SU923368A3

SU923368A3 - Способ получени производных бензимидазола или их солей

Info

Publication number: SU923368A3
Application number: SU782685604A
Authority: SU
Inventors: Габихт Эрнст; Джорджо Феррины Пиэр; Саллманн Альфред
Original assignee: Циба Гейги Аг (Инофирма)
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1978-11-16
Publication date: 1982-04-23
Also published as: HK93784A; JPS5328172A; IL52820A; AT359060B; PL200449A1; AR230990A1; ES471687A1; BE858157A; AR222318A1; CA1098526A; DD132735A5; CH631974A5; FI68230B; HU186765B; LU75684A1; PL105527B1; US4213993A; HU180700B; ES471688A1; NO148488C

Description

подвергают взаимодействию с галоидны аминоалкилом формулы X-(CHi)n-Ri (VI) где Rn и п имеют вышеуказанные значени ; X - атом галогена, преимущест венно в присутствии конденсирующего агента, такого как окись или гидроокись щелочного металла, предпочтительно в растворителе 1. Соединени формулы (IV) обладают биологически активными свойствами; стимулируют дыхание и центральную нервную систему. Цель изобретени - получение новых соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой орга изм . Эта цель достигаетс тем, что со гласно дпособу получени соединений общей формулы (I), который заключаетс в том, что соединение формулы О где R.Rfj и R имеют указанные значени ,, подвергают взаимодействию с соединением формулы Rj-Y (III) где R2) имеет указанные значени ; У - реакционноспособна этерифицированна в сложный эфир оксигруппа , в присутствии основани , такого как карбонат щелочного металла, в случае необходимости в растворителе таком как триамид гексаметилфосфорной кислоты, и выдел ют целевой продукт , в котором R/1-оксиметил, как та ковой или в виде сложного или простого эфира, а целевой продукт, в котором R -карбоксигруппа, выдел ют в виде кислоты или соли. В качестве основани , такого как карбонат щелочног-о металла, предпоч тительно используют карбонат кали . В качестве соединени формулы (I

где Y - реакционноспособна этерифицированна в сложный эфир оксигрупfia . Предпочтительно используют сложкак соли щелочных илн щелочноземельных металлов, например соли натри , кали , а также соли с аммиаком или 84 ный эфир галогенводородной кислоты и спирта формулы . Соединени формулы (1) можно обычным образом превращать в другие соединени формулы (I). Так, соединение формулы (|), где R. означает оксиметил, можно выделить в виде сложного эфира обычным образом , например путем пр мой этерификации соответствующей карбоновой кислотой в присутствии минеральной кислоты , например хлористоводородной или серной, или путем взаимодействи с реакционноспособным производным, например ангидридом,- таким как ангидрид или хлорангидрид, или со сложным эфиром, таким как низший алкиловый или р-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый эфир карбоновой кислоты, в случае необходимости в присутствии кислого или основного конденсирующего средства, Этерификацию в сложный или прос-. той эфир оксиметильной группы можно осуществл ть следующим образом. Перевод т ее сначала обычным образом , например, при помощи фосфортрибромида или тионилхлорида в гало- . генметильную группу, а затем подвергают взаимодействию с соответствующим алкогол том щелочного металла, например алкогол том натри , или с солью щелочного металла, например натриевой, соответствующей карбоновой кислоты. Соединени формулы (1), где R означает карбоксигруппу, можно выделить в виде соли путем обработки основанием или подход щей солью карбоновой кислоты обычным образом, в присутствии растворител или разбавител . Соли можно, в свою очередь,-перевести в соединени формулы (I), где R -карбоксигруппа, обработкой кислым реагентом, например минеральной кислотой . Соединени формулы (I), включа их соли, можно также получать в виде их гидратов. Сол ми соединений формулы (1) вл ютс , например, соли соединений (I), где R/(-карбокси группа, с основани ми,, в частности фармацевтически применимые нетоксичные соли с основани ми, такие аминами, такими как низшие алкиламины или оксиалкиламины, например триметиламин или ди-, три- (2-оксиэтил) амин. Пример 1.2,3г 5- утирил-6-метилбензимидазол-2-метанола раст вор ют в 25 мл триамйда гексаметилфосфорной кислоты, добавл ют 5 г кар боната кали и 1,7 г йодистого метил и перемешивают в течение 12 ч при ко натной температуре. Затем выливают в лед ную воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Выпарив нием и перекристаллизацией из этилового эфира уксусной кислоты/циклогексана получают 5 бутирил-1,6-диметил-2-оксиметил-бензимидазол , т.пл ,5-U2,5°C. Пример 2. Аналогичным образом , как описано в примере 1, получа ют следующие соединени : этиловый эфир 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-2-карбоно8ой кислоты . Т.пл. 106-108°С; этиловый эфир Ббутирил-I-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты, т.пл. llS-ny C;. 5-бензоил-1-мeтил-бeнзимидaзoл-2кapбoнoвa кислота; 5 бутирил-1-метил-6-метокси-бензимидазол-2-карбонова кислота, т.пл. выше (с разложение м); 5-Циклопропилкарбонил-1,6-диметил-бензимидазол-2-карбонова кислота . Т.пл. 98-100°С (с разложением); изопропиловый эфир 5 бутирил-1,6-димeтил-бeнзимидaзoл-2-кapбoнoвoй кислоты, т.пл. 90-91С; Б-ацетил-1-мети л-бензимидазол-2-f-i танол. Т.пл. 17б-177°С; 5-бутирил-1-метил-бензимидазол-2метанол . Т.пл. С; 5-бутирил-1-метил-6-хлор-бензимид азол-2-метанол. Т.пл. .183-18.5°С; 5-валерил-1 ,6-диметил-бензимидазол-2-метанол . Т.пл. 125°С; 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-2-карбонова кислота, т.пл. выше (с разложением); натриева соль. Т.пл. 275-280°С; 5-ацетил-1-метил-бензимидазол-2карбонова кислота. Т.пл. выше 135°С 5-бутирил-1-метил-бензимидазол ,-2-карбонова кислота. Т.пл. выше , (с разложением) 5-бутирил-1-метиЛ-6-хлор-бензимид азол-2-карбоиова кислота. Т.пл. 90 ( с разложением); 9 8 5-валерил-1,6-диметил-бензимидазол-2-карбонова кислота. Т.пл. выше 88°С (с разложением); 5-бутирил-1-этил-6-метил-бензимидазол-2-карбонова кислота. Т.пл. вые 80°С (с разложением); 5 ацетил-1-бутил-бензимидазол-2карбонова кислота. Т.пл. выше (с разложением); 5-бутирил-1-бутил-6-метил-бензимидазол-2- метанол. Т.пл. 78-81°С; 5-бутирил-2-этоксиметил-1,6-диметил-бензимидазол . Т.пл. , 5-бензоил-1-метил-бензимидазол-2метанол . Т.пл. 168-172 С; 5-бутирил-1-Метил-6-метокси-6ензимидазол-2-метансл . Т.пл. 179-18 С; 5-бутирил-1,6-диметил-2-ацетоксиметил-бензимидазол . Т.пл. 95,5-96 С; 5-оэнантил-1,6-диметил-бензимидазол-2-метанол . Т.пл. 93-93,5 С; 5-пропионил-1,6-диметил-бензимидазол- .-метанол. Т.пл. 13Э-1 0°С; 5-изобутирил-1,6-ди мети л-бензимидазол-2-метанол . Т.пл. 158-1бОС; 5- (2-метилбутирил)-1,6-диметил-бекзимидазол-2-метанол . Т.пл. 158 С; 5-изовалерил-1,6-диметил-бензимидазол-2-метанол . Т.пл. Ii2-l42 ,5С; 5-бутирил-1,6-диметил-2-(2-диметилами ноэтокси метил) -бензимидазол. Т.пл. 108°С. Пример 3. К раствору 5,0 г 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазол-2-метанола в 100 мл метиленхлорида добавл ют 2,36г ацетилхлорида, перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем добавл ют 5 мл триэтиламина. Перемешивают еще 30 мин, встр хивают с раствором бикарбоната натри и дважды с водой, сушат сульфатом натри и упаривают. Получают 2-ацетоксиметил-5 бутирил-1 ,6-диметил-бензимидазол с т.пл. 95,. п Соединени формулы (I) обнаруживают биологически активные свойства. Так, они обладают антиаллергическим действием, что можно показать, наnf iMep , на крысах в дозах от 0,03, до 10 мг/кг при внутривенном применении и в дозах, от 1 до 100 мг/кг при оральном применении в пассивной кожной анафилактической пробе (РСА-реакци ), котора осуществл етс подобно методу, описанному Goose и Blafr, Immunology (т. 16, с. , 19б9), Причей-получаетс пассивна кожна

9 92336810

ванна в сложный эфир оксигруппа, ис-Источники информации,

пользуют сложный эфир галогено-прин тые во внимание при экспертизе

водородной кислоты и спирта фор-1, Патент Великобритании ИГ 1060558,

мулы Rj-ОН.кл. С 07 d , 1967.

Claims

Формула изобретения ₅₀

Способ получения производных бензимидазола общей формулы (I) »4 1 *3 где R^ - карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, оксиметил, ' ди-(низший алкил)-амино(низший алкил)-оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил;

Rq - алкил, содержащий до 7 атомов углерода, 3-8-членный ' циклоалкил или фенил;

Rij - низший алкил;

R4 - атом водорода, низший алкил, низшая алкокси группа или атом галогена, при условии, что Ri£ содержит минимум два атома углерода, если R4 означает атом водорода, Rjэтил, а означает ацетоксиметил , или их солей, когда карбоксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) где R^,R^h R4 зимеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)

RrY» где R₃ имеет указанные значения;

У - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, в Присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, в случае необходимости в растворителе, таком как триамид гексаметилфосфорной кислоты, и выделяют целевой продукт, в котором К_и-оксиметил, как таковой или в виде сложного или простого эфира, а целевой продукт, в котором Rкарбоксигруппа, выделяют в виде кислоты или соли.
2. Способ поп. 1, о т л и чающий с я тем, что в качестве основа ния, такого, как карбонат щелочного металла, используют карбонат калия. '
3. Способ поп. ^отличающийся тем, что в' качестве соединения общей формулы (III), где

Y - реакционноспособная этерифициро

9 ’ 923368 10 ванная в сложный эфир оксигруппа, используют сложный эфир галогеноводородной кислоты и спирта формулы Rj-OH.