CZ302675B6 - Zpusob prípravy hydroxyesteru - Google Patents

Zpusob prípravy hydroxyesteru Download PDF

Info

Publication number
CZ302675B6
CZ302675B6 CZ20110205A CZ2011205A CZ302675B6 CZ 302675 B6 CZ302675 B6 CZ 302675B6 CZ 20110205 A CZ20110205 A CZ 20110205A CZ 2011205 A CZ2011205 A CZ 2011205A CZ 302675 B6 CZ302675 B6 CZ 302675B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
lipase
optionally substituted
compound
butyl
Prior art date
Application number
CZ20110205A
Other languages
English (en)
Inventor
Antony Holt@Robert
John Blacker@Andrew
David Reeve@Christopher
Original Assignee
Astrazeneca Uk Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Limited filed Critical Astrazeneca Uk Limited
Publication of CZ302675B6 publication Critical patent/CZ302675B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Abstract

Rešení se týká zpusobu prípravy hydroxyesteru obecného vzorce 4, jehož podstata spocívá v tom, že se sloucenina obecného vzorce 2 esterifikuje v prítomnosti slouceniny R?-O-COR´ a enzymu lipázy nebo hydrolázy za vzniku slouceniny obecného vzorce 4, kde X znamená prípadne substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu, R a R? každý nezávisle jeden na druhém znamená prípadne substituovanou uhlovodíkovou skupinu a R´ znamená prípadne substituovanou uhlovodíkovou skupinu.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká stereoselektivního způsobu přípravy hydroxyesteru.
Dosavadní stav techniky
Mikrobiální redukce ethylesteru kyseliny 3,5-dioxo~6-(benzyloxy)hexanové k získání kyseliny 3,5-dihydroxy_6-(benzyloxy)hexanové je popsána v patentovém dokumentu EP 0 569 998 a v Enzyme and Microbial Technology, 1993, sv. 15, 1014 až 1021 (Patel a j.). Mikrobiální redukce 6-ky ano-5-hydroxy-3--onhexanoátů k získání odpovídajících alkyl-6-kyano-3,5-dihydroxyhexanoátů je popsána v mezinárodní přihlášce WO 97/00 968.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy dihydroxyesteru obecného vzorce 4
OH O jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje esterifikaci sloučeniny obecného vzorce 2
(2) v přítomnosti sloučeniny R-O-COR' a enzymu lipázy nebo hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4, kde
X znamená případně substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,
R a R každý nezávisle jeden na druhém znamená případně substituovanou uhlovodíkovou skupinu a
R' znamená případně substituovanou uhlovodíkovou skupinu.
Výhodně R' znamená případně substituovanou alkylovou skupinu.
Výhodně R' znamená CH3, R znamená terč .butylovou skupinu a X znamená -CH2Výhodně R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
Výhodně je enzym zvolen ze skupiny zahrnující prasečí pankreatickou lipázu, lipázu z Candida cylindracea, lipázu z Pseudomonas fluorescens, frakci B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
Uhlovodíkové skupiny ve významu symbolů X, R, R' nebo R mohou být substituovány jedním ěi více substítuenty a mohou být per-substituovány, například perhalogenovány. Mezi příklady substituentů patří atomy halogenů, zejména atomy fluoru a chloru, alkoxyskupiny, jako jsou alkoxy skupiny obsahující I až 4 uhlíkové atomy, a oxoskupina.
Výhodně znamená symbol X skupinu obecného vzorce -(CFLXi- kde n nabývá hodnot od 1 do 4, a nejvýhodněji znamená symbol X skupinu vzorce -CH2Symbol R” může znamenat alkylovou skupinu, jako jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo alky (karbony lovou skupinu, jako jsou alkylkarbonylová skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, například skupinu CH3(C=O)- nebo CF3(C=O)-. Nejvýhodněji symbol R'ř znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
Symbol R výhodně představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která může být lineární či rozvětvená a může být substituována jedním či více substítuenty. Nej výhodněji znamená symbol R terc.butylovou skupinu.
Symbol R' může znamenat substituovanou alkylovou skupinu, často alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako jsou skupiny CF3- nebo CF3CH2-, avšak výhodně představuje nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a nej výhodněji methylovou skupinu.
Při stereoselektivní redukci sloučenin obecných vzorců 2 nebo 4 se výhodně používají chemické nebo mikrobiální redukční metody, jako jsou hydrogenace, transferová hydrogenace, redukce pomocí hydridu kovů nebo dehydrogenáz. Mezi příklady vhodných hydrogenačních způsobů, které jsou např. popsány v Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 (zde zahrnuto zmínkou) patří použití 0,01 až 10 % (hmotn./hmotn.) katalyzátoru, jako jsou platina, palladium nebo rhodium, na heterogenních nosičích, jako jsou uhlí, hliník, silika, s použitím molekulárního vodíku při tlaku mezi 100 a 1000 kPa, v rozpouštědle, jako jsou methanol, ethanol, terc.butanol, dimethylformamid, terc.butylmethylether, toluen nebo hexan. Alternativně lze použít homogenní hydrogenační katalyzátory, jako jsou katalyzátory popsané v EP 0 583 171 (zahrnutém zde zmínkou).
Mezi příklady vhodných chemických transferových hydrogenačních způsobů patří způsoby popsané v Zassinovich, Mestroni a Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051 (zde zahrnuto zmínkou) nebo v Fuji a kok, J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 (zde zahrnuto zmínkou). Při výhodných chemických transferových hydrogenačních způsobech se používají chirálně vázané komplexy přechodných kovů, jako jsou ruthenium nebo rhodium, zejména chirální díamínem vázané neutrální aromatické komplexy ruthenia. Výhodně se při takovém chemickém přenosu jako zdroj vodíku používá kyselina, zejména sůl kyseliny mravenčí, jako je triethylammonium-formiát.
Lze použít také činidla obsahující hydridy kovů, jako jsou činidla popsaná v Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1, 307, (zde zahrnuto zmínkou), nebo v J. Am. Chem, Soc. 1998, 110, 3560 (zde zahrnuto zmínkou).
Mezi příklady vhodných způsobů mikrobiální redukce patří podrobení sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 4 působení organismu vykazujícího vlastnosti mikroorganismu zvoleného ze skupiny zahrnující organismy rodu Beauveria, výhodně druhu Beauveria bassiana, rodu Pichia, výhodně druhů Pichia angusta nebo Pichia pastoris, trehalophila, haplophila nebo membranefaciens, rodu Candida, výhodně druhů Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae nebo friedrichii, rodu Kluyveromyces, výhodně druhu Kluyveromyces droshophilarum, nebo rodu Torulaspora, výhodně druhu Torulaspora hansenii. Redukce lze dosáhnout podrobením sloučenin obecných vzorců 2 nebo 4 působení enzymů extrahovaných zvýše uvedených mikroorganismů. Nejvýhodněji se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 podrobují působení mikroorganismu zvoleného ze skupiny zahrnující mikroorganismy druhů Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida
-2CZ 302675 B6 guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Fíchia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii, nebo extraktu z výše uvedených organismů.
Předkládaný vynález se výhodně týká přípravy sloučeniny obecného vzorce 3 selektivní redukcí sloučeniny obecného vzorce 2 pomocí celých buněk či extraktů výše uvedených mikroorganismů, výhodně ze skupiny zahrnující Pichia anglista, Pichia pastoris, Candída guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii.
Způsob podle předkládaného vynálezu se nej výhodněji provádí pomocí celých buněk organismů, io protože se tak lze vyhnout nutnosti separovat požadovaný enzym a poskytnou se kofaktory po reakci.
Lze použít libovolného zvýše uvedených druhů, avšak při mnoha provedeních se ukázalo, že použitím enzymu nebo celých buněk mikroorganismu druhu Pichia angusta lze dosáhnout vysoké konverze a vysoké selektivity.
K řízení reakce se s enzymy obecně používá kofaktor, obvykle NAD(P)H (nikotinamid-adenindinukleotid čí nikotin-amid-adenin-dinukleotid-fosfát), a systém pro regeneraci tohoto kofaktoru, například glukóza a glukózdehydrogenáza. Protože jsou v celých buňkách přítomny vhodné
2o kofaktory a redukční mechanismy, je výhodné použití celých buněk v živném prostředí, které výhodně obsahuje vhodný zdroj uhlíku, což může zahrnovat jeden či více z následujících zdrojů: cukr, např. maltózu, sacharózu nebo výhodně glukózu, polyol, např. glycerol nebo sorbitol, kyselinu citrónovou nebo nižší alkohol, například methanol nebo ethanol.
Pokud mají buňky během reakce růst, měly by být v živném prostředí obsaženy zdroje dusíku a fosforu a stopových prvků. Těmi zdroji mohou být zdroje běžně používané při kultivaci organismů.
Způsob lze provádět přidáním sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 4 ke kultuře rostoucích orga30 nismů v prostředí, jež je schopné podporovat růst, nebo k suspenzi živých buněk v prostředí, které výhodně obsahuje zdroj uhlíku, které však postrádá jednu či více živin nutných pro růst. Lze také použít mrtvé buňky, a to za předpokladu, že jsou přítomné potřebné enzymy a kofaktory; pokud je to žádoucí, lze je k mrtvým buňkám přidat.
Pokud je to žádoucí, lze buňky imobilizovat na nosiči, který je v kontaktu se sloučeninou obecného vzorce 2 nebo 4, výhodně v přítomnosti vhodného zdroje uhlíku, jak je popsáno výše.
Hodnota pH se vhodně pohybuje mezi 3,5 až 9, například 4 až 9, výhodně činí nejvýše 6,5 a nejvýhodněji nejvýše 5,5. Velmi vhodně se použije pH v rozmezí 4 až 5. Způsob lze vhodně prová40 dět při teplotě pohybující se mezi 10 až 50 °C, výhodně 20 až 40 °C a výhodněji 25 až 35 °C. Pokud se použijí živé celé buňky výše uvedených organismů, je výhodné pracovat za aerobních podmínek. Při výše uvedených hodnotách pH a teploty se vhodně použije intenzita provzdušnění ekvivalentní k 0,01 až 1,0 objemovým jednotkám vzduchu, měřeno při standardní teplotě a tlaku, na objemovou jednotku prostředí za minutu, avšak bude ceněno, že jsou možné značné změny.
Pokud růst organismů probíhá odděleně od způsobu, lze během něho použít podobné hodnoty pH, teploty a provzdušnění.
Purifikované enzymy lze izolovat známými způsoby, vhodně odstřeďován ím suspenze rozpadlých buněk a separací čirého roztoku od buněčných zbytků, separací požadovaného enzymu z tohoto roztoku, například pomocí chromatografíe s iontoměniči, vhodně pomocí eluce ze sloupce použitím kapaliny s rostoucí iontovou silou, nebo/a pomocí selektivní precipitace přidáním materiálu iontové povahy, například síranu amonného. Pokud je žádoucí vyšší čistota, lze tyto procedury opakovat.
-3CZ 302675 B6
Mikrobiální redukce sloučenin obecného vzorce 2 nebo 4 je obzvláště výhodná, a proto tento způsob představuje druhé provedení předkládaného vynálezu.
Při esterifikaci sloučenin obecného vzorce 2 nebo 3 je výhodné je transesterifi kovat pomocí jiného esteru, který je přítomný alespoň v normální ekvivalenci, vzhledem k alkoholu, a je jím vhodně vinylester (jako vedlejší produkt se acetaldehyd nezúčastňuje zpětné reakce). Alternativně lze použít anhydrid, jako je acetanhydrid nebo anhydrid kyseliny trifluoroctové, nebo ester, jako je ethylacetát, nebo fluorovaný ester, jako je trifluorethylacetát. S výhodou se místně specifická esterifikační reakce provádí v organickém rozpouštědle obsahujícím méně než 1 % (hmotn./hmotn.) vody, jako jsou acetonitril, ethylacetát, tetrahydrofuran, terc.butylmethylether, toluen, butanon, pentanon či hexanon, při teplotě činící výhodně 20 až 75 °C, výhodněji 25 až 50 °C. Estery jsou výhodně estery nižších alkanových kyselin obsahujících 2 az 8 uhlíkových atomů nebo jejich substituované deriváty. Popřípadě lze použít inertní atmosféru, například lze roztokem probublávat proud dusíku.
Enzymy lze poskytovat jako takové nebo v podobě buněk je obsahujících. Je výhodné je imobilizovat, a tak usnadnit jejich separaci od produktu a, pokud je to žádoucí, jejich opětovné použití.
Mezi výhodné enzymy patří lipázy, jako jsou prasečí pankreatická lipáza, lipáza z Candida cylindracea, lipáza z Pseudomonas fluorescens, frakce B z Candida antarctica, dostupná např. pod ochrannou známkou Chirazyme L2, lipáza z Humicola lanuginosa, prodávaná například pod ochrannou známkou Lipolase, nebo z Pseudomonas, prodávaná například pod ochrannou známkou SAM II, a výhodněji z Candida antarctica, dostupná např. pod ochrannou známkou Chirazyme,
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém znamená symbol R' skupinu CH% symboly R představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, X znamená skupinu -(CH2),- a n nabývá hodnot od 1 do 4, představuje třetí provedení předkládaného vynálezu. Výhodně představuje symbol R terč. butyl o vou skupinu a nejvýhodněji znamená symbol X skupinu -CH2Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu farmaceutických sloučenin. Obvykle se ponechají reagovat s chránící skupinou pro 1,3-dihydroxy skupiny, jako je 2,2-dímethoxypropan, za vzniku acetonidu, jak je popsáno v Synthesis 1998, 1713. Skupinu R(C-O)- lze poté selektivně odstranit působením slabě bazického alkoholového roztoku, např. roztoku K2CO3, jak je popsáno v US 5 278 313, nebo lipázy, buď ve vodném roztoku, nebo v organickém roztoku obsahujícím dostatečně vody pro podporu hydrolýzy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5:
X
C0,R (5) .
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (3R,5S) terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Za míchání byla baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml naplněna 20 ml acetonitrilu, 0,405 g (0,662 mmol) di-mu-chlorbis[(p-cymene)chlorruthenia (II)] a 0,492 g (1,34 mmol) (lS,2S)-(+)-4CZ 302675 B6
N-(4-toluensulfony l)-1,2-difeny Iethy lendiaminu. Roztok byl deoxygenován pomocí dusíku a následně udržováním jeho proudu. Deoxygenovaný roztok 26 g (OJ 19 mol) opticky čistého (5S)-terc.butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu v 15 ml acetonitrilu byl vložen do reakční nádoby a roztok byl míchán pri teplotě místnosti po dobu 20 minut. Poté bylo po dobu 10 minut přidáváno 65 ml 5:2 (mol/mol) směsi destilované kyseliny mravenčí a triethylaminu a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. K. tomuto roztoku bylo pomalu přidáno 80 ml dichlormethanu a 120 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. K vodné vrstvě bylo přidáno 70 g chloridu amonného a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla třikrát promyta 90 ml ethylacetátu, organické frakce byly smíchány, sušeny pomocí síranu sodného a io bylo odstraněno rozpouštědlo za vzniku 21,1 g surového oleje obsahujícího převážně (3R,5S)terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu. Poměr diastereomerů byl stanoven pomocí l3C-NMR a činil 5,2 : 1 (3R:5S) : (3S:5S). V další reakci byl materiál použit surový, avšak bylo možno ho purifíkovat pomocí sloupcové chromatografie.
Příprava (3 R, 5 S)-terc. buty l-6~acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 1 I bylo za míchání vloženo 700 ml tetrahydrofuranu a 70,7 g (0,32 mol) (3R,5S)-terc.butyI-3,5,6-trihydroxyhexanoátu, 41 ml (0,46 mol) vinylacetátu a 6,3 g lípázy Chirazyme L2™. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě byla lipáza odstraněna prosetím a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua. Množství surového oleje činilo 78,7 g a bylo stanoveno, že hlavní složkou byl (3R,5S)-terc.butyl-6~acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu. Tento materiál byl přímo použit v dalším stupni.
Příprava l J-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-[(acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-l,325 dioxan-4-octové
Do baňky s kulatým dnem o objemu 1 I bylo za míchání vloženo 78,7 g (3R,5S) terč.buty 1-6acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu, 800 ml 2,2-dimethoxypropanu a 5,7 g kyseliny p-toluensulfonové. Po 35 minutách byla reakční směs koncentrována na polovinu jejího objemu a bylo
3o přidáno 300 ml dichlormethanu a 300 ml 1M hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla třikrát promyta 150 ml ethylacetátu. Organické frakce byly smíchány, sušeny pomocí síranu sodného a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua. Bylo získáno 92 g surového oleje. Tento byl nejprve purifikován průchodem krátkým sloupcem bleskové siliky a eluován hexanem a poté směsí hexan:ethylacetát 85:15 (obj./obj.), a poté třikrát krystali35 žací materiálu z hexanu za vzniku 22,17 g 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-[(acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-l,3-díoxan-4-octové, který byl stanoven chirální GC ve výši 99,9 %.
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-t,3d i oxan-4-octové
Do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml bylo za míchání vloženo 22,17 g 1 J-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-[(acetyloxy)methyI]-2,2-dimethyl-I,3-dioxan-4-octové, 250 ml methanolu a 5,05 g drceného uhličitanu draselného. Reakční směs byla míchána po dobu 35 minut až do dokončení hydrolýzy, poté byl přesetím odstraněn uhličitan draselný, reakční hmota byla koncentrována a bylo přidáno 150 ml 5% (hmotn./hmotn.) solanky a 150 ml toluenu. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla promyta dvakrát 250 ml toluenu. Organické vrstvy byly smíchány, třikrát promyty 15% (hmotn./hmotn.) solankou a rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí vakuové destilace za vzniku 17,78 g čirého oleje, o němž bylo stanoveno, že jím je z >99% 1 J-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-l,350 d i oxan-4-octové.
Příklad 2
Příprava (5 S) terc.butyl-6-acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexanoátu
-5CZ 302675 B6
Za míchání byla baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml naplněna 2,32 g (0,0106 mol) (5S>— tere.butyl-5,6-dihydroxy-3-ketohexanoátu, 40 ml tetrahydrofuranu, 0,98 ml (0,0106 mol) vinylacetátu a 0,22 g lipázy Chirazyme L2'\ Po 20 minutách byla odstraněna lipáza přesetím a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua za vzniku 2,96 g surového oleje, který byl pomocí NMR c harakter i zován j ako (5 S )-te rc. bu ty 1-6-acetoxy-5-hyd roxy-3 -ketoh exan oat
Příklad 3
Příprava (3R,5S) terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichia angusta NCYC R230 (uložená dle ustanovení Budapešťské dohody 18. května 1995) byla kultivována v multifermentačním systému Braun Biostat Q v následujícím prostředí (na litr): glukóza, 40 g; MgSO4, 1,2 g; K2SO4, 0,21 g; KH2PO4, 0,69 g; H?PO4 (koncentrovaná), 1 ml; kvasinkový extrakt (Oxoid), 2 g; FeSO4.7H2O, 0,05 g; odpěňovadlo (EEA 142 Foammaster), roztok stopových prvků, 1 ml (tento roztok obsahoval na litr): CuSO4.5H2O, 0,02 g; MnSO4.4H2O, 0,1 g; ZnSO4.7H2O, 0,1 g; CaCO?, 1,8 g.
Každý ze čtyř fermenterů byl naplněn 250 ml média a byl sterilizován pomocí autoklávování. Hodnota pH byla upravena na 4,5 pomocí 7M roztoku hydroxidu amonného, teplota byla nastavena na 28 °C, tok vzduchu byl nastaven na 300 ml/minuta a rychlost míchání na 1200 otáček za minutu. Fermentery byly naočkovány buňkami z agarových desek (2% agar) obsahujících stejné médium, jako je médium popsané výše, kromě toho, že koncentrace glukózy činila 20 g/litr. Po 22 hodinách růstu ve fermenterech byla nastartována bioredukční reakce přidáním (5S>terc.butyl-3-keto-5,6-díhydroxyhexanoátu; dva z fermenterů byly naplněny každý 3,75 ml a zbývající dva byly naplněny každý 5 ml.
V reakci bylo pokračováno po dalších 78 hodin až do 100% konverze substrátu. Během tohoto období byla kultivace zásobena 50% roztokem glukózy při rychlosti 1 až 3 gramy glukózy/litr kultury/hodina pro zachování životaschopnosti buněk a pro poskytnutí zdroje redukční síly. Reakce byly ukončeny odstraněním buněk odstřeďováním. K získanému supematantu prostému buněk byl přidán chlorid sodný ke konečné koncentraci ve výši 20 % hmotn./obj. a směs byla extrahována třikrát úměrným objemem acetonitrilu. Smíchané acetonitrílové extrakty byly sušeny pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku na rotační odpařovače (teplota vodní lázně 45 °C) za zisku viskózního bledě žlutého oleje. Identita produktu z každé reakce byla potvrzena, jednalo se o (3R,5S)-terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoát a nadbytek diastereomerů u každého ze vzorků ukazuje tabulka uvedená níže.
Pokus Nadbytek diastereomerů (%)
1 99, 6
2 99,6
3 99,4
4 99,6
Příklad 4
Příprava (3R,5S) terc.buty1-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichia angusta NCYC R320 (uložená dle ustanovení Budapešťské dohody 18. května 1995) byla kultivována v multifermentačním systému Braun Biostat Q v následujícím prostředí (na litr): glukóza, 20 g; síran amonný, lOg; kvasinkový extrakt (Oxoid), 2 g; MgSO4.7H2O, 1,2 g;
-6CZ 302675 B6
KH2PO4,0,69 g; K2SO4,0,21 g; FeSO4.7H2O,0,05 g; H3PO4 (koncentrovaná), 1 ml; odpěňovadlo (EEA 142 Foammaster), 0,5 ml; roztok stopových prvků, I ml (tento roztok obsahoval na litr): Ca(CH3CO2), 2,85 g; ZnSO4.7H2O, 0,1 g; MnSO4.H2O, 0,075 g; CuSO4.5H2O, 0,02 g; kyselina sírová (koncentrovaná), 1 ml).
Jeden fermenter byl naplněn 250 ml média a byl sterilizován pomocí autoklávování. Hodnota pH byla upravena na 5,0 pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného. Teplota byla nastavena na 28 °C, tok vzduchu byl nastaven na 250 ml/minuta a rychlost míchání na 1200 otáček za minutu. Fermenter byl naočkován 2,5 ml suspenze buněk ve sterilní deionizované vodě připravené buňkami zagarové desky s Pichia angusta NCYC R320. Po 17 hodinách růstu byla nastartována bioredukce přidáním 6,36 g (5Sý-terc.butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu v podobě vodného roztoku. Ve stejném čase bylo započato s dodáváním glukózy do fermentoru při rychlosti 2 g glukózy na litr za hodinu.
V reakci bylo pokračováno po dalších 78 hodin, kdy bylo dosaženo 96% konverze substrátu. Výchozí materiál a produkt byl stanovován pomocí HPLC (sloupec Hichrom S5 CN-250A, teplota 35 °C, mobilní fáze: vodný roztok kyseliny trifluoroctové (TFA) (0,l%):acetonitril 95:5, rychlost toku 1 ml.min1, injekční objem 5 ml, detektor indexu lomu).
Reakce byla ukončena odstraněním buněk odstřeďováním pri 4000 x g po 20 minut. Hodnota pH získaného supematantu prostého buněk byla upravena na 7,5 pomocí 2M NaOH. V supematantu prostém buněk byl rozpuštěn MgSO4.1,6H2O (15 % hmotn./obj. na základě bezvodého) a výsledný roztok byl dvakrát extrahován úměrným objemem 2-pentanonu. Fáze rozpouštědla byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku na rotační odpařovačce při
45 °C za výtěžku oranžového viskózního oleje. Tento byl opětovně rozpuštěn v 50 ml suchého, destilovaného 2-pentanonu a rozpouštědlo bylo opět odstraněno na rotační odpařovačce za zisku terc.butyl-3,5,6r-trihydroxyhexanoátu (5,08 g, 80% izolovaný výtěžek). Byl stanoven nadbytek diastereomerů, a to následovně; vzorek terc,butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu (30 mg) byl derivatizován alespoň 10 minut při pokojové teplotě reakcí v nadbytku anhydridu kyseliny trifluor30 octové, nadbytek anhydridu byl odstraněn za proudu suchého dusíku a zbylý olej byl zředěn dichlormethanem (1 ml). Vzorek byl analyzován pomocí sloupce Chiralcel Dex CB (25 metrů) při teplotě 140 °C (isotermická). Díastereomery byly eluovány za 14,4 minut (3R,5S-diastereomer) a 15,7 minut (3S,5S-diastereomer). Tímto způsobem byl zjištěn nadbytek diastereomerů ve vzorku, který činil 99,7 %.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy dihydroxyesteru obecného vzorce 4 oJUL
    R’~<f---^^(X)—CO2R
    O (4) vyznačený tím, že zahrnuje esterifikaci sloučeniny obecného vzorce 2
    -7CZ 302675 B6 HO^^Xx^(X)--CO2R (2) v přítomnosti sloučeniny R-O-COR' a enzymu lipázy nebo hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4, kde
    X znamená případně substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,
    RaR každý nezávisle jeden na druhém znamená případně substituovanou uhlovodíkovou skupinu a
    R' znamená případně substituovanou uhlovodíkovou skupinu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že R' znamená případně substituovanou alkylovou skupinu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačený tím, že Rř znamená CH3, R znamená terc.butylovou skupinu a X znamená -CH?-.
  4. 4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
  5. 5. Způsob podle některého z nároků laž4, vyznačený tím, že enzym je zvolen ze skupiny zahrnující prasečí pankreatíckou lipázu, lipázu z Candida cylindracea, lipázu z Pseudomonas fluorescens, frakcí B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
CZ20110205A 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy hydroxyesteru CZ302675B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0011120.3A GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-05-09 Process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ302675B6 true CZ302675B6 (cs) 2011-08-24

Family

ID=9891211

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20110205A CZ302675B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy hydroxyesteru
CZ20023675A CZ302632B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy dihydroxyesteru a tento dihydroxyester
CZ20110204A CZ302674B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy hydroxyesteru

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023675A CZ302632B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy dihydroxyesteru a tento dihydroxyester
CZ20110204A CZ302674B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-01 Zpusob prípravy hydroxyesteru

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7157255B2 (cs)
EP (3) EP1726658B1 (cs)
JP (1) JP4733901B2 (cs)
KR (2) KR100996977B1 (cs)
CN (1) CN1196793C (cs)
AR (2) AR028074A1 (cs)
AT (3) ATE330020T1 (cs)
AU (2) AU5238301A (cs)
BR (1) BR0110667A (cs)
CA (2) CA2408004C (cs)
CY (3) CY1105376T1 (cs)
CZ (3) CZ302675B6 (cs)
DE (3) DE60120685T2 (cs)
DK (3) DK1657310T3 (cs)
EE (1) EE05062B1 (cs)
ES (3) ES2264981T3 (cs)
GB (1) GB0011120D0 (cs)
HK (3) HK1051708A1 (cs)
HU (1) HUP0302216A3 (cs)
IL (4) IL152608A0 (cs)
IS (1) IS2290B (cs)
MX (1) MXPA02010955A (cs)
MY (1) MY127751A (cs)
NO (1) NO20025377L (cs)
NZ (1) NZ522407A (cs)
PL (3) PL208377B1 (cs)
PT (3) PT1726658E (cs)
RU (1) RU2266961C2 (cs)
SI (3) SI1726658T1 (cs)
SK (2) SK286746B6 (cs)
TW (1) TWI240753B (cs)
UA (1) UA73774C2 (cs)
WO (1) WO2001085975A1 (cs)
ZA (1) ZA200208937B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
SI20874A (sl) * 2000-06-05 2002-10-31 Kaneka Corporation Postopek za pripravo optično aktivnih derivatov 2-(6-(hidroksi-metil)- 1,3-dioksan-4-il) ocetne kisline
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
DK1417180T3 (da) * 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
GB0211751D0 (en) * 2002-05-22 2002-07-03 Avecia Ltd Compound and process
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
EP1537068A1 (en) 2002-07-19 2005-06-08 Aryx Therapeutics Materials and methods for treating hypercholesterolemia
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
AT503017B1 (de) 2005-12-19 2007-07-15 Iep Gmbh Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN101624609B (zh) * 2009-07-31 2013-04-17 浙江九洲药业股份有限公司 酶催化制备(s)-3-取代戊二酸单酯类化合物的方法
US8168686B2 (en) 2010-12-22 2012-05-01 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
US8093306B2 (en) * 2010-12-22 2012-01-10 Rentech, Inc. Integrated biorefinery for production of liquid fuels
CN102373250B (zh) * 2011-11-08 2012-08-22 张家港市信谊化工有限公司 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法
CN102618596A (zh) * 2012-03-20 2012-08-01 中国药科大学 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN105503816B (zh) * 2016-02-17 2018-02-13 中节能万润股份有限公司 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法
CN108530416B (zh) * 2017-11-02 2020-05-12 江苏阿尔法药业有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法
CN109574830B (zh) * 2019-01-04 2021-04-13 浙江宏元药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用
KR102384854B1 (ko) 2021-06-15 2022-04-11 한대성 풀빅산 및 일라이트를 이용한 침대

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0569998A2 (en) * 1992-05-15 1993-11-18 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters
WO1997000968A1 (en) * 1995-06-23 1997-01-09 Zeneca Limited Reduction of ketone groups

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB885516A (en) 1958-01-16 1961-12-28 Arthur Henry Clarkson Higher fatty acid esters of dextran
US3325466A (en) 1961-01-11 1967-06-13 American Cyanamid Co Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides
GB1078709A (en) * 1965-10-14 1967-08-09 Lockspike Ltd Fastening members for securing railway rails and railway rail and fastening arrangements employing the fastening members
US3992432A (en) 1967-04-05 1976-11-16 Continental Oil Company Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts
JPS5559140A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Sankyo Co Ltd 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component
GB9005966D0 (en) 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
JP3097143B2 (ja) 1991-02-21 2000-10-10 チッソ株式会社 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物
WO1993006235A1 (en) 1991-09-20 1993-04-01 Zeneca Limited Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
DE69329221D1 (de) * 1992-06-10 2000-09-21 Chisso Corp Optisch aktives, 1,5-disubstituiertes 2,4-0-Isopropyliden-2,4-dihydroxypentan und ein Verfahren zu seiner Herstellung
JP3491296B2 (ja) * 1992-06-10 2004-01-26 チッソ株式会社 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法
JP3076154B2 (ja) 1992-08-13 2000-08-14 高砂香料工業株式会社 （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
JP3155107B2 (ja) * 1993-01-12 2001-04-09 ダイセル化学工業株式会社 光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
JPH08336393A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
GB9523924D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Zeneca Ltd Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
DE19610984A1 (de) * 1996-03-21 1997-09-25 Boehringer Mannheim Gmbh Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen
JPH11187869A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Daicel Chem Ind Ltd 新規な４−ハロアセト酢酸エステル還元酵素、該酵素の製造方法、及び該酵素を利用したアルコールの製造方法
HUP0103659A3 (en) 1998-04-30 2003-01-28 Kaneka Corp Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
DE69937374T2 (de) * 1998-08-05 2008-07-24 Kaneka Corp. Verfahren zur Herstellung von 3,5-dihydroxy substituierten Estern als Zwischenprodukte zur Herstellung optisch aktiver 2-(6-(Hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl)-essigsäure-Derivate
JP4440476B2 (ja) 1998-12-10 2010-03-24 株式会社カネカ シンバスタチンの製造方法
DE19857302C2 (de) 1998-12-14 2000-10-26 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HU227840B1 (en) 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
JP4659309B2 (ja) 1999-06-04 2011-03-30 株式会社カネカ ５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法
JP2003504070A (ja) * 1999-07-09 2003-02-04 フォルシュングスツェントルム ユーリッヒ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ケトカルボン酸及びそのエステルの還元のための方法
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
SI20874A (sl) * 2000-06-05 2002-10-31 Kaneka Corporation Postopek za pripravo optično aktivnih derivatov 2-(6-(hidroksi-metil)- 1,3-dioksan-4-il) ocetne kisline
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
DK1417180T3 (da) 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
NZ534688A (en) 2002-02-25 2005-04-29 Biocon Ltd Novel boronate esters
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004113314A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
JP4266879B2 (ja) 2004-05-12 2009-05-20 大阪瓦斯株式会社 ガス化炉及び複合リサイクル装置
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0569998A2 (en) * 1992-05-15 1993-11-18 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters
WO1997000968A1 (en) * 1995-06-23 1997-01-09 Zeneca Limited Reduction of ketone groups

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Patel R.N. et al.: "Enantioselective microbial reduction of 3,5-dioxo-6-(benzyloxy) hexanoic acid, ethyl ester", Enzyme and Microbial Technology, Vol. 15(2), 1014-1021, 1993 *
Peters J. et al.: "Studies on the distribution and regulation of microbial keto ester reductases", Appl. Microbiol. Biotechnol., vol. 38, 334-340, 1992 (1992-12) *

Also Published As

Publication number Publication date
IL193404A (en) 2010-04-29
MXPA02010955A (es) 2003-05-27
PL359336A1 (en) 2004-08-23
EE05062B1 (et) 2008-08-15
TWI240753B (en) 2005-10-01
PL208379B1 (pl) 2011-04-29
AR070946A2 (es) 2010-05-19
SK287524B6 (sk) 2011-01-04
CN1440461A (zh) 2003-09-03
EP1282719A1 (en) 2003-02-12
DE60129865D1 (de) 2007-09-20
PT1726658E (pt) 2010-04-15
WO2001085975A1 (en) 2001-11-15
EP1726658B1 (en) 2010-02-24
EP1726658A3 (en) 2008-12-24
HUP0302216A3 (en) 2011-03-28
NO20025377D0 (no) 2002-11-08
AR028074A1 (es) 2003-04-23
UA73774C2 (en) 2005-09-15
US7157255B2 (en) 2007-01-02
CA2408004C (en) 2010-04-13
EP1657310A1 (en) 2006-05-17
EP1726658A2 (en) 2006-11-29
US20030134900A1 (en) 2003-07-17
US20060194297A1 (en) 2006-08-31
ES2289722T3 (es) 2008-02-01
CY1106910T1 (el) 2012-09-26
HUP0302216A2 (hu) 2003-10-28
SI1657310T1 (sl) 2007-12-31
EE200200628A (et) 2004-04-15
IL193404A0 (en) 2009-02-11
DE60120685D1 (de) 2006-07-27
SK15892002A3 (sk) 2003-04-01
IS6609A (is) 2002-11-07
AU2001252383B2 (en) 2005-04-14
SI1726658T1 (sl) 2010-05-31
PL208377B1 (pl) 2011-04-29
SK286746B6 (sk) 2009-04-06
KR100914675B1 (ko) 2009-08-28
CY1105376T1 (el) 2010-04-28
KR20080042129A (ko) 2008-05-14
HK1051708A1 (en) 2003-08-15
ES2264981T3 (es) 2007-02-01
RU2266961C2 (ru) 2005-12-27
DK1657310T3 (da) 2007-10-29
PT1282719E (pt) 2006-09-29
HK1096998A1 (en) 2007-06-15
DE60141424D1 (de) 2010-04-08
US7732171B2 (en) 2010-06-08
CA2677945A1 (en) 2001-11-15
NZ522407A (en) 2004-06-25
PT1657310E (pt) 2007-09-26
DK1726658T3 (da) 2010-05-17
EP1282719B1 (en) 2006-06-14
GB0011120D0 (en) 2000-06-28
ES2340190T3 (es) 2010-05-31
JP2003532427A (ja) 2003-11-05
US7888083B2 (en) 2011-02-15
US20080280336A1 (en) 2008-11-13
MY127751A (en) 2006-12-29
BR0110667A (pt) 2003-03-25
CZ20023675A3 (cs) 2003-02-12
EP1657310B1 (en) 2007-08-08
IL193405A (en) 2010-04-29
IL152608A0 (en) 2003-06-24
SI1282719T1 (sl) 2006-10-31
AU5238301A (en) 2001-11-20
US7416865B2 (en) 2008-08-26
HK1090090A1 (en) 2006-12-15
CZ302674B6 (cs) 2011-08-24
CA2408004A1 (en) 2001-11-15
ATE458823T1 (de) 2010-03-15
IL152608A (en) 2009-05-04
CN1196793C (zh) 2005-04-13
KR100996977B1 (ko) 2010-11-26
DK1282719T3 (da) 2006-10-02
US20100209984A1 (en) 2010-08-19
CY1109991T1 (el) 2014-09-10
PL208359B1 (pl) 2011-04-29
ATE369437T1 (de) 2007-08-15
IL193405A0 (en) 2009-02-11
ZA200208937B (en) 2003-08-28
DE60129865T2 (de) 2008-05-08
CZ302632B6 (cs) 2011-08-10
KR20030032949A (ko) 2003-04-26
NO20025377L (no) 2003-01-07
DE60120685T2 (de) 2007-06-14
IS2290B (is) 2007-10-15
JP4733901B2 (ja) 2011-07-27
ATE330020T1 (de) 2006-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7888083B2 (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof
AU2001252383A1 (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130501