DE2737462A1

DE2737462A1 - Verfahren zur herstellung von acylierten heterocyclylcarbonsaeuren

Info

Publication number: DE2737462A1
Application number: DE19772737462
Authority: DE
Inventors: Pier Giorgio Dr Ferrini; Ernst Dr Habicht; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-08-27
Filing date: 1977-08-19
Publication date: 1978-03-02
Also published as: HK93784A; JPS5328172A; IL52820A; AT359060B; PL200449A1; AR230990A1; ES471687A1; BE858157A; AR222318A1; CA1098526A; DD132735A5; CH631974A5; FI68230B; HU186765B; LU75684A1; PL105527B1; US4213993A; HU180700B; ES471688A1; NO148488C

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL-(SCHWSIz)

Case 4-10672/+

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von acylierten Heterocyclylcarbonsäuren

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von kernacylierten Heterocyclylcarbonsäurederivaten, insbesondere benz-Acyl-benzimidazol-2-carbonsäurederivaten der Formel 0 „

R₁-C-Ph C-R (I)

R₂

worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R₁ einen aliphatischen, cycloali-

• J-

phatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Fh eine den Rest R,-C(=O)- enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass R, mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, Rj Aethyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, sowie die Verbindungen der Formel I und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eingenschaften, ferner pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung der letzteren als Pharmazeutika.

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Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung

enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.

In verestertem Carboxy und veräthertem Hydroxymethyl R bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxygruppe, z.B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy. Substituenten von Niederalkoxy sind u.a. Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkylamino, und solche von Phenylniederalkoxy, z.B Niederalkyl, Niederalkoxy und/ oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.

In amidiertem Carboxy bedeutet die Aminogruppe beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes oder durch aliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste,mono- oder disubstituiertes Amino, wobei solche Reste mono- oder divalent sein können, wie gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes oder durch entsprechendes Niederalkyl oder Niederalkylen mono- oder disubstituiertes Amino.

In verestertem Hydroxymethyl R bedeutet die veresterte Hydroxygruppe beispielsweise mit einer Carbonsäure, wie einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, z.B. entsprechendes Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy. Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy, Caproyloxy oder Pivaloyloxy.

Aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und araliphatische Reste R, bzw. R2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromati-

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sehe oder araliphattsche Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten sind z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl R^ sowie Niederalkyl R₂, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phenyl oder Phenylniederalkyl R^. Heterocyclyl in einem heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest R^ ist in erster Linie monocyclisches Heterocyclyl aromatischen Charakters mit einem Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, als Ringglied, wie Furyl, Thienyl oder Pyridyl. In einem heterocyclisch-aliphatischen Rest R^ ist der aliphatische Teil z.B. ein entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl.

Ausser durch den Rest der Formel Rj-C(¹O) kann 1,2 Phenylen zusätzlich, u.a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert

Niederalkoxy bedeutet z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Pro-

pyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-BuLyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.

Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy.

Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy ist insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxy-niederalkoxy, z.B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2,3-Dihydroxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Aethoxyäthoxy oder 3-Methoxypropyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z.B. Dimethylamino- oder Diäthylaminoäthoxy.

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Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Niederalkylen ist z.B. 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen.

Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1-Methyl-vinyl, 1-Aethyl-vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3,3-Dimethylallyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio oder Aethylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z.B. Methylsulfinyl, Aethylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl bedeuten.

Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Methylthio- oder Aethylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder 2-Aethylthioäthyl, oder 2- oder 3-Methylthio- oder 2- oder 3-Aethylthiopropyl, Methylsulfinyl- oder Aethylsulfinylmethyl,

1- oder 2-Methylsulfinyl- oder 1- oder 2-Aethylsulfinyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfinyl- oder 2- oder 3-Aethylsulfinylpropyl, oder Methylsulfonyl- oder Aethylsulfonylmethyl, 1- oder 2-Methylsulfonyl- oder 1- oder 2-Aethylsulfonyl-äthyl, oder

2- oder 3-Methylsulfonyl oder 2- oder 3-Aethylsulfonylpropyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, oder 1- oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Phenylsulfinyl-, oder 1- oder 2-Phenylsulfonyläthyl.

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~Asr 2737A92

Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.

Furyl 1st z.B. 2-Furyl, und Thienyl z.B. 2-Thienyl, während Pyridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.

Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylniederalkyl sind insbesondere entsprechend substituierte Methylreste, wie Furfuryl, 2-Thienyl oder Picolyl, z.B. 2- oder 4-Pyridylmethyl.

Salze sind solche von Verbindungen der Formel I, worin R fUr Carboxy steht, mit Basen; solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triethylamin oder Dioder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg"bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem JLn vltro-Versuch auch anhand der Histaminfreisetzung aus Peritonealzellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 jig/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z.B. mit Nippostrongylus brasiliensis

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infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 1,0 bis etwa 100 ug/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z.B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin bewirkt wird) festgestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z.B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatitis, z.B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R für freies Carboxy oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl, als Aminogruppe Amino, Hydroxyamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino aufweisendes amidiertes Carboxy oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl steht, R, gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederälkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph fllr den Rest der Formel R₁-CC=O)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, mit der Massgabe, dass R-. mindestens 2 Kohlen-

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Stoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R₂ Aethyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, von Verbindungen der Formel I, worin R fUr Carboxy steht.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R für freies Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Aethoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 2,3-Dihydroxypropyloxy, aufweisendes verestertes Carboxy, oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Met-hylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino, aufweisendes amidiertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Aethoxy, oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil, wie Diivethylaminoäthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R. Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffa to me enthalten, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, Methylthio-, Aethylthio-, Methylsulfinyl-, Aethylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Aethylsulfonylmethyl, 1- oder 2-Methoxy-, 1- oder 2-Aethoxy-, 1- oder 2-Methylthio-,

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1- oder 2-Aethylthio-, 1 oder 2-Methylsulfinyl-, 1 oder 2-Aethylsulfinyl-, 1- oder 2-Methylsulfonyl- oder 1- oder 2-AetViylsulfony lathy 1, oder 1-, 2- oder 3-Methoxy-, 1-, 2- oder 3-Aethoxy-, 1-, 2- oder 3-Methylthio-, 1-, 2- oder 3-Aethylthio-, 1-, 2- oder 3-Methylsulfinyl-, 1-, 2- oder 3-Aethylsulfinyl-, 1-, 2- oder 3-Methylsulfonyl- oder 1-, 2- oder 3-Aethylsulfonylpropyl, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-oder Phenylsulfonyl-nicdoralkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, 1- oder 2-Phenylthio-, 1- oder 2-Phenylsulfinyl- oder 1- oder 2-Phenylsulfonyläthyl, oder 1-, 2- oder 3-Phenylthio-, 1-, 2- oder 3-Phenylsulfinyl- oder 1-, 2- oder 3-Phenylsulfonylpropyl, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, z.B. 1-Methyl- oder 1-Aethyl-vinyl, oder Allyl, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, z.B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, z.B. 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, oder Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl-niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, z.B. Furfuryl, 2-Thenyl oder 2- oder 4-Picolyl, bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, und Ph das den Rest der Formel R.-C(=O)-enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes 1,2-Phenylen darstellt, wobei der Rest der Formel R₁-CC=O)- irgendeine zur Substitution geeignete Stellung, vorzugsweise die 4- oder 5-Stellung des 1,2-Phenylenrestes

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einnimmt, mit der Massgabe, dass R₁ mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R„ Aethyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel

(Ia),

worin R¹ einerseits in erster Linie für Carboxy oder ferner für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Aethoxy, aufweisendes verestertes Carboxy oder als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino aufweisendes amidiertes Carboxy steht oder andrerseits in erster Linie Hydroxymethyl oder ferner als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Aethoxy,oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Dimethylaminoäthoxy, aufweisendes verSthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetoxy, aufweisendes verestertes Hydroxymethyl darstellt, und worin R.¹ insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, η-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethy1, 2-Methoxy-, 2-Methylthio-, 2-Methylsulfinyl-, 2-Phenylthio- oder 2-Phenyl-

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sulfinyläthyl, oder 3-Methoxy-, 3-Methylthio-, 3-Metl4ls\ilÄ8y?.-, 3-Phenylthlo- oder 3-Phenylsulfinyl-propyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlcnstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, Phenyl, Furyl oder Pyridyl, z.B. 3- oder 4-Pyridyl, darstellt, 1*2 insbesondere flir Wasserstoff, ferner ftir Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R- Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel Rj-C(=O)- und die Gruppe R-» falls diese von Wasserstoff verschieden ist, irgendeine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolrings, einnehmen können, mit der Massgabe, dass R,¹ mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn R₃ Wasserstoff, R' Aethyl und R¹ Acetoxymethyl darstellt, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen der Formel I, worin R¹ für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Verbindungen der Formel Ia, worin R¹ für Carboxy oder Hydroxymethyl oder ferner für als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Aethoxy, aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl steht, und worin Ki Niederalkyl mit bis und mit 7, vorzugsweise mit bis und mit Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl bedeutet, R£ insbesondere für Wasserstoff, ferner fUr Niederalkyl ^m*t und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R- Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei die Reste Rj-C(=O)- und R₃, falls dieser von Wasserstoff verschieden ist, vorzugsweise die 5- bzw. 6-Stellung des Benzimida-

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ORIGINAL INSPECTED

zolrings einnehmen, und Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel Ia, worin R¹ flir Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel Ia, worin R¹ entweder für Carboicy oder für Hydroxymethyl steht, und worin RJ Niederalkyl mit bis und mit 7, z.B. mit; bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder η-Butyl, darstellt, R~ für Wasserstoff steht, und R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl mijt bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, wobei der Rest R[-C(=O)- die 5- und ein Niederalkylrest R^ die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, in denen R¹ Carboxy ist, mit Basen.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man sie z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II

R-C-Ph ^L (II) ¹ ^

O	/NH	- ^xi
Il	- Ph
- C	^N -	-X₂
	R₂

worin einer der Reste X, und X₂ eine Gruppe der Formel -C(¹⁵O)-R und der andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon cyclisiert, und, wenn erwünscht, eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder eine erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überfuhrt.

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Als Salze von Ausgangsstoffen der Formel II kommen beispielsweise Säureadditionssalze, wie Hydrohalogenide, z.B. die Hydrochloride, von Verbindungen, in denen R gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxymethyl bedeutet, bzw. Alkalimetall- oder Ammoniumsalze, z.B. die Natriumsalze, von Verbindungen, in denen R Carboxy bedeutet, in Betracht.

Die Cyclisisierung erfolgt in üblicher Weise, bei normaler oder insbesondere zur Herstellung von Verbindungen, in denen R gegebenenfalls veräthertes Hydroxymethyl bedeutet, erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 50⁰C bis etwa 160⁰C, vor allem bei etwa 110⁰C bis 14O⁰C, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie einer Halogenwasserstoff säure, z.B. von Salzsäure, und/oder eines wasserbindenden Mittels, z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid₇und vorteilhaft unter Inertgas, z.B. unter Stickstoff.

Die vorstehende Verfahrensvariante ist insbesondere geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R gegebenenfalls veräthertes Hydroxymethyl bedeutet, die anschliessend bequem in Üblicher Weise in andere Verbindungen der Formel I überführt werden können.

Die Ausgangsstoffe der Formel II werden zweckmässigerweise in situ hergestellt, beispielsweise indem man ein entsprechendes 1,2-Phenylendiamin, das durch den Acylrest der Formel R,-C(=O) substituiert ist und gegebenenfalls noch weitere Substituenten enthalten kann, oder ein Säureadditionssalz davon, z.B. dessen Hydrochlorid, mit einer Säure der Formel R-COOH oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat, vorzugsweise Ester, wie Niederalkylester, Amid oder Anhydrid, wie Säurehalogenid, davon, z.B. mit der gegebenenfalls verätherten Glykolsäure oder mit Chlor- bzw. Bromoxalsäureäthylester, umsetzt, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. von Methanol

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oder Aethanol, und/oder unter Erwärmen auf etwa 50⁰C bis etwa 160⁰C, z.B. auf etwa 110⁰C bis etwa 140⁰C. Die dafUr als Ausgangsstoffe zu verwendenden 1,2-Phenylendiamine können beispielsweise durch übliche Reduktion, wie Umsetzung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit, oder mit geeignet aktivierten Wasserstoff, wie durch einen Edelmetallkatalysator in basischen Milieu, z.B. dirch Raney-Nickel in Methanol oder Aethanol, katalytisch aktivierten Wasserstoff, der entsprechenden 1,2-Nitranilinverbindung erhalten werden. In einer Abwandlung dieser Methode kann man auch dieses 1,2-Nitranilin-Zwischenprodukt mit der oben erwähnten Säure, z.B. mit Glykol- oder Oxalsäure, oder mit einem geeigneten Derivat davon, z.B. mit Glykolsäure oder einem Chloroxalsäureniederalkylester, umsetzen und anschliessend die Nitrogruppe, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, reduzieren.

Die Reduktion der Nitrogruppe kann aber auch durch intramolekulare Disproportionierung bewirkt werden, indem man ein entsprechendes disubstituiertes 1,2-Nitranilin der Formel R₁-C(^O)-Ph(NO₂)-NR₂-Aethyl der Säurebehandlung, z.B. der Einwtkung einer Lewissäure, wie von Zinkchlorid in einem Carbonsäureanhydrid, z.B. Acetanhydrid, unterwirft, wobei Ringschluss zu der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxymethyl bedeutet und R„ von Wasserstoff verschieden ist, erfolgen.

Die fllr die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II zu verwendenden 1,2-Nitranilinverbindungen können, sofern sie nicht bekannt sind, z.B. ausgehend von den entsprechenden Chlorbenzolen der Formel H-PhH-Cl hergestellt werden, indem man diese in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R₁-COHaI oder (R₁CO)₂O in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid acyliert, die so erhältli-

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- -Wr-

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ehe Verbindung der Formel R₁-CO-PhH-Cl mit Salpetersaure/Schwe felsäure nitriert und die so erhältliche Chlornitroverbindung der Formel R₁-CO-Ph(Cl)-NO₂ mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R₂NH₂ umsetzt.

Die neuen Verbindungen können ferner hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel

R₁-C-Ph C-X₃ (III)

R₂

worin X~ einen in die Gruppe R UberfUhrbaren Rest darstellt, X- in die Gruppe R Überfuhrt, und, wenn erwlinscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwUuscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz Überfuhrt.

Eine Gruppe X- ist in erster Linie ein oxydativ in die Carboxygruppe R UberfUhrbarer Rest, und insbesondere die Formylgruppe, wobei diese auch in situ im Verlauf der Oxidationsreaktion, z.B. aus der Methyl- oder Aminomethylgruppe oder einer mit einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, veresterten oder mit einem cyclischen 2-Hydroxyäther, z.B. mit 2-Hydroxytetrahydropyran, oder einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxythioäther, κ.B. mit 2-Hydroxytetrahydrothiopyran, 2-Hydroxytetrahydrothiophen oder A-Hydroxy-A-methoxy-tetrahydrothiopyranjverätherten Hydroxymethylgruppe, gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie einem Niederalkylen- oder Diniederalkylacetal oder ImIn, z.B. Benzylimin, in Freiheit gesetzt werden kann. Ferner kann auch gegebenenfalls substituiertes, z.B. in 5-Stellung Dinieder-

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alkoxymethyl, wie Diäthoxymethyl, enthaltendes,2-Furyl oxidativ in die Carboxylgruppe Übergeführt werden.

Die Oxidation kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer oxidierenden Schwerineta 1 !verbindung, bei Ausgangsstoffen der Formel II, worin X~ fUr die Formylgruppe oder einen oxidativ in diese ÜberfUhrbaren Reste, wie eine der genannten veresterten oder verätherten Hydroxymethylgruppen, oder fUr gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl steht, vorzugsweise mit esiner Chrom-VI- oder Mangan-VII-enthaltenden, oxidierenden Verbindung, z.B. Chromtrioxid oder insbesondere Kaliumpermanganat, und bei Ausgangsstoffen der Formel II, worin X~ fUr eine der genannten verätherte Hydroxymethylgruppen steht, ferner mit einer Mangan-IV-enthaltenden, oxidierenden Verbindung,, wie Mangandioxid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsoder Verdünnungsmittels, z.B. von Aceton oder Pyridin, oder eines, vorzugsweise wässrigen, Gemisches davon, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturenbereich von etwa 0⁰C bis etwa 80⁰C.

Eine Formylgruppe kann z.B. auch durch Reduktion mit einem ihre selektive Reduktion bewirkenden Reduktionsmittel, wie einem geeigneten Borhydrid oder Natriumborhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid oder mit Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise in einem Niederalkanol oder in HexamethyIphosphorsäuretriamid, oder Diisoamylboran in Tetrahydrofuran, erforderlichenfalls unter Kühlen oder gelindem Erwärmen, z.B. bei etwa 0⁰C bis etwa 100⁰C, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff zu Hydroxymethyl reduziert werden.

Weitere, in die Gruppen der Formel R überfUhrbare Reste X~ sind von der gegebenenfalls veresterten oder amidierten Carboxylgruppe der Formel R verschiedene und in diese ÜberfUhrbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie die Cyanogruppe, cyclische Iminoäthergruppen, z.B. 4,4- oder 5,5-Diniederalkyl-, wie 4,4- oder 5,5-Dimethy1-4,5-dihydrooxazolyl-(2), oder 4,4,6-Triniederalkyl-, wie 4,4,6-Trimethyl-

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5,6-dihydro-oxazinyl-(2), oder Triniederalkoxy- oder Tri-

halogenmethylgruppen, z.B.

Trichlormethyl. Diese Gruppen können solvolytisch, z.B. hydrolytisch, üblicherweise in Gegenwart eines sauren oder vorzugsweise alkalischen Hydrolysemittels, wie einer organischen SuI-fonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Mesitylensulfonsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder eines Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid, in die Carboxygruppe, eine Triniederalkoxymethylgruppe auch in verestertes Carboxy und eine Cyanogruppe X^ auch in die Carbamylgruppe übergeführt werden. Bei der Hydrolyse von Cyano und Trihalogenmethyl arbeitet man vorzugsweise basisch, bei der Hydrolyse cyclischer Iminoäthergruppen vorzugsweise sauer. Durch Behandeln einp« Ausgangsmaterials der Formel II, worin X- für Cyano oder eine cyclische Iminoäthergruppe steht, mit einem Alkohol, z.B. einem Niederalkanol, in Gegenwart von Ammonchlorid oder einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff, und gegebenenfalls nachfolgende Hydrolyse eines intermediär gebildeten offenkettigen Iminoäther, kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R für eine veresterte Carboxygruppe, z.B. Niederalkoxycarbonyl, steht. Setzt man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X~ für Trihalogenmethyl, insbesondere Trichlormethyl steht, mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin und anschliessend mit Wasser um, kann man direkt eine Verbindung der Formel I bilden, worin R für verestertes oder amidiertes Carboxy steht. Die obigen Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemis ches davon, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa 120⁰C, durchgeführt werden.

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- vr-

Weitere solvolytisch in Gruppen der Formel R UberfUhrbare Reste X- sind beispielsweise von gegebenenfalls verestertem oder verMthertem Hydroxymethyl verschiedene und solvolytisch in diese überfuhrbare veresterte oder verätherte Hydroxymethylgruppen. Derartige veresterte Hydroxymethylgruppen sind beispielsweise mit anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoff säuren veresterte Hydroxymethylgruppen, z.B. Chloroder Brommethyl. Verätherte Hydroxymethylgruppen der vorstehend definierten Art sind beispielsweise mit einem cyclischen, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrigen 2- oder 4-Hydroxyäther oder -thioäther, z.B. mit 2-Hydroxytetrahydropyran, 2-Hydroxytetrahydrothiopyran, 2-Hydroxytetrahydrothiophen oder 4-Hydroxy-4-methoxy-tetrahydrothiopyran, oder mit einem Silanol, wie einem Triniederalkylsilanol, z.B. mit Trimethylsilanol, verätherte Hydroxymethylgruppen. Die genannten Gruppen können in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Hydrolysemittels, wie einer organischen Sulfonsäure, z.B. von p-Toluolsulfonsäure oder Mesitylensulfonsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, öder eines Alkalimetallhydroxides, z.B. von Natriumhydroxid, zu Hydroxymethyl hydrolysiert werden. Bei der Hydrolyse von veresterten Hydroxymethylgruppen arbeitet man vorzugsweise basisch, z.B. in Natronlauge. Die Hydrolyse von mit Hydroxyäthern oder Hydroxythioäthern verätherten Hydroxymethylgruppen wird vorzugsweise miId-sauer bewirkt, z.B. mittels p-Toluolsulfonsäure in Methanol oder Toluol. Thioätherverbindungen können in Gegenwart von Silbersalzen, wie Silbernitrat, auch neutral hydrolysiert werden. Für die Hydrolyse von Silanyloxymethylgruppen sind keine Hilfsmittel erforderlich. In der angegebenen Art veresterte Hydroxymethylgruppen können ferner durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol, wie einem Niederalkanol, oder vorzugsweise

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- HS-

einem entsprechenden Metallalkoholat, wie einem Alkalimetall-, z.B. dem Natriumniederalkanolat, zu verätherten Hydroxymethylgruppen R solvolysiert werden.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der Formel III, in denen X- eine cyclische Iminoäthergruppe oder eine mit einem cyclischen 2»· oder 4-Hydroxyäther oder 2- oder 4-Hydroxythioäther verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel

Y-Ph C-X, (HIa)

^n' ³

R₂

worin Y eine Gruppe -M-HaI oder -M/2, M ein Metallatorn der Gruppe II des periodischen Systems der Elemente und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Säure der Formel R₁-COOH oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat, wie dem Chlorid oder vor allem Nitril, davon umsetzt und gegebenenfalls eine primär gebildete Gruppe der Formel -CC=ISH)-R, , z.B. unter milder Säurekatalyse, hydrolysiert. Die dafür als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IHa werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel

Hal - Ph ^C- Y₁ (IIIb)

^R2
worin Hal Chlor, Brom oder Jod und Y- Carboxy, Cyano oder Hydroxymethyl bedeutet, zunächst die Gruppe Y. in einen Rest X.J überführt und anschliessend Hal durch Umsetzung mit dem entsprechenden Metall, z.B. mit Magnesium,in die Gruppe Y, z.B. der Formel -MgHaI, umwandelt. Verbindungen der Formel

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in denen Y von Magnesium verschieden ist und z.B. eine Gruppe -Cd/2 bedeutet, können ferner durch Umsetzung der entsprechenden Halogenmagnesiumverbindungen mit einem Salz der Formel MHaI₂. z.B. mit Cadmiumchlorid, hergestellt werden. Die UeberfUhrung von Y, in die genannten Gruppen erfolgt in Üblicher Weise. Carboxy kann beispielsweise entweder zunächst, z.B. mittels Thionylchlorid in Methylenchlorid, in Halogencarbonyl überführt und anschliessend durch Umsetzung mit dem betreffenden Aminoalkanol, z.B. mit Aminoisobutanol, oder durch Umsetzung mit dem betreffenden Aziridin, z.B. mit 2,2-Dimethylaziridin, und anschliessende säurekatalysierte Ringerweiterung, in eine der genannten Iminoäthergruppen, z.B. in 4,4- bzw. 5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazolyl-(2), überfuhrt werden. Cyano kann durch Umsetzung mit dem betreffenden Aminoalkanol oder Alkandiol, z.B. mit 4-Amino-2-methyl-pentan-2-ol oder 2-Methyl-pentan-2,4-diol, unter Säurekatalyse ebenfalls in eine Iminoäthergruppe, z.B. in 4,4,6-Trimethyl-5,6-dihydrooxazinyl-(2), überführt werden. Hydroxymethyl kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Chlorsilan, z.B. mit Trimethylchlorsilan in Pyridin, verSthert oder mit einem entsprechenden ungesättigten cyclischen Aether bzw. Thioäther, z.B. mit Dihydropyran, Dihydrothiopyran, 2,3-Dihydrothiophen oder 4-Methoxy-l,2-dihydro-7-thiopyran, unter Säurekatalyse, z.B. mit p-Toluclsulfonsäure in Toluol oder Aceton, in mit einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxyäther oder -thioäther veräthertes Hydroxymethyl, z.B. in 2-Tetrahydropyranyloxymethyl, 2-Tetrahydrothiopyranyloxymethyl, 2-Tetrahydrothienyloxymethyl oder 4-(4-Methoxy)-tetrahydropyranyloxymethyl,überführt werden. Analog kann man auch Verbindungen der Formel III, in denen X^ Formyl ist, herstellen, indem man in eine,-Verbindung der Formel IHb, in der Y^ acetalisiertes Formyl, wie Niederalkylendioxy- oder Diniederalkoxymethyl ist, Hai in eine Gruppe Y und anschliessend in eine Gruppe R,-C(=O)-UberfUhrt und die acetalisierte Formylgruppe, z.B. säurekataIytisch, hydrolysiert.

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Andere Ausgangsstoffe der Formel III können ausgehend von den entsprechenden 1,2-Phenylendiaminen, die durch den Acylrest der Formel -C(=O)-R, substituiert sind und gegebenenfalls weitere Substituenten enthalten können und die aus den entsprechenden Nitroanilinoverbindungen durch Reduktion der Nitrogruppe, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, zugänglich sind, in analoger Weise hergestellt werden, wie für ihre Behandlung mit Glykolsäure oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon beschrieben, z.B. durch Umsetzung mit einer Säure der Formel X--COOH, wie einer Mono- oder Trihalogenessigsäure, Diniederalkoxyessigsäure oder S-Diniederalkoxymethylfuran-Z-carbonsäure, oder einem reaktiven Derivat, wie einem Niederalkylester davon.

Ferner kann man Ausgangsstoffe der Formel III, worin X3 fUr Formyl oder Cyan steht, auch erhalten, indem man ein in 1- und 2-Stellung unsubstituiertes, im carbocyclischen Ring die Acylgruppe der Formel R,-C(=O)- enthaltendes und gegebenenfalls weiter substituiertes Benzimidazol mit 2-Chlor-l,1,2-trifluor-äthen umsetzt, und das so erhältliche, in 2-Stellung unsubstituierte 1-(2-Chlor-l,1,2-trifluor-äthyl)-benzimidazol, das im carbocyclischen Teil die Gruppe der Formel R,-C(=O)- und gegebenenfalls andere Substituenten enthält, mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, z.B. Aethanol, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid, oder mit einem Hydroxylamin-säureadditionssalz, z.B. dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base, z.B.. Pyridin, umsetzt. Man erhält so eine Verbindung der Formel III, worin X^ für eine acetalisierte Formylgruppe, wie Diniederalkoxymethyl, z.B. Diäthoxymethyl, bzw. die Hydroximinomethylgruppe steht, die man in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse in die Formylgruppe X₃ bzw. durch Dehydratisierung, z.B. mit Phosphorpentoxid oder 4-Methylphenylsulfonylchlorid, in die Cyanogruppe X₃ umwandeln kann.

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SI

Ein Ausgangsmaterial der Formel III,w>rin X„ für Cyano steht, kann z.B. auch durch Behandeln einer Verbindung der Formel III, worin X₃ Trihalogenmethyl, z.B. Tri chlorine thy I, bedeutet, mit wässrigem Ammoniak erhalten werden.

Die neuen Verbindungen, in denen R eine verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet, können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

X, - Ph ^C - R (IV)

R₂

mit einer Verbindung der Formel Ri-Xc (V) umsetzt, worin einer der Reste X/ und X₁. ein Metallradilcal und der andere eine gegebenenfalls funktionell abgevjandelte Carboxygruppe bedeutet,

und wenn erwünscht, eine so —

erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder_f wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überfuhrt.

Metallradikale sind beispielsweise Gruppe der Formel -M¹, -M¹¹ oder -VL¹¹/2, worin M¹ ein Metallatom der Gruppe I, M ein Metallatom der Gruppe II des Periodischen Systems der Elemente und Hai Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Bevorzugte Metallradikale der genannten Art sind solche der Formeln -Li, -MgHaI- und -Cd/2.

Gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen sind beispielsweise in Salzform, wie in einer Alkalimetallsalzform, z.B. als Natriumsalz, vorliegende oder, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Fluor-, Chlor-, Brom-

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oder Jodwasserstoffsäure anhydridisierte Carboxygruppen, disubstituierte Carbamylgruppen, wie Diniederalkyl-, z.B. Dime thy1carbamyl oder 1-Imidazolinylcarbonyl, oder vor allem Cyano.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln IV und V erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, oder Gemischen derselben, erforderlichenfalls unter Kühlen oder gelindem Erwärmen, z.B. bei etwa -30 bis etwa 100⁰C, z.B. bei Siedetemperatur, und/oder unter Inertgas, z.B. unter Stickstoff. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens sind insbesondere die Umsetzung von Cadmiumverbindungen mit Säurechloriden in Benzol/Diäthyläther, von Halogenmagnesiumverbindungen mit Nitrilen, wobei primär das entsprechende Imin gebildet wird, dessen R,-C(=NH)-Gruppe unter milden Bedingungen, im allgemeinen bei der Aufarbeitung oder durch anschliessende milde Säurebehandlung, zur gewünschten Acylgruppe R,-C(=O)- hydrolysiert werden kann, und von Lithium- oder Halogenmagnesiumverbindungen mit Carbonsäuresalzen, z.B.

Natriumsalzen, oder Ν,Ν-disubstituierten Amiden, z.B. Dimethylamiden oder Imidazoliden.

Die Ausgangsstoffe der Formeln IV und V sind bekann oder können, soweit neu, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden metallorganischen Verbindungen z.B. der Formel IV, werden vorteilhaft in situ hergestellt, indem man eine entsprechende Halogen-, z.B. Chlor-, Jod- oder vor allem Bromverbindung, vor zugsweise in einem Aether, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, mit Lithium oder vor allem Magnesium, umsetzt. Andere metallorganische Verbindungen können aus den so er-

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Str.

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haltlichen Halogen- vor allem Brommagnesiumverbindungen, durch Umsetzung mit einem entsprechenden Metallhalogenide z.B. mit Cadmiumchlorid, Kupferchlorid oder Zinkchlorid, erhalten werden. Die dafür zu verwendenden Halogenverbindungen können z.B. hergestellt werden, indem man ein entsprechendes, gegebenenfalls an einer Aminogruppe durch einen Rest R₂ substituiertes Halogen-l^-phenylendiamin, zugänglich z.B. aus dem entsprechenden Halogendinitrobenzol durch Reduktion der Nitrogruppen, z.B. mit Wasserstoff und Raney-Nickel, mit einer Säure der Formel R-COOH oder einem reaktionsfähigen Derivat, z.B. einem Niederalkylester, derselben umsetzt. In analoger Weise können auch Ausgangsstoffe der Formel IV, in denen X, eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet, hergestellt werden, indem man einen entsprechenden 1,2-Diaminobenzoesäure Aminonitro- oder R^-AminonitrobcnzocsJiurenitril mit GlykolsSure umsetzt, gegebenenfalls die Nitrogruppe reduziert und die Hydroxymethylgruppe veräthert und gewllnschtenfalls die Cyanogruppe zu Carboxy hydrolysiert und diese gegebenenfalls halogeniert oder in Cyano oder eine N,N-disubstituterte Carbamylgruppe tiberfuhrt.

Die neuen Verbindungen, in denen R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet, können ferner hergestellt werden, indem man in einer entsprechenden Verbindung der Formel

^R (VI)

I
R₂

oder einem Salz davon die Gruppe der Formel R,-CH(OH)- zur gewünschten Gruppe der Formel R.-C(=0)- und gegebenenfalls

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eine freie oder veresterte Hydroxyraethylgruppe zu Carboxy oxydiert, und, wenn erwllnscht, eine so erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder , wenn erwllnscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.

Die Oxydation der R₁-CH(OH)-Gruppe, die auch in situ im Verlaufe der Oxydationsreaktion, z.B. aus der entsprechenden Gruppe der Formel R₁-CH₂-, gebildet oder aus einem ihrer Derivate, wie Ester, z.B. Halogenwasserstoffoder Niederalkansäureester, in Freiheit gesetzt werden kann, erfolgt in üblicher Weise. Als Oxydationsmittel kommen beispielsweise oxydierende Schwermetallverbindungen, vorzugsweise Chrom-VI- oder Mangan-VII-enthaltende oxydierende

Verbindungen in Betracht. Dabei arbeitet

man vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsoder Verdünnungsmittels, z.B. von Aceton oder Pyridin, oder eines, vorzugsweise wässrigen, Gemisches davon, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturenbereich von etwa 0⁰C bis etwa 80⁰C.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel VI können z.B. hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Chlorbenzol der Formel H-PhH-Cl durch Umsetzung mit einer Verbindung

der Formel R,-C0Hal oder (R₁CO)₂O

in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid acyliert, die so erhältliche Verbindung der Formel R₁-CO-PhH-Cl mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert und die so erhältliche Chlornitroverbindung der Formel R₁-CO-Ph(Cl)-NO₂ mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R₂NH₂ umsetzt und eine entsprechende, so erhältliche Verbindung der Formel Rj-C(=0)-Ph(NHR₂)-NO₂ unter milden Bedingungen, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, vorteilhaft in einem inerten Lösungsf

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mittel, wie Dioxan, und unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen reduziert, die so erhältliche Verbindung der Formel R₁-CH(OH)-Ph(NIIR₂)-NH₂ mit einer Säure der Formel R-COOH oder einem geeigneten funktionellen Derivat davon, z.B. mit Glykolsäure, kondensiert. In analoger Weise können auch die erwähnten Verbindungen der Formel

R₁-CH₉-Ph C-R (VIa)

I
R₂

hergestellt werden, indem man das Nitroacylzwischenprodukt der Formel R₁-C(O)-Ph(NHR₂)-NO₂ in Üblicher Weise, z.B.

mit Zink in Essigsäure, zu der entsprechenden Verbindung der Formel R₁-CH₂-Ph(NHR₂)-IiH₂ reduziert und diese in der angegebenen Weise weiterumsetzt.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.

So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R

für Carboxy steht, dieses nach an sich bekannten Veresterungsverfahren in eine veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, mit einem geeigneten N,N-Diniederalkylformamidacetal, z.B. N.N-Oimethylformamiddiäthylacetal oder N,N-Dimethy1formamid -methosulfat, oder einem Oxoniumsalz, wie mit einem Triniederalkyloxonium-tetrafluoroborat oder -hexafluorophosphat, mit einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z.B. mit Diäthyl(pyro)carbonat, oder mit organischem Sulfit oder Phosphit, wie Diniederalkylsulfit oder Triniederalkylphosphit, in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels , wie p-

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-Vr-

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Toluolsulfonsäure, oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eine dehydratisierenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder, zur Bildung einer Hydroxyniederalkylgruppe, mit einem Epoxyniederalkan, z.B. Aethylenoxyd, verestern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe R in Salzform, z.B. in der Alkalimetall-, wie Hatriumsalzform, vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z.B. mit einer starken Säure, wie einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid, Bromid oder Jodid, oder disubstituierten Sulfat, oder eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, die man z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, bilden kann, mit einem Metallalkoholat oder einem Alkohol in Gegenwart einer säurebindenden Base umsetzen, und so zu einer Verbindung der Formel I gelangen, worin R für verestertes Carboxy steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel I, worin R z.B. fUr substituiertes Niederalkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z.B. das 2,3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester eine 2,3-Epoxy-propyloxygruppierung R nachträglich zur gewünschten 2,3-Dihydroxy-propyloxygruppierung hydrolysieren.

In einer Verbindung der Formel I, worin R fllr verestertes Carboxy, z.B. auch p-Nitro- bzw. 2,4-Dinitrophenoxy- oder -benzyloxycarbonyl steht, kann dieses durch Umesterung,

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z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskatalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkanolats, in eine andere veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R für freies, anhydridisiertes oder verestertes Carboxy steht,

kann dieses in

an sich bekannter Weise ferner in gegebenenfalls substituiertes Carbamyl umgewandelt werden. So kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, insbesondere als Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, oder in veresterter Form vorliegt, mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin behandeln und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R für gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht. Ferner kann man das Ammoniumsalz oder ein Aminsalz einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, durch Dehydratisieren mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel I Überführen, worin R gegebenenfalls substituiertes Carbamyl bedeutet.

Die erwähnten Verbindungen, in denen R in Halogenidform vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel I, worin R flir Carboxy steht durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid hergestellt werden. Ist R2 Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel

R₁CO - P

χ y -

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- VT-

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dimerisicren. Ein solches. Zwischenprodukt kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alkoholat, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin, in eine Verbindung der Formel I Übergeführt werden, worin R für verestertes Carboxy bzw. gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht.

In einer Verbindung der Formel I kann man eine veresterte Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamylgruppe R in Üblicher Weise in die freie Carboxylgruppe Überfuhren, z.B. durch Hydrolyse, normalerweise in einem alkalischen Medium, wie durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, z.B. Natriumhydroxid.

In einer Verbindung der Formel I, worin R₂ für Wasserstoff steht, kann dieses, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie einem' Halogenid, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallalkoholate, durch einen aliphatischen Rest ersetzt werden.

Eine gegebenenfalls in Halogenid- oder Salzform vorliegende Carboc ygruppe R kann ferner durch Umsetzung mit einem Borhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu Hydroxymethyl reduziert werden. Zur Reduktion einer gegebenenfalls in Salzform, z.B. als Alkalimetall-, wie Natriumsalz,vorliegenden Carboxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Boran, z.B. Diboran oder den Borantetrahydrofurankomplex. Halogencarbonylgruppen, wie Chlorcarbonyl, reduziert man vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, vorzugsweise auf einem Träger, wie Bariumsulfat, und erforderlichenfalls eines schwefelhaltigen Cokatalysators, z.B. von Thioharnstoff.

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Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R für Hydroxymethyl steht, dieses in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem veräthernden Mittel, in eine verätherte Hydroxymethylgruppe überführen. Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktive Eater entsprechender Alkohole, beispielsweise deren Ester mit anorganischen Säure, wie Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. mit Methan-, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, ferner von entsprechenden 1,2-Diolen abgeleitete Epoxide. Die Umsetzung mit den genannten veräthernden Mitteln kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides oder -alkoholates, z.B. von Natriumhydrid oder Natriummetrhanolat, oder indem man die zu veräthernde Verbindung als Salz, z.B. Natriumsalz, einsetzt. Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, in der R Hydroxymethyl ist, dieses in üblicher Weise verestern, z.B. durch direkte Veresterung mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. von Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure, oder durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat, z.B. einem Anhydrid, wie dem Anhydrid oder Chlorid, oder einem Ester, wie Niederalkyl- oder p-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenylester, der Carbonsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Kondensationsmittels, bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, z.B. von Pyridin, und bei der Umsetzung mit einem Ester, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumalkoholates, in eine veresterte Hydroxymethylgruppe R überführen. Die Verätherung bzw. Veresterung einer Hydroxymethylgruppe kann aber auch so durchgeführt werden, dass man diese zunächst in üblicher Weise, z.B. mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid, in eine Halogenmethylgruppe überführt und anschliessend mit einem Alka-

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limetall-, z.B. dem NaUriuinalkoholat, des entsprechenden Alkohols, oder einem Alkalimetall-, z.B. dem Natriumsalz der entsprechenden Carbonsäure umsetzt.

Gegebenenfalls veresterte Hydroxymethylgruppen R kann man weiterhin zu-Carboxygruppen und verätherte Hydroxymethylgruppen zu veresterten Carboxygruppen oxydieren. Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einer oxydierenden Schwermetallverbindung, ausgehend von Hydroxymethyl vorzugsweise, mit einer Chrom-VI- oder Mangan-VII-enthaltenden oxydierenden Verbindung, z.B. mit Chromtrioxid oder insbesondere Kaliumpermanganat, ausgehend von veräthertem Hydroxymethyl R ferner mit einer Mangan-IV- enthaltenden Verbindung, wie Mangandioxid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsoder Verdünnungsmittels, z.B. von Aceton oder Pyridin, oder eines vorzugsweise wässrigen, Gemisches davon, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa 80⁰C.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze UbQTf₁Pfuhrt: werden, u.a. durch Jielunidt·] η mil: einer Da st» oikr mit einem geeigneten SnIz einer Carbonsäure, Üblicherweise in Gegenwart eines Lb'sungs- oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen, inklusive ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

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- Mr-

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder, ihren Salzen sinn- und zwcckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzv7. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungßformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Vorfahronsstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausfuhrt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines "Salzes, verwendet.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen fuhren.

Die vorliegende Erfindung betririt ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten. Bei den erfindungr.geinässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmbluter, weiche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der WarmblUter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten ζ·Β· bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate

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sind z.B. solche in Dosiscinheitsformen, vie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate , ferner topisch und lokal (z.B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden
Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels

konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lüsungs-
oder Lyophilisiorungsverfahrcn hergestellt. So kann man
pharmazeutische Präparate zur oralen Λην/endung erhalten,
indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das
Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig ,
nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten odcr
Dragee-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffc sind insbesondere Füllstoffe-, vie Zucker, ?. AS. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit,
Celluloseprüparatc und/oder Calciumphosphato, z.B. Tricalciuinpbosphat oder Calciumhydrogc.-nphonphat, ferner Bindcmittol, v;ie Stärkekleister unter Verwendung z.JJ. von Mais-, Weizen-_ Pvcis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylccllulor.q und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Spreizmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethy!stärke, quervcrnetzt.es Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel
sind in erster Linie Fliessrcgulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, v;ic Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resi-

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sUenten UcberzUgen versehen, wobei man u*.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungcinittclgcrnischcn oder, zur Herstellung von Magensaft-resistcnten UcbcrzUgcn, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcclluloscphthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragoe-UcberzUgcn können Farbstoffe oder Pigrr.cintc, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen, beigefügt \-;erden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sov;ie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, vie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder UagncT.lumstenrat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enlhaitr;.

In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Öelen, Paraffine!], oder fiüssigon Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglycerido., Paraffinkohlenvasserstoffe, Folyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Forner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmassc ent-·

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halten; als Gründmnssenstoffe kommen z.B. flüssige Triglycericie, Polyäthylcnglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parcnto;«'Llcn Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen desWirkstoffs, wie entsprechende ölige Injcktions· suspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikcl, wie fette OeIe, z.B. Scsau.öl·, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceridc, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche vlskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium- arboxyir.ethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls .auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate fUr die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Forin von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff Üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwllnscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

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Pharmazeutische Präparate fUr topische und lokale Verwendung sind z.B. fUr die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Oel-in-Wasser- oder Wasser-in-Oel-Emulsion enthalten,und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), fUr die Behandlung der Äugen Augentropfen, welche die aktive Vcr~ bindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt worden, fUr die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen flir die Behandlung der Atemwege) , sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder fUr die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I oder Salzen davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten. Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt, je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7CX)O mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 44,6 g rohem 4,5-Diamino-2-methylbutyrophenon und 23 g Glycolsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf eine Innentemperatur von 130° erhitzt und während 2-1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die braunschwarze Reaktionsmasse wird auf Raumtemperatur abgeklihlt und in etwa 300 ml 2-n. Salzsäure gelöst; die braune Flocken enthaltende Lösung wird mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und durch ein Diatomeenerdepräparat (Hyflo) filtriert. Das klare braune Filtrat wird durch Zugabe einer wässrigen konzentrierten Natriumhydroxidlösung auf pH 9 gestellt. Man klihlt im Eisbad und filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei 100 rnm/llg und 50° während 6 Stunden. Das Produkt wird in 100 ml heissem Aethanol gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und filtriert und das Filtrat mit 100 ml Wasser verdlinnt. Das so erhältliche 5-Butyryl-6~methy1-benzimidazol-2-methanol wird abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen, F. 176-178°.

Pas Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Die gelbe Suspension von 900 ml 3-Chlor-toluol

und 367,5 g Aluminiumchlorid (fein pulverisiert) wird innerhalb einer Stunde mit 266 g Buttersäurechlorid versetzt. Während des Zutropfens entwickelt sich Chlorwasser stoff gas,· die Reaktion ist exotherm (man lässt die Temperatur auf 70° steigen) und das Alupiiniuinchlorid löst sich auf. Nach Beendigung der Zugabe des Buttersäurechlorids wird das Reaktionsgemisch bis zum Aufhörender Gasentwicklung bei 70° gehalten (etwa 45 Minuten), klihlt dann auf 50° und giesst auf 2500 g Eis aus.

Je zwei gleiche Ansätze werden zusammengenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert; der organische Extrakt: wird zweimal mit 2-n. Salzsäure, einmal mit einer gesättigten

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wässrigen Natriumchloridlösung, zweimal mit einer 2-n. wässrigen Natriumcarbonat lösung und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhältliche braune, ölige Rückstand wird destilliert; man erhält das Gemisch des 4-Chlor-2-methylbutyrcphenons und des 2-Chlor-4-methyl-butyrophenons bei 160-163°/14 mm Hg.

Konzentrierte Schwefelsäure (1275 ml), mittels eines Kohlendioxid/Chloroform-Gemisches auf -20° bis -25° gekühlt, wird unter gutem RUhren innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 285,5g fies Gemisches von 4-Chlor-2-methy 1-butyrophenon und 2-Chlor-4-methyl~butyrophenon versetzt. Die entstandene Lösung wird bei -20° bis -25° innerhalb von 30 Minuten mit einem Gemisch von 240 r.il konzentrierter Schwefelsäure und 75 ml 100%-iger Salpetersäure (d:l,52) behandelt und anschliessend während 15 Minuten weitergerührt, wobei man die Temperatur auf -15° erhöhen lässt. Man giesst auf 8000 ml Eiswasser aus; das ausgefallene OeI wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gev-'aschen, Ubi?r Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in der doppelten Menge heissem Methanol gelöst und während 16 Stunden stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 100 mm Hg und Raumtemperatur während 18 Stunden getrocknet. Man erhält so das 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon, das bei 71-72° schmilzt.

Eine Lösung von 120,7 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitro~butyrophenon in 250 ml Dimethylsulfoxid wird auf eine Temperatur von 95-100° erwärmt, wobei man schon während des Aufheizens einen kräftigen Ammoniakstrom durchleitet. Man behandelt während

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weiteren 18 Stunden bei einer Temperatur von 95-100° mit Ammoniakgas, klihlt dann ab und giesst auf etwa 5000 ml eines Eis/ Wasser-Gemisches aus. Das Produkt beginnt als Harz auszufallen, kristallisiert jedoch beim Rühren. Man filtriert; das grobe Produkt wird verrieben und mit Wasser gewaschen, dann in etwa 1000 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 245 ml heissem Benzol gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und filtriert; das Filtrat wird mit 490 ml Petroläther verdünnt und das kristalline 4-Amino-2-methy1-5-nitrobutyrophenon abfiltriert, F. 90-92°.

Eine Lösung von 66,6 g 4-Amino-2-methy ] -5-ni.trobutyrophenon in 600 ml Dioxan und 150 ml Wasser wird unter RUhren zum RUckfluss erhitzt und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 240 g Natriumdithionit in 1050 ml Wasser versetzt. Das Rcaktionsgemisch wird während 15 Minuten weitergekocht, dann tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 150 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, wobei ein pH-Viert von 3 erreicht wird und sich ziemlich viel Schwefeldioxid bildet. Das organische Lösungsmittel wird verdampft; der Rückstand wird mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhältliche 4,5-Diamino-2-methyl-butyrophenon, F. 84-87°, wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 2

Die Ueberführung von 4-Chlqr-2-methyl-5-nitro-butyrophenon in 4,5-Diamino-2-methyl-butyrophenon kann aber auch folgendennassen erfolgen, wobei man auch von einem rohen Isomerengemisch ausgehen kann.

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24,5 g rohes Chlor-methyl-nitro-benzophenon (etwa 75?D-ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden in 300 ml Aethanol gelöst und in einem Autoklaven überführt. Dann wird 50 g Ammoniak aufgepresst und 12 Stunden auf 100° geheizt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 200 ml 2n-Salzsäure, erhitzt eine Stunde auf 80-90°, kühlt durch Eiszugabe auf 10-15° und saugt ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und, zum Schluss unter Zugabe von Cyclohexan, eingedampft. Das kristalline 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon wird abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Es schmilzt bei 92-95°.

66,7 g 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon werden in 900 ml Methanol gelöst, mit 7 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-25° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 19,6 Liter Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abfiltriort, mit 100 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Das nunmehr kristalline 4,5-Diamino-2-methyl-butyrophenon-hydrochlorid wird abgesaugt, mit Aethanol/Aether gewaschen und getrocknet. Es schmilzt über 160° unter teilweiser Zersetzung.

Beispiel 3

Eine Suspension von 2,95 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-yl-methanol in 180 ml Aceton wird mit 140 ml Wasser verdünnt, wobei unter Rühren Lösung eintritt. Diese wird bei Raumtemperatur auf einmal mit 2,95 g Kaliumpermanganat versetzt und bei Raumtemperatur v?ährend einer Stunde weitergerührt, wobei die violette Farbe des Oxidationsmittels verschwindet und sich der braunschwarze Schlamm des Mangandioxids abscheidet. Man zieht unter vermindertem Druck das Aceton ab,

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SO

filtriert die erhaltene Suspension mit Hilfe eines Diatomeenerdepräparats (Hyflo) und wäscht mit Wasser nach. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 3 bis 3,5 gestellt; der entstandene flockige Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 35° getrocknet. Die so erhältliche 5-Butyrvl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure schmilzt je nach Erhitzungsgeschwindigkeit und unter Zersetzen bei 127-137°.

Das Natriumsalz der 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure kann durch Lyophilisieren einer Lösung der freien Säure in einer wässrigen Lösung der äquivalenten Menge Natriumhydroxid erhalten werden.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 9,8 g S-Amino^-methyl-A-methylaminobutyrophenon und 4,15 g Glycolsäure wird in einem Oelbad von 130° erhitzt. Nach 150 Minuten wird das Reaktionsprodukt,

zusammen mit dem Produkt eines zweiten Ansatzes von 3 g 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon und 1,27 g Glycolsäure , in 300 ml 2-n. Salzsäure aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird alkalisch gestellt; man extrahiert das ausgefallene OeI mit drei Portionen Essigsäureäthylester, wäscht den organischen Extrakt zweimal mit ..Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Der braune, ölige Rückstand kristallisiert spontan und wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das so erhältliche 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol schmilzt bei 141,5-142,5°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 24,1 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophe· non und 250 ml einer 337o--igen Lösung von Methylamin in Aethanol wird bei Raumtemperatur stehengelassen; das kristalline Aus-gangsmaterial löst sich langsam auf, wobei Gelbfärbung ein-

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tritt. Die Reaktion ist schwach-exotherm; man klihlt deshalb mit einem Wasserbad, um ein zu starkes Entweichen von Methylamin zu verhindern. Nach 20 Minuten tritt vollständige Lösung ein, dann beginnt ein Niederschlag auszufallen. Man lässt während .16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Diethylether (etwa 1000 ml), Eis und Natriumcarbonat versetzt, durchgeschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Diese wird zweimal mit Wasser gewaschen und die wässrige Lb'sung mit Diäthyläther zurlickgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft, dann mit 100 ml Petroläthei verdünnt und gekühlt. Das gelbe, kristalline 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon fällt aus, wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet, F. 107-108°. Eine Lösung von 4,7 g 2-Methyl-4-methylamino-4-nitrobutyrophenon in 40 ml Dioxan wird mit Wasser verdlinnt und zum RUckfluss erhitzt, dann innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 16 g Natriumdithionit in 70 ml Wasser behandelt, wobei die gelbe Farbe des Reaktionsgemisches verblasst. Man kocht während 15 Minuten am RUckfluss weiter, stellt den pH-Wert durch Zugabe von etwa 30 ml 6-n. Salzsäure auf 3 ein und kocht nochmals 15 Minuten unter RUckfluss, während welcher Zeit das Schwefeldioxid entweicht. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird auf 2 gestellt, nochmals während etwa 5 Minuten unter RUckfluss gekocht und das Dioxan dann unter vermindertem Druck verdampft. Aus der zurückbleibenden Lösung fällt das Hydrochlorid des 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenons aus; man kühlt die Suspension, stellt mit konzentrierter wässriger Natriumhydroxidlüsung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon schmilzt bei 126-128°.

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Beispiel 5

Die UeberfUhrung von 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon in 4-Amino-2-methyl-5-methylamino-butyrophenon kann auch folgendermassen durchgeführt werden, wobei man auch von einem rohen Isomerengemisch ausgehen kann.

241 g rohes Chlor-methyl-nitrobutyrophenon (etwa 75%-ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden in 1200 ml Aethanol suspendiert und mit 1200 ml 33%-iger Methylaminlösung versetzt, worauf unter exothermer Reaktion Auflösung erfolgt. Man lässt 2 Tage stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 600 ml 2n-Salzsäure und erwärmt 1 Stunde auf 80-90°. Man kühlt durch Zugabe von Eis auf etwa 15° ab, saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter verminderten Druck, zuletzt unter Zugabe von Cyclohexan und Petroläther (Siedebereich 60-80°), das Methylenchlorid ab, kühlt und saugt das 2-Methyl-4-nethylamino-5-nitrobutyrophenon vom Smp. 105-107° ab.

59,1 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon werden in 1000 ml Methanol gelöst mit 6 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-25° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 16,8 Litern Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, zur Auflösung des Ausgefallenen gelinde erwärmt, vom Katalysator abfiltriert, mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, auf 3° abgekühlt und abgesaugt. Man erhält das 4-Amino-2-methyl-5-methylamino-butyrophenon-hydrochlorid vom Smp. über 180° (Zers.).

Beispiel 6

Eine Lösung von 1,23 g S-Butyryl-l.o-dimethyl-benzimidazol-2-methanol in 75 ml Aceton und 25 ml Wasser wird unter Rühren mit 1,2 g Kaliumpermanganat, das auf einmal zugegeben

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wird, behandelt. Nach anfänglich schwach-exothermer Reaktion beginnt nach 30 Minuten das Mangandioxid auszufallen. Nach vier Stunden wird das Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge Isopropanol versetzt, dann wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Die zurückbleibende wässrige Suspension wird durch ein Diatomeenerdepräparat (Hyflo) filtriert. Das trübe Filtrat wird zweimal mit Chloroform extrahiert; der organische Extrakt wird verworfen. >ie wässrige Phase wird unter vermindertem Druck von den letzten Spuren des Chloroforms befreit und dann mit einem Aktivkohlepräparat behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 3-4 gestellt, xiorauf die 5-Butyryl~l,6-dimethyl-ben;iiinidazol-2-carbonsäure in Form von feinen Nadeln auszufallen beginnt. Man klihlt, filtriert den Niederschlag ab, wäscht, mit Wasser und Diäthyläther nach und trocknet bei Raumtemperatur unter Hochvakuum, F. über 110° (Zers.). Das Natriumsalz schmilzt bei 275-280° (aus wSssrigem Aceton).

Beispiel 7

Ein Gemisch von 2,9 g 3,4-Diamino-valerophenon und 1,5 g Glycolsäure wird unter einer Stickstoffatmosphnre während 2 Stunden bei 130° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in 2-n. SaLzsäure aufgenommen; man versetzt mit einem Aktivkohlepräparat, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat (Hyflo) und stellt das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhältliche 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol schmilzt bei 134-136°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

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Ein Gemisch von 346 ml Chlorbonzol und 120 g Valerylchlorid wird bei Raumtemperatur innerhalb von 1 Stunde portionenweise mit Aluininiumchlorid versetzt, wobei man gleichzeitig auf 70° aufheizt. Man rlihrt während einer weiteren Stunde bei dieser Temperatur, kühlt dann auf 25° ab und giesst das dunkelrote Reaktioncgemisch auf 1000 g Eis aus.

Man gibt konzentrierte Salzsäure zu und extrahiert dann mit Essigsäureäthylester. Der organische Extrakt wird mit 2-n. Salzsäure gewaschen, durch ein Diatomeenerdepräparat (Hyflo) filtriert und nochmals mit 2-n. Salzsäure, zweimal mit Wasser, mit 2-n. wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Man trocknet Über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird destilliert; man erhält das 4-Chlor-valerophenon bei 155-156°/14 mm Hg.; das Produkt kristallisiert und schmilzt bei 28-30°.

Unter Kühlen mit einem Eis-Natriumchlorid-Gemisch werden 50 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren mit 9,9 g 4-Chlor-valerophenon versetzt. Unter schwach-exothermer Reaktion löst sich der grösste Teil des Produkts auf und es bildet sich eine gelbe Suspension, die unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von -10° bis -5° innerhalb von 10 Minuten mit einem Gemisch von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10,4 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,52) versetzt wird. Nach fünf Minuten Reaktionszeit wird auf Eis ausgegossen und das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Silikagel filtriert. Man erhält das 4-Chlor-3-nitro-valerophenon als öligen Rückstand nach Eindampfen des Filtrats.

Durch eine Lösung von 18,1 g 4-Chlor-3-nitro-valerophe*-

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non in 40 ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur gasförmiges Ammoniak durchgeleitet. Es tritt sofort eine Gelbfärbung ein und die Lösung erwärmt sich bis liber 40° . Nach 105 Minuten (Endtemperatur: 32°) wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Einleiten von Ammoniak auf 70° erhitzt, während zwei Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann noch zwei Stunden bei 95° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf etwa 400 ml Wasser ausgegossen, dann mit konzentrierter SaIsäure sauer und nach ein paar Minuten mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung wieder alkalisch gestellt. Der gelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert,· die feuchten Kristalle werden in Essigsäureäthylester aufgenommen, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Dor kristalline Rückstand wird in heissem Benzol gelöst, mit Silikagel versetzt und filtriert. Das immer noch braune Filtrat wird mit Petroläther verdünnt, in der Hitze nochmals mit Silikagel behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Petroläther verdünnt; das 4-Amino-3-nitro-valerophenon kristallisiert aus und wird abfiltriert, F. 115-117°.

Eine Suspension von 3,9 g 4-Amino-3-nitro-valerophenon in 35 ml Dioxan und 9 ml Wasser wird zum RUckfluss erhitzt, und die entstandene Lösung innerhalb von 10 Minuten unter Kochen mit 14 g Natriumdithionit in 60 ml Wasser versetzt. Man kocht während 15 Minuten unter RUckfluss weiter, tropft dann 6-n. Salzsäure bis pH 3 zu, wobei etwas Schwefeldioxid entweicht. Man stellt den pH-Viert auf 2 ein, _: lässt während einigen Minuten reagieren und entfernt dann das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die zurückbleibende wässrige Suspension wird in der Kälte alkalisch gestellt und mit 5 Portionen zu je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen,getrocknet,filtriert und eingedampft Das 3,4-Diamino-valerophenon wird in Form von braunen Kristallen erhalten, F. 106 - 107°.

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Beispiel 8

Eine Lösung von 1,15 g 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol in 75 ml Aceton und 55 ml Wasser wird mit 1,1.5 g Kaliumpeniumganat, das auf einmal zugegeben wird, versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten beginnt das Mangandioxid auszufallen und nach Minuten ist die violette Farbe verschwunden. Der Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft,- das zurückbleibende Gemisch wird durch ein Diatomeenerdepräparat (Hyflo) filtriert und der Filterrlickstand mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH A angesäuert; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gev?aschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die so erhältliche 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure schmilzt bei 145° (i.iit Zersetzen) .

Beispiel 9

In analoger Weise wie in den Beispielen 1, 2, 4 , 5, 7 und 8 beschrieben können u.a. folgende Verbindungen hergestellt werden,

5-Acety1-6-methy1-benzimidazo1-2-carbonsäure; 6-Methy1-5-propionyl-benzimidazo1-2-carbonsäure j; 6-Methy1-5-valery1-benzimidazol-2-carbonsäure; 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Butyry1-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure ,· 5-Butyry1-6-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Cyclopropylcarbony1-6-methy1-benzircidazol-2-carbonsäure; 5-Cyclohexylcarbony1-6-methy1-benzimidazol-2-carbonsäure;

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5_ (4-Methoxy-butyry1) -6-methyl-benziinidazol-2~carbonsäure ; 6-Methyl-5- (4-r.!ethylthio-butyryl) -bcnzimidazol-2-carbonsäure ; 6-Methyl-5-(4-methylsulfinyl-butyryl)-benzimldazol»2-carbonsäure; 6-Methyl-5- (4-phenylthio-butyryl)-bcnicmidazol-2-carbünsäuro,·

6-Methyl-5-(4-phenylsulfinyl-butyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure; und

5-Butyry1-6-mcthy1-benzimidezol-2-carbonsäurcmethyleEter.

Beispiel 10

59,1 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon werden in 1000 ml Methanol gelöst, mit 6 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-25° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 17,2 Liter Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, das Reaktionsgemisch gelinde erwärmt und unter Stickstoff mit einer Lösung von 17,1 g Glykolsäure in 30 ml Methanol versetzt. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft unter verminderten Druck zur Trockne ein und erhitzt 3 Stunden auf 130°. Nach dem Abkühlen wird in 2n-Salzsäure gelöst, mit Essigsäureäthylester gewaschen, alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, auf 100 ml eingeengt, mit Sssigsäureäthylester versetzt und das Methylenchlorid vollends abgezogen. Man saugt das ausgefallene 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 141,5-142,5° ab und trocknet im Vakuum.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

241 g Chlor-methyl-nitro-butyrophenon (etwa 757o-ig an 4-Chlor-2-methyl-5-butyrophenon) werden in 1200 ml Aethanol suspendiert, mit 1200 ml 33%-iger Methylaminlösung versetzt und

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gelinde erwärmt. Bei Einsetzen der exothermen Reaktion wird etwas gekühlt und sodann 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 600 ml 2n-Salzsäure, erhitzt 1 Stunde auf 80-90°, kühlt durch Eiszugabe auf etwa 15°, und saugt ab. Man wäscht mit Wasser nach, löst in Methylenchlorid, trocknet Über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein, fügt Cyclohexan hinzu, zieht das Methylenchlorid vollends ab, saugt ab und trocknet im Vakuum. Das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon schmilzt bei 105-107°.

Beispiel 11

41,5 g 4-Amino-2-methyl-5-nitro-valerophenon,gelöst in 500 ml Methanol, werden mit 4 g Raney-Nickel versetzt und bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 11,6 Litern Wasserstoff hydriert. Die das gebildete 3-Methyl-4-valeryl-l,2-phenylendiamin enthaltende rohe Hydrierlösung wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 26,6 g Glykolsäure in 100 ml Methanol versetzt und vom Katalysator abfiltriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand 90 Minuten auf 130° erhitzt, nach dem Abkühlen mit 400 ml 2n-Salzsäure versetzt, eine Stunde gerührt, mit einem Filterhilfsmittel versetzt und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird zunächst mit konzentrierter Natronlauge, dann mit 4n-Sodalösung auf P_u = 9 gebracht und gekühlt, wobei das 6-Methyl-

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5-valeryl-benzimidazol-2-methanol ausfällt. Es wird abgenutscht, mit 200 ml Essigester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 169-171°. Aus dem zum Waschen verwendeten Essigester kann durch Einengen auf etwa 50 ml weiteres Produkt vom Smp. 168-170° gewonnen werden.

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Das Ausgangsmaterial kann folgendennassen hergestellt werden:

Zu einer gerührten Suspension von 367 g Aluminiumtrichlorid in 900 ml m-Chlortoluol werden innerhalb von 120 Minuten 302 g Valeroylchlorid zugetropft. Die Reaktionstemperatur soll 45° nicht Übersteigen; erforderlichenfalls wird mit Eiswasser gekllhlt. Man lässt einige Stunden nachrühren. giesst auf 4000 g Eis und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 2n-Salzsäure, Wasser, 2n-Sodalösung und zweimal mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat Retrocknet und unter vermindertem Druck, zuletzt bei 80°, eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei bei 150° und 12 mm/Hg ein etwa 50% 4-Chlor-2-methyl-valerophenon enthaltendes Isomerengemisch Übergeht.

130 ml auf -23° gekühlter Schwefelsäure werden bei -25 bis -20° tropfenweise zunächst mit dem etwa 50% 4-Chlor-2-methylvalerophenon enthaltendem Isomerengemisch und dann mit einem Gemisch aus 24 ml Schwefelsäure und 7,5 ml Salpetersäure der Dichte 1.52 versetzt. Nach etwa 20 Minuten ist die Reaktion beendet. Man giesst auf 600 g Eis, nutscht ab, nimmt in Chloroform auf, wäscht nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird in 40 ml Methanol aufgenommen. Beim Abkühlen kristallisiert ein etwa 507_o 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-valerophenon enthaltendes Isomerengemisch aus. Es wird abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen.

In eine auf 95-100° erhitzte Lösung von 38 g des etwa 50 7«, 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-valerophenon enthaltendes Isomerengemisches in 240 ml Dimethylsulfoxid wird etwa 14 Stunden, bis zu intensiver Gelbfärbung Ammoniak einleitet. Man lässt abkühlen, giesst auf 2000 g Eis, säuert mit konzentrierter Salzsäure ab, macht mit Natronlauge alkalisch, nutscht ab, wäscht mit Wasser,

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trocknet bei 40°, suspendiert in siedendem Cyclohexan und nutscht erneut ab. Man erhält chromatographisch reines 4-Amino-2-methyl-5-nitro-valerophenon vom Smp. 108-112°.

Beispiel 12

Eine Lösung von 9,85 g o-Methyl-S-valeryl-benzimidazol-2-methanol in einem Gemisch aus 350 ml Aceton und 80 ml Wasser wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 9,5 g Kaliumpermanganat versetzt. Die alsbald einsetzende exotherme Reaktion kann erforderlichenfalls durch AussenkUhlung mit Eiswasser beherrscht werden. Nach 2 Stunden wird Über Diatomenerde filtriert, unter verminderten Druck das Aceton abgezogen und die Lösung, erforderlichenfalls mit Hilfe eines Filterhilfsmittels, klar filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert und der sich abscheidende, feine Niederschlag wird abgenutscht, in 100 ml η-Natronlauge gelöst, auf P„=7,5 zurückgestellt und nochmals klar filtriert. Das Filtrat wird angesäuert, die alsbald ausfallende 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt beginnt bei 132° unter Zersetzung zu schmelzen.

Beispiel 13

Eine Lösung von 30,1 g 4-Amino-3-nitro-butyrophenon in 300 ml Methanol wird mit 3 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-35° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 9,87 Litern Wasserstoff wird unter Stickstoff eine Lösung von 21,9 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugegeben, vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird 90 Minuten auf 130° erhitzt, nach dem Abkühlen in 600 ml 2n-Salzsäure gelöst, filtriert auf P_H ^S8 eingestellt und mit insgesamt etwa 2000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinig-

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ten Extrakte werden unter vermindertem Druck auf etwa 200 ml eingeengt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in 200 ml Essigsäure A thylester aufgeschlämmt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält das 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 141-143°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 18,3 g 4-Chlor-butyrophenon in 100 ml Schwefelsäure von -20° wird innerhalb von 5 Minuten bei -20 bis -15° mit einer Mischung von 40 ml Schwefelsäure und 21 ml rauchender Salptersäure versetzt, wobei alles in Lösung geht. Man rllhrt bei -15° bis -10° 45 Minuten nach, giesst auf 1000 g Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet Über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird mit 25 ml Methanol digeriert. Man erhält das 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon vom Smp. 52-54°.

Auf eine Lösung von 22,8 g 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon in 300 ml Aethanol werden im Autoklaven 50 g Ammoniak aufgepresst. Es wird 10 Stunden auf 100° erwärmt, nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit 200 ml 2n-Salzsäure 1 Stunde auf 80-90° erwärmt, durch Zugabe von Eis auf 15° abgekühlt, abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Nutschgut wird in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Petroläther (Siedebereich 60-80°) versetzt und das Methylenchlorid vollends abgedampft. Das kristallin ausgefallene 4-Amino-3-nitro-butyrophenon wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es schmilzt bei 128-129°.

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Beispiel 14

Eine Lösung von 6,5 g 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol in 300 ml Aceton und 60 ml Wasser wird mit 0,5 g Kaliumpermanganat versetzt, kurz im Wasserbad abgekühlt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird über Diatomeenerde filtriert, das Aceton unter verminderten Druck abgezogen, zweimal mit Chloroform extrahiert, Über Diatomeenerde, erforderlichenfalls mit einem Filterhilfsmittel, filtriert und mit 2n-Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene 5(6)-Butyryl-benzimidazol 2-carbonsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und irn Vakuum getrocknet. Sie schmilzt bei über 150°.

Beispiel 15

Eine Lösung von 35,5 g A-Methylamino-S-nitro-acetophenon in 500 ml Methanol wird mit 4 g Raney-Nickel versetzt und bei 30-35° hydriert. Nach Aufnahme von 12,7 Litern Wasserstoff wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 27,3 g Glykolsäure in ml Methanol versetzt, vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 90 Minuten auf 130° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird in 300 ml 2n-Salzsäure gelöst und, erforderlichenfalls mit Filterhilfsmittel filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Natronlauge und zuletzt mit Sodalösung auf P„=7-8 gebracht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Wasserphase wird 5-mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden auf 300 ml eingeengt und das ausgefallene S-Acetyl-l-methyl-benzimidazol^- methanol vom Smp. 178-179° abgesaugt. Durch Einengen der Mutterlauge auf 100 ml kann weiteres Produkt vom Smp. 176-177° gewonnen werden.

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Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 15,5 g 4-Chloracetcphenon in 100 ml Schwefelsäure von -20° wird innerhalb von 2 Minuten mit einem Gemisch von 40 ml Schwefelsäure und 21 ml rauchender Salpetersäure versetzt, 1 Stunde bei -25° bis -20° gerührt, auf 600 g Eis gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der EindampfrUckstand wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-3-nitro-acetophenon vom Smp. 92-95°.

39,9 g 4-Chlor-3-nitro-acetophenon werden in 200 ml Aethanol suspendiert, mit 200 ml einer 33%-igen wässrige Methylaminlösung versetzt, bis zur einsetzenden Kristallisation gerührt und dann unter gelegentlichem UmschUtteln einige Tage stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, Ubergiesst mit 200 ml 2n-Salzsäure, erwärmt auf 30°, lässt abkühlen, stellt alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Auszug wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 4-Methylamino-3-nitro-acetophenon wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Es schmilzt bei 118-120°.

Beispiel 16

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben können 4,1 g 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol mit 4 g Kaliumpermanganat zu 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure vom Smp. über 135° oxydiert werden.

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Beispiel 17

In analoger Weise wie in Beispiel 15 beschrieben erhält man ausgehend von 34,2 g 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon , 100 ml 33%-iger wässriger Methylaminlösung und 20 g Glykolsäure über 4-Methyl-amino-3-nitro-butyrophenon vom Smp. 71° das 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 153-154°.

Beispiel 18

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben können 18,5 g 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol mit 18,5 g Kaliumpermanganat zur 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. Über 90° (Zers.), oxydiert werden.

Beispiel 19

Eine Lösung von 18,8 g Z-Chlor^-methylamino-S-nitrobutyrophenon in 190 ml Methanol wird mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-27° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 5 Liter Wasserstoff wird unter Stickstoff eine Lösung von 11,4 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugegeben, vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 1 Stunde auf 130° erwärmt und nach dem Abkühlen mit Methanol angerieben, worauf Kristallisation eintritt. Das Kristallisat wird abgekühlt, abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 183-185°.

Das Ausgangsmaterial kann folgenderesssen hergestellt werden:

Zu 685 ml m-Dichlorbenzol werden 293 g Aluminiumtrichlorid hinzugegeben, auf 70° erwärmt und unter Rühren bei 70-90° innerhalb von 30 Minuten 213 g Butyrylchlorid zugetropft. Es wird 2 Stunden bei 80-90° nachgerührt, nach dem Abkühlen auf

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3000 g Eis gegossen und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit 2n-Salzsäure, Wasser, 2n-Sodalösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und, zuletzt bei 70° im Wasserstrahlvakuum, stark eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Das 2,4-Dichlorbutyrophenon hat den Kp₁₂ - 135-141°.

Zu einer auf -23° gekühlten Lösung von 32,6 g 2,4-Dichlorbutyrophenon in 130 ml Schwefelsäure wird innerhalb von Minuten bei -25° bis -20° ein Gemisch aus 24 ml Schwefelsäure und 7,5 ml rauchender Salpetersäure zugegeben, 15 Minuten bei -25° bis -20° nachgerührt, auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 2,4-Dichlor-5-nitro-butyrophenon vom Smp. 145-50° kann roh weiterumgesetzt werden, indem 26,2 g desselben in 50 ml Aethanol gelöst und zu 150 ml einer auf 8° gekühlten 33%-igen wässrigen Methylaminlösung zugetropft werden. Man lässt 2 Stunden bei 5° bis 8° nachrtlhren, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 150 ml 2n-Salzsäure und erwärmt einige Minuten auf 80-90°. Dann kühlt man mit Eis auf 10°, saugt ab, wäscht mit Wasser nach, löst in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein, versetzt mit Cyclohexan, kühlt auf 15° und saugt das 2-Chlor-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon ab. Es schmilzt nach dem Trocknen bei 95-97°.

Beispiel 20

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben werden 2,7 g 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-methanol mit 2,5 g Kaliumpermanganat zur S-Butyryl-o-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 90° (Zers.), oxydiert.

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Beispiel 21

15,7 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-valerophenon in 180 ml Methanol werden mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei Normaldruck und 20-35° hydriert. Nach Aufnahme von 4,2 1 Wasserstoff wird unter Stickstoff eine Lösung von 9,12 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugefügt, vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 90 Minuten auf 130 erhitzt und nach dem Abkühlen in 100 ml 2n-Salzsäure gelöst. Es wird Über Diatomeenerde filtriert, alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 100 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält 1 ,o-Dimethyl-S-valeryl-benzimidazol^-methanol vom Smp. 125°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

17,5 g rohes Mononitro-4-chlor-2-methyl-butyrophenon (etwa 50%-ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden mit 150 ml einer 33/i-igen wässrigen Methylaminlösung übergössen und nach 4-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml warmer 2n-Salzsäure gelöst, die Lösung mit Sodalösung alkalisch gemacht und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-valerophenon wird aus Cyclohexan/Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 72-77°.

Beispiel 22

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben werden 4,7 g l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol mit 4,5 g

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Kaliumpermanganat zur 1,o-Dimethyl-S-valeryl-benzimidazol^-
carbonsäure vom Smp.>88° (Zers.) oxydiert.

Beispiel 23

In analoger Weise wie in Beispiel 21 beschrieben kann man ausgehend von rohem Mononitro-4-chlor-2-methyl-butyrophenon (etwa 75%-ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) Über 4-Aethylamino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon vom Smp. 118-121°,
das l-Aethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 152-154° herstellen.

Beispiel 24

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben kann man 5,2 g l-Aethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol
mit 4,5 g Kaliumpermanganat zur l-Aethyl-S-butyryl-o-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure vom Smp.^ 80° (Zers.) oxydieren.

Beispiel 25

In analoger Weise wie in Beispiel 15 beschrieben kann man ausgehend von 4-Chlor-3-nitro-acetophenon Über 4-Butylamino-3-nitro-acetophenon vom Smp. 69-71° das 5-Acetyl-l-n-butyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 121-124° herstellen.

Beispiel 26

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben kann man 4,9 g 5-Acetyl-l-n-butyl-benzimidazol-2-methanol mit 4,5 g Kaliumpermanganat zur 5-Acetyl-l-n-butyl-benzimidazol-2-carbonsäure vom Smp.^ 75° (Zers.) oxydieren.

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Beispiel 27

In analoger Weise wie in Beispiel 21 beschrieben erhält man ausgehend von rohem Mononitro-4-chlor-2-methyl-butyrophenon (etwa 507_o-ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) über 4-Butylamino 2-methyl-5-nitro-butyrophenon vom Smp. 80-82° das l-n-Butyl-S-butyryl-o-methyl-benzimidazol^-methanol vom Smp. 78-81°.

Beispiel 28

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben kann man 4,4 g l-n-Butyl-S-butyryl-o-methyl-benzimidazol^-methanol zur l-n-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure vom Smp.^70⁰ (Zers.) oxydieren.

Beispiel 29

2,5 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure werden in 100 ml O.ln-Natronlauge gelöst und mit 14,5 g Natriumcarbonat versetzt. Zu der entstandenen Suspension wird innerhalb von 10 Minuten portionsweise 38 g Triäthyloxonium-tetrafluoroborat hinzugegeben. Man lässt 30 Minuten nachrUhren, extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet Über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrtickstand wird an 100 g Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittelmittel chromatographiert. Man erhält den 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureathylester vom Smp. 142-144°.

Beispiel 30

Ein Gemisch von 2,5 g S-Butyryl-o-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 1,91 g Dimethylformamid-diäthylacetal und 25 ml Acetonitril wird unter Feuchtigkeitsausschluss und gele-

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gentlichen UmschUtteln 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man zieht das Acetonitril unter vermindertem Druck ab, verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und Natriumhydrogencarbonatlösung, wäscht die Neutralphase mit Wasser, dampft ein und chromatographiert an Aluminiumoxid mit Chloroform/Aethanol (9:1) und erhält den S-Butyryl-ö-methyl-benzimidazol^-carbonsäureäthylester vom Smp. 142-144°.

Beispiel 31

Zu einem Gemisch aus 62,9 g Diäthylpyrocarbonat, 100 ml Triäthylamin und 500 ml Acetonitril werden unter Rühren innerhalb von 5 Minuten 19,1 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure zugegeben. Man lässt zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 6 Stunden in der Siedehitze nachrlihren, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid um. Man erhält den S-Butyryl-ö-methyl-benzimidazol^-carbonsäure-äthylester vom Smp. 146-147°.

Beispiel 32

22,2 g 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon werden in 230 ml Methanol gelöst, mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 15-25° bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 4,9 Liter Wasserstoff hydriert. Man gibt unter Stickstoff 20,8 g Aethoxyessigsäure hinzu, filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck ein und erhitzt 3 Stunden auf 130°. Nach dem Abkühlen löst man in 200 ml 2n-Salzsäure, wäscht zweimal mit Essigsäureäthylester, macht in der Kälte mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester,

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trocknet Über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert an 300 g Silicagel, Man eluiert zunächst einen Vorlauf mit 1200 ml Chloroform und dann mit 1200 ml Chloroform/Aethanol (24:1) das 2-Aethoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol.

Beispiel 33

Zu einer auf 10° gekühlten Lösung von 18,9 g 2-Aethoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol in 380 ml Aceton, 9,5 ml Pyridin und 5,7 ml Wasser werden unter Rühren 15 g Kaliumpermanganat hinzugefügt. Man lässt 1 Stunde unter Eiskühlung und 40 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert, dampft im Unterdruck zur Trockne ein, nimmt mit Essigsäureäthylester auf, wäscht nacheinander mit auf P_H=6 gepufferter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Dann nimmt man in 30 ml warmem Essigester auf, lässt über Nacht stehsn und saugt den kristallinen S-Butyryl-ö-methyl-benzimidazol-^-carbonsäureäthylester vom Smp. 137-139° ab. Aus der Mutterlauge kann weiteres Produkt vom Smp. 129-132° gewonnen werden. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid erhöht den Smp. auf 146-147°.

Beispiel 34

Zu einem Gemisch aus 150 ml Acetonitril, 15 ml Triäthylamin und 18,5 g Diäthylpyrocarbonat werden unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Minuten 6,0 g 5-Butyryll,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure eingetragen. Man lässt über Nacht stehen, zieht unter vermindertem Druck das Acetonitril ab, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der zunächst ölig anfallende, alsbald kristallisierende 5-Butyryl-

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l.o-dimethyl-benzimidazol-Z-carbonsäureathylester wird abgesaugt. Er schmilzt, aus EssigsäureSthylester/Cyclohexan umkristallisiert, bei 106-108°.

Beispiel 35

In analoger Weise vie in Beispiel 31 beschrieben erhält man ausgehend von 10,1 g 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure und 20 g Diäthylpyrocarbonat den 5-Butyryl-lmethyl-benzimidazol-2-carbonsaureäthylester vom Smp. 115-117°.

Beispiel 36

In analoger Weise wie in Beispiel 32 beschrieben erhalt man ausgehend von 23,6 g Σ-ΜβίΙ^Ι^-ιηβίΙ^ΙαίηΙηο-δ-ηΙίΓο-butyrophenon und 10,4 g Aethoxyessigsäure das 2-Aethoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol vom Smp. 46-47°.

Beispiel 37

23,4 g 3,4-Diamino-benzophenon und 12,7 g Glykolsäure werden mit 16,5 ml halbkonzentrierter Salzsaure Übergössen und 105 Minuten auf 130-140° erhitzt. Man giesst, noch heiss, in 1500 ml Eiswasser, macht mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch, lasst 60 Minuten bei Raumtemperatur rühren und nutscht ab. Das Nutschgut wird mit Essigsäureathyleeter aufgekocht, abgekühlt und erneut abgenutscht. Man erhalt 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 226-227°.

Das Ausgangsmaterial kann auegehend von 20,8 g 4-Chlor-3-nitro-benzophenon durch 15-stUndiges Erwarmen mit 20 g Ammoniak,gelöst in 290 g Methanol und 52 g SuIfolan, im Bombenrohr auf 125° und Hydrierung des so erhaltlichen 4-Amino-3-nitrobenzophenon bei Normaldruck in Methanol und in Gegenwart von Raney-Nickel erhalten werden. Es schmilzt bei 80-83°.

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Beispiel 38

4 g 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol werden unter gelindem Wärmen in 180 ml Aceton und 55 ml Wasser gelöst und mit 3,8 g Kaliumpermanganat, gelöst in 40 ml Wasser, in analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben zur 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-carbonsäure oxydiert. In analoger Weise kann man auch die 5-Benzoyl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure herstellen.

Beispiel 39

In analoger Weise wie in Beispiel 37 beschrieben erhält man ausgehend von 13,2 g 3-Amino-4-methylamino-benzophenon, 6,6 g Glykolsäure und 9,24 ml halbkonzentrierter Salzsäure das 5-Benzoyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 168-172°. Dieses kann an der 30-fachen Menge Kieselgel mit Essigsäureäthylester/ Aceton (7:3) als Elutionsmittel weiter gereinigt werden und schmilzt dann bei 176°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

11 g 4-Chlor-3-nitro-benzophenon, 20 g Methylamin, 153,4 g Methanol und 27,5 g SuIfolan werden in einem verschlossenen Gefäss 15 Stunden auf 125° erwärmt. Die Reaktionslösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit 400 ml 2n-Salzsäure 20 Minuten ausgekocht, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 4-Methylamino-3-nitrobenzophenon, Smp. 198-201°.

15,5 g 4-Methylamino-3-nitro-benzophenon werden in 350 ml Methanol mit 3 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-25° und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 3,8 Litern Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft. Beim Anreiben kristallisiert 3-Amino-4-methylamino-benzophenon, das nach Abnutsehen und Trocknen bei 127-130° schmilzt.

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Beispiel 40

22 g 2-Methoxy-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon werden in 250 ml Methanol gelöst, mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 35-40° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 5,9 Liter Wasserstoff wird unter Stickstoff eine Lösung von 12,9 g Glykolsäure in 20 ml Methanol hinzugefügt, vom Katalysator abfiltriert, zur Trockne eingedampft und 1 Stunde auf 150° erhitzt. Man lässt abkühlen, löst in 100 ml 2n-Salzsäure, filtriert, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit 2000 ml Methylenchlorid, engt unter vermindertem Druck stark ein, versetzt mit Essigsäureäthylester, zieht das Methylenchlorid vollends ab, !kühlt und saugt ab und wäscht mit Essigsäureäthylester/Petroläther. Das S-Butyryl-o-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol schmilzt bei 179-184°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Aus 0,23 g Natrium und 25 ml Methanol frisch bereitetes, noch feuchtes Natriummethanolat wird unter Stickstoff in 10 ml llexamethylphosphorsäuretriamid suspendiert und mit 2,45 g 2-Chlor-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon versetzt. Es tritt exotherme Reaktion ein. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Das 2-Methoxy-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon schmilzt bei 165-166°.

Beispiel 41

In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben werden 5,2 g 5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol mit 4,5 g Kaliumpermanganat zur 5-Butyryl-6-methoxy-l-methylbenzimidazol-2-carbonsKure vom Smp. über 85° (Zers.) oxydiert.

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Beispiel 42

Eine Lösung von 15, 0 g rohem 5-Amino-2-methyl-4-me-Ίhylamino-cyclopropylcarbonylbenzol in 200 ml absolutem Methanol wird mit 6,25 g Glykolsäure versetzt. Anschliessend wird die Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten bei 35° gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird auf 130° erhitzt und drei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man kühlt die Schmelze ab und löst sie in 300 ml 2n-Salzsäure. Die saure Lösung wird mit 2n-Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Man extrahiert das ausgeschiedene OeI mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 400 g Silicagel mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel. Man fängt jeweils Fraktionen von 700 ml auf. Das S-Cyclopropylcarbonyl-ljo-dimethyl-ben^imidazol-2-methanol ist in den Fraktionen 3-8 enthalten, die vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft werden. Die Verbindung schmilzt, aus Essigsäureäthylester kristallisiert, bei 143-144°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Suspension von 428 g 3-Chlor-toluol und 174,6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid wird innerhalb einer Stunde mit 124 g Cyclopropancarbonsäurechlorid versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch während einer Stunde auf 50° und giesst es auf 1000 g Eis. Das ausgeschiedene OeI wird mit 1000 ml Aether extrahiert. Man wäscht die abgetrennte organische Phase zweimal mit je 200 ml 2n-Salzsäure, 200 ml 2n-Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Der so erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält ein Gemisch des 4-Chlor-2-methyl-cyclopropylcarbonyl-benzols und des Isomeren 2-Chlor-4-methyl-

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cyclopropylcarbonyl-benzols im Verhältnis von 2:1. Kp. 100-102°/ 0,05 mmHg.

123 κ eines Isomerengemisches von 4-Chlor-2-methylcyclopropylcarbonyl-benzol und 2-Chlor-4-methyl-cyclopropylcarbonyl-benzol werden unter gutem RUhren tropfenweise zu 538 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf -20° bis -25° abgekühlt ist, versetzt. Die Lösung wird bei -20° bis -25° innerhalb von 30 Minuten mit einem Gemisch von 31,3 ml 100%-iger Salpetersäure (d: f,52) und 101,2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und anschliessend während 10 Minuten weitergerührt, wobei die Temperatur auf -10° ansteigt. Man giesst die Mischung auf 6000 ml Wasser und extrahiert das ausgeschiedene OeI mit 2000 ml Aether. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser, dann zweimal mit je 300 ml 2n-Kaliumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein OeI, besteht aus einem Gemisch, dass neben etwa 2/3 4-Chlor-2-methyl-5-nitrocyclopropylcarbonyl-benzol ein Isomeres, wahrscheinlich das 2-Chlor-A-methyl-5-cyclopropylcarbonyl-benzol enthält und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

127 g dieses A-Chlor^-methyl-S-nitro-cyclopropyl-

carbonyl-benzols ——■—■

neben 2-Chlor-4-methyl-5-nitro-cycloproρylcarbonyl-benzol enthaltenden Isomerengemisches wird mit 600 ml einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Aethanol versetzt. Das ölige Ausgangsmaterial löst sich und es tritt eine Gelbfärbung ein. Man lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 2000 ml Methylenchlorid, Eis und Natriumcarbonat versetzt, geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Diese wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindetem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäure-

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äthylester. Das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-cyclopropylcarbonyl-benzol schmilzt bei 144-148°.

Eine Lösung von S-Nitro^-methyl^-methylaminocyclopropylcarbonyl-benzol in 280 ml Methanol wird nach Zusatz von 2,8 g Raney-Nickel 8 Stunden bei 25° und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird in einer Stickstoffatmosphäre vom Katalysator abfiltriert und die methanolische Lösung des unstabilen S-Amino^-methyl^-methylanino-cyclopropylcarbonyl-benzols sofort weiter umgesetzt.

Beispiel 43

Eine Lösung von 1,6 g S-Cyclopropyl-carbonyl-ömethyl-benzimidazol-2-methanol in 93 ml Aceton wird unter RUhren mit 72 ml Wasser verdünnt. Diese Lösung wird mit 1,6 g Kalimpermanganat versetzt und bei Raumtemperatur 15 Stunden ge· rllhrt. Die Suspension wird sodann unter vermindertem Druck auf ca. 70 ml eingeengt und durch eine Schicht Diatomeenerde filtriert. Dann wird mit 40 ml Wasser nachgewaschen und das wässrige Filtrat mit 2n-Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen, in 10 ml kaltem Methanol suspendiert und nochmals abfiltriert. Die 5-Cyclopropylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure schmilzt bei 89-92° (Zers).

Beispiel 44

Eine Lösung von 5,0 g 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol in 100 ml Methylenchlorid wird mit 2,36 g Acetylchlorid versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerllhrt und dann mit 5 ml Triäthylamin versetzt. Man lässt 30 Minuten nachrUhren, schüttelt mit Natriumhydrogencarbonat lösung und zweimal mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol vom Smp. 95,5-96°.

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Beispiel 45

27,8 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-oenanthophenon, gelöst in 300 ml Methanol, werden mit 9 g Raney-Nickel versetzt und bei 20 bis 25° unter Normaldruck bis zur Aufnahme von 6,8 Litern Wasserstoff hydriert. Die Hydrierlösung wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 15 g Glykolsäure in 50 ml Methanol versetzt, vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird unter Stickstoff 90 Minuten auf 130° erhitzt, nach dem Abkühlen in 2n-Salzsäure gelöst, filtriert,mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 1,6-Dimethyl-5-oenanthyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 93-95°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

60.6 g 4-Chlor-2-methyl-benzonitril,gelöst in 60 ml Diäthyläther, werden zu einer siedenden Lösung von n-Hexylmagnesiumbromid, hergestellt aus 12,1 g Magnesiumspänen und 82,5 g 1-Bromhexan in 125 ml Diäthyläther, zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 150 ml 4n-Salzsäure zugetropft. Man rührt 60 Minuten nach, lässt über Nacht stehen, trennt die Aetherphase ab, wäscht die Wasserphase mit Aether nach, wäscht die vereinigten Aetherpasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat dampft ein und destilliert. Das 4-Chlor-2-methyl-oenanthophenon geht beim Kp₁₀ = 165-170° über.

67.7 g 4-Chlor-2-methyl-oenanthophenon werden in ml auf -15 bis -10° gekühlter Schwefelsäure gelöst und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einem Gemisch von 16,3 ml rauchender Salpetersäure und 53 ml Schwefelsäure versetzt.

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- Mr -

Man lässt 30 Minuten bei -15° nachrUhren, giesst in 1500 ml Eiswasaer und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wascht man nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet Über Natriumsulfat und dampft ein. Das 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-oenanthophenon kann ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt werden.

78,8 g A-Chlor-Z-methyl-S-nitro-oenanthophenon werden in 600 ml Aethano1 gelöst, mit 200 ml einer 33%-igen wässrigen Methylaminlösung versetzt, 60 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt und Über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft zur Trockne ein, erhizt 60 Minuten mit 300 ml 2n-Salzsäure auf 80 bis 90°, kUhlt durch Eiszugabe auf 10 bis 15°, saugt ab, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet Über Natriumsulfat, dampft erneut zur Trockne ein, verreibt mit 200 ml Petroläther (60-80°) und filtriert das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-oenanthophenon vom Smp. 77-79° ab.

Beispiel 46

11,6 g 5-(l-Hydroxybutyl)-l,6-dimethyl-2-äthoxymethyl-benzimidazol werden in 400 ml Aceton und 100 ml Wasser gelöst, auf +5° gekühlt und mit 10 g Kailumpermanganat versetzt. Man lässt 2 Stunden bei +5° und über Nacht bei Raumtemperatur nachrUhren, filtriert vom Braunstein ab, zieht das Aceton unter vermindertem Druck ab, extrahiert erschöpfend mit Essigsäureäthylester, trocknet Über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck stark ein und reibt mit Cyclohexan an. Man erhält den 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 106 - 108°.

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- 69--

Das Ausgangsmaterial kann z.B. erhalten werden, Indem man 2-Methyl-4-methylamlno-5-nitro-butyrophenon mit Palladium auf Kohle bei Normaldruck und bei 25-50° hydriert, das so erhaltene 3-(l-Hydroxybutyl)-4-methyl-2-methylaminoanllln In Gegenwart von verdünnter Salzsäure mit Aethoxyessigsäure zum 5-(l-Hydroxybutyl)-l,6-dimethyl-2-äthoxymethyl-benzlmldazol kondensiert, wobei man erforderlichenfalls zur Hydrolyse von gegebenenfalls gebildetem 5-(l-Chlorbutyl)-l,6-dimethyl-2-äthoxymethyl-benzlmidazol mit wässeriger Kaliumacetatlösung nachbehandelt.

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SO

Beispiel 47

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 46 beschrieben kann man ferner herstellen:
5-Propionyl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, Smp. 139-140°, 5-Isobutyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-met:hanol, Smp. 148-150°, 5- (2-Methylbutyryl) -1,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, Smp.

5-1sovaleryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, Smp. 142-142,5° , S-Butyryl-l.o-dimethyl-benzimidazol^-carbonsäure-isopropylester, Smp. 90-91°,

5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure-(1-dimethylamino)-2-propylester,

5-Propionyl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Isobutyl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

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S-Butyryl-o-hydroxy-l-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, 5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, l,6-Dimethyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-methanol und

5-Butyryl-l,6-dimethyl-2-(2-dimethylaminoäthoxymethyl)-benzimidazol

Beispiel' 48

Eine zur Inhalation geeignete, 2%-ige wässrige Lösung des Natriumsalzes der s-Butyryl-e-methyl-benziinidazol^-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 100 ml)

Natriumsalz der 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure 2.000 g

Dinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure (Stabilisator) 0,010 g

Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel) 0,010 g

Wasser, destilliert ad 100 ml

Das Natriumsalz der S-Butyryl-o-methyl-benzimidazol^-carbonsäure wird in frisch destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung mit dem Dinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure und dem Benzalkoniumchlord (Gemisch von Alkyl-dimethylbenzyl-ammoniumchloriden, worin Alkyl von 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthält) versetzt. Nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird die erhaltene Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht, abgefüllt und gasdicht verschlossen.

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Beispiel 49

Eine zur Inhalation geeignete, 27o-ige wässrige Lösung des Natriumsalzes der 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 100 ml)

Natriumsalz der 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure 2.000 g

Dinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure (Stabilisator) 0,010 g

Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel) 0,010 g

Wasser, destilliert ad 100 ml

Das Natriumsalz der 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure wird in frisch destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung mit dem Dinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure und dem Benzalkoniumchlorid (Gemisch von Alkyl-dimethylbenzyl-ammoniumchloriden, worin Alkyl von 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthält) versetzt. Nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird die erhaltene Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht, abgefüllt und gasdicht verschlossen.

In analoger Weise kann man 2%-ige wässrige Inhalationslösungen des Natriumsalzes der
5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Acetyl-ö-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, 6-Methyl-5-propionyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Gyclopropylcarbonyl-6-methyl-2-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclohexylcarbonyl-6-methyl-2-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-(4-Methoxybutyryl)-6-methyl-2-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure,

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6-Methyl-5-(4-methylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-(4-phenylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-(4-phenylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Acetyl-l-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, S-Butyryl-l-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, 5-Butyry1-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbcnsäure, l-Aethyl-S-butyryl-o-methyl-benzimidazol-^-carbonsäure, S-Acetyl-l-butyl-benzimidazol^-carbonsäure, l-Butyl-5-butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-carbonsäure S-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure

5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure herstellen.

Beispiel 50

Eine zur Inhalation geeignete, 2%-ige wässrige Lösung von 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol kann wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 100 ml)
5-Butyryl-1.6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol 2.000 g

Dinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure-(Stabilisator) 0.01° 6

Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel) 0,010 g

Wasser, destilliert ^ad 100ml

Das 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol wird unter Zugabe eines Lösungsvermittlers, z.B. Polyäthylenglykol in

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frisch destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung mit dem Dinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure und dem Benzalkoniumchlorid (Gemisch von Alkyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchloride, worin Alkyl von 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthält) versetzt. Nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird die erhaltene Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht, abgefüllt und gasdicht verschlossen.

In analoger Weise kann man 2%-ige wässrige Inhalationslösungen von

5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol,
o-Methyl-S-valeryl-benzimidazol-^-methanol, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol,
S-Acetyl-l-methyl-benzimidazol^-methanol, 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol, l-Aethyl-S-butyryl-o-methyl-benzimidazol^-methanol, 5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-methanol, l-Butyl-S-butyryl-ö-methyl-benzimidazol^-methanol, 5-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol,
5-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol,

5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, l,6-Dimethyl-5-oenanthyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, 2-Aethoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol, 2-Aethoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, 5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, l,6-Dimethyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-l,6-dimethyl-2-(2-dimethylaminoäthoxy-methyl)-benzimidazol,

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S-Butyryl-ö-methyl-benzimidazol^-carbonsäurearylester, S-Butyryl-l.o-dimethyl-benzimidazol^-carbonsäureäthyester, S-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-^-carbonsäureäthylester und 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäuremethylester herstellen.

Beispiel 51

Zur Insufflation geeignete 0,025 g der 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure enthaltende Kapseln können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)

5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure 25,00 g Lactose, gemahlen 25,00 g

Die 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure und die Lactose (feinst gemahlen) werden gut miteinander vermischt. Das erhaltene Pulver wird dan gesiebt und die Portionen zu je 0,05 g in Gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 52

Zur Insufflation geeignete 0,025 g der 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure enthaltende Kapseln können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (fUr 1000 Kapseln)
5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure 25,00 g

Lactose, gemahlen 25,00 g

Die 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure und die Lactose (feinst gemahlen) werden gut miteinander vermischt. Das erhaltene Pulver wird dann gesiebt und die Portionen zu je 0,05 g in Gelatinekapseln abgefüllt.

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In analoger Weise kann man auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils 0,025 g 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Acetyl-ö-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, o-Methyl-S-propionyl-benzimidazol^-carbonsäure, o-Methyl-S-valeryl-benzimidazol^-carbonsäure, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-Z-carbonsäure, 5-Butyry1-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclopropy1carbonyl-6-methy1-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Cyclohexylcarbonyl-o-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, 5-(4-Methoxybutyryl)-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methy 1-5-(4-methylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure-6-Methyl-5-(4-phenylthiobutyryl)-benzimidazol-2~carbonsäure, 6-Methyl-5-(4-phenylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäuremethyloster, 5-Butyryl-6-methyI-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol, 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol, 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, S-Butyryl-o-chlor-l-methyl-benzimidazol^-methanol, 1,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol, l-Aethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-methanol, l-Butyl-S-butyryl-ö-methyl-benzimidazol^-methanol, 5-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Benzoyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, S-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol,

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2-Aethoxynethyl-5-butyryl-6-methy1-benzimidazol, Z-Aethoxymethyl-S-butyryl-l.o-dimethyl-benzimidazol, 2-AcetoxyInethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, 5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-niethanol, 1,6-Dimethyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-methanol,

5-Butyryl-l,6-dimethyl-2-(2-dimethylaminoäthoxymethyl)-benzimidazol,

5-Acetyl-l-Inethyl-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Butyryl-l-methyl-benzimidazol^- carbonsäure, 5-Butyry1-6-chlor-1-methy1-benzimidazol-2-carbonsäure, l,6-Dimethyl-5-valeryl-benziInidazol-2-carbonsäure, l-Aethyl-5-butyryl-6-methyl-benziInidazol-2-carbonsäure, 5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-carbonsäure, l,6-Dimethyl-5-oenanthyl-benzimidazol-2-niethanol_f l-Butyl-5-butyry1-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Cyclopropylcarbonyl-l,o-dimethyl-benzimidazol-carbonsäure, 5-Butyry1-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester und 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester herstellen.

Beispiel 53

Tabletten enthaltend 100 mg Butyryl-l,6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäure oder deren Natriumsalz (Wirkstoff) können beisielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

809809/08U

2737462	mg
Pro Tablette	mg
100	mg
50	mg
73	mg
13	mg
12
2

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 5-Butyryl-l,6-dimethylbenzimidazol-2-carbonsäure

Milchzucker

Weizenstärke

Kolloidale Kieselsäure

Magnesiumstearat

250 mg Herstellung

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der-5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg mit Bruchkerbe(n) verpresst.

In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der nachfolgende aufgeführten Verbindungen hergestellt werden, wobei diese auch in Form pharmazeutisch verwendbarer Salze, wie Säureadditionssalze, z.B. der Hydrochloride, oder, im Falle von Carbonsäuren, Salzen mit Base, z.B. Natriumsalze, verwendet werden können: 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Acetyl-o-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, 6-Methyl-5-propionyl-benzimidazol-2-carbonsäure, ö-Methyl-S-valeryl-benzimidazol-^-carbonsäure,

809809/08U

5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Butyryl-o-methoxy-benzimidazol^-carbonsäure, S-Butyryl-o-chlor-benzimidazol^-carbonsäure, S-Cyclopropylcarbonyl-ö-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, S-Cyclohexylcarbonyl-ö-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, 5- (4-Methoxybutyryl) -o-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, 6-Methyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-(4-methylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carb6nsäure, 6-Methyl-5-(4-phenylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-(4-phenylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Butyryl-C-methyl-benzimidazol^-carbonsäuremethylester, 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-Inethanol, 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol, 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol, 5-Acetyl-l-methyl-benziInidazol-2-methanol, 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol~2-methanol, 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 1,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-Inethanol, l-Aethyl-5-butyryl-6-methyl-benziInidazol-2-methanol, 5-Acetyl-l-butyl-benziπ^idazol-2-methanol, l-Butyl-S-butyryl-o-methyl-benzimidazol^-methanol, l,6-Dimethyl-5-oenanthyl-benzitnidazol-2-τnethanol, 5-Benzoyl-benziInidazol-2-methanol, 5-Benzoyl-l-methyl-benziInidazol-2-methanol, 5-Butyryl-6-methoxy-l-Inethyl-benziInidazol-2-methanol, S-Cyclopropylcarbonyl-ljo-dimethyl-benzimidazol^-methanol, 2-Aethoxymethy1-5-butyry1-6 -methy1-benzimidazol, 2-Aethoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, Z-Acetoxymethyl-S-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, S-Butyryl-o-hydroxy-l-methyl-benzimidazol^-methanol,

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l,6-Diraethyl-5-(4-methylthioburyryl)-benzimidazol-2-methanol,

5-Butyryl-l,6-dimethyl-2~(2-dimethylaminoäthoxymethyl)-benzimidazol,

5-Ace ty 1-1-methyl-benzimidazole 2-carbo ns äure, 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Butyryl-o-chlor-l-methyl-benziinidazol-^-carbonsäure, l.o-Dimethyl-S-valeryl-benzimidazol-^-carbonsäure, l-Aethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-carbonsäure, l-Butyl-5-butyryl-benziraidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethyl-benziniidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester bzw, 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester.

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Claims

-VC-

Patentansprüche

Benz-Acyl-benzimidazol-Z-carbonsäurederivate der ^?ormel ₀

II /%'

R₁-C-Ph C-R (I) ,

I
^R2

worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe bedeutet, R₁ einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest R₁-CC=O)- enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass R₁ mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten tinsubstituiert ist, R2 Aethyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I₁ worin R für Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy, als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen enthält, aufweisendes amidiertes Carboxy steht oder Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Nieder alkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy

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ORIGINAL INSPECTED

mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen bis Atomnummer 35 substituiertes Benzoyloxy aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, R, Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, worin die einzelnen Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl-niederalkyl, worin der Niederalkylrest bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthält, Niederalkenyl mit bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furyl-, Thienyl- oder Pyridyl-niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylrest bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph das den Rest der Formel R,-C(=O)- enthaltende, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes 1,2-Phenylen darstellt.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel

(Ia),

worin R¹ Carboxy, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy, als Aminogruppe Amino oder Hydroxyamino aufweisendes

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- 89·-

amidiertes Carboxy, Hydroxymethyl, als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl oder als veresterte Hydroxygruppe Niederalkanoyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Hydroxymethyl bedeutet, Rl Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylniederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederalkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, Phenyl, Furyl oder Pyridyl darstellt, Ri fUr Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R-Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, mit der Hassgabe, dass R.¹ mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn R» Wasserstoff, R2' Aethyl und R¹ Acetoxymethyl bedeutet.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 3 der Formel Ia, worin R¹ Carboxy, Hydroxymethyl oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweisendes verestertes Carboxy oder veräthertes Hydroxymethyl bedeutet, R\ Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen oder .Phenyl bedeutet, R^ für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R₃ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit bedeutet.

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2737492
5. S-Butyryl-o-methyl-benzimidazol^-carbonsäure.
6. 5-Butyryl-l,o-dimethyl-benzimidazol^-carbonsäure.
7. 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester.
8. S-Butyryl-l-methyl-benzimidazol^-carbonsäureäthylester.
9. 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-raethanol, 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-met:hanol, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol, 5-Acetyl-l-methyl-benziraid3zol-2-methanol, 5-Butyryl-l-Inethyl-benziInidazol-2-methanol, 5-Butyry1-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 1,o-Dimethyl-S-valeryl-benzimidazol^-methanol, l-Aethyl-S-butyryl-ormethyl-benzimidazol^-methanol, 5-Acetyl-l-n-butyl-benzimidazol-2-raethanol, l-n-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, 2-Aethoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol, 2-Aethoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Benzoyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethyl-benziπlidazol-2-πlethanol, 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-l_>6-dimethyl-benzimidazol und l,6-Dimethyl-57oenanthyl-benzimidazol-2-methanol.
10. 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-carbonsMure, 5-Acety1-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methy1-5-propionyl-benzimidazol-2-carbonsäure, o-Methyl-S-valeryl-benzimidazol^-carbonsäure, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, l.o-Dimethyl-S-oenanthyl-benzimidazol^-carbonsäure,

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5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Butyryl-o-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-valeryl-benziniidazol-2-car bonsäure, S-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-^-carbons äure, 5-Butyryl-l-methy1-benzimidazol-2-carbonsäure, l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 1-Aethy1-5-butyry1-6-methy1-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Acetyl-l-n-butyl-benzimidazol^-carbonsäure, l-n-Butyl-S-butyryl-ö-methyl-benzimidazol^-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-carbonsäure^ 5-Benzoy1-1-methy1-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methoxy-l-methy1-benzimidazol-2-carbonsäure, S-Cyclopropylcarbonyl-l.ö-dimethyl-benziiTiidazol^- carbonsäure, 5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol.
11. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungexi der Ansprüche 1 bis 10 mit salzbildenden Eigenschaften.
12. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüche 1 bis 11 beanspruchten Verbindungen.
13. Verfahren zur Herstellung von benz-Acyl-benzimidazol-2-carbonsäurederivaten der Formel

O_n R₁-C-Ph ^C-R (I)

^R2

worin R eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxymethylgruppe ist, R-, einen aliphatischen, cyclo-

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aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R₂ fUr Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest R₁-CC=O)- enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass R, mindestens 2 Kohlenstoffatomen aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R₂ Aethyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel II

Il /NH - X₁ R₁-C-Ph I¹¹'

R₂

worin einer der Reste X, und X₂ eine Gruppe der Formel -C(^eO)-R und der andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon cyclisiert oder

b) in einer Verbindung der Formel

0 _N

R₁-C-Ph ^XC - X₃ (HD

^ N I R₂

worin X- einen in die Gruppe R UberfUhrbaren Rest darstellt, X₃ in die Gruppe R überführt oder

c) eine Verbindung der Formel

X, - Ph ^C-R (IV)

Ro

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mit einer Verbindung der Formel R^-Xc (V) umsetzt, worin einer der Reste X, und X₅ ein Metallradikal und der andere eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet, oder
d) in einer Verbindung der Formel

R₁-CH(OH)-Ph C-R (VI) ¹ \^

R₂

oder einem Salz davon die Gruppe der Formel R,-CH(0H)- zur gewünschten Gruppe der Formel R,-C(=O)- und gegebenenfalls eine freie oder veresterte Hydroxymethylgruppe R zu Carboxy oxydiert, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie salzbildende Verbindung in ein Salz überführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III, worin X₃ einen oxydativ in Carboxy UberfUhrbaren Rest bedeutet, diesen zu Carboxy oxydiert.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass X- Formyl oder gegebenenfalls substituiertes 2-Furyl bedeutet.
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III, worin X- ver-Hthertes Hydroxymethyl bedeutet, dieses zu verestertem Carboxy oxydiert.

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- ββ--
17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III, worin X-, eine von der gegebenenfalls veresterten oder amidierten Carboxygruppe verschiedene und hydrolytisch in diese UberfUhrbare funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet, X- zu einer Gruppe R hydrolysiert.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Trihalogenmethyl X₃ zu Carboxy oder Cyano X- zu Carboxy oder Carbamyl hydrolysiert.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III, worin X^ Cyano bedeutet, dieses durch Behandlung mit einem Alkohol und nachfolgende Hydrolyse des intermediär gebildeten Iminoäthers in verestertes Carboxy überführt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen .bildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 13,15 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III die Formylgruppe X₃ im Verlaufe der Oxydationsreaktion aus der Hydroxymethylgruppe bildet.
22. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III, worin X- Formyl bedeutet, dieses zu Hydroxymethyl reduziert.

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- 99--

³ 2737482
23. ' Verfahren nach Anspruch 13,dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III, worin X₃ eine von der gegebenenfalls veresterten oder amidierten Carboxygruppe verschiedene und solvolytisch in diese UberfUhrbare funktionell abgewandelte Carboxygruppe oder eine von gegebenenfalls verestertem oder veräthertem Hydroxymethyl verschiedene und solvolytisch in diese UberfUhrbare veresterte oder verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet, X- zu einer Gruppe R solvolysiert.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Trihalogenmethyl- oder cyclische Iminoäthergruppe X- zu Carboxy, Triniederalkoxymethyl X- zu verestertem Carboxy oder eine mit einer anorganischen Säure veresterte oder mit einem cyclischen 2- oder 4-Hydroxyäther oder -thioether oder einem Silanol verätherte Hydroxymethylgruppe X- zu Hydroxymethyl hydrolysiert.
25. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln IV und V ausgeht, worin

χ eine Gruppe der Formel -M¹, -M^I:L-Hal oder -M¹¹ZZ₁ worin M¹

II
ein Metallatom der Gruppe I, M ein Metallatom der Gruppe II des Periodischen Systems der Elemente und Hai Halogen ist, und χ eine in Salzform oder als Anhydrid vorliegende Carboxygruppe oder eine disubstituierte Carbamylgruppe bedeutet.
26. Verfahren nach Anspruch 13,dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln IV und V, worin X₁. eine Halogenmagnesiumgruppe und X, Cyano bedeutet, ausgeht und in dem primär gebildeten Imin die Gruppe R-C(=NH)- unter milden Bedingungen zur gewünschten Acylgruppe R,-C(=O)- hydrolysiert.

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ⁱ⁰ 2737492
27. Verfahren nach den Ansprüchen 13 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in situ bildet, indem man ein entsprechendes 1,2-Phenylendiamin, das durch den Acylrest der Formel R,-C(=O) substituiert ist und gegebenenfalls noch weitere Substituenten enthalten kann, mit einer Säure der Formel R-COOH oder einem geeigneten reaktionsfähiven Derivat davon umsetzt.
28. Verfahren nach den Ansprüchen 13 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in situ bildet, indem man ein entsprechendes 1,2-Nitranilin, das durch den Acylrest der Formel R^-C(O)- substituiert ist und gegebenenfalls noch weitere Substituenten enthalten kann, oder ein Sä'ureadditionssalz davon mit einer Säure der Formel R-COOH oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und anschliessend die o-Nitrogruppe reduziert.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der in einem der Ansprüche 1 bis 11 genannten Verbindungen herstellt.
30. Verwendung der in einem der Ansprüche 1 bis 11 beanspruchten Verbindungen als Antiallergika.

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