopropylphthalimid-4-isocyanat
    Figure 05760001
  • Schritt 1: 4-Nitrophthalanhydrid (5,60 g, 28,9 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst, und Cyclopropylamin (2,10 ml, 30 mmol) wurde langsam unter Rühren unter inerter Atmosphäre zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde eine Suspension erhalten. Triethylamin (8,2 ml, 60 mmol) und Diisopropylcarbodiimid (5,50 ml, 35 mmol) wurden zugesetzt, gefolgt von DMF (100 ml). Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 70°C für eine Dauer von 48 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsvolumen auf ein Zehntel des ursprünglichen Volumens durch Rotationsverdampfung im Vakuum reduziert. Der ausgefällte N,N'-Diisopropylharnstoff wurde abfiltriert, und Wasser (40 ml) wurde der Mutterlauge zugesetzt, wodurch die Bildung eines Niederschlags erhalten wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet, um 6,02 g (90%) N-Cyclopropyl-4-nitrophthalimid zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,92 ppm (m, 4H); 2,71 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,58 (dd, 1H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 233, Rt = 4,67 Min.
  • Schritt 2: N-Cyclopropyl-4-nitrophthalimid (10,0 g, 43,0 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst. Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (49,0 g, 215 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss über Nacht erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch auf zerriebenes Eis (1,0 1) gegossen und der pH-Wert unter Verwendung von 1 N NaOH-Lösung auf 6,5 eingestellt. Das Gemisch wurde durch ein kleines Celitebett geleitet und das Filtrat anschließend mit Ethylacetat (1,2 L) extrahiert. Die organische Phase wurde unter Verwendung von wasserfreiem MgSO4 getrocknet und Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung im Vakuum entfernt, um kristallines N-Cyclopropyl-4-aminophthalimid zu erhalten. Ausbeute: 6,0 g (69%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,85 ppm (m, 4H); 2,55 (m, 1H); 6,41 (bs, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H).
  • Schritt 3: N-Cyclopropyl-4-aminophthalimid (3,00 g, 15,0 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst. Eine 3,5 N HCl/Ethylacetat-Lösung (26 ml, 90,0 mmol) wurde zugesetzt, was zu einer sofortigen Ausfällung des Hydrochloridsalzes führte. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der kristalline Rückstand in Toluol (50 ml) suspendiert. Trichlormethylchlorformiat (22,0 ml, 180 mmol) wurde zugesetzt und die Suspension unter Rückfluss erwärmt. Nach 2 Stunden wurde eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wurde unter Rückfluss über Nacht erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zweimal mit Acetonitril ausgezogen, um Spuren von Salzsäure zu entfernen. Der kristalline Rückstand (N-Cyclopropylphthalimid-4-isocyanat) war zur weiteren Synthese ausreichend rein.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,10 ppm (m, 4H); 2,66 (m, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,78 (dd, 1H).
  • Beispiel 625 ist ein Vorbereitungsbeispiel.
  • BEISPIEL 625 4-[3-(N'-Butylphthalimid-4-yl)-1-(4-cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamid
    Figure 05780001
  • 4-[(4-Cyclohex-1-enylphenylamino)methyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (0,5 mmol), angesammelt auf 2-Chlortritylharz (500 mg) wie unter dem allgemeinen Verfahren (Q) beschrieben, wurde mit einer Lösung von N-Butylphthalimid-4- isocyanat (1220 mg, 5,0 mmol) in NMP/1,2-Dichlorpropan (1:5, 10 ml) für eine Dauer von 48 Stunden behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das Harz mit DMF (3×) und Dichlormethan (10×) gewaschen. Durch Standardabspaltung mit 10%igem TFA/Dichlormethan und Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Pulver erhalten, das durch Umkristallisation aus Acetonitril weiter gereinigt wurde, um 227 mg (73%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,89 ppm (t, 3H); 1,28 (q, 2H); 1,57 (m, 4H); 1,72 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,54 (t, 2H); 5,04 (s, 2H); 6,20 (t, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 7,84 (dd, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,03 (d, 2H), 8,92 (s, 1H); 12,35 (s, 1H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 620, Rt = 5,15 Min.
  • BEISPIEL 626 3- {4-[3-(N'-Butylphthalimid-4-yl)-1-(4-tert-butylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05790001
  • Hergestellt wie vorstehend beschrieben unter Verwendung von harzgebundener 3-{4-[(4-tert-Butylphenylamino)methyl]benzoylamino}propionsäure. Ein Öl wurde nach der TFA-Abspaltung und Abdampfen des Lösungsmittels erhalten. Das Öl wurde in Ethanol (3 ml) aufgenommen, und Wasser (25 ml) wurde unter Rühren zugetropft. Ein feines weißes Pulver wurde erhalten, das abfiltriert und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet wurde, um 231 mg (77%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0,89 ppm (t, 3H); 1,26 (s, 9H); 1,28 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,53 (t, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,80 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,47 (t, 1H); 8,95 (s, 1H); 12,25 (bs, 1H).
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 599, Rt = 7,15 Min.
  • Die folgenden Beispiele 627 bis 645 wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
    Beispiele 627–629 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 627 4-[1-4-Cyclohexylphenyl)-3-(N-isopropylphthalimid-4-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamid
    Figure 05800001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 607,0, Rt = 7,62 Min.
  • BEISPIEL 628 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(N'-isopropylphthalimid-4-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05810001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 581,0, Rt = 7,62 Min.
  • BEISPIEL 629 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(N'-isopropylphthalimid-5-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-benzamid
    Figure 05810002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 531,0, Rt = 7,52 Min. (cis-Isomer); Rt = 7,62 Min. (trans-Isomer).
  • BEISPIEL 630 3-{4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(N'-isopropylphthalimid-4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05820001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 585,0, Rt = 6,83 Min.
  • BEISPIEL 631 3-{4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(N'-isopropylphthalimid-4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05820002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 611,0, Rt = 7,42 Min.
  • BEISPIEL 632 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(N'-isopropylphthalimid-4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05830001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 591,0, Rt = 7,35 Min. (cis-Isomer); Rt = 7,45 Min. (trans-Isomer).
  • Beispiel 633 ist ein Vorbereitungsbeispiel.
  • BEISPIEL 633 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(N'-butylphthalimid-4-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05830002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 601,0, Rt = 7,68 Min. (cis-Isomer); Rt = 7,83 Min. (trans-Isomer).
  • BEISPIEL 634 3-{4-[3-(N'-Butylphthalimid-4-yl)-1-(4-tert-butylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05840001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 599,0, Rt = 7,15 Min.
  • BEISPIEL 635 3-{4-[3-(N'-Butylphthalimid-4-yl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05840002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 625,0, Rt = 7,68 Min.
  • Beispiel 636 ist ein Vorbereitungsbeispiel.
  • BEISPIEL 636 4-[3-(N'-Butylphthalimid-4-yl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05850001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 621,0, Rt = 7,92 Min.
  • BEISPIEL 637 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(N'-butylphthalimid-4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05850002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 605,0, Rt = 7,58 Min. (cis-Isomer); Rt = 7,68 Min. (trans-Isomer).
  • Beispiele 638–640 sind Vorbereitungsbeispiele.
  • BEISPIEL 638 4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(N'-[cyclopropylmethyl]phthalimid-4-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05860001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 599,0, Rt = 7,52 Min. (cis-Isomer); Rt = 7,72 Min. (trans-Isomer).
  • BEISPIEL 639 4-[1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-(N'-[cyclopropylmethyl]phthalimid-4-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05860002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 619,0, Rt = 7,73 Min.
  • BEISPIEL 640 4-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(N'-[cyclopropylmethyl]phthalimid-4-yl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05870001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 593,0, Rt = 7,20 Min.
  • BEISPIEL 641 3-{4-[1-(4-tert-Butylcyclohexyl)-3-(N'-[cyclopropylmethyl]phthalimid-4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05870002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 603,0, Rt = 7,38 Min.
  • BEISPIEL 642 3-{4-[3-(N'-[Cyclopropylmethyl]phthalimid-4-yl)-1-(4-cyclohexylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05880001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 623,0, Rt = 7,45 Min.
  • BEISPIEL 643 3-{4-[3-(N'-[Cyclopropylmethyl]phthalimid-4-yl)-1-(4-tert-butylphenyl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05880002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 597,0, Rt = 6,89 Min.
  • Beispiel 644 ist ein Vorbereitungsbeispiel.
  • BEISPIEL 644 4-[3-(N'-[Cyclopropylmethyl]phthalimid-4-yl)-1-(4-cyclohex-1-enylphenyl)ureidomethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05890001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 617,0, Rt = 7,48 Min.
  • BEISPIEL 645 3-{4-[1-(4-Cyclohex-1-enylphenyl)-3-(N'-[cyclopropylmethyl]phthalimid-4-yl)ureidomethyl]benzoylamino}propionsäure
    Figure 05890002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 621,0, Rt = 7,32 Min.
  • Beispiel 646 ist ein Vorbereitungsbeispiel.
  • BEISPIEL 646 4-{1-[1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-trifluormethoxyphenyl)ureido]ethyl}-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 05900001
  • Schritt 1: 4-Acetylbenzoesäure (4,00 g, 24,4 mmol), 5-Aminotetrazolmonohydrat (3,00 g, 2,91 mmol) und Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid-Hydrochlorid (7,00 g, 3,55 mmol) wurden in DMF (25 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert, um 5,50 g (98%) reines 4-Acetyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid nach Trocknen über Nacht in einem Vakuumofen zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,64 ppm (s, 3H); 8,12 (d, 2H), 8,20 (d, 2H). 12,60 (bs, 1H).
  • Schritt 2: 4-Acetyl-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (1,00 g, 4,32 mmol) und 4-tert-Butylanilin wurden in THF (15 ml) gelöst. Triethylamin (2,1 ml, 15,0 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch auf 0°C über einem Eisbad abgekühlt. Reines Titantetrachlorid (0,25 ml, 2,25 mmol) wurde unter Verwendung einer Spritze zugetropft, wobei gewährleistet wurde, dass die Temperatur nahe 0°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,88 g, 14 mmol) in Methanol (10 ml) wurde langsam zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine Dauer von weiteren 60 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser (100 ml) gegossen und der pH-Wert unter Verwendung von 1 M wässriger Salzsäure auf 2 eingestellt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet. Das Rohprodukt wurde in DMF/Ethylacetat (1:1, 5 ml) aufgenommen und durch eine Silicagelsäule unter Verwendung von 5%iger Essigsäure/Ethylacetat als Eluent geleitet. Reine Fraktionen wurden gepoolt und zur Trockene eingedampft. Die Ausbeute von 4-[1-(4-tert-Butylphenylamino)ethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid betrug 1,12 g (71%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,15 ppm (s, 9H); 1,43 (d, 3H); 4,52 (q, 1H); 6,09 (bs, 1H); 6,41 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 8,04 (d, 2H); 12,30 (s, 1H).
  • Schritt 3: 4-[1-(4-tert-Butylphenylamino)ethyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid (100 mg, 0,28 mmol) und 4-Trifluormethoxyphenylisocyanat (70 mg, 0,30 mmol) wurden in DMF (0,6 ml) gelöst und die Lösung auf 80°C für eine Dauer von 3 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend unter Verwendung von Rotationsverdampfung zur Trockene eingedampft. Das restliche Öl wurde in einem Minimum von DMF/Acetonitril (1:1) gelöst, und einer präparativen HPLC-Reinigung unterzogen. Reine Fraktionen wurden gepoolt und zur Trockene eingeengt, um 10 mg (8%) der Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 568,0, Rt = 5,31 Min.
  • Weiterhin sind die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt:
  • Figure 05910001
  • Figure 05920001
  • Figure 05930001
  • Die folgenden Beispiele sind Vorbereitungsbeispiele.
  • Figure 05930002
  • Figure 05940001
  • Figure 05950001
  • Weiterhin können die folgenden bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen und Vorbereitungsbeispiele gemäß den in der vorstehenden Beschreibung dargelegten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 05960001
  • Figure 05970001
  • Figure 05980001
  • Figure 05990001
  • Figure 06000001
  • Figure 06010001
  • Figure 06020001
  • Figure 06030001
  • Figure 06040001
  • Figure 06050001
  • Figure 06060001
  • Figure 06070001
  • Figure 06080001
  • Figure 06090001
  • Figure 06100001
  • Figure 06110001
  • Figure 06120001
  • Figure 06130001
  • Figure 06140001
  • Figure 06150001
  • Figure 06160001
  • Figure 06170001
  • Figure 06180001
  • Figure 06190001
  • Figure 06200001
  • Figure 06210001
  • Figure 06220001
  • Figure 06230001
  • Figure 06240001
  • Figure 06250001
  • Figure 06260001
  • Figure 06270001
  • Es sollte aus dem Vorstehenden klar sein, dass andere Ausgangsmaterialien und andere Zwischenverbindungen in den vorstehenden Verfahren ersetzt werden können, um alle der Verbindungen der Erfindungen herzustellen. Die hier offenbarten Verfahren basieren auf wie dem Fachmann verständlichen etablierten Chemotechniken, und deshalb sind alle der Verbindungen der Erfindung durch die vorhergehende 0i= fenbarung allgemein ermöglicht.

Claims (75)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (Il):
    Figure 06280001
    wobei V -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3 oder -S(O)2OR2 ist, wobei R2 und R3 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, A
    Figure 06280002
    ist, wobei b 0 oder 1 ist, n 0, 1, 2 oder 3 ist, R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl ist, R8 und R9 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, R46 und R47 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR10, -NR10R11 und C1-6-Alkyl, wobei R10 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, X
    Figure 06300001
    ist, wobei r 0 oder 1 ist, q und s unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind, R12, R13, R14 und R15 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, D
    Figure 06310001
    ist, wobei W -O-, -S-, -S(O)2- oder -NR20- ist, W' =CR20'- oder =N- ist, R16, R17, R18 und R19 unabhängig • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 oder -C(O)OR21, • C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 und -C(O)OR21, substituiert sein können, • C3-8-Cycloalkyl, C4-8-Cycloalkenyl, Heterocyclyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkoxy, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkylthio, C3-8-Cycloalkylthio, C3-8-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl, C3-8-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl, C4-8-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, C4-8-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl, C4-8-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl oder Heterocyclyl-C2-6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 und -C(O)OR21, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 und -C(O)OR21, substituiert sein können, substituiert sein können, • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-C1-6-alkyl, Aryl-C2-6-alkenyl, Aryl-C2-6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkinyl, unter welchen die Aryl- und Heteroaryleinheiten wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21 und -C(O)OR21, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 und -C(O)OR21, substituiert sein können, substituiert sein können, sind, wobei R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, -CF3, C1-6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl oder Heteroaryl sind, oder R21 und R22, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, oder zwei der Gruppen R16 bis R19, wenn sie in benachbarte Positionen gesetzt werden, zusammen eine -(CR16'R17')a-O-(CR18'R19')c-O-Brücke bilden können, wobei a 0, 1 oder 2 ist, c 1 oder 2 ist, R16', R17', R18' und R19' unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen sind, R20 und R20' unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl sind, E ein 3- bis 9-gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, welcher wahlweise ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und welcher wahlweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, wobei eine oder zwei R23- und R24-Gruppen an denselben oder unterschiedlichen Ringkohlenstoffatomen angelagert sein können, und wobei eine R31-Gruppe an ein Ringstickstoffatom, falls vorliegend, angelagert sein kann, oder
    Figure 06350001
    wobei m und p unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 sind, mit der Maßgabe, dass, wenn sowohl m als auch p in derselben Formel vorliegen, zumindest eines von m und p nicht 0 ist, R23 und R24 unabhängig • Wasserstoff, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 oder -C(O)OR36, • C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 und -C(O)OR36, substituiert sein können, • C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyliden, C4-8-Cycloalkenyl, Heterocyclyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl-C2-6-alkenyl, C3-8-Cycloalkyl-C2-6-alkinyl, C4-8-Cycloalkenyl-C1-6-alkyl, C4-8-Cycloalkenyl-C2-6-alkenyl, C4-8-Cycloalkenyl-C2-6-alkinyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl oder Heterocyclyl-C2-6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 und -C(O)OR36, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 und -C(O)OR36, substituiert sein können, substituiert sein können, • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-C1-6-alkyl, Aryl-C2-6-alkenyl, Aryl-C2-6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-6-alkyl, Heteroaryl-C2-6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-6-alkinyl, unter welchen die Aryl- und Heteroaryleinheiten wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR36, -NR36R37, -SR36, -NR36S(O)2R37, -S(O)2NR36R37, -S(O)NR36R37, -S(O)R36, -S(O)2R36, -OS(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -CH2C(O)NR36R37, -CH2C(O)NR36R37, -CH2OR36, -CH2NR36R37, -OC(O)R36, -C(O)R36 und -C(O)OR36, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, welche wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 und -C(O)OR36, substituiert sein können, substituiert sein können, sind, wobei R36 und R37 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl sind, unter welchen die Aryleinheit wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39 und C1-6-Alkyl substituiert sein kann, wobei R38 und R39 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, oder R36 und R37, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, oder R23 und R24, wenn sie an dasselbe Ringkohlenstoffatom oder unterschiedliche Ringkohlenstoffatomen angelagert sind, zusammen einen Rest -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l- oder -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S- bilden können, wobei t und l unabhängig 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 sind, R40 und R41 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, R25 bis R30 unabhängig Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR42, -NR42R43, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder C4-8-Cycloalkenyl sind, wobei R42 und R43 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, oder R42 und R43, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R31, R32 und R33 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, R34 und R35 unabhängig • Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, -C(O)NR44R45s oder -S(O)2R45, • Aryl, Aroyl, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-C1-6-alkanoyl oder Aryl-C1-6-alkyl, unter welchen die Aryleinheiten wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45 und C1-6-Alkyl, substituiert sein können, sind, wobei R44 und R45 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, oder R34 und R35, wenn sie an dasselbe Kohlenstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen cyclischen Ring bil den, der wahlweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, oder R34 und R35, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatomn einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, ist, sowie jede beliebige optische oder geometrische isomere oder tautomere Form davon, einschließlich Gemische aus diesen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei V -C(O)OR2, -S(O)2OH oder -C(O)NHOH ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei V -C(O)OR2 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei V COOH ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei A -CH2-NR7-, -(CH2)2-NR7-, -NR7-, -(CH2)3,
    Figure 06390001
    oder -NR7-CH2- ist, wobei R7 wie in Anspruch 1 definiert ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei A
    Figure 06400001
    ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei A
    Figure 06400002
    ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 5, wobei A
    Figure 06400003
    ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 5, wobei A
    Figure 06400004
    ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R46 und R47 beide Wasserstoff sind.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R1 Wasserstoff ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R1 Methyl ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei X
    Figure 06410001
    ist, wobei q, r, s, R12, R13 und R14 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei X
    Figure 06420001
    ist, wobei q 0 oder 1 ist, r 0 oder 1 ist, s 0, 1 oder 2 ist, und R13 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei X -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH=CH-, -(CH2)s-, -C(O)-, -C(O)O- oder -NHC(O)- ist, wobei s 0 oder 1 ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei X -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -CH2-, -C(O)- oder -NHC(O)- ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei X -C(O)NH- ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 16, wobei X -C(O)NHCH(CH3)- ist.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei D
    Figure 06430001
    ist, wobei R16, R17, R18, R19 und R20 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei D
    Figure 06430002
    ist, wobei R16, R17, R18 und R20 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei D
    Figure 06440001
    ist, wobei R16, R17 und R20 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R16 und R17 beide Wasserstoff sind und R20 C1-6-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 21 oder 22, wobei R20 Cyclopropylmethyl, Butyl oder Isopropyl ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei R20 Isopropyl ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 20, wobei D
    Figure 06440002
    ist, wobei R16 und R17 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  26. Verbindung nach Anspruch 20, wobei D
    Figure 06440003
    ist, wobei R16, R17 und R18 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  27. Verbindung nach einem der Ansprüche 19, 20, 25 oder 26, wobei R16, R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, Hydro xy, -SCF3, C1-6-Alkyl, mit Hydroxy substituiertes C1-6-Alkyl, mit -S(O)2R21 substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Akkoxy, -S-C1-6-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3, -S(O)2NR21R22, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkoxy, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkylthio oder C3-8-Cycloalkylthio, wobei R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-6-alkyl, 2,3-Dihydroindolyl oder Isoindolyl sind, oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie angelagert sind, einen Piperidinring bilden, Phenoxy, Phenoxycarbonyl, Phenyl, Phenyl-C1-6-alkoxy, Phenyl-C1-6-alkyl, Furanyl, Tetrazolyl, Benzoxazolyl oder Oxadiazolyl, unter welchen die Ringsysteme wahlweise mit Halogen substituiert sein können, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)OR21, -OR21, -NR21R22 oder C1-6-Alkyl, wobei R21 und R22 unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, sind, oder wobei R16 und R17 in benachbarten Positionen den Rest -O-CH2-O-, -CF2-O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden, und R18 Wasserstoff ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R16, R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-Alkyl, mit Hydroxy substituiertes C1-6-Alkyl, mit -S(O)2R21 substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -S-C1-6-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3, -S(O)2NR21R22, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkoxy, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkylthio oder C3-8-Cycloalkylthio, wobei R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder 2,3-Dihydroindolyl sind, oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie angelagert sind, einen Piperidinring bilden, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Furanyl, Tetrazolyl, Benzoxazolyl oder Oxadiazolyl, unter welchen die Ringsysteme wahlweise mit Halogen, -C(O)OR21 oder C1-6-Alkyl substituiert sein können, wobei R21 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, sind, oder wobei R16 und R17 in benachbarten Positionen den Rest -CF2-O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden, und R18 Wasserstoff ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, wobei R16, R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-Alkyl, mit C1-6-Alkyl substituiertes Hydroxy, C1-6-Alkoxy, -S-C1-6-alkyl, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)2R21, -(O)2CF3 oder -S(O)2NR21R22, wobei R21 und R22 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Phenyl oder 2,3-Dihydroindolyl sind, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Furanyl, Tetrazolyl, Benzoxazolyl oder Oxadiazolyl, unter welchen die Ringsysteme wahlweise mit Halogen, -C(O)OR21 oder C1-6-Alkyl substituiert sein können, wobei R21 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, sind, oder wobei R16 und R17 in benachbarten Positionen den Rest -CF2-O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O- bilden, und R18 Wasserstoff ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, wobei R16, R17 und R18 unabhängig Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -S-C1-6-alkyl, -C(O)OC1-6-alkyl, -S(O)2C1-6-alkyl, -S(O)2CF3, -C(O)N(C1-6-alkyl)(C1-6-alkyl), -S(O)2N(phenyl)(C1-6-alkyl), -C(=O)C1-6-alkyl, -CH2OH, -CH2O(tri-C1-6-alkylsilyl), 2,3-Dihydroindol-1-ylsulfonyl, Phenoxy, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 1,3,5-Trimethylbenzyl, Benzoxazolyl, 2-Methyltetrazol-5-yl, 2- Methyl-3-methoxycarbonylfuran-5-yl oder 3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl) sind.
  31. Verbindung nach einem der Ansprüche 27 bis 30, wobei eines von R16 bis R18 Wasserstoff ist.
  32. Verbindung nach einem der Ansprüche 27 bis 30, wobei zwei von R16 bis R18 Wasserstoff sind.
  33. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R16 und R17 beide Wasserstoff sind und R18 -OCF3, -SCF3 -CF3, -S(O)2CH3, Phenyl, Halogen, C1-6-Alkyl, Nitro, -S-C1-6-alkyl oder -S(O)2NR21R22 ist, wobei R21 C1-6-Alkyl ist und R22 Phenyl ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R16 und R17 beide Wasserstoff sind und R18 -OCF3 oder Halogen ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R16 Wasserstoff ist und R17 und R18 beide Halogen sind oder beide -CF3 sind.
  36. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R16 Wasserstoff ist, R17 -CF3 ist und R18 Halogen, -CN, C1-6-Alkoxy oder -OCF3 ist.
  37. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R16 Wasserstoff ist, R17 -OCF3 ist und R18 -S(O)2CH3, -CH2O-tri-C1-6-alkylsilyl, Benzoxazolyl oder -CH2OH ist.
  38. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R16 Wasserstoff ist, R17 C1-6-Alkyl ist und R18 -S(O)2NR21R22 ist, wobei R21 C1-6-Alkyl ist und R22 Phenyl ist.
  39. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R16, R17 und R18 ausgewählt sind aus Wasserstoff, -OCF3, -CF3, -Br, -F und -Cl.
  40. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei E
    Figure 06480001
    ist, wobei m, p und R23 bis R35 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  41. Verbindung nach Anspruch 40, wobei E
    Figure 06490001
    ist, wobei m, p und R23 bis R35 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  42. Verbindung nach Anspruch 41, wobei E
    Figure 06500001
    ist, wobei p, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34 und R35 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  43. Verbindung nach Anspruch 42, wobei E
    Figure 06500002
    ist, wobei R23, R24, R25, R26, R27, R34 und R35 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  44. Verbindung nach Anspruch 43, wobei R34 und R35 unabhängig C1-6-Alkyl, Wasserstoff oder C1-6-Alkoxy sind.
  45. Verbindung nach Anspruch 44, wobei R34 und R35 beide C1-6-Alkyl sind.
  46. Verbindung nach Anspruch 43, wobei E
    Figure 06510001
    ist, wobei R23 und R24 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  47. Verbindung nach Anspruch 46, wobei E
    Figure 06510002
    ist, wobei R23 und R24 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  48. Verbindung nach Anspruch 46 oder 47, wobei R23 und R24 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyliden, Phenoxy, Phenyl, -C(O)NR36R37 und -OC(O)NH-phenyl, unter welchen die Phenyleinheit wahlweise mit -OCF3 substituiert sein kann, wobei R36 und R37 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder R23 und R24 zusammen den Rest -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-, -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-, -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S- bilden, wobei t, l, R40 und R41 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  49. Verbindung nach Anspruch 48, wobei R23 Wasserstoff ist und R24 C1-6-Alkyl wie tert-Butyl oder C3-8-Cycloalkyl wie Cyclohexyl ist, wobei R23 und R24 beide C1-6-Alkyl sind oder wobei R23 und R24 zusammen den Rest -(CH2)5- bilden.
  50. Verbindung nach Anspruch 43, wobei E
    Figure 06520001
    ist, wobei R25, R26 und R27 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  51. Verbindung nach Anspruch 50, wobei E
    Figure 06520002
    ist, wobei R25, R26 und R27 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  52. Verbindung nach Anspruch 50 oder 51, wobei R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyl, C4-8-Cycloalkenyl, -CF3, -OCF3 oder -NR42R43, wobei R42 und R43 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  53. Verbindung nach Anspruch 52, wobei E
    Figure 06520003
    ist, wobei R25 -OCF3, -CF3, C1-6-Alkyl wie tert-Butyl, Piperidyl, C3-8-Cycloalkyl wie Cyclohexyl oder C4-8-Cycloalkenyl wie Cyclohexenyl ist.
  54. Verbindung nach Anspruch 43, wobei E
    Figure 06530001
    ist.
  55. Verbindung nach Anspruch 54, wobei E
    Figure 06530002
    ist.
  56. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I5):
    Figure 06540001
    wobei R46, R47, R1, E, X und D wie in Anspruch 1 oder einem der vorangehenden Ansprüche definiert sind.
  57. Verbindung nach Anspruch 56, wobei R46 und R47 beide Wasserstoff sind.
  58. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, welche einen IC50-Wert von nicht größer als 5 μM, wie durch den hier offenbarten Glucagon-Bindungstest (I), Glucagon-Bindungstest (II) oder Glucagon-Bindungstest (III) bestimmt, aufweist.
  59. Verbindung nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine antagonistische Aktivität wie durch den hier offenbarten Glucagon-Bindungstest (I), Glucagon-Bindungstest (II) oder Glucagon-Bindungstest (III) bestimmt, entsprechend einem IC50-Wert von weniger als 1 μM, vorzugsweise von weniger als 500 nM und sogar stärker bevorzugt von weniger als 100 nM aufweist.
  60. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, welche ein Mittel ist, das für die Behandlung und/oder Vorbeugung einer Indikation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hyperglykämie, IGT, Diabetes Typ 2, Diabetes Typ 1 und Fettsucht, nützliches ist.
  61. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zur Verwendung als Medikament.
  62. Arzneimittel, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten umfasst.
  63. Arzneimittel nach Anspruch 62 in Einheitsdosisform, umfassend 0,05 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 mg bis 500 mg und besonders bevorzugt 0,5 mg bis 200 mg der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60.
  64. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Störungen oder Krankheiten, bei welchen eine Glucagon-antagonistische Wirkung vorteilhaft ist.
  65. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Glucagon-vermittelten Störungen und Krankheiten.
  66. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hyperglykämie.
  67. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung von Blutzucker in einem Säuger.
  68. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von IGT.
  69. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes Typ 2.
  70. Verwendung nach Anspruch 69 zur Zubereitung eines Medikaments zur Verzögerung oder Vorbeugung der Entwicklung von IGT nach Diabetes Typ 2.
  71. Verwendung nach Anspruch 69 zur Zubereitung eines Medikaments zur Verzögerung oder Vorbeugung der Entwicklung von kein Insulin benötigender Diabetes Typ 2 nach Insulin benötigender Diabetes Typ 2.
  72. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes Typ 1.
  73. Verwendung nach einem der Ansprüche 64 bis 72 in einer Kur, welche zusätzlich die Behandlung mit einem anderen Antidiabetikum umfasst.
  74. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Fettsucht.
  75. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 60 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Fettsucht in einer Kur, welche zusätzlich die Behandlung mit einem anderen Mittel gegen Fettsucht umfasst.
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