SK287524B6 - Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov - Google Patents

Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov Download PDF

Info

Publication number
SK287524B6
SK287524B6 SK5088-2008A SK50882008A SK287524B6 SK 287524 B6 SK287524 B6 SK 287524B6 SK 50882008 A SK50882008 A SK 50882008A SK 287524 B6 SK287524 B6 SK 287524B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
lipase
process according
Prior art date
Application number
SK5088-2008A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Antony Holt
Andrew John Blacker
Christopher David Reeve
Original Assignee
Astrazeneca Uk Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Limited filed Critical Astrazeneca Uk Limited
Publication of SK287524B6 publication Critical patent/SK287524B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Poskytnutý je spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom R predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a X je uhľovodíková spojovacia skupina. Spôsob zahŕňa buď stereoselektívnu redukciu ketoskupiny v dihydroxyketónovom prekurzore, za ktorou nasleduje selektívna esterifikácia primárnej hydroxyskupiny, alebo selektívnu esterifikáciu primárnej hydroxyskupiny dihydroxyketónového prekurzora, za ktorou nasleduje stereoselektívna redukcia ketoskupiny.

Description

Predložený vynález sa týka stereoselektívneho spôsobu prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov.
Podstata vynálezu
Prvý aspekt predloženého vynálezu poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
O O (V), (X)—co2r ktorý zahŕňa
a) prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I);
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 2,2-dimetoxypropánom, pričom vzniká acetonid; a
c) odstránenie skupiny všeobecného vzorca R'-(C=O)-;
pričom
X znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú spojovaciu skupinu,
R predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a
R' predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, výhodne prípadne substituovanú alkylovú skupinu;
a pričom spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I)
(I), zahŕňa buď
a) stereoselektívnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II),
OH O HOxX^Xx^(X)_CO2R pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (III)
OH OH (X)—co2r (III) a
b) esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca R-O-COR' a enzýmu lipázy alebo hydrolázy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I);
alebo
c) esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca R-O-COR' a enzýmu lipázy alebo hydrolázy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
(IV) a
d) stereoselektívnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom
X, R a R' sú definované, a
R predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu.
Uhľovodíkové skupiny vo význame symbolov X, R, R' alebo R môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi a môžu byť per-substituované, napríklad perhalogénované. Medzi príklady substituentov patria atómy halogénov, najmä atómy fluóru a chlóru, alkoxyskupiny, ako sú alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy a oxoskupina.
Výhodne znamená symbol X skupinu všeobecného vzorca -(CH2)n-, kde n nadobúda hodnoty od 1 do 4, a najvýhodnejšie znamená symbol X skupinu vzorca -CH2-.
Symbol R'' môže znamenať alkylovú skupinu, ako sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo alkylkarbonylovú skupinu, ako sú alkylkarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov v alkylovej časti, napríklad skupinu CH3(C=O)- alebo CF3(C=O)-. Najvýhodnejšie symbol R znamená vinylovú skupinu alebo izopropenylovú skupinu.
Symbol R výhodne predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená a môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi. Najvýhodnejšie znamená symbol R Zerc-butylovú skupinu.
Symbol R' môže znamenať substituovanú alkylovú skupinu, často alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, ako sú skupiny CF3- alebo CF3CH2-, ale výhodne predstavuje nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie metylovú skupinu.
Pri stereoselektívnej redukcii zlúčenín všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) sa výhodne používajú chemické alebo mikrobiálne redukčné metódy, ako sú hydrogenácia, transferová hydrogenácia, redukcia pomocou hydridov kovov alebo dehydrogenáz. Medzi príklady vhodných hydrogenačných spôsobov, ktoré sú napr. opísané v Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 (tu zahrnuté zmienkou) patrí použitie 0,01 až 10 % (hmotn./hmotn.) katalyzátora, ako sú platina, paládium alebo ródium, na heterogénnych nosičoch, ako sú uhlie, hliník, silika, s použitím molekulárneho vodíka pri tlaku v rozsahu 100 a 1000 kPa, v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, ŕerc-butanol, dimetylformamid, terc-butylmetyléter, toluén alebo hexán. Alternatívne je možné použiť homogénne hydrogenačné katalyzátory, ako sú katalyzátory opísané vEP 0583171 (zahrnuté tu zmienkou).
Medzi príklady vhodných chemických transferových hydrogenačných spôsobov patria spôsoby opísané v Zassinovich, Mestroni aGIadiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051 (tu zahrnuté zmienkou) alebo Fuji a kol., J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 (tu zahrnuté zmienkou). Pri výhodných chemických transferových hydrogenačných spôsoboch sa používajú chirálne viazané komplexy prechodných kovov, ako sú ruténium alebo ródium, najmä chirálne diamínom viazané neutrálne aromatické komplexy ruténia. Výhodne sa pri takom chemickom prenose ako zdroj vodíka používa kyselina, najmä soľ kyseliny mravčej, ako je trietylamóniumformiát.
Je možné použiť tiež činidlá obsahujúce hydridy kovov, ako sú činidlá opísané v Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1, 307, (tu zahrnuté zmienkou), alebo v J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560 (tu zahrnuté zmienkou).
Medzi príklady vhodných spôsobov mikrobiálnej redukcie patrí podrobenie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (IV) pôsobeniu organizmu vykazujúceho vlastnosti mikroorganizmu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej organizmy rodu Beauveria, výhodne druhu Beauveria bassiana, rodu Pichia, výhodne druhov Pichia angusta alebo Pichia pastoris, trehalophila, haplophila alebo membranefaciens, rodu Candida, výhodne druhov Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae alebo friedrichii, rodu Kluyveromyces, výhodne druhu Kluyveromyces drosophilarum, alebo rodu Torulaspora, výhodne druhu Torulaspora hansenii. Redukciu je možné dosiahnuť podrobením zlúčenín všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) pôsobeniu enzýmov extrahovaných zo skôr uvedených mikroorganizmov. Najvýhodnejšie sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) podrobujú pôsobeniu mikroorganizmu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej mikroorganizmy druhov Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii, alebo extraktu zo skôr uvedených organizmov.
Predložený vynález sa výhodne týka prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (III) selektívnou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) pomocou celých buniek alebo extraktov skôr uvedených mikroorganizmov, výhodne zo skupiny zahŕňajúcej Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa najvýhodnejšie uskutočňuje pomocou celých buniek organizmov, pretože je tak možné vyhnúť sa potrebe separovať požadovaný enzým a poskytnú sa kofaktory pre reakciu.
Je možné použiť ľubovoľný zo skôr uvedených druhov, ale pri mnohých uskutočneniach sa ukázalo, že použitím enzýmu alebo celých buniek mikroorganizmu druhu Pichia angusta je možné dosiahnuť vysokú konverziu a vysokú selektivitu.
Na riadenie reakcie sa s enzýmami všeobecne používa kofaktor, obvykle NAD(P)H (nikotínamid-adenín-dinukleotid alebo nikotín-amid-adenín-dinukleotid-fosfát) a systém na regeneráciu tohto kofaktora, napríklad glukóza a glukózodehydrogenáza. Pretože v celých bunkách sú prítomné vhodné kofaktory a redukčné mechanizmy, je výhodné použitie celých buniek v živnom prostredí, ktoré výhodne obsahuje vhodný zdroj uhlíka, čo môže zahŕňať jeden alebo viac z nasledujúcich zdrojov: cukor, napr. maltózu, sacharózu alebo výhodne glukózu, polyol, napr. glycerol alebo sorbitol, kyselinu citrónovú alebo nižší alkohol, napríklad metanol alebo etanol.
Ak majú bunky v priebehu reakcie rásť, mali by byť v živnom prostredí obsiahnuté zdroje dusíka a fosforu a stopových prvkov. Týmito zdrojmi môžu byť zdroje bežne používané pri kultivácii organizmov.
Spôsob je možné uskutočňovať pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (IV) ku kultúre rastúcich organizmov v prostredí, ktoré je schopné podporovať rast, alebo k suspenzii živých buniek v prostredí, ktoré výhodne obsahuje zdroj uhlíka, ktoré však nemá jednu alebo viac živín potrebných pre rast. Je možné tiež použiť mŕtve bunky, a to za predpokladu, že sú prítomné potrebné enzýmy a kofaktory; ak je to žiaduce, je možné ich k mŕtvym bunkám pridať.
Ak je to žiaduce, je možné bunky imobilizovať na nosiči, ktorý je v kontakte so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) alebo (IV), výhodne v prítomnosti vhodného zdroja uhlíka, ako je opísané skôr.
Hodnota pH sa vhodne pohybuje v rozsahu 3,5 až 9, napríklad 4 až 9, výhodne predstavuje najviac 6,5 a najvýhodnejšie najviac 5,5. Veľmi vhodne sa použije pH v rozsahu 4 až 5. Spôsob je možné vhodne uskutočňovať pri teplote pohybujúcej sa v rozsahu 10 až 50 °C, výhodne 20 až 40 °C a výhodnejšie 25 až 35 °C. Ak sa použijú živé celé bunky skôr uvedených organizmov, je výhodné pracovať za aeróbnych podmienok. Pri uvedených hodnotách pH a teploty sa vhodne použije intenzita prevzdušnenia ekvivalentná k 0,01 až 1,0 objemovým jednotkám vzduchu, merané pri štandardnej teplote a tlaku, na objemovú jednotku prostredia za minútu, ale rozumie sa, že sú možné aj značné obmeny. Pokiaľ rast organizmov prebieha oddelene od spôsobu, je možné v priebehu neho použiť podobné hodnoty pH, teploty a prevzdušnenia.
Purifíkované enzýmy je možné izolovať známymi spôsobmi, vhodne odstreďovaním suspenzie rozpadnutých buniek a separáciou číreho roztoku od bunkových zvyškov, separáciou požadovaného enzýmu z tohto roztoku, napríklad pomocou chromatografie s ionomeničmi, vhodne pomocou elúcie zo stĺpca použitím kvapaliny s rastúcou iónovou silou, a/alebo pomocou selektívnej precipitácie pridaním materiálu iónovej povahy, napríklad síranu amónneho. Ak je žiaduca vyššia čistota, je možné tieto procedúry opakovať.
Mikrobiálna redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo (IV) je obzvlášť výhodná, a preto tento spôsob predstavuje druhý aspekt predloženého vynálezu.
Pri esterifikácii zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo (III) je výhodné ich transesterifikovať pomocou iného esteru, ktorý je prítomný aspoň v molámej ekvivalencii, vzhľadom na alkohol, a je ním vhodne vinylester (ako vedľajší produkt sa acetaldehyd nezúčastňuje spätnej reakcie). Alternatívne je možné použiť anhydrid, ako je acetanhydrid alebo anhydrid kyseliny trifluóroctovej, alebo ester, ako je etylacetát, alebo fluórovaný ester, ako je trifluóretylacetát. Výhodne sa miestne špecifická esterifikačná reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle obsahujúcom menej ako 1 % (hmotn./hmotn.) vody, ako sú acetonitril, etylacetát, tetrahydrofurán, ŕerc-butylmetyléter, toluén, butanón, pentanón alebo hexanón, pri teplote predstavujúcej výhodne 20 až 75 °C, výhodnejšie 25 až 50 °C. Estery sú výhodne estery nižších alkánových kyselín obsahujúcich 2 až 8 uhlíkových atómov alebo ich substituované deriváty. Prípadne je možné použiť inertnú atmosféru, napríklad je možné roztokom prebublávať prúd dusíka.
Enzýmy je možné poskytovať samy osebe alebo v podobe buniek, ktoré ich obsahujú. Je výhodné ich imobilizovať, a tak uľahčiť ich separáciu od produktu a, ak je to žiaduce, ich opätovné použitie.
Medzi výhodné enzýmy patria lipázy, ako sú prasacia pankreatická lipáza, lipáza z Candida cylindracea, lipáza z Pseudomonas fluorescens, frakcia B z Candida antarctica, dostupná napr. pod ochrannou známkou Chirazyme L2, lipáza z Humicola lanuginosa, predávaná napríklad pod ochrannou známkou Lipolase, alebo z Pseudomonas, predávaná napríklad pod ochrannou známkou SAMII, a výhodnejšie z Candida antarctica, dostupná napríklad pod ochrannou známkou Chirazyme.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom symbol R' znamená skupinu CH3, symbol R predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, X znamená skupinu -(CH2)n- a n nadobúda hodnoty od 1 do 4, predstavuje tretí aspekt predloženého vynálezu. Výhodne predstavuje symbol R íerc-butylovú skupinu a najvýhodnejšie znamená symbol X skupinu -CH2-.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú použiteľné ako medziprodukty na prípravu farmaceutických zlúčenín. Obvykle sa nechajú reagovať s ochrannou skupinou pre 1,3-dihydroxy skupiny, ako je 2,2-dimetoxypropán, pričom vzniká acetonid, ako je opísané v Synthesis 1998, 1713. Skupinu R'-(C=O)- je možné potom selektívne odstrániť pôsobením slabo zásaditého alkoholového roztoku, napr. roztoku K2CO3, ako je opísané v US 5 278 313, alebo lipázy, buď vo vodnom roztoku, alebo v organickom roztoku obsahujúcom dostatočne vodu na podporu hydrolýzy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (V):
O O (V).
(X)—co2r
Spôsob prípravy 1,3-dioxánových derivátov vzorca (V) použiteľných na produkciu inhibítorov HMG-CoA reduktázy je opísaný v dokumente US 5278313.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (3Ä,5ó)-terc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Za miešania sa banka s okrúhlym dnom s objemom 250 ml naplnila 20 ml acetonitrilu, 0,405 g (0,662 mmol) di-mu-chlórbis[(p-cymén)chlórruténia (II)] a 0,492 g (1,34 mmol) (lS,2S)-(+)-N-(4-toluénsulfonyl)-l,2-difenyletyléndiamínu. Roztok sa deoxygenoval vstreknutím dusíka a následne udržiavaním jeho prúdu. Deoxygenovaný roztok 26 g (0,119 mol) opticky čistého (5S)-ŕerc-butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu v 15 ml acetonitrilu sa vložil do reakčnej nádoby a roztok sa miešal pri izbovej teplote počas 20 minút. Potom sa počas 10 minút pridávalo 65 ml 5 : 2 (mol/mol) zmesi destilovanej kyseliny mravčej a trietylamínu a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 48 hodín. K tomuto roztoku sa pomaly pridalo 80 ml dichlórmetánu a 120 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. K vodnej vrstve sa pridalo 70 g chloridu amónneho a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa trikrát premyla 90 ml etylacetátu, organické frakcie sa zmiešali, sušili pomocou síranu sodného a odstránilo sa rozpúšťadlo, pričom vzniklo 21,1 g surového oleja obsahujúceho prevažne (3Ä,5S)-terc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu. Pomer diastereoizomérov sa stanovil pomocou I3C-NMR a predstavoval 5,2 : 1 (37?:5<S) : (3S:5ý). V ďalšej reakcii sa materiál použil surový, ale ho bolo možné purifikovať pomocou stĺpcovej chromatografie.
Príprava (37?,55)-íerc-butyl-6-acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu
Do banky s okrúhlym dnom s objemom 11 sa za miešania vložilo 700 ml tetrahydrofuránu a 70,7 g (0,32 mol) (3J?,5ó')-/erc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu, 41 ml (0,46 mol) vinylacetátu a 6,3 g lipázy Chirazyme L2™. Po 3 hodinách miešania pri izbovej teplote sa lipáza odstránila preosiatím a prchavé látky sa odstránili destiláciou za vákua. Množstvo surového oleja predstavovalo 78,7 g a stanovilo sa, že hlavnou zložkou bol (3Ä,5S)-íerc-butyl-6-acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoát. Tento materiál sa priamo použil v ďalšom stupni.
Príprava 1,1 -dimetyletylesteru kyseliny (4R,65)-6-[(acetyloxy)metyl]-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-octovej
Do banky s okrúhlym dnom s objemom 11 sa za miešania vložilo 78,7 g (3R,55)-rerc-butyl-6-acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu, 800 ml 2,2-dimetoxypropánu a 5,7 g kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 35 minútach sa reakčná zmes koncentrovala na polovicu jej objemu a pridalo sa 300 ml dichlórmetánu a 300 ml 1 M hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa trikrát premyla 150 ml etylacetátu. Organické frakcie sa zmiešali, sušili pomocou síranu sodného a prchavé látky sa odstránili destiláciou za vákua. Získalo sa 92 g surového oleja. Tento sa najskôr purifikoval prechodom krátkym stĺpcom flash siliky a eluoval hexánom a potom zmesou hexán : etylacetát 85 : 15 (obj./obj.) a potom trikrát kryštalizáciou materiálu z hexánu, pričom vzniklo 22,17 g 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (4R,6S)-6-[(acetyloxy)metyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-octovej, ktorý sa stanovil chirálnou GC v množstve 99,9 %.
Príprava 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (4R,65)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-octovej
Do banky s okrúhlym dnom s objemom 500 ml sa za miešania vložilo 22,17 g 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (4Ä,6.S)-6-[(acetyloxy)metyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-octovej, 250 ml metanolu a 5,05 g drveného uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa miešala počas 35 minút až do skončenia hydrolýzy, potom sa preosiatim odstránil uhličitan draselný, reakčná hmota sa koncentrovala a pridalo sa 150 ml 5 % (hmotn./hmotn.) soľanky a 150 ml toluénu. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa premyla dvakrát 250 ml toluénu. Organické vrstvy sa zmiešali, trikrát premyli 15 % (hmotn./hmotn.) soľankou a rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou vákuovej destilácie, pričom vzniklo 17,78 g číreho oleja, o ktorom sa stanovilo, že ním je z >99 %
1,1 -dimetyletylesteru kyseliny (4R,6S)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-octovej.
Príklad 2
Príprava (5S)-terc-butyl-6-acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexanoátu
Za miešania sa banka s okrúhlym dnom s objemom 250 ml naplnila 2,32 g (0,0106 mol) (5S)-terc-butyl
-5,6-dihydroxy-3-ketohexanoátu, 40 ml tetrahydrofuránu, 0,98 ml (0,0106 mol) vinylacetátu a 0,22 g lipázy Chirazyme L2™. Po 20 minútach sa odstránila lipáza preosiatím a prchavé látky sa odstránili destiláciou za vákua, pričom vzniklo 2,96 g surového oleja, ktorý sa pomocou NMR charakterizoval ako (5S)-/erc-butyl-6-acetoxy-5-hydroxy-3 -ketohexanoát.
Príklad 3
Príprava (3/?,5S)-terc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichia angusta NCYCR230 (uložená podľa ustanovenia Budapeštianskej dohody z 18. mája 1995) sa kultivovala v multifermentačnom systéme Braun Biostat Q v nasledujúcom prostredí (na liter): glukóza 40 g; MgSO4 1,2 g; K2SO4 0,21 g; KH2PO4 0,69 g; H3PO4 (koncentrovaná) 1 ml; kvasinkový extrakt (Oxoid) 2 g; FeSO4.7H2O 0,05 g; odpeňovadlo (EEA 142 Foammaster), roztok stopových prvkov 1 ml (tento roztok obsahoval na liter: CuSO4.5H2O 0,02 g; MnSO4.4H2O 0,1 g; ZnSO4.7H2O 0,1 g; CaCO3 1,8 g).
Každý zo štyroch fermentorov sa naplnil 250 ml média a sterilizoval sa pomocou autoklávovania. Hodnota pH sa upravila na 4,5 pomocou 7 M roztoku hydroxidu amónneho, teplota sa nastavila na 28 °C, tok vzduchu sa nastavil na 300 ml/minúta a rýchlosť miešania na 1200 otáčok za minútu. Fermentory sa naočkovali bunkami z agarových dosiek (2 % agar) obsahujúcich rovnaké médium, ako je médium opísané skôr, okrem toho, že koncentrácia glukózy predstavovala 20 g/liter. Po 22 hodinách rastu vo fermentoroch sa naštartovala bioredukčná reakcia pridaním (5S)-/erc-butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu; dva z fermentorov sa naplnili po 3,75 ml a zostávajúce dva sa naplnili po 5 ml.
V reakcii sa pokračovalo počas ďalších 78 hodín až do 100 % konverzie substrátu. V priebehu tohto času sa kultivácia zásobovala 50 % roztokom glukózy rýchlosťou 1 až 3 g glukózy/liter kultúry/hodina na zachovanie životaschopnosti buniek a na poskytnutie zdroja redukčnej sily. Reakcie sa ukončili odstránením buniek odstreďovaním. K získanému supematantu bez buniek sa pridal chlorid sodný k výslednej koncentrácii vo výške 20 % hmotn./obj. a zmes sa extrahovala trikrát úmerným objemom acetonitrilu. Zmiešané acetonitrilové extrakty sa sušili pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku na rotačnej odparovačke (teplota vodného kúpeľa 45 °C), pričom sa získal viskózny bledožltý olej. Identita produktu z každej reakcie sa potvrdila, išlo o (3R,55)-ŕerc-butyl-3,5,6- -trihydroxyhexanoát a nadbytok diastereoizoméru pri každej zo vzoriek ukazuje uvedená tabuľka.
Pokus Nadbytok diastereoizoméru (%)
1 99,6
2 99,6
3 99,4
4 99,6
Príklad 4
Príprava (3R,55)-íerc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichia angusta NCYCR320 (uložená podľa ustanovenia Budapeštianskej dohody z 18. mája 1995) sa kultivovala v multifermentačnom systéme Braun Biostat Q v nasledujúcom prostredí (na liter): glukóza 20 g; síran amónny 10 g; kvasinkový extrakt (Oxoid) 2 g; MgSO4.7H2O 1,2 g; KH2PO4 0,69 g; K2SO4 0,21 g; FeSO4.7H2O 0,05 g; H3PO4 (koncentrovaná) 1 ml; odpeňovadlo (EEA 142 Foammaster) 0,5 ml; roztok stopových prvkov 1 ml (tento roztok obsahoval na liter: Ca(CH3CO2)2 2,85 g; ZnSO4.7H2O 0,1 g; MnSO4.H2O 0,075 g; CuSO4.5H2O 0,02 g; kyselina sírová (koncentrovaná) 1 ml).
Jeden fermentor sa naplnil 250 ml média a sterilizoval sa pomocou autoklávovania. Hodnota pH sa upravila na 5,0 pomocou 2 M roztoku hydroxidu sodného. Teplota sa nastavila na 28 °C, tok vzduchu sa nastavil na 250 ml/minúta a rýchlosť miešania na 1200 otáčok za minútu. Fermentor sa naočkoval 2,5 ml suspenzie buniek v sterilnej deionizovanej vode pripravenej z agarovej dosky s Pichia angusta NCYC R320. Po 17 hodinách rastu sa naštartovala bioredukcia pridaním 6,36 g (55j-terc-butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu v podobe vodného roztoku. V rovnakom čase sa začalo s dodávaním glukózy do fermentora rýchlosťou 2 g glukózy na liter za hodinu.
V reakcii sa pokračovalo počas ďalších 78 hodín, keď sa dosiahla 96 % konverzia substrátu. Východiskový materiál a produkt sa stanovoval pomocou HPLC (stĺpec Hichrom S5 CN-250A, teplota 35 °C, mobilná fáza: vodný roztok kyseliny trifluóroctovej (TFA) (0,1 %):acetonitril 95 : 5, rýchlosť toku 1 ml.mm'1, injekčný objem 5 ml, detektor indexu lomu).
Reakcia sa ukončila odstránením buniek odstreďovaním pri 4000 x g počas 20 minút. Hodnota pH získaného supematantu bez buniek sa upravila na 7,5 pomocou 2 M NaOH. V supematante bez buniek sa rozpustil MgSO4.l,6H2O (15 % hmotn./obj. na základe bezvodého) a výsledný roztok sa dvakrát extrahoval úmerným objemom 2-pentanónu. Fázy rozpúšťadla sa zhromaždili a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku na rotačnej odparovačke pri 45 °C, pričom sa získal výťažok oranžového viskózneho oleja. Tento sa znova roz pustil v 50 ml suchého, destilovaného 2-pentanónu a rozpúšťadlo sa znova odstránilo na rotačnej odparovačke, pričom sa získal Zerc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoát (5,08 g, 80 % izolovaný výťažok). Stanovil sa nadbytok diastereoizoméru, a to nasledovne; vzorka ŕerc-butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu (30 mg) sa derivatizovala aspoň 10 minút pri izbovej teplote reakciou v nadbytku anhydridu kyseliny trifluóroctovej, nadbytok anhydridu sa odstránil prúdom suchého dusíka a zvyšný olej sa zriedil dichlórmetánom (1 ml). Vzorka sa analyzovala pomocou stĺpca Chiralcel Dex CB (25 metrov) pri teplote 140 °C (izotermická). Diastereoizoméry sa eluovali za 14,4 minút (3/?,5S-diastereoizomér) a 15,7 minút (3S,5S-diastereoizomér). Týmto spôsobom sa zistil nadbytok diastereoizoméru vo vzorke, ktorý predstavoval 99,7 %.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
O O (V), (X)—co2r ktorý zahŕňa
a) prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I);
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 2,2-dimetoxypropánom, pričom vzniká acetonid; a
c) odstránenie skupiny všeobecného vzorca R'-(C=O)-;
pričom
X znamená prípadne substituovanú uhľovodíkovú spojovaciu skupinu,
R predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu a
R' predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, výhodne prípadne substituovanú alkylovú skupinu;
a pričom spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) (I), zahŕňa buď
a) stereoselektívnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), (Π) pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (III)
OH OH (X)—co2r (III) a
c) esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca R-O-COR' a enzýmu lipázy alebo hydrolázy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I);
alebo
c) esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca R-O-COR' a enzýmu lipázy alebo hydrolázy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
OH O
R'-C'°(X)—CO2R ii (IV)
d) stereoselektívnu redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom
X, R a R' sú definované, a
R predstavuje prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že X znamená skupinu vzorca -CH2-.
3. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov la 2, vyznačujúci sa tým, že R znamená vinylovú skupinu alebo izopropenylovú skupinu.
4. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že R' znamená substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že R' znamená metylovú skupinu.
6. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) redukujú kontaktom s organizmom, ktorý má vlastnosti mikroorganizmu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej organizmy rodu Beauveria, Pichia, Candida, Kluyveromyces alebo Torulaspora genera alebo enzýmom extrahovaným z týchto organizmov.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) redukujú kontaktom s organizmom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii, alebo enzýmom extrahovaným z týchto organizmov.
8. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že sa použijú celé bunky.
9. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 6, 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (IV) redukujú pri pH od 4 do 5.
10. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) alebo (III) esterifikujú v prítomnosti enzýmu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej prasaciu pankreatickú lipázu, lipázu z Candida cylindracea, lipázu z Pseudomonas fluorescens, frakciu B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
11. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou všeobecného vzorca R-O-COR' je vinylacetát.
12. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa skupina všeobecného vzorca R'-(C=O)- odstráni pôsobením zásaditého, alkoholového roztoku.
Koniec dokumentu
SK5088-2008A 2000-05-09 2001-05-01 Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov SK287524B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0011120.3A GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-05-09 Process
PCT/GB2001/001915 WO2001085975A1 (en) 2000-05-09 2001-05-01 Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK287524B6 true SK287524B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=9891211

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1589-2002A SK286746B6 (sk) 2000-05-09 2001-05-01 Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov a tieto zlúčeniny
SK5088-2008A SK287524B6 (sk) 2000-05-09 2001-05-01 Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1589-2002A SK286746B6 (sk) 2000-05-09 2001-05-01 Spôsob prípravy dihydroxyesterov a ich derivátov a tieto zlúčeniny

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7157255B2 (sk)
EP (3) EP1657310B1 (sk)
JP (1) JP4733901B2 (sk)
KR (2) KR100914675B1 (sk)
CN (1) CN1196793C (sk)
AR (2) AR028074A1 (sk)
AT (3) ATE330020T1 (sk)
AU (2) AU2001252383B2 (sk)
BR (1) BR0110667A (sk)
CA (2) CA2677945A1 (sk)
CY (3) CY1105376T1 (sk)
CZ (3) CZ302674B6 (sk)
DE (3) DE60120685T2 (sk)
DK (3) DK1282719T3 (sk)
EE (1) EE05062B1 (sk)
ES (3) ES2264981T3 (sk)
GB (1) GB0011120D0 (sk)
HK (3) HK1051708A1 (sk)
HU (1) HUP0302216A3 (sk)
IL (4) IL152608A0 (sk)
IS (1) IS2290B (sk)
MX (1) MXPA02010955A (sk)
MY (1) MY127751A (sk)
NO (1) NO20025377L (sk)
NZ (1) NZ522407A (sk)
PL (3) PL208377B1 (sk)
PT (3) PT1726658E (sk)
RU (1) RU2266961C2 (sk)
SI (3) SI1657310T1 (sk)
SK (2) SK286746B6 (sk)
TW (1) TWI240753B (sk)
UA (1) UA73774C2 (sk)
WO (1) WO2001085975A1 (sk)
ZA (1) ZA200208937B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
SI20874A (sl) * 2000-06-05 2002-10-31 Kaneka Corporation Postopek za pripravo optično aktivnih derivatov 2-(6-(hidroksi-metil)- 1,3-dioksan-4-il) ocetne kisline
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
AR034772A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de los compuestos de aminopirimidina
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
GB0211751D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Avecia Ltd Compound and process
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
WO2004009527A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Aryx Therapeutics Materials and methods for treating hypercholesterolemia
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
AT503017B1 (de) 2005-12-19 2007-07-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN101624609B (zh) * 2009-07-31 2013-04-17 浙江九洲药业股份有限公司 酶催化制备(s)-3-取代戊二酸单酯类化合物的方法
US8093306B2 (en) * 2010-12-22 2012-01-10 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
US8168686B2 (en) 2010-12-22 2012-05-01 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
CN102373250B (zh) * 2011-11-08 2012-08-22 张家港市信谊化工有限公司 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法
CN102618596A (zh) * 2012-03-20 2012-08-01 中国药科大学 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN105503816B (zh) * 2016-02-17 2018-02-13 中节能万润股份有限公司 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法
CN108530416B (zh) * 2017-11-02 2020-05-12 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法
CN109574830B (zh) * 2019-01-04 2021-04-13 浙江宏元药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用
KR102384854B1 (ko) 2021-06-15 2022-04-11 한대성 풀빅산 및 일라이트를 이용한 침대

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB885516A (en) 1958-01-16 1961-12-28 Arthur Henry Clarkson Higher fatty acid esters of dextran
US3325466A (en) 1961-01-11 1967-06-13 American Cyanamid Co Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides
GB1078709A (en) * 1965-10-14 1967-08-09 Lockspike Ltd Fastening members for securing railway rails and railway rail and fastening arrangements employing the fastening members
US3992432A (en) 1967-04-05 1976-11-16 Continental Oil Company Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
GB9005966D0 (en) 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
JP3097143B2 (ja) 1991-02-21 2000-10-10 チッソ株式会社 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物
CA2118796A1 (en) 1991-09-20 1993-04-01 John Crosby Pyranones
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5324662A (en) * 1992-05-15 1994-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters
EP0579370B1 (en) 1992-06-10 2000-08-16 Chisso Corporation An optically active 1,5-disubstituted-2,4-0-isoproylidene-2,4-dihydroxypentane and a process for producing the same
JP3491296B2 (ja) * 1992-06-10 2004-01-26 チッソ株式会社 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法
JP3076154B2 (ja) 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
JP3155107B2 (ja) * 1993-01-12 2001-04-09 ダイセル化学工業株式会社 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
GB9512837D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Zeneca Ltd reduction of ketone groups
GB9523924D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Zeneca Ltd Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
DE19610984A1 (de) * 1996-03-21 1997-09-25 Boehringer Mannheim Gmbh Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen
JPH11187869A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Daicel Chem Ind Ltd 新規な４−ハロアセト酢酸エステル還元酵素、該酵素の製造方法、及び該酵素を利用したアルコールの製造方法
ES2207202T3 (es) 1998-04-30 2004-05-16 Kaneka Corporation Procedimiento para producir derivados de acido 6-cianometil-1, 3-dioxano-4-acetico.
EP1619191B1 (en) 1998-08-05 2010-10-27 Kaneka Corporation Process for producing optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl] acetic acid derivatives
EP1055671B1 (en) 1998-12-10 2004-12-01 Kaneka Corporation A process for producing a simvastatin precursor
DE19857302C2 (de) * 1998-12-14 2000-10-26 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HU227840B1 (en) 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
KR20010072175A (ko) 1999-06-04 2001-07-31 후루타 타케시 5-히드록시-3-옥소펜탄산 유도체 제조방법
EP1194582A1 (de) * 1999-07-09 2002-04-10 Forschungszentrum Jülich Gmbh Verfahren zur reduktion von keto-carbonsäuren und deren estern
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
SI20874A (sl) * 2000-06-05 2002-10-31 Kaneka Corporation Postopek za pripravo optično aktivnih derivatov 2-(6-(hidroksi-metil)- 1,3-dioksan-4-il) ocetne kisline
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
AR034772A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de los compuestos de aminopirimidina
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
DK1478650T3 (da) 2002-02-25 2010-01-25 Biocon Ltd Nye boronatestere
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) * 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004113314A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
JP4266879B2 (ja) 2004-05-12 2009-05-20 大阪瓦斯株式会社 ガス化炉及び複合リサイクル装置
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
AU5238301A (en) 2001-11-20
GB0011120D0 (en) 2000-06-28
US20060194297A1 (en) 2006-08-31
EP1282719A1 (en) 2003-02-12
KR100996977B1 (ko) 2010-11-26
UA73774C2 (en) 2005-09-15
NO20025377D0 (no) 2002-11-08
HK1051708A1 (en) 2003-08-15
US7888083B2 (en) 2011-02-15
EE05062B1 (et) 2008-08-15
PL208359B1 (pl) 2011-04-29
ES2340190T3 (es) 2010-05-31
US7157255B2 (en) 2007-01-02
US7416865B2 (en) 2008-08-26
BR0110667A (pt) 2003-03-25
SK286746B6 (sk) 2009-04-06
IL152608A0 (en) 2003-06-24
CY1105376T1 (el) 2010-04-28
CA2408004A1 (en) 2001-11-15
IL193405A (en) 2010-04-29
WO2001085975A1 (en) 2001-11-15
IS2290B (is) 2007-10-15
AR070946A2 (es) 2010-05-19
EE200200628A (et) 2004-04-15
EP1282719B1 (en) 2006-06-14
RU2266961C2 (ru) 2005-12-27
CN1440461A (zh) 2003-09-03
DK1282719T3 (da) 2006-10-02
PL208377B1 (pl) 2011-04-29
HUP0302216A2 (hu) 2003-10-28
PL359336A1 (en) 2004-08-23
DE60120685T2 (de) 2007-06-14
SI1657310T1 (sl) 2007-12-31
CY1106910T1 (el) 2012-09-26
EP1657310A1 (en) 2006-05-17
ZA200208937B (en) 2003-08-28
CA2408004C (en) 2010-04-13
US20080280336A1 (en) 2008-11-13
KR20030032949A (ko) 2003-04-26
IL193405A0 (en) 2009-02-11
ATE369437T1 (de) 2007-08-15
DE60129865D1 (de) 2007-09-20
US20030134900A1 (en) 2003-07-17
SI1282719T1 (sl) 2006-10-31
ATE330020T1 (de) 2006-07-15
CZ302675B6 (cs) 2011-08-24
SI1726658T1 (sl) 2010-05-31
TWI240753B (en) 2005-10-01
HUP0302216A3 (en) 2011-03-28
PT1657310E (pt) 2007-09-26
CZ302632B6 (cs) 2011-08-10
DE60129865T2 (de) 2008-05-08
AR028074A1 (es) 2003-04-23
HK1096998A1 (en) 2007-06-15
SK15892002A3 (sk) 2003-04-01
HK1090090A1 (en) 2006-12-15
EP1726658A3 (en) 2008-12-24
PL208379B1 (pl) 2011-04-29
CZ302674B6 (cs) 2011-08-24
EP1726658B1 (en) 2010-02-24
PT1726658E (pt) 2010-04-15
AU2001252383B2 (en) 2005-04-14
CN1196793C (zh) 2005-04-13
DK1726658T3 (da) 2010-05-17
ATE458823T1 (de) 2010-03-15
DE60141424D1 (de) 2010-04-08
ES2289722T3 (es) 2008-02-01
CY1109991T1 (el) 2014-09-10
KR20080042129A (ko) 2008-05-14
MY127751A (en) 2006-12-29
DK1657310T3 (da) 2007-10-29
EP1657310B1 (en) 2007-08-08
IL152608A (en) 2009-05-04
MXPA02010955A (es) 2003-05-27
IL193404A (en) 2010-04-29
PT1282719E (pt) 2006-09-29
NZ522407A (en) 2004-06-25
US20100209984A1 (en) 2010-08-19
CA2677945A1 (en) 2001-11-15
JP4733901B2 (ja) 2011-07-27
DE60120685D1 (de) 2006-07-27
ES2264981T3 (es) 2007-02-01
CZ20023675A3 (cs) 2003-02-12
IL193404A0 (en) 2009-02-11
US7732171B2 (en) 2010-06-08
JP2003532427A (ja) 2003-11-05
KR100914675B1 (ko) 2009-08-28
EP1726658A2 (en) 2006-11-29
IS6609A (is) 2002-11-07
NO20025377L (no) 2003-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7888083B2 (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof
AU2001252383A1 (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130501