SU1327787A3 - Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1327787A3 SU1327787A3 SU823513217A SU3513217A SU1327787A3 SU 1327787 A3 SU1327787 A3 SU 1327787A3 SU 823513217 A SU823513217 A SU 823513217A SU 3513217 A SU3513217 A SU 3513217A SU 1327787 A3 SU1327787 A3 SU 1327787A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- octane
- endo
- azabicyclo
- carboxylic acid
- cis
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1,27 (t, 2Н), 4,17 (g, ЗН), 5,13 (S, 2Н), 7,18 (S, 5Н), 7,32 (S, 5H)CDCHj,
Рассчитано, %: N 5,53.
С 71,1; Н 7,56;
C3oH34N,Oj
11327787
Изобретение относитс к получению новьпс производных цис,эндо-2-азаби- цикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновых кислот общей формулы
Y
Найдено,-%: С 70,8;Н7,85 N 5,7.
б) (1-8-карбэтокси-3-фенш1- пропил)-5-аланил циСрЭкдо 2-азаби- 10 цикло-(3,3,0)-октан-3-5-карбонова кислота,
8,0 г Ь ЕлЬ-бензилового эфира раствор ют в 100 мл этанола и при добавлении 0,5 г 10%-ного паллади на ак- 15 тивированном угле, при нормальном давлении о гщепл ют бензильную группу гидрогеолизом. Эту реакцию можно проводить также при давлении, одновременно уменьша врем реакции. После
X-C-CHo-CH-NH-CH-CO-- -.-,
I I I ill
Z C02R2 HI R, - низший алкил, -(СН) Ш ,
- СН2 -(Q-OH илиСН - О гнивший
алкил
Rg- Н, С.- алкил или бензил;
Y Н или ОН;
Z - Н или Y и Z - вместе образуют
кислород; X - фенил.
или их кислотно-аддитивных солей, об- 20 поглощени рассчитанного количества
ладающих длительным интенсивным снижающим кров ное давление действием. Цель изобретени - разработка на основе известных методов способа по35
целевого соединени -особенно термически стабильной комплексной соли цинка (разложение вьше 1бО С).
Рассчитано, %: С 66,3; Н 7,7;
N.6,73.
CajHggN Gs
лучени новых соединений, обладающих 25 т.пл. 110-112 С (разлагаетс ), ценными фармакологическими свойствами. Хлорангидрид (разлагаетс ниже
Изобретение иллюстрируетс следую- 120°С) можно получить при добавлении щими примерами. эквимол рного количества сол ной кисПример 1„ (1-S-Kap6o- лоты или в результате добавлени этокси-3-фенил-пропил)-8-аланил- - ЗО водного раствора соли цинка к концен- цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан- трированному метанольному раствору 3-5-карбонова кислота
а) Бензиловый эфир (1-S-кapб- этoкcи-3-фeнил-пpoпил)-S-aлaнил -циc, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-5- карбоновой кислоты.
14 г хлорангидрида бензилового
эфира цис,эндо--2-азабицикло-(3,3,0)- Найдё но %: С 66,1; Н 7,8; N6,6. октан-3-карбоновой кислоты с 6,7 -г Полученные ПМР- и масс-спектры сог- НОВ 13,8 г Ы-(1-5-карбэтоксип-З-фенил-40 ласуютс с указанной структурой (D) пропил)-S-аланина и 10,2 г дицикло- D +15,6°б (, метанол).
П р и м е р 2.
а) Трет-бутиловьш эфир(1-8-карбо- бензилокси-3-оксо-3-фенил-пропил)-8- :Туре отсасывают выдавшую дициклогек- 45 аланина.
силмочеврЛу, испар ют, внос т в 1 л 12,0 г ацетофенона, 17 г- бензило- этилацетата и встр хивают 3x500 мл вого эфира гилоксиловой кислоты и 5%-ного раствора NaHCOj. Органическую 31,7 г аланин-трет-бутиловый эфир толуолсульфоната нагревают в 200 мл этилацетата до 45-50 С в течение 24- 48 ч. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии и прерывают ее при достижении оптимального момента взакмод-айстви После этого ре- CJ- акционную смесь испар ют в вакууме, добавлением раствора бикарбоната натри подщелчивают и экстрагируют этил- ацетатом. Органическую фазу испар ют по возможности полностью и кристаллигексилкарбодиимида в 200 мл диметил- формамида ввод т в реакцию. Через 3 ч перемешивани при комнатной -гемперафазу испар ют и хроматографируют смесь-ю этилацетат - петролейвый эфир в соотношении 2:1 через колонку с 1 кг силикагел . Изомер, элюируемый вначале , представл ет собой 8,5,8-соеди- нение. В дальнейшем элюат после испарени дает S,3,Е-соединение.
Получают соответственно 8,0 г продукта в виде масла.
Данные ПМР: 5,3,5-соединение (характеристические сигналы) 1,20 (g,3H),
50
1,27 (t, 2Н), 4,17 (g, ЗН), 5,13 (S, 2Н), 7,18 (S, 5Н), 7,32 (S, 5H)CDCHj,
Рассчитано, %: N 5,53.
С 71,1; Н 7,56;
C3oH34N,Oj
Найдено,-%:
водорода смесь отфильтровывают от катализатора и испар ют в вакууме. Ам- фотерный ион кристаллизуют почти с количественным выходом из эфира:
35
целевого соединени -особенно термически стабильной комплексной соли цинка (разложение вьше 1бО С).
Рассчитано, %: С 66,3; Н 7,7;
N.6,73.
CajHggN Gs
лоты или в результате добавлени ЗО водного раствора соли цинка к концен- трированному метанольному раствору
Найдё но %: С 66,1; Н 7,8; N6,6. Полученные ПМР- и масс-спектры сог- 40 ласуютс с указанной структурой (D) D +15,6°б (, метанол).
31327787
зуют 8,5-изомер из смеси циклогексанпетролейный эфир К,8-соединение остаетс в растворе. Дл получени затравки рекомендуетс хроматографи сьфой смеси на силикагеле в системе циклогексан - этилацетат 2;1, к которой добавл ют 0,1% триэтиламина.
S,S-соединение элюируют, как диас- тереомеры и осаждают в большом количестве . Получают 9г.
С 70,0; Н 6,9;
N
Рассчитано, %: 3,5.
С,, N05
Найдено, %: С 70,1; Н 7,1; N 3,4.
б) N-(l-S-карбобензилокси-З-оксо- 3-фенил-пропил)-S-аланинтрифторацета
8 г продукта конденсации Манниха, как в 2а раствор ют в 25 мл безводной трифторуксусной кислоты и оставл ют в течение 1 ч при комнатной температуре . Затем испар ют в вакууме, смешивают с диизопропиловым эфиром и осаждают петролейным эфиром. Получают 7,2 г аморфного вещества.
Рассчитано, %: С 56,3; Н 4,7;. 3,0.
N
C,,H,,,
N 3,1
Найдено, %: С 56,0; Н 4,8;
Молекул рный вес 469.
в) Трет-бутиловый эфир (1-5- карбобензилокси-3-oкco-3-фeнил)-S- aлaнилJ -цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)- октан-3-карбоновой кислоты.
35,5 г N-замещенного аланина,как в 26 раствор ют в 21,1 г трет-бути- лового эфира азабициклооктанкарбоно- вой кислоты по примеру 1а. после хроматографии через силикагель 20,3 г целевого соединени .
Рассчитано, %: С 70,04; Н 7,35; N 5,10. ,
Найдено, %: С 69,6; Н 7,4; N 5,3.
г) 2-N-(1-S-карбобензилокси-З-оксо З-фенил-пропил)-3-аланил-2-цис,эндо- азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбонова кислота.
20 г трет-бутилового эфира, полу- ченного как примере 2в, раствор ют в 100 мл трифторуксусной кислоты, отстаивают и в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь испар ют в вакууме , перенос т оставшуюс смолу в этилацетат и нейтрализуют водным раствором бикарбоната..Из фазы этилаце- тата получают 14 г целевого соединени .
N
Рассчитано, %: С 68,27; Н 6,55; 5,69.
0
5
0
5
0
CjsHjsN O,
Найдено, %: С 68,1; Н 6,4; N 5,7.
д)(1-S-Kap6oKCH-3-R,S-гидрок- си-3-фенил-пропил)-S-аланил -цис,эндо- 2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоно- ва кислота.
1 г (1-5-карбобензилокси-3- оксо-3-фенил-пропил)-S-аланил -цис, эндо-2-азабицикло- (3,3,0) -октан-3- карбоновой кислоты раствор ют в 50 мл этанола, смешивают с 150 г паллади
на BaSO. и при нормальном давлении
-/
гидрируют. После поглощени рассчитанного количества водорода фильтруют , испар ют и хроматографируют через силикагель растворителем 0 CHClj(СНзОН)СНзСООН в соотношении 50: :20:5. Выход 0,6 г.
е)2- Н-(1-5-карбобензилокси-3-К, 5-гидрокси-3-фенил-пропил)-5-аланил- цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан5 3-карбонова кислота.
1 г 2- м-СТ-Б-карбобензилокси-З- оксо-З-фенил-пропил) -S-аланил -цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты раствор ют в 50 мл смеси ацетонитрила и воды и восста- навливают 150 мг NaBH. Через 12 ч смесь испар ют досуха, добавлением разбавленной сол ной кислоты нейтрализуют реакционный раствор и экстрагируют целевое соединение этилацетатом. Дл удалени борной кислоты и других примесей хроматографируют через силикагель растворителем: -CHjСООН в отношении 50:10:5.
Рассчитано, %: С 67,99; Н 6,93;
CHClj -СН., ОНN 5,66.
С 67,7; Н 6,6; N 5,3. 3. Общий метод:этерификаци дл получени соединени
общей формулы с Кд - Н.
10 г соответствующего этилового или бензилового эфира общей формулы раствор ют в 200 мл диметоксиэтана. Добавл ют одну каплю разбавленного индикаторного раствора, например бромтимолблау, и при интенсивном
перемешивании в течение 5 мин добавл ют эквивалентное количество 4%-ног КОН (водный раствор), по окончании реакции рН 9-10. Затем добавлением сол ной кислоты устанавливают рН 4, испар ют в вакууме досуха, перенос т в 250 мл этилацетата и фильтруют.При
испарении этилацетата осаждаютс дикарЧ боновые кислоты в виде твердых,кристаллических или аморфных соединений. Выход составл ет 80-95%.
а) (1-8-карбокси-3-фенил-про- , пил )-S-аланил -цис, эндо -2- аэ абицикло- (3,3,0)-октан-3-8-карбонова кислота.
1 г Н-(1-8-карбокси-3-фенил-про- пил)-8-аланил-2-азабицикло-(3,3,0)- октан-З-З-карбоновой кислоты, как в Jo примере 16 омьш ют в течение 1 ч,как описано в примере 3, и обрабатывают. Выход 0,85 г Мол.вес (та/в) 388.
П р и м е.р 4. Бензиловый эфир
тивированном угле (10%-ный) при комнатной температуре и нормальном дав- . лении. После поглощени моль-эквива- :, лента водорода гидрированием прекращают . Отсасывают катализатор и раствор испар ют. Выход 600 мг масла.
Н-ПМР (диметилсульфоксид-dg): 1,0-3,0 (т, 15Н), 3,3-5,0 (т, ЮН), 7,2-8,1 (т, 5Н).
Пример 8. Дихлорангидрид 2- н-(1-й-карбэтокси-3-фенил-пропил)-8- лизил -цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)- октан 3-8-карбоновой кислоты.
а) Н()6-(1-8-карбэтокси-3-оксо-3N- (1-S-карбэтокси-З-оксо-З-фенил-про- f5 фенил-пропил)-N -бензил-оксикарбонил- пил)-5-карбоновой кислоты.8-лизинбензиловый эфир.
67,5 г этилового эфира 3-фенил-З- оксо-1-пропей-1-карбоновой кислоты (этиловый эфир бензоилакриловой кислоты ) раствор ю.т в 225 мл этанола и к этому раствору добавл ют 1 мл три- этиламина. К этой смеси при крмнат- ной температуре быстро по капл м добавл ют раствор 70 г 8-аланинбензилового эфира в 90 мл этанола. Перемети- 25 вакууме. Масл нистый остаток раство- вают в течение 2 ч при комнатной тем- р ют в смеси изопропанола и диизопропилового эфира. Кристаллизуют 13 г Ng-(1-8-карбэтокси-3-оксо-3-фенил пропил) -N,. -бензилоксикарбонш1-8-ли- 30 зинбензилового эфира.
4° 3,5° (, ). Н-ПМР (СОС1з);: 1,0-1,4 (tr,3H), 1,0-2,0 (m, 9Н), 2,0-2,6 (широка 8, 1Н), 2,9-3,9 (т, 6П), 3,9-4,4 (квадр.
ют 0,1 г паллади на активированном j 2Н), 4,6-4,9 (широка 8, 1Н), 5,0-5,2 угле (10%-ный)-, и при комнатной тем- (сдвоенна , 8, 4П) , 7,1-8,1 (ш, 15Н).
б) Ыи(,-(1-8-карбэтокси-3-фенш1-пропературе и затем раствор .охлаждают. Выкристаллизовываетс 8,8-изомер. Выход 94,3 г. Т.пл. 83-74°С, Л ; .+ 17,8° (, CHjOH)..
Пример 5. N-(1-8-карбэтокси- З-оксо-З-фенил-пропил)-8-аланин.
0,5 г соединени , как в примере 4, раствор ют в 40 мл этанола и добавл пературе и нормальном .давлении гидрируют . Выход: 300 мг Т.пл. 210-220°С.
Н-ПМР (диметилсульфоксид-dg): 1,0-1,4 (t, 6Н), 3,2-5,0 (т, 8Н), 7,2-8,2 (т, 5Н).
Пример 6. Бензиловый эфир (l-S-карбэтокси-З-окси-З-фенил- пропил)-8-аланил}-цис,эндо-2-азаби- цикло-(3,3,0)-октан-З-8-карбоновой кислоты.
Соединение из хлорангидрида бензи- лового эфира цис,эндо-2-азабицикло- (3,3,0)-октан-З-8-карбоновой кислоты и N-(1-8-карбэтокси-З-оксо-З-фенил- пропил)-8-аланина, как в примере 5,
пил)-Ыр-бензилоксикарбонил-8-лизин. 4,0 г производного лизинбензилово 0 го эфира, полученного по примеру 8а, раствор ют в 50 мл лед ной уксусной кислоты,, к нему добавл ют 0,6 г паллади на активированном угле (10%-ный), и 0,6 г концентрированной серной
15 кислоты. Смесь гидрируют в течение 6 ч при комнатной температуре и при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровывают, этанольный раствор перемешивают с 1,4 г твердого
50 гидрокарбоната натри . Раствор перемешивают и остаток раствор етс в воде. Водную фазу экстрагируют этил50 гидрокарбоната натри . Раст мешивают и остаток раствор воде. Водную фазу экстраги
получают аналогично примеру 1а.
Пример 7. (1-8-Kap63TOK- ацетатом и метиленхлоридом cи-3-oкco-3-фeнил-пpoпил)-S-aлaнилj- цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан- 55 3-8-карбоновой кислоты.
1 г бензилового эфира, как .в примере 6, раствор ют в 30 мл этанола, .и гидрируют со 100 г паллади на акОрганическую фазу отдел ную фазу испар ют в вакуум Остаток перемешивают с мет ле испарени метанола оста нистый остаток, который пр
тивированном угле (10%-ный) при комнатной температуре и нормальном дав- . лении. После поглощени моль-эквива- :, лента водорода гидрированием прекращают . Отсасывают катализатор и раствор испар ют. Выход 600 мг масла.
Н-ПМР (диметилсульфоксид-dg): 1,0-3,0 (т, 15Н), 3,3-5,0 (т, ЮН), 7,2-8,1 (т, 5Н).
Пример 8. Дихлорангидрид 2- н-(1-й-карбэтокси-3-фенил-пропил)-8- лизил -цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)- октан 3-8-карбоновой кислоты.
а) Н()6-(1-8-карбэтокси-3-оксо-310 г этилового эфира 3-фенил-З- оксо-1-пропан-Т-карбоновой кислоты раствор ют в 100 мл этанола. К этому 20 раствору добавл ют 1.9,1 г К -бензил- оксикарбонил-8-лизинбензилового эфира и 0,2 г триэтил-амина. Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего испар ют в
пил)-Ыр-бензилоксикарбонил-8-лизин. 4,0 г производного лизинбензилово 0 го эфира, полученного по примеру 8а, раствор ют в 50 мл лед ной уксусной кислоты,, к нему добавл ют 0,6 г паллади на активированном угле (10%-ный) и 0,6 г концентрированной серной
15 кислоты. Смесь гидрируют в течение 6 ч при комнатной температуре и при нормальном давлении. После этого катализатор отфильтровывают, этанольный раствор перемешивают с 1,4 г твердого
50 гидрокарбоната натри . Раствор перемешивают и остаток раствор етс в воде. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и метиленхлоридом
Органическую фазу отдел ют и водную фазу испар ют в вакууме досуха. Остаток перемешивают с метанохйом.После испарени метанола остаетс масл нистый остаток, который при обработке
диизопропиловым эфиром становитс твердым.
Выход (1-S-кapбэтoкcи-3-фeнил- пропил S-лизина 2,0 г.
Н-ПМР (DjO): 1,0-1,4 (tr, ЗН), 1,0-2,5 (m, 9Н), 2,5-4,4 (m, 9Н), 3,9-4,4 (q, 2Н), 4,5-5,0 (m, 1Н), 7,1-7,6 (m, 5Н). Мол.вес. 336.
3,4 г (1-5-карбэтокси-3-фенил- пропил)-8-лизина раствор ют в 30 мп метиленхлорида и охлаждают до О с. К этому раствору при охлаждении льдом добавл ют 2,1 г триэтиламина и непо20
35
средственно после этого по капл м до- g карбоновой кислоты, бавл ют 1,9 г бензилового эфира хлормуравьиной кислоты, затем перемешивают в течение 1 .ч при 0°С и довод т до комнатной температуры. Раствор хлористого метилена встр хивают последовательно с водой, раствором карбоната натри и водой. После высушивани испар ют и масл нистый остаток хроматографируют через сили- кагель смесью метиленхлорид - метанол . Получают 2,0 г (1-S-Kap6- этокси-3-фенил-пропил)-N -бензил- о ксикарбонш1-8-лизина.
V Н-ПМР (DgO): 1,0-t,4 (tr, ЗН), 1,0-2,5 (m, 5Н), 2,5-4,4 (m, 9Н), 3,9-4,4 (g, 2Н), 4,5-5,0 .(m, 1Н), 5,1 (S, 2Н), 7,1-7,5 (m, 1,ОН).
в) Бензиловый эфир ,,(,-(1-S- карбэтокси-3-фенил-пропил)-N -бен- зилоКси-карбонил-Б-лизил -цис,эндо- 2-азабицикло- (3,3,0) -октан-З-З-кар- боновой кислоты.
в1) 560 мг хлорангидрида бенЭило- вого эфира 2-азабицикло-(3,3,0)-ок- тан-3-карбоновой кислоты, полученного по примеру, подвергают взаимодействию с 940 мг N(-(1-S-кapбэтoкcи- 3-фенил-пропил)-Ь -бензилоксикарбо- н.ил-8-лизина, полученного по примеру 86. После обработки получают 1,5 г масла, которое представл ет собой смесь двух диастереомерных соединений .
Смесь диастереомеров раздел ют с помощью хроматографировани через си- ликагель смесью циклогексан - этил- ацетат (2:1) в качестве элюирующей жидкости. Вначале элюируемый изомер представл ет собой названное соединение . Получают 0,6 г масла.
Н-ПМР (CDClj): 1,0-2,6 (m, 20Н), 2,6-4,5 (m, 8Н), 4,6-5,0 (m, 2Н), -после замены Н (D): 5,1-5,3 (сдвоенна S, 4Н), 7,1-7,6 (т, 15Н), D 2.
мг бензилово 8-карбэтокси-3-фенш зилоксикарбонил-8-л азабицикло-(3,3,0)вой кислоты из прим ют в 20 мл этанола 0,1 г 10%-ного палл ванном угле при нор дебензилируют при д 25 ролизе. По окончании рода катализатор отф нольный раствор смеш ным раствором хлорис до рН 1, после чего 30 в вакууме. Остаток с пропиловым эфиром, п твердеет. Получают 2
Н-ПМР бетаина, п ( DcDjO, CClj): 1,02 ,6-4,4 (m, 8Н), 4,4 7,2 (8, 5Н).
Пример 9. Д N,-(1-8-кapбэтoкcи8-лизилj -цис,эндо-20 )-октан-З-К-карбоно
0,3 мг соответств го эфира из примера взаимодействию анало и перерабатывают. По карбоновой кислоты в гидрида.
Н-ПМР бетаина (C мены Н (DcDjO): 1,04 ,4 (ш, 8Н), 4,1-5,1 5Н).
Пример 10. ( 1-8-карбокси-Злизил -цис ,эндо-2-аз октан-З-8-карбоновой
0,5 г дихлорангид этокси-3-фенШ1-пропи эндо-2-азабицикло-(3 карбоновой кислоты, суспендируют в 20 м
40
45
50
77878
в2) Следующий элюат дает 0,4 г бензилового эфира ( l-S-карб- этокси-3-фенил-пропил)-Кр-бензилокси- . карбрнил-8-лизил |-цис,эндо-2-азаби- цикло-(3,3,0)-октан-З-Е-карбоновой кислоты.
Н-ПМР (CDCl): после замены Н (DC D.0): 1,0-2,6 (m, 20Н), 2,6-4,4 10 (m, 8Н), 4,5-5,0 (m, 2Н), 5,1-5,3
(сдвоенное S, 4Н), 7,1-7,5 (m, 15Н). .
г) Дихлорангидрид (1-5-карб- этокси-3-фенилпропил)-5 лизил -цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-S0
5
g карбоновой кислоты,
мг бензилового эфира (1- 8-карбэтокси-3-фенш1-пропил)-N -бен- зилоксикарбонил-8-лизил -цис, эндо-2- азабицикло-(3,3,0)октан-З-8-карбоно- вой кислоты из примера 8в1 раствор ют в 20 мл этанола и при добавлении 0,1 г 10%-ного паллади на активированном угле при нормальном давлении дебензилируют при деструктивном гид- 5 ролизе. По окончании поглощени водорода катализатор отфильтровывают,эта- нольный раствор смешивают с этаноль- ным раствором хлористого водорода до рН 1, после чего этанол испар ют 0 в вакууме. Остаток смешивают с диизопропиловым эфиром, при этом продукт твердеет. Получают 200 мг.
Н-ПМР бетаина, после замены Н (DcDjO, CClj): 1,02,5 (m,.20H), 2,6-4,4 (m, 8Н), 4,4-5,1 (m, 2Н), 7,2 (8, 5Н).
Пример 9. Дихлорангидрид 2- N,-(1-8-кapбэтoкcи3-фeнил-пpoпил)- 8-лизилj -цис,эндо-2азабицикло-(3,3, 0)-октан-З-К-карбоновой кислоты.
0,3 мг соответствующего бензилового эфира из примера 8в2 подвергают взаимодействию аналогично примеру 8г и перерабатывают. Получают 110 мг карбоновой кислоты в виде дихлоран- гидрида.
Н-ПМР бетаина (CDClj) , после замены Н (DcDjO): 1,02,6 (tn,20H), 2,6- 4,4 (ш, 8Н), 4,1-5,1 (га, 2Н), 7,2 (8., 5Н).
Пример 10. Хлорангидрид 2- ( 1-8-карбокси-Зфенил-пропил)- лизил -цис,эндо-2-азабицикло(3,3,0)- октан-З-8-карбоновой кислоты.
0,5 г дихлорангидрида (1-S-Kap6- этокси-3-фенШ1-пропил)-8-лизил-цис. эндо-2-азабицикло-(3|3,0)-октан-3-S- карбоновой кислоты, как в примере 8г, суспендируют в 20 мл диметоксиэ га0
5
0
У1
на. Добавл ют водный 4%-ный раствор КОН и устанавливают рН 9-10. Перемешивают в течение получаса. После этого подкисл ют сол нкой кислотой до рН 4, испар ют в вакууме досуха, остаток перенос т в этилацетат и фильтруют . Раствор этилацетата испар ют, остаток растирают с диизопропиловым эфиром, при этом он становитс твердым . Выход 0,35 г.
ЧЬПМР (DjO): 1,2-2,5 (m, 17Н), 2,5-4,5 (m, 6Н), 4,5-5,0 (m, 2Н), 7,2 (S,. 5Н).
Пример 11. Хлорангидрид 2- N j(,- (1 -S-карбокси-З-фенил-пропил) -S- лизил циc, эндо-2-азабицикло-(3,3,0 6ктан-2-К-карбоновой кислоты.
500 мг дизслорангидрида (1-8- карбэтокси-3-фенил-пропил)-Б-лизил- цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан- З-К-карбоновой кислоты, как в примере 9, омыл ют аналогично примеру 10 и обрабатывают. Выход 0,32 г.
Н-ПМР (ВзО): 1,2-2,5 (ш, 17Н), 2,5-4,5 (т,.6Н), 4,5-5,0 (т, 2Н), 7,2 {S, 5Н),
Пример 12. (1-3-карб- этокси-3-фенилпропил)-0-этил-5-тиро- зил1-цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)- октан-З-З-карбонова кислота.
а)N-(1-R,S-карбэтокси-З-фенил- пропил)-0-3тил-З-тирозинбензиловый эфир.
Аналогично примеру 4 24 г этилового эфира бензил-акриловой кислоты подвергают взаимодействию с 30 г 0-этил-З-тирозинбензилового эфира в 100 мл зтанола в присутствии 0,5 мл триэтиламина и получают после концентрировани раствора и ди- герировани остатка этиловым эфиром петролейным эфиром (1:1) и высушивани в вакууме 42 г К,3,5-соединени
б)N-(R,3-карбэтокси-З-фенилпро- пил)-0-этил-З-тирозин.
40 г указанного соединени в 300 м уксусной кислоты гидрируют 4 г Pd/C (10%) при 100 бар (100-10 Н/м2) и при комнатной температуре. ВЬ1ход поле хроматографировани на силикагел растворителем этилацетат - цикЛогек- сан (1:3) и высушивани остатка посл выпаривани получают 25 г по данным хроматографии в тонком слое примерн идентичного указанному в заголовке соединению. Т.пл. 205-213 С,
Вычислено, %: С 69,15; Н 7,31; , N 3,50.
0
5
0
787
10
CssHjsNOj (399,5).
Найдено, %: С 69,5; Н 7,4; N 3,3.
в) (l-S-карбэтокси-З-фенил- пропил)-О-этил-З-тирозилj-цис-эндо- 2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-З-карбо- нова кислота,
5 г бензилового эфира цис,эндо- 2-азабицикло- (3 ,3,0)-октан-3-3-карбо- новой кислоты, полученного из гидрохлорида бензилового эфира цис,эндо-2- азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоно- вой кислоты примера 1а в результате встр хивани щелочного ра створа с ди- этиловым эфиром, подвергают реакции с 2,7 г гидроксибензотриазола, 8 г N-(1-R-3-карбэтокси-З-фенилпропил)- 0-этил-З-тирозина и.4,4 дициклогек- силкарбодиимида в 90 мл диметилформ- амида. Через 3 ч перемешивани при. комнатной температуре выпавшую дицик- логексилмочевину отсасывают, испар ют , остаток раствор ют в 400 мл этил- ацетата и встр хивают 3 раза с 5%-ньм 5 раствором NaHCOj, вз тым порци ми по 200 мл. Органические фазы испар ют, и хроматографИруют через колонку с силикагелем (0,5 кг) смесью этилацетат - петролейный эфир в соотношении 2:1. Первый элюированный изомер представл ет собой S,3,8-соединение, более поздний элюат после испарени дает соединение 3,3,Я-соединение. Таким образом, получают 2,9 г маслообразного бензилового эфира в качестве промежуточного продукта.
1Н масс-спектры согласуютс с предлагаемой структурой соединени .
Бензиловый эфир каталитически гид- „ рируют в 50 мл этанола при нормальном давлении на Pd(C). После отфильтро- вывани катализатора и отгонки растворител остаетс твердый остаток, который извлекают смесью диэтиловый .J. эфир - петролейный эфир и высушивают. Выход 2,2г.
1Н-ПМР (CDClj): 1,2-3,0 (m, 1,5Н), 1,27 (t, ЗН), 1,4 (t, ЗН), 3,0-4,3 (m, 4Н), 3,8-4,2 (m, 4Н), 6,5-7,1 (2d, 4Н), 7,3 (3, 5Н).
0
5
0
55
Пример 13. (1-S-Kap6- этокси-3-фенилпропил)-0-метил-5- тирозил -цис,эндо-2-аз абицикло-(3,3, 0)-октан-3-8-карбоноБОй кислоты.
По примеру 12, примен бензиловый эфир О-метил-8-тирозина, получают указанное в заголовке соединение
11
Эффективность соединений общей формулы 1 - подтверждают следующие фармакологические данные.
Внутривенное введение наркотизи- рованньм крысам, 50%-ное торможение прессор-реакции, вызванной 310 иг ангиотензина 1 через 30 мин после введени при дозе EDj (мг/кг):
7787
12
-CH2-CH2-CH()-NH-CH(CHj)-CO) - пролин 709.
Таким образом, предлагаемые соединени более активны, чем известные соединени .
Claims (1)
- Формула изобретени
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LV930305A LV5255A3 (lv) | 1981-11-05 | 1993-05-07 | Panemiens cis endo-2-aza-biciklo-(3,3,0)-oktan-3-karbonskabju un to aditivo saju ar skabem iegusanai |
LTRP654A LT2582B (lt) | 1981-11-05 | 1993-06-12 | Endo-2-azabiciklo-(3,3,0)-oktan-3-karboniniu rugsciu ir ju drusku gavimo budas |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3143946 | 1981-11-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1327787A3 true SU1327787A3 (ru) | 1987-07-30 |
Family
ID=6145696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823513217A SU1327787A3 (ru) | 1981-11-05 | 1982-11-03 | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (3) | JPS58103364A (ru) |
MX (1) | MX9217A (ru) |
SU (1) | SU1327787A3 (ru) |
ZA (1) | ZA828085B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
US4925969A (en) * | 1985-02-04 | 1990-05-15 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives |
DE3536687A1 (de) * | 1985-10-15 | 1987-04-16 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung von atherosklerose, thrombose und der peripheren gefaesskrankheit |
DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
JP2754010B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1998-05-20 | 株式会社リコー | 画像形成装置に於ける像担持体のクリーニング方法 |
US4947750A (en) * | 1988-08-19 | 1990-08-14 | Presstek, Inc. | Printing member for a press with dampening |
JP3316639B2 (ja) * | 1993-03-05 | 2002-08-19 | コニカ株式会社 | 高感度で安定性の優れたハロゲン化銀写真感光材料 |
JP3792777B2 (ja) * | 1996-05-10 | 2006-07-05 | 株式会社カネカ | 1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法 |
AR033048A1 (es) | 2001-03-19 | 2003-12-03 | Kaneka Corp | Metodo para la purificacion de la n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil) -l-alanina |
BRPI0506507A (pt) * | 2004-01-19 | 2007-02-27 | Lupin Ltd | processo para a purificação de ramipril, monohidrato de ramipril, processo para a preparação de monohidrato de ramipril e composição farmacêutica |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
EP0046953B1 (de) * | 1980-08-30 | 1989-12-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
JPH074338B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1995-01-25 | オリンパス光学工業株式会社 | 内視鏡 |
-
1982
- 1982-11-03 SU SU823513217A patent/SU1327787A3/ru active
- 1982-11-04 ZA ZA828085A patent/ZA828085B/xx unknown
- 1982-11-04 JP JP19262282A patent/JPS58103364A/ja active Granted
-
1986
- 1986-04-21 JP JP9018886A patent/JPS61293967A/ja active Granted
- 1986-04-21 JP JP61090187A patent/JPS6251A/ja active Granted
-
1989
- 1989-01-05 MX MX921789A patent/MX9217A/es unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Выложенла за вка 2703828, кл. С 07 D 207/16, 1977. Европейский патент № 0012401, кл. С 07 С 103/52, 1980. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH047741B2 (ru) | 1992-02-12 |
JPS6251A (ja) | 1987-01-06 |
JPH0531544B2 (ru) | 1993-05-12 |
MX9217A (es) | 1993-07-01 |
ZA828085B (en) | 1983-09-28 |
JPH0559105B2 (ru) | 1993-08-30 |
JPS58103364A (ja) | 1983-06-20 |
JPS61293967A (ja) | 1986-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4281180A (en) | Process for producing threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoacetic acids, as well as novel intermediated therefor and process for producing them | |
SU1327787A3 (ru) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей | |
JPH0694443B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
SU1320207A1 (ru) | Правовращающий энантиомер ( @ )- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид,обладающий мнезической активностью | |
PT95099B (pt) | Processo para a preparacao de amino acidos ciclicos bem como dos seus intermediarios | |
JPH0472839B2 (ru) | ||
NO863944L (no) | L-dopa-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytisk blanding inneholdende disse derivater. | |
Herz et al. | Alkylation of Substituted Malonic and Cyanoacetic Esters with 2-Diamethylaminomethylpyrrole. A Proposed Synthesis of β-2-Pyrrolealanine1 | |
DE2809036A1 (de) | Epoxybernsteinsaeurederivate | |
US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
FR2505330A1 (fr) | Nouvelle substance carcinostatique a base d'un derive de n-(4-(3-aminopropyl) aminobutyl)-2-((s)-7-guanidino-3-hydroxyhaptanamido)-2-hydroxyethanamide et son procede de preparation | |
US5795891A (en) | Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient | |
US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
US3470233A (en) | Process for the manufacture of l-(-)-beta-(3.4-dihydroxy-phenyl)-alpha-methylalanine | |
US3639382A (en) | O-ethyl threonine derivatives | |
NO134153B (ru) | ||
US4238507A (en) | Pharmacological compound with immunopotentiating activity and production and uses thereof | |
US2478788A (en) | Process for preparing amino acids | |
JPS6198A (ja) | アシル化糖誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を含有する医薬 | |
GB2023590A (en) | 3-amino-2-(5-fluoro and 5- methoxy-1H-indol-3-yl) Propanoic Acid Derivatives and Their Preparation and Use | |
SU1757471A3 (ru) | Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
NO171020B (no) | Nye tyroninderivater og anvendelse derav | |
NO159600B (no) | Analogi-fremgangsmte for fremstilling av farmasoeytisk akt ive 4h-furo(3,2-b)indolderivater. | |
US3796747A (en) | L-n-acyl-o-ethylthreonine |