CH632253A5

CH632253A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.

Info

Publication number: CH632253A5
Application number: CH653681A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Habicht; Pier Giorgio Dr Ferrini; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1981-10-13
Publication date: 1982-09-30
Also published as: HK93784A; JPS5328172A; IL52820A; AT359060B; PL200449A1; AR230990A1; ES471687A1; BE858157A; AR222318A1; CA1098526A; DD132735A5; CH631974A5; FI68230B; HU186765B; LU75684A1; PL105527B1; US4213993A; HU180700B; ES471688A1; NO148488C

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der Formel

0 Nv E -C-Ph^ \:-R

1 V

h

65 worin R Carboxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe ist, Rj einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den

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Rest Rj — C( = 0)— enthaltende und gegebenenfalls weitere Sub-stituenten aufweisende 1,2-Phenylengruppe darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.

Aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und araliphatische Reste Rj bzw. R2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten sind z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl* oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl R] sowie Niederalkyl, R2, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl oder Phenylniederalkyl R,. Heterocyclyl in einem heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest R, ist in erster Linie mono-cyclisches Heterocyclyl aromatischen Charakters mit einem Hetero-atom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, als Ringglied, wie Furyl, Thienyl oder Pyridyl. In einem heterocyclisch-aliphatischen Rest R! ist der aliphatische Teil z.B. ein entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl.

Ausser durch den Rest der Formel R! — C( = O) kann 1,2 Pheny-len zusätzlich u.a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein.

Niederalkoxy bedeutet z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.

Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläth-oxy.

Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy ist insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxyniederalkoxy, z.B. 2-Hydr-oxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2,3-Dihydroxypropyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxyniederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 3-Methoxypropyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z.B. Dimethylamino- oder Diäthylaminoäthoxy.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Niederalkylen ist z.B. 1,4-Butylen, 1,5-Pentylenoder 1,6-Hexylen.

Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Äthylvinyl, Allyl,

2- oder 3-Methylallyl oder 3,3-Dimethylallyl.

Cycloalkyl enthält vorzugweise 3 bis 8 Ringatome und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z.B. Methylsulfinyl, Äthyl-sulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl bedeuten.

Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Methylthio- oder Äthyl-thiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder 2-Äthylthioäthyl,

oder 2- oder 3-Methylthio- oder 2- oder 3-Äthylthiopropyl, Methylsulfinyl- oder Äthylsulfinylmethyl, 1- oder 2-Methylsulfinyl- oder 1-oder 2-Äthylsulfinyläthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfinyl- oder 2- oder

3-Äthylsulfinylpropyl, oder Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonyl-methyl, 1- oder 2-Methylsulfonyl- oder 1- oder 2-Äthylsulfonyläthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfonyl oder 2- oder 3-Äthylsulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl-methyl, oder 1- oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Phenylsulfinyl-, oder 1-oder 2-Phenylsulfonyläthyl.

Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.

Furyl ist z.B. 2-Furyl, und Thienyl z.B. 2-Thienyl, während Pyridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.

Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylniederalkyl sind insbesondere entsprechend substituierte Methylreste, wie Furfuryl, 2-Thienyl oder Picolyl, z.B. 2- oder 4-Pyridylmethyl.

Salze sind solche von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit Basen; solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze mit Basen, wie Alkali-metall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Tri-methylamin, Triäthylamin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxietest (PCA-Reak-tion), der analog der von Goose und Blair, «Immunology», Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, «Progr. Allergy», Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die de-granulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch anhand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 (/.g/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z.B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1,0 bis etwa 100 ixg/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z.B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxyphenyläthyl-N-methylamin bewirkt wird) festgestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z.B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatitis, z.B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy oder Hydroxymethyl steht, Rj gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel R! — C(=O)— enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, und der Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

« /\A, <is)

R,' -C H II C-R

1 '* /\./

worin R Carboxy oder Hydroxymethyl darstellt, und worin R/ insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthionieder-alkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 KohlenstofFatome enthalten, z.B. Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethyl, 2-Methoxy-, 2-Methylthio-, 2-Methylsulfinyl-, 2-Phenylthio- oder 2-Phenylsulfinyl-äthyl, oder 3-Methoxy-, 3-Methylthio-, 3-Methylsulfinyl-, 3-Phenyl-thio- oder 3-Phenylsulfinylpropyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, Phenyl, Furyl oder Pyridyl, z.B. 3- oder 4-Pyridyl, darstellt, R'2 insbesondere für

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Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,z.B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel R/—C(=0)— und die Gruppe R3, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, irgendeine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolrings, einnehmen können, wenn R3 Wasserstoff, R2' Äthyl und der Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel Ia, worin R für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Carboxy oder Hydroxymethyl steht, und worin Rt' Niederalkyl mit bis und mit 7, vorzugsweise mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl bedeutet, R2' insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei die Reste R/—C(=O)— und R3, falls dieser von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die

5- bzw. 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen, und der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R' für Hydroxymethyl steht, R,' Niederalkyl mit bis und mit 7, z.B. mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Bu-tyl, darstellt, R2' für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, wobei der Rest R, '—C(=O) — die 5- und ein Niederalkylrest R3 die

6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt.

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

Ri"z"ph\ /C~X2 m

N l

R2

worin X2 eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe X3 oder eine veresterte Hydroxymethylgruppe X4 bedeutet, X3 zu Carboxy bzw. X4 zu Hydroxymethyl hydrolysiert, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel I, worin R Carboxy ist, in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung der Formel I, worin R Carboxy ist, in ein Salz überführt.

Funktionell abgewandelte Carboxygruppen sind z.B. veresterte oder amidierte Carboxygruppe ferner die Cyanogruppe, cyclische Iminoäthergruppen, z.B. 4,4- oder 5,5-Diniederalkyl-, wie 4,4- oder 5,5-Dimethyl-4,5-dihydrooxazolyl-(2), oder 4,4,6-Triniederalkyl-, wie 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydrooxazinyl-(2), oder Triniederalkoxy-oder Trihalogenmethylgruppen, z.B. Trichlormethyl.

In verestertem Carboxy bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxygruppe, z.B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy. Substituen-ten von Niederalkoxy sind u.a. Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Di-niederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.

Diese Gruppen können üblicherweise in Gegenwart eines sauren oder vorzugsweise alkalischen Hydrolysemittels, wie einer organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Mesitylensulfon-säure, oder einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, zu der Carboxygruppe hydrolysiert werden. Bei der Hydrolyse von Cyano und Tri-halogenmethyl arbeitet man vorzugsweise basisch, bei der Hydrolyse cyclischer Iminoäthergruppen vorzugsweise sauer.

Die obigen Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 120°C, durchgeführt werden.

Veresterte Hydroxymethylgruppen X4 sind beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxymethylgruppen, z.B. Chlor- oder Brommethyl, ferner solche in denen die veresterte Hydroxygruppe beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxy ist, z.B. entsprechendes Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy. Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetoxy, Pro-pionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy, Carproyloxy oder Pivaloyloxy bedeutet. Die genannten Gruppen können in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Hydrolysemittels, wie einer organischen Sulfonsäure, z.B. von p-Toluolsulfonsäure oder Mesitylensulfonsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxides, z.B. von Natriumhydroxid, zu Hydroxymethyl hydrolysiert werden. Bei der Hydrolyse von verester-ten Hydroxymethylgruppen arbeitet man vorzugsweise basisch, z.B. in Natronlauge.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können ausgehend von den entsprechenden 1,2-Phenylendiaminen, die durch den Acylrest der Formel — C(=0)—R„ substituiert sind und gegebenenfalls weitere Substituenten enthalten können und die aus den entsprechenden Ni-troanilinoverbindungen durch Reduktion der Nitrogruppe, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, zugänglich sind, in analoger Weise hergestellt werden, wie für ihre Behandlung mit Glykolsäure oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon bekannt, z.B. durch Umsetzung mit einer Säure der Formel X2—COOH, wie einer Mono- oder Trihalogenessigsäure, oder einem reaktiven Derivat, wie einem Niederalkylester davon.

Ferner kann man Ausgangsstoffe der Formel II, worin X3 für Cyan steht, auch erhalten, indem man ein in 1- und 2-Stellung unsub-stituiertes, im carbocyclischen Ring die Acylgruppe der Formel Rj — C(=O) — enthaltendes und gegebenenfalls weiter substituiertes Benzimidazol mit 2-Chlor-l,l,2-trifluoräthen umsetzt, und das so erhältliche, in 2-Stellung unsubstituierte l-(2-Chlor-l,l,2-trifluor-äthyl)-benzimidazol, das im carbocyclischen Teil die Gruppe der Formel Rx—C(=0)— und gegebenenfalls andere Substituenten enthält, mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, z.B. Äthanol, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Natriumhydroxid, oder mit einem Hydroxylaminsäureadditionssalz, z.B. dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, umsetzt. Man erhält so eine Verbindung der Formel III, worin X3 für die Hydroxyiminomethylgruppe steht, die man in an sich bekannter Weise, z.B. durch Dehydratisierung, z.B. mit Phosphorpentoxid oder 4-Methylphenylsulfonylchlorid, in die Cyanogruppe umwandeln kann.

Ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X3 für Cyano steht, kann z.B. auch durch Behandeln einer Verbindung der Formel II, worin X3 Trihalogenmethyl, z.B. Trichlormethyl, bedeutet, mit wäss-rigem Ammoniak erhalten werden.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.

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So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, dieses, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie einem Halogenid, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallalkoholats, durch einen aliphatischen Rest ersetzen.

Eine gegebenenfalls in Halogenid- oder Salzform vorliegende Carboxygruppe R kann ferner durch Umsetzung mit einem Borhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu Hydroxymethyl reduziert werden. Zur Reduktion einer gegebenenfalls in Salzform, z.B. als Alkalimetall-, wie Natriumsalz, vorliegenden Carboxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Bo-ran, z.B. Diboran oder den Borantetrahydrofurankomplex. Halo-gencarbonylgruppen, wie Chlorcarbonyl, reduziert man vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, vorzugsweise auf einem Träger, wie Bariumsulfat, und erforderlichenfalls eines schwefelhaltigen Cokatalysators, z.B. von Thioharnstoff.

Hydroxymethylgruppen R kann man weiterhin zu Carboxygrup-pen oxydieren. Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einer oxydierenden Schwermetallverbindung, ausgehend von Hydroxymethyl vorzugsweise mit einer Chrom-VI-oder Mangan-VII enthaltenden oxydierenden Verbindung, z.B. mit Chromtrioxid oder insbesondere Kaliumpermanganat, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. von Aceton oder Pyridin, oder eines vorzugsweise wässrigen Gemisches davon, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 80° C.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, u.a. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen, inklusive ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüterspezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsge-mässe pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z.B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Drageekernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate 5 und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Cal-ciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht Sprengmittel wie die obgenannten Stär-io ken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglycol. Dragéekerne wer-15 den mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen 20 oder, zur Herstellung von Magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Drageeüberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirk-25 stoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Ge-30 misch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten.

In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Poly-35 äthylenglycolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirk-stoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Supposito-riengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglycole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatinerektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse 4S enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglycole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäss-rige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie ent-50 sprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipo-phile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätser-höhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit 55 und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen kön-60 nen. Präparate mit puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in «5 welchen der Pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese

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mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emul-sion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welchen Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt, je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 700 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1:

2,9 g 2-Acetoxymethyl-l,6-dimethyl-5-butyrylbenzimidazol werden in 30 ml Äthanol gelöst, mit 10 ml 2n-Natronlauge versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, trocknet über Natriumsulfat und dampft erneut unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester zweimal umkristallisiert. Man erhält das 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 142°C.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendennassen hergestellt werden; 12,1 g 4-Chlor-2-methyl-4-nitrobutyrophenon werden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 5,9 g N-Methyläthylamin versetzt, 3 h zum Rückfluss erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Eindampfen des Extraktes bleibt das N-Äthyl-4-butyryl-5,N-dimethyl-l,2-nitranilin vom Smp. 57 bis 58°C zurück.

2,64 g N-Äthyl-4-butyryl-5,N-dimethyl-l,2-nitranilin werden in 10 ml Acetanhydrid gelöst, mit 1,4 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und 3 h zum Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, giesst auf eiskalte Natriumacetatlösung und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es bleibt das 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethylben-zimidazol in Form feiner Kristallnadeln zurück, die nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petrolätherbei 95,5 bis 96,5° C schmelzen.

Beispiel 2:

0,2 g l,6-Dimethyl-5-butyrylbenzimidazol-2-carbonsäureäthyl-ester werden in 4 ml n-Natronlauge und 1 ml Äthanol suspendiert und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgezogen und die zurückbleibende Lösung des Natriumsalzes der l,6-Dimethyl-5-butyrylbenzimidazol-2-carbon-säure mit 2n-Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene 1,6-Dimethyl-5-butyrylbenzimidazol-2-carbonsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Sie schmilzt über 105°C(Zers.).

Beispiel 3:

0,1 g l,6-Dimethyl-5-butyryl-2-trichlormethylbenzimidazol werden in 10 ml 2n-Natronlauge und 20 ml Dioxan gelöst und über

Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf und filtriert vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Es fällt die 5-Butyryl-l,6-dimethylbenzimidazol-2-carbon-säure aus. Sie wird abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet; Smp. über 106°C (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: Eine Lösung von 4,1 g 2-Methyl-4-methylamino-5-aminobutyro-phenon in 25 ml Methanol und 4 ml ätherischer Salzsäure (5n) wird bei Raumtemperatur mit 3,6 gTrichloracetiminomethyläther versetzt und 20 h stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird auf 5°C abgekühlt und vom ausgefallenen Ammoniumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Man erhält reines l,6-Dimethyl-2-trichlormethyl-5-butyrylbenzimidazol.

Beispiel 4:

2,6 g 5-Butyryl-2-chlormethyl-l,6-dimethylbenzimidazol werden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 50 ml 4n-Natriumacetatlösung versetzt und 8 h zum Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, zieht das Äthanol unter vermindertem Druck ab, extrahiert mit Methylenchlorid und chromatographiert an Silicagel und kristallisiert aus Essigsäure-äthylester. Man erhält das 5-Butyryl-1,6-dimethylbenzimidazol-2-methanol vom Smp. 141,5 bis 142° C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 241 g rohes Chlormethylnitrobutyrophenon (etwa 75%ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobutyrophenon) werden in 1200 ml Äthanol suspendiert und mit 1200 ml 33%iger Methylaminlösung versetzt, worauf unter exothermer Reaktion Auflösung erfolgt. Man lässt 2 d stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 600 ml 2n-Salzsäure und erwärmt 1 h auf 80 bis 90° C. Man kühlt durch Zugabe von Eis auf etwa 15° C ab, saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck, zuletzt unter Zugabe von Cyclohexan und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80° C), das Methylenchlorid ab, kühlt und saugt das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon vom Smp. 105 bis 107° Cab.

59,1 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitrobutyrophenon werden in 1000 ml Methanol gelöst mit 6 g Raney-Nickel versetzt und bei 20 bis 25°C unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 16,81 Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, zur Auflösung des Ausgefallenen gelinde erwärmt, vom Katalysator abfiltriert, mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, auf 3°C abgekühlt und abgesaugt. Man erhält das 5-Amino-2-methyl-4-methylaminobutyrophenon-hydrochlorid vom Smp. über 180°C (Zers.).

Ein Gemisch von 2,06 g 5-Amino-2-methyl-4-methylaminobuty-rophenon und 1,9 g Chloressigsäure werden mit 40 ml 6n-Salzsäure versetzt und 5 h zum Rückfluss erhitzt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit 20 ml Wasser, neutralisiert mit Natriumdicarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Man erhält das 5-Butyryl-2-chlormethyl-l,6-dimethylbenzimidazol.

Beispiel 5:

In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, kann man ferner herstellen:

5-Butyryl-l,6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 110° C (Natriumsalz: 275 bis 280° C),

5-Acetyl-l-methylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 178 bis 179°C,

5-Acetyl-l-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 135°C,

5-Butyryl-l-methylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 153 bis 154°C,

5-Butyryl-l-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. über 90° C (Zers.),

5-Butyryl-6-chlor-l-methylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 183 bis 185° C,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7 632253

5-Butyryl-6-chlor-l-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. l,6-Dimethyl-5-önanthylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 93 bis

90" C (Zers.), 93,5° C,

l,6-Dimethyl-5-valeroylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 125°C, 5-Propionyl-l,6-dimethylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 139 bis l,6-Dimethyl-5-valeroylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 88 bis 140"C,

90°C(Zers.), s 5-Isobutyryl-l,6-dimethylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 158 bis l-Äthyl-6-butyryl-6-methylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 152 160°C,

bis 154°C, 5-(2-Methylbutyryl)-l,6-dimethylbenzimidazol-2-methanol, Smp.

l-Äthyl-6-butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 80 158°C,

bis 94° C (Zers.), 5-Isovaleryl-1,6-dimethylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 152 bis

5-Acetyl-l-butylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 121 bis 124°C, m 152,5°C,

5-Acetyl-l-butylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 75 bis 78°C 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 176 bis

(Zers.), 178°C,

l-Butyryl-5-butyryl-6-methylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 78 5-Butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 127 bis bis810C, 137° C,

l-Butyryl-5-butyryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 15 5(6)-Valerylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 134 bis 136°C,

70 bis 75°C (Zers.), 5(6)-Valerylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 145°C,

5-Benzoyl-l-methylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 168 bis 5-Valeryl-6-methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 132°C

172°C, (Zers.),

5-Butyryl-6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 5(6)-Butyrylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 152 bis 154°C,

179 bis 184°C, 20 5-Butyryl-6-methoxybenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 85 bis

5-Butyryl-6-methoxy-1 -methylbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 88° C (Zers.),

85 bis 89° C (Zers.), 5-Butyryl-6-dichlorbenzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 90 bis

5-Cyclopropylcarbonyl-1,6-dimethylbenzimidazol-2-methanol, 93° C (Zers.),

Smp. 143 bis 144°C, 6-Methyl-5-valerylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 169 bis 171°C,

5-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethylbenzimidazol-2-carbon- 25 5(6)-Butyrylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 141 bis 143°C, und säure, Smp. 98 bis 100°C (Zers.), 5(6)-Benzoylbenzimidazol-2-methanol, Smp. 226 bis 227°C.

Claims

632253

(I)

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der Formel m

R JU/ VR

1 V

h worin R eine Carboxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe ist, Ri einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aralipha-tischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest Rj — C(=O) — und gegebenenfalls weitere Substi-tuenten aufweisende enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, Phenyl, Furyl oder Pyridyl darstellt, R2' für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, oder ein Salz einer Verbindung der Formel Ia, worin R Carboxy ist, herstellt.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

(Ia)

■R

iA

Y

worin X2 eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe X3 oder eine veresterte Hydroxymethylgruppe X4 bedeutet, X3 zu Carboxy bzw. X4 zu Hydroxymethyl hydrolysiert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel I, worin R Carboxy ist, in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie salzbildende Verbindung, worin R Carboxy ist, in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin X2 eine veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine Trihalogenmethylgruppe ist, ausgeht und diese zu Carboxy hydrolysiert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II, worin X2 eine veresterte Hydroxymethylgruppe bedeutet, diese zu einer Hydroxymethylgruppe hydrolysiert.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy oder Hydroxymethyl steht, Rj gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsul-fonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylnie-deralkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel Rt — C(=0)— enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, oder ein Salz einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, herstellt.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel worin R Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, Rl' Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 20 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R2' für Wasserstoff (II) oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, oder ein Salz einer 25 Verbindung der Formel Ia, worin R Carboxy ist, herstellt.
7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia, worin R für Hydroxymethyl steht, R/ Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2' für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff

30 oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Rest Ri'—C(=0)— die 5- und einNiederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, herstellt.
8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Butyryl-l,6-dimethyIbenzimidazol-2-

35 carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die l,6-Dimethyl-5-valerylbenzimidazol-2-carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 3, dadurch 40 gekennzeichnet, dass man das 5-Butyryl-l,6-dimethylbenzmiidazol-

2-methanol herstellt.
11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das l,6-Dimethyl-5-valerylbenzimidazol-2-methanol herstellt.

« 12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Äthyl-5-butyryl-6-methylbenzimidazol-2-methanol herstellt.
13. Die nach dem Verfahren des Patentanspruches 1 erhaltenen Verbindungen.

(Ia)

C-R

CO

60

worin R Carboxy oder Hydroxymethyl bedeutet, R/ Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkyl, Nieder-alkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthio-niederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkyl-reste bis und mit 4 Kohlenstoffatomen enthalten, Cycloalkyl mit bis