PL110215B1

PL110215B1 - Method of producing new derivatives of benz-acylobenzimidazolyle-2

Info

Publication number: PL110215B1
Application number: PL1977211468A
Authority: PL
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1977-08-25
Publication date: 1980-07-31
Also published as: HK93784A; JPS5328172A; IL52820A; AT359060B; PL200449A1; AR230990A1; ES471687A1; BE858157A; AR222318A1; CA1098526A; DD132735A5; CH631974A5; FI68230B; HU186765B; LU75684A1; PL105527B1; US4213993A; HU180700B; ES471688A1; NO148488C

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benz-acylolbenziimidazoli- lui2 o wzorze 1, w którym R oznacza grupe kar¬ boksylowa, nizsza grupe aikolksykarbonyloiwa, gru¬ pe hydroksyimetylowa, nizsza grupe alkoksymety- lowa lub nizsza girujpe alkanoiloklsymetylowa, Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalki- lowy o 3—18 czlonach luib ewentualnie podstawio¬ ny nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylo- wa, grupa hydroksylowa i/lub chlorowcem rodnik fenylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy a Ph oznacza grupe l,,2Hfenylenowa, zawierajaca rodnik Ri—Ci(=0)— i ewentualnie dodatkowo podstawio- na przez nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe al- koksylowa, grupe hydroksylowa co najmniej 2 atomy wegla, jezeli sam Pin jest nie podstawiony a R2 oznacza rodnik etylowy i R stanowi grupe aceltoksymetylowa oraz soli ze zwiazkami o wzo¬ rze 1, wykazujacymi wlasciwosci solotwórcze.Rodniki i zwiazki okreslone przymiotnikiem nizsze zawieraja zwlaszcza co najwyzej 7, korzyst¬ nie co najwyzej 4, atomy wegla.Nizsza grupa ailkanoil oksymetylowa jest np. grupa acetoksymetyilowa, propionylolksymeitylowa, buityryloksymetylowa, izobutyryloksymeltylowa, wa- lerylaksymetylowa, kaproiloksyimetylowa lub pi- waloilloksymetyIowa. iNdzsza grupa alkoksyilowa oznacza np. grupe metoksylowa, etoksylowa, n^pnopyldksylowa, - izo- propyloksylowa, n-butyloksylowa luib n-hekisylo- ksylowa. Nizszym rodnikiem alkilowym jest np. rodnik metylowy, etylowy, n^propylowy, izopro¬ pylowy, nnbutyiowy, n^pentylowy, n-heksylowy luib n-heptylowy.Chlorowcem jest zwlaszcza chlorowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35, to jest fluor, chlor lub brom.Rodnik cykloalkilowy o 3—18 atomach wegla w pierscieniu stanowi np. rodnik cyklopropylowy; cyklopentylowy, cykloheksylowy, cyklohaptyflowy luib cyklooktylowy.Solami sa sole zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa, z zasadami. Taki¬ mi solami sa zwlaszcza farmakologicznie dopusz¬ czalne, nietoksyczne sole z zasadami, w szczegól¬ nosci sole metali alkalicznych luib metali ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe, magne¬ zowe lub wapniowe, nadto sole amoniowe z amo¬ niakiem luib aminami, korzystnie z nizszymi alki- loaminami luib z nizszymi hydroksyalkilioaiminami, np. z trójmeftyiloamina, trójettyloamina luib z dwu- lub trój-/i2-hydiroksyetylo/-aimina. Te nowe zwiaz¬ ki wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Wykazuja one zwlaszcza dzialania przeciwalergi- 25 czne, które mogly zostac stwierdzone np. na szczurach w dawkach okolo 0,03—ilO mig/ltog po podaniu dozylnym i w dawkach okolo 1—-100 mig^kg po podaniu doustnym w próbie biernej ainafilaksji na skórze ('odczyn PCA), która prze¬ prowadza sie analogicznie do metody opisanej 15 20 30 110 215110 215 3 4 przez Goose i Blaira w Iimimunology, tom 16, strona 749 (1969), parzy czyim bierna anaifilaksje na skórze wywoluje sie sposobem, opisanym przez Cvary'ego w Progr, Allergy, tom 5, strona 459 CldM). ¦ " - W tym badaniu modelowym np. w przypadku doustnego aplikowania substancji czynnej w daw¬ ce A mig/kg na okolo 15 minut przed czynnikiem liczailaijacym stwierdzono nastepujace wartosci za¬ hamowania odczynu PCA: kwas 5-touityrylo^6-metylobenzimidazdlokarboksy- lpwy^2: 34% (A=30); kwas S-ibuityirylo-iljeHdwumetylobenzimidazolokaT- boksylowy-i2: 57% ,(A=il); SHbutyiryio-lyendwumetylc^beaiizimiiidazoilokariboksy- lan-i2 sodowy: 60% (A= 1); kwas 5/6/-butyrylobenzimiidazol6kairtoksylo;wy-2: 45% (A=100); kwasr 5-butyryloH6Hmetylobenzimiidazolokairboksy- lann2 etylowy: 79% (A=d); /SHbutyrylo-l^ndwumetylolbenzimidazoiilo-a/Hmeita- nod: B6% (A=3); kwas 5Hbutyrylo-6-chloro-0.-meltylobenzimidazolo- karboksylowyH2: 50% (A=3); 2-etoksymetylo-tf-metylobenzimidazol: 71% (A=l); /5nbenzoi'lo-lnmetylobemimidazolilo-^Hmetanol: 41% (A=3); 5-butyrylOH6-me^oksy-lHnaetydotoenziimiidazol: 26% (A=3); 2Hacetoiksymetylo^5-ibu(tyrydo-^1,6Hdwumetyilobenz- imudazol: 79% (A=l); /l,i6Hdwiumetyio-5-izobutyry'lo^ tanol: 52% (A=;l); i [ly6HdwumeityloH5Vi2-meityaobuty!rylo/^benziniidazo- lilo-i2]Hmetaniol: 64% (A=il).Dzialanie przeciwalergiczne, zwlaszcza dzialanie powstrzymujace degranulacje, mozna w badaniu in vajtro stwierdzic za pomoca uwalniania hista¬ miny z komórek otrzewnej szczurów w zakresie dawkowania okolo 0,1^100 yugjml w przypadku immunologicznie indukowanego uwalniania (przy czym np. sa stosowane szczury zarazone Nippo- strongylus brasiliensis /i okolo 1,0—diOO jig/im-l) w przypadku chemicznie indukowanego uwalniania (przy czym wywoluje sie to np. za pomoca poli¬ meruN^nnaetoiksyifenyloetyflo^Hmetyloaminy). No¬ we zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku nadaja sie zatem do stosowania jako srod¬ ki hamujace reakcje alergiczne, np. do zapobie¬ gania i leczenia schorzen alergicznych, takdcih jak astma, zarówno nabyta jak i wrodzona, lub in¬ nych schorzen alergicznych, takich jak alergiczne Rhinitis np. goraczka sienna, Konjunkitiyis, lub alerigiczne Dermatitis, np. Urticaria lub egzemy.Sposobem wedlug wynalazku wytwainza sie szczególnie te zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa, albo oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa wykazujaca nizsza gru¬ pe alkoksylowa o co najwyzej 4 a/tomach wegla, grupe hydrokisymetylowa^ albo oznacza nizsza gru¬ pe alkoksymetylowa, wykazujaca nizsza grupe al¬ koksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupe metoksylowa lub etoksylowa, albo oznacza nizsza grupe alkanoiloksymetylowa, wykazujaca nizsza grupe alkanoiloksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, np. grupe acetoksylowa, propiony- loksylowa lub piwaloiloksylowa, Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n^propylowy, izo¬ propylowy, n-touitylowy, izobuitylowy, IH-trz.-ibuJty- Iowy, nipentylowy, neopentyiawy, n-neksylowy lub n-heptylowy, rodnik cykloalkilowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, np. rodnik cyklopropylo- wy lub cykloheksylowy, albo oznacza ewentual¬ nie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnikiem me¬ tylowym, nizsza grupa alkoksylowa o co najwy¬ zej 4 atomach wegla, np. grupa metoksylowa, i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 35, np. atomem chloru lub bromu, rod¬ nik fenylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik me¬ tylowy, a Ph oznacza rodnik l,2nfenylenowy, za¬ wierajacy rodnik o wzorze Ri—C(=0)— i ewen¬ tualnie dodatkowo podstawiony nizszym rodni¬ kiem alkilowym o co najwyzej 4 aitomach wegla, np. rodnikiem metylowym, nizsza grupa alkoksy- lowa o co najwyzej . 4 atomach wegla, np. grupa metoksylowa, i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 35, np: atomem chloru lub bromu, przy czym rodnik o wzorze Ri-^d(=Q)— zajmuje jakiekolwiek odpowiednie do podstawie¬ nia polozenia, korzystnie polozenie -4 i -5 rodnika 1,2-ffenylowego, pod warunkiem, iz RL wykazuje co/najmniej 2 atomy wegla, jezeli sam Ph jest nie podstawiony, R2 oznacza rodnik etylowy, a R stanowi grupe acetoksymetylowa, oraz sole, zwla¬ szcza farmakologicznie dopuszczalne sole z zasa¬ dami tych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przede wszystkim zwiazki o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa, albo oznacza niz¬ sza grupe alkoksykarbonylowa wykazujaca nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach we¬ gla, np. metoksylowa lub etoksylowa, albo ozna¬ cza nizsza grupe aikoksymetylowa, wykazujaca nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, np. metoksylowa lub etoksylowa, albo oznacza nizsza grupe alkanoiloksymetylowa wykazujaca nizsza grupe alkanoiloksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, np. acetoksylowa, R'i oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-lbutylowy, Illrz.-butylowy, n-pen- tylowy, n-iheksylowy lub n-neptylowy, albo ozna¬ cza rodnik cykloaiikiilowy o co najwyzej 6 atomach wegla w pierscieniu np. rodnik cyklopropyilowy lub cykloheksylowy, ailbo rodnik fenylowy, R'2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, np. grupe metoksylowa lub atom chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 35, np. atom chloru, przy czym rodnik o wzorze R'i—C- (=0)— i grupa R3, o ile grupa ta jest rózna od atomu wodoru, moga zajmowac dowolne z odpo¬ wiednich do podstawienia polozen, korzystnie po¬ lo 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60110215 5 6 iozenia-5 i -6 pierscienia benzimidazotowego, pod Warunkiem, iz R'i zawiera co najmniej dwa ato¬ my wegla, gdy R3 oznacza atom wodoru, R'2 ozna¬ cza rodnik etylowy, a R' oznacza grupe acetoksy- metylowa, oraz sole, zwlaszcza fairmakratoigicznie dopuszczalne sole z zasadami tych zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupa karboksy¬ lowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie zwiazki o wzorze la, w którymi R' ozna¬ cza grupe karboksylowa lub hydroksymetylowa, albo oznacza nizsza grupe alkoksyikairibonylowa lub alkoksyimetylowa, wykazujaca nizsza grupe alko- ksylowa o co najwyzeij 4 atomach welgla, np. me- toksylowa lub etoksylowa, R'i oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy o co najwyzej 7, korzystnie o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etyflowy, n-propylowy, izoipropylowy, n-foutylowy lub in-rz.nbultylowy, R'j oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy o co najwyzej 4 atomach weigia, np. rod¬ nik metylowy, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np rodnik metylowy, nizsza grupe aflikoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, w. grupe meto- ksylowa, lub atom chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 36, np. atom chloru, przy czym rod¬ nik ó wzorze R'i^G(=0)— i grupa R3, o ile gru¬ pa ta jest rózna od atomu wodoru, zajmuja ko¬ rzystnie polozenia-5 lub -6, pierscienia benzimi- dazolowego, oraz sole, zwlaszcza fiarrnalkoilolgicznie dopuszczalne sole z zasadami tych zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karboksy¬ lowa.'Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposo¬ bem, polegajacym wedluig wynalazku na tym, ze nowy zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub jego sól, poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem nizszego alkanolu w obecnosci zasady, i tak otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze 1, i/lub otrzymany wolny zwiazek solotwórczy ewentualnie prze¬ ksztalca sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lufo w inna sól.Reaktywnymi estrami nizszych alkanoli sa np. nizsze halogenki alkilu. Odpowiednimi zasadami sa np. alkoholany metali alkalicznych. Jako sole substnatów o wzorze 2 stosuje sie korzystnie sole addycyjne z kwaisaimi, takie jak ahlorowcowodor- ki, np. chlorowodorki zwiazków, w których R oznacza ewentualnie zeteryfakowana lufo zestiryfi- kbwana grupe hydiroksymetylowa, aOfoo sole z me¬ tali alkalicznych lub sole amoniowe, np. sole so¬ dowe, zwiazków w których R oznacza grupe kar¬ boksylowa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna przeksztalcac w znany sposób w inne zwiazki o wzorze 1.I tak w zwiazku o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe karboksylowa, mozna te grupe znanymi sposobami estryfilkacji przeksztalcac w zestryifiko- wana grupe karboksylowa. 1 tak mozna estryfi¬ kowac na drodze traktowania odlpowiednim zwiaz¬ kiem dwuazowym, takim jak nizszy dwuazoalkan, odpowiednim acetalem nizszego NyfrTndwualkilofor- mamidu, np. dwuetylowyim acetalem nizszego N,N- Hdwuallkiloformamidu, nip. dwuetyHowym acetalem N^N-dwumetyloformamidu lub metosiarczanem NJNHdwoimetyQoifioTmamidu, lufo sola oksoniowa taka jak nizszy czteroifluorofooran lub sze&cioflujo- rofosforan trójallkilooksoniowy, weglanem lub pi- roweglanem, np. ^piro/weglanem dwuetylowym, lub organicznym siarczynem lub fiosfoirynem, ta¬ kim jak nizszy siarczyn dwuaUkLlowy lub nizszy fosforyn trójalkilowy, w obecnosci odpowiedniego srodka kwasnego, takiego jak kwas p-taluenosul- fonowy, aillbo alkoholem w obecnosci odpowied¬ niego srodka kondensacyjnego, takiego jak srodek odwadniajacy, np. dwucykloheksyllokacbodwuimid, ailbo, w celu utworzenia nizszej grupy hydroksy- alkilowej, nizszym epoksyalkanem, np. tlenkiem etylenu.Ponadto zwiazek o wzorze 1, w którym karbo¬ ksylowa grupa R wystepuje w postaci soUi, np. w postaci soli metalu alkalicznego, takiej jak sól sodowa, mozna poddawac reakcji z reaktywnym estrem alkoholu, np. estrem mocnego kwasu, ta¬ kim jak odpowiedni haOogenek, np. chlorek, bro¬ mek lub jodek, lufo dwupodstawiony siarczan, albo zwiazek o wzorze 1, w którym wolna grupa kar¬ boksylowa R wystepuje w postaci bezwoKWka, korzystnie jako grupa chlorowcokarfoonylówa, np. chlorokaerbonyflowa, który mozna utworzyc np. na drodze traktowania zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R stanowi grupe karboksylowa, srodkiem chlorowcujacym, np. chlorek tiohyflu, nacina pod¬ dawac reakcji z alkoholanem metalu lufo z alko¬ holem w obecnosci zasady wiazacej kwas, otrzy¬ mujac tak zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza zestryfikowana grupe karboksylowa. Brzy tym ewentualnie obecne w odczynniku estryfiku¬ jacym podstawniki moga wystepowac w potttaci funkcyjnie przeksztalconej a nastepnie w zwiazku o wzorze 1, gdzie R stanowi rxxlstawiona nizsza grupe alkoksykanbonylowa, w której podstawniki wystepuja w funkcyjnie przeksztalconej postaci, moga byc uwodnione. I tak jako odczynnik estry¬ fikujacy mozna stosowac np. chlorek 2,3-epoksy- propylu a w otrzymanym eterze mozna nastep¬ nie 2,3-epofcsypropytlowe ugrupowanie R hydro- lazowac do zadanego ugrt^polwania 2,3-dwuhyidro- ksypropyloksyloweigo. Ponadto mozna w zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydro- ksymetylowa, przeprowadzac te grupe w znany siposób, np. na drodze reakcji ze srodkiem dlery- fikiKjacym, w zeteryftkowana grupe hydtroksytne- tylowa.Przykladowo srodkami eterytfikujacymi sa re¬ aktywne estry odpowiednich alkoholi, zwlaszcza ich estry z nieor^andicznymi kwasami, takimi Jak kwas cnloro-, brom- lub jodowodorowy lub kwas siarkowy, albo z organicznymi kwasami sulfono¬ wymi, np. z kwasem matamo-, benzenom, p-brsmo, benzeno- lufo p-toluenosultfonowym, pooadlto zwiazki epoksydowe wywodzace sie z odpowied¬ nich 1,2-dioli. Reakcja z omówionymi srodtaami eteryfikujacymi moze nastapic w znany sposób, przykladowo w obecnosci wodorku metalu alka¬ licznego lub alkoholanu metalu alkalicznego, np. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60110215 T 8 wodorku sodowego lub metanolanu sodowego, ailbo stosujac poddawany etaryfiifcacji zwiazek w po¬ staci ; soli, np. soli sodowej. Ponadto w zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza girupe hyidroksy- metylowa, estryfikuje sie te grupe w znany spo¬ sób, np. przez bezposrednia estryfikaeje odpo¬ wiednim'' kwasem karbolksylowym w obecnosci kwasu nieorganicznego, np. kwasu chlorowodoro¬ wego1 lub kwasu siarkowego, albo przez reakcje z reaktywna pochodna np. z bezwodnikiem, takimi jak bezwodnik lub chlorek, albo z estrem, taJkiih jak nizszy ester alkilowy lub ester p-nitrofenyio- wy -'lub ester 2,4-dwunitrofenyflowy, tego kwasu karboiksytowego, ewentualnie w obecnosci kwas¬ nego liib przede wszystkim » zasadowego srodka kondensacyjiniego, w przypadku reakcji z bezwod¬ nikiem kwasowym n^^^ w obecnosci pirydyny a w przypadku reakcji z ©starem — np. w obecnosci alkoholanu metalu alkalicznego, takiego' jak alko- hoilain sodowy lulb potasowy, przeprowadzajac w zestryiikowana grupe hydroksymetylowa R. Ete- ryi&kacje lub estryfikaeje grupy hydroksyimetylo- wej-imozna jednak przeprowadzic tak, ze grupe te najpierw w zmariy sposób poddaije sie reakcji z':np- trójbiromkieim fosforu lu'b chlorkiem tioiriydu, przeprowadzajac w grupe chloarowcometylowa, a nastapnie poddaje-'sie-'-reatecji z alkoholanem me¬ talu alkalicznego, np. z alkoholanem sodowym, odpowiedniego ¦ alkoholu, albo z sola metalu alka- Kczinego, np. z sola sodowa odpowiedniego kwasu jkarbbksyllowego.,.: Otrzymane wolne zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R stanowi grupe karboksylowa, mozna w znamy sposób przeprowadzac w sole, min. na dro¬ dze ttraktowania zasada lub sola odpowiedniego kwasu karbotesylowego, zazwyczaj w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalnilka.Otirzymane sole mozna w znany sposób prae- kszfta&caó • w, wolne zwiazki, np. na drodze trakto¬ wania ich kwasnymi odczyamikanii takimi jak fówasy nieorganiczne. / : !¦_ Zwiazki te, wlacznie z ich solami moga byc otrzymywane tez w^ postaci ich wodztenów lub moga zawierac i stosowany do kryisttalizacji roz¬ puszczalnik.-Wskutek scislych zwiazków miedzy nowymi zwiazkami w wolnej postaci i w postaci soli na¬ lezyr w poprzedniej i nastepnej czesci wynalazku pod okresleniem wolnych .zwiazków lulb ich soli rozumiec ewentualnie takze odpowiednie sole lub wolne zwiazki.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie' ko¬ rzystnie takie substraty, które prowadza do otrzy¬ mania zwiazków omówionych we wstepie opisu jakof szczególnie cenne.Suibstancje czynne ó wzorze lj wytworzone Sjpo- sobem wedlug wynalazku, oraz ich fairmakolo- gicznie dopuszczalne sole, stosuje sie; w prepara¬ tach ftarmaceutyeiznych. W przypadku tych pre¬ paratów farmaceutycznych chodzi o preparaty do dojalltowego, to jest doustnego, nosowego lub do- : odbitekzeigo, oraz pozajelitowego' lulb mdejscowe^ go podawania stalocieplnymi, zawierajace sama substancje- farmakologicznie czynna lulb lacznie z farmialtologlczalie dopuszczalnym nosnikiem. Dozo¬ wanie tej substancji czynnej zalezy od gatunku stalocieplnych, wieku i indywidualnego stanu pa¬ cjenta oraz od sposobu aplikowania. Te nowe pre¬ paraty farmaceutyczne zawieraja np. do okolo 95%, korzystnie okolo 5—90%, tej substancji czyn¬ nej. Nowe prearaty farmaceutyczne wystepuja np, w takich dawkach jednostkowych, jak drazetki, tabletki, kapsulki lub czopki, oraz ampulki, nadto preparaty do inhalacji, a ponadto fairmaceuitycane preparaty dajace sie stosowac miejscowo i lokal¬ nie (np.. do insuflacijd).Nowe preparaty farmaceutyczne sporzadza sie w znany sposób, nip. za pomoca tradycyjnych spo¬ sobów mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpuszczania i liofilizowania. I tak farmaceu¬ tyczne preparaty do podawania doustnego mozna sporzadzic, gdy substancje czynna zlaczy sie ze stalymi nosnikami, otrzymana mieszanine ewen¬ tualnie zgranuluije siei", a mieszanine lub granulat, w razie potrzeby lub koniecznosci dodawszy od¬ powiednie suibstancje pomocnicze, przetwarza sie do postaci tabletek lub rdzeni drazetek.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza napel- niacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/Iuib fos¬ forany wapniowe, np. fosforan trójwapniowy lub dwuwodorofosforan wapniowy, klej srodki wia¬ zace, takie jak klej skrobiowy z zastosowaniem np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragaikaot, metylocelulo¬ za i/lub poiliwinylopiroflidon, i/lub w razie po¬ trzeby srodki rozkruszajace, takie jak wyzej po¬ dane skrobie, nadto kariboksymeltyloskrobia, po¬ przecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy.( Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulujace plynnosc i srodki poslizigowe, np. lowas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole,, takie jak stearynian magnezu lub stea¬ rynian wapniowy, i/lub glikol polietylenowy.Rdzenie drazetek zaopatruje sie w odpowiednie, ewentualnie na sok zoladkowy- odporne powloki, przy czyni min. stosuje sie stezone roztwory cu¬ krów, ewentualnie zawierajace gume arabska, talk, poliwinylopirolidon,. glikol polietylenowy i/iiub dwutlenek tytanu, , roztwory lakiernicze w odpowiednicih organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników albo, w przypadku wytwarzania powlok odpornych na sok zolajdkowy stosuje sie roztworyr [Odpowiednich.preparatów, ce¬ lulozowych, takich jak octanoftalan celulozy Jub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Do tabletek lub powlok drazetek mozna wprowadzac barwni¬ ki lub pigmenty, np. w celu identyfikacji lub do znakowania róznych dawek substancji czynnej.Dalszymi, dajacymi sie stosowac preparatami farmaceutycznymi sa kapsulki laczone z zete/ty- ny, oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, takiego jak gliceryna lub sorbit.Kapsulki laczone moga zawierac suibstancje czyn¬ na w postaci granulatu, np. w mieszaninie zna- pelniaczem, takim jak laktoza, ze srodkiem, wia¬ zacym, takim jak skrobie i/lub srodkiem posli- 10 15 20 25 30 .35 40 45 50 55 60zgowym, takim jak tailk lub stearynian magnezu i ewantuaOinie ze stabilizatorami.W miekkich kapsulkach jest substancja czynna korzystnie rozpuszczona lub zawieszona w odpo¬ wiednich cieczach, takich jak ofleje tluszczowe, olej parafinowy luib ciekle glikole polietylenowe, przy czym moze byc dodawany równiez stabilizator.Do dajacych sie stosowac doobyttniczo prepara¬ tów farmaceutycznych zaliczaja sie np, czapki, skladajace sie z kompozycji substamcjd czynnej z podstawowa masa czopkowa. Jako podstawowa masa czopkowa nadaja sie np. naturalne lub syn¬ tetyczne trójglicerydy, weglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alkohole. Nadto mozna stosowac doodbyitndcze kapsulki zelaJtyno- we, zawierajace kompozycje substancji czynnej z podstawowa masa czopkowa, a do podstawowych mas czopkowych zaliczaja sie np. ciekle trójgli¬ cerydy, glikole polietylenowe lub weglowodory pa¬ rafinowe.. ;. ..: . Do pozajelitowego podawania nadaja sie prze¬ de wszysjtkim roztwory wodne substancji czynnej o postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. soli roz¬ puszczanej • w wodzie, nadto zawiesiny substan¬ cji czynnej, takie jak oleiste zawiesiny do wistrzy- ki/wan, przy czym sitosuje sie odpowiednie lipafi- lowe rozpuszczalniki lub zarobki, takie jak oleje tluszczowe, np. olej sezamowy, lub syntetyczne estry kwasów tluszczowych, np. alednian etylowy lub. tróijiglicerydy, albo nadaja sie wodne zawiesiny do w»trzykdwan, zawierajace substancje podwyz¬ szajaca lepkosc, np. sól sodowa karboksymefcylo- celulozowy, sorbit i/lub dekstran, i ewentualnie stabilizatory.Preparatami inhailacyjnyml do leczenia dróg od¬ dechowych na drodze podawania nosowelgo lub pojdpodiczkowego sa np. aerozole lub rozpylacze, które substancje farniakologicznie czynna moga rozpraszac w postaci pudru lub w postaci kropli roztworu lub zawiesiny. Preparaty o wlasciwo¬ sciach rozpraszajacych puder zawieraja oprócz substancji czynnej zazwyczaj ciekly gaz napedo¬ wy o temperaturze wrzenia nizszej niz temjperatu- ra pokojowa, oraz w razie potrzeby nosniki, ta¬ kie jak ciekle lub stale niejonowe lub anionowe srodki powierzchniowe czynne i/lub stale rozcien¬ czalniki, Preparaty, w których substancja farmakologi¬ cznie czynna wystepuje w roztworze, zawieraja oprócx tej substancji odpowiedni srodek napedza¬ jacyr nadto w razie koniecznosci dodatkowych rozpuszczalnik j^lub stabilizator. Zamiast gazu napedzajacego mozna tez, stosowac powietrze pod cisnieniem, przy czym uzyskuje sie je w zalezno¬ sci od potrzeby za pomoca urzadzenia sprezajace¬ go lufo rozprezaijaceigo.Farmaceutycznymi preparatami do stosowania miejscowego i lokatoiego sa np. do leczenia skó¬ ry plukanki i kremy, zawierajace ciekla lub pól¬ ciekla emulsje olej-w-wodzie lub woda^w-odetfu, i rnaiscie (przy czym zawieraja one korzystnie srodek konserwujacy); do leczenia oczu krople do oczu, zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub odedlstym, i mascie do oczu, wytwa¬ rzane korzystnie w postaci wyjalowionej; do le- 215 10 czenia nosa pudry, aerozole i rozpylacze (podob¬ nie jak opisano wyzej do leczenia dróg oddecho¬ wych), oraz zgrubne pudry, aplikowane przez szybkie inhalowanie nozdrzami, i krople do nosa, 5 zawierajace substancje czynna w roztworze wod¬ nym lub oleistym; albo do lokalnego leczenia ust cukierki; do ssania, zawierajace substancje czyn¬ na w masie sporzajdz-onej na ogól z cukru lub tragakantu, do której mozna dodawac substancje 10 smakowe, oraz pastylki, zawierajace substancje czynna w obojetnej masie, skladajacej sie np. z zelatyny i gliceryny lub cukru i gumy arabskiej.Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole stosuje sie jalko substancje farmakologeznie czynne, zwla- 15 szcza jako srodki przeciwalergiczne, korzystnie w postaci preparatów farmaceutycznych. Dzienna dawka, która podaje sie stalocieplnemu o cieza¬ rze okolo 70 kg, wynosi w zaleznosci od postaci podawania okolo 2—7i0O0 mig. 20 Podane nizej przyklady objasniaja blizej wy¬ nalazek, nie ograniczajac jego zakresu. W przy¬ kladach temperature podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. 2,3 g (54)utyryllo-6Hmetyloben- 25 zamidazoQMo-2)nmetanolu rozpuszcza sie w 25 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego, zadaje 5 g weglanu potasowego i 1,7 g jodku metylu i miesza w ciagu 12 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Calosc wlewa sie nastepnie do wody z lo- 30 dem i ekstrahuje octanem etyflowym. Zatezajac i przekrystalizowujac z ukladu octan etylowy (cy¬ kloheksan otrzymuje sie 5^utyrytlo-4,6-dwumety- lo-2-ihydroiksymetylobenzimidazol o temperaturze topnienia 141,5^142,5°.M Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie nadto: 5-bUtyrlo-il,6Hdwumetylo- 'benzimfidazolokarboksyllan-2 etylowy o tempera¬ turze topnienia 108^108°; 5^butyryflo- benzimidazolokarboksyllan-i2 etylowy o temperatu¬ ro rze topnienia 115—117°; kwas 5-benz'oilo-l-mety- lobenzimidazolokarboksyiliowyH2, kwas 5^butyrylo- -lHmetylOH6nmeitoksybenziimidoilolkarboksylowy-i2 o temperaturze topnienia powyzej 85° (z rozkladem); kwas G^yklopropylokarbonylo^l,6Hdwumetylobenz- 45 imidaizolo(karb)oksylowy-i2 o temperaturze topnienia 90^-1100°, (z rozkfewjem), S-ibutyrylo-iljeHdwumetylo- beilzfimidazolokarbo(ksyilann2 izopropylUowy o tem¬ peraturze topnienia 90^91°, /5^acetyilo-il-metylo- 'benzimidajzolilo-2/-metanol o temperaturze topnie- 50 nia 17^177°; /SHbutyryilo^lHmetyttobenziimlidazoli- k)-i2/HmetanOl o, temperaturze topnienial53—154°; 5-lbajtyrydo-tl-metyflo-6-Cfhlorobenzimidazioililo-2/^ tanol o temperaturze topnienia 183—il85°; /5-wa- leryilo-il^^wumetyi]lobenzQmidazoliilo^2/Hme}tanol o 55 temperaturze topnienia 125°; kwas 5-bultyryflo-(l,6- dwumetydabenzimidazollokarbolksylowy-fi o tempe¬ raturze topnienia powyzej I1OO0 (z rozkladem, sól sodowa o temperaturze topnienia 276—.280°); kwas S-acetylo^l-nietylobenzimidazolokarboksyilowy-a o 60 temperaturze powyzej 135°; kwas 5^butyrylo-l- HmetyQobenzimidazolokar.boksylowy-2 o temperatu¬ rze powyzej 00° i(z rozkladem); ikwas 5-butyryilo-l- -metylo^-cMorofoenzimidazolokarboiksylowy-2 o temperaturze topnienia $0° (z rozkladem); kwas 5- W iwalerylo-il,6-dwiumetylobenzimidazolokarboksylo-110 215 li 12 wy-2 'O temperaturze topnienia powyzej ©8° dem); kwals i5Hbuityryilio-l-etyilo-(6-(meity!labenzirnida- zo!loikarbokisylowy-2 o /temperalturze topnienia powy¬ zej 80° (z rozkladem); kwas 5 ^acetylo^butyle- beoziiimiidaziolioikariboikisyllowy^2 o temperaturze top¬ nienia powyzej 75° (z rozkladem); kwas 5-buty- rylo-1-Ibultyilo-G-metyl-olbenzimidazdtokarbofcs yllowy- h2 o temperaturze topnienia powyzeij 70° (z roz¬ kladem) ; /5HbultyryloHl-eltyao^6Hme,tylobenzd(niaidazo- liilo-2/nmetanol o temperaturze topnienia 162— 164°; /5-aceitylo-l-bultylQbenzimddazoililo-»2/Hmeita- nol o temperaturze topnienia 121—li240; /5-buftyry- lo ^1-butylo-6-imetylobenziimidaz oUfiilo-2/nmeitano! o temperaturze topnienia 78—<81°; S^butyirylo^-eto- ksynieltyllo-l,6-dwijmeftyllobenzimidazoa o tempera¬ turze topnienia 46—47°; /5-benzoilo-lHmetylobenzi- midaziolldiloH2/Hme(tanoI o temperaiturze topnienia Ii68—172°; /15^buityirilo-ilHmeityilo^6Hmetofcsybenzimi- dazoliliOH2/Hmetanol o temperaiturze topnienia 179— 184°; /5ncyklopropyflolkarbonylo-l,6Hdwumeityloben- zimidazoliilo -i2/Hmetamol o temperaturze topnienia 143—444°; 5nbultyryilo-1 ,f6-Jdwumetyilo^2-aicert;okisy- metyllobenziimidazioil o temiperaturze topnienia 95,5—96°; /5Henantoilo-ly6^dwumeltyilobenzimiidazo- lilo^z/Hmetanoil o 'temperaiturze topnienia 93— 93,50°; /5ipropionyilo-l,6-)dwurnetylQbenziimidazoli- lo-'2/nmetano!l o temperaiturze toipnienia 139—il40°; /5^izabutyryiloHl,6HdwumetylobenKimdidazoildClo-l2/Hme- tanol o temperaturze topnienia 158—160°; [5-/2- nmeltyllofoultyryloM,6-idwumeltyllobenziimidazalilo-2]- -metanol o temperaiturze 158°; i /5-izowailerylo- -l,6-dwumeityLLobenzimidaz'Olilo-(2/-metanoil o tem¬ peraturze topnienia 142—il42,5°.Przyklad III. 2,5 g kwaisu 5-butyrylo^6Hme- ty(liobenzimidaz'OlokarboksyfljoweigOH2 rozpuszcza sie w 100 mil 0,1 n lugu sodowego i zadaje 14,5 g weiglanu sodowego. Do powstalej zawiesiny doda¬ je sie w ciagu 10 minut porcjamii 38 g czterofluo- roboranu trójetyfleoolksoinioweigo.Caiasc miesza sie nadal w ciagu 30 minut, eks¬ trahuje octanem etylowym, przemywa dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje do sucha. Pozoistaloisc po odparowaniu chro¬ matografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego za pomoca chloroformu jalko eluenita. Otrzymuje sie 5-butyryloj6Hmetyflobenzimidazoliolkarbo(ksylan- J2 etylowy o temperaturze topnienia 142—144*.Przyklad IV. Mieszanine 2,5 g kwasu 5- nbut yirylo^6-rnietylobenziniidazolokarboksylowego- 2, 1,91 g dwuetyloweigo acetalu dwumeSylofbrmanii- du i 25 mil acetonitryilu wykluczajac dostep wil¬ goci i przy sposobnosci mieszaijac pozostawia sie w ciagu 2 dni w temperaiturze pokojowej.Acetonitryl odpedza sie pod' zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozprowadza sie miedzy war¬ stwy octanu etyliowego i roztworu wodorowegla¬ nu sodowego, warstwe zobojetniona przemywa sie woda, odparowuje i chromatograifuje na tlenek gliinu za pomoca ukladu chloroform/etanol (9:1), otrzymujac 5Hbultyryilo^6nmeltylobenziimida2oilokar- bolksylan-2 etylowy o tempera/turze topnienia 142—1144°.Przyklad V. Do mieszaniny 62,9 g pirowe- glainu dwuetyflowego, 100 mil trójetyloalminy i 500 mil acetonitrylu mieszajac dodaje sie w ciagu 5 minut 19,1 g kwasu 5nbu(tyrylo-6-meltyliobemiimi- dazolo(karboiksy.l'Oweigo-2.Calosc pozostawia sie najpierw w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej, po czym miesza 5 w ciagu 6 godzin w temiperaturze wrzenia, odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, rozpulszcza w octanie etylowym, przemywa roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparo- 10 wuije i przekrystailizowuje z ukladu octan etylo¬ wy/chlorek metylenu. Otrzymuje sie 5-lbutyrylo- -6HmetylobenzimfiidazoiioikarbolkByllan-2 etylowy o temperaturze topnienia 146—il47°.Przyklad VI. Do mieszaniny 150 ml ace- 15 tonitrylu, 15 md trójetyloaminy i 18,5 pirowegla- nu dwueltyiloweigo mieszajac w temperaturze po¬ kojowej dodaje sie w ciagu 15 minut 6,0 g kwasu 5-butryrylo-1,6Hdwumetylobenziimiidazu^ lowego-2. Calosc pozostawia sie w ciagu nocy, 20 acetonitryl odpedza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, rozpulszcza w octanie etylowym, przemywa wioda, suiszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje do sucha.Otrzymany jako oleisty ale wnet krystalizuja- 25 cy 5^buit^yao-l^^dwumeityilobenziimidazoilokarbo- ksylan-^2 etylowy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekryistalizowuje z ukladu octan etylowy/cykloheksan, otrzymujac subteltancje o tem¬ peraiturze topnienia 106—"108°. 30 Przyklad VHI. Roztwór 5,0 g /5-butyarylo-l,6- -dwumetyflobenzimidazO(lillo-i2/-metanoilu w 100 ml chlorku metylenu zadaje sie 2,3<6 g chlorku ace¬ tylu, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 5 ml trójetyloaminy. 35 Caloisc mieteza sie nadal w ciagu 30 mtinuit, wy¬ trzasa z roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie z woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje. Otrzymuje sie 2^acetoiksyme- tylo-5^butyrylo-l,6-dwume(tylobenzimidazol o tem- 40 peraturze topnienia 95,5—06°.Zastrzezenia patentowe 45 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acylobenzimidazoliiluH2 o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe hydrofesymeltylowa, nizsza grupe aklotosymetylowa lub nizsza grupe aJkano- iloksymetylbwa, Ri oznacza nizszy rodnik ailkilo- 50 wy, rodnik cykloalkilowy o 3—«8 czlonach lub ewentualnie podstawiony nizteza grupa alkilowa nizsza grupa alfcoksylowa, grupa hydroksylowa i/luib chlorowcem rodnik fenylowy, Rj oznacza nizszy, rodnik alkilowy a Ph oznacza grupe 1,2-fe- 55 nyllenowa, zawierajaca rodnik Ri—iO(=0)— i ewen¬ tualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza gru¬ pe alkilowa, nizsza grupe ailkoksylowa, grupe hy¬ droksylowa i/!lub przez chlorowiec, pod warun¬ kiem, iz Ri wykazuje co najmniej 2 atomy wegla, 6o jezeli sam Ph jest niepodstawiony a R2 oznacza etylowy i R stanowi grupe acetaksymetylowa, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól, poddaje sie reakcji w obecnosci za- w sady z reaktywnym estrem nizszego alkanalu i13 otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w wolny zwiazek lub w iona sód. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze /54utyrylo-6nnie^yilobeinziimidQzolliloH2/imetainiol pod¬ daje sie reakcji w obecnosci zasady z reaktyw¬ nym estrem metanolu, otrzymujac /5-bu(tyiryilo-l,6- ^wumieityl'o;beaizimiidazolilio^2/Hmeitainol. 3. Sjposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-lbaiityrylOH6Hmetylon2-e'tok.syrnetylOHbeinziinida- zol poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem meta¬ nolu w obecnosci zasady, otrzymujac 54)utyryio- -1,6^dwuinetylo-'2-etoksymet ylo-benzimjidazol. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-lboityiryilon6-imetylo-i2-aiceitoksymetyloHbenzimi- dazol poddaje sie reakcji z reaktywnym eistrem me¬ tanolu w obecnosci zasady, otrzymujac 5-butyry- lo-!l ,6^dwuimetylo-fl^acetoksymetylo-^benzimidaizol. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acyloibenzimidazollilu-i2 o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe karboksylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, Ri oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, rodnik cykloalkilawy o 3—18 czlo¬ nach lub ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydro¬ ksylowa i/lub chlorowcem rodnik fenylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy a Bh oznaciza gru¬ pe 1,2-fenylenowa, zawierajaca rodnik Ri—O(=0)— i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa i/lub przez chlorowiec, oraz ich soild, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól, poddaje sie reakcji w obecnosci za¬ sady z reaktywnym estrem nizszego ailkanolu i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie prze¬ ksztalca sie w sól lub otrzymana sól ewentuailnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub inna sól. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze kwas 5HbutyirylOH6Hmeltyllci(benziimddazoilokairboiksylo- wy-2 lub jego sól poddaje sie reakcji z reaktyw¬ nym esitirem metanolu w obecnosci zasady, otrzy¬ mujac kwas 5^butyryloHl,^Hdwumetyllobenziimiida- zolokarboksjrilowy lub jego sól i otrzymany wol¬ ny zwiazek ewentuailnie przeksztalca sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek lub inna sól. 7. Sposób wedlug zaisitrz. 5, znamienny tym, ze 5-lbutyrylOH6-metylobenzimidaEiolokanboksylan-2 etylowy poddaje sie reakcji z reaktywnym astrem metanolu w obecnosci zasady, otrzymujac 5-ibusty- rylo-l^-dwiiniet^obenzimiidiazolakarboksyilan^ etylowy. 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 5^utyrylo-i6Hmetylobenzimidazolo,kairiboksylan-2 izopropylowy poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem metanolu w obecnosci zasady, otrzymu¬ jac 5Hbutyrylo-»ly6Hdwumetyilobenzimidazolokarbo- ksylan-2 izopropylowy. 9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acylobenzimidazoilu-i2 o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksykaribonyIowa, Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cyikloaOiki- lowy o 3—(8 czlonach lub ewentualnie podstawio¬ ny nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksy^ 14 lowa, grupa hydroksylowa i/lub ohlorowcem rod¬ nik fenylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy a Bh oznacza grupe 1,2-fenylenowa, zawierajaca rodnik Ri—0(=0)— i ewentualnie dodatkowo 5 podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkokisyilowa, grupe hydroksylowa i/iub przez chlorowiec, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza gru¬ pe karboksylowa a Ri ma wyzej podane znacze- 10 nie,. lub jego sól, poddaje sie reakcji w obecnosci zasady z reaktywnym estrem nizszego alkanolu i otrzymany zwiazek estryfikuje sie nizszym al- kaniolem. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze 15 estryfikacje prowadzi droga reakcji z nizsza sola trójalkilooksoniowa, acetalem dwuniskoalkilowym N,.NHdwuniskoaLllkilo-nisikoa[lkanokarbonamidu lub pirowegianem dwunisikoalkilowyim. lii. Sposób wedlug zastrz. 9 albo 10, znamienny 20 tym, ze kwas 5HbutyryloH6Hmetylobenzimidazolo- karib'oksylowyH2 poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem metanolu w obecnosci zasady i otrzymany kwas 5jbutyryllOnl,6Hdwumetylo:be'nzimidaiziolokar- boksylowyn2 przeprowadza sie w 5nbutyirylo-il,6- 25 ndwunietyilobenzLmidazoliokairboksylan-2 etylowy. 12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acyiLobenzimidazolilu-& o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksymetylowa, Ri ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy 30 o 3—18 czlonach lub ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa i/lub chlorowcem rodnik fe¬ nylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy a Ph oznacza grupe 1,2-fenylenowa, zawierajaca rodnik Ri—Ci(=0)— i ewentualnie dodatkowo podstawio¬ na przez nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alko¬ ksylowa, grupe hydroksylowa i/lub przez chloro¬ wiec, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe hydro- 40 ksymetylowa, a Ri ma wyzej podanie znaczenie, lub jego sól, poddaje sie reakcji w obecnosci za¬ sady z reaktywnym estrem nizszego alkanolu i otrzymamy zwiazek ateryfikuje sie nizszym alka- nolem. 45 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze eteryfikacje prowadzi sie droga reakcji z re¬ aktywnym estrem nizszego alkanolu. 14. Sposób wedlug zastrz. Ii2 albo 13, znamien- 50 ny tym, ze /5-butyrylo-t6Hmetylobenzimidazoliilo-2y- -metianol poddaje sie reakcji z reaktywnym es¬ trem metanolu w obecnosci zasady i otrzymany /5-butyrylo^l^-dwunietylotoenzi[midazaliiloH2/-meta- nol przeprowadza sie w 5-bultyxylo-l,*Mdwumety- 55 lo-i2-etoksyimetylOHbenzimidjazol. 15. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acy!lobenzimidaEolilu-2 o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza nizsza grupe alkanoiloksyinetylo- wa, Ri oznacza nizszy rodnilk alkilowy, rodnik cy- w kloalkilowy o 3—8 czlonach lub ewentualnie pod¬ stawiony nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa al¬ koksylowa, grupa hydroksylowa i/lub chlorowcem rodnik fenylowy R2 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy a Ph oznacza grupe 1,2-fenylenowa, zawiera- M jaca rodnik Ri—G(=0)— i ewentualnie dodatkowo110 215 15 podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe allkioksylowa, grupe hydroksylowa i/lufo przeiz chlorowiec, oraz ich sold, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza gru¬ pe hydroksyimeityllowa a Ri ma wyzej podane zna¬ czenie, lub jego sól, poddaje sie reakcji w obec¬ nosci zasady z reaktywnym astrem nizszego alka- niolu i otrzymany zwiazek estryfikuje sie nizszym kwasem alkanofcarboksylowyim. 16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, 16 10 ze esitryfikacje prowadzi sie droga reakcji z bez¬ wodnikiem, np. z halogenkiem nizszego kwasu ailkanokarboksyHowego. 17. Sposób wedlug zasitrz. 15 albo 16, znamien¬ ny tym, ze /5-toutyrylo-t6HrneitylobeinziimidazO(liilo- -2/nmeitanol poddaje sie reakcji z reaikitywnyma es- tirem metanolu w obecnosci zasady i otnzyima- ny /5-butyryloil^nmertylobenziniiidalziolilona/^metanol przeprowadiza sie w 5-buityirylo-»1^6Hdwuffniettylo^2- -acetoksymetylo-benzdmidazol. 0 •N Ri-C-Ph^" V-R I Wzór / 0 N R;"cfX-' R3 f R2' Wzór /a 0 II R.-C- Ph / N XN I H Wzor 2 R Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 28/81 Cena 45 ii PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 45 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acylobenzimidazoliiluH2 o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe hydrofesymeltylowa, nizsza grupe aklotosymetylowa lub nizsza grupe aJkano- iloksymetylbwa, Ri oznacza nizszy rodnik ailkilo- 50 wy, rodnik cykloalkilowy o 3—«8 czlonach lub ewentualnie podstawiony nizteza grupa alkilowa nizsza grupa alfcoksylowa, grupa hydroksylowa i/luib chlorowcem rodnik fenylowy, Rj oznacza nizszy, rodnik alkilowy a Ph oznacza grupe 1,2-fe- 55 nyllenowa, zawierajaca rodnik Ri—iO(=0)— i ewen¬ tualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza gru¬ pe alkilowa, nizsza grupe ailkoksylowa, grupe hy¬ droksylowa i/!lub przez chlorowiec, pod warun¬ kiem, iz Ri wykazuje co najmniej 2 atomy wegla, 6o jezeli sam Ph jest niepodstawiony a R2 oznacza etylowy i R stanowi grupe acetaksymetylowa, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól, poddaje sie reakcji w obecnosci za- w sady z reaktywnym estrem nizszego alkanalu i13 otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w wolny zwiazek lub w iona sód.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze /54utyrylo-6nnie^yilobeinziimidQzolliloH2/imetainiol pod¬ daje sie reakcji w obecnosci zasady z reaktyw¬ nym estrem metanolu, otrzymujac /5-bu(tyiryilo-l,6- ^wumieityl'o;beaizimiidazolilio^2/Hmeitainol.

3. Sjposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-lbaiityrylOH6Hmetylon2-e'tok.syrnetylOHbeinziinida- zol poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem meta¬ nolu w obecnosci zasady, otrzymujac 54)utyryio- -1,6^dwuinetylo-'2-etoksymet ylo-benzimjidazol.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-lboityiryilon6-imetylo-i2-aiceitoksymetyloHbenzimi- dazol poddaje sie reakcji z reaktywnym eistrem me¬ tanolu w obecnosci zasady, otrzymujac 5-butyry- lo-!l ,6^dwuimetylo-fl^acetoksymetylo-^benzimidaizol.

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acyloibenzimidazollilu-i2 o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe karboksylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, Ri oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, rodnik cykloalkilawy o 3—18 czlo¬ nach lub ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydro¬ ksylowa i/lub chlorowcem rodnik fenylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy a Bh oznaciza gru¬ pe 1,2-fenylenowa, zawierajaca rodnik Ri—O(=0)— i ewentualnie dodatkowo podstawiona przez niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa i/lub przez chlorowiec, oraz ich soild, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól, poddaje sie reakcji w obecnosci za¬ sady z reaktywnym estrem nizszego ailkanolu i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie prze¬ ksztalca sie w sól lub otrzymana sól ewentuailnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub inna sól.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze kwas 5HbutyirylOH6Hmeltyllci(benziimddazoilokairboiksylo- wy-2 lub jego sól poddaje sie reakcji z reaktyw¬ nym esitirem metanolu w obecnosci zasady, otrzy¬ mujac kwas 5^butyryloHl,^Hdwumetyllobenziimiida- zolokarboksjrilowy lub jego sól i otrzymany wol¬ ny zwiazek ewentuailnie przeksztalca sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek lub inna sól.

7. Sposób wedlug zaisitrz. 5, znamienny tym, ze 5-lbutyrylOH6-metylobenzimidaEiolokanboksylan-2 etylowy poddaje sie reakcji z reaktywnym astrem metanolu w obecnosci zasady, otrzymujac 5-ibusty- rylo-l^-dwiiniet^obenzimiidiazolakarboksyilan^ etylowy.

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 5^utyrylo-i6Hmetylobenzimidazolo,kairiboksylan-2 izopropylowy poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem metanolu w obecnosci zasady, otrzymu¬ jac 5Hbutyrylo-»ly6Hdwumetyilobenzimidazolokarbo- ksylan-2 izopropylowy.

9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acylobenzimidazoilu-i2 o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksykaribonyIowa, Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cyikloaOiki- lowy o 3—(8 czlonach lub ewentualnie podstawio¬ ny nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksy^ 14 lowa, grupa hydroksylowa i/lub ohlorowcem rod¬ nik fenylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy a Bh oznacza grupe 1,2-fenylenowa, zawierajaca rodnik Ri—0(=0)— i ewentualnie dodatkowo 5 podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkokisyilowa, grupe hydroksylowa i/iub przez chlorowiec, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza gru¬ pe karboksylowa a Ri ma wyzej podane znacze- 10 nie,. lub jego sól, poddaje sie reakcji w obecnosci zasady z reaktywnym estrem nizszego alkanolu i otrzymany zwiazek estryfikuje sie nizszym al- kaniolem.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze 15 estryfikacje prowadzi droga reakcji z nizsza sola trójalkilooksoniowa, acetalem dwuniskoalkilowym

11. N,.NHdwuniskoaLllkilo-nisikoa[lkanokarbonamidu lub pirowegianem dwunisikoalkilowyim. lii. Sposób wedlug zastrz. 9 albo 10, znamienny 20 tym, ze kwas 5HbutyryloH6Hmetylobenzimidazolo- karib'oksylowyH2 poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem metanolu w obecnosci zasady i otrzymany kwas 5jbutyryllOnl,6Hdwumetylo:be'nzimidaiziolokar- boksylowyn2 przeprowadza sie w 5nbutyirylo-il,6- 25 ndwunietyilobenzLmidazoliokairboksylan-2 etylowy.

12. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acyiLobenzimidazolilu-& o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksymetylowa, Ri ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy 30 o 3—18 czlonach lub ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa i/lub chlorowcem rodnik fe¬ nylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy a Ph oznacza grupe 1,2-fenylenowa, zawierajaca rodnik Ri—Ci(=0)— i ewentualnie dodatkowo podstawio¬ na przez nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alko¬ ksylowa, grupe hydroksylowa i/lub przez chloro¬ wiec, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe hydro- 40 ksymetylowa, a Ri ma wyzej podanie znaczenie, lub jego sól, poddaje sie reakcji w obecnosci za¬ sady z reaktywnym estrem nizszego alkanolu i otrzymamy zwiazek ateryfikuje sie nizszym alka- nolem. 45

13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze eteryfikacje prowadzi sie droga reakcji z re¬ aktywnym estrem nizszego alkanolu.

14. Sposób wedlug zastrz. Ii2 albo 13, znamien- 50 ny tym, ze /5-butyrylo-t6Hmetylobenzimidazoliilo-2y- -metianol poddaje sie reakcji z reaktywnym es¬ trem metanolu w obecnosci zasady i otrzymany /5-butyrylo^l^-dwunietylotoenzi[midazaliiloH2/-meta- nol przeprowadza sie w 5-bultyxylo-l,*Mdwumety- 55 lo-i2-etoksyimetylOHbenzimidjazol.

15. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acy!lobenzimidaEolilu-2 o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza nizsza grupe alkanoiloksyinetylo- wa, Ri oznacza nizszy rodnilk alkilowy, rodnik cy- w kloalkilowy o 3—8 czlonach lub ewentualnie pod¬ stawiony nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa al¬ koksylowa, grupa hydroksylowa i/lub chlorowcem rodnik fenylowy R2 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy a Ph oznacza grupe 1,2-fenylenowa, zawiera- M jaca rodnik Ri—G(=0)— i ewentualnie dodatkowo110 215 15 podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe allkioksylowa, grupe hydroksylowa i/lufo przeiz chlorowiec, oraz ich sold, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza gru¬ pe hydroksyimeityllowa a Ri ma wyzej podane zna¬ czenie, lub jego sól, poddaje sie reakcji w obec¬ nosci zasady z reaktywnym astrem nizszego alka- niolu i otrzymany zwiazek estryfikuje sie nizszym kwasem alkanofcarboksylowyim.

16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, 16 10 ze esitryfikacje prowadzi sie droga reakcji z bez¬ wodnikiem, np. z halogenkiem nizszego kwasu ailkanokarboksyHowego.

17. Sposób wedlug zasitrz. 15 albo 16, znamien¬ ny tym, ze /5-toutyrylo-t6HrneitylobeinziimidazO(liilo- -2/nmeitanol poddaje sie reakcji z reaikitywnyma es- tirem metanolu w obecnosci zasady i otnzyima- ny /5-butyryloil^nmertylobenziniiidalziolilona/^metanol przeprowadiza sie w 5-buityirylo-»1^6Hdwuffniettylo^2- -acetoksymetylo-benzdmidazol. 0 •N Ri-C-Ph^" V-R I Wzór / 0 N R;"cfX-' R3 f R2' Wzór /a 0 II R.-C- Ph / N XN I H Wzor 2 R Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 28/81 Cena 45 ii PL