JP2003532427A - ジヒドロキシエステル及びその誘導体の製造方法 - Google Patents

ジヒドロキシエステル及びその誘導体の製造方法

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Abstract

(57)【要約】 式(1)： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ジヒドロキシエステル及びその誘導体の立体選択的な製造方法に関
する。
【０００２】 本発明の第一の面によれば、式 (1)：
【０００３】
【化１１】
【０００４】 の化合物の製造方法であって、 a) 式 (2)：
【０００５】
【化１２】
【０００６】 の化合物を立体選択的に還元して、式 (3)：
【０００７】
【化１３】
【０００８】 の化合物を製造すること、及び b) 式 R''-O-COR'の化合物及びリパーゼ又はヒドロラーゼ酵素の存在下、式 (
3)の化合物をエステル化して、これにより式 (1)の化合物を形成すること；又は c) 式 R''-O-COR'の化合物及びリパーゼ又はヒドロラーゼ酵素の存在下、式 (
2)の化合物をエステル化して、これにより式 (4)：
【０００９】
【化１４】
【００１０】 の化合物を形成すること、及び d) 式 (4)の化合物を立体選択的に還元して、式 (1)の化合物を製造すること
、 のいずれかを含む製造方法が提供される［上記式中、Xは任意に置換されたヒド
ロカルビル連結基を表し、R及びR''は各々独立して任意に置換されたヒドロカル
ビル基を表し、R'は任意に置換されたヒドロカルビル、好ましくは任意に置換さ
れたアルキル基を表する］。
【００１１】 X、R、R'又はR''により表されるヒドロカルビル基は、１以上の置換基で置換
されていてもよく、過-置換（例えばパーハロゲン化）されていてもよい。置換
基の例は、ハロ（特にフルオロ及びクロロ）、アルコキシ（例えば、C1-4アルコ
キシ）、及びオキソを含む。
【００１２】 好ましくは、Xは式 -(CH2)n- の基（ここで、nは1〜4である）であり、最も好
ましくは、Xは式 -CH2- の基である。 R''はアルキル基（例えばC1-6アルキル基）、又はアルキルカルボニル基（例
えば、CH3(C=O)- 又はCF3(C=O)- 基などのC1-6アルキルカルボニル基）でもよい
。R''は最も好ましくはビニル又はイソプロペニル基である。
【００１３】 Rは好ましくはC1-6アルキル基を表し、これは線状又は分枝状でもよく、１以
上の 置換基で置換されていてもよい。最も好ましくは、Rはt-ブチル基を表する
。
【００１４】 R'は置換されたアルキル、しばしばC1-6アルキル基、例えばCF3-又はCF3CH2-
基、を表してもよいが、好ましくは置換されていないC1-6アルキル基、最も特別
にはメチル基である。
【００１５】 式(2)又は(4)の化合物の立体選択的還元は、好ましくは化学的又は微生物的な
還元法、例えば、水素添加、転移水素添加、金属ヒドリド還元又はデヒドロゲナ
ーゼなど、を用いる。例えばHelv. Chim. Acta 69, 803, 1986(レファレンスに
よって本明細書に組み込まれる)に記載されているような、好適な水素添加プロ
セスの例は、1〜10 barで、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、t-ブタノ
ール、ジメチルホルムアミド、t-ブチルメチルエーテル、トルエン又はヘキサン
）中で、分子性水素を使用した、0.01〜10% (w/w)の触媒、例えば、不均一支持
体（例えば、炭素、アルミナ、シリカなど）上の白金、パラジウム又はロジウム
の使用を含む。代わりになるものとして、均一水素添加触媒、例えばEP0583171(
レファレンスによって本明細書に組み込まれる)に記載されているようなもの、
を使用してもよい。
【００１６】 好適な化学的転移水素添加プロセスの例は、Zassinovich, Mestroni 及び Gla
dialiの Chem. Rev. 1992, 92, 1051(レファレンスによって本明細書に組み込ま
れる) 又は Fuji らによるJ. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996(レファレンスに
よって本明細書に組み込まれる)に記載されているものを含む。より好ましい化
学的転移水素添加プロセスは、例えば、ルテニウム又はロジウムなどの遷移金属
のキラルリゲート錯体（Chiral ligated complexes）、特にキラルジアミン−リ
ゲート中性芳香族ルテニウム錯体を用いる。好ましくは、そのような化学的転移
水素添加は、酸、特にホルメート塩（formate salt）、例えばトリエチルアンモ
ニウムホルメートを水素源として用いる。
【００１７】 金属ヒドリド試薬は、例えば、Tet.1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1, 307,
(リファレンスによって本明細書に組み込まれる)、又は J. Am. Chem. Soc. 199
8, 110, 3560 (リファレンスによって本明細書に組み込まれる) に記載されてい
るようなものが使用できる。
【００１８】 好適な微生物的還元の例は、式(2)又は(4)の化合物を、ビアウベリア（Beauve
ria）好ましくはビアウベリア・バシアナ（Beauveria bassiana）、ピチア（Pic
hia）好ましくはピチア・オングスタ（Pichia angusta）又はピチア・パストリ
ス（Pichia pastoris）、トレハロフィラ（trehalophila）、ハプロピラ（haplo
phila）又はメンブランファシエンス（membranefaciens）、カンジダ（Candida
）好ましくはカンジダ・ヒュミコラ（Candida humicola）、ソラニ（solani）、
ギラーモンデイ（guillermondii）、ジデンシアエ（diddenssiae）又はフリエド
リチイ（friedrichii）、クルイベロマイセス（Kluyveromyces）好ましくはクル
イベロマイセス・ドロソフィラルム（Kluyveromyces drosophilarum）、又はト
ルラスポラ（Torulaspora）好ましくはトルラスポラ・ハンセニイ（Torulaspora
hansenii）から選択される微生物の性質を有する有機体と接触させることを含
む。この還元は、式(2)又は(4)の化合物を、上記微生物から抽出される酵素と接
触させることによって達成されてもよい。最も好ましくは、式(2)又は(4)の化合
物は、ピチア・オングスタ（Pichia angusta）、ピチア・パストリス（Pichia p
astoris）、カンジダ・ギラーモンデイ（Candida guillermondii）、サッカロマ
イセス・カールスバーグエンシス（Saccharomyces carisbergensis）、ピチア・
トレハロフィラ（Pichia trehalophila）、クルイベロマイセス・ドロソプリア
ルム（Kluyveromyces drosopliarum）及びトルロスポラ・ハンセニイ（Torulosp
ora hansenii）から選択される微生物又は上記有機体からの抽出物と接触させる
。
【００１９】 本発明は、好ましくは、上述した微生物、好ましくはピチア・オングスタ（Pi
chia angusta）、ピチア・パストリス（Pichia pastoris）、カンジダ・ギラー
モンデイ（Candida guillermondii）、サッカロマイセス・カールスバーグエン
シス（Saccharomyces carisbergensis）、ピチア・トレハロフィラ（Pichia tre
halophila）、クルイベロマイセス・ドロソプリアルム（Kluyveromyces drosopl
iarum）及びトルロスポラ・ハンセニイ（Torulospora hansenii）のホールセル
又はからの抽出物を使用して、式(2)の化合物を選択的に還元することによって
式 (3)の化合物を製造することを含む。
【００２０】 本発明は、最も好ましくは、有機体のホールセルを使用して行う。これは、望
ましい酵素を分離する必要性を回避し、反応に対する補助因子（co-factors）を
与える。
【００２１】 上記の種のいずれを使用してもよいが、多くの態様において、ピチア・オング
スタ（Pichia angusta）の酵素又はホールセルの使用によって高い転化及び高い
選択性を達成できることがわかっている。
【００２２】 一般に、補助因子、通常、NAD(P)H(ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチ
ド又はニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・ホスフェート)、及びその
補助因子を再生するためのシステム、例えば、グルコース及びグルコース・デヒ
ドロゲナーゼは、その反応を進行させるために酵素とともに使用される。好適な
補助因子及び還元機構がホールセルに存在するとき、好適な炭素源を含む栄養素
培地中でホールセルを使用することが好ましい。好適な炭素源は、次の：シュガ
ー、例えば、マルトース、スクロース又は好ましくはグルコース、ポリオール、
例えば、グリセロール又はソルビトール、クエン酸、又は低級アルコール、例え
ば、メタノール又はエタノール、の１以上を含んでもよい。
【００２３】 ホールセルがその反応の間成長しようとする場合、窒素及びリン源及び微量元
素は、その培地中に存在するべきである。これらは、通常、その有機体の培養に
使用されるものでよい。
【００２４】 プロセスは、式(2)又は(4)の化合物を、成長を支持することができる培地中の
成長している有機体の培養物に又は成長に必要な１以上の栄養を欠くが炭素源を
好ましくは含む培地中の生きているセルのサスペンジョンに、加えることにより
行ってもよい。必要な酵素及び補助因子が存在する場合、死んだセルも使用して
よい。必要ならば、それらは死んだセルに加えてもよい。
【００２５】 所望により、セルは、好ましくは前記したような好適な炭素源の存在下、式(2
)又は(4)の化合物と接触させる支持体上に固定してもよい。 pHは、好適には3.5〜9、例えば、4〜9、好ましくは6.5以下、及びより好まし
くは5.5以下である。非常に好適には、4〜5のpHが使用される。プロセスは、好
適には、10〜50℃、好ましくは20〜40℃、より好ましくは25〜35℃の温度で行わ
れる。前述した有機体の生きたホールセルが存在する場合、好気性条件下で操作
することが好ましい。標準の温度及び圧力で、培養培地の体積あたり、毎分、測
定される、エアーの0.01〜1.0体積に等しいエアレーション速度は、前述したｐH
及び温度の条件で好適に採用されるが、多くの変形が可能であることが理解され
るだろう。これはプロセスから分離して行われる場合、同様なｐH、温度及びエ
アレーション条件は、有機体が成長する間使用してもよい。
【００２６】 精製された酵素は、公知の手段、好適には、破壊されたセルのサスペンジョン
を遠心分離し、残骸から澄んだ溶液を分離し、この溶液から所望の酵素を分離す
ることによって、例えば、イオン強度を増大させる液体でのカラムからの溶出を
好適には伴うイオン交換クロマトグラフィーにより及び／又はイオン性材料（例
えばアンモニウムスルフェート）の添加により選択的に析出させることによって
、単離してもよい。そのような操作は、純度を高めることが望まれる場合、繰り
返されてもよい。
【００２７】 式(2)又は(4)の化合物の微生物的還元は特に好ましく、このプロセスは、本発
明の第二の面を形成する。 式(2)又は(3)の化合物のエステル化において、別のエステルとエステル交換す
ることが好ましい。この別のエステルは、アルコールに関して少なくともモル当
量において存在し、好適にはビニルエステル(副生成物として、バックリアクシ
ョンにおけるアセトアルデヒドは含まれない)である。代わりになるものとして
、無水物、例えば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸など、又はエステル、例え
ば、 エチルアセテート、フッ素化エステル 例えば、トリフルオロエチルアセテ
ートを使用してもよい。レジオ特異的エステル化反応は、1%(w/w)未満の水を含
む有機溶媒、例えば、アセトニトリル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン
、tert-ブチルメチルエーテル、トルエン、ブタノン、ペンタノン、ヘキサノン
など、において、好ましくは20〜75℃、より好ましくは25〜50℃の温度で行われ
ることが好ましい。エステルは、好ましくは、2〜8の炭素原子を有する低級アル
カノイック酸のエステル、又はその置換された誘導体である。任意に、不活性雰
囲気が採用されてもよい。例えば、窒素流がその溶液を通されてもよい。
【００２８】 酵素は、酵素として、又はそれらを含むホールセルとして提供されてもよい。
それらは、生成物からのそれらの分離を容易とするために、所望により再使用す
るために、固定されていることが好ましい。
【００２９】 好ましい酵素は、例えば、豚膵臓リパーゼ（Porcine pancreatic lipase）、
カンジダ・シリンドラセア・リパーゼ（Candida cylindracea lipase）、シュー
ドモナス・フルオレセンス・リパーゼ（Pseudomonas fluorescens lipase）など
のリパーゼ類、例えばChirazyme L2の商標下で入手できるようなカンジダ・アン
タクチカ・フラクションＢ（Candida antarctica fraction B）、例えばLipolas
eの商標下で販売されるヒュミコラ・ランギノーサ（Humicola lanuginosa）から
のもの、又は、例えばSAM IIの商標下で販売されるシュードモナス（Pseudomona
s）からのもの、及びより好ましくは例えばChirazymeの商標下で販売されるカン
ジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのものを含む。
【００３０】 式(1)の化合物（ここで、R'はCH3、Rは任意に置換されたヒドロカルビル、Xは
-(CH2)n-及びnは1〜4である）は、本発明の第三の面を形成する。好ましくはRは
t-ブチル及び最も好ましくはXは-CH2-である。
【００３１】 式(1)の化合物は、医薬化合物の調製のための有用な中間体である。一般に、
それらは、1,3-ジヒドロキシ部分、例えば2,2-ジメトキシプロパンのための保護
基と反応させられて、Synthesis 1998, 1713に記載されているようなアセトニド
を形成する。基 R'-(C=O)- は、US 5,278,313に記載されているような弱塩基性
アルコール性溶液、例えばK2CO3溶液、又は水溶液中又は加水分解を支持するの
に十分な水を含む有機溶液中のいずれかにおけるリパーゼで処理されることによ
ってその後選択的に除去されて、式(5)：
【００３２】
【化１５】
【００３３】 の化合物を形成する。 式(5)の化合物の調製のためのこのプロセスは、本発明の第四の面を形成する
。
【００３４】 実施例 1 (3R,5S) t-ブチル 3,5,6-トリヒドロキシヘキサノエートの調製 攪拌されている250mlの丸底フラスコに、20mlのアセトニトリル、0.405g(0.66
2mmol)のジ-mu-クロロビス[(p-シメン)クロロルテニウム(II)]、及び0.492g(1.3
4mmol) (1S,2S)-(+)-N-(4-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエチレンジアミ
ンを仕込んだ。この溶液は、窒素で散布しその後、小流（trickle）を維持する
ことによって酸素を除去した。15mlのアセトニトリル中26g(0.119mol)の光学的
に純粋な(5S) t-ブチル 3-ケト-5,6-ジヒドロキシヘキサノエートの酸素を除去
された溶液が反応容器に仕込まれ、そしてこの溶液は、周囲温度で20分間攪拌さ
れた。蒸留されたギ酸及びトリエチルアミンの65mlの5:2 (mol/mol) 混合物がそ
の後10分間にわたり加えられ、そして反応混合物は周囲温度で48時間攪拌された
。この溶液に、80mlのジクロロメタン及び120mlの飽和炭酸水素ナトリウムをゆ
っくりと加えた。70gのアンモニウムクロライドが、分離した水層及び有機層に
仕込まれた。この水層は、90mlのエチルアセテートでもう３回洗浄された。有機
フラクションが組み合わされ、硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒が除去されて、
主に(3R,5S) t-ブチル 3,5,6-トリヒドロキシヘキサノエートを含む21.1gの粗油
状物を与えた。ジアステレオマーの比は、13CNMRによって5.2: 1 (3R:5S): (3S:
5S)であると決定された。材料は、次の反応において粗製のまま使用されたが、
カラムクロマトグラフィーによって精製できた。
【００３５】 (3R,5S) t-ブチル-6-アセトキシ-3,5-ジヒドロキシヘキサノエートの調製 攪拌された1リットルの丸底フラスコに、700mlのテトラヒドロフラン及び70.7
g(0.32mol)の(3R,5S) t-ブチル-3,5,6-トリヒドロキシヘキサノエート、41 ml(0
.46mol)のビニルアセテート及び6.3gの支持されたリパーゼ Chirazyme L2（商標
）が仕込まれた。周囲温度で3時間攪拌した後、このリパーゼはスクリーニング
によって除去され、揮発性物質は減圧蒸留により除去された。粗油状物の質量は
78.7gであり、その主要成分は(3R,5S) t-ブチル-6-アセトキシ-3,5-ジヒドロキ
シヘキサノエートであることが決定された。この材料は、次の段階に直接に使用
された。
【００３６】 (4R,6S)-6-[(アセチルオキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-酢酸, 1,1-ジメチルエチルエステルの調製 攪拌された1リットル丸底フラスコに、78.7gの(3R,5S) t-ブチル-6-アセトキ
シ-3,5-ジヒドロキシヘキサノエート、800mlの2,2-ジメトキシプロパン及び5.7g
のp-トルエンスルホン酸を仕込んだ。35分後、３つの反応物をその半分の体積に
濃縮し、300mlのジクロロメタン及び300mlの1M 炭酸水素ナトリウムを加えた。
有機層を分離し、水層を150mlのエチルアセテートでもう３回洗浄した。有機フ
ラクションを組合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧蒸留によって
除去した。92gの粗油状物が得られた。これは、最初にフラッシュシリカのショ
ートカラムを通してヘキサンで溶出し、その後、ヘキサン:エチルアセテート 85
:15 (v/v)で溶出し、その後、ヘキサンから３回その材料を結晶化させることに
よって精製して、22.17gの(4R,6S)-6-[(アセチルオキシ)メチル]-2,2-ジメチル-
1,3-ジオキサン-4-酢酸, 1,1-ジメチルエチルエステルを与えた（この材料は、
キラルGCにより99.9%deであると決定された）。
【００３７】 (4R,6S)-6-(ヒドロキシメチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-酢酸, 1,1-
ジメチルエチルエステル 500mlの攪拌された丸底フラスコに、22.17gの(4R,6S)-6-[(アセチルオキシ)メ
チル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-酢酸, 1,1-ジメチルエチルエステル、25
0mlのメタノール及び5.05gの粉砕された炭酸カリウムを仕込んだ。この反応物は
、加水分解が完了するまで、35分間攪拌された。その後、炭酸カリウムはスクリ
ーニングによって除去された。反応物は濃縮され、150mlの5%(w/w)ブライン及び
150mlのトルエンが加えられた。有機層が分離され、水層は250mlのトルエンでも
う２回洗浄した。有機層を組み合わせて、15%(w/w)ブラインで３回洗浄し、溶媒
を減圧蒸留で除去して、17.78gの澄んだ油状物を与えた。これは、>99%の(4R,6S
)-6-(ヒドロキシメチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-酢酸, 1,1-ジメチル
エチルエステルであると決定された。
【００３８】 実施例 2 (5S) tert-ブチル 6-アセトキシ-5-ヒドロキシ-3-ケトヘキサノエートの調製 攪拌された250mlの丸底フラスコに、2.32g(0.0106mol)の(5S)tert-ブチル 5,6
-ジヒドロキシ-3-ケトヘキサノエート、40mlのテトラヒドロフラン、0.98ml(0.0
106 mol)のビニルアセテート及び0.22gの支持されたリパーゼ Chirazyme L2（商
標）を仕込んだ。20分後、このリパーゼはスクリーニングによって除去され、揮
発性物質は減圧蒸留によって除去されて、2.96gの粗油状物を与えた。これは、N
MRによって(5S)tert-ブチル 6-アセトキシ-5-ヒドロキシ-3-ケトヘキサノエート
としてキャラクタライズされた。
【００３９】 実施例 3 (3R,5S) t-ブチル 3,5,6-トリヒドロキシヘキサノエートの調製 ピチア・オングスタ（Pichia angusta）NCYC R230 (ブダペスト条約の規定の
下で１９９５年５月１８日に寄託された）は、Braun Biostat Q マルチ発酵槽シ
ステムにおいて、次の培地(リットルあたり):グルコース 40g; MgSO4 1.2g; K2S
O4 0.21g; KH2PO4 0.69g; H3PO4 (濃縮されたもの) 1 ml; イースト抽出物(オキ
ソイド) 2g; FeSO4.7H2O, 0.05g; アンチフォーム（antifoam）(EEA 142 Foamma
ster), 微量元素溶液 1ml (この溶液は、リットルあたりCuSO4.5H2O, 0.02 g; M
nSO4.4H2O, 0.1g; ZnSO4.7H2O, 0.1g; CaCO3, 1.8g含んでいた）中で成長した。
【００４０】 ４つの発酵槽の各々に250 mlの培地を仕込み、オートクレーブによって殺菌し
た。pHは7 molarのアンモニウムヒドロキシド溶液を使用して4.5に調整され、温
度は28℃に設定され、エアーフローは300ml/分に設定され、攪拌機の速度は1200
rpmに設定された。発酵槽に、グルコース濃度が20g/リットルだったことを除い
て上記と同様にした培地を含む寒天プレート(2% 寒天)から採取したセルを植え
付けた。これら発酵槽において22 時間成長した後、バイオ還元反応が (5S) t-
ブチル 3-ケト-5,6-ジヒドロキシヘキサノエートの添加によって開始された。こ
れら発酵槽のうちの２つには3.75mlを各々仕込み、他の２つには5mlを各々仕込
んだ。
【００４１】 反応は、基質の100% 転化まで、さらに78時間続けられた。この間、培養物は
、1〜3グラム グルコース／リットル 培養物／時間の割合で、グルコースの50%
溶液を供給されて、セルの生存力が維持され還元力の源が供給された。反応は、
遠心分離によってセルが除去されることによって終了した。回収されたセルフリ
ーな上清に、20%w/vの最終濃度に塩化ナトリウムを加え、混合物を等しい体積の
アセトニトリルで３回抽出した。プールしたアセトニトリル抽出物は無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、この溶媒はロータリーエバポレーターにおいて減圧下で除去
されて(水浴温度 45℃)、粘性の薄黄色の油状物を得た。各々の反応の生成物の
同定は、(3R,5S) t-ブチル 3,5,6-トリヒドロキシヘキサノエートとして確認さ
れ、各々のサンプルのジアステレオマー過剰率は以下の表に示す。
【００４２】 実験 ジアステレオマー過剰率（％） 1 99.6 2 99.6 3 99.4 4 99.6 実施例 4 (3R,5S) t-ブチル 3,5,6-トリヒドロキシヘキサノエートの調製 ピチア・オングスタ（Pichia angusta）NCYC R320 (ブダペスト条約の規定の
下で１９９５年５月１８日に寄託された）は、Braun Biostat Q マルチ発酵槽シ
ステムにおいて、次の培地(リットルあたり含む):グルコース 20g;硫酸アンモニ
ウム 10g; イースト抽出物(オキソイド) 2g; MgSO4.7H2O, 1.2g; KH2PO4 0.69g;
K2SO4 0.21g; FeSO4.7H2O, 0.05g; H3PO4 (濃縮されたもの) 1 ml; EEA 142 "F
oammaster" アンチフォーム（antifoam）0.5ml; 微量元素溶液 1ml (この溶液は
、リットルあたりCa(CH3CO2)2, 2.85g; ZnSO4.7H2O, 0.1g; MnSO4.H2O, 0.075g;
CuSO4.5H2O, 0.02g;硫酸（濃縮されたもの）1 mlを含んでいた）中で成長した
。
【００４３】 １つの発酵槽に250 mlの培地を仕込み、オートクレーブで殺菌した。pHは、2
molar の水酸化ナトリウムを使用して、5.0に調整した。温度は28℃に設定し、
エアーフローは250 ml/分に設定し、攪拌機の速度は1200 rpmに設定した。この
発酵槽に、ピチア・オングスタ（Pichia angusta） NCYC R320の寒天プレートか
ら調製した無菌脱イオン水中のセルのサスペンジョンの2.5mlを植え付けた。17
時間の成長後、バイオ還元が6.36gの5(S) t-ブチル 3-ケト-5,6-ジヒドロキシヘ
キサノエートを水溶液として添加することによって始められた。同時に、この発
酵槽へのグルコース供給が2gグルコース L-1 h-1の割合で開始された。
【００４４】 反応は、基質の96%転化が達成された時点で更に78時間続けられた。原料及び
生成物は、HPLC (Hichrom S5 CN-250A カラム, 温度 35℃, 移動相: 水性TFA (0
.1%)：アセトニトリル 95:5, フローレート 1 ml/分, 注入体積 5 ml, 屈折率検
出器)によって検出された。
【００４５】 反応は、4000 x g、20分間の遠心分離によってセルを除去することによって終
了された。回収されたセルフリーな上清のpHは、2M NaOHを使用して、7.5に調整
された。MgSO4.1.6H2O (15 % w/v 無水物基準)をこのセルフリーな上清に溶解し
、得られた溶液を等しい体積の2-ペンタノンで２回抽出した。溶媒相を集めて、
溶媒をロータリーエバポレーター中45℃で減圧下除去して、オレンジ色の粘性の
油状物を得た。これは、50 mlの乾燥、蒸留2-ペンタノンに再溶解され、再び、
ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去して、t-ブチル 3,5,6-トリヒ
ドロキシヘキサノエートを与えた(5.08 g, 80% 単離収率)。ジアステレオマー過
剰率は次のように決定された。t-ブチル 3,5,6-トリヒドロキシヘキサノエート(
30 mg)のサンプルを過剰量の無水トリフルオロ酢酸中、室温で、少なくとも10分
間反応させることにより誘導体化し、過剰の無水物を乾燥窒素の流れの下で除去
し、残留油状物をジクロロメタン(1 ml)で希釈した。サンプルは、Chiralcel De
x CB カラム (25 メートル)を用いて140℃(等温)の温度で分析した。ジアステレ
オマーが、14.4 分(3R,5S ジアステレオマー)及び15.7 分(3S,5S ジアステレオ
マー)で溶出した。サンプルのジアステレオマー過剰率は、この方法により、99.
7%であることがわかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブラッカー，アンドリュー・ジョン イギリス国ウェスト・ヨークシャー エイ チディー２・１ジーエイ，ハダースフィー ルド，リーズ・ロード，ピー・オー・ボッ クス 521 (72)発明者 リーブ，クリストファー・デビッド イギリス国クリーブランド ティーエス 23・１ワイエヌ，ビリンガム，ベラシス・ アベニュー，ピー・オー・ボックス ２ Ｆターム(参考） 4B064 AD64 CA06 CA21 CB18 CD07 DA16 4C022 GA04 4H006 AA01 AA02 BN10 KC12

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 (1)： 【化１】 の化合物の製造方法であって、 a) 式 (2)： 【化２】 の化合物を立体選択的に還元して、式 (3)： 【化３】 の化合物を製造すること、及び b) 式 R''-O-COR'の化合物及びリパーゼ又はヒドロラーゼ酵素の存在下、式 (
    3)の化合物をエステル化して、これにより式 (1)の化合物を形成すること；又は c) 式 R''-O-COR'の化合物及びリパーゼ又はヒドロラーゼ酵素の存在下、式 (
    2)の化合物をエステル化して、これにより式 (4)： 【化４】 の化合物を形成すること、及び d) 式 (4)の化合物を立体選択的に還元して、式 (1)の化合物を製造すること
    、 のいずれかを含む製造方法。 ［上記式中、Xは任意に置換されたヒドロカルビル連結基を表し、R及びR''は各
    々独立して任意に置換されたヒドロカルビル基を表し、R'は任意に置換されたヒ
    ドロカルビル、好ましくは任意に置換されたアルキル基を表する。］
  2. 【請求項２】 Xは式 -CH2-の基を表する、請求項１に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 R''はビニル又はイソプロペニル基を表する、請求項１又は２
    に記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 R'は置換された又は置換されていないC1-6アルキル基を表する
    、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 R'はメチル基を表する、請求項４に記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 式(2)又は(4)の化合物がビアウベリア（Beauveria）、ピチア
    （Pichia）、カンジダ（Candida）、クルイベロマイセス（Kluyveromyces）若し
    くはトルラスポラ（Torulaspora）属又はこれらから抽出される酵素から選択さ
    れる微生物の性質を有する有機体と接触することによって還元される請求項１〜
    ５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 式(2)又は(4)の化合物がピチア・オングスタ（Pichia angusta
    ）、ピチア・パストリス（Pichia pastoris）、カンジダ・ギラーモンジイ（Can
    dida guillermondii）、サッカロマイセス・カールスバーグエンシス（Saccharo
    myces carlsbergensis）、ピチア・トレハロフィラ（Pichia trehalophila）、
    クルイベロマイセス・ドロソプリアルム（Kluyveromyces drosopliarum）及びト
    ルロスポラ・ハンセンニイ（Torulospora hansenii）又はこれらから抽出される
    酵素からなる群から選択される有機体と接触することによって還元される、請求
    項６に記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 ホールセル（whole cell）が用いられる、請求項６又は７に記
    載の製造方法。
  9. 【請求項９】 式(2)又は(4)の化合物がpH4〜5で還元される、請求項６、７又
    は８に記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】 式(2)又は(3)の化合物が豚膵臓リパーゼ（Porcine pancreat
    ic lipase）、カンジダ・シリンドラセア・リパーゼ（Candida cylindracea lip
    ase）、シュードモナス・フルオレセンス・リパーゼ（Pseudomonas fluorescens
    lipase）、カンジダ・アンタクチカ・フラクションＢ（Candida antarctica fr
    action B）及びヒュミコラ・ランギノーサ（Humicola lanuginosa）からのリパ
    ーゼからなる群から選択される酵素の存在下、エステル化される、請求項１〜９
    のいずれかに記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】 式 R''-O-COR'の化合物がビニルアセテートである、請求項
    １〜１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. 【請求項１２】 式 (5)： 【化５】 の化合物の製造方法であって、 a) 請求項１〜１１のいずれかに記載の製造方法によって式 (1)の化合物を調
    製し; b) 式 (1)の化合物と2,2-ジメトキシプロパンとを反応させてアセトニド（ace
    tonide）を形成し; c) R'-(C=O)-基を除去する; ことを含む製造方法。 ［上記式中、Xは任意に置換されたヒドロカルビル連結基を表し、Rは任意に置換
    されたヒドロカルビル基を表し、R'は任意に置換されたヒドロカルビル、好まし
    くは任意に置換されたアルキル基を表する。］
  13. 【請求項１３】 R'-(C=O)-が塩基性、アルコール性の溶液で処理されること
    により除去される、請求項１２に記載の製造方法。
  14. 【請求項１４】 式 (1) の化合物。 【化６】 ［式中、R'はCH3であり、Rは任意に置換されたヒドロカルビルであり、Xは-(CH2 )n-であり、nは1〜4である。］
  15. 【請求項１５】 Rはt-ブチルであり、Xは-CH2-である、請求項１４に記載の
    化合物。
  16. 【請求項１６】 式 (1)： 【化７】 の化合物の製造方法であって、式 R''-O-COR'の化合物及びリパーゼ又はヒドロ
    ラーゼ酵素の存在下、式 (3)： 【化８】 の化合物をエステル化して、これにより式 (1)の化合物を形成することを含む製
    造方法。 ［上記式中、Xは任意に置換されたヒドロカルビル連結基を表し、R及びR''は各
    々独立して任意に置換されたヒドロカルビル基を表し、R'は任意に置換されたヒ
    ドロカルビル、好ましくは任意に置換されたアルキル基を表する。］
  17. 【請求項１７】 式 (4)： 【化９】 の化合物の製造方法であって、式 R''-O-COR'の化合物及びリパーゼ又はヒドロ
    ラーゼ酵素の存在下、式 (2)： 【化１０】 の化合物をエステル化して、これにより式 (4)の化合物を形成することを含む製
    造方法。 ［上記式中、Xは任意に置換されたヒドロカルビル連結基を表し、R及びR''は各
    々独立して任意に置換されたヒドロカルビル基を表し、R'は任意に置換されたヒ
    ドロカルビル、好ましくは任意に置換されたアルキル基を表する。］
  18. 【請求項１８】 R'はCH3であり、Rはt-ブチルであり、Xは-CH2-である、請求
    項１６又は１７に記載の製造方法。
  19. 【請求項１９】 R''はビニル又はイソプロペニル基である、請求項１６、１
    ７又は１８に記載の製造方法。
  20. 【請求項２０】 酵素が豚膵臓リパーゼ（Porcine pancreatic lipase）、カ
    ンジダ・シリンドラセア・リパーゼ（Candida cylindracea lipase）、シュード
    モナス・フルオレセンス・リパーゼ（Pseudomonas fluorescens lipase）、カン
    ジダ・アンタクチカ・フラクションＢ（Candida antarctica fraction B）及び
    ヒュミコラ・ランギノーサ（Humicola lanuginosa）からのリパーゼからなる群
    から選択される、請求項１６〜１９のいずれかに記載の製造方法。
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