JP2002534512A - 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト - Google Patents

非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト

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トーマス、クリスティーヌ
ヨルゲンセン、アンケル・ステーン
マドセン、ペーター
オレンセン、プレーベン・ホウルベルグ
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ペターソン、イングリッド・ビビカ
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ベーレンス、カルステン
コドラ、ヤノス・ティボール
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Abstract

(57)【要約】 新規な非ペプチドGLP-1アゴニスト、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造のための非ペプチドGLP-1アゴニストの使用、およびヒトGLP-1受容体の活性化が有用な疾患および疾病、特にIGT、1型糖尿病、2型糖尿病および肥満などの代謝疾患の治療および／または予防のための方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は新規の非ペプチドGLP-1アゴニスト、それらを含んでなる医薬組成物
、医薬組成物の製造のための非ペプチドGLP-1アゴニストの使用、並びにヒトGLP
-1受容体の活性化が有益である疾患および疾病、特にIGT（耐糖能異常）、1型糖
尿病、2型糖尿病および肥満症などの代謝疾患を治療および／予防する方法に関
する。
【０００２】
【発明の背景】
GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）は腸のL細胞によって分泌される30アミノ酸
長のペプチドホルモンである。
【０００３】 GLP-1は以下のアミノ酸配列からなる2種の天然形態、GLP-1(7-36)およびGLP-1
(7-37)からなる。
【０００４】
【化１４】
【０００５】 ｛ここで、XはGLP-1(7-36）についてはNH2であり、またGLP-1(7-37)についてはG
lyである) GLP-1はいわゆるインクレチン(incretin)であり、その作用の主要な機序は、 ・生理的かつグルコース依存的にインスリン分泌を刺激すること； ・グルカゴン分泌を減少させること； ・胃内容排出を阻害すること； ・食欲を低下させること；および ・β細胞の成長／増殖を刺激すること である。
【０００６】 インスリン分泌を刺激し、同時にグルカゴン分泌を減少させることにより、お
そらく、GLP-1は極めて有効な血糖低下剤となるのであろう(1)。極めて有効な血
糖低下ならびにその作用の糖依存性により2型糖尿病の治療のための理想的な候
補となる(2-10)。さらに、インスリンと併用して1型糖尿病の治療に有用であり
得る(11)。GLP-1はその他の既存の薬剤または薬剤候補が提供できないもの、す
なわち、SU（スルホニル尿素）不全であっても、重篤な低血糖の危険をともなわ
ない極めて有効な血糖低下(6)を提供する。また、これらの主要な作用に加え、G
LP-1はインスリンの生合成速度を高め(12、13)、ラットでは第１期インスリン放
出の点で血漿グルコースの上昇に迅速に応答するβ細胞の能力を修復する(14)こ
とが示されている。従って、GLP-1はIGTから完全な2型糖尿病への進行を阻害ま
たは遅延できると予想される。例えば、メトホルミンまたはスルホニル尿素と比
べ、GLP-1で治療された患者はより上手く管理され、その結果としてインスリン
を必要とする治療への移行はかなり遅くになる。
【０００７】 近年、GLP-1化合物はβ細胞の成長および増殖を刺激することが示されており(
15-17)、このことはまた、in vivoで患者のβ細胞の数を増加させるためのGLP-1
化合物およびGLP-1アゴニストを使用することを支持するものである。
【０００８】 2型糖尿病患者における重大な、かつ、おそらくは主要な欠陥はインクレチン
機能の異常である可能性がある(18、19)。実際、これについてこれまでに調べた
2型糖尿病に罹患している幾人かの患者では、すべての人が「その他の」インク
レチンホルモン、すなわち、GIP（胃抑制ポリペプチド）に対するインスリン応
答が大幅に減少しているか、または存在していなかった(19、20)。GIPは「第１
番目の」インクレチンであり、かつ、GIPシグナル伝達に欠陥があるので、食事
に誘導されるインスリン分泌にも欠陥がある。患者はGIPに非感受性であるので
、このことを内因性または外因性GIPで克服することはできないが、GLP-1で補償
される可能性がある(20)。GIPとは対照的に、GLP-1のインスリン刺激作用は糖尿
病患者においても保たれている(21)。インクレチンの欠陥を補うことも、GLP-1
治療が有効であることの理由であり得る。
【０００９】 GLP-1の食欲およびエネルギー摂取を低下させる能力は、正常で且つやせた人
および肥満体の人の双方において、今日では確立されている(22-24)。肥満体の
患者は食事に応じたGLP-1放出が弱まっていることが示されている(25、26)。こ
のことは2型糖尿病患者において体重を減少させることができるものとしてのGLP
-1の可能性をさらに付け加える。GLP-1のこの使用については、Novo Nordisk A/
SのWO98/20895およびEli lilly and Company のWO98/28414にさらに既述されて
いる。
【００１０】 GLP-1はタンパク質分解酵素のジペプチジルペプチダーゼ-IV(27)によって、不
活性な代謝物に、またはおそらくは拮抗性代謝物に(28)迅速に代謝され、このこ
とはGLP-1の薬剤としての使用を複雑にしている。
【００１１】 GLP-1およびGLP-1の類似体、ならびにその断片の1型および２型糖尿病および
肥満症の治療における使用は数種の刊行物に開示されている。
【００１２】 General Hospital CorporationのWO87/06941およびWO90/11296により、インス
リン刺激剤として使用するためのGLP-1(7-37)、およびGLP-1(7-36)をはじめとす
るGLP-1断片ならびにその機能的誘導体が開示されている。
【００１３】 さらに、BuckleyらのWO91/11457により、2型糖尿病の治療に使用するための活
性GLP-1ペプチド7-34、7-35、7-36および7-37の類似体が開示されており、またN
ovo Nordisk A/SのWO98/08871には、糖尿病および肥満症の治療に使用するため
のGLP-1の誘導体が開示されており、これは代謝的に安定で且つ極めて強力であ
るため特に有用である。
【００１４】 しかしながら、ペプチドは一般に経口利用できることは知られていない。
【００１５】 薬剤を経口利用できれば、患者にとって最善の治療が達成されることは明らか
であろう。従って、経口利用できる非ペプチドGLP-1アゴニストの供給は当技術
分野への極めて価値のある寄与となろう。
【００１６】 GLP-1受容体はいわゆる、7膜貫通(7TM)Gタンパク質共役受容体である。これら
の受容体はN末端細胞外部分、膜貫通コアおよび3個の細胞外ループおよび3個の
細胞内ループからなる膜貫通タンパク質である。この受容体はGタンパク質（3個
のサブユニットからなる）に結合され、次いで、さらにエフェクター系に結合さ
れる。GLP-1受容体のエフェクター系はアデニニルシクラーゼ酵素である。受容
体の活性化の際に、アデニニルシクラーゼはATPからの第二メッセンジャーcAMP
の形成を触媒する。
【００１７】 Novo Nordisk A/Sの米国特許第5,670,360号により、GLP-1受容体のクローニン
グおよび使用が開示されている。これら受容体の5個のスーパーファミリーが知
られている。これらのうちグルカゴン分泌(B)ファミリーは、GLP-1、グルカゴン
、GIP、セクレチン、VIP、PACAP、カルシトニン、PTH、CRF、GRF、その他数種類
に対する受容体からなる。
【００１８】 （B)ファミリーは受容体の比較的大きなN末端ドメインを特徴とする。これら
受容体の天然リガンドはすべて大きなペプチドであり、またそれらの天然リガン
ドによる受容体の結合（および逐次活性化）はN末端ドメインおよび膜貫通領域
の双方を必要とすると考えられている。
【００１９】 一般に、ペプチド受容体の低分子量非ペプチドアゴニストは、発見するのが極
めて困難であると考えられている。
【００２０】 (B)ファミリー受容体の上記の特徴がアゴニストの提供をさらに複雑にするよ
うであり、これまでのところ(B)ファミリー中の受容体の低分子量非ぺプチドア
ゴニストは全く記載されていない。
【００２１】 しかしながら、驚くべきことに、本発明者らはヒトGLP-1受容体を活性化する
、完全な新規クラスの非ペプチドGLP-1アゴニストを見出した。
【００２２】 それらは、拮抗結合アッセイにおいて、GLP-1結合部位についてGLP-1と拮抗す
ることなく、ヒトGLP-1受容体を活性化することを特徴とし得る。
【００２３】 さらに、GLP-1の受容体の親和性は、数種の本発明の化合物と共にインキュベ
ーションする際に変化することが、実験により示されている。
【００２４】 本発明の化合物は、GLP-1によって安定化されるものとは別の受容体コンフォ
メーションを安定化すると考えられる。
【００２５】 Gタンパク質共役受容体は、理論的には異なるコンフォメーション：RおよびR* （ここで、Rは不活性な受容体コンフォメーションであり、R*は活性である）で
存在すると考えられる。最近の文献では、1種以上の中間状態が存在し得ると考
察している(31)。
【００２６】 アンタゴニストおよび逆アゴニストについての1つの理解は、それらは受容体
の不活性コンフォメーションに結合して安定化し得るということであるが、他方
、アゴニストは活性コンフォメーションに結合して安定化する。これらのモデル
において、部分的アゴニストが何を為すかは実際には知られていない。
【００２７】 本発明の化合物は、それらの特性に適応するための新規モデルを導入するかも
しれない。このモデルでは、本発明者らはさらなる受容体コンフォメーションR* * を導入するが、これはもう一つの活性受容体コンフォメーションである。
【００２８】 従って、R*は正常な環境下でGLP-1が安定化するコンフォメーションであり、
他方、R**は本発明の化合物が安定化するコンフォメーションであろう。また、
２種の異なる活性受容体コンフォメーションを含むモデルは、アッセイで試験し
たときに、本発明の化合物は部分的アゴニストであり、完全なアゴニストではな
いことについての説明を提供できるが、これは１つのコンフォメーションが部分
的アゴニズムのみを誘発し、他のコンフォメーションは完全なアゴニズムを誘発
できるからであろう。
【００２９】
【定義】
以下は本発明の化合物を説明するために用いる用語の詳細な定義である： 「ハロゲン」とはF、Cl、BrまたはIからなる群から選択される原子を示す。
【００３０】 本明細書において「低級アルキル」とは、1ないし6個の炭素原子を有する、飽
和した、分岐鎖または直鎖の炭化水素基を示す。代表的な例としては、限定され
るものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペ
ンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
【００３１】 本明細書において「低級アルケニル」とは、2ないし6個の炭素原子および少な
くとも1個の二重結合を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素基を表す。かかる基
の例としては、限定されるものではないが、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニ
ル、イソプロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル
、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペ
ンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル
、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニルなどが挙げられる。
【００３２】 本明細書において「低級アルキニル」とは、2ないし6個の炭素原子および少な
くとも1個の三重結合を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素基を表す。かかる基
の例としては、限定されるものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピ
ニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-
ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5-ヘ
キシニル、2,4-ヘキサジニルなどが挙げられる。
【００３３】 本明細書において「低級アルカノイル」とは、-C(O)-Hまたは-C(O)-低級アル
キル基（ここで、低級アルキルは上記の意味を有する）を示す。代表的な例とし
ては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。
【００３４】 本明細書において「シクロアルキル」とは、3ないし10個の炭素原子を有する
飽和炭素環式基を表す。代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがある
。
【００３５】 本明細書において「シクロアルケニル」とは、3ないし10個の炭素原子を有し
、少なくとも1個の二重結合を含む炭素環式基を表す。代表的な例としては、1-
シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセ
ニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロヘプテニル、3-シク
ロヘプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニルなどがある。
【００３６】 本明細書において「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる1個以上のヘテロ原子を含む、飽和した、または部分的に不飽和な、3ないし
10員の環を表す。代表的な例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニルな
どがある。
【００３７】 本明細書において「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アン
トラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、ア
ズレニル、ビフェニレニルなどの炭素環式芳香環構造を表す。アリールはまた上
記に列挙された炭素環式芳香構造の部分的水素化誘導体を含むものとする。限定
されるものではないが、かかる部分的水素化誘導体の例としては、1,2,3,4-テト
ラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチルなどがある。
【００３８】 本明細書において「ヘテロアリール」とは、フラニル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、
1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル
、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,
5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オ
キサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チア
ジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チ
アジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル
、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル
、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソ
キサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリ
ニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピ
ニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどの、窒素、酸素および硫黄から選択され
る1個以上のヘテロ原子を含む複素環式芳香環構造を表す。ヘテロアリールはま
た、上記に列挙された複素環式系の部分的水素化誘導体を含むものとする。限定
されるものではないが、かかる部分的水素化誘導体の例としては、2,3-ジヒドロ
ベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル
、オキサゾリニル、オキサゼピニルなどがある。
【００３９】 「アリール-低級アルキル」、「ヘテロアリール-低級アルキル」、「アリール
-低級アルケニル」などは上記に定義のアリールまたはヘテロアリール、例えば
、
【化１５】
【００４０】 で置換された、上記に定義の低級アルキルまたはアルケニルを意味する。
【００４１】 上記に定義された用語のうちのあるものは構造式中に1回以上現れ得るが、こ
のように表された場合には、各用語はその他のものとは独立に規定されるべきで
ある。
【００４２】 本発明の範囲内で非ペプチドとは、ペプチドではないいずれかの化学的化合物
を指すと理解される。この範囲において、ペプチドは少なくとも6個のアミノ酸
長の、ペプチド結合によって結合された天然アミノ酸からなる直線配列として定
義され、1個以上のアミノ酸残基が、例えば、アルキル化、アセチル化、エステ
ル形成またはアミド形成によって化学修飾されているその誘導体を含む。
【００４３】 本発明の範囲内でGLP-1アゴニストとは、ヒトGLP-1受容体を完全にまたは部分
的に活性化するいずれかの化合物を指すと理解される。
【００４４】 本発明の範囲内で部分的GLP-1アゴニストとは、ヒトGLP-1受容体の活性を高め
るが、GLP-1と比較して完全な応答を達成することはできない（GLP-1と比較して
Emax<100%）、いずれかの化合物を指すと理解される。
【００４５】 本発明の範囲内でGLP-1アンタゴニストとは、GLP-1での刺激後に認められるヒ
トGLP-1受容体の活性を低下させるいずれかの化合物を指すと理解される。
【００４６】 本発明の範囲内で、逆GLP-1アゴニストとは、GLP-1での刺激後に認められるヒ
トGLP-1受容体の活性を低下させるだけでなく、刺激されていない受容体の活性
（基礎活性）も低下させるいずれかの化合物を指すと理解される。
【００４７】 本発明の範囲内で代謝疾患とは、代謝が関与するか、または代謝の欠陥に起因
するいずれかの疾患を指すと理解される。
【００４８】 本発明の範囲内でGLP-1とは、特に断りのない限り、上記の2種の天然形態GLP-
1(7-36)およびGLP-1(7-37)いずれかまたは双方を指すと理解される。
【００４９】
【発明の詳細な記述】
本発明は一般式(I)：
【化１６】
【００５０】 ｛式中、 R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、NO2、-OR5、低級ア
ルキル、-SR5、S(O2)NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)R5、-C(O)NR5R6、-CH 2 OR5、-CH2NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5または-C(O)OR5であり、 ここで、R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、
シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアル
ケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級ア
ルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル
-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキ
ニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘ
テロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合し
ている窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個
以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む
、3ないし8員の複素環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 XおよびVのうち一方は=N-であって、他方は=CD-または=N-であり、 ここで、Dは水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR7、-NR7R8、低級アルキル
、アリール、-C(O)NR7R8、-CH2NR7、-CH2NR7R8または-C(O)OR7であり、 ここで、R7およびR8は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロ
アリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シ
クロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケ
ニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アル
キル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-
低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニ
ル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテ
ロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合して
いる窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個以
上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む、3
ないし8員の複素環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 LおよびMは独立に原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(0)2(CH2)n-、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-(CH2)mC≡C(CH2)n-
、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2)mC
(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2) m C(O)(CH2)n-、-S(O)2NR9(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2 )mOC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(NOR9)(CH2)n-、-(CH2)mNR9S(O
)2(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2NR9(CH2)n-、-(CH2)mCHOR9(CH2)n-、-(CH2)mP(O)(OR9)
O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mCONR9(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mOC(O)NR9(CH2)nC(O)O(CH2) r -、-NR9O(CH2)n-、-NR9NR9aC(O)NR9b(CH2)n-、-NR9(CH2)mNR9aC(O)(CH2)n-、ま
たは-NR9(CR9cR9d)n-であり、 ここで、R9、R9aおよびR9bは独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、
ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニ
ル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロ
アルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低
級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシク
リル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級ア
ルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまた
はヘテロアリール-低級アルキニルであり （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 R9cおよびR9dは独立に水素または低級アルキルであり、 m、nおよびrは独立に0、1、2、3または4であり、 AおよびBは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、-CN、-NO2、低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、水酸基であるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 またはAおよびBは独立に
【化１７】
【００５１】 であり、 式中、 pは1、2または3であり、 X'は-N=または-CR14=であり、 Y'は-N=または-CR15=であり、 Z'は-N=または-CR16=であり、 V'は-N=または-CR17=であり、 W'は-N=または-CR18=であり、 Gは-CR18aR18b-、-N+O--、-NR19-、-O-または-S-であり、 Kは-CR18cR18d-、-NR20、-O-または-S-であり、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18a、R18b、R18cおよびR18 d は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-NO2、-O
R21、-NR21R22、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロ
アルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シクロアルキル-低
級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-低級アルケ
ニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アルキル、アリール-
低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘ
テロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニル、ヘテロアリー
ル-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテロアリール-低級
アルキニル、-SCF3、-SR21、-CHF2、-OCHF2、-OS(O)2CF3、-OS(O)2R21、-NR21S(
O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)2R21、-S(O)R21、-CH2C(O)NR21R2 2 、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-S(O)2NR21(CH)3C(
O)OR22、-C(O)NR21(CH)3C(O)OR22または-C(O)NR21R22であり（ここで、R12およ
びR13はさらに独立してオキソを表してもよく、あるいは基R10ないしR18dのうち
の2個が同一環に規定される場合にはともに架橋-O(CH2)qO-または-CH2O(CH2)qO-
を形成してもよい） （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ここで、R21およびR22は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR21およびR22はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 R19およびR20は独立に、水素、-OR23、-NR23R24、低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低
級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキ
ル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、ア
リール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、
ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アル
ケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-C(O)NR23R24または-C(O)OR23で
あり （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ここで、R23およびR24は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR23およびR24はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 qは1、2または3であり、 sは0、1、2または3であり、 あるいは、 AおよびBは結合して、ともにC2-3-アルキレン基を形成していてもよい （ただし、 Lがnまたはrが0である基を表す場合には、Aはハロゲン、-CNまたは-NO2でなく
、また、 Mがnまたはｒが0である基を表す場合には、Bはハロゲン、-CNまたはNO2ではな
い）｝ で示される化合物、ならびにこれらの混合物を含めそのいずれかの光学または幾
何異性体または互変異性型あるいはその医薬上許容される塩に関する。
【００５２】 １つの好ましい実施態様では、該化合物は一般式(II)：
【化１８】
【００５３】 ｛式中、R1、R2、R3、R4、L、M、AおよびBは式(I)に関する定義に同じ｝ を有する。
【００５４】 もう１つの実施態様では、該化合物は一般式(III)：
【化１９】
【００５５】 ｛式中、R1、R2、R3、R4、L、M、AおよびBは式(I)に関する定義に同じ｝ を有する。
【００５６】 R1、R2、R3およびR4は好ましくは独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、
低級アルキル、低級アルコキシ、-S(O)2NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-C(O)NR 5 R6、-SR5、-C(O)R5または-C(O)OR5である（ここで、R5およびR6は式(I)に関す
る定義に同じ）。
【００５７】 さらに好ましくは、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3
、低級アルキル、低級アルコキシ、-SR5、-S(O)2R5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-NO2
または-C(O)NR5R6である（ここで、R5およびR6は式(I)に関する定義に同じ）。R 5 およびR6は好ましくは独立に水素、フェニルまたは低級アルキルである（ここ
で、フェニルは所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル、-OH、-
CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(
O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および-OCF3から
独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００５８】 いっそう好ましくは、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF 3 、-NO2、-C(O)フェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシである（ここで、
フェニルは所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル、-OH、-CH2O
H、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH 2 、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および-OCF3から独立
に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）。
【００５９】 これらのうちR1、R2、R3およびR4は好ましくは独立に水素、ハロゲン、-CF3、
-NO2または-C(O)フェニルである。
【００６０】 １つの実施態様では、基R1ないしR4のうちの3個が水素であり、かつ、それら
のうちの1個が水素ではない。その１つの好ましい実施態様では、R1ないしR4の
うちの1個がハロゲン、特にクロロである。そのもう１つの好ましい実施態様で
は、R3は-NO2-である。
【００６１】 もう１つの実施態様では、基R1ないしR4のうちの2個が水素であり、かつ、他
の2個が水素ではない。その１つの好ましい実施態様では、R1およびR4はともに
水素であって、R2およびR３はともにハロゲン、特にクロロである。そのもう１
つの好ましい実施態様では、R1およびR4はともに水素であって、R2およびR3はと
もに-NO2である。
【００６２】 Lは好ましくは原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mS(O)(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)2(CH2)n-、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC
(O)(CH2)n-、-S(O)2NR9(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mOC(O)NR9(CH2)nC(O)O
(CH2)r-または-S(O)2(CH2)mCONR9(CH2)n-である（ここで、m、n、rおよびR9は式
(I)の関する定義に同じ）。
【００６３】 さらに好ましくは、Lは原子価結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2(CH2)n、-S(O)2(CH2 )2C(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)2C(O)(CH2)n-、-S(O)2NH(CH2)2C(O)O(CH2)n-、-S(
O)2(CH2)4OC(O)NH(CH2)2C(O)O-または-S(O)2(CH2)2CONH(CH2)n-である（ここで
、nは式(I)の関する定義に同じ）。
【００６４】 これらのうち、Lは好ましくは原子価結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH 2 )-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2(CH2)2C(O)O-、-S(O)2(CH2)2C(O)(CH2)2-、-S(O)2N
H(CH2)2C(O)O-、-S(O)2(CH2)4OC(O)NH(CH2)2C(O)O-または-S(O)2(CH2)2CONH(CH2 )2-であり、いっそう好ましくはLは-S(O)2(CH2)-または-S(O)2-である。
【００６５】 Aは好ましくは低級アルキル、ハロゲン、-CF3-、-OH、-NO2、シクロアルキル
であるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、Aは
【化２０】
【００６６】 ｛式中、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18aおよびR19は式(I
)の関する定義に同じ｝ である。
【００６７】 さらに好ましくは、Aは低級アルキル、ハロゲン、-CF3-、-OH、シクロアルキ
ルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、Aは
【化２１】
【００６８】 ｛式中、R12ないしR18は式(I)の関する定義に同じ｝ である。
【００６９】 好ましくは、R12およびR13は独立に水素および低級アルキルから選択され、R1 4 ないしR18が独立に水素、低級アルキル、-NO2、ハロゲン、-S(O)2R21、-CONR21 R22、-OCHF2、-S(O)2NR21(CH)sC(O)R22から選択され（ここで、ｓは１または２
であり、R21およびR22は独立に水素、低級アルキルまたはピリジルである）、か
つ、R19は水素、低級アルキルまたはフェニルである。
【００７０】 いっそう好ましくは、Aは低級アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、シクロアルキ
ルであるか、 あるいは、Aは
【化２２】
【００７１】 ｛式中、R14は-S(O)2CH3、-CONH2、-CONH-ピリジル、-OCHF2または-S(O)2NH(CH) 2 C(O)OCH3である。
【００７２】 １つの好ましい実施態様では、Aは低級アルキルである。
【００７３】 Mは好ましくは原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2(CH2)n-、-(CH2)m NR9(CH2)n-、-NR9(CR9cR9d)n-、-(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-NR9O(CH2)n-、-(CH2)mC
H=CH(CH2)n-、-NR9NR9aC(O)NR9b(CH2)n-、-O-または-(CH2)mCHR9(CH2)n-である
（ここで、m、n、R9、R9a、R9bおよびR9cは式(I)の関する定義に同じ）。
【００７４】 さらに好ましくは、Mは原子価結合、-C(O)O-、-CH=CH-、-N(CH3)-、-CH2S(O)2 -、-NH-、-CH2CH2-、-N(CH3)O-、NHOCH2-、-S-、-NHCH2CH2NHC(O)-、-NHC(CH3)2 -、-CH2S-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-O-または-CH2-である。
【００７５】 いっそう好ましくは、Mは原子価結合、-C(O)O-、-CH=CH-、-N(CH3)-、-CH2S(O
)2-、-NH-、-CH2CH2-、-N(CH3)O-、NHOCH2-、-S-、-NHCH2CH2NHC(O)-または-NHC
(CH3)2-である。
【００７６】 その好ましい実施態様では、Mは原子価結合、-NH-または-N(CH3)-である。
【００７７】 Bは好ましくは水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、低級アルキル、シクロアルキ
ルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、Bは
【化２３】
【００７８】 ｛式中、R12ないしR20は式(I)の関する定義に同じ｝ である。
【００７９】 さらに好ましくは、Bは水素、-CF3、低級アルキル、シクロアルキルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
、 または、Bは
【化２４】
【００８０】 ｛式中、R10ないしR19は式(I)の関する定義に同じ｝ である。
【００８１】 好ましくは、R10およびR11は独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、-OCF3、-
OCF2、-CF3または-NO2であり、R12およびR13が独立に水素、水酸基または低級ア
ルキルであり、R14ないしR18が独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、-OCF3、-
OCF2、-CF3または-NO2であり、かつ、R19が水素または低級アルキルである。
【００８２】 いっそう好ましくは、Bは水素、-CF3、低級アルキル、シクロアルキル、
【化２５】
【００８３】 である。
【００８４】 その好ましい実施態様では、Bは-CF3または低級アルキルであり、特に好まし
くはBは低級アルキルである。
【００８５】 もう１つの好ましい実施態様では、本化合物は一般式(IV)：
【化２６】
【００８６】 ｛式中、M、BおよびR14は式(I)の関する定義、または上記の好ましい実施態様の
いずれか１つの定義に同じ｝ を有する。
【００８７】 もう１つの好ましい実施態様では、一般式(V)：
【化２７】
【００８８】 ｛式中、Lは-S(CH2)n-、-S(O)CH2｝n-または-S(O)2(CH2)n-であり、かつ、n、A
、MおよびBは式(I)の関する定義、または上記の好ましい実施態様のいずれか１
つの定義に同じ} を有する。
【００８９】 上記式(IV)および(V)の好ましい実施態様では、Mは原子価結合であり、かつ、
Bは-CH3または低級アルキルである。
【００９０】 上記式(IV)および(V)のもう１つの好ましい実施態様では、Mは-NR9であり（こ
こで、R9は水素または低級アルキルである）、かつ、Bは低級アルキルまたは
【化２８】
【００９１】 ｛式中、R14は水素、低級アルキル、ハロゲン、-OCF3、-OCHF2、-CF3または-NO2 である｝ である。
【００９２】 さらなる態様では、本発明は一般式(I’)：
【化２９】
【００９３】 ｛式中、 R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、NO2、-OR5、低級ア
ルキル、-SR5、S(O2)NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-C(O)NR5R6、-CH2OR5、-CH 2 NR5R6、または-C(O)OR5であり、 ここで、R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、
シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアル
ケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級ア
ルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル
-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキ
ニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘ
テロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合し
ている窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個
以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む
、3ないし8員の複素環を形成し、 XおよびVのうち一方は=N-であって、他方は=CD-または=N-であり ここで、Dは水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR7、-NR7R8、低級アルキル
、アリール、-C(O)NR7R8、-CH2NR7、-CH2NR7R8または-C(O)OR7であり、 ここで、R7およびR8は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロ
アリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シ
クロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケ
ニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アル
キル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-
低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニ
ル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテ
ロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合して
いる窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個以
上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む、3
ないし8員の複素環を形成し、 LおよびMは独立に原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2(CH2)n-、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-(CH2)mC≡C(CH2)n-
、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-(CH2)mC(O)NR9(CH2)n、-(CH2)mC(
O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)NR9(CH2)-、-(CH2)mOC(O)(CH 2 ))n-、-(CH2)mC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(NOR9)(CH2)n-、-(CH2)mNR9S(O)2(CH2)n-
、-(CH2)mS(O)2NR9(CH2)n-、-(CH2)mCHOR9(CH2)n-、または-(CH2)mP(O)(OR9)O(C
H2)n-であり、 ここで、R9は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シクロア
ルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-
低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アルキル、
アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級ア
ルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、
ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテロア
リール-低級アルキニルであり、 mおよびnは独立に0、1、2または3であり、 AおよびBは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、-CN、-NO2、低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、
【化３０】
【００９４】 であり、 式中、 pは1、2または3であり、 X'は-N=または-CR14=であり、 Y'は-N=または-CR15=であり、 Z'は-N=または-CR16=であり、 V'は-N=または-CR17=であり、 W'は-N=または-CR18=であり、 Gは-NR19、-O-または-S-であり、 Kは-NR20、-O-または-S-であり、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、およびR18は独立に水素、ハロゲ
ン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-NO2、-OR21、-NR21R22、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル
、シクロアルキル-低級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロア
ルケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル
-低級アルキニル、アリール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリー
ル-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アル
ケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテ
ロアリール-低級アルケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-SCF3、-SR 21 、-CHF2、-OCHF2、-OS(O)2CF3、-OS(O)2R21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22
、-S(O)NR21R22、-S(O)2R21、-S(O)R21、-(O)NR21R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2 C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、または-(O)OOR21（ここで、
R12およびR13はさらに独立してオキソを表してもよく、あるいは基R10ないしR18 のうちの2個が同一環に規定される場合にはともに架橋-OCH2O-を形成してもよい
）であり、 ここで、R21およびR22は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR21およびR22はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環式環を形成し、 R19およびR20は独立に、水素、-OR23、-NR23R24、低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低
級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキ
ル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、ア
リール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、
ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アル
ケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-C(O)NR23R24または-C(O)OR23で
あり、 ここで、R23およびR24は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR23およびR24はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環式環を形成する （ただし、 Lがnが0である基を表す場合には、Aはハロゲン、-CNまたは-NO2でなく、また
、 Mがnが0である基を表す場合には、Bはハロゲン、-CNまたはNO2ではない）｝ で示される化合物、ならびにこれらの混合物を含めそのいずれかの光学または幾
何異性体または互変異性型あるいはその医薬上許容される塩に関する。
【００９５】 もう１つの好ましい実施態様では、本発明は一般式(II’)：
【化３１】
【００９６】 ｛式中、R1、R2、R3、R4、L、M、AおよびBは式(I’)に関する定義に同じ｝ で示される化合物に関する。
【００９７】 好ましくは、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2
、低級アルキル、低級アルコキシ、-S(O)2NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-C(O)
NR5R6、または-C(O)OR5である（ここで、R5およびR6は式(I’)に関する定義に同
じ）。
【００９８】 １つの好ましい実施態様では、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、
-CN、-CF3、または-S(O)2R5である(ここで、R5およびR6は式(I’)に関する定義
に同じ)。
【００９９】 もう１つの好ましい実施態様では、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲ
ン、-CN、-CF3、-NO2、低級アルキル、低級アルコキシ、または-C(O)NR5R6であ
る(ここで、R5およびR6は独立に水素または低級アルキルである)。
【０１００】 これらのうち、R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、低級アル
キル、または低級アルコキシである。
【０１０１】 さらに好ましい実施態様では、R1ないしR4基のうちの2個は水素であり、かつ
、その他の2個は水素とは異なる。
【０１０２】 好ましくは、R1およびR4がともに水素であり、かつ、R2およびR3が式(I')の定
義に同じであるか、または上記のその好ましい実施態様の定義に同じである。
【０１０３】 いっそうさらに好ましい実施態様では、R2およびR3はともにハロゲンである。
【０１０４】 本発明の好ましい実施態様では、Lは原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2(CH2)n-または-(CH2)mCHR9(CH2)n-である（ここで、m
、nおよびR9は式(I)の定義に同じ）。
【０１０５】 いっそうより好ましくはLは原子価結合、-CH2-、-CH2S-、-S-、-S(O)-または-
S(O)2-である。
【０１０６】 さらにより好ましくはLは-S-、-S(O)-または-S(O)2-である。
【０１０７】 さらに好ましい実施態様では、Aは低級アルキル、ハロゲン、
【化３２】
【０１０８】 ｛式中、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は式(I')の定義に同じ}
である。
【０１０９】 R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は好ましくは水素、ハロゲン、
低級アルキル、-NH2、-CF3、-CN、-S-(シクロアルキル-低級アルキル)、-NHC(O)
(シクロアルキル-低級アルキル)、-C(O)NH2、-S-低級アルキル、-O-低級アルキ
ル、フェニル、フラニル、チエニル、-NHC(O)O-低級アルキルおよび-C(O)CH3か
ら独立に選択される。R19は好ましくは低級アルキルまたは水素である。
【０１１０】 より好ましくはAは低級アルキル、
【化３３】
【０１１１】 ｛ここで、R17およびR19は式(I)の、または上記のその好ましい実施態様におけ
る定義に同じである}である。R17は好ましくは低級アルキル、-NH2または-S-低
級アルキルであり、またR19は好ましくは水素である。
【０１１２】 本発明のいっそう好ましい実施態様では、Mは原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、
-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、または-(CH2)mCHR9(CH2)n-である（ここで、m、nおよびR 9 は式(I')の定義に同じ）。
【０１１３】 これらのうち、Mは好ましくは原子価結合、-CH2S-、-CH=CH-、-CH2CH2-、また
は-CH2-である。
【０１１４】 さらにより好ましくはMは原子価結合である。
【０１１５】 本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様では、Bは水素、ハロゲン、-CF3
、-CF2CF3、低級アルキル、
【化３４】
【０１１６】 ｛式中、R10ないしR20は式(I')の定義に同じ}である。
【０１１７】 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は好ましくは水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、-NH2、-CF3、-CN、-S-(シクロアルキル-低級アルキル)、-
NHC(O)(シクロアルキル-低級アルキル)、-C(O)NH2、-S-低級アルキル、-O-低級
アルキル、フェニル、フラニル、チエニル、-NHC(O)O-低級アルキルおよび-C(O)
CH3から独立に選択される。R19およびR20は好ましくは低級アルキルおよび水素
から独立に選択される。
【０１１８】 より好ましくはBは-CF3または低級アルキルである。
【０１１９】 さらなる態様では、本発明は上記に定義の式(II')の化合物｛式中、R2およびR 3 はともにハロゲン、-CNまたは-CF3のいずれかであり、Lは-S(CH2)n-、-S(O)(CH 2 )n-または-S(O)2(CH2)n-であり（ここで、ｎは0、1、2または３である）、かつ
、R1、R4、A、MおよびBは式(I')の定義に同じであるか、または上記のその好ま
しい実施態様における定義に同じである｝に関する。
【０１２０】 もう1つの態様では、本発明は上記に定義の式(II')の化合物｛式中、Lは-S(CH 2 )n-、-S(O)(CH2)n-または-S(O)2(CH2)n-であり（ここで、ｎは0、1、2または3
である）、Mは原子価結合であり、Bは-CF3またはイソプロピルであり、かつ、R1 、R2、R3、R4およびAは式(III')の定義に同じであるか、または上記のその好ま
しい実施態様における定義に同じである（ただし、R1、R2、R3およびR4が水素で
あり、Bがイソプロピルであり、かつ、Lが-SCH2-である場合はAは必ずしも水素
ではない）｝に関する。
【０１２１】 さらにもう1つの態様では、本発明は上記に定義の式(II')の化合物｛式中、L
は-S(CH2)n-、-S(O)(CH2)n-または-S(O)2(CH2)n-であり（ここで、ｎは0、1、2
または３である）、R2およびR3基のうちの少なくとも一方は-CNであり、かつ、R 1 、R4、A、MおよびBは式(I')の定義に同じであるか、または上記のその好ましい
実施態様における定義に同じである｝に関する。
【０１２２】 さらにもう1つの態様では、本発明は上記に定義の式(II')の化合物｛式中、L
は-S(CH2)n-、-S(O)(CH2)n-または-S(O)2(CH2)n-であり（ここで、ｎは0、1、2
または３である）、R1、R2、R3およびR4は式(I)の定義に同じであり、Aは複素環
であり、かつ、 Mは-CH2S-、-CH=CH-、-CH2CH2-または-CH2-であり、かつ、Bは上記の式(I')の
定義に同じであるか、または上記のその好ましい実施態様における定義に同じで
あるか、あるいは、 Mは原子価結合であり、かつ、Bは-CF3、-CN、低級アルキル、低級アルケニル
、低級アルキニルまたはハロゲンである｝に関する。
【０１２３】 さらなる態様では、本発明は本明細書に開示されるクローン化ヒトGLP-1受容
体を発現する細胞系統においてcAMP形成を刺激する能力を測定する方法によって
求められるEC50値が25μM未満であり、かつ、一般式(III')：
【化３５】
【０１２４】 ｛式中、 R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、NO2、-OR5、-NR5R6 、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、-SR5、-NR5S(O)2R6、-S(O2)NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O
)2R5、-C(O)NR5R6、-CH2OR5、-CH2NR5R6、または-C(O)OR5であり ここで、R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、
シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアル
ケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級ア
ルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル
-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキ
ニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘ
テロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合し
ている窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個
以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む
、3ないし8員の複素環を形成し、 X、Y、ZおよびVは独立に=N-；=C(L-A)-；=C(M-B)-または=CD-であり（ただし
、X、Y、ZおよびVのうち1個が=N-であり、1個が-C(L-A)-であり、1個が=C(M-B)-
であり、かつ、残りのものが=CD-または=N-である）、 ここで、Dは水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR7、-NR7R8、低級アルキル
、アリール、-C(O)NR7R8、-CH2OR7、-CH2NR7R8または-C(O)OR7であり、 ここで、R7およびR8は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、
シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアル
ケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級ア
ルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル
-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキ
ニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘ
テロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合し
ている窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個
以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む
、3ないし8員の複素環を形成し、 LおよびMは独立に原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2(CH2)n-、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-(CH2)mC≡C(CH2)n-
、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2)mC
(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(0)NR9(CH2)n、-(CH2)mOC(O)(C
H2)n-、-(CH2)mC(0)(CH2)n-、-(CH2)mC(NOR9)(CH2)n-、-(CH2)mNR9S(O)2(CH2)n-
、-(CH2)mS(O)2NR9(CH2)n-、-(CH2)mCHOR9(CH2)n-、または-(CH2)mP(O)(OR9)O(C
H2)n-であり ここで、R9は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シ
クロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シクロアルキル
-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-低級ア
ルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アルキル、アリー
ル-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級アルキル
、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級アルキニル、ヘテロ
アリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテロアリール
-低級アルキニルであり、 m、nは独立に0、1、2または3であり、 AおよびBは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、-CN、-NO2、低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、
【化３６】
【０１２５】 であり、 式中、 pは1、2または3であり、 X'は-N=または-CR14=であり、 Y'は-N=または-CR15=であり、 Z'は-N=または-CR16=であり、 V'は-N=または-CR17=であり、 W'は-N=または-CR18=であり、 Gは-NR19-、-O-または-S-であり、 Kは-NR20、-O-または-S-であり、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は独立に水素、ハロゲン
、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-NO2、-OR21、-NR21R22、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、
シクロアルキル-低級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアル
ケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-
低級アルキニル、アリール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール
-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケ
ニル、ヘテロシクリル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロ
アリール-低級アルケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-SCF3、-SR21 、-CHF2、-OCHF2、-OS(O)2CF3、-OS(O)2R21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-
S(O)NR21R22、-S(O)2R21、-S(O)R21、-(O)NR21R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O
)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、または-O(O)R21であり（ここで
、R12およびR13はさらに独立してオキソを表してもよく、あるいは基R10ないしR 18 のうちの2個が同一環に規定される場合にはともに架橋-O(CH2)O-を形成しても
よい）、 ここで、R21およびR22は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR21およびR22はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環を形成し、 R19およびR20は独立に、水素、-OR23、-NR23R24、低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低
級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキ
ル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、ア
リール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、
ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アル
ケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-C(O)NR23R24または-C(O)OR23で
あり、 ここで、R23およびR24は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR23およびR24はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環を形成し、 （ただし、 Lがnが0である基を表す場合には、Aはハロゲン、-CF3、-CNまたは-NO2でな
く、また、 Mがnが0である基を表す場合には、Bはハロゲン、-CF3、-CNまたはNO2ではない
）｝ を有する化合物、 ならびにこれらの混合物を含むそのいずれかの光学または幾何異性体または互変
異性型あるいはその医薬上許容される塩に関する。
【０１２６】 上記の式(I')、(II')および(III')において定義されるシクロアルキル、シク
ロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール環系は所望によ
り例えば、ハロゲン、低級アルキル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ヘキサノイルなどの低級アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-
CN、-CO2H、-O-低級アルキル、アリール-低級アルキル、-CO2CH3、-CONH2、-OCH 2 CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3、-OCF3などか
らなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。問題の環系
が1個以上の置換基で置換される場合には、置換基は同一であっても異なってい
てもよい。上記の環系はまた架橋、例えば、-OCH2O-または-OCH2CH2O-を形成す
る2個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】 本発明の化合物は好ましくは1000まで、好ましくは600までの分子量を有する
ことを特徴とする。
【０１２８】 好ましくは、本発明の化合物は、以下に開示されるクローン化ヒトGLP-1受容
体を発現する細胞系統でのcAMP形成を刺激する能力を測定する方法により求めら
れるEC50値が25μM未満、例えば10μM未満、より好ましくは２μM未満、さらに
好ましくは1μM未満である。
【０１２９】 さらなる態様において、本発明はヒトGLP-1受容体を活性化する非ペプチドGLP
-1アゴニストに関する。アゴニスト活性は例えば、例172に記載のアッセイによ
って測定できる。
【０１３０】 化合物はまた、単離ヒト膵島からのインスリン放出を測定することによって活
性であることが示され得る。これはEizirik DL, Korbutt GS,Hellerstrom C. Pr
olonged exposure of human pancreatic islets to high glucose concentratio
ns in vitro impairs the beta-cell function. J. Clin. Invest. 90: 1263-12
68, 1992に開示された方法に従って実施できる。
【０１３１】 好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストは、競合結合アッセイに
おいてGLP-1と競合せずにヒトGLP-1受容体を活性化する。
【０１３２】 これは、標準的な受容体結合アッセイである例172に記載のアッセイにおいて
、アゴニストとして機能する化合物を測定することによって決定できる。例172
におけるように調製した原形質膜を用いればよい。結合アッセイはポリプロピレ
ン管中で実施すればよい。バッファーは25mM HEPES、0.1% BSA、pH7.4とすれば
よい。GLP-1および試験化合物は例172に記載のように溶解し、希釈すればよい
。トレーサー（標識GLP-1）は(28)に記載のように調製すればよい。トレーサー
（30.000cpm）＋原形質膜（0.5〜2μg）を試験化合物と混合し、37℃で1時間イ
ンキュベートすればよい。非特異的結合は10-7M のGLP-1を用いて求めることが
できる。結合したおよび結合していないトレーサーは真空濾過によって分離でき
る。フィルターはγ-シンチレーションカウンターでカウントできる。試験化合
物およびGLP-1の不在下でのトレーサーの結合を100%とする。競合結合アッセイ
においてGLP-1と競合しない化合物はトレーサーと置き換わらない。従って、こ
のアッセイにおいてトレーサーは100%という不変の結合を示すが、他方、種々の
濃度のGLP-1はトレーサーと競合し、その結果トレーサーの結合が0ないし100%ま
での間の範囲で低下する。
【０１３３】 さらに好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストは、競合結合アッ
セイにおいてGLP-1のヒトGLP-1受容体への結合を増強する。
【０１３４】 かかる増強作用は例えば、上記の競合結合アッセイによって証明することがで
きる。結合を増強する化合物は100%より多い結合トレーサーをもたらす。
【０１３５】 好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストはGLP-1が安定化するもの
とは異なるヒトGLP-1受容体の活性コンフォメーションを安定化する。
【０１３６】 このことは例えば、問題の化合物の存在下および不在下でのGLP-1の親和性を
決定する飽和実験を実施することによって決定できる。飽和実験は標準的な受容
体薬理実験であり、それにより、化合物の受容体に対する真の親和性を測定でき
る(32)。これではトレーサーを希釈し、一方は10-6MのGLP-1を加えて（非特異的
結合を測定するために）およびもう一方は加えない（総結合を測定するために）
2セットのサンプルを測定するという点を除いて、上記に記載の結合アッセイの
プロトコールを用いればよい。次いで、特異的結合（総合-非特異的）を加えた
トレーサーの濃度に対してプロットする。次いで、曲線適合プログラム（例えば
、GraphPad Prism(登録商標)の飽和／スキャッチャードテンプレート）によって
結合部位数および親和性を求めることができる。種々の親和性を有する1個以上
の結合部位があり得る。GLP-1を用いてかかる実験を実施する場合には、実験が
実施される温度に依存する1個または2個の異なる結合部位を観察し得る。高濃度
の問題の化合物の存在下で上記の飽和実験実施することによって、問題の化合物
がGLP-1が通常安定化するものとは異なるコンフォメーションを安定化すること
を示すことができる。化合物が存在する場合に、GLP-1の受容体に対する親和性
が異なれば、化合物はGLP-1が通常安定化するものとは異なる受容体のコンフォ
メーションを安定化するに違いない。その結果、このコンフォメーションはGLP-
1に対して異なる親和性を有することを特徴とする。
【０１３７】 本発明の非ペプチドGLP-1アゴニストは部分的アゴニストまたは完全アゴニス
トのいずれであってもよい。
【０１３８】 さらに好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストは部分的アゴニス
トである。
【０１３９】 かかる部分的アゴニストは、受容体の脱感作するのをあまり引き起こさない。
これは、それらが受容体を完全に活性化するのではなく、従って、脱感作シグナ
ルを完全に活性化するのでもないからである。
【０１４０】 好ましくは、非ぺプチド部分的アゴニストはGLP-1のEmaxの90%未満、好ましく
は80%未満、より好ましくは35%ないし75%の範囲のEmaxを有する。
【０１４１】 これは例えば、例172に記載のアッセイによって測定できる。
【０１４２】 しかしながら、Emaxが90%より大きいアゴニスト、ならびに完全アゴニストお
よび低用量で有効な100%より大きいEmaxを有するアゴニストも利用できる。従っ
て、もう1つの好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストは完全アゴニ
ストである。
【０１４３】 いっそうさらに好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストはヒトGLP
-1受容体に対して、ヒトグルカゴン受容体および／またはGIP受容体と比べて少
なくとも10倍の選択性を有する。このことは、例えば例172に記載のアッセイに
よって測定できる。該アッセイでは、ヒトグルカゴン受容体および／またはヒト
GIP受容体を発現する細胞を用い、ヒトGLP-1受容体を発現する細胞を用いて得ら
れた量とcAMPの形成を比較する。
【０１４４】 もう1つの好ましい実施態様では、非ペプチドGLP-1アゴニストによって媒介さ
れる促進作用は、GLP-1アンタゴニストによって拮抗され得る。
【０１４５】 このことは、非ペプチドGLP-1アゴニストがGLP-1アンタゴニストと同一の結合
部位に結合するという事実に起因し得る。
【０１４６】 かかるGLP-1アンタゴニスト一例は、6-(2,5-ジクロロベンジル)-1-ヒドロキシ
-2-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,6-ジヒドロピロロ[3',4',5,6,]ピリド[3,4-b
]インドール-3(2H)-オンである。
【０１４７】 6-(2,5-ジクロロベンジル)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,6
-ジヒドロピロロ[3',4',5,6,]-ピリド[3,4-b]インドール-3(2H)-オンは、以下の
方法に従って製造すればよい。
【０１４８】
【化３７】
【０１４９】 6-(2,5-ジクロロベンジル)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,6
-ジヒドロピロロ[3',4',5,6,]-ピリド[3,4-b]インドール-3(2H)-オンは、報告さ
れた手順をわずかに改変して製造された(Doddら, J Org. Chem. 1993, 58, 7587
)。無水テトラヒドロフラン(12ml)中の9-(2,5-ジクロロベンジル-N-[2-(4-モル
ホリニル)エチル]-9H-β-カルボリン-3-カルボキサミド(400mg、0.83mmol)の溶
液を攪拌し、窒素下で-78℃まで冷却した。内部温度が-78℃に達した時点で、ジ
エチルエーテル、クメン溶液中(4.2mL、4.2mmol)の1.0Mのメチルリチウムをシリ
ンジで0.3時間にわたって加えた。メチルリチウムを完全に加えた後、反応混合
物は極めて暗い青色となった。溶液を-78℃で2時間攪拌し、次いで、乾燥氷アセ
トン浴を氷水浴と取り替えた。0.5時間後、無水DMF(3070mg、4.2mmol)を滴下し
、反応混合物を室温でさらに15時間攪拌した。この溶液を0℃まで冷却し、蒸留
水を反応混合物の内部温度を0〜5℃に維持しながらゆっくりと加えた。この溶液
を減圧下で約10mlまで濃縮し、過剰のジクロロメタンを加え、混合物を水で洗浄
した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。得られた粗残渣をエー
テルで数回洗浄した。粗物質をジクロロメタン中の4%の2M MH3-CH3OHを溶出剤と
して用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として
ラクタム(lactame)(106mg)を得た。合したエーテル層およびクロマトグラフィー
画分を蒸発させることにより未反応出発物質の241mgの部分(60%)を回収した。1 H NMR (CDCI3) δ 8.76 (s, 1H)、8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、7.66 (td, J =
8.2 Hz, 0.91 Hz, 1H)、7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、7.35-7.40 (4-ライン 多重
項, 2H)、7.18 (dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz, 1H)、6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、6.
17 (s, 1H)、5.56 (s, 2H)、4.46 (dt, J = 9.6 Hz, 2.7 Hz, 1H)、3.83 (t, J
= 4.3 Hz, 4H)、3.47 (td, J = 9.8 Hz, 1.5 Hz, 1H)、2.78-2.86 (m, 3H)、2.5
1-2.64 (m, 3H)、1.50-2.30 (v. br.s, 1H)。 MS (APCl); (M+ H)+) m/z 511。
【０１５０】 本発明のもう１つの実施態様において、非ペプチドアゴニストは、ヒト受容体
をGLP-1の不在下およびGLP-1の存在下の双方で活性化し得るが、ラットGLP-1受
容体はGLP-1の存在下でのみ活性化する。
【０１５１】 本発明の化合物は1個以上の不斉中心を有し得、分離された、純粋なまたは部
分精製された光学異性体またはそのラセミ混合物のような、いずれの光学異性体
も本発明の範囲内に含まれるものである。
【０１５２】 さらに、二重結合または完全もしくは部分飽和環系が分子中に存在する場合に
は、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋なもしくは部分精製された幾
何異性体またはその混合物のような、いずれの幾何異性体も本発明の範囲に含ま
れるよう意図される。同様に、回転が制限された結合を有する分子は幾何異性体
を形成し得る。これらもまた本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
【０１５３】 さらに、本発明の化合物には種々の互変異性型で存在し得るものもあり、化合
物が形成し得るいずれの互変異性型も本発明の範囲内に含まれるよう意図される
。
【０１５４】 本発明はまた、本化合物の医薬上許容される塩を包含する。かかる塩としては
医薬上許容される酸付加塩、医薬上許容される金属塩、アンモニウムおよびアル
キル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては無機酸ならびに有機酸の
塩が挙げられる。好適な無機酸の代表的な例としては塩化水素酸、臭化水素酸、
ヨー化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表的な
例としては蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安
息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸
、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、
パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラ
コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、
p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸
などが挙げられる。医薬上許容される無機および有機酸付加塩のさらなる例とし
ては、J. Pharm. Sci. 1977, 66, ２に列挙された医薬上許容される塩が挙げら
れる（なお、これは引用することにより、本明細書の一部とされる）。金属塩の
例としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などが挙げられる
。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例としてはアンモニウム、メ
チルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルア
ンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【０１５５】 本化合物が形成し得る水和物もまた、医薬上許容される酸付加塩として意図さ
れる。
【０１５６】 酸付加塩は化合物合成の直接生成物として得られる。あるいは、遊離塩基を適
当な酸を含む好適な溶媒中に溶解し、溶媒を蒸発させることによって塩を単離す
るか、そうでなければ塩と溶媒を分離してもよい。
【０１５７】 本発明の化合物は当業者に十分に公知の方法を用いて標準的な低分子量溶媒を
用いて溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物もまた本発明の範囲内にあるもの
として考慮される。
【０１５８】 本発明はまた、投与の際に活性薬理物質となる前に代謝プロセスによって化学
変換を受ける本化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグ
はin vivoで所望の式(I)の化合物に容易に変換する、一般式(I)の化合物の機能
的誘導体であろう。好適なプロドラッグ誘導体を選抜し製造するための慣例法は
、例えば、「Design of Prodrugs」,H. Bundgaard, Eisevier編, 1985に記載さ
れている。
【０１５９】 本発明はまた本化合物の活性代謝物を包含する。
【０１６０】 本発明の化合物はヒトGLP-1受容体を活性化し、従って、かかる活性化が有益
である疾患および疾病の治療および／または予防に有用である。
【０１６１】 従って、さらなる態様では、本発明は医薬として用いるための本発明の化合物
に関する。
【０１６２】 本発明はまた有効成分として少なくとも1種の本発明の化合物を、1種以上の医
薬上許容される担体または賦形剤とともに含んでなる医薬組成物に関する。
【０１６３】 さらに、本発明はヒトGLP-1受容体の活性化が有益である疾患または疾病の治
療および／または予防用医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用に関す
る。
【０１６４】 本発明はまたヒトGLP-1受容体の活性化が有益である疾患または疾病を治療お
よび／または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物をそれを必要とす
る患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０１６５】 本化合物のヒトGLP-1受容体を活性化する効率のために、それらは代謝疾患な
どの、その受容体の活性化が有益である疾患および疾病の治療および／または予
防に有用である。従って、それらは高血糖、異脂肪血症、1型糖尿病、2型糖尿病
、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、IGT、肥満症、肥満症の結
果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、循環器病および高血圧の治
療および／または予防に使用できる。さらに、それらは体重低下が必要とされる
、摂食障害、例えば、過食症およびその他の症状などの食欲調節およびエネルギ
ー消費疾患の治療および／または予防に使用できる。それらはまた不安、運動障
害、攻撃性、精神病、癲癇発作、不安発作、ヒステリーまたは睡眠障害の治療お
よび／または予防に使用できる。さらなる適用には腸運動の阻害用がある。
【０１６６】 本発明の好ましい実施態様では、本化合物は高血糖の治療および／または予防
用医薬の製造のために用いられる。
【０１６７】 本発明のさらに好ましい実施態様では、本化合物は哺乳類における血糖低下用
医薬の製造のために用いられる。
【０１６８】 本発明の好ましい実施態様では、本化合物はIGTの治療および／または予防用
医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１６９】 本発明のもう1つの好ましい実施態様では、本化合物は2型糖尿病の治療および
／または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７０】 本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様では、本化合物はIGTから２型糖
尿用への進行の遅延または阻害用医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７１】 本発明のさらにもう１つの好ましい実施態様では、本化合物はインスリン非要
求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿用への進行の遅延または阻害用医
薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７２】 本発明のさらに好ましい実施態様では、本化合物は１型糖尿病の治療および／
または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。かかる治療および／または
予防は通常インスリン治療によって達成される。
【０１７３】 本発明のさらに好ましい実施態様では、本化合物は肥満症の治療および／また
は予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７４】 本発明のいっそうさらなる実施態様では、本化合物は食欲調節またはエネルギ
ー消費疾患の治療および／または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１７５】 本発明のさらなる態様では、本化合物は例えば、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、血
圧降下剤および糖尿病に起因するかまたは関連する合併症の治療および／または
予防用薬剤から選択される１種以上の薬理学上活性な物質と併用して投与しても
よい。
【０１７６】 好適な抗糖尿病薬はインスリン、Novo Nordisk A/SのWO98/08871に開示され
るものなどのGLP-1誘導体（なお、これは引用することにより本明細書の一部と
される）ならびに経***性低血糖薬を含んでなる。
【０１７７】 経***性低血糖薬は好ましくはスルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド
、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、No
vo Nordisk A/SおよびAlanex CorporationのWO99/01423に開示されるものなどの
グルカゴンアンタゴニスト、Novo Nordisk A/SのWO97/26265およびWO99/03861（
なお、これらは引用することにより本明細書の一部とされる）に開示されるもの
などのカリウムチャンネルオープナー、インスリン増感剤、DPP-IV阻害剤、糖新
生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコ
ース取り込みモジュレーター、抗高脂血症薬および抗高脂血薬などの脂質代謝を
改変する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPARおよびRXRアゴニストおよ
びβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤を含んでなる。
【０１７８】 本発明のある実施態様では、本化合物はインスリンと併用して投与される。
【０１７９】 さらなる実施態様では、本化合物はスルホニル尿素、例えば、トルブタミド、
グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと併用して投与される。
【０１８０】 もう1つの実施態様では、本化合物はビグアナイド、例えばメトホルミンと併
用して投与される。
【０１８１】 さらにもう1つの実施態様では、本化合物はメグリチニド、例えばレパグリニ
ドと併用して投与される。
【０１８２】 さらにもう1つの実施態様では、本化合物はチアゾリジンジオン、例えば、ト
ログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Redd
y研究財団のWO97/41097に開示される化合物と併用して投与される。
【０１８３】 さらに、本化合物はDr. Reddy研究財団のWO99/19313に開示されるインスリン
増感剤と併用して投与してもよい。
【０１８４】 さらなる実施態様では、本化合物はα-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリ
トールまたはアカルボースと併用して投与される。
【０１８５】 もう１つの実施態様では、本化合物はβ細胞のATP依存性カリウムチャンネル
に作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリ
カジドまたはレパグリニドと併用して投与される。
【０１８６】 さらに、本化合物はナテグリナイドと併用して投与してもよい。
【０１８７】 さらにもう１つの実施態様では、本化合物は抗高脂血症薬または抗高脂血薬、
例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロジ
ル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキ
ストロチトキシンと併用して投与される。
【０１８８】 さらなる実施態様では、本化合物は例えば、スルホニル尿素およびメトホルミ
ン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、イ
ンスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンお
よびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせた１種以
上の上記の化合物と併用して投与される。
【０１８９】 さらに、本発明の化合物は１種以上の肥満抑制薬または食欲調節剤と併用して
投与してもよい。
【０１９０】 かかる薬剤はCARTアゴニスト、NPYアンタゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシ
ンアンタゴニスト、H3アンタゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRF BP
アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH（メラノサイト
刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラノサイト凝集ホルモン）アンタゴニスト
、CCKアゴニスト、セロトニン、再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノル
アドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニン
アンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱
共役タンパク質2または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト
（ブロモクリプチン、ドプレキシン）リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPARモジュ
レーター、RXRモジュレーターまたはTRβアゴニストからなる群から選択すれば
よい。
【０１９１】 本発明のある実施態様では、肥満抑制薬はレプチンである。
【０１９２】 もう1つの実施態様では、肥満抑制薬はデックスアンフェタミンまたはアンフ
ェタミンである。
【０１９３】 もう1つの実施態様では、肥満抑制薬はフェンフルラミンまたはデックスフェ
ンフルラミンである。
【０１９４】 さらにもう1つの実施態様では、肥満抑制薬はシブトラミンである。
【０１９５】 さらなる実施態様では、肥満抑制薬はオルリスタットである。
【０１９６】 もう1つの実施態様では、肥満抑制薬はマジンドールまたはフェンテルミンで
ある。
【０１９７】 さらに、本化合物は1種以上の血圧降下薬と併用して投与してもよい。血圧降
下薬の例としてはアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール
、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプ
トプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラ
ミプリルなどのACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェ
ロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジチアゼンおよびベラパ
ミルなどのカルシウムチャンネルブロッカーおよびドキサゾシン、ウラピジル、
プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断薬がある。さらにRemington: The Sci
ence and Practice of Pharmacy,19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., East
on, PA, 1995を引用してもよい。
【０１９８】 本発明の化合物と、1以上の上記化合物および所望により1以上のさらなる薬理
学上活性な物質との如何なる好適な組み合わせも本発明の範囲内にあるとみなさ
れることが理解されるべきである。
【０１９９】 ＜医薬組成物＞ 本発明の化合物は単回投与または複数回投与のいずれかで、単独で投与しても
よいし、医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与してもよい。本
発明の医薬組成物はRemington: The Science and Practice of Pharmacy,19版,
Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されるものなどの従
来技術に従って医薬上許容される担体または希釈剤ならびにいずれかのその他の
公知のアジュバントおよび賦形剤とともに処方してもよい。
【０２００】 医薬組成物は経口、直腸、鼻、胚、局所（口腔内および舌下を含む）、経皮、
クモ膜下槽内、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋内、くも膜下腔内、静脈内、
皮内を含む）経路などの、いずれかの好適な経路による投与用に特に処方しても
よいが、経口経路が好ましい。好ましい経路は治療される患者の全身症状および
年齢、治療される症状の性質および選択される有効成分次第であろうということ
が理解されよう。
【０２０１】 経口投与用医薬組成物としてはカプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、トローチ剤
、散剤および顆粒剤などの固体投与形が挙げられる。要すれば、それらを腸溶被
膜などの被膜をともなって製造してもよいし、またはそれらを当技術分野で十分
に公知の方法に従って、徐放性または長期放出などの有効成分の制御放出を提供
するよう処方してもよい。
【０２０２】 経口投与のための液体投与形としては溶液、エマルション、懸濁液、シロップ
およびエリキシルが挙げられる。
【０２０３】 非経口投与のための医薬組成物としては滅菌水性および非水性注射可能溶液、
、分散液、懸濁液またはエマルションならびに使用に先立って滅菌注射可能溶液
または分散液に再構成される滅菌粉末が挙げられる。蓄積注射可能製剤も本発明
の範囲内にあると考えられる。
【０２０４】 その他の好適な投与形としては座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入
剤、経皮パッチ、植込錠などが挙げられる。
【０２０５】 典型的な経口用量は1ないし３回用量などの１回以上用量で投与される、1日当
たり約0.001ないし約100mg/kg体重、好ましくは1日当たり約0.01ないし約50mg/k
g体重、より好ましくは1日当たり約0.05ないし約10mg/kg体重の範囲である。
【０２０６】 正確な用量は治療される患者の投与回数および投与様式、性別、年齢、体重お
よび全身症状、治療される症状の性質および重篤度ならびに治療されるいずれか
の合併症ならびに当業者に明白なその他の因子次第となろう。
【０２０７】 便宜には製剤は当業者に公知の方法によって単位用量形で製造してもよい。1
日あたり1ないし３回などの、1日あたり1回以上の経口投与のための典型的な単
位用量形は0.05ないし約1000mg、好ましくは約0.1ないし約500mg、より好ましく
は約0.5mgないし約200mgを含み得る。
【０２０８】 静脈内、くも膜下内、筋肉内などの非経口経路および同様の投与のためには、
典型的な用量は経口投与に用いられる用量の約半量程度である。
【０２０９】 本発明の化合物は一般には遊離物質として、または医薬上許容されるその塩と
して用いる。1つの例としては遊離塩基の有効性を有する化合物の酸付加塩があ
る。式(I)の化合物が遊離塩基を含む場合には、かかる塩は式(I)の遊離塩基の溶
液または懸濁液を化学当量の医薬上許容される酸、例えば、無機および有機酸で
処理することによる慣例法で製造される。代表的な例は上記のとおりである。ヒ
ドロキシ基を有する化合物の生理学上許容される塩としてはナトリウムまたはア
ンモニウムイオンなどの好適な陽イオンと組み合わせた化合物の陰イオンが挙げ
られる。
【０２１０】 非経口投与のためには、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液またはゴマ
もしくはピーナッツ油中の式(I)の新規化合物の溶液を用いてもよい。かかる水
溶液は必要であれば好適に緩衝化され、また液体賦形剤は十分な生理食塩水また
はグルコースでまず等張にされるべきである。水溶液は静脈内、筋肉内、皮下お
よび腹腔内投与に特に好適である。用いられる滅菌水性媒質はすべて、当業者に
公知の標準的な技術によって容易に利用できる。
【０２１１】 好適な医薬担体としては、不活性固体賦形剤または増量剤、滅菌水溶液および
種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としてはラクトース、石膏、スクロ
ース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロールの低級アルキルエ
ーテルがある。液体担体の例としてはシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リ
ン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水がある。同様に、
担体または賦形剤は、単独またはワックスと混合した、モノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知のいずれかの徐放
性物質を含み得る。その結果、式(I)の新規化合物と混合することによって形成
される医薬組成物および医薬上許容される担体は開示された投与経路に好適な種
々の投与形で容易に投与される。便宜には、製剤は製薬学の分野で公知の方法に
よって単位投与形で製造してもよい。
【０２１２】 経口投与に好適な本発明の製剤は各々所定量の有効成分を含み、好適な賦形剤
を含み得るカプセル剤または錠剤などの別個の単位として提供してもよい。これ
らの製剤は水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液のような、あるいは水
中油または油中水液体エマルションのような、散剤または顆粒剤の形態であって
もよい。
【０２１３】 経口投与に固体担体を用いる場合には、製剤は打錠してもよいし、散剤または
ペレット形態でハードゼラチンカプセルに入れてもよいし、あるいは、トローチ
もしくはトローチ剤の形態であってもよい。
【０２１４】 固体担体の量は大幅に異なるが、通常約25mgないし約1gであろう。液体担体を
用いる場合には、製剤はシロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル剤ま
たは水性もしくは非水性液体懸濁液もしくは溶液などの滅菌注射可能液体の形態
であってもよい。
【０２１５】 通常の打錠技術によって製造できる典型的な錠剤は以下を含み得る： コア： 有効成分（遊離化合物またはその塩として） 5.0mg Lactosum Ph. Eur. 67.8mg 微晶質セルロース(Avicel) 31.4mg アンバーライト 1.0mg Magnesii stearas Ph. Eur. 十分量 被膜： 適当なHPMC 9mg 適当なMywacett 9-40 T＊ 0.9mg＊ フィルム被膜の可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド 必要であれば、本発明の医薬組成物は式(I)の化合物を上記に記載のものなど
のさらなる医薬上有効な物質と組み合わせて含んでもよい。
【０２１６】
【実施例】
以下、代表的な例により本発明をさらに説明するが、それらは本発明の範囲を
何ら限定するものではない。
【０２１７】 ＜略語＞: APCI: 大気圧化学イオン化法 DMF: N,N-ジメチルホルムアミド MCPBA: メタ-クロロペルオキシ安息香酸 以下に示したNMRデータは選択されたデータのみである。
【０２１８】 ＜3-置換2-クロロキノキサリンの一般法(A)＞
【化３８】
【０２１９】 式中、R1からR4は式(I)に関する定義に同じで、かつ、RはCF3、C1-6-アルキル
、フェニル、フェニル-C1-6-アルキルまたは2-フラニルを表す。
【０２２０】 工程Ｉ: 1,2-ジアミノベンゼン(1)(30.0ミリモル、1当量)をDMF(25ml)に溶解する。酢
酸(3.0ml)を加え、次いで適当なα-ケトエステル（30.0ミリモル、1当量）を加
える。この溶液を周囲温度で30分間攪拌する。反応量を真空蒸発させて1/3に減
らす。水(20ml)を加え、得られた懸濁液を氷浴で20分間冷却する。沈殿した3-置
換キノキサリン-2-オン(2)を濾過によって回収し、一晩真空乾燥させる。
【０２２１】 工程ＩＩ: 工程Ｉで製造した3-置換キノキサリン-2-オン(2)(18.0g、64.0ミリモル)およ
び触媒量の4-ジメチルアミノピリジン(0.50g)を塩化ホスホリル(130ml)内で4時
間沸騰させる。室温まで冷却した後、この混合物を砕氷(0.5kg)上に徐々に注ぐ
。沈殿を濾過によって回収し、一晩真空乾燥すると3-置換2-クロロキノキサリン
(3)が得られる。
【０２２２】 この方法を用いて例15、16および36〜46を製造した。
【０２２３】 以下の化合物を一般法によって製造した。これらの化合物は別のいくつかの例
示化合物を製造する出発物質として用いた。
【０２２４】
【化３９】
【０２２５】1 H NMR (CDCl3): δ 1.0 (t, 3H)、1.81 (m, 2H)、3.05 (t, 2H)、8.05 (s, 1H)
、8.12 (s, 1H); MS (APCl 正極性): 275.0。
【０２２６】
【化４０】
【０２２７】1 H NMR (CDCl3): δ 1.35 (t, 3H)、3.11 (q, 2H)、8.17 (s, 1H)、8.03 (s, 1H
)。 MS (APCl 正極性): 261.7。
【０２２８】
【化４１】
【０２２９】1 H NMR (CDCl3): δ 3.2 (t, 2H)、3.5 (t, 2H)、7.3 (s, 5H)、8.1 (s, 1H)、8
.2 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 335.0。
【０２３０】 さらに、この方法を用いて、いくつかの例で用いる別のいくつかの出発物質（
例91の出発物質を含む）を製造した。
【０２３１】 例35の出発物質の製造で説明する、3-置換2-クロロキノキサリンからの出発物
質3-置換2-メルカプトキノキサリンの合成に関する一般法(B)：
【化４２】
【０２３２】 DMF3mL中の2,6,7-トリクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン(300mg、1.0
ミリモル)溶液にNaSH.2H2O(92mg、1.0ミリモル)を加えた。溶液は赤紫色に変化
し、室温で2時間攪拌した。DMFを除去し、残渣に10%HCl5mlを加えた。EtOAcを加
えて有機相を抽出した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより
精製し、黄色の固体として対応するメルカプト生成物を得た(295mg)。1 H NMR (アセトン-d6): δ 8.2 (s, 1H)、7.8 (s, 1H)。 MS APCl (297)。
【０２３３】 この方法を、例117、130および115の出発物質を含む、実施例で用いるいくつ
かの出発物質の製造に用いた。
【０２３４】
【化４３】
【０２３５】1 H NMR (CDCl3): δ 1.2 (d, 6H)、4.0 (m, 1H)、7.6 (s, 1H)、8.0 (s, 1H)、1
4.3 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 273.0。
【０２３６】
【化４４】
【０２３７】1 H NMR (CDCl3): δ 1.8 (d, 6H)、4.43 (m, 1H)、8.25 (s, 1H)、8.32 (s, 1H)
。 MS (APCl 正極性): 288.0。
【０２３８】
【化４５】
【０２３９】1 H NMR (CDCl3) : δ 1.49 (s, 9H)、7.32 (bs, 1H)、7.58 (s, 1H)、7.70 (s,
1H)。 MS (APCl 正極性): 302.0。
【０２４０】 2,3-ジヒドロキシ-キノキサリンからの2,3-ジクロロキノキサリンの合成に関
する一般法(C)：
【化４６】
【０２４１】 対応する2,3-ジヒドロキシ-キノキサリン(4.0ミリモル)をオキシ塩化リン中に
懸濁した。DMF約6mlを加えてホモジネートし、反応物を一晩加熱還流した。反応
物をピペットでゆっくりと氷水の中に移してクエンチした。次いで水性混合物を
酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合し、真空濃縮するとベージュ色の固体と
なった。
【０２４２】 この方法を、例133、141、139および134の出発物質を含む、実施例で用いるい
くつかの出発物質の製造に用いた。
【０２４３】
【化４７】
【０２４４】1 H NMR (CDCl3): δ 8.18 (s, 1H)、8.45 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 276.9。
【０２４５】
【化４８】
【０２４６】1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.96 (s, 2H)。 MS (APCl 正極性): 289.9.
【化４９】
【０２４７】1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H)、8.41 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 301.9。
【０２４８】
【化５０】
【０２４９】1 H NMR (CDCl3): δ 8.34 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 346.9。
【０２５０】 例1 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスル
ファニル)キノキサリン
【化５１】
【０２５１】 DMF(4ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン(51mg、0.18ミリ
モル)溶液にアルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(80mg、0.55ミリモル)
を加え、次いで2-メルカプト-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(26mg、0.20ミリ
モル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を酢酸エチル:ヘキサ
ン1:5を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固
体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.42 (d, 6H)、2.89 (s, 3H)、3.42 (m, 1H)、8.06 (s, 1H
)、8.17 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 371。
【０２５２】 例2 6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ルスルファニル)キノキサリン
【化５２】
【０２５３】 例1に記載の方法と同じ方法を用いて標題化合物を淡黄色の固体として得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.92 (s, 3H)、8.12 (s, 1H)、8.31 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 397。
【０２５４】 例3 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルスルファ
ニル)キノキサリン
【化５３】
【０２５５】 例1に記載の方法と同じ方法を用いて標題化合物を淡黄色の固体として得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.18 (d, 6H)、3.50 (m, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.37 (s, 1H
)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 367。
【０２５６】 例4 ビス-(6,7-ジクロロ-2-イソプロピルキノキサリン-3-イル)スルフィド
【化５４】
【０２５７】 DMF(3ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン(105mg、0.38ミ
リモル)溶液に水硫化ナトリウム(21mg、0.23ミリモル)を加えた。反応混合物を
油浴中55〜60℃で一晩攪拌した。生成物を、酢酸エチル:ヘキサン1:20を用いる
シリカゲルプラグ濾過によって、次いで酢酸エチル:ヘキサン1:60を用いる分取
薄層クロマトグラフィーによって精製した。生成物のバンドをクロロホルムで抽
出して、収率20％で白色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (d, 12H)、3.53 (m, 2H)、7.86 (s, 2H)、8.20 (s, 2
H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 511。
【０２５８】 例5 6,7-ジクロロ-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキ
サリン
【化５５】
【０２５９】 DMF(4ml)中の2,6,7-トリクロロキノキサリン(60mg、0.26ミリモル)溶液にアル
ミナに対して40％重量のフッ化カリウム(112mg、0.77ミリモル)を加え、赤紫色
の溶液が琥珀色に変わった。2-メルカプト-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(34m
g、0.26ミリモル)を加えるとこの溶液は赤みがかった琥珀色となった。反応物に
栓をして室温で一晩攪拌した。生成物を酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.89 (s, 3H)、8.13 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)、8.78 (s, 1H
)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 328.9。
【０２６０】 例6 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスル
フィニル)キノキサリン
【化５６】
【０２６１】 ジクロロメタン(6ml)中の例1に記載のように製造した6,7-ジクロロ-2-イソプ
ロピル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン(
168mg、0.45ミリモル)溶液を、mCPBA(142mg、0.45ミリモル)を添加しながらドラ
イアイス/アセトン浴中-78℃で攪拌した。8.5時間後、反応物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液を添加してクエンチした。層を分離し、水層をクロロホルムで2回抽
出した。溶媒を蒸発して淡黄色の固体を得た。生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:3
を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得
た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.38 (d, 3H)、1.45 (d, 3H)、2.82 (s, 3H)、3.84 (m, 1H
)、8.26 (s, 1H)、8.36 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 386.9。
【０２６２】 例7 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスル
ホニル)キノキサリン
【化57】
【０２６３】 1,2-ジクロロメタン中の6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-メチル-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン(110mg、0.30ミリモル)溶液に
、mCPBA(209mg、0.59ミリモル)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応物を飽和
重炭酸ナトリウム溶液を添加してクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル
で2回抽出した。有機層を合し、減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得た。HPLCに
よって精製して白色固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.48 (d, 6H)、2.99 (s, 3H)、4.21 (m, 1H)、8.01 (s, 1H
)、8.28 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 403。
【０２６４】 例8 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-メチルスルファニル-1,3,4-チアジアゾール -2-イルスルファニル)キノキサリン
【化５８】
【０２６５】 DMF(4ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン(69mg、0.25ミリ
モル)溶液に、アルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(109mg、0.75ミリモ
ル)を加え、次いで2-メルカプト-5-メチルスルファニル-1,3,4-チアジアゾール(
44mg、0.26ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。生成物を酢酸エ
チル:ヘキサン1:20を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): 1.43 (d, 6H)、2.87 (s, 3H)、3.41 (m, 1H)、8.09 (s, 1H)、
8.18 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 403.4。
【０２６６】 例9 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-シクロプロピルメチルスルファニル-1,3,4- チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン
【化５９】
【０２６７】 DMF(4ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン(65mg、0.23ミリ
モル)溶液に、アルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(103mg、0.71ミリモ
ル)を加え、次いで2-シクロプロピルメチルスルファニル-5-メルカプト-1,3,4-
チアジアゾール(53mg、0.26ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。
生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:20を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 0.39 (m, 2H)、0.68 (m, 2H)、1.31 (m, 1H)、1.43 (d, 6H
)、3.37 (m, 3H)、8.10 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 442.9。
【０２６８】 例10 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(4-メチル-5-トリフルオロメチル-4H-1,2,4-ト リアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン
【化６０】
【０２６９】 DMF(4ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン(64mg、0.23ミリ
モル)溶液にアルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(1.1mg、0.70ミリモル)
を加え、次いで3-メルカプト-5-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾール(43mg
、0.24ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。生成物を酢酸エチル:
ヘキサン1:5を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収
率83%で6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-トリフルオロメチル-4H-1,2,4-トリ
アゾール-3-イルスルファニル)キノキサリンを得た。
【０２７０】 テトラヒドロフラン(5ml)中の上記6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(5-トリフ
ルオロメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルスルファニル)キノキサリン(78mg
、0.19ミリモル)溶液にトリエチルアミン(0.05ml、0.38ミリモル)を加え、次い
でヨードメタン(0.02ml、0.29ミリモル)を加えた。 反応物を窒素下、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル:ヘキサン1:10を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。1H NMR (
CDCl3): δ 1.45 (d, 6H)、3.37 (m, 1H)、4.03 (s, 3H)、7.78 (s, 1H)、8.15
(s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 422。
【０２７１】 例11 5-[6,7-ジクロロ-3-(1,4-ジオクサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イルメチルスルフ ァニル)-4H-1,2,4-チアジアゾール-3-イルアミン
【化６１】
【０２７２】 DMF(5ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-クロロメチルキノキサリン(107mg、0.38ミ
リモル)溶液に、3-アミノ-5-メルカプト-1,2,4-トリアゾール(44mg、0.38ミリモ
ル)を加え、次いでトリエチルアミン(0.05ml、0.38ミリモル)を加えた。5時間後
、アルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(143mg、1.1ミリモル)を加え、次
いで1,4-ジオクサ-8-アザ-スピロ[4,5]デカン(0.05ml、0.42ミリモル)を加えた
。反応物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーによって精製し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.87 (m, 4H)、3.48 (m, 4H)、3.99 (s, 4H)、4.56 (s, 2H
)、7.92 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 468.1。
【０２７３】 例12 3-(6,7-ジクロロ-3-イソプロピルキノキサリン-2-イルスルファニル)プロピオン 酸エチルエステル
【化６２】
【０２７４】 DMF中の6,7-ジクロロ-3-イソプロピルキノキサリン-2-チオール(36mg、0.13ミ
リモル)溶液に、炭酸カリウム(55mg、0.40ミリモル)を加え、次いでエチル-3-ブ
ロモプロピオネート(0.02ml、0.16ミリモル)を加えた。反応物を室温で4日間攪
拌した。酢酸エチル:ヘキサン1:40を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.27 (t, 3H)、1.34 (d, 6H)、2.82 (m, 2H)、3.37 (m, 1H
)、3.52 (m, 2H)、4.20 (m, 2H)、8.00 (s, 1H)、8.09 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 373。
【０２７５】 以下の例13〜17もまた本発明に従うさらなる化合物を製造する中間体として有
用である。
【０２７６】 例13 2,6,7-トリクロロ-3-スチリルキノキサリン
【化６３】
【０２７７】 この化合物はCollins, J. L.; Dambek, P. J.; Goldstein, S. W.; Faraci, W
. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-8に記載の方法に従って製造した
。
【０２７８】 例14 2,6,7-トリクロロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)ビニル]キノキサリン
【化６４】
【０２７９】 6,7-ジクロロ-3-メチル-1H-キノキサリン-2-オン(5g、22ミリモル)（Collins,
J. L.; Dambek, P. J.; Goldstein, S. W.; Faraci, W. S. Bioorg. Med. Chem
. Lett. 1992, 2, 915-8に記載のように製造）を氷酢酸(100ml)および98％硫酸(
10ml)の混合物に溶解した。4-フルオロベンズアルデヒド(2.3ml、22ミリモル)を
加え、得られた混合物を還流温度で3.5時間攪拌した。混合物を85℃まで放冷し
、次いで氷(500ml)の上に注いだ。固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し
、30℃で一晩真空乾燥させて6,7-ジクロロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)ビニル]-
1H-キノキサリン-2-オン7.2g(99%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.28 (t, 2H)、7.45 (s, 1H)、7.54 (d, 1H)、7.82 (dd,
2H)、8.00 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、12.6 (brs, 1H)。
【０２８０】 上記の6,7-ジクロロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)ビニル]-1H-キノキサリン-2-
オン（2.0g、6ミリモル）、4-ジメチルアミノピリジン(0.2g)およびオキシ塩化
リン(POCl3)を混合し、30分間還流した。冷却後、この混合物を氷(500ml)上に注
いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、30℃で一晩真空乾燥させて標題化合物1.8g(8
3%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.34 (t, 2H)、7.71 (d, 1H)、7.92 (dd, 2H)、8.05 (d,
1H)、8.40 (s, 1H)、8.45 (s, 1H)。
【０２８１】 例15 2,6,7-トリクロロ-3-メチルキノキサリン
【化６５】
【０２８２】 POCl3を6,7-ジクロロ-3-メチル-1H-キノキサリン-2-オン（10g、44ミリモル）
および4-ジメチルアミノピリジン(1g)に加え、この混合物を0.5時間還流した。
冷却後、混合物を氷(500ml)上に注ぎ、濾過し、水で洗浄して標題化合物を得た
。1 H NMR (DMSO-d6): δ 2.79 (s, 3H)、8.25 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)。
【０２８３】 例16 2-クロロ-6,7-ジフルオロ-3-メチルキノキサリン
【化６６】
【０２８４】 6,7-ジフルオロ-3-メチル-1H-キノキサリン-2-オン（2g、工程Ｉの一般法(A)
に従い、4,5-ジフルオロ-1,2-フェニレンジアミンおよびピルビン酸から製造）
をPOCl3(20ml)および4-ジメチルアミノピリジン(10モル%)と混合し、混合物を2
時間還流した。混合物を放冷し、氷(300ml)上に注ぎ、濾過し、水で洗浄して標
題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 2.83 (s, 3H)、7.76 (m, 2H)。
【０２８５】 例17 2-クロロ-6,7-ジフルオロ-3-スチリルキノキサリン
【化６７】
【０２８６】 6,7-ジフルオロ-3-メチル-1H-キノキサリン-2-オン(2g、10.2ミリモル)を氷酢
酸(40ml)および98％硫酸(4ml)の混合物に溶解した。ベンズアルデヒド(1.08g、1
0.2ミリモル)を加え、得られた混合物を還流温度で3.5時間攪拌した。混合物を8
5℃まで放冷し、次いで氷(400ml)の上に注いだ。固体を濾過し、水および酢酸エ
チルで洗浄し、30℃で一晩真空乾燥させて6,7-ジフルオロ-3-スチリル-1H-キノ
キサリン-2-オン2.5g(88%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.20 (dd, 1H)、7.4-7.5 (m, 3H)、7.57 (d, 1H)、7.73
(d, 2H)、7.85 (dd, 1H)、8.04 (d, 1H)、12.6 (s, 1H)。
【０２８７】 上記の6,7-ジフルオロ-3-スチリル-1H-キノキサリン-2-オン（2.65g、0.93ミ
リモル）を4-ジメチルアミノピリジン(0.27g)およびPOCl3(27ml)と混合し、混合
物を30分間還流した。冷却後、この混合物を氷(400ml)上に注ぎ、固体を濾過し
、水(3×)で洗浄し、一晩真空乾燥させた。酢酸エチル:へプタン1:20で溶出する
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって標題化合物1.6g(56%)を得た
。1 H NMR (CDCl3): δ 7.4-7.5 (m, 3H)、7.65-7.75 (m, 4H)、7.84 (dd, 1H)、8.
08 (d, 1H)。
【０２８８】 例18 2,6-トリクロロ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル)キノ キサリン
【化６８】
【０２８９】 DMF(7ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-クロロメチルキノキサリン(500mg、1.78ミ
リモル)溶液に5-メルカプト-1-メチルテトラゾール(206mg、1.78ミリモル)を加
え、次いでトリエチルアミン(0.05ml、0.38ミリモル)を加えた。得られた暗色の
反応混合物を室温で5時間攪拌した。次ぎにこれを酢酸エチルと水とで分液した
。有機層を分離し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質をカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:2)によってさらに精製し、赤錆色の粉末として 標題化合物 を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 3.91 (s, 3H)、4.90 (s, 2H)、8.30 (s, 1H)、8.36 (s,
1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 360.9。
【０２９０】 例19 6,7-ジクロロ-2-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチルキノキサリン
【化６９】
【０２９１】 DMF(1ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン(64mg、0.
2ミリモル)溶液にメタンスルフィン酸、ナトリウム塩(43mg、0.4ミリモル)を加
えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでこれを酢酸エチルと水とで分液し
た。有機層を分離し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質をカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:3)によってさらに精製し、白色の固体として 標題化合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.54 (s, 3H)、8.40 (s, 1H)、8.48 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 344.9。
【０２９２】 例20 6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-イソプロピルスルホニルキノキサリン
【化７０】
【０２９３】 DMF(1ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン(74mg、0.
25ミリモル)溶液にイソプロピルメルカプタン、次いで炭酸カリウムを加えた。
反応混合物を室温で5時間放置した。水性の後処理によってから油状物質として
所望のスルフィドを得た。この油状物質を1,2-ジクロロメタン(2ml)に溶解した
。この溶液にmCPBA(0.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で3時間放置した
後、水性の後処理を行なってカラムクロマトグラフィーに付し、白色の固体とし
て標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): 1.48 (d, 6H)、4.35 (m, 1H)、δ 8.39 (s, 1H)、8.47 (s, 1H
)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 372.9。
【０２９４】 例21 5-(3,6,7-トリクロロキノキサリン-2-イルメチルスルファニル)-1H-1,2,4-トリ
アゾール-3-イルアミン
【化７１】
【０２９５】 2,6,7-トリクロロ-3-クロロメチルキノキサリン(105mg、0.37ミリモル)および
3-アミノ-5-メルカプト-1,2,4-トリアゾール(48mg、0.41ミリモル)をDMF(5ml)に
溶解した。トリエチルアミン(0.2ml、1.1ミリモル)を加え、暗褐色の溶液を室温
で一晩放置した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルおよび水に取
った。層を分離して水層を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機抽出物を真空
濃縮し、酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣
を精製して標題化合物を得た。1 H NMR (MeOH-d4): δ 4.61 (s, 2H)、8.17 (s, 2H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 360.9。
【０２９６】 例22 6-クロロ-2-メチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キ ノキサリン
【化７２】
【０２９７】 工程1: ピルビン酸エチル(4.2ml、39ミリモル)をメタノール(100ml)中の4-クロロ-1,2
-フェニレンジアミン(5.0g、35ミリモル)溶液に加えた。混合物を室温で4時間攪
拌した。沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥させて7-クロロ-3-メチル-キ
ノキサリン-2(1H)-オンおよび6-クロロ-3-メチル-キノキサリン-2(1H)-オンのそ
れぞれの6：4混合物4.95g(73%)を得た。この混合物(2.0g、10.28ミリモル)の一
部をフェニルホスホン酸ジクロリド(4.0g、20.55ミリモル)と150℃で4時間反応
させた。混合物を冷却し、水(75ml)を加え、アンモニア水でpHを7に調節した。
沈殿を濾別し、水で洗浄した。生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:9を用いるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2,6-ジクロロ-3-メチルキノキ
サリンおよび3,6-ジクロロ-2-メチルキノキサリンをそれぞれ得た。
【０２９８】 2,6-ジクロロ-3-メチルキノキサリン：淡赤色の固体 融点128〜9℃(Litt. 融
点128〜9℃；Heterocycles 23(8)、2069-2074、1985)。
【０２９９】 3,6-ジクロロ-2-メチルキノキサリン：赤色の固体 融点124〜6℃。1H NMR (C
DCl3): δ 2.85 (s, 3H)、7.69 (dd, 1H)、7.96 (d, 1H)、7.98 (d, 1H)。
【０３００】 工程2: アセトン(3ml)中の3,6-ジクロロ-2-メチルキノキサリン(43mg、0.202ミリモル
)、炭酸カリウム(56mg、0.404ミリモル)および2-メルカプト-5-メチルチアジア
ゾール(27mg、0.202ミリモル)の混合物をフッ化セシウム(37mg、0.242ミリモル)
およびDMF2滴を添加しながら攪拌した。混合物を攪拌し、50℃で一晩加熱した。
冷却した混合物をデカライトで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル:
トルエン1:9を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標
題化合物29mg(47%)を得た。 融点： 194.5-196.5℃.1H NMR (DMSO-d6) 2.78 (s, 3H)、2.86 (s, 3H)、7.86 (
dd, 1H)、8.08 (d, 1H)、8.17 (d, 1H)。
【０３０１】 例23 6-クロロ-3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キ ノキサリン
【化７３】
【０３０２】 2,6-ジクロロ-3-メチルキノキサリンを、例22工程2に記載の方法と同様にして
2-メルカプト-5-メチルチアジアゾールと反応させて標題化合物18mg(42%)を得た
。 融点： 189-90℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.77 (s, 3H)、2.84 (s, 3H)、7.83 (dd
, 1H)、8.07 (d, 1H)、8.16 (d, 1H)。
【０３０３】 例24 6-クロロ-2-メトキシ-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル) キノキサリン
【化７４】
【０３０４】 工程1: 乾燥メタノール(70ml)中の2,3,6-トリクロロキノキサリン(J. Med. Chem. 33,
2240-54, 1990)(5.84g、25ミリモル)の懸濁液を、メタノール性のナトリウムメ
トキシド(30ミリモル)(ナトリウム0.7gおよび乾燥メタノール70mlから製造)を添
加しながら5時間にわたって50℃で攪拌した。添加が完了したら、加熱および攪
拌をさらに16時間続けた。この混合物を氷浴中で冷却し、沈殿を濾別し、少量の
メタノールで洗浄し、乾燥させて2,3-ジメトキシ-6-クロロキノキサリン、2,6-
ジクロロ-3-メトキシキノキサリンおよび3,6-ジクロロ-2-メトキシキノキサリン
をそれぞれ含んでなる混合物4.28gを得た。
【０３０５】 後者の混合物3gをトルエン:ヘキサン7:3を溶出剤として用いるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して純粋な3,6-ジクロロ-2-メトキシキノキ
サリンを得た。 融点： 113-4℃(メタノール).1H NMR (CDCl3): δ4.18 (s, 3H)、7.54 (dd, 1H)
、7.88 (d, 1H)、7.89 (d, 1H)。
【０３０６】 工程2: アセトン3ml中の3,6-ジクロロ-2-メトキシキノキサリン(50mg、0.218ミリモル
)、炭酸カリウム(31mg、0.224ミリモル)および2-メルカプト-5-メチルチアジア
ゾール(31mg、0.219ミリモル)の混合物を、フッ化セシウム(40mg、0.262ミリモ
ル)およびDMF2滴を添加しながら攪拌した。混合物を攪拌し、50℃で16時間加熱
した。冷却した混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。有機溶液を蒸発させて残
渣をメタノールから結晶化させて灰白色の結晶として標題化合物13mg(18%)を得
た。 融点： 186-8℃.1H NMR (CDCl3): δ 2.90 (s, 3H)、4.20 (s, 3H)、7.52 (dd,
1H)、7.87 (d, 1H)、7.88 (d, 1H)。
【０３０７】 例25 2,6-ジクロロキノリン-3-カルボアルデヒド
【化７５】
【０３０８】 POCl3(31.1g、210ミリモル)を温度を5℃未満に維持しつつDMF(6.5g、90ミリモ
ル)に加えた。4-クロロアセトアニリド(5.07g、30ミリモル)を一度に加え、反応
混合物を75℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。
分離した結晶を濾過し、乾燥させた。収量220mg。融点188〜190℃。
【０３０９】 例26 2,6,7-トリクロロキノリン-3-カルボアルデヒド
【化７６】
【０３１０】 例25に記載のものと同様の方法で、3,4-ジクロロ-アセトアニリドから出発し
て標題化合物を製造した。融点190〜1℃。
【０３１１】 例27 2-クロロ-6-エトキシキノリン-3-カルボアルデヒド
【化７７】
【０３１２】 例25に記載のものと同様の方法で、4-エトキシ-アセトアニリドから出発して
標題化合物を製造した。融点163〜4℃。
【０３１３】 例28 2-クロロ-6-エトキシキノリン-3-カルボアルデヒド-O-メチル-オキシム
【化７８】
【０３１４】 エタノール中の2-クロロ-6-エトキシキノリン-3-カルボアルデヒド(0.235g、1
.0ミリモル)溶液にO-メチルヒドロキシアミンヒドロクロリド(0.1g、1.1ミリモ
ル)を加えた。反応混合物を0.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、沈殿した化
合物を濾過して乾燥させた。収量180mg。融点142〜4℃。
【０３１５】 例29 6-クロロ-2-メチルスルファニルキノリン-3-カルボアルデヒド
【化７９】
【０３１６】 DMF(5ml)中の2,6-ジクロロキノリン-3-カルボアルデヒド(113mg、0.5ミリモル
)溶液に水硫化ナトリウム九水和物(105mg、1.5ミリモル)および炭酸カリウム(25
0mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、ヨウ化メチル(260mg、2.0ミリ
モル)を加えた。水を加え、分離した化合物を濾別し、乾燥させ、エタノールか
ら再結晶化した。収量70mg。融点154〜5℃。
【０３１７】 例30 6-エトキシ-2-メチルスルファニルキノリン-3-カルボアルデヒド
【化８０】
【０３１８】 例29に記載のものと同様の方法で、2-クロロ-6-エトキシキノリン-3-カルボア
ルデヒドから出発して標題化合物を製造した。融点124〜5℃。
【０３１９】 例31 6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-カルボン酸エチルエステル
【化８１】
【０３２０】 および 例32 6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-カルボン酸エチルエステル-N 4-オキシド
【化８２】
【０３２１】 DMF(2.5ml)中のエチル3,6,7-トリクロロキノキサリニルカルボキシレート(182
mg、0.6ミリモル)溶液にNaHS.2H2O(110.4mg、1.2ミリモル)を加えた。反応混合
物を室温で3時間攪拌し、水と酢酸エチルとで分液した。有機層を濃縮して赤色
の固体を得た。さらなる精製を行わずに、この赤色固体を酢酸エチル(3ml)に再
び溶解した。大過剰のヨードメタン(2m)を上記溶液に加え、次ぎに大過剰のトリ
エチルアミン(2ml)を加えた。赤色は直ちに黄色みを帯びた。次ぎに、反応混合
物を水で一回洗浄し、濃縮して黄色い油状物質を得、これをジクロロメタン(2ml
)に溶解した。これにmCPBA(440mg、純度47%、1.2ミリモル)を加えた。反応混合
物を室温で2時間攪拌し、濃縮して固体を得た。この固体を酢酸エチル:ヘキサン
(1:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、例31および32の混合
物を9:1の割合で白色の固体として得た。この2つの化合物をHPLCで分離した。 例31：1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (t, 3H)、3.4 (s, 3H)、4.6 (q, 2H)、8.4 (s,
2H); MS (APCl 正極性) 349。 例32：1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (t, 3H)、3.6 (s, 3H)、4.5 (q, 2H)、8.2 (s,
1H)、8.4 (s, 1H); MS (APCl 正極性) 365。
【０３２２】 例33 6,7-ジクロロ-2-メチル-3-(イソブチル-1-スルホニル)キノキサリン
【化８３】
【０３２３】 例20に記載のものと同様の方法を用いて、標題化合物を白色の粉末として合成
した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.2 (d, 6H)、2.5 (m, 1H)、3.6 (d, 2H)、8.4 (s, 1H)、8
.5 (s, 1H); MS (APCl 正極性) 387。
【０３２４】 例34 t-ブチル-2-{[6,7-ジクロロ-3-（トリフルオロメチル）-2-キノキサリニル]スル ホニル}カルバミン酸エチル
【化８４】
【０３２５】 DMF(3ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン(100mg、0
.33ミリモル)溶液に、アルミナに対して40%重量のフッ化カリウム小さじ1を加え
、次いでt-ブチルN-(2-メルカプトエチル)カルバミン酸(0.06ml、0.37ミリモル)
を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を酢酸
エチルに溶解した。水を加え、層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。
有機層を結合および濃縮した後、粗アルキル化物を1,2-ジクロロエタン(5ml)に
溶解し、次いでmCPBA(574mg、1.32ミリモル)を加え、この混合物を室温で一晩攪
拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してクエンチした。
層を分離して水層を1,2-ジクロロエタンで2回抽出した。生成物を酢酸エチル:ヘ
キサン1:5を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 0.39 (s, 9H)、3.80 (m, 2H)、3.99 (m, 2H)、5.20 (bs, 1
H)、8.44 (s, 1H)、8.47 (s, 1H). MS (APCl 負極性) 472.9。
【０３２６】 例35 2-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル）ベンジル]スルホニル}-6,7-ジクロロ-3-(ト リフルオロメチル)キノキサリン
【化８５】
【０３２７】 DMF(2.5ml)中の6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチル-2-メルカプトキノキサリ
ン(35mg、0.12ミリモル)溶液に、炭酸カリウム小さじ1を加え、次いで2,4-ビス(
トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.04ml、0.13ミリモル)を加えた。反応
混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機層
を減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得た。粗アルキル化物を1,2-ジクロロエタン
(5ml)に溶解し、これにmCPBA(1.1g、1.3ミリモル)を加えた。この酸化反応を室
温で一晩攪拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してクエンチ
した。層を分離して水層を1,2-ジクロロエタンで2回抽出した。合した有機層を
減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得た。生成物をHPLCによって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 5.29 (s, 2H)、7.89 (m, 1H)、8.01 (m, 2H)、8.39 (s, 1H
)、8.50 (s, 1H). MS (APCl 負極性) 555.8。
【０３２８】 例36 2,6,7-トリクロロ-3-イソプロピルキノキサリン
【化８６】
【０３２９】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.2 (s, 1H)、8.1 (s, 1H)、3.7 (m, 1H)、1.4 (d, 6H)。
MS APCl (275)。
【０３３０】 例37 2,6,7-トリクロロ-3-ベンジルキノキサリン
【化８７】
【０３３１】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.0 (s, 1H)、7.9 (s, 1H)、7.2 (m, 5H)、4.3 (s, 2H)。
MS APCl (323.5)。
【０３３２】 例38 2,6,7-トリクロロ-3-(フラン-2-イル)キノキサリン
【化８８】
【０３３３】 一般法(A)従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3) δ 8.3 (s, 1H)、8.0 (s, 1H)、7.7 (m, 1H)、7.6 (m, 1H)、6.
6 (m, 1H)。 MS APCl (301)。
【０３３４】 例39 2,6,7-トリクロロ-3-フェニルキノキサリン
【化８９】
【０３３５】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.2 (s, 1H)、8.1 (s, 1H)、7.8 (m, 2H)、7.5 (m, 3H)。
MS APCl (309)。
【０３３６】 例40 2,6,7-トリクロロキノキサリン
【化９０】
【０３３７】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.7 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.1 (s, 1H)。 GCMS (232)。
【０３３８】 例41 2,6,7-トリクロロ-3-クロロメチルキノキサリン
【化９１】
【０３３９】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.6 (s, 1H)、8.5 (s, 1H)、5.1 (s, 2H)。
【０３４０】 例42 2,6,7-トリクロロ-3-エトキシカルボニルキノキサリン
【化９２】
【０３４１】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.3 (s, 1H)、8.1 (s, 1H)、4.5 (q, 2H)、1.4 (t, 3H)。
MS (305.1)。
【０３４２】 例43 2,6,7-トリクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン
【化９３】
【０３４３】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.4 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)。 MS APCl (300)。
【０３４４】 例44 2-クロロ-3-イソプロピルキノキサリン
【化９４】
【０３４５】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.1 (d, 1H)、8.0 (d, 1H)、7.8 (m, 2H)、3.7 (m, 1H)、1
.5 (d, 6H)。 GCMS (204.6)。
【０３４６】 例45 2-クロロ-6,7-メトキシ-フェニルキノキサリン
【化９５】
【０３４７】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): 7.9 (m, 2H)、7.5 (m, 3H)、7.4 (s, 1H)、7.3 (s, 1H)、4.1
(d, 6H)。 MS APCl (301.6)。
【０３４８】 例46 2,6-ジクロロ-3-メチルキノキサリン
【化９６】
【０３４９】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。
【０３５０】 例４７ 2,7-ジクロロ-3-メトキシキノキサリン
【化９７】
【０３５１】 一般法(A)に従って標題化合物を製造した。
【０３５２】 例48 2,6,7-トリクロロ-3-[(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルスルフ
ァニル)メチル]キノキサリン
【化９８】
【０３５３】 例18に従い、4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-チオールを用いて標 題化合物 を製造した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 13.27 (b, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.42 (s, 1H)、7.97 (s,
1H)、7.50 (b, 2H)、4.87 (s, 2H)。 MS (412)。
【０３５４】 例49 2,6,7-トリクロロ-3-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)スルファニル)メチ ル]キノキサリン
【化９９】
【０３５５】 例18に従い、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオールを用いて標題化合物を
製造した。1 H NMR (DMSO-d6) : δ.44 (s, 1H)、8.42 (s, 1H)、7.67 (m, 5H)、5.07 (s, 2
H)。 MS APCl (423)。
【０３５６】 例50 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スル ファニルキノキサリン
【化１００】
【０３５７】 例1に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (MeOH-d4): δ 8.1 (s, 1H)、7.9 (s, 1H)、3.3 (m, 1H)、1.4 (s, 6H)
。 MS (372.3)。
【０３５８】 例51 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-(5-シクロプロピルメチルカルボニルアミノ-1, 3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニルキノキサリン
【化１０１】
【０３５９】 例1に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 12.7 (b, 1H)、8.1 (s, 1H)、8.0 (s, 1H)、3.45 (m, 1H)
、2.05 (m, 1H)、1.5 (d, 6H)、1.2 (m, 2H)、1.0 (m, 2H)。 MS APCl (440)。
【０３６０】 例52 7-クロロ-3-メトキシ-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル キノキサリン
【化１０２】
【０３６１】 例1に記載の方法を用い、例47の生成物を用いて標題化合物を製造した。
【０３６２】 例53 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-(5-アミノ-1,3,4-チアゾール-2-イル)スルファ ニルキノキサリン
【化１０３】
【０３６３】 例1に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.7 (b, 1H)、8.35 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、6.3 (b, 2
H)、3.5 (m, 1H)、1.4 (d, 6H)。 MS (355)。
【０３６４】 例54 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジル) スルファニルキノキサリン
【化１０４】
【０３６５】 例1に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 8.5 (s, 1H)、8.2 (s, 1H)、8.0 (m, 2H)、3.5 (m, 1H)、1
.4 (d, 6H)。 MS (452)。
【０３６６】 例55 6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)スルフィニルキノキサリン
【化１０５】
【０３６７】 例6に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。
【０３６８】 例56 6,7-ジクロロ-3-メチル-2-(メチルスルホニル)キノキサリン
【化１０６】
【０３６９】 例19に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。
【０３７０】 例57 (6,7-ジクロロ-3-(2-フラニル)キノキサリン-2イル)-2-プロピニルアミン
【化１０７】
【０３７１】 DMF4ml中の、例38で製造した化合物(1.0ミリモル)およびプロパルギルアミン(
1.0ミリモル)の混合物に炭酸セシウムを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪
拌した。DMFを真空除去し、油状の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精
製して標題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)、7.79 (t,
1H)、7.41 (d, 1H)、6.83 (m, 1H)、4.31 (m, 2H)、3.08 (s, 1H); MS (318)。
【０３７２】 例58 (6,7-ジクロロ-3-(2-フラニル)キノキサリン-2-イル)-2-ヒドロキシエチルアミ
ン
【化１０８】
【０３７３】 例57に記載のものと同じ方法を用い、プロパルギルアミンの代わりにエタノー
ルアミンを用いて化合物を製造した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.80 (s, 1H)、7.43 (d,
2H)、6.82 (m, 1H)、4.91 (b, 1H)、3.66 (m, 4H)。 MS APCl (324)。
【０３７４】 例59 (6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-イル)アミン
【化１０９】
【０３７５】 乾燥アンモニアガスを乾燥DMF(20ml)中のテトラクロロキノキサリン(260mg、0
.97ミリモル)溶液に0℃で攪拌しながらバブリングさせた。20分後、反応物を室
温まで温め、さらに15分間バブリングを続けた。次いで反応混合物を真空で濃縮
乾固した。得られたDMF中の2,6,7-トリクロロ-3-アミノキノキサリンの懸濁液に
メタンスルフィン酸ナトリウム塩(230mg、2.2ミリモル)を加えた。反応物を室温
で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した後、残渣を酢酸エチルおよび水に取った。
層を分離して水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合して真空蒸発させた
。(6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-イル)-アミンを酢酸エチ
ル:ヘキサン1:3を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して
黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.43 (s, 3H)、6.14 (brd s, 2H)、7.81 (s, 1H)、8.05 (s
, 1H)。 MS (APCl 正極性) 291.9。
【０３７６】 例60 2-ブロモ-6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン
【化１１０】
【０３７７】 6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチル-1H-キノキサリン-2-オン(500mg、1.8ミ
リモル)を三臭化リン(2.0ml)に溶解し、この溶液を140℃で16時間加熱した。反
応混合物を室温まで冷却した後、氷(100g)上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した
。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで回転蒸発によって乾
固させると淡褐色の粉末が残った。さらにカラムクロマトグラフィーおよび溶出
剤として酢酸エチル:へプタン(1:1)を用いて精製し、白色の粉末として標題化合 物 を得た。収量295mg(47%)。1 H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。 分析(計算値%; 実測値%): C (31.25; 31.32); H (0.58; 0.61); N (8.10; 7.67)
。
【０３７８】 例61 6,7-ジクロロ-2-メチルスルホニル-3-スチリルキノキサリン
【化１１１】
【０３７９】 例19の合成に関するものと同じ方法を用いて、黄色みを帯びた固体として標題 化合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.54 (s, 3H)、7.42 (m, 3H)、7.72 (m, 2H)、8.05 (d, 1H
)、8.20 (d, 1H)、8.19 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 379。
【０３８０】 例62 6,7-ジクロロ-2-メチルスルホニル-3-(メチルスルホニル)メチル-キノキサリン
【化１１２】
【０３８１】 DMF(3ml)中の3-クロロメチル-2,6,7-トリクロロキノキサリン(150mg、0.53ミ
リモル)溶液にメタンスルフィン酸、ナトリウム塩(120mg、1.06ミリモル)を加え
た。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:2)によって精製し、白色の固体として標題化合 物 を得た。1 H NMR (CD3CN) δ 3.14 (s, 3H)、3.47 (s, 3H)、5.30 (s, 2H)、8.30 (S, 2H)
。 MS (APCl 正極性) 369。
【０３８２】 例63 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(4-メチルチアゾール-2-イルスルホニル)キノ
キサリン
【化１１３】
【０３８３】 および 例64 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(4-メチルチアゾール-2-イルスルフィニル)キ
ノキサリン
【化１１４】
【０３８４】 DMF(3ml)中の3-イソプロピル-2,6,7-トリクロロキノキサリン(100mg、0.364ミ
リモル)溶液に、4-メチルチアゾール-2-チオール(45mg、0.38ミリモル)を加え、
次いで炭酸カリウム(106mg、0.728ミリモル)を加えた。室温で5時間攪拌した後
、反応混合物を水と酢酸エチルとで分液した。有機層を分離して水層を酢酸エチ
ルでもう一度抽出した。合した有機層を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(3
ml)に溶解した。この溶液にmCPBA(157mg、0.73ミリモル、純度79%)を加えた。反
応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し
てクエンチした。層を分離した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を
合し、減圧下で濃縮させて白色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフ
ィーによってさらに精製し、白色の固体として2つの成分を得た。 例63: 1H NMR (CD3CN) δ 1.38 (d, 6H)、2.49 (s, 3H)、4.22 (m, 1H)、7.71
(s, 1H)、8.11 (s, 1H)、8.27 (s, 1H). MS (APCl 正極性) 402。 例64: 1H NMR (CDCl3): δ 1.37 (d, 3H)、1.39 (d, 3H)、2.42 (s, 3H)、3.9
1 (m, 1H)、7.19 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)、8.37 (s, 1H). MS (APCl 正極性) 38
6。
【０３８５】 例65 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルスルホニル )キノキサリン
【化１１５】
【０３８６】 例63に記載されたものと同じ方法を用いて、白色の固体として標題化合物を得
た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.45 (d, 6H)、4.02 (s, 3H)、4.24 (m, 1H)、7.22 (s, 1H
)、7.30 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、8.25 (s, 1H). MS (APCl 正極性) 385。
【０３８７】 例66 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(イソプロピル-2-スルホニル)キノキサリン
【化１１６】
【０３８８】 および 例67 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(イソプロピルスルフィニル)キノキサリン
【化１１７】
【０３８９】 例63および64の合成に関するものと同じ方法を用いて、白色の固体として標題 化合物 を合成した。 例66: 1H NMR (CDCl3): δ 1.43 (d, 6H)、1.51 (d, 6H)、4.20 (m, 1H)、4.3
8 (m, 1H)、8.18 (s, 1H)、8.25 (s, 1H). MS (APCl 正極性) 347。 例67: 1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (d, 3H)、1.41 (m, 9H)、3.48 (m, 1H)、3.7
2 (m, 1H)、8.25 (s, 1H)、8.35 (s, 1H). MS (APCl 正極性) 331。
【０３９０】 例68 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(メチルスルホニル)キノキサリン
【化１１８】
【０３９１】 および 例69 6,7-ジクロロ-2-イソプロピル-3-(メチルスルフィニル)キノキサリン
【化１１９】
【０３９２】 DMF(5ml)中の3-イソプロピル-6,7-ジクロロキノキサリン-2-チオール(110mg、
0.40ミリモル)溶液に、ヨードメタン(0.5ml、大過剰)を加え、次いで炭酸カリウ
ムを加えた。この反応混合物を室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣を水と酢酸エチルとで分液した。有機層を分離し、濃縮乾固した。残渣をジ
クロロメタン(5ml)に再び溶解し、mCPBA(215mg、0.6ミリモル、純度47%)を加え
た。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
を添加してクエンチした。層を分離した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。
合した有機層を減圧下で濃縮させて白色の固体を得た。この固体をカラムクロマ
トグラフィーによってさらに精製し、白色の固体として2つの成分を得た。 例68： 1H NMR (CDCl3): δ 1.43 (d, 6H)、3.51 (s, 3H)、4.10 (m, 1H)、8.2
0 (s, 1H)、8.28 (s, 1H); MS (APCl 正極性) 319。 例69： 1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (d, 3H)、1.45 (d, 3H)、3.01 (s, 3H)、3.7
5 (m, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.34 (s, 1H); MS (APCl 正極性) 303。
【０３９３】 例70 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル-2-(2-メチル-5-ニトロ-1H-イ
ミダゾール-1-イル)エチルスルホン
【化１２０】
【０３９４】 例68の合成に関するものと同じ方法を用いて、淡黄色の固体として標題化合物 を合成した。1 H NMR (CDCl3): 1.35 (d, 6H)、2.49 (s, 3H)、3.96 (m, 1H)、4.16 (t, 2H)、
4.96 (t, 2H)、7.86 (s, 1H)、8.13 (s, 1H)、8.20 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 458。
【０３９５】 例71 3-{[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルホニル]メチル}ベン ズアミド
【化１２１】
【０３９６】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.36 (d, 6H)、4.04 (m, 1H)、5.04 (s, 2H)、7.47 (s, 1H
)、7.72 (m, 2H)、8.08 (s, 1H)、8.25 (s, 1H)、8.34 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 438。
【０３９７】 例72 6,7-ジクロロ-2-{[(3,5-ジメチル-4-イソキサゾール)メチル]スルホニル}-3-イ
ソプロピルキノキサリン
【化１２２】
【０３９８】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (d, 6H)、2.35 (s, 3H)、2.47 (s, 3H)、4.04 (m, 1H
)、4.78 (s, 2H)、8.24 (s, 1H)、8.29 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 414。
【０３９９】 例73 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-(5-クロロ-4-チエニル)メチル)キノキサリン
【化１２３】
【０４００】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.38 (d, 6H)、4.04 (m, 1H)、5.10 (s, 2H)、6.81 (d, 1H
)、7.01 (d, 1H)、8.2 (s, 2H)。 MS (APCl 正極性) 435。
【０４０１】 例74 6,7-ジクロロ-2-{[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]スルホニル}-3-イソプ
ロピルキノキサリン
【化１２４】
【０４０２】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.42 (d, 6H)、2.37 (m, 2H)、3.85 (t, 2H)、3.92 (m, 2H
)、4.03 (m, 2H)、4.11 (m, 1H)、5.12 (t, 1H)、6.81 (d, 1H)、7.01 (d, 1H)
、8.20 (s, 2H)、8.26 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 405。
【０４０３】 例75 6,7-ジクロロ-2-[(シクロプロピルメチル)スルホニル]-3-イソプロピルキノキサ リン
【化１２５】
【０４０４】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 0.51 (m, 2H)、0.73 (m, 2H)、1.32 (m, 1H)、1.43 (d, 6H
)、3.66 (s, 2H)、4.17 (m, 1H)、8.18 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 359。
【０４０５】 例76 6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-[4-(メチルスルホニル)ベンジルスルホニル]キ ノキサリン
【化１２６】
【０４０６】 例68に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 1.27 (d, 6H)、3.19 (s, 3H)、3.92 (m, 1H)、5.38 (s,
2H)、7.80 (d, 2H)、7.91 (d, 2H)、8.51 (s, 1H)、8.67 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 473。
【０４０７】 例77 6,7-ジクロロ-2-(イソプロピルスルホニル)-3-[(イソプロピルスルホニル)メチ
ル]キノキサリン
【化１２７】
【０４０８】 DMF中の2,6,7-トリクロロ-3-クロロメチルキノキサリン(0.88ミリモル)溶液に
炭酸カリウム(1.76ml)および2-イソプロピルチオール(1.76ml)を加えた。得られ
た混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水と酢酸エチルとで分液した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石
油エーテル10:90)で褐色の油状物質を得た(収率46%)。次ぎに得られた油状物質
をジクロロメタンに再び溶解し、次いでmCPBA(4当量)を加えた。得られた溶液を
室温で一晩攪拌し、飽和炭酸カリウムを加えた。有機層を乾燥させ、濃縮すると
粗固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル20
:80)により精製して白色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.37 (d, 6H)、1.41 (d, 6H)、3.42 (m, 1H)、4.18 (m, 1H
)、5.21 (s, 2H)、8.25 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 425.0。
【０４０９】 例78 6,7-ジクロロ-2-イソブチル-3-(メチルスルホニル)キノキサリン
【化１２８】
【０４１０】 例19に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 白色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10:9
0)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): 0.94 (d, 6H)、2.43 (m, 1H)、3.20 (d, 2H)、3.41 (s, 3H)、
8.17 (s, 1H)、8.12 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 333.0。
【０４１１】 例79 2-(S-ブチル)-6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)キノキサリン
【化１２９】
【０４１２】 例19に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 淡黄色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10
:90)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 0.81 (t, 3H)、1.30 (d, 3H)、1.65 (m, 2H)、1.96 (m, 1H
)、3.41 (s, 3H)、3.79 (m, 1H)、8.11 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 333.0。
【０４１３】 例80 6,7-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)-3-フェネチルキノキサリン
【化１３０】
【０４１４】 例19に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 灰白色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10
:90)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 3.16 (t, 2H)、3.41 (s, 3H)、3.64 (t, 2H)、7.15 (m, 2H
)、7.24 (m, 3H)、8.12 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 381.0。
【０４１５】 例81 6,7-ジクロロ-3-プロピル-2-(4-メチルチアゾール-2-イルスルホニル)キノキサ
リン
【化１３１】
【０４１６】 例7に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 白色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10:9
0)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.01 (t, 3H)、1.89 (m, 2H)、2.49 (s, 3H)、3.41 (t, 2H
)、7.37 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、8.14 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 402.0。
【０４１７】 例82 6,7-ジクロロ-3-プロピル-2-(4-メチルチアゾール-2-イルスルフィニル)キノキ
サリン
【化１３２】
【０４１８】 例6に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 白色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10:9
0)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 0.94 (t, 3H)、1.79 (m, 2H)、2.29 (s, 3H)、3.15 (m, 2H
)、7.09 (s, 1H)、8.07 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 386.0。
【０４１９】 例83 2-ヒドロキシエチル3-{[6,7-ジクロロ-3-(トリフルオロメチル)-2-キノキサリニ ル]スルホニル}プロパノエート
【化１３３】
【０４２０】 例7に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。 硫化物は例12に記載のように製造し、mCPBAで酸化させた。白色の固体を単離し
、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル30:70)によって精製した
。1 H NMR (CDCl3): δ 2.98 (t, 2H)、3.78 (t, 2H)、4.05 (t, 2H)、4.20 (t, 2H
)、8.34 (s, 1H)、8.41 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 446.9。
【０４２１】 例84 N-{6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル}-N-イソプロピルア
ミン
【化１３４】
【０４２２】 工程1:
【化１３５】
【０４２３】 DMF中の2,3,6,7-テトラクロロキノキサリン(2.12ミリモル)溶液に炭酸セシウ
ム(2.34ミリモル)およびイソプロピルアミン(2.12ミリモル)を加えた。反応混合
物を室温で一晩攪拌し、次いで水と酢酸エチルとで分液した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体が得られ、これをカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:石油エーテル10:90)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.23 (d, 6H)、4.31 (m, 1H)、5.44 (bs, 1H)、7.80 (s, 1
H)、7.82 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 289.9。
【０４２４】 工程2： 次に、例19に記載のものと同じ方法を用いて、工程1で製造した化合物から標
題化合物を製造した。収率41%の黄色の固体を単離し、カラムクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル:石油エーテル10:90)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.25 (d, 6H)、3.34 (s, 3H)、4.30 (m, 1H)、6.76 (bs, 1
H)、7.75 (s, 1H)、7.88 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 334.0。
【０４２５】 例85 N-(6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル)-N-メチル-N-イソプ ロピルアミン
【化１３６】
【０４２６】 例84に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を製造した。淡黄色の固体を
単離し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル10:90)によって精
製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.20 (d, 6H)、3.06 (s, 3H)、3.29 (s, 3H)、4.72 (m, 1H
)、7.73 (s, 1H)、7.85 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 348。
【０４２７】 例86 N-{6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル}-N-エチルアミン
【化１３７】
【０４２８】 例84に記載のものと同じ方法を用いて、黄色の固体として標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.33 (t, 3H)、3.42 (s, 3H)、3.60 (m, 2H)、6.34 (s, 1H
)、7.84 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 319.9。
【０４２９】 例87 2-{[6,7-ジクロロ-3-(ジメチルアミノ)-2-キノキサリニル]スルホニル}エタノー ル
【化１３８】
【０４３０】 DMF(125ml)中の2,3,6,7-テトラクロロキノキサリン(330mg、1.2ミリモル)溶液
にアルミナに対して40％重量のフッ化カリウム(692mg、4.7ミリモル)を加え、次
いで2-メルカプトエタノール(102mg、1.3ミリモル)を加えた。反応混合物を室温
で3日間攪拌した。MS分析(APCI正極性)はこの反応混合物が主として2-アルキル
化および2,3-脱アルキル化生成物を含有することを示した。反応混合物を油浴(9
5℃)中で一晩加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマト
グラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:5ないし1:0)により分画して2-{[6,7-ジクロ
ロ-3-(ジメチルアミノ)-2-キノキサリニル]スルファニル}-1-エタノールを得た
。この化合物(72mg、0.2ミリモル)をジクロロメタン(6ml)に溶解し、3-クロロペ
ルオキシ安息香酸(104mg、0.47ミリモル)を加えた。室温で一時間攪拌した後、
重炭酸ナトリウムおよび水を添加して反応物をクエンチし、次いでジクロロメタ
ンで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1：3
)による精製の後、黄色の油状物質として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.34 (s, 6H)、3.93 (m, 2H)、4.10 (m, 2H)、7.87 (s, 1H
)、7.95 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 350.0。
【０４３１】 例88 N-{6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル}-N,N-ジメチルアミ
ン
【化１３９】
【０４３２】 例84に記載のものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.34 (s, 6H)、3.40 (s, 3H)、7.86 (s, 1H)、7.96 (s, 1H
)。 MS (APCl 正極性) 320.0。
【０４３３】 例89 6,7-ジクロロ-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)スルフィニル]-3-プロピ
ルキノキサリン
【化１４０】
【０４３４】 例6に記載のものと同じ方法を用い、淡黄色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.10 (t, 3H)、1.96 (m, 2H)、3.25 (m, 2H)、4.49 (s, 3H
)、8.23 (s, 1H)、8.27 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 371.0。
【０４３５】 例90 6,7-ジクロロ-3-エチル-2-(メチルスルホニル)キノキサリン
【化１４１】
【０４３６】 例15および19の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得
た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.47 (t, 3H)、3.48 (m, 2H)、3.50 (s, 3H)、8.21 (s, 1H
)、8.27 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 305.0。
【０４３７】 例91 6,7-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)-3-ヘキシルキノキサリン
【化１４２】
【０４３８】 例15および19の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて油状物質として 標題化合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 0.89 (m, 3H)、1.35 (m, 4H)、1.46 (m, 2H)、1.92 (m, 2H
)、3.40 (t, 2H)、3.50 (s, 3H)、8.21 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 361.0。
【０４３９】 例92 6,7-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)-3-プロピルキノキサリン
【化１４３】
【０４４０】 例15および19の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得
た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.09 (t, 3H)、1.95 (m, 2H)、3.38 (t, 2H)、3.50 (s, 3H
)、8.19 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 319.0。
【０４４１】 例93 6,7-ジクロロ-2-(シクロペンチルスルホニル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサ リン
【化１４４】
【０４４２】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.74 (m, 2H)、1.89 (m, 2H)、2.14 (m, 4H)、4.55 (m, 1H
)、8.37 (s, 1H)、8.46 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性) 397.9。
【０４４３】 例94 6,7-ジクロロ-2-(イソペンチルスルホニル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリ ン
【化１４５】
【０４４４】 例34に記載のものと同じ方法を用いて白色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.01 (d, 6H)、1.81 (m, 3H)、3.74 (m, 2H)、8.37 (s, 1H
)、8.47 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 401.0。
【０４４５】 例95 2-クロロ-6-ニトロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン
【化１４６】
【０４４６】 例15の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて琥珀色の油状物質として 標題化合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.30 (bd, 1H)、8.74 (bq, 1H)、9.14 (d, 1H)。 MS (APCl 負極性) 276.9。
【０４４７】 例96 3-(6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-スルホニル)プロピオン 酸メチルエステル
【化１４７】
【０４４８】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.84 (t, 2H)、3.50 (s, 3H)、3.98 (t, 2H)、8.69 (s, 1H
)、8.72 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 417.0。
【０４４９】 例97 2-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)スルファニル]-6-ニトロ-3-(トリ
フルオロメチル)キノキサリン
【化１４８】
【０４５０】 例1に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.91 (s, 3H)、8.23 (d, 1H)、8.73 (bq, 1H)、9.07 (d, 1
H)。 MS (APCl 正極性) 374.0。
【０４５１】 例98 6,7-ジクロロ-2-[(1-メチルテトラゾール-5-イル)スルホニル]-3-プロピルキノ
キサリン
【化１４９】
【０４５２】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.14 (t, 3H)、2.02 (m, 2H)、3.47 (t, 2H)、4.44 (s, 3H
)、7.93 (s, 1H)、8.29 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 387.0。
【０４５３】 例99 6,7-ジクロロ-2-[(1-フェニルテトラゾール-5-イル)スルフィニル]-3-プロピル
キノキサリン
【化１５０】
【０４５４】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.07 (t, 3H)、1.75 (m, 2H)、3.05 (m, 2H)、7.46 (brd m
, 3H)、7.57 (brd m, 2H)、7.74 (s, 1H)、8.53 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 433.0。
【０４５５】 例100 6,7-ジクロロ-2-(イソプロピルスルホニル)-3-プロピルキノキサリン
【化１５１】
【０４５６】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.09 (t, 3H)、1.52 (d, 6H)、1.94 (m, 2H)、3.40 (t, 2H
)、4.37 (m, 1H)、8.20 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 347.0。
【０４５７】 例101 6,7-ジクロロ-2-[(1-フェニルテトラゾール-5-イル)スルホニル]-3-プロピルキ
ノキサリン
【化１５２】
【０４５８】 例34に記載のものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.07 (t, 3H)、1.94 (m, 2H)、3.35 (t, 2H)、7.62-7.48 (
brd m, 5H)、7.97 (s, 1H)、8.26 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 449.0。
【０４５９】 例102 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]ピラゾリジン-3-オ
ン
【化１５３】
【０４６０】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.71 (t, 2H)、3.44 (s, 3H)、4.50 (t, 2H)、7.26 (bs, 1
H)、7.90 (s, 1H)、8.03 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 334.0。
【０４６１】 例103 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N-t-ブチルアミン
【化１５４】
【０４６２】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.54 (s, 9H)、3.40 (s, 3H)、6.95 (bs, 1H)、7.81 (s, 1
H)、7.92 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 348.0。
【０４６３】 例104 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N-イソブチルアミ
ン
【化１５５】
【０４６４】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.02 (d, 6H)、2.01 (m, 1H)、3.39 (d, 2H)、3.42 (s, 3H
)、7.05 (bs, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 348.0。
【０４６５】 例105 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N-(1,1-ジオキソ-
テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)アミン
【化１５６】
【０４６６】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDC13): δ 2.73 (m, 1H)、2.40 (m, 1H)、3.10 (dd, 1H)、3.23 (m, 1
H)、3.39 (m, 1H)、3.44 (s, 3H)、3.73 (dd, 1H)、4.95 (m, 1H)、7.35 (d, 1H
)、7.89 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 410.0。
【０４６７】 例106 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N’-アセチルエチ
レンジアミン
【化１５７】
【０４６８】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ1.97 (s, 3H)、3.40 (s, 3H)、3.55 (q, 2H)、3.72 (q, 2H)
、7.21 (b, 1H)、7.78 (s, 1H)、7.95 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 377.0。
【０４６９】 例107 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N-(1,1-ジメチルベ ンジル)アミン
【化１５８】
【０４７０】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.86 (s, 6H)、3.44 (s, 3H)、7.20 (m, 1H)、7.29 (m, 2H
)、7.47 (m, 3H)、7.49 (s, 1H)、7.89 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 410.0。
【０４７１】 例108 N-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-N-(1,2,3,4-テトラ ヒドロ-ナフタレン-1-イル)アミン
【化１５９】
【０４７２】 例84の製造に関して記載したものと同じ方法を用いて標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.95 (m, 3H)、2.01 (m, 1H)、2.86 (m, 2H)、3.40 (s, 3H
)、5.56 (m, 1H)、7.16 (d, 2H)、7.19 (d, 2H)、7.35 (d, 1H)、7.87 (s, 1H)
、7.99 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 422.0。
【０４７３】 例109 メチル3-{[(4-{[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルホニル] メチル}フェニル)スルホニル]アミノ}プロピオネート
【化１６０】
【０４７４】 例35の製造に関して記載したものと同じ方法を用い、白色の固体として標題化 合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.39 (d, 6H)、2.56 (t, 2H)、3.22 (q, 2H)、3.67 (s, 3H
)、4.05 (m, 1H)、7.70 (d, 2H)、7.88 (d, 2H)、8.26 (s, 1H)、8.29 (s, 1H)
。 MS (APCl 正極性) 560.0。
【０４７５】 例110 6,7-ジクロロ-2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]-3-プロピル
キノキサリン
【化１６１】
【０４７６】 例34の製造に関して記載したものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化 合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.10 (t, 3H)、2.00 (m, 2H)、3.47 (t, 2H)、4.04 (s, 3H
)、7.22 (s, 1H)、7.29 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 385.0。
【０４７７】 例111 6,7-ジクロロ-2-(メチルスルホニル)-3-(1-ピロリジニル)キノキサリン
【化１６２】
【０４７８】 例84に記載のものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.01 (m, 4H)、3.45 (s, 3H)、3.89 (m, 4H)、7.81 (s, 1H
)、7.91 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 346.0。
【０４７９】 例112 1-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-3-ピロリジノール
【化１６３】
【０４８０】 例84に記載のものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.12 (m, 2H)、3.45 (s, 3H)、3.98 (m, 2H)、4.08 (m, 2H
)、4.64 (m, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 362.0。
【０４８１】 例113 2-[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]-4-フェニルセミカ
ルバジド
【化１６４】
【０４８２】 DMF(10ml)中の3,6,7-トリクロロ-2-(メチルスルホニル)キノキサリン(312mg、
1.0ミリモル)溶液に炭酸セシウム(489mg、1.5ミリモル)を加え、次いで4-フェニ
ルセミカルバジド(182mg、1.2ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した
。生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:1を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、固体として標題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 3.55 (s, 3H)、6.95 (m, 1H)、7.24 (m, 2H)、7.43 (m,
2H)、8.02 (s, 1H)、8.34 (s, 1H)、8.53 (s, 1H)、8.95 (brd s, 1H)、9.01 (s
, 1H) MS (APCl 正極性) 425.9。
【０４８３】 例114 (6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニル-8-ニトロキノキサリン-2-イル)イソプロピ
ルアミン
【化１６５】
【０４８４】 濃硫酸(20ml)中の6,7-ジクロロキノキサリン-2,3-ジオール(1.0g、4.3ミリモ
ル)の攪拌した懸濁液に、硝酸ナトリウム(554mg、6.5ミリモル)を0℃で15分にわ
たって少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をピペットで
ゆっくりと氷水の中に移してクエンチした。沈殿を真空濾過によって回収し、ベ
ージュ色の固体を水で洗浄した。硝化生成物をオキシ塩化リン中に懸濁し、DMF
約6mlを加えてホモジネートし、反応物を一晩加熱還流した。反応物をピペット
でゆっくりと氷水の中に移してクエンチした。次いで水性混合物を酢酸エチルか
ら2回抽出した。有機層を合し、真空濃縮してベージュ色の固体を得た。DMF中の
塩素化生成物(1.57g、粗物質)溶液に炭酸セシウム(2.36g、7.2ミリモル)を加え
、次いでイソプロピルアミン(0.31ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し
た。溶媒を真空除去した。固体を水および酢酸エチルに溶解した。層を分離し、
水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合して濃縮すると黄色の固体が得ら
れ、これを酢酸エチル:ヘキサン1:10を用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。DMF(20ml)中のアミノ化生成物(588mg、1.7ミリモル)溶
液にメタンスルフィン酸ナトリウム塩(215mg、2.1ミリモル)を加えた。この溶液
を室温で一晩攪拌した。最終生成物を酢酸エチル:ヘキサン1:5を用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として標題化合物を得
た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.29 (d, 6H)、3.42 (s, 3H)、4.25 (m, 1H)、7.13 (bd, 1
H)、8.09 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 378.9。
【０４８５】 例115 N-(t-ブチル)-N-{6,7-ジクロロ-3-[(6-フルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-8-イ ル)メチルスルホニル]-2-キノキサリニル}アミン
【化１６６】
【０４８６】 例35の製造に関して記載したものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化 合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H)、4.71 (m, 6H)、6.73 (m, 1H)、7.05 (m, 2H
)、7.79 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 500.0。
【０４８７】 例116 N-(t-ブチル)-N-{6,7-ジクロロ-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]スルホニ ル}-2-キノキサリニル}アミン
【化１６７】
【０４８８】 例35の製造に関して記載したものと同じ方法を用い、黄色の固体として標題化 合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 9H)、4.75 (s, 2H)、6.25-6.74 (t, 1H)、6.99 (
s, 1H)、7.07 (m, 2H)、7.29 (m, 2H)、7.79 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性) 490.0。
【０４８９】 例117 4-[2-({3-[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルホニル]プロ
パノイル}アミノ)エチル]モルホリン-N-オキシド
【化１６８】
【０４９０】 工程1: DMF(20ml)中の6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-メルカプトキノキサリン(800m
g、2.94ミリモル)(1)の溶液に、炭酸カリウム小さじ1を加え、次いで3-メルカプ
トピロピオン酸(312mg、2.94ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌
した。5時間後、薄層クロマトグラフィーは出発物質がすべて無くなったことを
示した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、10%HClを加えた。層を
分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合して減圧下で濃縮すると
、以下のデータを有する淡黄色の固体(2)(1.05g)が得られた。1 H NMR (CDCl3): δ 1.26 (d, 6H)、2.80 (m, 2H)、3.27 (m, 1H)、3.48 (m, 2H
)、7.87 (s, 1H)、8.09 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 345.0。
【０４９１】 工程2: ジクロロメタン3ml中の上記の酸(2)(160mg、0.465ミリモル)および1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(89mg、0.558ミリ
モル)溶液に4-(2-アミノエチル)モルホリン（60mg、0.465ミリモル）を加えた。
反応混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルとで
分液した。有機層を分離し、濃縮して白色の固体(3)を得た。これをさらなる精
製を行わずに次の工程で用いた。
【０４９２】 工程3: ジクロロメタン(20ml)中の3-[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニ
ル)スルファニル]-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]プロパンアミド(0.465ミリモ
ル)(例35に従う方法を用いて製造)の懸濁液に、室温でmCPBA(1.16ミリモル)を加
えた。この溶液を一晩攪拌し、濃縮して淡黄色の泡沫を得た。次いで粗物質を酢
酸エチルに再び溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濃縮してベージュ色の固体を得た。標題化合物を単離し、分取HPLCクロ
マトグラフィーによって精製して白色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.34 (d, 6H)、2.87 (t, 2H)、3.30 (m, 2H)、3.42 (m, 2H
)、3.57 (m, 2H)、3.79 (m, 4H)、4.03 (m, 3H)、4.23 (t, 2H)、8.18 (s, 2H)
、8.52 (bs, 1H)。 MS (APCl 正極性): 505.1。
【０４９３】 例118 エチル3-[({4-[6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル]スルホニル}ブ トキシ)カルボニル]アミノプロパノエート
【化１６９】
【０４９４】 トルエン中の4-[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルファ
ニル]-1-ブタノール(0.822ミリモル)(例35に従う方法を用いて製造)およびエチ
ル3-イソシアネートプロピオネート(0.822ミリモル)の溶液にジブチル錫ジラウ
レート触媒(0.01%)を加えた。得られた混合物を80℃で6時間加熱した。次いで溶
媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルに再び溶解し、水で2回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、さらに濃縮して淡黄色の固体を得た(94%)。次いで粗
生成物をジクロロメタン(30ml)中に懸濁し、2.1当量のmCPBAを加えた。得られた
溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物を単離し、カラムクロ
マトグラフィーによって精製して白色の固体を得た(石油エーテル:酢酸エチル80
:20)。1 H NMR (CDCl3): δ 1.17 (t, 3H)、1.35 (d, 6H)、1.82 (m, 2H)、1.98 (m, 2H
)、2.45 (m, 2H)、3.36 (m, 2H)、3.70 (m, 2H)、4.07 (cm, 5H)、5.17 (bs, 1H
)、8.12 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 520.1。
【０４９５】 例119 エチル3-[(3-{[6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル]スルホニル]メ チル}ベンゾイル)アミノ]プロパノエート
【化１７０】
【０４９６】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して灰白色の固体を得た(48%)。1 H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, 3H)、1.31 (d, 6H)、2.57 (t, 2H)、3.65 (q, 2H
)、3.98 (m, 1H)、4.10 (q, 2H)、4.98 (s, 2H)、6.80 (bs, 1H)、7.38 (m, 1H)
、7.65 (m, 2H)、7.95 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 538.1。
【０４９７】 例120 エチル3-[(4-{[6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル]スルホニル]メ チル}ベンゾイル)アミノ]プロパノエート
【化１７１】
【０４９８】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル70:30)によって精製して白色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.19 (t, 3H)、1.29 (d, 6H)、2.55 (t, 2H)、3.64 (m, 2H
)、3.97 (m, 1H)、4.09 (q, 2H)、4.98 (s, 2H)、6.80 (bs, 1H)、7.53 (d, 2H)
、7.69 (d, 2H)、8.20 (s, 2H)。 MS (APCl 正極性): 538.1。
【０４９９】 例121 3-[(4-{[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルホニル]メチル} ベンゾイル)アミノ]-1-ピリジン-N-オキシド
【化１７２】
【０５００】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル50:50)によって精製して灰白色の固体を得た(67%)。1 H NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (d, 6H)、3.94 (m, 1H)、5.33 (s, 2H)、7.39 (m,
1H)、7.63 (d, 1H)、7.70 (d, 2H)、7.90 (d, 2H)、7.97 (d, 1H)、8.51 (s, 1H
)、8.69 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、10.55 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 531.0。
【０５０１】 例122 4-{[(6,7-ジクロロ-3-イソプロピル-2-キノキサリニル)スルホニル]メチル}-N-( 3-ピリジニル)ベンズアミド
【化１７３】
【０５０２】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を分取HPLCによって精製した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (d, 6H)、4.08 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、7.47 (m,
2H)、7.75 (d, 2H)、7.98 (d, 2H)、8.26 (bd, 1H)、8.36 (bs, 1H)、8.38 (s,
1H)、8.55 (s, 1H)、8.90 (bs, 1H)。 MS (APCl 正極性): 515.1。
【０５０３】 例123 5,6,7,8-テトラクロロ-2-イソプロピル-3-(メチルスルホニル)キノキサリン
【化１７４】
【０５０４】 例19に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して淡橙色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.35 (d, 6H)、3.48 (s, 3H)、4.12 (m, 1H)。 MS (APCl 正極性): 388.9。
【０５０５】 例124 5,6,7,8-テトラクロロ-2-イソプロピル-3-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)スル ホニル]キノキサリン
【化１７５】
【０５０６】 例7に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(石
油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して灰白色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.47 (d, 6H)、4.01 (s, 3H)、4.25 (m, 1H)、7.19 (s, 1H
)、7.25 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 454.9。
【０５０７】 例125 (6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-イル)シクロプロピルアミン
【化１７６】
【０５０８】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 0.55 (m, 2H)、0.85 (m, 2H)、2.86 (m, 1H)、7.03 (bs, 1
H)、7.86 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 331.9。
【０５０９】 例126 (6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-イル)シクロペンチルアミン
【化１７７】
【０５１０】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.56 (m, 2H)、1.75 (cm, 4H)、2.14 (m, 2H)、3.41 (s, 3
H)、4.44 (m, 1H)、7.00 (bd, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 360.0。
【０５１１】 例127 6,7-ジクロロ-2-[メトキシ(メチル)アミノ]-3-(メチルスルホニル)キノキサリン
【化１７８】
【０５１２】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル70:30)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.33 (s, 3H)、3.39 (s, 3H)、3.86 (s, 3H)、7.92 (s, 1H
)、8.01 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 336.0。
【０５１３】 例128 N-{6,7-ジクロロ-3-[1-メチルイミダゾール-2-イル)スルホニル]-2-キノキサリ
ニル}-N-イソプロピルアミン
【化１７９】
【０５１４】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル70:30)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.34 (d, 6H)、4.15 (s, 3H)、4.38 (m, 1H)、7.22 (bm, 2
H)、7.79 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 400.0。
【０５１５】 例129 (6,7-ジクロロ-3-メチルスルホニルキノキサリン-2-イル)-s-ブチルアミン
【化１８０】
【０５１６】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.00 (t, 3H)、1.29 (d, 3H)、1.66 (bm, 3H)、3.42 (s, 3
H)、4.25 (m, 1H)、6.83 (bd, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 348.0。
【０５１７】 例130 (6,7-ジクロロ-3-{[(6-フルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-8-イル)メチル]スル ホニル}キノキサリン-2-イル)イソプロピルアミン
【化１８１】
【０５１８】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.10 (d, 6H)、4.15 (m, 1H)、4.65 (s, 2H)、4.71 (s, 2H
)、6.65 (m, 1H)、6.87 (m, 1H)、6.95 (dd, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)
。 MS (APCl 正極性): 486.0。
【０５１９】 例131 3-{[6,7-ジクロロ-3-(メチルスルホニル)-2-キノキサリニル]アミノ-2-アゼパノ ン
【化１８２】
【０５２０】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製した。1 H NMR (CDCl3): δ 1.96 (bm, 6H)、3.29 (m, 1H)、3.34 (s, 3H)、4.75 (m, 2
H)、5.96 (bs, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、8.27 (m, 1H)。 MS (APCl 正極性): 403.0。
【０５２１】 例132 (6,7-ジクロロ)-3-(メチルスルホニル)キノキサリン-2-イル)-1-エチルプロピル アミン
【化１８３】
【０５２２】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 0.89 (t, 6H)、1.55 (cm, 4H)、3.35 (s, 3H)、4.11 (m, 1
H)、6.71 (bd, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 362.0。
【０５２３】 例133 (7-クロロ-3-(メチルスルホニル)-6-ニトロキノキサリン-2-イル)s-ブチルアミ
ン
【化１８４】
【０５２４】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1. 01 (t, 3H)、1.31 (d, 3H)、1.69 (m, 2H)、3.46 (s, 3
H)、4.30 (m, 1H)、7.12 (bd, 1H)、7.81 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 359.0。
【０５２５】 例134 (6-クロロ-3-メチルスルホニル-7-ニトロ-8-トリフルオロメチルキノキサリン-2 -イル)イソプロピルアミン
【化１８５】
【０５２６】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して黄色の結晶を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (d, 6H)、3.48 (s, 3H)、4.50 (m, 1H)、8.21 (s, 1H
)。 MS (APCl 負極性): 411.0。
【０５２７】 例135 (6,7-ジクロロ)-3-(メチルスルホニル)-キノキサリン-2-イル)-t-ペンチルアミ
ン
【化１８６】
【０５２８】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 0.92 (t, 3H)、1.50 (s, 6H)、1.93 (q, 2H)、3.42 (s, 3H
)、6.92 (bs, 1H)、7.81 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 362.0。
【０５２９】 例136 (6,7-ジクロロ-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル]スルホニル}キノキサリン -2-イル)イソプロピルアミン
【化１８７】
【０５３０】 例35に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.19 (d, 6H)、4.22 (m, 1H)、4.77 (s, 2H)、6.26, 6.50,
6.74 (s, 1H)、6.86 (bd, 1H)、7.09 (d, 2H)、7.32 (d, 2H)、7.80 (s, 1H)、
8.04 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 474.0。
【０５３１】 例137 6,7-ジクロロ-2-(イソプロピルスルファニル)-3-(メチルスルホニル)キノキサリ ン
【化１８８】
【０５３２】 例84に記載の方法で2-イソプロピルアミンの代わりにイソプロピルメルカプタ
ンを用いて、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢
酸エチル90:10)によって精製した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (d, 6H)、3.53 (s, 3H)、4.22 (m, 1H)、8.38 (s,
1H)、8.48 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 350.9。
【０５３３】 例138 (6,7-ジクロロ-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)スルホニル]キノキサリ
ン-2-イル)-t-ブチルアミン
【化１８９】
【０５３４】 例84に記載の方法を用いて工程1(以下の化合物)を製造し：
【化１９０】
【０５３５】1 H NMR (CDCl3): δ 1.56 (s, 9H)、5.62 (bs, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.86 (s, 1
H)。
【０５３６】 この化合物および例7に従う手順を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマ
トグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して黄色の固体を得
た。1 HNMR (CDCl3): δ 1.56 (s, 9H)、4.15 (s, 3H)、7.17 (s, 1H)、7.25 (s, 1H)
、7.33 (s, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.83 (s, 1H)。 MS (APCl 正極性): 413.9。
【０５３７】 例139 (5-クロロ-3-メチルスルホニル-7-トリフルオロメチル-2-キノキサリン-2-イル) -t-ブチルアミン
【化１９１】
【０５３８】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.62 (s, 9H)、3.45 (s, 3H)、7.20 (bs, 1H)、7.94 (s, 1
H)、8.06 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 380.1。
【０５３９】 例140 (6,7-ジクロロ-3-ニトロキノキサリン-2-イル)イソプロピルアミン
【化１９２】
【０５４０】 アンモニアガスをDMF(30ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-(N-イソプロピル)-キノ
キサリン(1)(1.11ミリモル)(例84で記載の通りに製造)溶液に0℃で2時間バブリ
ングさせた。得られた溶液を濃縮して(2)を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して淡黄色の粉末を得た。-78℃で
無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.2ミリモル)を窒素雰囲気下でジクロロメ
タン(10ml)中のDMSO(1.2ミリモル)に加えた。この混合物に、DMSO:ジクロロメタ
ン(1:1)10mlに溶解した(2)を滴下した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次
いでこの溶液を水(2×50ml)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。スルフィミン(3)を単離し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸
エチル75:35)によって精製した。ジクロロメタン中の大過剰のmCPBA(20当量)で(
3)を酸性化させると標題化合物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー(石油
エーテル:酢酸エチル90:10)によって精製して橙色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.35 (d, 6H)、4.49 (m, 1H)、7.45 (bs, 1H)、7.86 (s, 1
H)、8.05 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 299.0。
【０５４１】 例141 (3-メチルスルホニル-6,7-ジクロロキノキサリン-2-イル)-t-ブチルアミン
【化１９３】
【０５４２】 例84に記載の方法を用い、標題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー(
石油エーテル:酢酸エチル80:20)によって精製して黄色の固体を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.56 (s, 9H)、3.46 (s, 3H)、7.43 (bs, 1H)、8.00 (s, 1
H)、8.25 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 369.1。
【０５４３】 例142 6,7-ジクロロ-2-メタンスルホニルキノリン-3-カルボン酸メチルエステル
【化１９４】
【０５４４】 工程1: 2,6,7-トリクロロキノリン-3-カルボン酸メチルエステルの製造
【化１９５】
【０５４５】 25%水酸化ナトリウム水溶液(75ml)を0℃まで冷却し、臭素(16.0g、0.1モル)を
加え、混合物を黄色のNaOBr溶液となるまで攪拌した。4,5-ジクロロフタルイミ
ド(21.6g、0.1モル)を5%水酸化ナトリウム水溶液(170ml)に溶解し、この溶液を0
℃まで冷却してNaOBrの***液に加えた。混合物を5分間激しく攪拌し、次いで80
℃まで2分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃塩酸で中和した。沈殿を濾別し
、氷水で洗浄した。生成物をメタノールおよび水の混合物から再結晶させた。こ
れにより2-アミノ-4,5-ジクロロ安息香酸14.8g(72%)を得た。融点196〜203℃。
【０５４６】 Cordi A. A.,; Desos P.; Randle J. C. R.; Lepagnol J. Bioorganic and Me
dicinal Chemistry 1995 3, (2), 129-141に記載の方法に従い、上記の2-アミノ
-4,5-ジクロロ安息香酸を2-アミノ-4,5-ジクロロベンズアルデヒドへ還元した。
【０５４７】 収率:46%、融点139〜141℃ Desos P.; Lepagnol J.; Morain P., Lestage P.; Cordi A. A. J. Med. Chem
. 1996 39, 197-206の方法に従い、上記の2-アミノ-4,5-ジクロロベンズアルデ
ヒドを6,7-ジクロロ-2(1H)-オキソキノリン-3-カルボン酸メチルエステルの製造
に用いた。
【０５４８】 収率:87%、融点＞300℃ 上記エステル(16.33g、0.05モル)をPOCl3(46ml、0.5モル)中で4時間還流した
。POCl3を真空蒸発させ、残渣を氷と混合し、炭酸水素ナトリウムで中和した。
沈殿を濾別した。生成物をテトラヒドロフランから結晶化させ、2,6,7-トリクロ
ロキノリン-3-カルボン酸メチルエステル10.6g(73%)、を得た。融点178.5〜180
℃。1 H NMR (CDCl3): δ 3.97 (s, 3H)、8.20 (s, 1H); 8.42 (s, 1H)、8.84 (s, 1H
)。 C11H6Cl3NO2の理論値： C, 45.48%; H, 2.08%; N, 4.82%; Cl, 36.61%; 測定値: C, 45.18%; H, 2.30%; N, 4.75%; Cl, 36.51%。
【０５４９】 工程2: 6,7-ジクロロ-2-メタンスルホニルキノリン-3-カルボン酸メチルエス
テルの製造 DMF(20ml)中の2,6,7-トリクロロキノリン-3-カルボン酸メチルエステル(1g、3
.44ミリモル)の懸濁液にメタンスルフィン酸ナトリウム(1.05g、10.3ミリモル)
を加えた。反応混合物を窒素下100℃で1時間攪拌した。冷却した混合物をジエチ
ルエーテルと水とで分液した。有機層を分離し、蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ン:酢酸エチル(勾配)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精
製し、次いでエタノールから再結晶化させて白色の固体として標題化合物417mg(
36%)を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 3.48 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、8.10 (s, 1H)、8.37 (s, 1H
)、8.59 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 335。 C12H9Cl2NO4Sの理論値： C, 43.13%; H, 2.71%; N, 4.19%; 測定値: C, 43.17%; H, 2.73%; N, 4.16%。
【０５５０】 例143 6-クロロ-7-メチルスルファニル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルス
ルファニル)-3-トリフルオロメチルキノキサリン
【化１９６】
【０５５１】 工程1: 6-クロロ-7-フルオロ-3-トリフルオロメチル-キノキサリン-2-オールおよび7-
クロロ-6-フルオロ-3-トリフルオロメチル-キノキサリン-2-オール(4.1g、4-ク
ロロ-5-フルオロ-1,2-ジアミノベンゼンおよびトリフルオロピルビン酸エチルか
ら上記と同様に製造)の混合物をDMF(140ml)に溶解し、硫化水素ナトリウム一水
和物(3.5g、47ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いでヨ
ードメタン(3.5ml)を加えた。攪拌を10分間続け、反応混合物を氷/水(500ml)上
に注いだ。分離した結晶を濾過し、乾燥させ、エタノールから再結晶させて6-ク
ロロ-7-メチルスルファニル-3-トリフルオロメチル-1H-キノキサリン-2-オン1.7
3g(38%)を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 2.58 (s, 3H)、7.18 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、13.02 (br
s, 1H) MS (APCl 正極性) m/z 294。
【０５５２】 工程2:6-クロロ-7-メチルスルファニル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2
-イルスルファニル)-3-トリフルオロメチルキノキサリンの製造 2,6-ジクロロ-7-メチルスルファニル-3-トリフルオロメチルキノキサリン(116
mg、0.37ミリモル、6-クロロ-7-メチルスルファニル-3-トリフルオロメチル-1H-
キノキサリン-2-オン、ジメチルアミノピリジンおよびPOCl3から上記と同様に製
造)および2-メルカプト-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール(146mg、1.1ミリモル)
をDMF(3.3ml)に溶解した。炭酸カリウム(20m)を加え、反応混合物を50℃で2時間
攪拌した。冷却した混合物をジエチルエーテルと水とで分液した。有機層を分離
し、蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶させて黄色の固体として標題化合物 80mg(50%)を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.64 (s, 3H)、2.92 (s, 3H)、7.50 (s, 1H)、8.15 (s, 1H
)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 409。
【０５５３】 例144 2-メチル-6,7-ジニトロ-3-フェニルキノキサリン
【化１９７】
【０５５４】 4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.5ミリモル)(G. W. H. Chees
eman, J. Org. Soc. 1170-5, 1962)をエタノール(18ml)中の1-フェニル-1,2-プ
ロパンジオン(800mg、5.4ミリモル)と混合した。この混合物を4時間加熱還流し
た。エタノールを蒸発によって除去し、残った褐色の油状物質をジクロロメタン
(20ml)中に懸濁した。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーによって精製し、次いでエタノールから再結晶させて標題化合物(200
mg、14%)を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.91 (s, 3H)、7.60 (m, 3H)、7.72 (m, 2H)、8.60 (s, 1H
)、8.66 (s, 1H)。
【０５５５】 例145 6,7-ジニトロ-2-フェニル-3-トリフルオロメチルキノキサリン
【化１９８】
【０５５６】 例144に記載のものと同様に4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.
5ミリモル)および3,3,3-トリフルオロ-1-フェニル-1,2-プロパンジオン水和物(1
g、4.9ミリモル)から標題化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3): δ 7.56 (m, 3H)、7.68 (m, 2H)、8.63 (s, 1H)、8.89 (s, 1H
)。
【０５５７】 例146 6,7-ジニトロ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)キノキサリン
【化１９９】
【０５５８】 4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.5ミリモル)および4-トリフ
ルオロメトキシフェニルアシルブロミド(1.5g、5.4ミリモル)をエタノール(18ml
)中に混合した。この混合物を加熱還流した。1時間後、N-エチルジイソプロピル
アミン(0.5ml)を加え、反応混合物をさらに3時間還流した。2度目のN-エチルジ
イソプロピルアミン(0.2ml)を加え、次いで1時間還流した。エタノールを蒸発に
よって除去し、残った褐色の油状物質をジクロロメタン(20ml)中に懸濁した。ジ
クロロメタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製
し、次いでエタノールから再結晶させて標題化合物(413mg、28%)を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 7.48 (d, 2H)、8.34 (d, 2H)、8.68 (s, 1H)、8.72 (s, 1H
)、9.58 (s, 1H)。
【０５５９】 例147 6,7-ジニトロ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)キノキサリン
【化２００】
【０５６０】 例146に記載のものと同様に4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.
5ミリモル)および4-(トリフルオロメチル)フェニルアシルブロミド(1.44g、5.4
ミリモル)から製造して標題化合物を得た(50mg、3%)。1 H NMR (CDCl3): δ 7.90 (d, 2H)、8.41 (d, 2H)、8.72 (s, 1H)、8.75 (s, 1H
)、9.63 (s, 1H)。
【０５６１】 例148 4-(6,7-ジニトロキノキサリン-2-イル)ベンゾニトリル
【化２０１】
【０５６２】 例146に記載のものと同様に4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.
5ミリモル)および4-シアノフェニルアシルブロミド(1.21g、5.4ミリモル)から製
造して標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 7.92 (d, 2H)、8.42 (d, 2H)、8.73 (s, 1H)、8.75 (s, 1H
)、9.62 (s, 1H)。
【０５６３】 例149 2-(3,4-ジクロロフェニル)-6,7-ジニトロキノキサリン
【化２０２】
【０５６４】 3,4-ジクロロアセトフェノンの酸化は、Floyd M. B.; Du M. T.; Fabio P. F.
; Jacob, L. A.; Johnson, B. D. J. Org. Chem. 1985 50, (25), 5022-5027に
記載の一般法を改変した。
【０５６５】 48％HBr水溶液(8.8M)(3.4ml、30ミリモル)をDMSO(17ml)中の3,4-ジクロロアセ
トフェノン(1.89g、10ミリモル)の攪拌溶液に徐々に加えた。この溶液を55℃で2
4時間、開口フラスコ内で攪拌した。溶液を氷上に注ぎ、固体生成物を濾過し、
水で洗浄し、エタノール(18ml)に再び溶解した。4,5-ジニトロ-1,2-フェニレン
ジアミン(890mg、4.5ミリモル)を加え、この混合物を4時間加熱還流した。エタ
ノールを蒸発によって除去し、残った褐色の油状物質をジクロロメタン(20ml)中
に懸濁した。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、次いでエタノールから再結晶させて標題化合物(70mg、4%)を
得た。1 H NMR (CDC13): δ 7.70 (d, 1H)、8.12 (dd, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.70 (s, 1
H)、8.74 (s 1H)、9.58 (s, 1H)。
【０５６６】 例150 2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジニトロキノキサリン
【化２０３】
【０５６７】 例149に記載のものと同様に3,5-ビス-(トリフルオロメチル)アセトフェノン(2
.56g、10ミリモル)および4,5-ジニトロ-1,2-フェニレンジアミン(890mg、4.5ミ
リモル)から製造して標題化合物200mg(10%)を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 8.15 (s, 1H)、8.74 (s, 2H)、8.78 (s, 1H)、8.80 (s, 1H
)、9.60 (s, 1H)。
【０５６８】 例151 (3-ブロモ-2-トリフルオロメチルキノキサリン-6-イル)フェニルメタノン
【化２０４】
【０５６９】 7-ベンゾイル-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2(1H)-オン(3.0g、9.4ミリ
モル)[J. Org. Chem. 57(21), 5630, 1992]および三臭化リン40mlの混合物を5時
間還流した。混合液を冷却し、氷水に注ぎ、沈殿を単離した。粗固体をジエチル
エーテルおよび酢酸エチル(1:1)の混合物中に溶解し、次にNorite Aおよび無水
硫酸マグネシウムを加えた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣
をヘキサンでトリチュレートし、濾別し、乾燥させて淡黄色の固体として標題化 合物 1.9g(53%)を得た。 融点： 152-54℃. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.56-7.90 (m, 5H)、8.29 (dd, 1H)、
8.38 (d, 1H)、8.44 (d, 1H)。
【０５７０】 例152 [3-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-2-トリフルオロメ
チルキノキサリン-6-イル]フェニルメタノン
【化２０５】
【０５７１】 DMF(1.5ml)中の(3-ブロモ-2-トリフルオロメチルキノキサリン-6-イル)フェニ
ルメタノン(144mg、0.299ミリモル)、2-メルカプト-5メチルチアジアゾール(38m
g、0.28ミリモル)およびフッ化セシウム(55mg、0.36ミリモル)の混合物を室温で
16時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(Gilson)によって精製して淡黄色の固体
として標題化合物35mg(27%)を得た。 融点： 176-9℃. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.82 (s, 3H) 7.57-7.88 (m, 1H)、8.1
9 (dd, 5H)、8.30 (d, 1H)、8.43 (d, 1H)。
【０５７２】 例153 2-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル-スルファニル)-3-トリフルオロメ
チルキノキサリン-6-カルボン酸メチルエステル
【化２０６】
【０５７３】 工程1: メタノール100ml中のメチル3,4-ジアミノベンゾエート(7.8g、46.9ミリモル)
、トリフルオロピルビン酸エチル(8.0g、47.3ミリモル)、および触媒量のp-トル
エンスルホン酸の混合物を加熱し、TLCでモニターして出発物質を検知できなく
なるまで攪拌した。混合物を50℃まで冷却し、沈殿が始まるまで水を加えた。沈
殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて2-オキソ-3-トリフルオロメチル-1,2-ジヒ
ドロ-キノキサリン-7-カルボン酸メチルエステルおよび2-オキソ-3-トリフルオ
ロメチル-1,2-ジヒドロキノキサリン-6-カルボン酸メチルエステルの4:1混合物1
1.9g(93%)をそれぞれ得た。
【０５７４】 工程2: 上記の異性体混合物(2.0g、7.35ミリモル)を例151で説明した方法と同様の方
法で臭素化して3-ブロモ-2-トリフルオロメチルキノキサリン-6-カルボン酸メチ
ルエステルおよび2-ブロモ-3-トリフルオロメチル-キノキサリン-6-カルボン酸
メチルエステルの4:1混合物1.69g(69%)をそれぞれ得た。
【０５７５】 工程3: 上記の臭素混合物(1.32g、3.94ミリモル)を例152で説明した方法と同様の方法
で2-メルカプト-5-メチル-チアジアゾールと反応させて白色の針状結晶として標 題化合物 を得た。 融点： 151-2℃. 1H NMR (CDCl3): δ 2.94 (s, 3H) 4.05 (s, 3H) 8.05 (d, 1H
)、8.48 (dd, 1H)、8.89 (d, 1H)。
【０５７６】 例154 3-メタンスルホニル-2-トリフルオロメチルキノキサリン-6-カルボン酸メチルエ ステル
【化２０７】
【０５７７】 DMF1ml中の3-ブロモ-2-トリフルオロメチルキノキサリン-6-カルボン酸メチル
エステルおよび2-ブロモ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-6-カルボン酸メチ
ルエステル(0.3g、0.895)のそれぞれの4:1混合物の溶液(例153、工程2を参照)に
メタンスルフィン酸、ナトリウム塩(22mg、1.83ミリモル)を加えた。反応混合物
を室温で2時間攪拌した。HPLCによる精製で白色の固体として標題化合物を得た
。 融点： 143-4℃. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.67 (s, 3H)、4.02 (s, 3H)、8.50 (d
, 1H)、8.60 (dd, 1H)、8.88 (d, 1H)。
【０５７８】 例155 2-ベンズオキサゾール-2-イル-6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリ
ン
【化２０８】
【０５７９】 例1で説明した方法に同様の方法で2-ブロモ-6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメ
チルキノキサリンおよび2-メルカプトベンズオキサゾールから標題化合物を製造
した。 融点： 157-8℃. 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.43 7.58 (m, 2H)、7.78-7.90 (m, 2H
)、8.20 (s, 1H)、8.78 (s, 1H)。
【０５８０】 例156 6,7-ジクロロ-2-(チアゾール-2-イルスルファニル)-3-トリフルオロメチルキノ
キサリン
【化２０９】
【０５８１】 例1で説明した方法と同様の方法で2-ブロモ-6,7-ジクロロ-3-トリフルオロメ
チルキノキサリンおよび2-メルカプトチアゾールから標題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (d, 1H)、8.12 (d, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.67 (s,
1H)。
【０５８２】 例157 (2-ブロモ-3-トリフルオロメチル-キノキサリン-6-イル)フェニルメタノン
【化２１０】
【０５８３】 6-ベンゾイル-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2(1H)-オン(1.0g、3.13ミ
リモル)[J. Org. Chem. 57(21), 5630,1992]および三臭化リン10mlの混合物を5
時間還流した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ、沈殿を単離し、水で洗浄し、乾燥
させた。ベージュ色の結晶として標題化合物0.87g(73%)を得た。 融点： 124-6℃. 1H NMR (CDCl3): δ 7.50-7.90 (m, 5H)、8.25 (d, 1H)、8.42
(dd, 1H)、8.57 (d, 1H)。
【０５８４】 例158 [2-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-3-トリフルオロフ
ェニルキノキサリン-6-イル]フェニルメタノン
【化２１１】
【０５８５】 DMF1.0ml中の(2-ブロモ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-6-イル)フェニル
メタノン(100mg、0.263ミリモル)、2-メルカプト-5メチルチアジアゾール(40mg
、0.30ミリモル)およびフッ化セシウム(54mg、0.36ミリモル)の混合物を室温で1
6時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(Gilson)によって精製して淡黄色の固体
として標題化合物44mg(38%)を得た。 融点： 160-2℃. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.78 (s, 3H) 7.60-7.90 (m, 5H)、8.2
5 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.44 (d, 1H)。 分析:C19H11F3N4O1S2の理論値： C, 52.77; H, 2.56; N, 12.96%。 測定値: C, 52.56; H, 2.51; N, 12.89%。
【０５８６】 例159 6,7-ジクロロ-2-メタンスルホニル-3-メトキシキノキサリン
【化２１２】
【０５８７】 トリエチルアミン(210mg、2ミリモル)をメタノール(25ml)中の2,3,5,6-テトラ
クロロキノキサリン(268mg、1ミリモル)の懸濁液に加えた。反応混合物を6時間
加熱還流し、室温まで冷却して濾過した。濾液をDMF(20ml)に溶解した。この溶
液に水硫化ナトリウム水和物(56mg、0.75ミリモル)および炭酸カリウム(100mg)
を加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。ヨードメタン(131mg、1ミリモ
ル)を加え、混合物を10分間攪拌した。水(100ml)を加え、水層をジクロロメタン
で抽出した(3×30ml)。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ、ジクロロメタン:ヘキ
サン(1:20)を用いるショートシリカカラムで濾過した。有機層を蒸発させて残渣
をジクロロメタン(15ml)に溶解した。3-クロロペルオキシ安息香酸(100mg)を加
え、反応混合物を室温で190分間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させて残渣を
エーテル(40ml)中に溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し(3
×20ml)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン(5ml)をこの残渣
に加え、標題化合物を濾別し、乾燥させた。収量30mg、融点216〜9℃。
【０５８８】 例160 6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-チア-9,10-ジアザ-アントラセン-1,1-ジオキ
シド
【化２１３】
【０５８９】 工程1: 少量のDMFに溶解した1,2-ジアミノ-4,5-ジクロロベンゼン(1.63g、9.22ミリモ
ル)を、DMF:氷酢酸7:3(5ml)の混合物中の5-クロロ-2-オキソ-吉草酸エチルエス
テル(1.50g、9.22ミリモル)[J. H. Hoare, P. Yates J. Org. Chem. 1983, 48,
3333]の攪拌溶液に滴下した。室温で3日間攪拌した後、溶媒を真空除去すると暗
色の固体が残った。酢酸エチルを加え、不溶性物質をシリカのショートパッドで
濾過して除去した。濾液を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:へプタン25:75)により精製して6,7-ジクロロ-3-(3-クロロプ
ロピル)-1H-キノキサリン-2-オン25％を黄色の固体として得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 2.21 (五重項, 2H)、2.95 (t, 2H)、3.74 (t, 2H)、7.42
(s, 1H)、7.88 (s, 1H)、12.45 (br.s, 1H)。
【０５９０】 工程2: 6,7-ジクロロ-3-(3-クロロプロピル)-1H-キノキサリン-2-オン(0.68g、2.33ミ
リモル)をPOCl3(10ml)に加え、得られた混合物を還流下で0.5時間加熱した。反
応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(3×)。合した有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。得られた油状物質をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)によって精製し、2,6,7-トリ
クロロ-3-(3-クロロプロピル)キノキサリン21％を無色の油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.41 (五重項, 2H)、3.29 (t, 2H)、3.75 (t, 2H)、8.07 (
s, 1H)、8.14 (s, 1H)。
【０５９１】 工程3: 乾燥DMF(50ml)中の2,6,7-トリクロロ-3-(3-クロロプロピル)キノキサリン(0.1
5g、0.48ミリモル)溶液に水硫化ナトリウム(0.11g、1.44ミリモル)および炭酸カ
リウム(0.20g、1.45ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌した。溶
媒を真空蒸発し、次いで水を添加した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出
した(3×)。合した有機層を無水硫酸アトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発
させて6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-チア-9,10-ジアザ-アントラセン(>100%
)を固体として得た。1 H NMR (CDCl3): δ 2.36 (五重項, 2H)、3.18 (t, 2H)、3.28 (t, 2H)、7.94 (
s, 1H)、7.98 (s, 1H)。 MS (APCl (M+H)+) m/z 271.0。
【０５９２】 工程4: ジクロロメタン(10ml)中の6,7-ジクロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-チア-9,10-ジア
ザ-アントラセン(0.15g、0.55ミリモル)溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(0.2
3g、1.16ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除
去した。生成物を酢酸エチル:石油エーテル1:1を用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに
再び溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を蒸発させると灰色の固体と
して標題化合物31%が得られ、これをメタノール、水およびアセトンでそれぞれ
洗浄した。1 H NMR (DMSO-d6): δ 2.47 (m, 2H)、3.37 (t, 2H)、3.84 (m, 2H)、8.46 (s,
1H)、8.62 (s, 1H)。 MS APCl (M+1)+ m/z 303.0, (2M+Na)+ m/z 629.0。
【０５９３】 例161 エチル6,7-ジニトロ-3-(2-ピリジニル)-2-キノキサリンカルボキシレート
【化２１４】
【０５９４】 ジオキサン(30ml)中のピコリノイル酢酸エチル(5.17ミリモル)溶液に二酸化セ
レン(1.5当量)を加えた。得られた溶液を3時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、得
られた油状物質を酢酸エチルに再び溶解し、水(2×)、ブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。所望の生成物を例144で既に説明した縮合反応にそ
のまま用い、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。単離およびフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル20:80)による精製を行なっ
た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 1.27 (t, 3H)、4.43 (q, 2H)、7.69 (m, 1H)、8.17 (m,
1H)、8.48 (d, 1H)、8.76 (m, 1H)、9.14 (d, 2H)。 MS (APCl 正極性): 370.0。
【０５９５】 例162 6,7-ジニトロ-2-(4-ニトロフェニル)-3-トリフルオロメチル)キノキサリン
【化２１５】
【０５９６】 トルエン中の(6,7-ジニトロ-2-クロロ-3-トリフルオロメチル)キノキサリンの
溶液に炭酸カリウム(0.958ミリモル)、4-ニトロフェニルホウ素酸(0.958ミリモ
ル)、および10%テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を窒素雰囲
気下で加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。トルエンを濃縮し、得られ
た残渣を酢酸エチル中に再び懸濁し、セライトケーキで濾過した。単離およびフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって灰白色の固体として標題 化合物 を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 7.85 (d, 2H)、8.43 (d, 2H)、8.77 (s, 1H)、8.90 (s, 1H
)。 MS (APCl 負極性): 409.1。
【０５９７】 例163 2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジニトロ-3-(トリフルオロメ
チル)キノキサリン
【化２１６】
【０５９８】 例162に記載の方法を用い、単離およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(
酢酸エチル:石油エーテル30:70)による精製によってクリーム色の固体として標
題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.14 (d, 1H)、8.44 (m, 2H)、9.30 (s, 1H)、9.45 (s,
1H)。 MS (APCl 負極性): 500.0。
【０５９９】 例164 2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジニトロ-3-(トリフルオロメ
チル)キノキサリン
【化２１７】
【０６００】 例162に記載の方法を用い、単離およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(
酢酸エチル:石油エーテル20:80)による精製によって灰白色の固体として標題化
合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.30 (bs, 3H)、9.13 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 500.0。
【０６０１】 例165 エチル3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-6,7-ジニトロ-2-キノキサリ ンカルボキシレート
【化２１８】
【０６０２】 例162に記載の方法を用い、単離および分取HPLCによる精製によって灰白色の
固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.36 (t, 3H)、4.49 (q, 2H)、8.13 (s, 1H)、8.29 (s, 2H
)、8.81 (s, 1H)、8.85 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 504.0。
【０６０３】 例166 エチル-6,7-ジニトロ-3-(4-ニトロフェニル)-2-キノキサリンカルボキシレート
【化２１９】
【０６０４】 例162に記載の方法を用い、単離およびフラッシュカラムクロマトグラフィー(
酢酸エチル:石油エーテル20:80)による精製によって標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 1.23 (t, 3H)、4.32 (q, 2H)、7.89 (d, 2H)、8.31 (d, 2H
)、8.64 (s, 1H)、8.72 (s, 1H)。MS(APCI負極性):413.1。
【０６０５】 例167 6,7-ジニトロ-2-(2-ニトロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン
【化２２０】
【０６０６】 例162に記載の方法を用い、単離および分取HPLCによる精製によってカラシ色
の固体として標題化合物を得た。1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.92 (m, 1H)、8.01 (m, 1H)、8.11 (m, 1H)、8.49 (d,
1H)、9.24 (s, 1H)、9.41 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 409.0。
【０６０７】 例168 メチル4-[6,7-ジニトロ-3-(トリフルオロメチル)-2-キノキサリニル]-3-ニトロ
ベンゾエート
【化２２１】
【０６０８】 例162に記載の方法を用い、単離および分取HPLCによる精製によって灰白色の
固体として標題化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): δ 4.08 (s, 3H)、7.66 (d, 1H)、8.55 (d, 1H)、8.70 (s, 1H
)、8.94 (s, 1H)、9.05 (s, 1H)。 MS (APCl 負極性): 467.1。
【０６０９】 例169 6-クロロ-3-(3-メチルブチルスルホニル)-2-トリフルオロメチル-キノキサリン
【化２２２】
【０６１０】 一般法(A)に従い出発物質3,6-ジクロロ-2-トリフルオロメチルキノキサリンを
製造し、さらにこれを例20で説明した合成原理と同様の原理で反応させた。1 H NMR (CDCl3): δ 1.02 (d, 6H)、1.80 (m, 3H)、3.75 (m, 2H)、8.00 (dd, 1
H)、8.23 (dd, 1H)、8.25 (d, 1H)。
【０６１１】 例170 6-クロロ-2-(3-メチルブチル-1-スルホニル)-3-トリフルオロメチル-キノキサリ ン
【化２２３】
【０６１２】 一般法(A)に従い出発物質2,6-ジクロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリンを
製造し、さらにこれを例20で説明した合成原理と同様の原理で反応させた。1 H NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (d, 6H)、1.70 (m, 3H)、3.87 (m, 2H)、8.26 (dd,
1H)、8.39 (d, 1H)、8.59 (d, 1H)。 分析:C14H14ClF3N2O2Sの理論値： C, 45.85; H, 3.85; N, 7.64; S 8.74; Cl;9.67%。 測定値: C, 45.96; H, 3.80; N, 7.58; S 9.04; Cl;9.92%。
【０６１３】 例171 6-クロロ-2-(3-メチルブチルスルホニル)キノキサリン
【化２２４】
【０６１４】 一般法(A)に従い出発物質2,7-ジクロロキノキサリンを製造し、さらにこれを
例20で説明した合成原理と同様の原理で反応させた。 融点120〜1℃。1H NMR (CDCl3): δ 0.92 (d, 6H)、1.70 (m, 3H)、3.5z5 (m, 2
H)、7.90 (dd, 1H)、8.20 (d, 1H)、8.28 (dd, 1H)。 分析:C13H15ClN2O2Sの理論値： C, 52.26; H, 5.06 N, 9.38%。 測定値: C, 52.42; H, 5.03 N, 9.31%。
【０６１５】 上記の例に記載されるものと同様の方法で、以下の化合物が製造され得る：
【化２２５】
【０６１６】
【化２２６】
【０６１７】
【化２２７】
【０６１８】
【化２２８】
【０６１９】 例172 EC50の測定 クローン化ヒトGLP-1受容体を発現する細胞系統におけるcAMP形成の刺激 GLP-1アゴニストの効力を証明するために、それらのクローン化ヒトGLP-1受容
体を発現する細胞系統においてcAMPの形成を刺激する能力を調べた。EC50値は用
量応答曲線から算定した。ヒト膵臓GLP-1受容体を発現する生まれたてのハムス
ターの腎臓(BHK)細胞を用いた(KnudsenおよびPridal, 1996, Eur. J. Pharm. 31
8, 429-435)。
【０６２０】 2種の異なるプロトコールを用いた： 方法1： 原形質膜をバッファー（さらに1mmol/lのジチオスレイトール、5mg/lのロイペ
プチン(Sigma, St. Louis, MO, USA)、5mg/lのペプスタチン(Sigma, St. Louis,
MO, USA)、100mg/lのバシトラシン(Sigma, St. Louis, MO, USA)および16mg/l
のアプロチニン(Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark)を含有する10mmol/lの
Tris-HClおよび30mmol/lのNaCl pH7.4）中でホモジナイズすることによって調製
した(Adelhorstら, 1994, J. Biol. Chem. 269, 6275)。ホモジネートを41w/v%
スクロースの層の上に載せて遠心分離した。2層の間の白色のバンドをバッファ
ーに希釈し遠心分離した。原形質膜は使用まで-80℃で保存した。
【０６２１】 アッセイは200μlの総容量にて96ウェルのマイクロタイタープレートで実施し
た。アッセイにおいて得られた濃度は50mmol/lのTris-HCl、pH7.4、1mmol/lのEG
TA、1.5mmol/lのMgCl2、1.85mmol/lのATP、20μMのGTP（グアノシン三リン酸）
、1mmol/lの3-イソブチル-1-メチルキサンチン、0.01%のTween-20および0.1%の
ウシ血清アルブミン(Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Germany)であった。
アゴニスト活性ついて調べる化合物はDMSOに溶解し、希釈した。GLP-1はバッフ
ァーに溶解し、希釈した。GLP-1試験に関しては、35μlのバッファーに希釈した
GLP-1を加え、さらに10μlのDMSOを加えた。化合物に関しては、DMSO中の10μl
の化合物を加えた。50μlバッファー中の1ないし4μgの原形質膜を加え、混合物
を37℃にて2時間インキュベートした。反応は25μlの0.5mol/lのHClを加えるこ
とによって停止させた。シンチレーション近接アッセイ(RPA538, Amersham, UK)
によるcAMPの分析に先立ってサンプルを5ないし10倍に希釈した。このアッセイ
では、GLP-1は37±23pMの能力(EC50)(n=10)に関して測定した。
【０６２２】 方法2： 膜は以下のように調製した。1種の10層の細胞工場由来の懸濁細胞を250mlのGS
Aローター用Sorwall管に移し、4℃にて10,000gで10分間遠心分離した。細胞ペレ
ットに100mlの25mMのHepes(pH7.4)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、250mg/lのバシ
トラシン、0.1mMのPefabloc（ホモジナイズバッファー）を加え、次いでUltra-t
urexで（氷上で）2×10秒間ホモジナイズした。100mlのさらなるホモジナイズバ
ッファーを加え、細胞核を4℃にて2000gで15分間沈降させた（ブレーキをかけず
に）。膜を含む上清を200mlの管（Sorwall A-621ローター用）に移し、4℃にて4
0,000gで45分間遠心分離した。ペレットおよび100mlのホモジナイズバッファー
をUltra-turexで（氷上で）2×10秒間ホモジナイズした。100mlのさらなるホモ
ジナイズバッファーを加え、4℃にて40,000gで45分間の遠心分離を続けた。膜ペ
レットをUltra-turex2×10秒（氷上）によって10mlの25mMのHepes(pH7.4)、2.5m
MのCaCl2、1mMのMgCl2に再懸濁した。タンパク質定量後、10v/v%の25mMのHepes(
pH7.4)、2.5mMのCaCl2、1mMのMgCl2、1%BSA、0.5mg/mlのバシトラシン、2.5Mの
スクロースを加えた。膜は使用まで-80℃で保存した。
【０６２３】 アッセイは200μlの総容量にて96ウェルのマイクロタイタープレートで実施し
た。195μl(50mmol/lのTris-HCl、pH7.4、1mmol/lのEGTA、1.5mmol/lのMgCl2、1
.85mmol/lのATP、20μMのGTP、1mmol/lの3-イソブチル-1-メチルキサンチンおよ
び0.1%のウシ血清アルブミン(Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Germany)に3
2μgの原形質膜タンパク質を加えた。アゴニスト活性について調べる化合物はDM
SOに溶解し、希釈した。GLP-1は0.2%のTween-20に溶解し、希釈した。GLP-1試験
に関しては、5μlの0.2%のTween-20に希釈したGLP-1を加え、5μlのDMSOをさら
に加えた。化合物に関しては、DMSO中の5μlを加え、5μlの0.2%のTween-20をさ
らに加えた。混合物を37℃にて2時間インキュベートした。反応は50μlの0.5mol
/lのHClを加えることによって停止させた。サンプルはシンチレーション近接ア
ッセイ(RPA538, Amersham, UK)によるcAMPの分析に先立って5ないし10倍に希釈
した。このアッセイでは、GLP-1は400±200pMの能力(EC50)(n=10)に関して測定
した。
【０６２４】 例173 競合結合アッセイ、化合物は125I-GLP-1と競合しない 原形質膜はBHK細胞から調製した。結合アッセイはポリプロピレン管中で実施
した。バッファーは25mMのHEPES、0.1%のBSA、pH7.4とした。GLP-1および試験化
合物は172に記載のように溶解し、希釈した。トレーサー（標識GLP-1）は(28)に
記載のように調製した。試験化合物+トレーサー(30,000cpm)+原形質膜(0.5〜2μ
g)を混合し、管を37℃にて1時間インキュベートした。非特異的結合は10-7MのGL
P-1を用いて測定した。結合したおよび結合していないトレーサーを真空濾過に
よって分離した。フィルターはγ-シンチレーションカウンタでカウントした。
試験化合物およびGLP-1の不在下でのトレーサーの結合を100%とした。競合結合
アッセイにおいてGLP-1と競合しない化合物はトレーサーに置き換わらない。従
って、トレーサーはこのアッセイにおいては100%という不変の結合を示すが、他
方、種々の濃度のGLP-1はトレーサーと競合し、その結果トレーサーの結合が0な
いし100%までの間の範囲で減少する。
【０６２５】 例174 競合結合アッセイ、化合物は125I-GLP-1の結合を増強する 原形質膜は例172におけるように調製した。結合アッセイはポリプロピレン管
中で実施した。バッファーは25mMのHEPES、0.1%のBSA、pH7.4とした。GLP-1およ
び試験化合物は例172に記載のように溶解し、希釈した。トレーサー（標識GLP-1
）は(28)に記載のように調製した。試験化合物+トレーサー(30,000cpm)+原形質
膜(0.5〜2μg)を混合し、管を37℃にて1時間インキュベートした。非特異的結合
は10-7MのGLP-1を用いて測定した。結合したおよび結合していないトレーサーを
真空濾過によって分離した。フィルターはγ-シンチレーションカウンタでカウ
ントした。試験化合物およびGLP-1の不在下でのトレーサーの結合を100%とした
。競合結合アッセイにおいてGLP-1と競合しない化合物はトレーサーと置き換わ
らない。従って、トレーサーはこのアッセイにおいては100%という不変の結合を
示すが、他方、GLP-1結合を増強する本発明の化合物は100%を超えて300%までの
範囲、またはそれを超えるトレーサーの結合をもたらす。
【０６２６】 例175 飽和実験、化合物はGLP-1が生理学的に安定化するものとは異なる、受容体のも
う1つのコンフォメーションを安定化する 原形質膜は例172におけるように調製した。結合アッセイはフィルターマイク
ロタイタープレート(MADV N65, Millipore)にて実施した。バッファーは50mMのH
EPES、5mMのEGTA、5mMのMgCl2、0.005%のTween20、pH7.4とした。GLP-1および試
験化合物は例172に記載のように溶解し、希釈した。トレーサー（標識GLP-1）は
(28)に記載のように調製し、バッファーに希釈した。165μlのバッファー+10μM
の6,7-ジクロロ-2-トリフルオロ-メチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-
イルスルファニル)キノキサリン(例2)を含むか含まない10μlのDMSO+25μlのト
レーサーの種々の希釈液+25μlの原形質膜(0.5〜2μg)を混合し、プレートを25
℃にて2時間インキュベートした。非特異的結合は10-5MのGLP-1を用いて測定し
た。結合したおよび結合していないトレーサーは真空濾過（millipore真空マニ
フォールド）によって分離した。プレートは150μlバッファー/ウェルで1回洗浄
し、2、3時間風乾し、その時点で、Milliporeパンチャーを用いてフィルターを
プレートから分離した。フィルターはγ-シンチレーションカウンターでカウン
トした。次いで、特異的結合（総合-非特異的）を加えたトレーサーの濃度に対
してプロットした。次いで、曲線適合プログラム（例えば、GraphPad Prism(登
録商標)における飽和／スキャッテャードテンプレート）により結合部位数およ
び親和性を求めた。種々の親和性を有する1個以上の結合部位があり得る。かか
る実験をGLP-1を用いて実施する場合には、実験が実施される温度に依存して１
個または2個の異なる結合部位を認め得る。
【０６２７】 30℃での6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イルスルファニル)-キノキサリン（例２）の不在下でのGLP-1の飽和プロ
ットは以下の結果をもたらした：
【表１】
【０６２８】 データは2個の結合部位に相当した：一方はKδが790pMであり、かつ、Bmaxが6
.5pMである。他方はKδが26pMであり、かつBmaxが2.0pMである。
【０６２９】 また、1本の直線ではデータ点全体に適合し得ないので、スキャッチャードプ
ロットは2個の結合部位の存在を明白に示している。
【０６３０】
【表２】
【０６３１】 30℃での6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イルスルファニル)-キノキサリン（例２）の存在下でのGLP-1の飽和プロ
ットは以下をもたらした：
【表３】
【０６３２】 これらのデータは1個の結合部位、Kδ120pM、かつ、Bmaxが7.5pMと一致した。
また、スキャッチャードプロットは6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-
メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン（例２）の存
在下で今度はGLP-1に対する親和性を有する1種のみの結合部位があるということ
を明白に示している。また、この結合部位は6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチ
ル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン（例
２）の不在下で高レベルから低レベルの間で存在するGLP-1に対する親和性を有
することを特徴とする。次いで、6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メ
チル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン（例２）はGLP-1
の受容体の親和性を変化させ、このことは受容体のコンフォメーションが異なる
に違いないということを意味し、そうでなければGLP-1の親和性は変化しないで
あろう。例172は6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イルスルファニル)キノキサリン（例２）が安定化するコンフォメ
ーションは活性コンフォメーションに違いないということを示し、そうでなけれ
ば、6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2
-イルスルファニル)-キノキサリン（例２）はアゴニストではないであろう。
【０６３３】
【表４】
【０６３４】 例176 クローン化ヒトグルカゴン受容体を発現する細胞系統におけるcAMP形成の刺激、 化合物はGLP-1受容体に選択的である ヒトグルカゴン受容体を用いる細胞系統を用いた点以外は、例172における手
順に従った(P. Madsen, L. B. Knudsen, F.C. WibergおよびR. D. Carr. Discov
eryおよびSAR of the first non-peptide competitive glucagon receptor anta
gonist, J. Med. Chem. 41 (1998), 5150-57)。
【０６３５】 このアッセイでは、8.4pMのEC50に関してグルカゴンを測定した。6,7-ジクロ
ロ-2-トリフルオロメチル-3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルスルファ
ニル)キノキサリン（例２）には測定可能な活性が全くなかった。調べた濃度は1
00μMまでであった。
【０６３６】 本明細書において、例示を目的として本発明の特定の実施態様を説明したが、
添付の請求の範囲に定義されるように本発明の精神および範囲から逸脱すること
なく種々の改変がなされ得ることが理解されよう。
【０６３７】
【参照文献】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年４月１１日（２００１．４．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、 R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、NO2、-OR5、C1-6-
アルキル、-SR5、S(O2)NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)R5、-C(O)NR5R6、-
CH2OR5、-CH2NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5または-C(O)OR5であり、 ここで、R5およびR6は独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-
アルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、ヘテ
ロシクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3-10-
シクロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニル、
C3-10-シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アル
ケニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アルキル
、アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル-
C1-6-アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-アル
キニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニルまた
はヘテロアリール-C2-6-アルキニルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結
合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環を形成し （ここで、C3-10-シクロアルキル、3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O- C1-6-アルキル、-C(O
)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OC
HF2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていて
もよい）、 XおよびVのうち一方は=N-であって、他方は=CD-または=N-であり ここで、Dは水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR7、-NR7R8、C1-6-アルキ
ル、アリール、-C(O)NR7R8、-CH2NR7、-CH2NR7R8または-C(O)OR7であり、 ここで、R7およびR8は独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-ア
ルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3-10-シ
クロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニル、C3 -10 -シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルケ
ニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アルキル、
アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル- C1 -6 -アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-アルキ
ニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニルまたは
ヘテロアリール-C2-6-アルキニルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合
している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1
個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
む、3ないし8員の複素環を形成し （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(O)
OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCH
F2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていても
よい）、 LおよびMは独立に原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mS
(O)(CH2)n-、-(CH2)mS(0)2(CH2)n-、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-(CH2)mC≡C(CH2)n-
、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2)mC
(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2) m C(O)(CH2)n-、-S(O)2NR9(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2 )mOC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(NOR9)(CH2)n-、-(CH2)mNR9S(O
)2(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2NR9(CH2)n-、-(CH2)mCHOR9(CH2)n-、-(CH2)mP(O)(OR9)
O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mCONR9(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mOC(O)NR9(CH2)nC(O)O(CH2) r -、-NR9O(CH2)n-、-NR9NR9aC(O)NR9b(CH2)n-、-NR9(CH2)mNR9aC(O)(CH2)n-、ま
たは -NR9(CR9cR9d)n-であり、 ここで、R9、R9aおよびR9bは独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2 -6 -アルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3- 10 -シクロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニ
ル、C3-10-シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-
アルケニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アル
キル、アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリ
ル- C1-6-アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-
アルキニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-6-アルキニルであり （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-低級アルキル、-
C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、
-OCHF2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されてい
てもよい）、 R9cおよびR9dは独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 m、nおよびrは独立に0、1、2、3または4であり、 AおよびBは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、-CN、-NO2、C1-6-アルキ
ル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、水酸基である
か （ここで、C3-10-シクロアルキル環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C 1-7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(
O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-O
CHF2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていて
もよい）、 またはAおよびBは独立に
【化２】 であり、 式中、 pは1、2または3であり、 X'は-N=または-CR14=であり、 Y'は-N=または-CR15=であり、 Z'は-N=または-CR16=であり、 V'は-N=または-CR17=であり、 W'は-N=または-CR18=であり、 Gは-CR18aR18b-、-N+O--、-NR19-、-O-または-S-であり、 Kは-CR18cR18d-、-NR20、-O-または-S-であり、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18a、R18b、R18cおよびR18 d は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-NO2、-O
R21、-NR21R22、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シ
クロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロア
リール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-
アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルケニ
ル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロ
アルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アルキル、アリール- C2-6-ア
ルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル- C1-6-アルキル、ヘテ
ロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-アルキニル、ヘテロアリ
ール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニルまたはヘテロアリール-C 2-6 -アルキニル、-SCF3、-SR21、-CHF2、-OCHF2、-OS(O)2CF3、-OS(O)2R21、-NR 21 S(O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)2R21、-S(O)R21、-CH2C(O)NR 21 R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-S(O)2NR21(CH
)3C(O)OR22、-C(O)NR21(CH)3C(O)OR22または-C(O)NR21R22であり（ここで、R12
およびR13はさらに独立してオキソを表してもよく、あるいは基R10ないしR18dの
うちの2個が同一環に規定される場合にはともに架橋-O(CH2)qO-または-CH2O(CH2 )qO-を形成してもよい）、 （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(O)
OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCH
F2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていても
よい）、 ここで、R21およびR22は独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6 -アルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3-10 -シクロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニル
、C3-10-シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-ア
ルケニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アルキ
ル、アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル
- C1-6-アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-ア
ルキニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニルま
たはヘテロアリール-C2-6-アルキニルであるか、あるいはR21およびR22はそれら
が結合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合
を含む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(O)
OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCH
F2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていても
よい）、 R19およびR20は独立に、水素、-OR23、-NR23R24、C1-6-アルキル、C2-6-アル
ケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、
アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-ア
ルキル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2- 6 -アルキニル、C3-10-シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケ
ニル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール
- C1-6-アルキル、アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、
ヘテロシクリル- C1-6-アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシ
クリル-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2- 6 -アルケニルまたはヘテロアリール-C2-6-アルキニル、-C(O)NR23R24または-C(O
)OR23であり （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(O)
OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCH
F2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていても
よい）、 ここで、R23およびR24は独立に水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6 -アルキニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、アリール、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリール、C3-10-シクロアルキル- C1-6-アルキル、C3-10 -シクロアルキル- C2-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル- C2-6-アルキニル
、C3-10-シクロアルケニル- C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-ア
ルケニル、C3-10-シクロアルケニル- C2-6-アルキニル、アリール- C1-6-アルキ
ル、アリール- C2-6-アルケニル、アリール- C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル
- C1-6-アルキル、ヘテロシクリル- C2-6-アルケニル、ヘテロシクリル-C2-6-ア
ルキニル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニルま
たはヘテロアリール-C2-6-アルキニルであるか、あるいはR23およびR24はそれら
が結合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合
を含む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、ヘテロシクリル
、アリールおよびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1- 7 -級アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(
O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-O
CHF2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていて
もよい）、 qは1、2または3であり、 sは0、1、2または3であり、 あるいは、 AおよびBは結合して、ともにC2-3-アルキレン基を形成していてもよい （ただし、 Lがnまたはrが0である基を表す場合には、Aはハロゲン、-CNまたは-NO2でなく
、また、 Mがnまたはｒが0である基を表す場合には、Bはハロゲン、-CNまたはNO2ではな
い）｝。
【化３】 ｛式中、 Lは-S(CH2)n-、S(O)(CH2)n-または-S(O)2(CH2)n-(ここで、nは0、1、2、3また
は4である)であり、 A、MおよびBは請求項１の式(I)に関する定義に同じ (ただし、Lが-S(O)2-であって、-M-B-が水素を表すときは、Aはメチル、エチ
ル、n-プロピル、ブチル、フェニルまたはベンジルであってはならず、 Lが-S-であって、-M-B-が水素を表すときは、Aはメチル、エチル、n-プロピル
、ブチル、フェニルまたはベンジルであってはならない)｝。
【化４】 ｛式中、 Lは-S(O)2-または-S(O)2CH2-であり、 Vは-N=または-CH=であり、 R1ないしR4は請求項１の式(I)に関する定義に同じであり(ここで、基R1ないし
R4のうちの2個が水素であり、かつ、他の2個が水素ではない)、 A、MおよびBは請求項１の式(I)に関する定義に同じ (ただし、Vが-N=であり、R2およびR3が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、
-M-Bが水素を表すとき、Aはメチル、エチル、n-プロピル、ブチル、フェニルま
たはベンジルであってはならなず、 Vが-N=であり、R1およびR3が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、-M-Bが水
素を表すとき、Aはメチル、3-ニトロフェニルメチル、-CH2CH2N(CH3)2、フェニ
ル、4-、エチルフェニルメチル、エチル、イソプロピル、ベンジルまたは4-クロ
ロフェニルメチルであってはならず、 Vが-N=であり、R2およびR4が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、-M-Bが水
素を表すとき、Aはベンジルであってはならず、 Vが-N=であり、R1およびR3が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、-M-Bがメ
チルを表すとき、Aはメチルまたはフェニルであってはならず、 Vが-N=であり、R1およびR3が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、-M-Bがフ
ェニルを表すとき、Aはメチルまたはフェニルであってはならず、 Vが-N=であり、R1およびR3が-Clであり、Lが-S(O)2-であり、かつ、-M-Bがter
t-ブチルを表すとき、Aはメチルであってはならない)｝。
【化５】 {式中、 Vは-N=または-CH=であり、 L、A、MおよびBは請求項１の式(I)に関する定義に同じ}。
【化６】 {式中、 Mは原子価結合、-NH-または-N(CH3)-であり、 Bは-CF3またはC1-6-アルキルであり、 R2およびR3は独立にハロゲン、-CF3、-NO2または-C(O)フェニルであり、 Lは原子価結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2(CH2)n、-S(O)2(CH2)2C(O)O(CH2)n-、-S
(O)2(CH2)2C(O)(CH2)n-、-S(O)2NH(CH2)2C(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)4OC(O)NH(C
H2)2C(O)O-または-S(O)2(CH2)2CONH(CH2)n-である（ここで、nは0、1、2、3また
は4である）、 AはC1-6-アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-NO2、C3-10-シクロアルキルであ
るか （ここで、C3-10-シクロアルキル環は所望によりハロゲン、C1-6-アルキル、C 1-7 -アルカノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-C1-6-アルキル、-C(
O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-O
CHF2、-CF3および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていて
もよい）、あるいは Aは
【化７】 (式中、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18aおよびR19は請求
項１の式(I)に関する定義に同じ)である (ただし、R2およびR3が-Clであり、かつ、-M-Bがメチルを表すとき、-L-Aは-Cl
、-OH、メチルまたは4-ブロモフェニルであってはならない)}。
【化８】 ｛式中、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18aおよびR19は請求
項１の式(I)に関する定義に同じ｝ である、上記請求項２ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【化９】 ｛式中、R12ないしR18は請求項１の式(I)に関する定義に同じ｝ である、請求項５または２０に記載の化合物。
【化１０】 ｛式中、R14は-S(O)2CH3、-CONH2、-CONH-ピリジル、-OCHF2または-S(O)2NH(CH) 2 C(O)OCH3である、請求項２２に記載の化合物。
【化１１】 ｛式中、R12ないしR20は請求項１の式(I)に関する定義に同じ｝ である、上記請求項２ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【化１２】 ｛式中、R10ないしR19は請求項１の式(I)に関する定義に同じ｝ である、請求項２９に記載の化合物。
【化１３】 である、請求項３１に記載の化合物。
【化１４】 ｛式中、M、BおよびR14は請求項１の式(I)に関する、または請求項２６ないし３
４のいずれか一項の定義に同じ｝ で示される、請求項４に記載の化合物。
【化１５】 ｛式中、R14は水素、C1-6-アルキル、ハロゲン、-OCF3、-OCHF2、-CF3または-NO 2 である｝ である、請求項２または３５に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】 従って、R*は正常な環境下でGLP-1が安定化するコンフォメーションであり、
他方、R**は本発明の化合物が安定化するコンフォメーションであろう。また、
２種の異なる活性受容体コンフォメーションを含むモデルは、アッセイで試験し
たときに、本発明の化合物は部分的アゴニストであり、完全なアゴニストではな
いことについての説明を提供できるが、これは１つのコンフォメーションが部分
的アゴニズムのみを誘発し、他のコンフォメーションは完全なアゴニズムを誘発
できるからであろう。 EP0018493、GB966,818、EP0216299、EP0338346、WO96/30370、WO97/32858、Ph arm. Pharmacol. Commun., 1998, 4, pp. 319-324、Bull. Chem. Soc. Jpn., 19 98, 71, pp. 1125-1135、II Farmaco, 1993, 48(9), pp. 1249-1259、Bioorg. M ed. Chem. Lett., 1992, 2(9), pp. 915-198、Indian Drugs, 1989, vol 27(1), pp. 32-34、Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(3), pp. 618-620, Indian. J. Che m., 1974, 12(1), pp. 54-56およびChem. Commun., 1997, 2, pp. 205-206はキ
ノリンおよびキノキサリン誘導体を開示しており、そのいくつかは式(I)の範囲
内にある。しかしこれらの化合物の中でGLP-1アゴニストとして知られているも
のはない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 ４Ｃ０８６ 31/55 31/55 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 215/20 Ｃ０７Ｄ 215/20 215/36 215/36 215/54 215/54 241/24 241/24 241/44 241/44 241/52 241/52 401/04 401/04 401/12 401/12 403/04 403/04 403/12 403/12 405/04 405/04 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 487/04 １４３ 487/04 １４３ 491/20 491/20 495/04 １１１ 495/04 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 テン、ミン アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92130 サン・ディエゴ、シーチェイス 5185 (72)発明者 トゥルースデイル、ラリー・ケネス アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92131 サン・ディエゴ、ルー・シャンベ リー 10382 (72)発明者 ブームラルカール、ディリプ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92122 サン・ディエゴ、チャーマント・ ドライブ・ナンバー 616、7502 (72)発明者 キール、ダン アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92126 サン・ディエゴ、アルバレズ・メ ドウ・コート 11367 (72)発明者 ジョンソン、マイケル・ディー アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92107 サン・ディエゴ、デル・マー・ア ベニュー 4776 (72)発明者 トーマス、クリスティーヌ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92122 サン・ディエゴ、レボン・ドライ ブ・ナンバー6145、3550 (72)発明者 ヨルゲンセン、アンケル・ステーン デンマーク国、ディーケー − 2100 コ ペンハーゲン・オー、ファースト・エフエ ル・ナンバー２、ブリゲルガーデ ６ (72)発明者 マドセン、ペーター デンマーク国、ディーケー − 2880 バ グスバエルト、ウルベビエルグ ７ (72)発明者 オレンセン、プレーベン・ホウルベルグ デンマーク国、ディーケー − 2400 コ ペンハーゲン・エヌブイ、オレバドスベイ 20 (72)発明者 クヌードセン、リセロッテ・ビエーレ デンマーク国、ディーケー − 2500 バ ルビー、バルビー・ラングガーデ・49エ ー・ナンバー１（レフト) (72)発明者 ペターソン、イングリッド・ビビカ デンマーク国、ディーケー − 1864 フ レデリクスベルグ、セカンド、グルンツビ グスベイ 18 (72)発明者 コルネリス・デ・ヨン、ヨハネス デンマーク国、ディーケー − 2880 バ グスバエルド、ワンス、モレマルケン 16 (72)発明者 ベーレンス、カルステン デンマーク国、ディーケー − 2200 コ ペンハーゲン・エヌ、ワンス、ルンドトフ テガーデ 107 (72)発明者 コドラ、ヤノス・ティボール デンマーク国、ディーケー − 2100 コ ペンハーゲン・オー、アイブイ・リエスガ ーデ・111ビー (72)発明者 ラウ、イェスパー デンマーク国、ディーケー − 3520 フ ァールム、ローゼンベンゲット ３ Ｆターム(参考） 4C031 CA02 DA04 HA01 NA01 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF01 GG04 GG05 HH04 4C063 AA01 BB07 BB08 BB09 CC34 CC41 CC43 CC47 CC51 CC52 CC62 CC67 CC75 CC81 CC82 CC92 DD03 DD12 DD19 DD22 DD25 DD34 EE01 4C071 AA04 BB01 EE04 FF06 JJ05 LL01 4C084 AA19 ZA701 ZA702 ZC032 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC52 BC62 BC85 CB06 CB22 CB29 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 ZA70 ZC03 ZC35

Claims (66)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I)： 【化１】 ｛式中、 R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、NO2、-OR5、低級ア
    ルキル、-SR5、S(O2)NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)R5、-C(O)NR5R6、-CH 2 OR5、-CH2NR5R6、-NR5R6、-C(O)R5または-C(O)OR5であり、 ここで、R5およびR6は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
    キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
    ロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、
    シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアル
    ケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級ア
    ルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル
    -低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキ
    ニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘ
    テロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR5およびR6はそれらが結合し
    ている窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個
    以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む
    、3ないし8員の複素環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
    よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
    、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
    、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
    -OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 XおよびVのうち一方は=N-であって、他方は=CD-または=N-であり ここで、Dは水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR7、-NR7R8、低級アルキル
    、アリール、-C(O)NR7R8、-CH2NR7、-CH2NR7R8または-C(O)OR7であり、 ここで、R7およびR8は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
    ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロ
    アリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シ
    クロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケ
    ニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アル
    キル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-
    低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニ
    ル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテ
    ロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合して
    いる窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個以
    上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含む、3
    ないし8員の複素環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
    よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
    、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
    、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
    -OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 LおよびMは独立に原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mO(CH2)n-、-(CH2)mS
    (O)(CH2)n-、-(CH2)mS(0)2(CH2)n-、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-(CH2)mC≡C(CH2)n-
    、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2)mC
    (O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2) m C(O)(CH2)n-、-S(O)2NR9(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(CH2)mC(O)NR9(CH2)n-、-(CH2 )mOC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(O)(CH2)n-、-(CH2)mC(NOR9)(CH2)n-、-(CH2)mNR9S(O
    )2(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2NR9(CH2)n-、-(CH2)mCHOR9(CH2)n-、-(CH2)mP(O)(OR9)
    O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mCONR9(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mOC(O)NR9(CH2)nC(O)O(CH2) r -、-NR9O(CH2)n-、-NR9NR9aC(O)NR9b(CH2)n-、-NR9(CH2)mNR9aC(O)(CH2)n-、ま
    たは-NR9(CR9cR9d)n-であり、 ここで、R9、R9aおよびR9bは独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
    アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、
    ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニ
    ル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロ
    アルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低
    級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシク
    リル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル−低級ア
    ルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまた
    はヘテロアリール-低級アルキニルであり （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
    よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
    、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
    、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
    -OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 R9cおよびR9dは独立に水素または低級アルキルであり、 m、nおよびrは独立に0、1、2、3または4であり、 AおよびBは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、-CN、-NO2、低級アルキル
    、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、水酸基であるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
    カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
    C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
    、 またはAおよびBは独立に 【化２】 であり、 式中、 pは1、2または3であり、 X'は-N=または-CR14=であり、 Y'は-N=または-CR15=であり、 Z'は-N=または-CR16=であり、 V'は-N=または-CR17=であり、 W'は-N=または-CR18=であり、 Gは-CR18aR18b-、-N+O--、-NR19-、-O-または-S-であり、 Kは-CR18cR18d-、-NR20、-O-または-S-であり、 R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18a、R18b、R18cおよびR18 d は独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-NO2、-O
    R21、-NR21R22、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアル
    キル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロ
    アルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル、シクロアルキル-低
    級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロアルケニル-低級アルケ
    ニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級アルキル、アリール-
    低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘ
    テロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アルキニル、ヘテロアリー
    ル-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたはヘテロアリール-低級
    アルキニル、-SCF3、-SR21、-CHF2、-OCHF2、-OS(O)2CF3、-OS(O)2R21、-NR21S(
    O)2R22、-S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)2R21、-S(O)R21、-CH2C(O)NR21R2 2 、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-S(O)2NR21(CH)3C(
    O)OR22、-C(O)NR21(CH)3C(O)OR22または-C(O)NR21R22であり（ここで、R12およ
    びR13はさらに独立してオキソを表してもよく、あるいは基R10ないしR18dのうち
    の2個が同一環に規定される場合にはともに架橋-O(CH2)qO-または-CH2O(CH2)qO-
    を形成してもよい）、 （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
    よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
    、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
    、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
    -OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ここで、R21およびR22は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
    ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
    テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
    、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
    ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
    アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
    ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
    キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
    ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR21およびR22はそれらが結
    合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
    1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
    む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
    よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
    、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
    、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
    -OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 R19およびR20は独立に、水素、-OR23、-NR23R24、低級アルキル、低級アルケ
    ニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
    シクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低
    級アルケニル、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキ
    ル、シクロアルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、ア
    リール-低級アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、
    ヘテロシクリル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリ
    ル-低級アルキニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アル
    ケニルまたはヘテロアリール-低級アルキニル、-C(O)NR23R24または-C(O)OR23で
    あり （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
    よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
    、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
    、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
    -OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ここで、R23およびR24は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
    ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘ
    テロアリール、シクロアルキル-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルケニル
    、シクロアルキル-低級アルキニル、シクロアルケニル-低級アルキル、シクロア
    ルケニル-低級アルケニル、シクロアルケニル-低級アルキニル、アリール-低級
    アルキル、アリール-低級アルケニル、アリール-低級アルキニル、ヘテロシクリ
    ル-低級アルキル、ヘテロシクリル-低級アルケニル、ヘテロシクリル-低級アル
    キニル、ヘテロアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルケニルまたは
    ヘテロアリール-低級アルキニルであるか、あるいはR23およびR24はそれらが結
    合している窒素原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される
    1個以上のさらなるヘテロ原子を含み、かつ、所望により1個以上の二重結合を含
    む、3ないし8員の複素環式環を形成し （ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールお
    よびヘテロアリール環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
    、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
    、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
    -OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 qは1、2または3であり、 sは0、1、2または3であり、 あるいは、 AおよびBは結合して、ともにC2-3-アルキレン基を形成していてもよい （ただし、 Lがnまたはrが0である基を表す場合には、Aはハロゲン、-CNまたは-NO2でなく
    、また、 Mがnまたはｒが0である基を表す場合には、Bはハロゲン、-CNまたはNO2ではな
    い）｝ で示される化合物、ならびにこれらの混合物を含めそのいずれかの光学または幾
    何異性体または互変異性型あるいはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 一般式(II)： 【化３】 ｛式中、R1、R2、R3、R4、L、M、AおよびBは請求項１の定義に同じ｝ で示される、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 一般式(III)： 【化４】 ｛式中、R1、R2、R3、R4、L、M、AおよびBは請求項１の定義に同じ｝ で示される、請求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R1、R2、R3およびR4が独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-
    NO2、低級アルキル、低級アルコキシ、-S(O)2NR5R6、-S(O)NR5R6、-S(O)2R5、-C
    (O)NR5R6、-SR5、-C(O)R5または-C(O)OR5である（ここで、R5およびR6は請求項
    １の定義に同じ）、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R1、R2、R3およびR4が独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、
    低級アルキル、低級アルコキシ、-SR5、-S(O)2R5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-NO2ま
    たは-C(O)NR5R6である（ここで、R5およびR6は請求項１の定義に同じ）、請求項
    4に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R5およびR6が独立に水素、フェニルまたは低級アルキルであ
    る（ここで、フェニルは所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル
    、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2
    、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および
    -OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、請求項
    ４または５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R1、R2、R3およびR4が独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-
    NO2、-C(O)フェニル、低級アルキルまたは低級アルコキシである（ここで、フェ
    ニルは所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アルカノイル、-OH、-CH2OH、-
    NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-
    NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3および-OCF3から独立に選
    択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、請求項５に記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 R1、R2、R3およびR4が独立に水素、ハロゲン、-CF3、-NO2ま
    たは-C(O)フェニルである、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 基R1ないしR4のうちの3個が水素であり、かつ、それらのう
    ちの1個が水素ではない、請求項４ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 基R1ないしR4のうちの2個が水素であり、かつ、他の2個が
    水素ではない、請求項４ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 R1およびR4がともに水素である、請求項９または１０に記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】 R1ないしR4のうちの一方がハロゲンである、請求項９に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R2およびR３がともにハロゲンである、請求項１０に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 R2およびR３がともにクロロである、請求項１３に記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 R3が-NO2-である、請求項９に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 R2およびR3がともに-NO2である、請求項１０に記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】 Lが原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mS(O)(CH2)n-、
    -(CH2)mS(O)2(CH2)n-、-(CH2)mCHR9(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O) 2 (CH2)mC(O)(CH2)n-、-S(O)2NR9(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)mOC(O)NR9(CH 2 )nC(O)O(CH2)r-または-S(O)2(CH2)mCONR9(CH2)n-である（ここで、m、n、rおよ
    びR9は請求項１の定義に同じ）、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】 Lが原子価結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2(CH2)n、-S(O)2(CH2 )2C(O)O(CH2)n-、-S(O)2(CH2)2C(O)(CH2)n-、-S(O)2NH(CH2)2C(O)O(CH2)n-、-S(
    O)2(CH2)4OC(O)NH(CH2)2C(O)O-または-S(O)2(CH2)2CONH(CH2)n-である（ここで
    、nは請求項１の定義に同じ）、請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Lが原子価結合、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)-、-
    S(O)2(CH2)2-、-S(O)2(CH2)2C(O)O-、-S(O)2(CH2)2C(O)(CH2)2-、-S(O)2NH(CH2) 2 C(O)O-、-S(O)2(CH2)4OC(O)NH(CH2)2C(O)O-または-S(O)2(CH2)2CONH(CH2)2-で
    ある、請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Lが-S(O)2(CH2)-または-S(O)2-である、請求項１９に記載
    の化合物。
  21. 【請求項２１】 Aが低級アルキル、ハロゲン、-CF3-、-OH、-NO2、シクロ
    アルキルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
    カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
    C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
    、 または、Aが 【化５】 ｛式中、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18aおよびR19は請求
    項１の定義に同じ｝ である、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Aが低級アルキル、ハロゲン、-CF3-、-OH、シクロアルキ
    ルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
    カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
    C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
    、 または、Aが 【化６】 ｛式中、R12ないしR18は請求項１の定義に同じ｝ である、請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 R12およびR13が独立に水素および低級アルキルから選択さ
    れ、R14ないしR18が独立に水素、低級アルキル、-NO2、ハロゲン、-S(O)2R21、-
    CONR21R22、-OCHF2、-S(O)2NR21(CH)sC(O)R22から選択され（ここで、ｓは１ま
    たは２であり、R21およびR22は独立に水素、低級アルキルまたはピリジルである
    ）、かつ、R19が水素、低級アルキルまたはフェニルである、請求項２２に記載
    の化合物。
  24. 【請求項２４】 Aが低級アルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、シクロアルキル
    であるか、 あるいは、Aが 【化７】 ｛式中、R14は-S(O)2CH3、-CONH2、-CONH-ピリジル、-OCHF2または-S(O)2NH(CH) 2 C(O)OCH3である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Aが低級アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Mが原子価結合、-(CH2)mS(CH2)n-、-(CH2)mS(O)2(CH2)n-
    、-(CH2)mNR9(CH2)n-、-NR9(CR9cR9d)n-、-(CH2)mC(O)O(CH2)n-、-NR9O(CH2)n-
    、-(CH2)mCH=CH(CH2)n-、-NR9NR9aC(O)NR9b(CH2)n-、-O-または-(CH2)mCHR9(CH2 )n-である（ここで、m、n、R9、R9a、R9bおよびR9cは請求項１の定義に同じ）、
    請求項１ないし２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Mが原子価結合、-C(O)O-、-CH=CH-、-N(CH3)-、-CH2S(O)2 -、-NH-、-CH2CH2-、-N(CH3)O-、NHOCH2-、-S-、-NHCH2CH2NHC(O)-、-NHC(CH3)2 -、-CH2S-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-O-または-CH2-である、請求項２６に記載の
    化合物。
  28. 【請求項２８】 Mが原子価結合、-C(O)O-、-CH=CH-、-N(CH3)-、-CH2S(O)2 -、-NH-、-CH2CH2-、-N(CH3)O-、NHOCH2-、-S-、-NHCH2CH2NHC(O)-または-NHC(C
    H3)2-である、請求項２７に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Mが原子価結合、-NH-または-N(CH3)-である、請求項２８
    に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Bが水素、ハロゲン、-CF3、-CF2CF3、低級アルキル、シク
    ロアルキルであるか （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
    カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
    C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
    、 または、Bが 【化８】 ｛式中、R12ないしR20は請求項１の定義に同じ｝ である、請求項１ないし２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Bが水素、-CF3、低級アルキル、シクロアルキルであるか
    （ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
    カノイル、-OH、-CH2OH、-NO2、-CN、-C(O)OH、-O-低級アルキル、-C(O)OCH3、-
    C(O)NH2、-OCH2C(O)NH2、-NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF 3 および-OCF3から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
    、 または、Bが 【化９】 ｛式中、R10ないしR19は請求項１の定義に同じ｝ である、請求項３０に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 R10およびR11が独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、-O
    CF3、-OCF2、-CF3または-NO2であり、R12およびR13が独立に水素、水酸基または
    低級アルキルであり、R14ないしR18が独立に水素、低級アルキル、ハロゲン、-O
    CF3、-OCF2、-CF3または-NO2であり、かつ、R19が水素または低級アルキルであ
    る、請求項３１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Bが水素、-CF3、低級アルキル、シクロアルキル、 【化１０】 である、請求項３２に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Bが-CF3または低級アルキルである、請求項３３に記載の
    化合物。
  35. 【請求項３５】 Bが低級アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 一般式(IV)： 【化１１】 ｛式中、M、BおよびR14は請求項１または２６ないし３５のいずれか一項の定義
    に同じ｝ で示される化合物。
  37. 【請求項３７】 一般式(V)： 【化１２】 ｛式中、Lは-S(CH2)n-、-S(O)CH2)n-または-S(O)2(CH2)n-であり、かつ、n、A、
    MおよびBは請求項１または２１ないし３５のいずれか一項の定義に同じ} で示される化合物。
  38. 【請求項３８】 Mが原子価結合であり、かつ、Bが-CH3または低級アルキル
    である、請求項３６または３７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Mが-NR9であり（ここで、R9は水素または低級アルキルで
    ある）、かつ、Bが低級アルキルまたは 【化１３】 ｛式中、R14は水素、低級アルキル、ハロゲン、-OCF3、-OCHF2、-CF3または-NO2 である｝ である、請求項３６または３７に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 1,000まで、好ましくは600までのまでの分子量を有する、
    請求項１ないし３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 例172に記載の方法１または２によって測定されるEC50値
    が25μM未満、好ましくは10μM未満、より好ましくは２μM未満である、請求項
    １ないし４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 ヒトGLP-1受容体を活性化する、非ペプチドGLP-1アゴニス
    ト。
  43. 【請求項４３】 競合結合アッセイにおいてGLP-1と競合せずにヒトGLP-1受
    容体を活性化する、請求項４２に記載の非ペプチドGLP-1アゴニスト。
  44. 【請求項４４】 競合結合アッセイにおいてGLP-1のヒトGLP-1受容体への結
    合を増強する、請求項４２または４３に記載の非ペプチドアゴニスト。
  45. 【請求項４５】 GLP-1が安定化するものとは異なるヒトGLP-1の活性コンフ
    ォメーションを安定化する、請求項４２ないし４４のいずれか一項に記載の非ペ
    プチドGLP-1アゴニスト。
  46. 【請求項４６】 完全アゴニストである、請求項４２ないし４５のいずれか
    一項に記載の非ペプチドアゴニスト。
  47. 【請求項４７】 例172に記載の方法１または２によって測定されるGLP-1の
    Emaxの100%未満、好ましくは90%未満、より好ましくは80%未満の、いっそうより
    好ましくは35ないし75%の範囲のEmaxを有する部分的アゴニストである、請求項
    ４２ないし４５のいずれか一項に記載の非ペプチドアゴニスト。
  48. 【請求項４８】 ヒトGLP-1受容体に対して、ヒトグルカゴン受容体および
    ／またはヒトGIP受容体と比較して少なくとも10倍の選択性を有する、請求項４
    ２ないし４７のいずれか一項に記載の非ペプチドアゴニスト。
  49. 【請求項４９】 非ペプチドGLP-1アゴニストによって媒介されるアゴニス
    ト作用がGLP-1アンタゴニストによって拮抗され得る、請求項４２ないし４８の
    いずれか一項に記載の非ペプチドGLP-1アゴニスト。
  50. 【請求項５０】 非ペプチドGLP-1アゴニストによって媒介される促進作用
    が6-(2,5-ジクロロベンジル)-1-ヒドロキシ-2-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1,6
    -ジヒドロピロロ[3',4',5,6]ピリド[3,4,-b]インドール-3(2H)-オンによって拮
    抗され得る、請求項４９に記載の非ペプチドGLP-1アゴニスト。
  51. 【請求項５１】 医薬として用いられる、請求項１ないし５０のいずれか一
    項に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 有効成分として少なくとも1種の請求項１ないし５０のい
    ずれか一項に記載の化合物を、1種以上の医薬上許容される担体または賦形剤と
    ともに含んでなる、医薬組成物。
  53. 【請求項５３】 単位投与形に約0.05mgないし約1000mg、好ましくは約0.1m
    gないし約500mg、特に好ましくは約0.5mgないし約200mgの請求項１ないし５０の
    いずれか一項に記載の化合物を含んでなる、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. 【請求項５４】 ヒトGLP-1受容体の活性化が有益である疾患または疾病の
    治療および／または予防用医薬の製造のための、請求項１ないし５０のいずれか
    一項に記載の化合物の使用。
  55. 【請求項５５】 ヒトGLP-1受容体の活性化が有益である代謝疾患の治療お
    よび／または予防用医薬の製造のための、請求項１ないし５０のいずれか一項に
    記載の化合物の使用。
  56. 【請求項５６】 IGTの治療および／または予防用医薬の製造のための、請
    求項１ないし５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  57. 【請求項５７】 2型糖尿病の治療および／または予防用医薬の製造のため
    の、請求項１ないし５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  58. 【請求項５８】 IGTから2型糖尿病への進行の遅延または予防用医薬の製造
    のための、請求項５７に記載の使用。
  59. 【請求項５９】 インスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖
    尿病への進行の遅延または予防用医薬の製造のための、請求項５７に記載の使用
    。
  60. 【請求項６０】 1型糖尿病の治療および／または予防用医薬の製造のため
    の、請求項１ないし５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  61. 【請求項６１】 その他の抗糖尿病薬による治療をさらに含んでなる療法に
    おける、請求項５４ないし６０のいずれか一項に記載の使用。
  62. 【請求項６２】 肥満症の治療および／または予防用医薬の製造のための、
    請求項１ないし５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  63. 【請求項６３】 その他の肥満抑制薬による治療をさらに含んでなる療法で
    肥満症を治療および／または予防する医薬の製造のための、請求項１ないし５０
    のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  64. 【請求項６４】 食欲調節またはエネルギー消費疾患の治療および／または
    予防用医薬の製造のための、請求項１ないし５０のいずれか一項に記載の化合物
    の使用。
  65. 【請求項６５】 ヒトGLP-1受容体の活性化が有益である疾患または疾病を
    治療および／または予防する方法であって、有効量の請求項１ないし５０のいず
    れか一項に記載の化合物または請求項５２または５３に記載の医薬組成物を、そ
    れを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
  66. 【請求項６６】 化合物の有効量が一日あたり約0.05mgないし2000mg、好ま
    しくは約0.1mgないし約1000mg、特に好ましくは約0.5mgないし約500mgの範囲で
    ある、請求項６５に記載の方法。
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