DE2557145B2

DE2557145B2 - Tyrosinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2557145B2
Application number: DE2557145A
Authority: DE
Inventors: Shunzo Aibara; Masahide Asano; Hiroshi Fujita; Yasuhiro Hosokawa; Tosaku Miki; Tamotsu Miwa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-12-18
Filing date: 1975-12-18
Publication date: 1979-02-08
Also published as: DK571775A; FR2294694A1; PH12663A; NL171577B; SE410596B; DE2557145A1; SE7514308L; FI63018B; FI753577A; DE2557145C3; FR2294694B1; FI63018C; US4025644A; NL7514765A

Description

CH₂

NH,-CHCH₃OH

-OR,

worin Ri, R₂, A und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und —COX für Carboxyl, Carbonylhalogenid, Carbonsäureester oder einen Carbonsäureanhydridrest steht, umsetzt.

10. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder üblichen Hilfsmitteln.

Die Erfindung wird durch die vorstehenden Patentansprüche gekennzeichnet.

Die Tyrosin-Verbindungen der allgemeinen Formel 1

CH,

Ri -(A)_n-CONHCHCH₂OH

OR₂ (1)

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-Ri-(A)_n-CONHCHCOR₄

-OR₂

worin R₁, R₂, A und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R₄ für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy steht, in an sich bekannter Weise reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ri-(A)_n-COX

CH₂

-(A)_n-CONHCHCOR₄
(H)

OR₂

Ri-(A)_n-COX + NH₂CHCH₂OH

mn

2^r> und deren Salze, worin

R₁ für eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit mindestens einer Methyl-, Methoxy-, Halogenoder Aminogruppe substituiert ist, oder für eine Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptangruppe steht,

R₂ Tür Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht,
■ A Tür -CH₂O- oder -CH₂CH(OCH₃)- steht und

;i die Bedeutung Null oder eins besitzt, mit Ausnahme von N-(BenzyloxycarbonylHyrosinol, zeigen einen bemerkenswerten anti-ulcerierenden Effekt, insbesondere bei chronischen Ulcera.

Das ausgenommenc N-(Benzyloxycarbonyl)-tyrosinol ist in Journal of Medical Chemistry, 1973, Vol. 16, Nr. 3, Seiten 273 bis 280 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene, an sich bekannte Reaktionen synthetisiert werden, wie Reduktion der entsprechenden Carbonsäure, des Esters oder Aldehyds und Acylieren von Tyrosinol oder O-Methyltyrosinol. Diese Reaktionen zur Synthese sind wie folgt zusammengestellt:

Reduktion (I)

y ν

CH₂

Ri -(A)_n-CONHCHCH₂OH
(I)

OR,

Acylierung (2)

In dem Reaktionsschema sind R₁, R₂, R₃, A und η wie zuvor definiert und R₄ steht für H, OH oder Alkoxy, R₅ bedeutet Alkyl und X zusammen mit —CO eine Carboxylgruppe oder eine funktionelle Gruppe einer Carboxylgruppe, wie Hydroxy, Halogen, Säureanhydrid und Ester.

Die reduktive Reaktion (1) wird durchgeführt, indem man Verbindung II mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel in Kontakt bringt. Was das Reduktionsmittel anbetrifft, so ist ein Metallhydridkomplex, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, ein Organometallhydrid-Komplex, wie Natriumdihydro-bis-(2-methoxyätlioxy)-aluminat, oder Diboran, brauchbar. Unter diesen ist Natriumborhydrid bevorzugt, da die Reaktion in Alkohol oder wäßrigem Alkohol durchgefiihrt werden kann. Eine gegebenenfalls erfolgende Zugabe verschiedener Halogenverbindungen, wie Aluminiumchlorid, Kalziumchlorid oder Bortrifluorid, ist in manchen Fällen wirksam. Einige Beispiele Tür Lösungsmittel, die als Reaktionsmedium verwendet werden können, sind Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, und Pyridin.

Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Raumtemperatur, jedoch kann sie auch unter Kühlen oder Erhitzen durchgefiihrt werden.

Wenn R₄ in Formel Il für OH steht, wird die Verbindung vorzugsweise zuerst mit einem Ester der Chlorkohlensäure, dann mit einem Reduktionsmittel umgesetzt. Insbesondere wird Verbindung II mit einem Chlorkohlensäureester, wie einem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isobutylester gemischt und bei einer Temperatur von -10⁰C bis -15" C in Gegenwart tertiärer Amine, wie Triüthylamin,Trimethylamin und Pyridin, zur Reaktion gebracht. Dann wird das Produkt wie oben beschrieben reduziert, wobei Verbindung I erhalten wird.

Verbindung I kann auch durch Acylieren hergestellt werden. Die Acylierungsrcaktion (2) kann durchgeführt werden, indem man Tyrosinol oder O-Alkyltyrosinol (IV) mit Verbindung III (funktionelles Derivat einer Carbonsäure, wie Säurehalogenid) in einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt bringt. Die Reaktion verläuft vorteilhaft in Gegenwart eines

Säureakzeptors, wie Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, oder tertiären Aminen, wie Triäthylamin, Trimethylamin und Pyridin. Die Recktionstemperatur wird gemäß den Reaktionspartnern geeignet gewählt, beispielsweise Raumtemperatur, erhöhte Temperatur oder Kühlen. Hinsichtlich des Lösungsmittels kann man Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Essigsäureester, Chloroform, Benzol, und ein wäßriges Lösungsmittel, als bevorzugt verwenden. Die gewünschte Verbindung I kann nach üblichen Methoden, wie Extrahieren, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.

Der anti-ulcerierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch experimentellen Ulcus bei Ratten bestätigt. Der Ulcus wurde gemäß der Methode von K. Takagi, S. Okabe und R. S a ζ i k i durch Einwirken von Essigsäure auf das Verdauungsorgan (Japanese Journal of Pharmacology, Band 19, Seiten 418 —426 [ 1969], Yakkyoku, Band 25, Seiten 1453 — 1459 [1974], und Experientia, Band 27, Seiten 146—148 [1971]) hervorgerufen. Es ist bekannt, daß dieser experimentelle Ulcus dem menschlichen Ulcus pepticum bei Gesamt- und histologisehen Befunden und beim Ausheilungsprozeß entspricht. Die experimentellen Details, die den antiulcerierenden Effekt bestätigen, sind wie folgt:

Männliche Ratten des Donryu-Stamms mit 230 bis 270 g Körpergewicht (10 Ratten zu einer Gruppe), die

jo 24 Std. am Fasten gehalten wurden, werden mit Äther anästhesiert und dann wird eine Laparotomie durchgeführt. Der Magen wird freigelegt und 0,05 ml IO%ige Essigsäure werden in die subserosale Schicht im glandulären Teil der anterioren Wand injiziert, um

Vt den experimentellen Uicus hervorzurufen, anschließend wird der Abdomen geschlossen. Von dem der Ulceration folgenden Tag an werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral 13 Tage an die Ratten verabreicht. Die Ratten werden normal gefüttert und

■to am 15. Tag nach der Ulcusbildung getötet. Dann wird die Größe des Ulcus (Länge und Breite) im glandulären Teil des Magens gemessen und das Produkt aus Länge und Breite wird zum Ulcusindex (UI) gemacht. Das heilende Verhältnis (%) wird aus dem Ulcusindex der behandelten Ratten im Vergleich zum Index der Kontrollgruppe berechnet.

Heilendes Verhältnis (%) =

^'Konlrollc

■behänden _χ | ₍₎₍₎

Zum Vergleich des Effekts mit dem bekannter Pharmazeutika, wird der relative therapeutische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen, von Tyrosin selbst und von Gefarnat zu Glutamin berechnet und in Tabelle I aufgeführt. Von den Verbindungen sind Gefarnat (Geranylfarnesylacetat, US-PS 3154 570 [1964]) und Glutamin bekannte anti-ulcerierende Pharmazeutika.

Es ist bekannt, daß der Essigsäureulcus bei Ratten zu einer teilweisen Abheilung und Reulcerierung führt, so daß der Ulcus histologisch und hinsichtlich seines Verlaufs dem menschlichen chronischen Ulcus entspricht.

Zur Untersuchung des anti-ulcerierenden Effekts gegenüber chronischem Ulcus wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral 14 Tage an Ratten verabreicht, und zwar vom 41. bis zum 54. Tag nach der Ulcerierung mit Essigsäure. Am 55. Tag wurden die Ratten getötet, und die Größe des Ulcus wurde gemessen, dann wurde der relative therapeutische Effekt zu Glutamin berechnet und in Tabelle II aufgeführt. Das Verfahren der Ulcerierung und die Untersuchung des Effekts sind dieselben wie zuvor beschrieben.

Wie aus den Daten in der Tabelle I und in der Tabelle II offensichtlich wird, ist von den erfindungsge-

bo mäßen Tyrosinderivaten zu erwarten, daß sie bei menschlichen gastrischen Ulcera einen bemerkenswerten Effekt aufweisen; insbesondere ist der Effekt gegenüber dem experimentellen chronischen Ulcus dem der bekannten Pharmazeutika überraschend überlegen.

Wenn die Tyrosinderivate zur Vermeidung oder zur Behandlung gastrischer Ulcera an Menschen verabreicht werden, kann die tägliche orale Dosis nor-

	25 57 145	6	Formel 1 Ri	η	A	Dosis, mg/kg/Tag	Relativer LD₅₀, g/kg therapeutischer Körpergewicht Effekt (Maus p. o.)	>4
5			H	O	—	200	1,76
	malerweise innerhalb des Bereichs von 200 bis daß sie bei den erfindungsgemäßen Tyrosinderivaten 1200 mg/Person, vorzugsweise 400 bis 800 mg/Person, über 4 g/kg Körpergewicht bei Mäusen und über liegen. 2 g/kg Körpergewicht bei Ratten liegt, wenn eine Hinsichtlich der akuten ToxizitHt wurde gefunden, orale Verabreichung durchgeführt wird.
Tabelle 1	H	O	-	200	1,29
Verbindungen der allgemeinen Ri						>4
CH₃O-/^	H	O	-	200	1,43
OCH₃
	H	O		2(K)	1,24	>4
CHjO	CH₃	!	-CH₂O-	200	1,03	>4
	H	1	-CH₂O-	200	1,81	>4
/ CH₃O	H	1	-CH₂O-	200	1,75
NH₂-^^						>4
O	CHj	I	-CH₂O-	200	0,98
CHj-^J^	H	I	-CH₂O-	200	1,14
CH₃O -O-	H	I	-CH₂O-	200	0,8!
CHjO	H	I	-CH₂O-	200	1,60	>4
CH₁O-^)-	H	1	-CH₂CH-	200	1,01
			OCHj

<^hV-				200 1000	0,30 1,00
o-				200	1,06
				200	0,37
Vergleichsverbindungen:
Glutamin
Gefarnal
Tyrosin

Tabelle II Verbindung

Dosis, tng/kg/Tag

Relativer

therapeutischer

Effekt

Verbindung der allgemeinen Formel 1

50

7,72

Vergleichsverbindungen

Glutamin Gefarnat

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstel lung der erfindungsgemäßen Verbindungen, und in den Beispielen liegen alle verwendeten Aminosäuren oder Dipeptide in ihren optisch aktiven L-Formcn vor oder sind hieraus hergestellt, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Man löst 3.2 g N-IC'yclohexyimethoxycarbonyl)-lyrosin in 30 ml Tetrahydrofuran. Zur Lösung gibt man 1.1 g Äthylchlorcarbonat und 1,0 g Triäthylamin unter Kühlen mit Eis und unter Rühren zu. Nachdem man die Mischung 10 Min. gerührt hat, werden die Niederschläge durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat gibt man zu einer Suspension von 1,0 g Natriumborhydrid und 10 ml Tetrahydrofuran, das mit Eis gekühlt ist. Die Mischung wird 2 Std. gerührt, dann mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und im Vakuum konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat und wäscht den Extrakt mit Wasser, trockne) und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat. Pctroläther kristallisiert, wobei man 2.3 g N-ICyclohexylmethoxycarbonyll-tyrosinol mit Schmelzpunkt 121 bis 126 C erhält.

Analyse C₁-H₂₅C)₁N:

Berechnet ... C 66.43. H 8,20. N 4.56%:
gefunden C 66.65, H 8.11. N 4.32%.

Beispiel 2

Man suspendiert 547 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran. Zur Suspension gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung 20 ml Tetrahydrofuranlösung, die 1,0 g N-(CyclohexylmethoxycarbonylHyrosin enthält und rührt die Mischung bei Raumtemperatur 2 Std. lang. Nach Zugabe von 5%iger Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung im Vakuum konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Den Rückstand löst man in Chloroform und unterwirft ihn der Säulenchromatographie mit 10 g Silikagel, wobei man 322 mg N-iCycIohexylmethoxycarbonylHyrosinol erhält.

1000	1,00	I 3
200	0,77	werden
	B e i s ρ i e
20 ml	Tetrahydrofuran

In 20 ml Tetrahydrofuran werden 10 ml einer 65%igen Toluollösung von Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung,

ίο die 1,0 g N-fCyclohexylmethoxycarbonylHyrosin enthält, unter Rühren und Kühlen mit Eis zu und rührt die Mischung bei Raumtemperatur 2 Std. lang. Nach Zugabe von 5%iger Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung mit Älhylacelal extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert, wobei man 410 mg N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosinol erhält.

B e i s ρ i e I 4

In 50 ml Tetrahydrofuran werden 1,0 g N-(C"yclohexylmethoxycarbonylMyrosin gelöst. Zur Lösung gibt man unter Rühren 380 mg Natriumborhydrid.

4ΐ Nach 10 Min. werden zur Mischung tropfenweise 15 ml Tetrahydrofuranlösung, die 1,45 ml Bortrifluoridätherat enthält, zugegeben. Die Mischung wird 20 Std. gerührt. Nach Zugabe von 3%iger Chlorwasscrstoffsäure wird die Mischung konzentriert und

•jo mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Den Rückstand löst man mit Chloroform und unterwirft ihn einer Säulenchromatographie mit 10 g Silikagel, wobei man das N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)- tyrosinol erhält.

Beispiel 5

In 15 ml Diglyme (Bis-{2-methoxyäthyl)-äther) löst man 1,0 g N-iCyclohexylmethoxycarbonylJ-tyrosin.

Zur Lösung gibt man 570 mg Natriumborhydrid und 50 ml Diglyme-Lösung, die 7 g wasserfreies Aluminiumchlorid enthält Die Mischung wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird die Reaktionsmischung im Vakuum kon-

b5 zentriert, und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene konzentriert. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat/Petroläther,

wobei man N-(Cyclohexylmcthoxycarbonyl)-tyrosinol erhält.

Gemäß derselben Arbeitsweise wie in Beispiel I werden die folgenden Tyrosinolderivate aus den entsprechenden Acyltyrosinen hergestellt.

Beispiel 6

N-(4-Melhoxybenzoyl)-lyrosinol, Ausbeule 55'Mi, Schmelzpunkt 181 bis !83"C.

Analyse C₁₇H₁₉O₄N: '"

Berechnet ... C 67,76, H 6.36, N 4,65%; gefunden .... C 67,44, H 6,51, N 4,73%.

B e i s ρ i e I 7

N-(2-Methoxybenzoy!)-tyrosinol, Ausbeute 70%, Schmelzpunkt 121 bis 122"C.

Analyse C₁₇H₁₉O₄N:

Berechnet ... C 67,76, H 6,36, N 4,65%; gefunden C 67,89, H 6,24, N 4,81 %.

Beispiel 8

N-(3,4,5-Trimethoxybenzoy I (-tyrosinol, Ausbeute 61%, Schmelzpunkt 112 bis 114"C.

Analyse C₁₉H₂₃O₆N:

Berechnet ... C 63,14, H 6,42, N 3,88%; gefunden C 63,24, H 6,54, N 4,01%.

B e i s ρ i e 1 9

N-(4-Chlorbenzoyl)-lyrosinol, Ausbeute 74%, Schmelzpunkt 183 bis 184 C.

Analyse C₁₆II₁₆OjNCI:

Berechnet ... C 62,85, H 5,27, N 4,58%; "

gefunden .... C 62,92, H 5,14, N 4,63%.

Beispiel 10

N-(2-Chlorbenzoyl)-lyrosinol, Ausbeute 82%, in amorphes Pulver.

Analyse C₁₆H₁₆OjNCI:

Berechnet ... C 62,85, H 5,27, N 4,58%:

gefunden C 62,54, H 5,53, N 4,67%.

Beispiel Il

N-(4-Aminobenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 45%, Schmelzpunkt 174 bis 177" C.

Analyse C₁₆H₁₈O₃N₂: ⁵⁽⁾

Berechnet ... C 67,11, H 6,34, N 9,78%; gefunden .... C 67,58, H 6,20, N 9,38%.

Beispiel 12

O-Methyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinol,Ausbeute 68%, Schmelzpunkt 99 bis 100°C.

Analyse C₁₈H₂₁O₄N:

Berechnet ... C 68,55, H 6,71, N 4,44%;

gefunden .... C 68,40, H 6,42, N 4,59%. „„

Beispiel 13

N - (4 - Methylbenzyloxycarbonyl) - tyrosinol, Ausbeute 68%, Schmelzpunkt 128 bis 129° C.

Analyse C₁₈H₂₁O₄N:

Berechnet ... C 68,55, H 6,72, N 4,44%; gefunden ... .^C 68,42, H 6,54, N 4,71%.

Beispiel 14

N - (2 - Methylbenzyloxycarbonyl) - tyrosinol, Ausbeute 60%, Schmelzpunkt 78 bis 81 C.

Analyse C_1HH₂₁O₄N:

Berechnet ... C 68,55, H 6,72, N 4,44%; gefunden .... C 68,72, H 6,53, N 4,12%.

Beispiel 15

N-(4-Melhoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 68%, Schmelzpunkt 139 bis I4I"C.

Analyse CmH₂IO₅N:

Berechnet ... C 65,24, H 6,39, N 4,23%; gefunden .... C 65,31, H 6,11, N 4,47%.

[λ];;· -41,9 (Methanol).

Beispiel 16

O - Methyl - N - (3,4 - dimethoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 70%, Schmelzpunkt 97 bis 98'C.
Analyse C₂₀H₂₅O₆N:

Berechnet ... C 63,98, H 6,71, N 3,73%; gefunden .... C 63,72, H 6,94, N 3,53%.

Beispiel 17

N-(4-Fluorbcnzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 61%, Schmelzpunkt 114 bis 116"C. Analyse C₁₇H₁₁₁O₄NF:

Berechnet ... C 63,94, H 5,68, N 4,39%; gerunden .... C 63,61, H 5,24, N 4,58%.

Beispiel 18

N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 78%, Schmelzpunkt 139 bis 141 "C.

Analyse C₁₇H₁₈O₄NCI:
Berechnet ... C 60,80, H 5,40, N 4,17%; gefunden .... C 60,99, H 5,25, N 4,48%.

Beispiel 19

N-(*-Methoxy-//-phenylpropionyl)-tyrosinol, Ausbeute 65%, Schmelzpunkt 139 bis 141"C.

Analyse Ci₉H₂₃O₄N:

Berechnet ... C 69,28, H 7,04, N 4,25%; gefunden C 69,01, H 7,41, N 4,05%.

Beispiel 20

In 150 ml 50%igem wäßrigem Methanol werden 13,1 g Natriumborhydrid unter Rühren und Kühlen mit Eis versetzt. Zur Mischung gibt man tropfenweise 250 ml Methanollösung, die 26,5 g Methyl-N-(4-methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinat enthält Die Mischung wird unter Kühlen mit Eis 2 Std. und bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt. Nach dem Neutralisieren mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure wird die Mischung im Vakuum konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert, wobei man 17,9 g N-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinoI erhält Ausbeute 74%; Schmelzpunkt 128 bis 129⁰C.

r fr	Analyse Ci₈H₂₁C Berechnet ...	C	68,55	U	6 7?	N	4,44%;
I* J (' ι f t	gefunden ....	C	68,51	H	6 84	N	4,29%.
I			H

Nach der in Beispiel 20 angegebenen Arbeitsweise wurden weiterhin die nachfolgenden Tyrosinolderivate aus dem entsprechenden Tyrosinester in den angegebenen Ausbeuten hergestellt:

Tyrosinolderivat

Ausbeule

N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol 48%

N-(2-Methoxybenzoyl)-tyrosinol 76%

N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-tyrosinol 65%

N-{4-Ch!orbenzoyl)-tyrosino! 88%

N-(2-Chlorbenzoyl)-tyrosinol 91 %

N-(4-Aminobenzoy!)-tyrosinol 60%>

O-Methyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinol 80%

N-(2-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol 50% N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-

tyrosinol 63'Vu O-Methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyloxy-

carbonylMyrosinol 76%

N-(4-Fluorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol 67%.

N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol 83 %

N-(Cyclohexylmethoxycarbonyl)-tyrosinol 79% N-(\-Mcthoxy-/<-phenylpropionyl)-

tyrosinol 79%

Beispiel 21

In 30 ml Tetrahydrofuran werden 1,0 g Methyl-N-(4-chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinat gelöst. Zur Lösung gibt man 280 mg Nalriumaluminiumhydrid unter Rühren in kleinen Anteilen zu und rührt die Mischung 2 Std. Nach Zugabe von 50 ml 1 η Chlorwasserstoffsäurc wird die Mischung im Vakuum konzentriert. Den Rückstand extrahiert man mit Äthylacelat und wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert, wobei man 610 mg N-^ChlorbenzyloxycarbonyO-tyrosinol in einer Ausbeute von 66% erhält.

Beispiel 22

In 30 ml Tetrahydrofuran werden 1,0 g Methyl-N - (4 - chlorbenzyloxycarbonyl) - tyrosinat gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise 10 ml Tetrahydrofuranlösung, die 4,2 ml Natriumdihydro-bis-(2-methoxy)-aluminat (65%ige Toluollösung) enthält, unter Rühren und Kühlen mit Eis zu. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Std. gerührt. Nach Zugabe von 200 ml 3%iger Chlorwasserstoffsäure wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene konzentriert. Den Rückstand löst man in Chloroform und unterwirft ihn einer Säulenchromatographie auf 10 g SiIikagel, wobei man 509 mg N-i^Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol in einer Ausbeute von 56% erhält.

Beispiel 23

Gemäß derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 20 wird das N-(4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol in einer Ausbeute von 95% hergestellt

Beispiel 24

In einer Mischung von 10 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat werden 1,6 g Tyrosinol gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise 2 g 2-Methylbenzyloxycarbonylchlorid und 10 ml einer Wasserlösung, die 1,3 g Natriumcarbonat enthält, abwechselnd unter Rühren und Kühlen mit Eis zu. Nachdem man 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt hat, wird die Äthylacetatschicht gesamnelt und mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure, anschließend mit Wasser, gewaschen. Die Schicht wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat/Petroläther, wobei man 2,2 g N-(2-MethylbenzyloxycarbonylMyrosinol mit Schmelzpunkt 78 bis 81' ¹C erhält. Ausbeute 70%.

Analyse C_1BH₂₁O₄N:

Berechnet ... C 68,55, H 6,72, N 4,44%; gefunden .... C 68,88, H 6,84, N 4,42%.

Gemäß derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 38 werden die nachfolgenden Tyrosinolderivate aus dem entsprechenden Chlorid hergestellt.

Beispiel 25

N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 54%, Schmelzpunkt 181 bis 183" C.
Analyse C₁₇H₁₉O₄N:

Berechnet ... C 67,76, H 6,36. N 4,65%; gerunden .... C 67,43, H 6,54, N 4,81%.

Beispiel 26

N-(2-Mcthoxybenzoyl)-tyrosinol, Ausbeute 62%, Schmelzpunkt 121 bis 122 C.
Analyse C₁₇H₁₉O₄N:

Berechnet ... C 67.76, H 6,36, N 4,65%; gefunden .... C 68,60, H 6,58, N 4,38%.

Beispiel 27

N-(3,4,5-Trimcthoxybcnzoyl)-tyrosinol. Ausbeute 50%, Schmelzpunkt 112 bis 114° C. Analyse C₁₉H_2-1O₆N:

Berechnet ... C 63,14, H 6,42, N 3,88%; gefunden .... C 62,89, H 6,31, N 3,98%.

Beispiel 28

N - (4 - Chlorbenzoyl) - tyrosinol, Ausbeute 72%, Schmelzpunkt 183 bis 184°C.

Analyse C₁₆H₁₆O₃NCl:

Berechnet ... C 62,85, H 5,27, N 4,58%; gefunden .... C 62,53, H 5,58, N 4,29%.

Beispiel 29

N - (2 - Chlorbenzoyl) - tyrosinol, Ausbeute 78%, amorphes Pulver.

Analyse Q₆Hj₆O₃NCl:

Berechnet ... C 62,85, H 5,27, N 4,58%; gefunden .... C 63,03, H 5,11, N 4,81 %.

Beispiel 30

N - (4 - Aminobenzoyl) - tyrosinol, Ausbeute 52%, Schmelzpunkt 174 bis 177° C.

Analyse C₁₆H₁₈O₃N₂:

Berechnet ... C 67,11, H 6,34, N 9,78%; gefunden .... C 67,45, H 6,01, N 9,52'/,,.

Beispiel 31

O - Methyl - N - benzyloxycarbonyl - tyrosinol, Ausbeute 78%, Schmelzpunkt 99 bis 100"C.

Analyse Ci₈H₂₁O₄N:

Berechnet ... C 68,55, H 6,71, N 4,44%; gefunden C 68,21, H 6,91, N 4,30%.

Beispiel 32

N - (4 - Methylbenzyloxycarbonyl) - tyrosinol, Ausbeute 53%, Schmelzpunkt 128 bis 129° C. Analyse C₁₈H₂₁O₄N:

Berechnet ... C 68,55, H 6,72, N 4,44%;

gefunden C 68,29, H 6,88, N 4,21 %.

Beispiel 33

N - (4- Methoxybenzyloxycarbonyl) - tyrosinol, Ausbeute 42%, Schmelzpunkt 139 bis 141 C.

Analyse C₁₈H₂₁O₅N:

Berechnet ... C 65,24, H 6,39, N 4,23%: gefunden C 65,01, H 6,58, N 4,52%.

HS¹ -41,9° (Methanol).

Beispiel 34

O - Methyl - N - (3,4 - dimethoxybenzyloxycarbonylHyrosinol, Ausbeute 39%, Schmelzpunkt 97 bis 98° C.

Analyse C₂₀H₂₅O₆N:

Berechnet ... C 63,98, H 6,71, N 3.73%; gefunden .... C 63,62, H 6,99, N 3,50%.

Beispiel 35

N-(4-Fluorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 59%, Schmelzpunkt 114 bis 116° C.

Analyse C₁₀H₁₃O₄NF:

Berechnet ... C 63,94, H 5,68, N 4,39%: gefunden C 63,68, H 5,91, N 4,43%.

Beispiel 36

N-l4-Chlorbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol, Ausbeute 66%, Schmelzpunkt 139 bis 141° C.

Analyse C₁₇H₁₈O₄NCi:

Berechnet ... C 60,80, H 5,40, N 4,17%;
gefunden .... C 60,55, H 5,62, N 4,01 %.

Beispiel 37

N - (Cyclohexylmethoxycarbonyl) - tyrosinol, Ausbeute 08%, Schmelzpunkt 121 bis 126°C.

Analyse C₁₇H₂₅O₄N:

Berechnet ... C 66,43, H 8,20, N 4,56%;
gefunden C 66,09, H 8,42, N 4,81 %.

Beispiel 38

N (\-Methoxy-/*-phenylpropionyl)-tyrosinol, Ausbeute 61 %, Schmelzpunkt 139 bis 141 "C.

Analyse C₁₉H₂₃O₄N:

Beiechnet ... C 69,28, H 7,04, N 4,25%;
gefunden C 69,42, H 6,87, N 4,33%.

Beispiel 39

In einer Mischung aus 80 ml Äthanol und 30 mi Pyridin werden 6,54 g Methyl-N-(3,4-dimethoxybcnzyloxycarbonylj-tyrosinat gelöst. Zur Lösung gibt man 4,41 g Kalziumchloriddihydrat. Dann wird die Mischung mit 2,27 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Die erhaltene Mischung wird 3 Std. gerührt und mit 3%iger Chlorwasserstoff ure neutralisiert. Nach Zugabe von 250 ml Wasser wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockene. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 3,82 g N-(3,4-DimethoxybenzyloxycarbonylHyrosinol erhält.

Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man kleine Nadeln mit Schmelzpunkt 152 bis 155" C erhält.

Analyse C₁₉H₂₃NO₆:

Berechnet ... C 63,14, H 6,42, N 3,88%;
gefunden C 63,30, H 6,29, N 3,99%.

Claims

Patentansprüche:

1. Tyrosin-Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂-/~\—OR₂
Ri-(A)_n-CONHCHCH₂OH

und deren Salze, worin

R₁ für eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit mindestens einer Methyl-, Methoxy-, Halogen- oder Aminogmppe substituiert ist, oder für eine Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptangruppe steht,

R₂ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, A Tür -CH₂O- oder -CH₂CH(OCHj)-steht und

η die Bedeutung Null oder eins besitzt, mit Ausnahme von N-(Benzyloxycarbonyl)-tyrosinol.

2. N-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-tyrosinol.

3. N-iCyclohexylmethoxycarbonylJ-tyrosinol.

4. N-(4-Methoxybenzoyl)-tyrosinol.

5. N-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-tyrosinol.

6. N-(4-Methylbenzyloxycarbonyl)-tyrosinol.

7. N-(2-Methoxybenzoyl)-tyrosinol.

8. N-(4-Aminobenzoyl)-tyrosinol.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

mit einer Verbindung der Formel