CH631975A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten. Download PDF

Info

Publication number
CH631975A5
CH631975A5 CH653881A CH653881A CH631975A5 CH 631975 A5 CH631975 A5 CH 631975A5 CH 653881 A CH653881 A CH 653881A CH 653881 A CH653881 A CH 653881A CH 631975 A5 CH631975 A5 CH 631975A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
lower alkyl
carbon atoms
formula
radical
compounds
Prior art date
Application number
CH653881A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst Dr Habicht
Pier Giorgio Dr Ferrini
Alfred Dr Sallmann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CH631975A5 publication Critical patent/CH631975A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten der Formel
0 X
11 / V
R, G - PK IG - CH - 0
1 (I
I
worin Rj einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen niederen Alylrest steht und Ph eine den Rest R1-C(=0)- enthaltende und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisende 1,2-Phenylengruppe darstellt.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.
Aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste Rj bzw. R2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl. Substituenten sind z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl Rj sowie Niederalkyl R2, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen, insbesondere von Phenyl Rj.
Ausser durch den Rest der Formel RrC(=0) kann 1,2-Phenylen zusätzlich u.a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen einfach oder mehrfach substituiert sein.
Niederalkoxy bedeutet z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyl-oxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phe-nyläthoxy.
Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminonieder-alkoxy ist insbesondere 2- und/oder 2-Hydroxy-niederalkoxy, z.B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2,3-Dihy-droxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 3-Methoxy-propyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z.B. Dime-thylamino- oder Diäthylaminoäthoxy.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.
Niederalkylen ist z.B. 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen.
Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1-Methyl-vinyl, 1-Äthyl-vi-nyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3,3-Dimethyl-allyl.
Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Niederalkylthio ist z.B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z.B. Me-thylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl bedeuten.
Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Methylthio-oder Äthylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder
2-Äthylthioäthyl, oder 2- oder 3-Methylthio- oder 2- oder
3-Äthylthiopropyl, Methylsulfinyl- oder Äthylsulfinylmethyl, 1- oder 2-MethylsulfinyI- oder 1- oder 2-Äthylsulfinyl-äthyl,
631975
oder 2- oder 3-Methylsulfinyl- oder 2- oder 3-Äthylsulfinyl-propyl, oder Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonylmethyl, 1-oder 2-Methylsulfonyl- oder 1- oder 2-Äthylsulfonyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfonyl- oder 2- oder 3-ÄthyIsulfonyl-propyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Phenylthio-, Phenylsulfinyl-oder Phenylsulfonylmethyl, oder 1- oder 2-Phenylthio-, 1-oder 2-Phenylsulfinyl-, oder 1- oder 2-Phenylsulfonyläthyl.
Salze sind solche von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit Basen; solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyI)-amin.
Die neuen Verbindungen können zur Herstellung der entsprechenden antiallergisch wirksamen Carbonsäuren verwendet werden. Sie weisen aber auch selbst antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis 100 mg/kg bei oraler Verabreichung in passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958) beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die degranula-tionshemmende Wirkung kann in einem in «7h-Versuch auch anhand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 (ig/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z.B. mit Nippostron-gylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1,0 bis etwa 100 (ig/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z.B. mit einem Polymeren von N-4--Methoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin bewirkt wird) festgestellt werden. Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z.B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatitis, z.B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rx gegebenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenysulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloakyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel RrC(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rt Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, worin die einzenen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Methylsulfinyl-, Äthylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Äthylsulfonylmethyl, 1- oder 2-Methoxy-, 1- oder 2-Äthoxy-, 1-oder 2-Methylthio-, 1- oder 2-Äthylthio-, 1- oder 2-Methyl-sulfinyl-, 1- oder 2-ÄthylsuIfinyI, 1- oder 2-Methylsulfonyl-oder 1- oder 2-Äthylsulfonyläthyl, oder 1-, 2- oder 3-Meth-oxy-, 1-, 2- oder 3-Äthoxy-, 1-, 2- oder 3-Methylthio-, 1-, 2-
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631975
4
oder 3-Äthylthio-, 1-, 2- oder 3-Methylsulfinyl-, 1-, 2- oder 3-ÄthyIsulfinyl-, 1-, 2- oder 3-Methylsulfonyl- oder 1-, 2-oder 3-Äthylsulfonylpropyl, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, 1- oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Phenylsulfinyl- oder 1- oder 2-Phenylsulfonyläthyl, oder 1-, 2- oder 3-PhenyIthio-, 1-, 2- oder 3-Phenylsulfinyl-oder 1-, 2- oder 3-Phenylsulfonylpropyl, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, z.B. 1-Methyl- oder 1--Äthyl-vinyl, oder Allyl, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, und Ph das den Rest der Formel RrC(=0)- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel R1-C(=0)- irgendeine zur Substitution geeignete Stellung, vorzugsweise die 4- oder 5-Stellung des 1,2-Phenylenrestes einnimmt.
Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel
A.A.
- CH = 0
Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei die Reste R'j-5 -C(=0)- und R3, falls dieser von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5- bzw. 6-Stellung des Benzimidazolrings einnehmen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel Ia, worin R'x Niederalkyl mit bis und mit 7, z.B. mit io bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, darstellt, R'2 für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, wobei der Rest R'1-C(=0)- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung ij des Benzimidazolrings einnimmt.
Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.
Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z.B. erhalten, in-20 dem man in einer Verbindung der Formel II
25
0 ii
Ri°
- P
A-
L
cid,
(Ia),
worin R'j insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl. n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylnieder-akyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsufinylmethyl-, 2-Methoxy-, 2-Me-thylthio-, 2-Methylsulfinyl-, 2-Phenylthio- oder 2-Phenyl-sulfinyläthyl, oder 3-Methoxy-, 3-Methylthio-, 3-Methylsulfi-nyl-, 3-PhenyIthio- oder 3-PhenylsuIfinylpropyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl darstellt, R'2 insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel R'I-C(=0)-und die Gruppe R3, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, irgendeine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolrings, einnehmen können.
Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R^ Niederalkyl mit bis und mit 7, vorzugsweise mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 5 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl bedeutet, R'2 insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3
worin X einen durch Oxidation in Formyl überführbaren Rest 30 bedeutet, oder einem Salz davon, X zu Formyl oxidiert.
Zu Formyl oxidierbare Reste X sind beispielsweise gegebenenfalls mit einer anorganischen Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxymethylgruppen, z.B. Hydroxymethyl oder Chlormethyl.
35 Die oxidative Überführung der genannten Gruppen in Formyl erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer oxidierenden Schwermetallverbindung, vorzugsweise einer Chrom-VI- oder Mangan-VII-Verbindung, z.B. Kaliumpermanganat oder mit Formaldehyd, z.B. in Gegenwart von 40 Kalilauge.
Als Salze von Ausgangsstoffen der Formel II kommen beispielsweise Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide, z.B. die Hydrochloride, von Verbindungen, in denen R gegebenenfalls verestertes Hydroxymethyl bedeutet, in Betracht. 45 Die Ausgangsstoffe der Formel II werden beispielsweise hergestellt, indem man ein entsprechendes 1,2-Phenylen-diamin der Formel
50
55
0 ii
RrC-
/NH2 p\h
I
iL
(III)
oder ein Säureadditionssalz davon, z.B. dessen Hydrochlorid, mit einer Säure der Formel V-COOH (IV) oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat, vorzugsweise Ester, wie Niederalkylester, Amid oder Anhydrid, wie Säurehalogenid, 60 davon, z.B. mit einer Halogenessigsäure umsetzt, erforderlichenfalls in Geegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. von Methanol oder Äthanol, und/oder unter Erwärmen auf etwa 50°C bis etwa 160°C, z.B. auf etwa 110°C bis etwa 140°C. Die 1,2-Pheny-65 lendiamine der Formel III können beispielsweise durch übliche Reduktion, wie Umsetzung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit, oder mit geeignet aktiviertem Wasserstoff, wie durch einen Edelmetallkatalysator
5
631975
in basischem Milieu, z.B. durch Raney-Nickel in Methanol oder Äthanol, katalytisch aktivierten Wasserstoff, der entsprechenden 1,2-NitranilinVerbindung der Formel erhalten werden. In einer Abwandlung dieser Methode kann man auch dieses 1,2-Nitranilin-zwischenprodukt mit der oben erwähnten Säure, oder mit einem geeigneten Derivat davon, z.B. mit einer Halogenessigsäure, umsetzen und anschliessend die Nitrogruppe, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, reduzieren.
Die für die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II zu verwendenden 1,2-Nitranilinverbindungen der Formel V können, sofern sie nicht bekannt sind, z.B. ausgehend von den entsprechenden Chlorbenzolen der Formel H-PhH-Cl hergestellt werden, indem man diese in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Rj-COHal oder (RjCO^O in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid acyliert, die so erhältliche Verbindung der Formel RrCO-PhH-Cl mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert und die so erhältliche ChlornitroVerbindung der Formel Rj-CO-PhtClJ-N02 mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R2NH2 umsetzt.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Bei den die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbaren Salze davon enthaltenden pharmazeutischen Präparate handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5 % bis etwa 90% des Wirkstoffs. Solche pharmazeutische Präparate sind z.B. Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z.B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu-losepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulo-se und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxy-methylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Al-ginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magen-saft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/ oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellu-losephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ûberzûgen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositäts-erhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder fette nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.
Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Crèmen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Be5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631975
handlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Base Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschtabletten, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Traganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.
Bei Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I oder Salzen davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten, beträgt die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7000 mg.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die Ausbeuten liegen zwischen etwa 40 und etwa 80% d.Th.
Beispiel
25 g Mangandioxid werden in 200 ml alkoholfreiem Chloroform 2 Stunden durch azeotropes Entwässern aktiviert. Man kühlt unter Rühren auf 10° ab, gibt 4,92 g 5-Butyryl--l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol hinzu, lässt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Chloroform/Petroläther um. Man erhält den 5-Butyryl-l,6--dimethyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd vom Smp. 116,5 bis 118°.
Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 24,1 g 4-ChIor-2-methyl-5-nitro-butyro-phenon und 250 ml einer 33 %igen Lösung von Methylamin in Äthanol wird bei Raumtemperatur stehengelassen; das kristalline Ausgangsmaterial löst sich langsam auf, wobei Gelbfärbung eintritt. Die Reaktion ist schwach-exotherm; man kühlt deshalb mit einem Wasserbad, um ein starkes Entweichen von Methylamin zu verhindern. Nach 20 Minuten tritt vollständige Lösung ein, dann beginnt ein Niederschlag auszufallen. Man lässt während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Diäthyläther (etwa 1000 ml), Eis und Natriumcarbonat versetzt, durchgeschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Diese wird zweimal mit Wasser gewaschen und die wässrige Lösung mit Diäthyläther zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft, dann mit 100 ml Petroläther verdünnt und gekühlt. Das gelbe, kristalline 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon fällt aus, wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet, F. 107-108°.
Eine Lösung von 4,7 g 2-Methyl-4-methylamino-4-nitro--butyrophenon in 40 ml Dioxan wird mit Wasser verdünnt und zum Rückfluss erhitzt, dann innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 16 g Natriumdithionit in 70 ml Wasser behandelt, wobei die gelbe Farbe des Reaktionsgemisches verblasst. Man kocht während 15 Minuten am Rückfluss weiter, stellt den pH-Wert durch Zugabe von etwa 30 ml 6-n. Salzsäure auf 3 ein und kocht nochmals 15 Minuten unter Rückfluss, während welcher Zeit das Schwefeldioxid entweicht. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird auf 2 gestellt, nochmals während etwa 5 Minuten unter Rückfluss gekocht und das Dioxan dann unter vermindertem Druck verdampft. Aus der zurückbleibenden Lösung fällt das Hy-drochlorid des 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyro-phenons aus; man kühlt die Suspension, stellt mit konzentrierter wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon schmilzt bei 126-128°.
In analoger Weise kann man ferner herstellen: 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd, Smp. über
135°,
5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd,
5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd,
l,6-Dimethyl-5-valeroyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd,
l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd,
5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd,
l-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-carboxaldehyd,
5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd,
5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd,
5(6)-Valeroyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd,
5-Valeroyl-6-methyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd,
5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carboxaldehyd,
5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carboxaldehyd und
5-Butyryl-6-chlor-benzimidazol-2-carboxaldehyd.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
V

Claims (13)

  1. 631975
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazol-derivaten der Formel
    0 II
    R1C
    - P
    CH s 0
    worin Rj einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, und Ph eine den Rest RrC(=0)- enthaltende und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisende 1,2-Phe-nylengruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
    A-
    X
    r;
    a),
    - CH = O
    (Ia),
    worin K\ Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Nie-io deralkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Nieder-alkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenyl-sulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, R'2 für Was-15 serstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.
    20 7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    (II),
    25
    Ri
    0
    II
    c y \
    worin X einen durch Oxidation in Formyl überführbaren Rest bedeutet, und Rx Ph und R2 obige Bedeutung haben oder einem Salz davon, X zu Formyl oxidiert.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem als Rest X Hydroxymethyl aufweisenden Ausgangsstoff der Formel II ausgeht.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, das man in Chloroform als Lösungsmittel arbeitet.
  4. 4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), worin R! gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl-thio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel R1-C(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, herstellt.
  5. 5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel (I), worin Rj Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfo-nyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylthio-, Phenylsulfi-nyl- oder Phenylsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkyl-rest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph das den Rest der Formel Rl-C(=0)- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, herstellt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
  7. R.
    X'Y
    - CH = 0
    (Ia),
    R'
    30
    worin R'j Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R'2 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R3 Wasserstoff, 35 Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlentsoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, herstellt.
  8. 8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    40
    45
    r;
    o n c y \
    R
    >/V
    - CH = 0
    (Ia),
    R2
    50
    worin R'j Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R'2 für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Rest R'j-C(=0)- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, herstellt.
  9. 9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, 55 dadurch gekennzeichnet, dass man den 5-Butyryl-l,6-dime-
    thyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd herstellt.
  10. 10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den l,6-Dimethyl-5-va-leryl-benzimidazol-2-carboxaldehyd herstellt.
  11. 11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den l-Äthyl-5-butyryl-6--methyl-benzimidazol-2-carboxaldehyd herstellt.
  12. 12. Die nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 erhaltenen Verbindungen.
  13. 13. Verwendung von Verbindungen nach Patentanspruch 12 zur Herstellung der entsprechenden Carbonsäuren, gekennzeichnet durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxydationsmittel.
    60
    65
CH653881A 1976-08-27 1981-10-13 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten. CH631975A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU75684A LU75684A1 (de) 1976-08-27 1976-08-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH631975A5 true CH631975A5 (de) 1982-09-15

Family

ID=19728336

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1040177A CH631973A5 (de) 1976-08-27 1977-08-25 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.
CH630581A CH631974A5 (de) 1976-08-27 1981-09-30 Verfahren zur herstellung von acylierten benzimidazolderivaten.
CH630481A CH632749A5 (de) 1976-08-27 1981-10-01 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.
CH653681A CH632253A5 (de) 1976-08-27 1981-10-13 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.
CH653881A CH631975A5 (de) 1976-08-27 1981-10-13 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.
CH177582A CH634305A5 (de) 1976-08-27 1982-03-23 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.
CH455582A CH637120A5 (de) 1976-08-27 1982-07-27 Verfahren zur herstellung von acylierten benzimidazol-2-derivaten.
CH455682A CH637121A5 (de) 1976-08-27 1982-07-27 Verfahren zur herstellung von acylierten benzimidazol-2-carbonsaeurederivaten.

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1040177A CH631973A5 (de) 1976-08-27 1977-08-25 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.
CH630581A CH631974A5 (de) 1976-08-27 1981-09-30 Verfahren zur herstellung von acylierten benzimidazolderivaten.
CH630481A CH632749A5 (de) 1976-08-27 1981-10-01 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.
CH653681A CH632253A5 (de) 1976-08-27 1981-10-13 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH177582A CH634305A5 (de) 1976-08-27 1982-03-23 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.
CH455582A CH637120A5 (de) 1976-08-27 1982-07-27 Verfahren zur herstellung von acylierten benzimidazol-2-derivaten.
CH455682A CH637121A5 (de) 1976-08-27 1982-07-27 Verfahren zur herstellung von acylierten benzimidazol-2-carbonsaeurederivaten.

Country Status (32)

Country Link
US (3) US4141982A (de)
JP (1) JPS5328172A (de)
AR (6) AR224610A1 (de)
AT (1) AT359060B (de)
AU (1) AU517209B2 (de)
BE (1) BE858157A (de)
CA (1) CA1098526A (de)
CH (8) CH631973A5 (de)
DD (1) DD132735A5 (de)
DE (1) DE2737462A1 (de)
DK (1) DK381277A (de)
ES (7) ES461906A1 (de)
FI (1) FI68230C (de)
FR (1) FR2362841A1 (de)
GB (2) GB1595914A (de)
GR (1) GR72908B (de)
HK (1) HK93784A (de)
HU (2) HU186765B (de)
IE (1) IE45665B1 (de)
IL (1) IL52820A (de)
LU (1) LU75684A1 (de)
MY (1) MY8500936A (de)
NL (1) NL7709471A (de)
NO (1) NO148488C (de)
NZ (1) NZ185035A (de)
OA (1) OA05753A (de)
PL (4) PL105527B1 (de)
PT (1) PT66947B (de)
SE (1) SE434397B (de)
SG (1) SG70784G (de)
SU (7) SU882410A3 (de)
ZA (1) ZA775182B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4312873A (en) * 1978-09-29 1982-01-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US4322431A (en) * 1979-02-09 1982-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical preparations containing benzimidazole 2-derivatives
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
DE3772966D1 (de) * 1987-02-03 1991-10-17 Grace W R & Co Biozide.
JPH04197628A (ja) * 1990-11-28 1992-07-17 Sekisui Chem Co Ltd 壁パネルの製造方法
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US9663703B2 (en) 2014-04-25 2017-05-30 James George Clements Method and compositions for enhanced oil recovery
CN109467512B (zh) * 2018-12-18 2021-06-08 苏州开元民生科技股份有限公司 一种3,4-二氨基-二苯甲酮的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB766749A (en) 1954-01-11 1957-01-23 Aschaffenburger Zellstoffwerke Benzimidazole cobalamines and process for their preparation and separation
US3318889A (en) * 1963-10-14 1967-05-09 S B Penick & Company 2-benzimidazole carbamates
DE1923481A1 (de) * 1969-05-08 1970-11-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Amiden und Estern der 1-Hydroxy-benzimidazol-2-carbonsaeure
NL7013343A (de) * 1969-09-26 1971-03-30
BE759237A (fr) * 1969-11-21 1971-05-01 Montedison Spa Procede de preparation d'amides a partir de composes heterocycliques azotes
BE792402A (fr) * 1971-12-07 1973-06-07 Ciba Geigy Composes heterocycliques azotes et medicaments anthelminthiqueset antimicrobiens qui en contiennent
US4026936A (en) * 1975-08-07 1977-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
HK93784A (en) 1984-12-07
JPS5328172A (en) 1978-03-16
IL52820A (en) 1981-02-27
AT359060B (de) 1980-10-27
PL200449A1 (pl) 1978-05-22
AR230990A1 (es) 1984-08-31
ES471687A1 (es) 1979-10-16
BE858157A (fr) 1978-02-27
AR222318A1 (es) 1981-05-15
CA1098526A (en) 1981-03-31
DD132735A5 (de) 1978-10-25
CH631974A5 (de) 1982-09-15
FI68230B (fi) 1985-04-30
HU186765B (en) 1985-09-30
LU75684A1 (de) 1978-04-13
PL105527B1 (pl) 1979-10-31
US4213993A (en) 1980-07-22
HU180700B (en) 1983-04-29
ES471688A1 (es) 1979-10-16
NO148488C (no) 1983-10-19
PT66947A (en) 1977-09-01
PL112665B1 (en) 1980-10-31
CH634305A5 (de) 1983-01-31
ES461906A1 (es) 1978-12-01
MY8500936A (en) 1985-12-31
ZA775182B (en) 1978-07-26
SE7709615L (sv) 1978-02-28
NZ185035A (en) 1981-05-29
FI772521A (fi) 1978-02-28
SU784766A3 (ru) 1980-11-30
US4344957A (en) 1982-08-17
NL7709471A (nl) 1978-03-01
FR2362841A1 (fr) 1978-03-24
AU517209B2 (en) 1981-07-16
IE45665L (en) 1978-02-27
GR72908B (de) 1984-01-04
NO148488B (no) 1983-07-11
IE45665B1 (en) 1982-10-20
AR231536A1 (es) 1984-12-28
NO772962L (no) 1978-02-28
CH632749A5 (de) 1982-10-29
CH631973A5 (de) 1982-09-15
ES479189A0 (es) 1981-09-01
ES471686A1 (es) 1979-10-16
SE434397B (sv) 1984-07-23
IL52820A0 (en) 1977-10-31
ES471689A1 (es) 1979-10-16
PL110215B1 (en) 1980-07-31
ATA620677A (de) 1980-03-15
ES471690A1 (es) 1979-10-16
GB1595914A (en) 1981-08-19
CH632253A5 (de) 1982-09-30
SU882410A3 (ru) 1981-11-15
SU888819A3 (ru) 1981-12-07
SG70784G (en) 1985-03-15
FR2362841B1 (de) 1981-11-20
ES8106706A1 (es) 1981-09-01
CH637120A5 (de) 1983-07-15
CH637121A5 (de) 1983-07-15
SU745365A3 (ru) 1980-06-30
DK381277A (da) 1978-02-28
AR227621A1 (es) 1982-11-30
PT66947B (en) 1979-02-07
GB1595913A (en) 1981-08-19
SU843744A3 (ru) 1981-06-30
US4141982A (en) 1979-02-27
AR225889A1 (es) 1982-05-14
SU831074A3 (ru) 1981-05-15
AU2825577A (en) 1979-03-01
OA05753A (fr) 1981-05-31
DE2737462A1 (de) 1978-03-02
PL108853B1 (en) 1980-05-31
JPS6231706B2 (de) 1987-07-09
AR224610A1 (es) 1981-12-30
SU923368A3 (ru) 1982-04-23
FI68230C (fi) 1985-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0053767B1 (de) Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH631975A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.
AT371460B (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate und ihrer salze
DE3346575A1 (de) Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0094038B1 (de) 3-Amino-6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)-pyridazine, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP0454060B1 (de) 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
AT374464B (de) Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und ihrer salze
AT374465B (de) Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und ihrer salze
DE2854112A1 (de) Neue pyrido-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltenden arzneimittel
AT374467B (de) Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und ihrer salze
AT374466B (de) Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und ihrer salze
AT374462B (de) Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und deren salze
AT375350B (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter heterocyclylverbindungen und ihrer salze
EP0000574B1 (de) Benzimidazol-2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AT374461B (de) Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und ihrer salze
EP0004904B1 (de) 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidin-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT374463B (de) Verfahren zur herstellung neuer benz-acylbenzimidazol-2-derivate und ihrer salze
CH653335A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-amino-6,7dihydro-4h-pyrido (1,2-a)pyrimidin-4-on-derivaten.
EP0014469A2 (de) Benzimidazol-2-derivate als Arzneimittel, ihre Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
AT362353B (de) Verfahren zur herstellung von neuen in 4- -stellung substituierten 3-sulfamoyl-5-pyrrolyl - oder -5-pyrrolylalkylbenzoesaeuren und ihren salzen
DE3245950A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
DE2649855A1 (de) Substituierte 2h-pyran-2,6(3h)- dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2132028A1 (de) Biologisch aktive substituierte Amidine
AT234685B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-sydnonimine
DE2158294A1 (de) Benzimidazole und deren Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased