NO148488B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive acyl-benzimidazol-2-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive acyl-benzimidazol-2-derivaterInfo
- Publication number
- NO148488B NO148488B NO772962A NO772962A NO148488B NO 148488 B NO148488 B NO 148488B NO 772962 A NO772962 A NO 772962A NO 772962 A NO772962 A NO 772962A NO 148488 B NO148488 B NO 148488B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- carbon dioxide
- dimethylphenyl
- preparation
- anthranilic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 17
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 17
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 description 3
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- RTAYVMMFHJMXQP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(methylamino)benzamide Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C RTAYVMMFHJMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelse N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre og salter av denne syre.
Foreliggende oppfinnelse angår en
fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelse N-(2,3-di-methylfenyl)-anthranilsyre med formelen:
og salter av denne syre. N- (2,3-dimethylf enyl) -anthranilsyre oppviser anti-inflammatorisk virkning i lavere doser enn lignende forbindelser som er kjent på området. Således oppviser N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre anti-inflammatorisk virkning i doser betydelig lavere enn 12 mg/kg ved standardmetoden for bestemmelse av beskyttelsen av mar-svin mot ultrafiolett bestråling, mens f. eks. den beslektede forbindelse N-methyl-anthranilsyre-dimethylamid, som er beskrevet i tysk patentskrift 1 091 120, ved samme standardmetode er uvirksom i doser på 200 mg/kg. Det karakteristiske hovedtrekk ved oppfinnelsen er at man omsetter en metall-difenylamin-forbindelse med den generelle formel:
(i hvilken M og M' er like eller forskjellige og betegner et alkalimetall.fortrinnsvis lithium, eller -MgCl, -MgBr eller -MgJ) med carbondioxyd under praktisk talt vannfri betingelser, fortrinnsvis med carbondioxyd i overskudd og i et inert organisk oppløsningsmiddel som ikke inneholder hydroxylgrupper, rried påfølgende omsetning av det herved erholdte mellom-produkt med en syre, hvorpå man, om ønsket, overfører den således erholdte N-(2,3-dimethylf enyl)-anthranilsyre til et salt ved behandling med en base.
Omsetningen mellom metall-difenylamin-forbindelsen og carbondioxyd utfø-res fordelaktig i et inert hydroxylfritt organisk oppløsningsmiddel som diethylet-her, dipropylether, dibutylether, tetrahydrofuran, n-heptan, petrolether, benzen eller toluen.
Den temperatur som anvendes ved denne reaksjon, er ikke kritisk. I alminnelighet utføres reaksjonen ved romtemperatur (ca. 25°C) eller ved en lavere temperatur.
De relative mengder av reaksjonskom-ponentene er heller ikke særlig kritisk. Av økonomiske grunner og med henblikk på oppnåelsen av maksimale utbytter anven-der man i alminnelighet et overskudd av carbondioxyd. Carbondioxydet kan tilføres reaksjonsblandingen i gassformig tilstand eller dannes in situ, f. eks. fra fast carbondioxyd.
Metall-difenylamin-forbindelsen kan tilsettes til reaksjonsblandingen eller dannes in situ og anvendes uten isolering eller rensning. Sistnevnte fremgangsmåte foretrekkes da den er den letteste arbeids-måte.
Som ovenfor nevnt, omsettes mellomproduktet fra reaksjonen med en syre. For dette formål kan der anvendes mange forskjellige syrer. Det foretrekkes å anvende mineralsyrer som saltsyre, hydrogenbro-mid, fosforsyre og svovelsyre, men lett til-gjengelige og billige organiske syrer som eddiksyre kan anvendes med like godt re-sultat. Surgj øringen utføres fortrinnsvis under vandige betingelser ved å behandle en vandig oppløsning av mellomproduktet med syren, men kan også utføres under vannfri betingelser, om så ønskes. Når der er anvendt et overskudd av carbondioxyd i carboniseringstrinnet, overføres ved surgj øringen ikke alene carbonylgruppen i fenylringen til den fri syre, men carboxyl-gruppen på amino-nitrogenatomet frigjøres også idet denne samtidig taper carbondioxyd som det fremgår av følgende reak-sjonsskjema:
De foretrukne metoder til å utføre dette trinn omfatter fordampning av opp-løsningsmidlet fra carboniseringsreak-sjonsblandingen, oppløsning av mellomproduktet som herved erholdes i vann og surgj øring av oppløsningen, eller ekstraksjon av mellomproduktet fra carbonise-ringsreaksjonsblandingen med vann og surgj øring av det herved erholdte vandige ekstrakt.
N-(2,3-dimethylf enyl)-anthranilsy-ren kan, om så ønskes, overføres til et salt ved behandling med en anorganisk eller organisk base som et alkalimetallbikarbo-nat, et alkalikarbonat, et alkalimetall-hydroxyd, et alkalimetallalkoholat, et jord-alkalimetallhydroxyd, ammoniakk, et di-alkylamin eller lignende.
N- (2,3-dimethylf enyl) -anthranilsy-ren og denne syres i farmasøytisk henseen-de aksepterbare salter er av verdi i medi-sinen til lindring av smerter og til å ned-sette symptomer som er forbundet med reumatiske og arthritiske lidelser samt andre inflammatoriske tilstander. Disse stoffer er effektive ved oral anvendelse.
I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.
Eksempel 1.
5 g 2-brom-2',3'-dimethyldifenylamin i 25 ml vannfri ether tilsettes til en oppløs-
ning som inneholder magnesium og ethyl-magnesiumbromid (fremstilt fra 2,75 g ethylbromid og 2,3 g magnesiumspån i 85 ml vannfri ether). Den erholdte blanding oppvarmes under tilbakeløpskjøling og om-røring i nitrogenatmosfære natten over. Derpå avdestilleres mesteparten av ethe-ren fra blandingen som inneholder N-magnesiumbromidet av 2-brom-2',3'-dimethyldifenylamin og magnesium. Der tilsettes så 70 ml vannfri tetrahydrofuran, hvorpå
blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 16 timer hvorpå den avkjøles.
Denne blanding som inneholder N-magnesiumbromidet av 2-(2',3'-dimethyl-anilin)-fenylmagnesiumbromid, helles på 200 g knust fast carbondioxyd. Den herved erholdte blanding fortynnes med en liten mengde tørr ether, hvorpå man lar dens temperatur stige til romtemperatur. Opp-løsningsmidlet avdestilleres derpå fra reaksjonsblandingen som inneholder dibrom-magnesium-2',3'-dimethyldifenylamin-2,N-dicarboxylat, og residuet oppløses i fortynnet natriumhydroxydoppløsning. Den erholdte oppløsning rystes med ether, etherskiktet kastes vekk og den vandige oppløsning surgj øres med fortynnet saltsyre. Den N-(2,3-dimethylfenyl)-anthranilsyre som herved skiller seg ut, oppsamles og omkrystalliseres fra vandig ethanol. Produktets smeltepunkt er 229—230°C (brusning).
Eksempel 2.
5 g 2'-brom-2,3-dimethyldifenylamin i 85 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes til en oppløsning som inneholder magnesium og ethyl-magnesiumbromid (fremstilt fra 2,75 g ethylbromid og 2,3 g magnesiumspån i 100 ml tørr tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling natten over i nitrogenatmosfære, hvorpå den avkjøles.
Den herved erholdte blanding som inneholder N-magnesiumbromidet av 2,(2', 3'-dimethylanilin)-fenylmagnesiumbro-mid helles på 200 g knust fast carbondioxyd. Reaksjonsblandingen fortynnes så med en liten 'mengde tørr ether hvorpå man lar dens temperatur stige til romtemperatur. Derefter fjernes de organiske opp-løsningsmidler ved avdestillasjon,' residuet oppløses i varmt vann eller i fortynnet natriumhydroxydoppløsning og den erholdte oppløsning ekstraheres med ether. Den vandige oppløsning surgj øres så med fortynnet svovelsyre og N-(2,3-dimethyl-fenyl)-anthranilsyren som herved dannes, oppsamles og omkrystalliseres fra vandig ethanol. Produktets smeltepunkt er 229— 230°C (brusning).
I stedet for å anvende fast carbondioxyd i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan man lede et overskudd av tørr gassformig carbondioxyd gjennom oppløs-ningen av magnesiumbromid-utgangsmaterialet i løpet av flere timer mens man av-kjøler reaksjonsblandingen i isbad. Man lar så reaksjonsblandingens temperatur stige til romtemperatur og går derefter frem således som ovenfor beskrevet.
Eksempel 3. 10 g 2-brom, 2',3'-dimethyldifenylamin i 75 ml vannfri ether tilsettes til 3 ml av en kold 23,6 pst.'s oppløsning av butyllitium i n-heptan i en atmosfære bestående av tørr nitrogen. Den erholdte blanding ora-røres ved 0°C i 1 time, hvorved man får det ønskede N-litium 2-(2',3'-dimethylanilin)-fenyllitium i oppløst tilstand.
Oppløsningen som inneholder N-litium-2- (2',3'-dimethylanilin) -f enyllitium, helles på 150 g knust fast carbondioxyd hvorpå man lar reaksjonsblandingens temperatur stige til romtemperatur. Det erholdte diltium-2',3'-dimethyldifenylamin-2,N-dicarboxylat skilles fra reaksjonsblandingen ved ekstraksjon med vann eller fortynnet natriumhydroxydoppløsning og den vandige oppløsning surgj øres med konsentrert saltsyre. Den herved erholdte N- (2,3-dimethylf enyl) -anthranilsyre oppsamles og omkrystalliseres fra vandig ethanol. Produktets smeltepunkt er 229—230°C (brusning).
I stedet for å anvende fast carbondioxyd i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan man lede et overskudd av tørr gassformig carbondioxyd inn i oppløsnin-gen av litium-utgangsmaterialet i heptan og ether.
Natriumsaltet av N-(2,3-dimethylfe-nyl)-anthranilsyren kan fremstilles ved å oppløse denne syre i ethanol, tilsette den erholdte oppløsning en ekvivalent natri-umhydroxyd oppløst i vann eller alkohol og fordampe blandingen i vakuum. Andre salter som kalsiumsaltet kan fremstilles på samme måte under anvendelse av det passende metallhydroxyd.
De metall-difenylamin-forbindelser som anvendes som utgangsmateriale i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles på flere forskjellige måter. Således er fremgangsmåter til fremstilling av disse forbindelser beskrevet i de foregå-ende utførelseseksempler. De utgangsma-terialer i hvilke M og M' er forskjellige, kan fremstilles ved å omsette et 2-halogen-2',3'-dimethyldifenylamin, fortrinnsvis 2-brom-2',3'-dimethyldifenylamin med et alkalimetallamid, som kaliumamid, i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, inndampe blandingen for å fjerne ammoniakk, fortynne med tetrahydrofuran og derpå omsette det erholdte N-alkalimetall-2-brom-2',3'-dimethyldifenylamin med magnesium, hvorved man får et N-alkalimetall-2- (2',3'-dimethylanilin) -f enyl-magnesiumhalogenid, eller med butyllitium, hvorved man får et N-alkalimetall-2-(2',3'-dimethylanilin)-fenyllitium.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av den terapeutisk virksomme forbindelse N-(2,3-dimethylf enyl)-anthranilsyre og salter av denne syre, karakterisert ved at man omsetter en metall-difenylamin-forbindelse med den generelle formel:(i hvilken M og M' er like eller forskjellige og betegner et alkalimetall, fortrinnsvis lithium, eller -MgCl, -MgBr eller -MgJ) med carbondioxyd under praktisk talt vannfri betingelser, fortrinnsvis med carbondioxyd i overskudd og i et inert organisk oppløsningsmiddel som ikke inneholder hydroxylgrupper, men påfølgende omsetning av det herved erholdte mellompro- dukt med en syre, hvorpå man, om ønsket, overfører den således erholdte N-(2,3-dimethylf enyl)-anthranilsyre til et salt ved behandling med en base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU75684A LU75684A1 (no) | 1976-08-27 | 1976-08-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO772962L NO772962L (no) | 1978-02-28 |
| NO148488B true NO148488B (no) | 1983-07-11 |
| NO148488C NO148488C (no) | 1983-10-19 |
Family
ID=19728336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772962A NO148488C (no) | 1976-08-27 | 1977-08-26 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive acyl-benzimidazol-2-derivater |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4141982A (no) |
| JP (1) | JPS5328172A (no) |
| AR (6) | AR224610A1 (no) |
| AT (1) | AT359060B (no) |
| AU (1) | AU517209B2 (no) |
| BE (1) | BE858157A (no) |
| CA (1) | CA1098526A (no) |
| CH (8) | CH631973A5 (no) |
| DD (1) | DD132735A5 (no) |
| DE (1) | DE2737462A1 (no) |
| DK (1) | DK381277A (no) |
| ES (7) | ES461906A1 (no) |
| FI (1) | FI68230C (no) |
| FR (1) | FR2362841A1 (no) |
| GB (2) | GB1595914A (no) |
| GR (1) | GR72908B (no) |
| HK (1) | HK93784A (no) |
| HU (2) | HU186765B (no) |
| IE (1) | IE45665B1 (no) |
| IL (1) | IL52820A (no) |
| LU (1) | LU75684A1 (no) |
| MY (1) | MY8500936A (no) |
| NL (1) | NL7709471A (no) |
| NO (1) | NO148488C (no) |
| NZ (1) | NZ185035A (no) |
| OA (1) | OA05753A (no) |
| PL (4) | PL105527B1 (no) |
| PT (1) | PT66947B (no) |
| SE (1) | SE434397B (no) |
| SG (1) | SG70784G (no) |
| SU (7) | SU882410A3 (no) |
| ZA (1) | ZA775182B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4312873A (en) * | 1978-09-29 | 1982-01-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US4322431A (en) * | 1979-02-09 | 1982-03-30 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical preparations containing benzimidazole 2-derivatives |
| US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
| DE3772966D1 (de) * | 1987-02-03 | 1991-10-17 | Grace W R & Co | Biozide. |
| JPH04197628A (ja) * | 1990-11-28 | 1992-07-17 | Sekisui Chem Co Ltd | 壁パネルの製造方法 |
| US5216003A (en) * | 1992-01-02 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury |
| FR2751649B1 (fr) * | 1996-07-26 | 1998-08-28 | Adir | Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US9663703B2 (en) | 2014-04-25 | 2017-05-30 | James George Clements | Method and compositions for enhanced oil recovery |
| CN109467512B (zh) * | 2018-12-18 | 2021-06-08 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种3,4-二氨基-二苯甲酮的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB766749A (en) | 1954-01-11 | 1957-01-23 | Aschaffenburger Zellstoffwerke | Benzimidazole cobalamines and process for their preparation and separation |
| US3318889A (en) * | 1963-10-14 | 1967-05-09 | S B Penick & Company | 2-benzimidazole carbamates |
| DE1923481A1 (de) * | 1969-05-08 | 1970-11-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Amiden und Estern der 1-Hydroxy-benzimidazol-2-carbonsaeure |
| NL7013343A (no) * | 1969-09-26 | 1971-03-30 | ||
| BE759237A (fr) * | 1969-11-21 | 1971-05-01 | Montedison Spa | Procede de preparation d'amides a partir de composes heterocycliques azotes |
| BE792402A (fr) * | 1971-12-07 | 1973-06-07 | Ciba Geigy | Composes heterocycliques azotes et medicaments anthelminthiqueset antimicrobiens qui en contiennent |
| US4026936A (en) * | 1975-08-07 | 1977-05-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates |
-
1976
- 1976-08-27 LU LU75684A patent/LU75684A1/xx unknown
-
1977
- 1977-08-01 HU HU811133A patent/HU186765B/hu unknown
- 1977-08-01 HU HU77CI1761A patent/HU180700B/hu unknown
- 1977-08-18 US US05/825,630 patent/US4141982A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-19 DE DE19772737462 patent/DE2737462A1/de not_active Ceased
- 1977-08-22 PT PT66947A patent/PT66947B/pt unknown
- 1977-08-23 DD DD7700200697A patent/DD132735A5/xx unknown
- 1977-08-24 OA OA56266A patent/OA05753A/xx unknown
- 1977-08-25 PL PL1977200449A patent/PL105527B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-08-25 CH CH1040177A patent/CH631973A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-25 FI FI772521A patent/FI68230C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-25 CA CA285,456A patent/CA1098526A/en not_active Expired
- 1977-08-25 PL PL1977206452A patent/PL108853B1/pl unknown
- 1977-08-25 GB GB17219/80A patent/GB1595914A/en not_active Expired
- 1977-08-25 GB GB35710/77A patent/GB1595913A/en not_active Expired
- 1977-08-25 IL IL52820A patent/IL52820A/xx unknown
- 1977-08-25 PL PL1977211468A patent/PL110215B1/pl unknown
- 1977-08-25 FR FR7725938A patent/FR2362841A1/fr active Granted
- 1977-08-25 PL PL1977213906A patent/PL112665B1/pl unknown
- 1977-08-26 ZA ZA00775182A patent/ZA775182B/xx unknown
- 1977-08-26 ES ES461906A patent/ES461906A1/es not_active Expired
- 1977-08-26 AT AT620677A patent/AT359060B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 NO NO772962A patent/NO148488C/no unknown
- 1977-08-26 DK DK381277A patent/DK381277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-08-26 NZ NZ185035A patent/NZ185035A/xx unknown
- 1977-08-26 GR GR54237A patent/GR72908B/el unknown
- 1977-08-26 IE IE1779/77A patent/IE45665B1/en unknown
- 1977-08-26 AU AU28255/77A patent/AU517209B2/en not_active Expired
- 1977-08-26 SU SU772513755A patent/SU882410A3/ru active
- 1977-08-26 NL NL7709471A patent/NL7709471A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-26 SE SE7709615A patent/SE434397B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 BE BE180470A patent/BE858157A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-27 JP JP10312777A patent/JPS5328172A/ja active Granted
- 1977-08-29 AR AR268986A patent/AR224610A1/es active
-
1978
- 1978-06-26 SU SU782627856A patent/SU745365A3/ru active
- 1978-07-13 ES ES471688A patent/ES471688A1/es not_active Expired
- 1978-07-13 ES ES471687A patent/ES471687A1/es not_active Expired
- 1978-07-13 ES ES471686A patent/ES471686A1/es not_active Expired
- 1978-07-13 ES ES471690A patent/ES471690A1/es not_active Expired
- 1978-07-13 ES ES471689A patent/ES471689A1/es not_active Expired
- 1978-11-16 SU SU782685604A patent/SU923368A3/ru active
- 1978-11-16 SU SU782685606A patent/SU831074A3/ru active
- 1978-11-16 SU SU782685605A patent/SU843744A3/ru active
- 1978-11-20 US US05/962,426 patent/US4213993A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-15 SU SU792708672A patent/SU888819A3/ru active
- 1979-01-15 SU SU792707652A patent/SU784766A3/ru active
- 1979-01-18 AR AR275220A patent/AR231536A1/es active
- 1979-01-18 AR AR275221A patent/AR225889A1/es active
- 1979-01-18 AR AR275222A patent/AR227621A1/es active
- 1979-01-18 AR AR275219A patent/AR222318A1/es active
- 1979-01-18 AR AR275218A patent/AR230990A1/es active
- 1979-04-02 ES ES79479189A patent/ES8106706A1/es not_active Expired
- 1979-12-28 US US06/107,980 patent/US4344957A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-09-30 CH CH630581A patent/CH631974A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 CH CH630481A patent/CH632749A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 CH CH653681A patent/CH632253A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 CH CH653881A patent/CH631975A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-03-23 CH CH177582A patent/CH634305A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 CH CH455582A patent/CH637120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 CH CH455682A patent/CH637121A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-05 SG SG707/84A patent/SG70784G/en unknown
- 1984-11-29 HK HK937/84A patent/HK93784A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY936/85A patent/MY8500936A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO148496B (no) | Kopleinnretning til forbindelse av en foerste roerledning, saasom et undervanns-broennhode, med en annen roerledning, saasom et stigeroer | |
| Gottstein et al. | Dehydroabie tylamine. A New Resolving Agent1 | |
| JPS58164557A (ja) | 新規ピリジル化合物 | |
| NO148488B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive acyl-benzimidazol-2-derivater | |
| Holley et al. | 2-Azetidinone (β-propiolactam) | |
| NO150482B (no) | Mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk aktive antrakinon-derivater | |
| US4251543A (en) | 2-(p-Prenylphenyl)propionic acid | |
| US2456316A (en) | Method for producing alpha-ethylpiperonyl ethers | |
| US3159677A (en) | Fluorenamines and process for preparation thereof | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| GRUNDMANN et al. | Triazines. XVII. s-Triazine from s-Triazine-2, 4, 6-tricarbonic Acid | |
| RAPOPORT et al. | 1-Ketolilolidine and some of its reactions | |
| BERGMANN et al. | Fluorine-substituted 1, 2-benzanthracene and 3, 4-benzophenanthrene derivatives and related compounds | |
| Kagan et al. | A Novel Resolution of Pantolactone—The Synthesis of D (+)-Calcium Pantothenate1 | |
| Manning et al. | The Reaction of Nitrosyl Chloride with Acetophenone in Ethanol-Pyridine Solution1 | |
| Gilman et al. | Addition of Organolithium Compounds to the Azomethine Linkage of γ-Picoline and 6-Meth-oxyquinoline | |
| Swift | Nobiletin from the peel of the Valencia orange (Citrus sinensis L.) | |
| US3375278A (en) | 1, 1-bis(biphenylyl)-2-methyl-3-tertiary aminopropanols and salts thereof | |
| US4126625A (en) | Certain 5-substituted-3-methyl-2-benzofuran acetic acids | |
| Abramovitch et al. | TRYPTAMINES, CARBOLINES, AND RELATED COMPOUNDS: PART V. 3-(α-ALKYL-β-AMINOETHYL) INDOLES | |
| JPS62111966A (ja) | （±）−パニクリジンｂの製造方法 | |
| JPH0434967B2 (no) | ||
| NO137900B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive, basisk substituerte teofyllin-derivater | |
| Zelinski et al. | Pinacol Rearrangement of sym-p, p'-Dialkoxybenzopinacols | |
| JPS58172326A (ja) | ２，２−ジシクロヘキセニルプロパンの製法 |