CH632749A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von kernacylierten Heterocyclylcarbonsäurederivaten, insbesondere èenz-Acyl-benzimidazol-2-carbonsâurederivaten der Formel

0

ii r -c-p

A

;c-r

(i)

worin R eine gegebenenfalls aliphatisch oder araliphatisch veresterte Carboxygrupep oder eine gegebenenfalls substituierte Carboxygruppe ist, Rj einen aliphatischen, cycloali-phatischen, aromatischen, aliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest RrC(=0)- und gegebenenfalls weitere Substituenten enthaltende 1,2-PhenyIengruppe darstellt, und der Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffe.

In verestertem Carboxy R bedeutet die aliphatische oder araliphatische veresterte Carboxygruppe beispielsweise eine durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxy-gruppe, z.B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylnieder-alkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind u.a. Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.

In gegebenenfalls substituiertem Carbamoyl bedeutet die Aminogruppe beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes oder durch aliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, mono- oder disubstituierte Amino, wobei solche Reste mono- oder divalent sein können, wie gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes oder durch entsprechendes Niederalkyl oder Niederalkylen mono- oder disubstituiertes Amino.

Aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und araliphatische Reste Rj bzw. R2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten sind z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl Rx sowie Niederalkyl R2, ferner j Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl oder Phenylniederalkyl Rj. Heterocyclyl in einem heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest Rj ist in erster Linie monocyclisches Heterocyclyl aromatischen Charakters mit einem Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel io oder Stickstoff, als Ringglied, wie Furyl, Thienyl oder Pyridyl. In einem heterocyclisch-aliphatischen Rest Rj ist der aliphatische Teil z.B. ein entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl.

Ausser durch den Rest der Formel R1-C(=0) kann 1,2 15 Phenylen zusätzlich u.a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein.

Niederalkoxy bedeutet z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyl-oxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, 20 n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.

Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phe-nyläthoxy.

Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy ist insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxy-niederalkoxy, 25 z.B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2,3-Dihy-droxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 3-Methoxy-propyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z.B. Dime-thylamino- oder Diäthylaminoäthoxy.

30 Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Niederalkylen ist z.B. 1,4-Butylen, 1,5-PentyIen oder 1,6-35 Hexylen.

Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1-Methyl-vinyl, 1-Äthyl-vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3,3-Dimethyl-aIlyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl 40 oder Cyclooctyl.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z.B. Methyl-sulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl bedeuten.

45 Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Methylthio-oder Äthylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder

2-Äthylthioäthyl, oder 2- oder 3-Methylthio- oder 2- oder

3-Äthylthiopropyl, Methylsulfinyl- oder Äthylsulfinylmethyl, 50 1- oder 2-Methylsulfinyl- oder 1- oder 2-Äthylsulfinyl-äthyl,

oder 2- oder 3-Methylsulfinyl- oder 2- oder 3-Äthylsulfinyl-propyl, oder Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonylmethyl, 1-oder 2-Methylsulfonyl- oder 1- oder 2-Äthylsulfonyl-äthyl, • oder 2- oder 3-Methylsulfonyl oder 2- oder 3-Äthylsufonylpro-55 pyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Phenylthio-, Phenylsulfinyl-oder Phenylsulfonylmethyl, oder 1- oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Phenylsulfinyl-, oder 1- oder 2-PhenylsulfonyIäthyl.

Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl 60 oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.

Furyl ist z.B. 2-Furyl, und Thienyl z.B. 2-Thienyl, während Pyridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.

Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylnieder-alkyl sind insbesondere entsprechend substituierte Methylreste, 65 wie Furfuryl, 2-Thienyl oder Picolyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl-methyl.

Salze sind solche von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit Basen; solche Salze sind insbeson-

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dere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triäthyl-amin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vzïro-Versuch auch anhand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 ug/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z.B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1,0 bis etwa 100 ug/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z.B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenyläthyl-N-methylamin bewirkt wird) festgestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z.B. Heufieber, Konjunktivitis,

oder allergischer Dermatitis, z.B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für freies Carboxy oder mit einem Niederalkanol, Hydroxynieder-alkanol, Niederalkoxyniederalkanol oder Diniederalkylamino-niederalkanol verestertes Carboxy oder als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylami-no oder Niederalkylenamino aufweisendes Carbamoyl steht, Rj gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Fu-rylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel RrC(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, und der Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

11 • • V"»

R'-C 1— II C-R'

/V N,/ da),

R3 1,

worin R' in erster Linie für Carboxy oder ferner für mit einem Niederalkanol mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Äthanol verestertes Carboxy oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino aufweisendes Carbamoyl steht und worin R'a insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Nieder-alkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkyl-sulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfi-nylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methoxy-, Methylthio-, Methyl-sulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethyl, 2-Methoxy-, 2-Methylthio-, 2-Methylsulfinyl-, 2-Phenylthio- oder 2-Phenyl-sulfinyläthyl, oder 3-Methoxy-, 3-Methylthio-, 3-Methylsulfi-nyl-, 3-Phenylthio- oder 3-Phenylsulfinyl-propyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, Phenyl, Furyl oder Pyridyl, z.B. 3- oder

4-Pyridyl, darstellt, R'2 insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und Rs Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit

4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel R'1-C(=0)- und die Gruppe R3, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, irgendeine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolrings, einnehmen können, und der Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel I, worin R' für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Carboxy oder ferner für mit einem Niederalkanol mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Äthanol verestertes Carboxy steht, und worin R'j Niederalkyl mit bis und mit 7, vorzugsweise mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Bu-tyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl bedeutet, R'2 insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei die Reste R'1-C(=0)- und R3, falls dieser von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die

5- bzw. 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen, und der Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Carboxy steht, und worin R't Niederalkyl mit bis und mit 7, z.B. mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, darstellt, R'2 für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, wobei der Rest R'1-C(=0)- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, und der Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze solcher Verbindungen mit Basen.

Die Erfindung betrift namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

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r -z-p

A,

c-x

I

Rn

(II)

worin Z eine Gruppe der Formel -C(=0)-, -CH2- oder -CH(OH)- darstellt und X mit einer organischen Säure verestertes oder gegebenenfalls mit einem cyclischen Äther ver-äthertes Hydroxymethyl, Formyl oder gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl X, oder aliphatisch bzw. araliphatisch ver-äthertes Hydroxymethyl X2 bedeutet, Xt zu Carboxy oder X2 zu aliphatisch oder araliphatisch verestertem Carboxy und eine Gruppe Z der Formel -CH(OH)- oder -CH2- zu einer Gruppe der Formel -C(=0)- oxidiert, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

Formyl Xj kann auch in situ im Verlauf der Oxidations-reaktion, z.B. aus der Methyl- oder Aminomethylgruppe oder einer mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, veresterten oder mit einem cyclischen 2-Hydroxyäther, z.B. mit 2-Hydroxy-tetrahydropyran, oder einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxy-thioäther, z.B. mit 2-Hydroxytetrahydrothiopyran, 2-Hydroxy-tetrahydrothiophen oder 4-Hydroxy-4-methoxy-tetrahydro-thiopyran, verätherten Hydroxymethylgruppe, gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie einem Niederalkylen- oder Di-niederalkylacetal oder Imin, z.B. Benzylimin, in Freiheit gesetzt werden kann. Gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl ist z.B. in 5-Stellung Diniederalkoxymethyl, wie Diäthoxyme-thyl, enthaltendes 2-Furyl.

Die Oxidation kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer oxidierenden Schwermetallverbindung, bei Ausgangsstoffen der Formel II, worin X für die Formyl-gruppe oder einen oxidativ in diese überführbaren Reste, wie eine der genannten veresterten oder verätherten Hydroxy-methylgruppen, oder für gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl steht, vorzugsweise mit einer Chrom-VI- oder Mangan-VII--enthaltenden, oxidierenden Verbindung, z.B. Chromtrioxid oder insbesondere Kaliumpermanganat, und bei Ausgangsstoffen der Formel II, worin X für eine der genannten ver-ätherte Hydroxymethylgruppen steht, ferner mit einer Man-gan-IV-enthaltenden, oxidierenden Verbindung, wie Mangandioxid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. von Aceton oder Pyridin, oder eines, vorzugsweise wässrigen, Gemisches davon, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 80°C.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der Formel II, in denen X eine mit einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxyäther oder 2- oder 4-Hydroxy-thioäther verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel worin Y eine Gruppe -M-Hal oder -M/2, M ein Metallatom der Gruppe II des periodischen Systems der Elemente und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Säure der Formel Rj-COOH oder einem reaktionsfähigen funktionellen De-5 rivat, wie dem Chlorid oder vor allem Nitrii, davon umsetzt und gegebenenfalls eine primär gebildete Gruppe der Formel -C(=NH)-R1, z.B. unter milder Säurekatalyse, hydrolysiert. Die dafür als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man in io einer Verbindung der Formel

Hal-Ph.

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;c-y.

(iv)

y-ph.

:c-x

(III)

20 worin Hai Chlor, Brom oder Jod und Yx Carboxy, Cyano oder Hydroxymethyl bedeutet, zunächst die Gruppe Yi in einen Rest X überführt und anschliessend Hai durch Umsetzung mit dem entsprechenden Metall, z.B. mit Magnesium, in die Gruppe Y, z.B. der Formel -MgHal, umwandelt. Verbin-25 düngen der Formel III, in denen Y von Magnesium verschieden ist und z.B. eine Gruppe -Cd/2 bedeutet, können ferner durch Umsetzung der entsprechenden Halogenmagnesiumverbindungen mit einem Salz der Formel MHal2, z.B. mit Cadmiumchlorid, hergestellt werden. Die Überführung von 30 Yj in die genannten Gruppen erfolgt in üblicher Weise. Hydroxymethyl kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Chlorsilan, z.B. mit Trimethylchlorsilan in Pyridin, veräthert oder mit einem entsprechenden ungesättigten cyclischen Äther bzw. Thioäther, z.B. mit Dihydropyran, Dihydrothiopyran, 35 2,3-Dihydrothiophen oder 4-Methoxy-1,2-dihydro-Y-thio-pyran, unter Säurekatalyse, z.B. mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder Aceton, in mit einem cyclischen 2- oder 4-Hy-droxyäther oder -thioäther veräthertes Hydroxymethyl, z.B. in 2-Tetrahydropyranyloxymethyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl-40 oxymethyl, 2-Tetrahydrothienyloxymethyl oder 4-(4-Meth-oxy)-tetrahydropyranyloxymethyl, überführt werden. Analog kann man auch Verbindungen der Formel II, in denen X Formyl ist, herstellen, indem man in einer Verbindung der Formel IV, in der Yx acetalisiertes Formyl, wie Niederalkylen-45 dioxy- oder Diniederalkoxymethyl ist, Hai in eine Gruppe Y und anschliessend in eine Gruppe R1-C(=0)- überführt und die acetalisierte Formylgruppe, z.B. säurekatalytisch, hydrolysiert.

Andere Ausgangsstoffe der Formel II können ausgehend 50 von den entsprechenden 1,2-Phenylendiaminen, die durch den Rest der Formel -Z-Rj substituiert sind und gegebenenfalls weitere Substituenten enthalten können und die aus den entsprechenden Nitroanilinoverbindungen durch Reduktion der Nitrogruppe, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-55 Nickel, zugänglich sind, in analoger Weise hergestellt werden, wie für ihre Behandlung mit Glykolsäure oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon beschrieben, z.B. durch Umsetzung mit einer Säure der Formel X-COOH, wie einer Diniederalkoxyessigsäure oder 5-Diniederalkoxymethylfu:xn-60 -2-carbonsäure, oder einem reaktiven Derivat, wie einem Nie-deralkylester davon.

Ferner kann man Ausgangsstoffe der Formel II, worin X für Formyl steht, auch erhalten, indem man ein in 1- und 2-Stellung unsubstituiertes, im carbocyclischen Ring die Acyl-65 gruppe der Formel RrC(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls weiter substituiertes Benzimidazol mit 2-Chlor-l,l,2-tri-fluor-äthen umsetzt, und das so erhältliche, in 2-Stellung un-substituierte 1 -(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-benzimidazol, das

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im carbocyclischen Teil die Grupe der Formel R1-C(=0)- und gegebenenfalls andere Substituenten enthält, mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, z.B. Äthanol, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxides, z.B. Natriumhydroxid, oder mit einem Hydroxylaminsäureadditionssalz, z.B. dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, umsetzt. Man erhält so eine Verbindung der Formel II, worin X für eine acetalisierte Formylgruppe, wie Diniederalkoxymethyl, z.B. Diäthoxymethyl, bzw. die Hydroximinomethyl-gruppe steht, die man in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse in die Formylgruppe umwandeln kann.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.

So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, dieses nach an sich bekannten Veresterungsverfahren in eine aliphatisch oder araliphatisch veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, mit einem geeigneten N,N-Diniederalkyl-formamidacetal, z.B. N,N-Dimethylformamiddiäthylacetal oder N,N-Dimethylformamid-methosulfat, oder einem Oxo-niumsalz, wie mit einem Triniederalkyloxonium-tetrafluoro-borat oder -hexafluorophosphat, mit einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z.B. mit Diäthyl(pyro)carbonat, oder mit organischem Sulfit oder Phosphit, wie Diniederalkylsulfit oder Triniederalkylphosphit, in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines dehydratisierenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder, zur Bildung einer Hydroxyniederalkylgruppe, mit einem Epoxyniederalkan, z.B. Äthylenoxyd, verestern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carb-oxylgruppe R in Salzform, z.B. in der Alkalimetall-, wie Natriumsalzform, vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z.B. mit einer starken Säure, wie einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid, Bromid oder Jodid, oder disubstituierten Sulfat, oder eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, die man z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit einem Halogenie-rungsmittel, z.B. Thionylchlorid, bilden kann, mit einem Me-tallalkoholat oder einem Alkohol in Gegenwart einer säurebindenden Base umsetzen, und so zu einer Verbindung der Formel I gelangen, worin R für verestertes Carboxy steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel I, worin R z.B. für substituiertes Niederalkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z.B. das 2,3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester eine 2,3-Epoxy-propyloxygruppierung R nachträglich zur gewünschten 2,3-Dihydroxy-propyloxygrup-pierung hydrolysieren.

In einer Verbindung der Formel I, worin R für aliphatisch oder araliphatisch verestertes Carboxy aber auch p-Nitro- bzw. 2,4-Dinitrobenzyloxycarbonyl steht, kann dieses durch Um-esterung, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umesterungs-katalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkanolats, in eine andere aliphatisch oder araliphatisch veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R für freies oder aliphatisch bzw. araliphatisch verestertes Carboxy steht, kann dieses in an sich bekannter Weise ferner in gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl umgewandelt werden. So kann man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Carboxylgruppe ist, diese in eine Anhydridform, insbesondere in die Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe umwandeln und die erhaltene Verbindung oder auch die freie Säure oder einen der Formel I entsprechenden Ester derselben mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin behandeln und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R für gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl steht. Femer kann man das Ammoniumsalz oder ein Aminsalz einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, durch Dehydratisieren mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel I überführen, worin R gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl bedeutet.

Die erwähnten Verbindungen, in denen R in Halogenid-form vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid hergestellt werden. Ist R2 Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel dimerisieren. Ein solches Zwischenprodukt kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alkoholat, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin, in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R für aliphatisch bzw. araliphatisch verestertes Carboxy bzw. gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht.

In einer Verbindung der Formel I kann man eine aliphatisch oder araliphatisch veresterte Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamylgruppe R in üblicher Weise in die freie Carboxylgruppe überführen, z.B. durch Hydrolyse, normalerweise in einem alkalischen Medium, wie durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides, z.B. Natriumhydroxid.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, u.a. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen, inklusive ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den

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eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. bis etwa 95 %, vorzugsweise von etwa 5 % bis etwa 90 % des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z.B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kern en verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Sacharose, Mannit oder Sorbit, Cellulo-sepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellu-lose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylen-glykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetyl-cellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ûberzûgen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten.

In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner 5 können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

io Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, 15 wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dex-tran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. 20 Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Losung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilen-25 den Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in 30 welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Ver-35 dichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Crèmen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder 40 Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, 45 für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lö-50 sung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Traga-kanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff 55 in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt, je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7000 mg.

60 Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

65 Beispiel 1

Die gelbe Suspension von 900 ml 3-Chlor-toluol und 367,5 g Aluminiumchlorid (fein pulverisiert) wird innerhalb einer Stunde mit 266 g Buttersäurechlorid versetzt. Während

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des Zutropfens entwickelt sich Chlorwasserstoffgas; die Reaktion ist exotherm (man lässt die Temperatur auf 70°C steigen) und das Aluminiumchlorid löst sich auf. Nach Beendigung der Zugabe des Buttersäurechlorids wird das Reaktionsgemisch bis zum Aufhören der Gasentwicklung bei 70° gehalten (etwa 45 Minuten). Dann kühlt man auf 50° und giesst auf 2500 g Eis aus.

Je zwei gleiche Ansätze werden zusammengenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert; der organische Extrakt wird zweimal mit 2-n. Salzsäure, einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, zweimal mit einer 2-n. wäss-rigen Natriumcarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhältliche braune, ölige Rückstand wird destilliert; man erhält das Gemisch des 4-Chlor-2-me-thylbutyrophenons und des 2-Chlor-4-methyl-butyrophenons und des 2-Chlor-4-methyl-butyrophenons bei 160-163°/18,5 mbar.

Konzentrierte Schwefelsäure (1275 ml), mittels eines Koh-lendioxid/Chloroform-Gemisches auf —20° bis —25° gekühlt, wird unter gutem Rühren innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 285,5 g des Gemisches von 4-Chlor-2-methyl-bu-tyrophenon und 2-Chlor-4-methyl-butyrophenon versetzt. Die entstandene Lösung wird bei —20° bis —25° innerhalb von 30 Minuten mit einem Gemisch von 240 ml konzentrierter Schwefelsäure und 75 ml 100%iger Salpetersäure (d:l,52) behandelt und anschliessend während 15 Minuten weitergerührt, wobei man die Temperatur auf —15° ansteigen lässt. Man giesst auf 8000 ml Eiswasser und extrahiert das ausgefallene Öl mit Chloroform. Der organische Extrakt wird einmal mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

24,5 g rohes Chlor-methyl-nitro-benzophenon (etwa 75% ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden in 300 ml Äthanol gelöst und in einen Autoklaven überführt. Dann wird 50 g Ammoniak aufgepresst und 12 Stunden auf 100° geheizt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 200 ml 2n-SaIzsäure, erhitzt eine Stunde auf 80-90°, kühlt durch Eiszugabe auf 10-15° und saugt ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und, zum Schluss unter Zugabe von Cyclohexan, eingedampft. Das kristalline 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyro-phenon wird abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Es schmilzt bei 92-95°.

66,7 g 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon werden in 900 ml Methanol gelöst, mit 7 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-25° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 19,6 Liter Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abfiltriert, mit 100 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Das nunmehr kristalline 4,5-Diamino-2-methyl--butyrophenon-hydrochlorid wird abgesaugt, mit Äthanol/ Äther gewaschen und getrocknet. Es schmilzt über 160° unter teilweiser Zersetzung.

Ein Gemisch von 44,6 g 4,5-Diamino-2-methyl-butyro-phenon und 23 g Glykolsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf eine Innentemperatur von 130° erhitzt und während Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die braunschwarze Reaktionsmasse wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in etwa 300 ml 3-n. Salzsäure gelöst; die braune Flocken enthaltende Lösung wird mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert. Das klare braune Filtrat wird durch Zugabe einer wässrigen konzentrierten Natriumhydroxidlösung auf pH 9 gestellt. Man kühlt im Eisbad und filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei 132 mbar und 50° während 6 Stunden. Das Produkt wird in 100 ml heissem

Äthanol gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und filtriert und das Filtrat mit 100 ml Wasser verdünnt. Das so erhältliche 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol wird abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen, F. 176-178°.

Eine Suspension von 2,95 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimid-azol-2-yl-methanol in 180 ml Aceton wird unter Rühren mit 140 ml Wasser verdünnt, wobei Lösung eintritt. Diese wird bei Raumtemperatur auf einmal mit 2,95 g Kaliumpermanganat versetzt und bei Raumtemperatur während einer Stunde weitergerührt, wobei die violette Farbe des Oxidationsmittels verschwindet und sich der braunschwarze Schlamm des Mangandioxids abscheidet. Man zieht unter vermindertem Druck das Aceton ab, filtriert die erhaltene Suspension mit Hilfe eines Diatomeenerdepräparats und wäscht mit Wasser nach. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 3 bis 3,5 gestellt; der entstandene flockige Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 35° getrocknet. Die so erhältliche 5-Buty-ryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure schmilzt je nach Erhitzungsgeschwindigkeit und unter Zersetzen bei 127-137°.

Das Natriumsalz der 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2--carbonsäure kann durch Lyophilisieren einer Lösung der äquivalenten Menge Natriumhydroxid erhalten werden, Smp. 275°.

Beispiel 2

241 g rohes Chlor-methyl-nitrobutyrophenon (etwa 75% ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden in 1200 ml Äthanol suspendiert und mit 1200 ml 33%iger Methylaminlösung versetzt, worauf unter exothermer Reaktion Auflösung erfolgt. Man lässt 2 Tage stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 600 ml 2n-Salz-säure und erwärmt 1 Stunde auf 80-90°. Man kühlt durch Zugabe von Eis auf etwa 15° ab, saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck, zuletzt unter Zugabe von Cyclohexan und Petroläther (Siedebereich 60-80°), das Methylenchlorid ab, kühlt und saugt das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitrobutyro-phenon vom Smp. 105-107° ab.

59,1 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon werden in 1000 ml Methanol gelöst mit 6 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-25° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 16,8 Litern Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, zur Auflösung des Ausgefallenen gelinde erwärmt, vom Katalysator abfiltriert, mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, auf 3° abgekühlt und abgesaugt. Man erhält das 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon-hydro-chlorid vom Smp. über 180° (Zers.).

Ein Gemisch von 9,8 g 5-Amino-2-methyl-4-methylamino--butyrophenon und 4,15 g Glykolsäure wird in einem Ölbad von 130° erhitzt. Nach 150 Minuten wird das Reaktionsprodukt, zusammen mit dem Produkt eines zweiten Ansatzes von 3 g 5-Amino-2-methyl-4-methylammo-butyrophenon und 1,27 g Glycolsäure, in 300 ml 2-n. Salzsäure aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird alkalisch gestellt; man extrahiert das ausgefallene Öl mit drei Portionen Essigsäureäthylester, wäscht den organischen Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Der braune, ölige Rückstand kristallisiert spontan und wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das so erhältliche 5-Butyryl-l ,6-dimethyl--benzimidazol-2-methanol schmilzt bei 141,5-142,5°.

Eine Lösung von 1,23 g 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benz-imidazol-2-methanol in 75 ml Aceton und 25 ml Wasser wird unter Rühren mit 1,2 g Kaliumpermanganat, das auf einmal zugegeben wird, behandelt. Nach anfänglich schwach-exothermer Reaktion beginnt nach 30 Minuten das Mangandioxid auszufallen. Nach vier Stunden wird das Reaktionsge5

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misch mit einer kleinen Menge Isopropanol versetzt, dann wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Die zurückbleibende wässrige Suspension wird durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert. Das trübe Filtrat wird zweimal mit Chloroform extrahiert; der oganische Ex-takt wird verworfen. Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck von den letzten Spuren des Chloroforms befreit und dann mit einem Aktivkohlepräparat behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 3-4 gestellt, worauf die 5-ButyryI-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbon-säure in Form von feinen Nadeln auszufallen beginnt. Man kühlt, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und Diäthyläther nach und trocknet bei Raumtemperatur unter Hochvakuum, F. über 110° (Zers.). Das Natriumsalz schmilzt bei 275-280° (aus wässrigem Aceton).

Beispiel 3

Ein Gemisch von 346 g Chlorbenzol und 120 g Valeryl-chlorid wird bei Raumtemperatur innerhalb von 1 Stunde portionenweise mit 147 g Aluminiumchlorid versetzt, wobei man gleichzeitig auf 70° aufheizt. Man rührt während einer weiteren Stunde bei dieser Temperatur, kühlt dann auf 25° ab und giesst das dunkelrote Reaktionsgemisch auf 1000 g Eis aus. Man gibt konzentrierte Salzsäure zu und extrahiert dann mit Essigsäureäthylester. Der organische Extrakt wird mit 2-n. Salzsäure gewaschen, durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert und nochmals mit 2-n. Salzsäure, zweimal mit Wasser, mit 2-n. wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird destilliert; man erhält das 4-Chlor-valerophenon bei 155-156°/ 18,5 mbar; das Produkt kristallisiert und schmilzt bei 28-30°.

Unter Kühlen mit einem Eis-Natriumchlorid-Gemisch werden 50 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren mit 9,9 g 4-Chlor-valerophenon versetzt. Unter schwach-exothermer Reaktion löst sich der grösste Teil des Produkts auf und es bildet sich eine gelbe Suspension, die unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von —10° bis —5° innerhalb von 10 Minuten mit einem Gemisch von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10,4 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,52) versetzt wird. Nach fünf Minuten Reaktionszeit wird auf Eis ausgegossen und das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Silikagel filtriert. Man erhält das 4-Chlor-3-nitro-valerophenon als öligen Rückstand nach Eindampfen des Filtrats. Durch eine Lösung von 18,1 g 4-Chlor-3-nitro-valerophenon in 40 ml Dimethylsulf-oxid wird bei Raumtemperatur gasförmiges Ammoniak durchgeleitet. Es tritt sofort eine Gelbfärbung ein und die Lösung erwärmt sich bis über 40°. Nach 105 Minuten (Endtemperatur: 32°) wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Einleiten von Ammoniak auf 70° erhitzt, während zwei Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann noch zwei Stunden bei 95° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf etwa 400 ml Wasser ausgegossen, dann mit konzentrierter Salzsäure sauer und nach ein paar Minuten mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung wieder alkalisch gestellt. Der gelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert; die feuchten Kristalle werden in Essigsäureäthylester aufgenommen, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in heissem Benzol gelöst, mit Silikagel versetzt und filtriert. Das immer noch braune Filtrat wird mit Petroläther verdünnt, in der Hitze nochmals mit Silikagel behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Petroläther verdünnt; das 4-Amino-3-nitro-valerophenon kristallisiert aus und wird abfiltriert, F. 115-117°.

Eine Suspension von 3,9 g 4-Amino-3-nitro-valerophenon in 35 ml Dioxan und 9 ml Wasser wird zum Rückfluss erhitzt, und die entstandene Lösung innerhalb von 10 Minuten unter Kochen mit 14 g Natriumdithionit in 60 ml Wasser versetzt. 5 Man kocht während 15 Minuten unter Rückfluss weiter, tropft dann 6-n. Salzsäure bis pH 3 zu, wobei etwas Schwefeldioxid entweicht. Man stellt den pH-Wert auf 2 ein, lässt während einigen Minuten reagieren und entfernt dann das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die zu-io rückbleibende wässrige Suspension wird in der Kälte alkalisch gestellt und mit 5 Portionen zu je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das 3,4-Diamino-valerophenon wird in Form von braunen 15 Kristallenerhalten, F. 106-107°.

Ein Gemisch von 2,9 g 3,4-Diamino-valerophenon und 1,5 g Glykolsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden bei 130° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in 2-n. Salzsäure aufgenommen; man ver-20 setzt mit einem Aktivkohlenpräparat, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat und stellt das Filtrat durch Zugabe von konzenrierter wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhältliche 5(6)-25 -Valeryl-benzimidazol-2-methanol schmilzt bei 134-136°.

Eine Lösung von 1,15 g 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-me-thanol in 75 ml Aceton und 55 ml Wasser wird mit 1,15 ml Kaliumpermanganat, das auf einmal zugegeben wird, versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3o 5 Minuten beginnt das Mangandioxid auszufallen und nach 30 Minuten ist die violette Farbe verschwunden. Der Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft; das zurückbleibende Gemisch wird durch ein Diatomeenerdepräparat filtriert und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Das 35 Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die so erhältliche 5(6)-Vale-ryl-benzimidazol-2-carbonsäure schmilzt bei 145° (Zers.).

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Beispiel 4

In analoger Weise wie in den Beispielen 1-3 beschrieben können u.a. folgende Verbindungen hergestellt werden: 5-Acetyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 45 6-Methyl-5-propionyl-benzimidazol-2-carbonsäure;

5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 85° (Zers.);

5-Butyryl-6-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 90° (Zers.);

so 5-Cyclopropylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Cyclohexylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure;

5-(4-Methoxy-butyryl)-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure;

6-Methyl-5-(4-methylthio-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

55 6-Methyl-5-(4-methylsulfinyl-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

6-Methyl-5-(4-phenylthio-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

6-Methyl-5-(4-phenylsulfinyl-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-60 säure; und

5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäuremethylester.

Beispiel 5

es Zu einer gerührten Suspension von 367 g Aluminiumtri-chlorid in 900 ml m-Chlortoluol werden innerhalb von 120 Minuten 302 g Valeroylchlorid zugetropft, die Reaktionstemperatur soll 45° nicht übersteigen; erforderlichenfalls wird mit

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Eiswasser gekühlt. Man lässt einige Stunden nachrühren,

giesst auf 4000 g Eis und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 2n-Salzsäure, Wasser, 2n-Sodalösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck, zuletzt bei 80°, eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei bei 150° und 16 mbar ein etwa 50% 4-Chlor-2-methyI-valerophenon enthaltendes Isomerengemisch übergeht.

130 ml auf —23° gekühlter Schwefelsäure werden bei —25 bis —20° tropfenweise zunächst mit dem etwa 50% 4-Chlor-2-methylvalerophenon enthaltenden Isomerengemisch und dann mit einem Gemisch aus 24 ml Schwefelsäure und 7,5 ml Salpetersäure der Dichte 1.52 versetzt. Nach etwa 20 Minuten ist die Reaktion beendet. Man giesst auf 600 g Eis, nutscht ab, nimmt in Chloroform auf, wäscht nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird in 40 ml Methanol aufgenommen. Beim Abkühlen kristallisiert ein etwa 50% 4-Chlor--2-methyl-5-nitro-valerophenon enthaltendes Isomerengemisch aus. Es wird abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen.

In eine auf 95-100° erhitzte Lösung von 38 g des etwa 50 % 4-Chlor-2-methyI-5-nitro-valerophenon enthaltenden Isomerengemisches in 240 ml Dimethylsulfoxid wird etwa 14 Stunden, bis zu intensiver Gelbfärbung Ammoniak eingeleitet. Man lässt abkühlen, giesst auf 2000 g Eis, säuert mit konzentrierter Salzsäure an, macht mit Natronlauge alkalisch, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 40°, suspendiert in siedendem Cyclohexan und nutscht erneut ab. Man erhält das 4-Amino-2-methyl-5-nitro-valerophenon vom Smp. 108-112°.

41,5 g 4-Amino-2-methyI-5-nitro-valerophenon, gelöst in 500 ml Methanol werden mit 4 g Raney-Nickel versetzt und bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 11,6 Litern Wasserstoff hydriert. Die das gebildete 5-MethyI-4-vaIeryl-l,2-phe-nylen-diamin enthaltende rohe Hydrierlösung wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 26,6 g Glykolsäure in 100 ml Methanol versetzt und vom Katalysator abfiltriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand 90 Minuten auf 130° erhitzt, nach dem Abkühlen mit 400 ml 2n-Salzsäure versetzt, eine Stunde gerührt, mit einem Filterhilfsmittel versetzt und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird zunächst mit konzentrierter Natronlauge, dann mit 4n-Sodalösung auf pH = 9 gebracht und gekühlt, wobei das 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol ausfällt. Es wird abgenutscht, mit 200 ml Essigester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 169-171°. Aus dem zum Waschen verwendeten Essigester kann durch Einengen auf etwa 50 ml weiteres Produkt vom Smp. 168-170° gewonnen werden.

Eine Lösung von 9,85 g 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol--2-methanol in einem Gemisch aus 350 ml Aceton und 80 ml Wasser wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 9,5 g Kaliumpermanganat versetzt. Die alsbald einsetzende exotherme Reaktion kann erforderlichenfalls durch Aussenkühlung mit Eiswasser beherrscht werden. Nach 2 Stunden wird über Diatomeenerde filtriert, unter vermindertem Druck das Aceton abgezogen und die Lösung, erforderlichenfalls mit Hilfe eines Filterhilfsmittels, klar filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert, und der sich abscheidende, feine Niederschlag wird abgenutscht, in 100 ml n-Natronlauge gelöst, auf pH = 7,5 zurückgestellt und nochmals klar filtriert. Das Filtrat wird angesäuert, die alsbald ausfallende 6-Methyl-5-vale-ryl-benzimidazol-2-carbonsäure abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt beginnt bei 132° unter Zersetzung zu schmelzen.

Beispiel 6

Eine Lösung von 18,3 g 4-Chlor-butyrophenon in 100 ml Schwefelsäure von —20° wird innerhalb von 5 Minuten bei —20 bis —15° mit einer Mischung von 40 ml Schwefelsäure und 21 ml rauchender Salpetersäure versetzt, wobei alles in Lösung geht. Man rührt bei —15° bis —10° 45 Minuten nach, giesst auf 1000 g Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit gesättigter Natrium-bicarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne. Der Eindampfrückstand wird mit 25 ml Methanol digeriert. Man erhält das 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon vom Smp, 52-54°.

Auf eine Lösung von 22,8 g 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon in 300 ml Äthanol werden im Autoklaven 50 g Ammoniak aufgepresst. Es wird 10 Stunden auf 100° erwärmt, nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit 200 ml 2n-SaIzsäure 1 Stunde auf 80-90° erwärmt, durch Zugabe von Eis auf 15° abgekühlt, abgesaugt u. mit Wasser nachgewaschen. Das Nutschgut wird in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Petroläther (Siedebereich 60-80°) versetzt und das Methylenchlorid vollends abgedampft. Das kristallin ausgefallene 4-Amino-3-nitrobutyro-phenon wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es schmilzt bei 128-129°.

Eine Lösung von 30,1 g 4-Amino-3-nitro-butyrophenon in 300 ml Methanol wird mit 3 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-35° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 9,87 Litern Wasserstoff wird zu dem das 3,4-Diaminobutyro-phenon enthaltenden Reaktionsgemisch unter Stickstoff eine Lösung von 21,9 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugegeben, vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird 90 Minuten auf 130° erhitzt, nach dem Abkühlen in 600 ml 2n-Salzsäure gelöst, filtriert auf pH = 8 eingestellt und mit insgesamt etwa 2000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem Druck auf etwa 200 ml eingeengt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in 200 ml Essigsäureäthylester aufgeschlämmt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält das 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-metha-nolvomSmp. 141-143°.

Eine Lösung von 6,5 g 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-me-thanol in 300 ml Aceton und 60 ml Wasser wird mit 0,5 g Kaliumpermanganat versetzt, kurz im Wasserbad abgekühlt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird über Diatomeenerde filtriert, das Aceton unter vermindertem Druck abgezogen, zweimal mit Chloroform extrahiert, über Diatomeenerde, erforderlichenfalls mit einem Filterhilfsmittel, filtriert und mit 2n-Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene 5(6)-Butyrylbenzimidazol-2-carbonsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Sie schmilzt bei über 150°.

Beispiel 7

Eine Lösung von 15,5 g 4-Chloracetophenon in 100 ml Schwefelsäure von —20° wird innerhalb von 2 Minuten mit einem Gemisch von 40 ml Schwefelsäure und 21 ml rauchender Salpetersäure versetzt, 1 Stunde bei —25° bis —20° gerührt, auf 600 g Eis gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonat-lösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsul-fat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-3-nitro-acetophenon vom Smp. 92-95°.

39,9 g 4-Chlor-3-nitro-acetophenon werden in 200 ml Äthanol suspendiert, mit 200 ml einer 33 %igen wässrigen Methylaminlösung versetzt, bis zur einsetzenden Kristallisa5

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tion gerührt und dann unter gelegentlichem Umschütteln einige Tage stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, übergiesst mit 200 ml 2n-Salzsäure, erwärmt auf 30°, lässt abkühlen, stellt alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Auszug wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 4-Methylamino-3-nitro-aceto-phenon wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Es schmilzt bei 118-120°.

Eine Lösung von 35,5 g 4-Methylamino-3-nitro-acetophe-non in 500 ml Methanol wird mit 4 g Raney-Nickel versetzt und bei 30-35° hydriert. Nach Aufnahme von 12,7 Litern Wasserstoff wird das die Verbindung 3-Amino-4-methyl-aminoacetophenon enthaltende Reaktionsgemisch unter Stickstoff mit einer Lösung von 27,3 g Glykolsäure in 100 ml Methanol versetzt, vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 90 Minuten auf 130° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird in 300 ml 2n-Salzsäure gelöst und, erforderlichenfalls mit Filterhilfsmittel, filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Natronlauge und zuletzt mit Sodalösung auf pH = 7-8 gebracht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Wasserphase wird 5mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Mehylenchlorid-phasen werden auf 300 ml eingeengt und das ausgefallene 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 178-179° abgesaug. Durch Einengen der Mutterlauge auf 100 ml kann weiteres Produkt vom Smp. 176-177° gewonnen werden.

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, können 4,1 g 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol mit 4 g Kaliumpermanganat zu 5-Acetyl-l-methyI-benzimidazol-2-car-bonsäure vom Smp. über 135° oxydiert werden.

Beispiel 8

In analoger Weise wie in Beispiel 5 und 7 beschrieben erhält man ausgehend von 34,2 g 4-Chlor-3-nitro-butyrophe-non, 100 ml 33%iger wässriger Methylaminlösung und 20 g Glykolsäure über 4-Methylamino-3-nitro-butyrophenon vom Smp. 71° und 5-Butyryl-l-methylbenzimidazol-2-methanol vom Smp. 153-154°, die 5-Butyryl-l-methylbenzimidazoI-2--carbonsäure, Smp. über 90° (Zers.).

Beispiel 9

Zu 685 ml m-Dichlorbenzol werden 293 g Aluminium-trichlorid hinzugegeben, auf 70° erwärmt und unter Rühren bei 70-90° innerhalb von 30 Minuten 213 g Butyrylchlorid zugetropft. Es wird 2 Stunden bei 80-90° nachgerührt, nach dem Abkühlen auf 3000 g Eis gegossen und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit 2n-Salz-säure, Wasser, 2n-Sodalösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und, zuletzt bei 70° im Wasserstrahlvakuum, stark eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Das 2,4-Dichlor-butyrophenon hat den Kp = 135-141° bei 16 mbar.

Zu einer auf —23° gekühlten Lösung von 32,6 g 2,4-Di-chlorbutyrophenon in 130 ml Schwefelsäure wird innerhalb von 10 Minuten bei —25° bis —20° ein Gemisch aus 24 ml Schwefelsäure und 7,5 ml rauchender Salpetersäure zugegeben, 15 Minuten bei —25° bis —20° nachgerührt, auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 2,4-Dichlor-5-nitro-butyrophenon vom Smp. 145-150° kann roh weiterumgesetzt werden, indem 26,2 g desselben in 50 ml Äthanol gelöst und zu 150 ml einer auf 8° gekühlten 33% igen wässrigen Methylaminlösung zugetropft werden. Man lässt 2 Stunden bei 5° bis 8° nachrühren,

dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt man mit Eis auf 10°, saugt ab, wäscht mit Wasser nach, löst in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein, versetzt mit Cyclohexan, kühlt 5 auf 15° und saugt das 2-Chlor-4-methylamino-5-nitro-butyro-phenon ab. Es schmilzt nach dem Trocknen bei 95-97°.

Eine Lösung von 18,8 g 2-Chlor-4-methylamino-5-nitro--butyrophenon in 190 ml Methanol wird mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-27° unter Normaldruck hydriert. Nach io Aufnahme von 5 Liter Wasserstoff wird zu dem das 5-Amino--2-chlor-4-methylamino-butyrophenon enthaltenden Reaktionsgemisch unter Stickstoff eine Lösung von 11,4 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugegeben, vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne einge-15 dampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 1 Stunde auf 130° erwärmt und nach dem Abkühlen mit Methanol angerieben, worauf Kristallisation eintritt. Das Kristallisat wird abgekühlt, abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-metha-20 noi vom Smp. 183-185°.

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben werden 2,7 g 5-Butyryl-6-chIor-l-methyl-benzimidazol-2-methanol mit 2,5 g Kaliumpermanganat zur 5-Butyryl-6-chIor-l-methyl--benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 90° (Zers.), oxydiert.

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Beispiel 10

17,5 g rohes Mononitro-4-chlor-2-methyl-valerophenon (etwa 50% ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-valerophenon) werden mit 150 ml einer 33%igen wässrigen Methylamidlösung 30 Übergossen und nach 4stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml warmer 2n-Salzsäure gelöst, die Lösung mit Sodalösung alkalisch gemacht und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser gewa-35 sehen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-vaIero-phenon wird aus Cyclohexan/Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 72-77°.

15,7 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-valerophenon in 40 180 ml Methanol werden mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei Normaldruck und 20-35° hydriert. Nach Aufnahme von 4,21 Wasserstoff wird zu dem die Verbindung 2-Methyl-4--methylamino-valerophenon enthaltenden Reaktionsgemisch unter Stickstoff eine Lösung von 9,12 g Glykolsäure in 50 ml 45 Methanol hinzugefügt, vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 90 Minuten auf 130° erhitzt und nach dem Abkühlen in 100 ml 2n-Salzsäure gelöst. Es wird über Diatomeen erde filtriert, alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, zwei-50 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 100 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimid-azol-2-methanol vom Smp. 125°.

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, werden 55 4,7 g l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol mit 4,5 g Kaliumpermanganat zur l,6-Dimethyl-5-valeryl-benz-imidazol-2-carbonsäure vom Smp. > 88° (Zers.) oxydiert.

Beispiel 11

In analoger Weise wie in Beispiel 5 und 10 beschrieben kann man ausgehend von rohem Mononitro-4-chlor-2-methyl--butyrophenon (etwa 75% ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-bu-tyrophenon) über 4-Äthylamino-2-methyl-5-nitro-butyrophe-65 non vom Smp. 118-121°, l-Äthyl-5-butyryI-6-methyl-benz-imidazol-2-methanol vom Smp. 152-154° und die l-Äthyl-5--butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure vom Smp. > 80° (Zers.) herstellen.

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Beispiel 12

In analoger Weise wie in Beispiel 5 und 7 beschrieben kann man ausgehend von 4-Chlor-3-nitro-acetophenon über

4-n-Butylamino-3-nitro-acetophenon vom Smp. 69-71°, über

5-Acetyl-l-n-butyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 121-124° die 5-Acetyl-l-n-butyl-benzimidazol-2-carbonsäure vom Smp. >75° (Zers.) herstellen.

Beispiel 13

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man ausgehend von rohem Mononitro-4-chlor-2-methyI-bu-tyrophenon (etwa 50%ig an 4-ChIor-2-methyl-5-nitro-butyro-phenon) über 4-n-Butylaminomethyl-5-nitro-butyrophenon vom Smp. 80-82°, das l-n-Butyl-5-butyryl-6-methyI-benz-imidazol-2-methanol vom Smp. 78-81°, dieses kann in analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben zur l-n-Butyl-5-bu-tyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure vom Smp. >70° (Zers.) oxydiert werden.

Beispiel 14

2,5 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure werden in 100 ml O,ln-Natronlauge gelöst und mit 14,5 g Na-triumcarbonat versetzt. Zu der entstandenen Suspension wird innerhalb von 10 Minuten portionenweise 38 g Triäthyloxo-nium-tetrafluoroborat hinzugegeben. Man lässt 30 Minuten nachrühren, extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird an 100 g Silikagel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält den 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 142-144°.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 2,5 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol--2-carbonsäure, 1,91 g Dimethylformamid-diäthylacetal und 25 ml Acetonitril wird unter Feuchtigkeitsausschluss und gelegentlichem Umschütteln 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man zieht das Acetonitril unter vermindertem Druck ab, verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und Natriumhydrogencarbonatlösung, wäscht die Neutralphase mit Wasser, dampft ein und chromatographiert an Aluminiumoxid mit Chloroform/Äthanol (9:1) und erhält den 5-Butyryl--6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 142-144°.

Beispiel 16

Zu einem Gemisch aus 62,9 g Diäthylpyrocarbonat, 100 ml Triäthylamin und 500 ml Acetonitril werden unter Rühren innerhalb von 5 Minuten 19,1 g 5-Butyry!-6-methyl-benzimid-azol-2-carbonsäure zugegeben. Man lässt zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 6 Stunden in der Siedehitze nachrühren, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid um. Man erhält den 5-Bu-tyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 146-147°.

Beispiel 17

22,2 g 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon werden in 230 ml Methanol gelöst, mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 15-25° bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 4,9 Liter Wasserstoff hydriert. Zu dem die Verbindung 2-Methyl-4,5-di-amino-butyrophenon enthaltenden Reaktionsgemisch gibt man unter Stickstoff 20,8 g Äthoxyessigsäure hinzu, filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck ein und erhitzt 3 Stunden auf 130°. Nach dem Abkühlen löst man in

200 ml 2n-Salzsäure, wäscht zweimal mit Essigsäureäthylester, macht in der Kälte mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert an 300 g Silikagel. 5 Man eluiert zunächst einen Vorlauf mit 1200 ml Chloroform und dann mit 1200 ml Chloroform/Äthanol (24:1) das 2--Äthoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol.

Zu einer auf 10° gekühlten Lösung von 18,9 g 2-Äthoxy-methyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol in 380 ml Aceton, io 9,5 ml Pyridin und 5,7 ml Wasser werden unter Rühren 15 g Kaliumpermanganat hinzugefügt. Man lässt 1 Stunde unter Eiskühlung und 40 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert, dampft im Unterdruck zur Trockne ein, nimmt mit Essigsäureäthylester auf, wäscht nacheinander mit auf pH = 6 15 gepufferten Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Dann nimmt man in 30 ml warmem Essigester auf, lässt über Nacht stehen und saugt den kristallinen 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthyl-20 ester vom Smp. 137-139° ab. Aus der Mutterlauge kann weiteres Produkt vom Smp. 129-132° gewonnen werden. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid erhöht den Smp. auf 146-147°.

25 Beispiel 18

Zu einem Gemisch aus 150 ml Acetonitril, 15 ml Triäthylamin und 18,5 g Diäthylpyrocarbonat werden unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Minuten 6,0 g 5-Buty-ryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure eingetragen. Man 30 lässt über Nacht stehen, zieht unter vermindertem Druck das Acetonitril ab, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der zunächst ölig anfallende, alsbald kristallisierende 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester 35 wird abgesaugt. Er schmilzt, aus Essigsäureäthylester/Cyclo-hexan umkristallisiert, bei 106-108°.

Beispiel 19

In analoger Weise wie in Beispiel 16 beschrieben erhält 40 man ausgehend von 10,1 g 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazoI--2-carbonsäure und 20 g Diäthylpyrocarbonat den 5-Butyryl--l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 115-117°.

45 Beispiel 20

Aus 0,23 g Natrium und 25 ml Methanol frisch bereitetes, noch feuchtes Natriummethanolat wird unter Stickstoff in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid suspendiert und mit 2,45 g 2-Chlor-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon versetzt. 50 Es tritt exotherme Reaktion ein. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Das 2-Methoxy-4-methylamino-5-nitro-55 -butyrophenon schmilzt bei 165-166°.

22 g 2-Methoxy-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon werden in 250 ml Methanol gelöst, mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 35-40° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 5,9 Liter Wasserstoff wird zu dem die Verbindung 60 2-Methoxy-4-methylamino-5-amino-butyrophenon enthaltenden Reaktionsgemisch unter Stickstoff eine Lösung von 12,9 g Glykolsäure in 20 ml Methanol hinzugefügt, vom Katalysator abfiltriert, zur Trockne eingedampft und 1 Stunde auf 150° erhitzt. Man lässt abkühlen, löst in 100 ml 2n-Salz-65 säure, filtriert, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit 2000 ml Methylenchlorid, engt unter vermindertem Druck stark ein, versetzt mit Essigsäureäthylester, zieht das Methylenchlorid vollends ab, kühlt u. saugt ab und wäscht mit Essig

säureäthylester/Petroläther. Das 5-Butyryl-6-methoxy-l-me-thylbenzimidazol-2-methanol schmilzt bei 179-184°.

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, werden 2,5 g 5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazoi-2-methanol mit 4,5 g Kalium-permanganat zur 5-Butyryl-6-methoxy-l--methyl-benzimidazol-2-carbonsäure vom Smp. über 85° (Zers.) oxydiert.

Beispiel 21

Eine Suspension von 428 g 3-Chlor-toluol und 174,6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid wird innerhalb einer Stunde mit 124 g Cyclopropancarbonsäurechlorid versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch während einer Stunde auf 50° u. giesst es auf 1000 g Eis. Das ausgeschiedene Öl wird mit 1000 ml Äther extrahiert. Man wäscht die abgetrennte organische Phase zweimal mit je 200 ml 2n-Salzsäure, 200 ml 2n-NatriumcarbonatIösung und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie zur Trockene ein. Der so erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält ein Gemisch des 4-Chlor-2-methyl-cyclopropylcarbonylbenzols und des isomeren 2-Chlor-4-methylcyclopropylcarbonyl-benzols im Verhältnis von 2:1. Kp. 100-102°/6,6 X 10~5 bar.

123 g eines Isomerengemisches von 4-Chlor-2-methyl-cy-clopropylcarbonyl-benzol und 2-ChIor-4-methyl-cyclopropyl-carbonyl-benzol werden unter gutem Rühren tropfenweise zu 538 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf —20° bis —25° abgekühlt ist, versetzt. Die Lösung wird bei —20° bis —25° innerhalb von 30 Minuten mit einem Gemisch von 31,3 ml 100%iger Salpetersäure (d: 1,52) und 101,2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und anschliessend während 10 Minuten weitergerührt, wobei die Temperatur auf —10° ansteigt. Man giesst die Mischung auf 6000 ml Wasser und extrahiert das ausgeschiedene Öl mit 2000 ml Äther. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser, dann zweimal mit je 300 ml 2n-Kaliumhydrogencarbonatlösung u. nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet u. eingedampft. Der Rückstand, ein Öl, besteht aus einem Gemisch, das neben etwa 2/3 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-cyclopropylcarbonyl-benzol ein Isomeres, wahrscheinlich das 2-Chlor-4-methyl-5-nitro--cyclopropylcarbonylbenzol enthält und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

127 g dieses 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-cyclopropylcarbo-nyl-benzol neben 2-Chlor-4-methyl-5-nitro-cyclopropylcarbo-nyl-benzol enthaltenden Isomerengemisches wird mit 600 ml einer 33 %igen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt. Das ölige Ausgangsmaterial löst sich und es tritt eine Gelbfärbung ein. Man lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 2000 ml Methylenchlorid, Eis und Natriumcarbonat versetzt, geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Diese wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester. Das 2-Methyl-4-methylamino-5-ni-tro-cyclopropylcarbonyl-benzol schmilzt bei 144-148°.

Eine Lösung von 5-Nitro-2-methyl-4-methylamino-cyclo-propylcarbonylbenzol in 280 ml Methanol wird nach Zusatz von 2,8 g Raney-Nickel 8 Stunden bei 25° und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird in einer Stickstoff632749

atmosphäre vom Katalysator abfiltriert und die methanolische Lösung des instabilen 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-cy-clopropylcarbonyl-benzols sofort weiter umgesetzt.

Eine Lösung von 15,0 g rohem 5-Amino-2-methyl-4-me-thylamino-cyclopropylcarbonylbenzol in 200 ml absolutem Methanol wird mit 6,25 g Glykolsäure versetzt. Anschliessend wird die Mischung unter einer Stickstoff atmosphäre 15 Minuten bei 35° gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird auf 130° erhitzt und drei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man kühlt die Schmelze ab und löst sie in 300 ml 2n-SaIz-säure. Die saure Lösung wird mit 2n-Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Man extrahiert das ausgeschiedene Öl mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 400 g Silikagel mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel. Man fängt jeweils Fraktionen von 700 ml auf. Das 5-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethyl-benz-imidazol-2-methanol ist in den Fraktionen 3-8 enthalten, die vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft werden. Die Verbindung schmilzt, aus Essigsäureäthylester kristallisiert, bei 143-144°.

Eine Lösung von 1,6 g 5-Cyclopropylcarbonyl-6-methyl--benzimidazol-2-methanol in 93 ml Aceton wird unter Rühren mit 72 ml Wasser verdünnt. Diese Lösung wird mit 1,6 g Kaliumpermanganat versetzt und bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Die Suspension wird sodann unter vermindertem Druck auf ca. 70 ml eingeengt und durch eine Schicht Diatomeenerde filtriert. Dann wird mit 40 ml Wasser nachgewaschen und das wässrige Filtrat mit 2n-Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen, in 10 ml kaltem Methanol suspendiert und nochmals filtriert. Die 5-CyclopropyJcarbonyl-6-methyl-benzimid-azol-2-carbonsäure schmilzt bei 89-92° (Zers.).

Beispiel 22

11,6 g 5-(l-Hydroxybutyl)-l,6-dimethyl-2-äthoxy-methyl-benzimidazol werden in 400 ml Aceton und 100 ml Wasser gelöst, auf +5° gekühlt und mit 10 g Kaliumpermanganat versetzt. Man lässt 2 Stunden bei +5° und über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert vom Braunstein ab, zieht das Aceton unter vermindertem Druck ab, extrahiert erschöpfend mit Essigsäureäthylester, trocknet über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck stark ein und reibt mit Cyclohexan an. Man erhält den 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2--carbonsäureäthylester vom Smp. 106-108°.

Beispiel 23

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 22 beschrieben kann man ferner herstellen:

5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure-isopro- ■ pylester, Smp. 90-91°;

5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure-(l-dime-thylamino)-2-propylester;

5-Propionyl-l,6-dimethyl-benzimidazoI-2-carbonsäure; 5-Isobutyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure und 5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure.

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15

20

25

30

35

40

45

50

55

V

Claims (13)

1. 632749
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin X Formyl oder Hydroxymethyl Xt oder aliphatisch bzw. araliphatisch veräthertes Hydroxymethyl X2 und Z eine Gruppe -C(=0)- bedeutet, und in dieser Verbindung X-, zu Carboxy oder X2 zu aliphatisch oder araliphatisch verestertem Carboxy oxydiert.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von èenz-Acyl-benzimidazoI--2-carbonsäurederivaten der Formel

   Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, oder Salze von Verbindungen der Formel I, worin R Carboxy ist, herstellt.
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Carboxy bedeutet, dieses zu aliphatisch oder araliphatisch verestertem Carboxy verestert.
4. 4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy oder mit einem Niederalkanol, Hydroxyniederalkanol, Niederalkoxyniederalkanol oder Di-niederalkylaminoniederalkanol verestertes Carboxy steht, Rj gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Nieder-alkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenyl-niederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylnieder-alkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet,

   R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel R1-C(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder worin R' Carboxy oder mit einem Niederalkanol mit bis zu 15 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxy bedeutet, R'x Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxynieder-alkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylnieder-alkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome 20 enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, Phenyl, Furyl oder Pyridyl darstellt, R'2 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffato-25 men, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, oder Salze von Verbindungen der Formel Ia, worin R Carboxy ist, herstellt.
5. 5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   0 ii

   Rj-C-P

   A

   ;c-r

   (i)

   0 ii rj-c-

   y \

   r„
6. 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   30

   35

   (Ja)

   worin R' Carboxy oder mit einem Niederalkanol mit bis zu 40 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxy bedeutet, R\ Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R'2 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis 45 und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, oder Salze von Verbindungen der Formel Ia, worin R Carboxy ist, herstellt.
7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch ge-50 kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   55

   aa)

   60 worin R' für Carboxy steht R^ Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R'2 für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Rest R'1-C(=0)- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings 65 einnimmt, oder deren Salze herstellt.
8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimid-azol-2-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

   632749
9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimid-azol-2-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
10. 10. Verwendung von gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R gegebenenfalls substituiertes Carb-amoyl bedeutet, gekennzeichnet durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin gegebenenfalls nach vorhergehender Überführung von Carboxy in anhydriertes Carboxy.

    10

    r

    J*S

    ;c-r'

    (Ia)

    R2

    worin R eine gegebenenfalls aliphatisch oder araliphatisch ver-esterte Carboxygruppe ist, Rx einen aliphatischen, cycloali-phatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest Rj-C(=Oj- und gegebenenfalls weitere Substituenten enthaltende 1,2-PhenyIengruppe darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II

    R^Z-P

    :c-x

    (h)

    worin Z eine Gruppe der Formel -C(=0)-, -CH2- oder -CH(OH)- darstellt und X mit einer anorganischen Säure ver-estertes oder gegebenenfalls mit einem cyclischen Äther ver-äthertes Hydroxymethyl, Formyl oder gegebenenfalls substituiertes 2-FtiryI X; oder aliphatisch bzw. araliphatisch ver-äthertes Hydroxymethyl X2 bedeutet, Xt zu Carboxy oder X2 zu aliphatisch oder araliphatisch verestertem Carboxy und eine Gruppe Z der Formel -CH(OH)- oder -CH2- zu einer Gruppe der Formel -C(=0)- oxidiert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
11. 11. Verbindungen der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
12. 12. Verbindungen nach Patentanspruch 11, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2.
13. 13. Verbindungen der Formel I, worin R gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl bedeutet, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 10.