CZ302632B6 - Zpusob prípravy dihydroxyesteru a tento dihydroxyester - Google Patents
Zpusob prípravy dihydroxyesteru a tento dihydroxyester Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302632B6 CZ302632B6 CZ20023675A CZ20023675A CZ302632B6 CZ 302632 B6 CZ302632 B6 CZ 302632B6 CZ 20023675 A CZ20023675 A CZ 20023675A CZ 20023675 A CZ20023675 A CZ 20023675A CZ 302632 B6 CZ302632 B6 CZ 302632B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- lipase
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy dihydroxyesteru obecného vzorce 1, který zahrnuje bud stereoselektivní redukci slouceniny obecného vzorce 2 za vzniku slouceniny obecného vzorce 3 a esterifikaci slouceniny obecného vzorce 3 za vzniku slouceniny obecného vzorce 1, nebo esterifikaci slouceniny obecného vzorce 2 za vzniku slouceniny obecného vzorce 4 a stereoselektivní redukci slouceniny obecného vzorce 4 za vzniku slouceniny obecného vzorce 1, pricemž X znamená poprípade substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu, R a R'' každý nezávisle predstavuje poprípade substituovanou uhlovodíkovou skupinu a R' predstavuje poprípade substituovanou uhlovodíkovou skupinu, jakož i uvedeného dihydroxyesteru.
Description
Způsob přípravy d i hydroxy esteru a tento dihydroxyester
Oblast techniky
Vynález se týká stearoeselektivního způsobu přípravy d i hydroxy esteru a tohoto dihydroxyesteru.
Dosavadní stav techniky
Mikrobiální redukce ethylesteru kyseliny 3,5-dioxo-6—(benzyioxy)hexanové k získání kyseliny 3,5-dihydroxy-6-(benzyloxy)hexanové je popsán v patentovém dokumentu EP 0 569 998 a v Enzymu and Microbial Technology, 1993, sv. 15, 1014 až 1021 (Patel a j.). Mikrobiální redukce 6-kyano-5-hydroxy-3-onhexanoátů k získání odpovídajících alkyl-6-kyano-3,5-dihydroxyhexanoátů je popsána v mezinárodní přihlášce WO 97/00968.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy dihydroxyesteru obecného vzorce 1 jehož podstata spočívá v tom, že se buď sloučenina obecného vzorce 2
OH O HOx^X^^(X)_CO2R (2) podrobí stereoselektivní redukci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3
I
(3) a sloučenina obecného vzorce 3 se esterifikuje v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce
R-0-COR’ a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, nebo
c) se esterifikuje sloučenina obecného vzorce 2 v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R-COR' a enzymy lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4
R'
II u (4) a
d) sloučenina obecného vzorce 4 se podrobí stereoselektivní redukci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, přičemž
X znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,
R a R každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a ? R' představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, výhodně popřípadě substituovanou alkylovou skupinu.
Výhodné X znamená skupinu vzorce -CH?-. Výhodně R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu. Výhodně R' znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkyloio vou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů. Výhodněji R' znamená methylovou skupinu.
Výhodně sc sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 redukují kontaktem s organismem vykazujícím vlastnosti mikroorganismu zvoleného ze skupiny zahrnující organismy rodu Beauveria, Pichia, Candida, Kluyveromyces nebo Turolaspora nebo enzymem extrahovaným z těchto organismů. Výhodně se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 redukují kontaktem s organismem zvoleným is ze skupiny zahrnující Pichia angusta, Pachía pastoris, Candída quillermondii, Saccharomyces carisbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii, nebo enzymem extrahovaným z těchto organismů. Výhodně se použijí celé buňky. Výhodně se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 redukují při pH od 4 do 5. Výhodně se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 3 esterifikují v přítomnosti enzymu zvoleného ze skupiny zahrnující prasečí pankreatickou lipázu, lipázu z Candida cylindracea, lipázu z Pseudomonas flhuorescens, frakci B zCandica antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa. Výhodně je sloučeninou obecného vzorce R- OCOR’ vinylacetát.
Předmětem vynálezu je rovněž dihydroxyester obecného vzorce 1:
OH OH
R._(j-ONÁAW_CO2R ° (1) , ve kterém
R' znamená skupinu CH3, so R představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu,
X znamená skupinu -(CH?),- a n nabývá hodnot od 1 do 4.
Výhodně R znamená terc-butylovou skupinu a X znamená skupinu -CH?Předmetem vynálezu je rovněž způsob přípravy dihydroxyesteru obecného vzorce 1
OH OH (X)_CO R jehož podstata spočívá v tom, že se esterífikuje sloučenina obecného vzorce 3
OH OH
CO2R (3) v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R-O—COR' a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1;
přičemž
X znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu
R a R každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a
R’ představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, výhodně popřípadě substituovanou alkylovou skupinu.
Výhodně R’ znamená skupinu CH3, R znamená terč. butylovou skupinu a X znamená skupinu -OF-. Výhodně R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu. Výhodně se enzym zvolí ze skupiny zahrnující prasecí pankreatickou lipázu, lipázu z Candica cylindracea, lipázu z Pseudomonas fluorescens, frakci B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
Uhlovodíkové skupiny ve významu symbolů X, R, R' nebo R mohou být substituovány jedním či více substituenty a mohou být per-substituovány, například perhalogenovány. Mezi příklady substituentů patří atomy halogenů, zejména atomy fluoru, chloru, alkoxyskupiny, jako jsou alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a oxoskupina.
Výhodně znamená symbol X skupinu obecného vzorce -(CH2)n- kde n nabývá hodnot od 1 do 4, a nejvýhodněji znamená symbol X skupinu vzorce -GH2-.
Symbol R může znamenat alkylovou skupinu, jako jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo alkyl karbony lovou skupinu, jako jsou alkylkarbonylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, například skupinu CH2(C-O)- nebo CF3(C=O>-. Nejvýhodněji symbol R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
Symbol R výhodně představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která může být lineární či rozvětvená a může být substituována jedním či více substituenty. Nej výhodněji znamená symbol R terč.butylovou skupinu.
Symbol R* může znamenat substituovanou alkylovou skupinu, často alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako jsou skupiny CF3- nebo CF3CH2-, avšak výhodně představuje nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a nejvýhodněji methylovou skupinu.
Při stereoselektivní redukci sloučenin obecných vzorců 2 nebo 4 se výhodně používají chemické nebo mikrobiální redukční metody, jako jsou hydrogenace, transferová hydrogenace, redukce pomocí hydridů kovů nebo dehydrogenáz. Mezi příklady vhodných hydrogenačních způsobů, které jsou např. popsány v Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 (zde zahrnuto zmínkou) patří použití 0,01 až 10 % (hmotn./hmotn.) katalyzátoru, jako jsou platina, palladium nebo rhodium, na heterogenních nosičích, jako jsou uhlí, hliník, silika, s použitím molekulárního vodíku při tlaku mezi 100 a 1000 kPa, v rozpouštědle, jako jsou methanol, ethanol, terc.butanol, dumethylformamid, terc.butylmethylether, toluen nebo hexan. Alternativně lze použít homogenní hydrogenační katalyzátory, jako jsou katalyzátory popsané v EP 0 583 171 (zahrnutém zde zmínkou).
Mezi příklady vhodných chemických transferových hydrogenačních způsobů patří způsoby popsané v Zassinovich, mestroni a Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051 (zde zahrnuto zmínkou) nebo v Fuji a kol., J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 (zde zahrnuto zmínkou). Při výhodných chemických transferových hydrogenačních způsobech se používají chirálně vázané komplexy přechodných kovů, jako jsou ruthenium nebo rhodium, zejména chirální diaminem vázané
-3 CZ 302632 B6 neutrální aromatické komplexy ruthena. Výhodně se při takovém chemickém přenosu jako zdroj vodíku používá kyselina, zejména sůl kyseliny mravenčí, jako je triethylammonium-formiát.
Lze použít také činidla obsahující hydridy kovů. jako jsou činidla popsaná v Tet. 1993, 1997,
Tet. Asymm. 1990, 1, 307, (zde zahrnuto zmínkou), nebo v J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560 (zde zahrnuto zmínkou).
Mezi příklady vhodných způsobů mikrobiální redukce patří podrobení sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 4 působení organismu vykazujícího vlastnosti mikroorganismu zvoleného ze skupiny ío zahrnující organismy rodu Beauveria, výhodně druhu Beauveria bassiana, rodu Pichia, výhodně druhů Pichia angusta nebo Pichia pastoris, treholophila, haplophíla nebo membranefaciens, rodu
Candida, výhodně druhů Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae nebo friedrichii, rodu Kluyveromyces, výhodně druhu Kluyveromyces drosophilarum, nebo rodu Torufaspora, výhodně druhu Torulaspora hansenii. Redukce lze dosáhnout podrobením sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 působení enzymů extrahovaných z výše uvedených mikroorganismů. Nejvýhodněji se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 podrobují působení mikroorganismu zvoleného ze skupiny zahrnující mikroorganismy druhů Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccarornyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii, nebo extraktu z výše uvedených organismů.
Předkládaný vynález se výhodně týká přípravy sloučeniny obecného vzorce 3 selektivní redukcí sloučeniny obecného vzorce 2 pomocí celých buněk či extraktů výše uvedených mikroorganismů, výhodně ze skupiny zahrnující Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii.
Způsob podle předkládaného vynálezu se nej výhodněji provádí pomocí celých buněk organismů, protože se tak lze vyhnout nutnosti separovat požadovaný enzym a poskytnout se kofaktory pro reakci.
jo Lze použít libovolného z výše uvedených druhů, avšak při mnoha provedeních se ukázalo, že použitím enzymu nebo celých buněk mikroorganismu druhu Pichia angusta lze dosáhnout vysoké konverze a vysoké selektivity.
K řízení reakce se s enzymy obecně používá kofaktor, obvykle NAD(P)H (nikotinamid-adenin35 dinukleotid či nikotinamid- adenin-dinukleotid -fosfát), a systém pro regeneraci tohoto kofaktoru, například glukóza a glukózdehydrogenáza. Protože jsou v celých buňkách přítomny vhodné kofaktory a redukční mechanismy, je výhodné použití celých buněk v živném prostředí, které výhodně obsahuje vhodný zdroj uhlíku, což může zahrnovat jeden či více z následujících zdrojů: cukr, např. maltózu, sacharózu nebo výhodně glukózu, polyol, např. glycerol nebo sorbitol, kyselo linu citrónovou nebo nižší alkohol, například methanol nebo ethanol.
Pokud mají buňky během reakce růst, měly by být v živném prostředí obsaženy zdroje dusíku a fosfátu a stopových prvků. Těmito zdroji mohou být zdroje běžně používané při kultivaci organismů.
Způsob lze provádět přidáním sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 4 ke kultuře rostoucích organismů v prostředí, jež je schopné podporovat růst, nebo k suspenzi živých buněk v prostředí, které výhodně obsahuje zdroj uhlíku, které však postrádá jednu či více živin nutných pro růst. Lze také použít mrtvé buňky, a to za předpokladu, že jsou přítomné potřebné enzymy a kofak50 tory; pokud je to žádoucí, lze je k mrtvým buňkám přidat.
Pokud je to žádoucí, lze buňky imobilizovat na nosiči, který je v kontaktu se sloučeninou obecného vzorce 2 nebo 4, výhodně v přítomnosti vhodného zdroje uhlíku, jak je popsáno výše.
-4 CZ 302632 B6
Hodnota pH se vhodně pohybuje mezi 3,5 až 9, například 4 až 9, výhodně činí nejvýše 6,5 a nejvýhodněji nejvýše 5.5. Velmi vhodně se použije pH v rozmezí 4 až 5. Způsob lze vhodně provádět při teplotě pohybující se mezi 10 až 50 °C, výhodně 20 až 40 °C a výhodněji 25 až 35 °C. Pokud se použije živé celé buňky výše uvedených organismů, je výhodné pracovat za aerobních podmínek. Při výše uvedených hodnotách pH a teploty se vhodně použije intenzita provzdušnění ekvivalentní k 0,01 až 1,0 objemových jednotkách vzduchu, měřeno pri standardní teplotě a tlaku, na objemovou jednotku prostředí za minutu, avšak bude ceněno, že jsou možné značné změny. Pokud růst organismů probíhá odděleně od způsobu, lze během něho použít podobné hodnoty pH, teploty a provzdušnění.
Purifikované enzymy lze izolovat známými způsoby, vhodně odstřeďováním suspenze rozpadlých buněk a separací čirého roztoku od buněčných zbytků, separací požadovaného enzymu z tohoto roztoku, například pomocí chromatografie s iontoměniči, vhodně pomocí eluce ze sloupce použitím kapaliny s rostoucí iontovou silou, nebo/a pomocí selektivní precipitace přidáním materiálu iontové povahy, například síranu amonného. Pokud je žádoucí vyšší čistota, lze tyto procedury opakovat.
Mikrobiální redukce sloučenin obecného vzorce 2 nebo 4 je obzvláště výhodná, a proto tento způsob představy druhé provedení předkládaného vynálezu.
Při esterifikací sloučenin obecného vzorce 2 nebo 3 je výhodné je transesterifikovat pomocí jiného esteru, kterýje přítomný alespoň v molámí ekvivalenci, vzhledem k alkoholu, a je jím vhodně vinylester (jako vedlejší produkt se acetaldehyd nezúčastňuje zpětné reakce.) Alternativně lze použít anhydrid, jako je acetanhydrid nebo anhydrid kyseliny trifluoroetové, nebo ester, jako je ethylacetát, nebo fluorovaný ester, jako je trifluorethylacetát. S výhodou se místně specifická esterifikační reakce provádí v organickém rozpouštědle obsahujícím méně než I % (hmotn./hmotn.) vody, jak jsou acetonitril, ethylacetát, tetrahydrofuran, terc.butylmethylether. toluen, butanon, pentanon či hexanon, pri teplotě činící výhodně 20 až 75 °C, výhodněji 25 až 50 °C. Estery jsou výhodně estery nižších alkanových kyselin obsahujících 2 až 8 uhlíkových atomů nebo jejich substituované deriváty. Popřípadě lze použít inertní atmosféru, například lze roztokem probublávat proud dusíku.
Enzymy lze poskytovat jako takové nebo v podobě buněk je obsahujících. Je výhodné je imobilizovat, a tak usnadnit jejich separaci od proudu a, pokud je to žádoucích, jejich opětovné použití.
Mezi výhodné enzymy patří lípázy, jako jsou prasečí pankreatická lipáza, lipáza zCandida cylindracea, lipáza z Pseudomonas fluorescens, frakce B z Candida antarctica, dostupná např. pod ochrannou známkou Cihrazyme L2, lipáza z Humicola lanuginosa, prodávaná popřípadě pod ochrannou známkou Lípo lase, nebo z Pseudomonas, prodávané například pod ochrannou známkou SAM II, a výhodněji zCandida antarctica, dostupná např. pod ochrannou známkou Chirazyme.
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém znamená symbol R' skupinu CH3, symbol R představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, X znamená skupinu -(CH2)n-a n nabývá hodnot od 1 do 4, představuje třetí provedení předkládaného vynálezu. Výhodně představuje symbol R terč. buty lovou skupinu a nej výhodněji znamená symbol X skupinu -CH2Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu farmaceutických sloučenin. Obvykle se ponechají reagovat s chránící skupinou pro 1,3-dihydroxy skupiny, jako je 2,2-d i methoxy propan, za vzniku acetonidu, jak je popsáno v Synthesis 1998, 1713. Skupinu R'-(C=O)- lze poté selektivně odstranit působením slabě bazického alkoholového roztoku, např. roztoku K2CO3, jak je popsáno v US 5 278 313, nebo lipázy, buď ve vodném roztoku, nebo v organickém roztoku obsahujícím dostatečně vody pro podporu hydrolýzy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5:
- 5 CZ 302632 B6
O V
HO (χ)— (X)—C02R
Tento způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 5 představuje Čtvrté provedení předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Příprava (3R,5S) terc.butyl-3,5,6-lrihydroxyhexanoátu
Za míchání byla baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml naplněna 20 ml acetonitrilu, 0,405 g (0,662 mmol) di-mu-chlorbis[(p~cymene)chlorruthenia (ll)] a 0,492 g (1,34 mmol) (lS,2S)-(+)~· N-(4-toluensulťonyl)-l,2-difenylethylendiaminu. Roztok byl deoxygenován pomocí dusíku a následně udržováním jeho proudu. Deoxygenovaný roztok 26 g (0,119 mol) opticky čistého (5S) terč.but\T-3 -keto—5,6—dihydroxyhexanoátu v 15 ml acetonitrilu byl vložen do reakční nádoby a roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 20 minut. Poté bylo po dobu 10 minut přidáváno 65 ml 5:2 (mol/mol) směsi destilované kyseliny mravenčí a triethylaminu a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, K tomuto roztoku bylo pomalu přidáno 80 ml dichlomethanu a 120 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. K vodné vrstvě bylo přidáno 70 g chloridu amonného a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla třikrát promyta 90 ml ethylacetátu, organické frakce byly smíchány, sušeny pomocí síranu sodného a bylo odstraněno rozpouštědlo za vzniku 21,1 g surového oleje obsahujícího převážně (3R,5S)-terc.butyl-3,5,6-trÍhydroxyhexanoátu. Poměr diastereomerů byl stanoven pomocí k'C-NMR a činil 5,2 : 1 (3R:5S) : (3S:5S). V další reakci byl materiál použit surový, avšak bylo možno ho purifikovat pomocí sloupcové chromatografie.
Příprava (3R,5S)-terc.butyl-6-acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 bylo za míchání vloženo 700 ml tetrahydrofuranu a 70,7 g (0,32 mol) (3R,5S)-terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu, 41 ml (0,46 mol) vinylacetátu a 6,3 g lipázy Chirazyme L21M. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě byla lipáza odstraněna prosetím a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua. Množství surového oleje činilo 78,7 g a bylo stanoveno, že hlavní složkou byl (3R,5Sý-terc.butyl-6-acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu. Tento materiál byl přímo použit v dalším stupni.
Příprava 1,1-dimethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-[(acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan4-oxtové
Do baňky s kulatým dnem o objemu 1 1 bylo za míchání vloženo 78,7 g (3R,5S) terc.butyl-6acetoxy-3,5-dihydroxyhexanoátu, 800 ml 2,2-d imethoxy propanu a 5,7 g kyseliny p-toluensulfonové. Po 35 hodinách byla reakční směs koncentrována na polovinu jejího objemu a bylo přidáno 300 ml dichlormeethanu a 300 ml 1M hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla třikrát promyta 150 ml ethylacetátu. Organické frakce byly smíchány, sušeny pomocí síranu sodného a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua. Bylo získáno 92 g surového oleje. Tento byl nejprve purifikován průchodem krátkým sloupcem bleskové siliky a eluován hexanem a poté směsí hexan: ethyl acetát 85:15 (obj./obj.), a poté třikrát krystalizaci materiálu z hexanu za vzniku 22,17 g 1,1 -d i methy lesteru kyseliny (4R,6S)-6-6CZ 302632 B6 [(acetyIoxy)methyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-octové, který byl stanoven chirální GC ve výší 99,9 %.
Příprava 1,1-dimethy lethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-l,3-di5 oxan—4—octové
Do banky s kulatým dnem o objemu 500 ml bylo za míchání vloženo 22,17 g 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (4R,6S)-6-[(acetyloxy)methyl]-2,2-dÍmethyl— 1,3-dioxan—4-octové, 250 ml methanolu a 5,05 g drceného uhličitanu draselného. Reakční směs byla míchána po dobu io 35 minut až do dokončení hydrolýzy, poté byl přesetím odstraněn uhličitan draselný, reakční hmota byla koncentrována a bylo přidáno 150 ml 5% (hmotn./hmotn.) solanky a 150 ml toluenu.
Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla promyta dvakrát 250 ml toluenu. Organické vrstvy byly smíchány, třikrát promyty 15% (hmotn./hmotn.) solankou a rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí vakuové destilace za vzniku 17,78 g čirého oleje, o němž bylo stanoveno, že jím je z >99%, 1,1-dimethylethylesteru kyselin (4R,6S)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-l ,3dioxan^-octové.
Příklad 2
Příprava (5S) terc.butyl-6-acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexanoátu
Za míchání byla baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml naplněna 2,32 g (0,0106 mol) (5S)-terc.butyl-5,6-dihydroxy-3-ketohexanoátu, 40 ml tetrahydrofuranu, a 0,98 ml (0,0106 mol) vinylacetátu a 0,22 g lipázy Chirazyme L2™. Po 20 minutách byla odstraněna lipáza přesetím a těkavé látky byly odstraněny destilací za vakua za vzniku 2,96 g surového oleje, který byl pomocí NMR charakterizován jako (5S)-terc.butyl-6-acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexanoát.
Příklad 3
Příprava (3R,5S) terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu
Pichia angusta NCYC R230 (uložená dle ustanovení Budapešťské dohody 18. května 1995) byla kultivována v multifermentačním systému Braun Biostat Q v následujícím prostředí (na litr): glukóza, 40 g; MgSO4, 1,2 g; K2SO4, 0,21 g; KH2PO4, 0,69 g; H,PO4 (koncentrovaná), 1 ml; kvasinkový extrakt (Oxid), 2 g; FeSO4.7H2O, 0,05 g; odpěňovadlo (EEA 142 Foammaster), roztok stopových prvků, 1 ml (tento roztok obsahoval na litr: CuSO4.5H2O, 0,02; MnSO4.4H2O,
0,1 g; ZnSO4.7H2O, 0,1 g; CaCO3, 1,8 g.
Každý ze Čtyř fermentoru byl naplněn 250 ml média a byl sterilizován pomocí autoklávováním. Hodnota pH byla upravena na 4,5 pomocí 7M roztoku hydroxidu amonného, teplota byla nastavena na 28 °C, tok vzduchu byl nastaven na 300 ml/minuta a rychlost míchání na
1200 otáček za minutu. Fermentery byly naočkovány buňkami z agarových desek (2% agar) obsahujících stejné médium, jako je médium popsané výše, kromě toho, že koncentrace glukózy činila 20 g/l itr. Po 22 hodinách růstu ve fermenterech byla nastartována bioredukční reakce přidáním (5S)-terc.butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu; dva z fermenterů byly naplněny každý 3,75 ml a zbývající dva byly naplněny každý 5 ml.
V reakcí bylo pokračováno po dalších 78 hodin až do 100% konverze substrátu. Během tohoto období byla kultivace zásobena 50% roztokem glukózy při rychlosti 1 až 3 gramy glukózy/litr kultury/hodina pro zachování životaschopnosti buněk a pro poskytnutí zdroje redukční síly. Reakce byly ukončeny odstraněním buněk odstřeďováním. K získanému supernatantu prostému buněk byl přidán chlorid sodný ke konečné koncentraci ve výši 20% hmotn./obj. a směs byla
-7CZ 302632 B6 extrahována třikrát úměrným objemem acetonitrilu. Smíchané acetonitrilové extrakty byly sušeny pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku na rotační odpařovačce (teplota vodní lázně 45 °C) za zisku viskózního bledě žlutého oleje. Identita produktu z každé reakce byla potvrzena, jednalo se o (3R,5S)-terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoát a nadbytek diastereomerů u každého ze vzorků ukazuje tabulka uvedená níže.
Pokus | Nadbytek diastereomerů (%) |
1 | 99, 6 |
2 | 99, 6 |
3 | 99,4 |
4 | 99, 6 |
Příklad 4
P ří prav a (3 R, 5 S )-terc. buty 1-3,5,6-t r i h y droxy hexanoátu
Pichia anguste NCYC R320 (uložená dle ustanovení Budapešťské dohody 18. května 1995) byla kultivována v multifermentačním systému Braun Bíostat Q v následujícím prostředí (na litr): glukóza, 20 g; síran amonný, 10 g; kvasinkový extrakt (Oxoid), 2 g; MgSO4. MgSO4.7H20, 1,2 g; KH?PO4, 0,69 g; K?SO4, 0,21 g; FeSO4. 7H2O, 0,05 g; H3PO4 (koncentrovaná), 1 ml; odpěňovadlo (EEA 142 Foammaster), 0,5 ml; roztok stopových prvků, 1 ml (tento roztok obsahoval na litr: Ca (CH3CO2)2 2,85 g; ZnSO4.7H20, 0,1 g; MnSo4.H2O, 0,075 g; CuSO4.5H20, 0,02 g; kyselina sírová (koncentrovaná), I ml).
Jeden fermenter byl naplněn 250 ml média a byl sterilizován pomocí autoklávování. Hodnota pH byla upravena na 5,0 pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného. Teplota byla nastavena na 28 °C, tok vzduchu byl nastaven na 250 ml/minuta a rychlost míchání na 1200 otáček za minutu. Fermenter byl naočkován 2,5 ml suspenze buněk ve sterilní deionizované vodě připravené buňkami zagarové desky s Pichia angusta NCYC R320. Po 17 hodinách růstu byla nastartována bioredukce přidáním 6,36 g (5S)-terc.butyl-3-keto-5,6-dihydroxyhexanoátu v podobě vodného roztoku. Ve stejném čase bylo započato s dodáváním glukózy do fermenteru při rychlosti 2g glukózy na litr za hodinu.
V reakci bylo pokračováno po dalších 78 hodin, kdy bylo dosaženo 96% konverze substrátu. Výchozí materiál a produkt byl stanovován pomocí HPLC (sloupec Hichrom S55 CN-250A, teplota 35 °C, mobilní fáze: vodný roztok kyselin trifluoroctové (TFA) (0,1%); acetonitril 95:5, rychlost toku 1 ml.min'1, injekční objem 5 ml, detektor indexu lomu).
Reakce byla ukončena odstraněním buněk odstřeďo váním při 4000 x g po 20 minut. Hodnota pH získaného supernatantu. prostého buněk byla upravena na 7,5 pomoct 2m NaOH. V supernatantu prostém buněk byl rozpuštěn MgSO4.l,6 H2O (15% hmotn./obj. na základě bezvodého) a výsledný roztok byl dvakrát extrahován úměrným objeme 2-pentanonu. Fáze rozpouštědla byla shromážděna a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku na rotační odpařovačce při 45 °C za výtěžku oranžového viskózního oleje. Tento byl opětovné rozpuštěn v 50 ml suchého, destilovaného 2-pentanonu a rozpouštědlo bylo opět odstraněno na rotační odpařovačce za zisku terc.butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu (5,08 g, 80% izolovaný výtěžek). Byl stanoven nadbytek diastereomerů, a to následovně; vzorek terč. butyl-3,5,6-trihydroxyhexanoátu (30 mg) byl derivatizován alespoň 10 minut při pokojové teplotě reakcí v nadbytku anhydridu kyseliny trifluoroctové, nadbytek anhydridu byl odstraněn za proudu suchého dusíku a zbylý olej byl zředěn dichlormethanem (1 ml). Vzorek byl analyzován pomocí sloupce Chiralcel Dex CB (25 metrů)
-8CZ 302632 B6 při teplotě 140 °C (isotermická). Diastereomery byly eluovány za 14,4 minut (3R,5S-diastereomer) a 15,7 minut (3S,5S-diastereomer). Tímto způsobem byl zjištěn nadbytek diastereomerů ve vzorku, který činil 99,7 %.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY iol. Způsob přípravy dihydroxyesteru obecného vzorce lOH OHO vyznačující se tím, že se buďa) sloučenina obecného vzorce 2OH O '(X)—co2r podrobí stereoselektivní redukci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3OH OH (2)HO, '(X)—CO2R (3) ab) sloučenina obecného vzorce 3 se esterifikuje v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R-O—COR' a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, neboc) se esterifikuje sloučenina obecného vzorce 2 v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce R”-COR' a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 4OH OR'—C II O (X)—CO,R4) ad) sloučenina obecného vzorce 4 se podrobí stereoselektivní redukci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, přičemž30 X znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,R a R každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu aR' představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, výhodně popřípadě substi35 tuovanou alkylovou skupinu.
- 2. Způsob podle nároku I, vyznačující se tím, že X znamená skupinu vzorce -CH2-.-9CZ 302632 Β6
- 3. Způsob podle libovolného z nároků 1 a 2, vyznačující se t í ni, že R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
- 4. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že R' znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 a 6 uhlíkových atomů.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, žeR' znamená methylovou skupinu.
- 6. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 redukují kontaktem s organismem vykazujícím vlastnosti mikroorganismu zvoleného ze skupiny zahrnující organismy rodu Beauveria, Pichia, Candida, Kluyveromyces nebo Turolaspora nebo enzymem extrahovaným z těchto organismů.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím. že se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 redukují kontaktem s organismem zvoleným ze skupiny zahrnující Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosophilarum a Torulospora hansenii, nebo enzymem extrahovaným z těchto organismů.
- 8. Způsob podle libovolného z nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se použijí celé buňky.
- 9. Způsob podle libovolného z nároků 6, 7 nebo 8, vyznačující se tím. že se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 4 redukují při pH od 4 do 5.
- 10. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců 2 nebo 3 esterifikují v přítomnosti enzymu zvoleného ze skupiny zahrnující prasečí pankreatickou lipázu, lipázu z Candida cylindracea, lipázu z Pseudomonas ťluorescens, trakci B z Candida antarctica a lipázu z Humicola lanuginosa.
- 11. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce R-O-COR' je vinylacetát.
- 12. Dihydroxyester obecného vzorce 1:OH OHR' ve kterémR’ znamená skupinu CH3,R představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu,X znamená skupinu -(CH2)n- a n nabývá hodnot od 1 do 4.
- 13. Sloučenina podle nároku 12, kde R znamená terc.butylovou skupinu a Y znamená skupinu-CH2-.- 10CZ 302632 B6 (1),
- 14. Způsob přípravy dihydroxyesteru obecného vzorce 1OH OH vyznačující se tím, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce 3OH OH (X)-CO2R (3) s v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce RO-COR' a enzymu lipázy či hydrolázy za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1;přičemž io X znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou spojovací skupinu,R a R každý nezávisle představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu aR' představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, výhodně popřípadě substi15 tuovanou alkylovou skupinu.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že R' znamená skupinu CH3, R znamená terc.butylovou skupinu a X znamená skupinu -CH220
- 16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vy zn a č η j íc í se tím, že R znamená vinylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
- 17. Způsob podle libovolného z nároků Maž 16, vyznačující se tím, že se enzym zvolí ze skupiny zahrnující prasečí pankreatickou lipázu, lipázu zCandida cylindracea, lipázu25 z Pseudomonas fluorescens, frakci B z Candida antarctica a lipázu z Humicola Lanuginosa.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0011120.3A GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-05-09 | Process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20023675A3 CZ20023675A3 (cs) | 2003-02-12 |
CZ302632B6 true CZ302632B6 (cs) | 2011-08-10 |
Family
ID=9891211
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20110204A CZ302674B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Zpusob prípravy hydroxyesteru |
CZ20110205A CZ302675B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Zpusob prípravy hydroxyesteru |
CZ20023675A CZ302632B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Zpusob prípravy dihydroxyesteru a tento dihydroxyester |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20110204A CZ302674B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Zpusob prípravy hydroxyesteru |
CZ20110205A CZ302675B6 (cs) | 2000-05-09 | 2001-05-01 | Zpusob prípravy hydroxyesteru |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7157255B2 (cs) |
EP (3) | EP1657310B1 (cs) |
JP (1) | JP4733901B2 (cs) |
KR (2) | KR100996977B1 (cs) |
CN (1) | CN1196793C (cs) |
AR (2) | AR028074A1 (cs) |
AT (3) | ATE330020T1 (cs) |
AU (2) | AU5238301A (cs) |
BR (1) | BR0110667A (cs) |
CA (2) | CA2677945A1 (cs) |
CY (3) | CY1105376T1 (cs) |
CZ (3) | CZ302674B6 (cs) |
DE (3) | DE60141424D1 (cs) |
DK (3) | DK1657310T3 (cs) |
EE (1) | EE05062B1 (cs) |
ES (3) | ES2264981T3 (cs) |
GB (1) | GB0011120D0 (cs) |
HK (3) | HK1051708A1 (cs) |
HU (1) | HUP0302216A3 (cs) |
IL (4) | IL152608A0 (cs) |
IS (1) | IS2290B (cs) |
MX (1) | MXPA02010955A (cs) |
MY (1) | MY127751A (cs) |
NO (1) | NO20025377L (cs) |
NZ (1) | NZ522407A (cs) |
PL (3) | PL208379B1 (cs) |
PT (3) | PT1657310E (cs) |
RU (1) | RU2266961C2 (cs) |
SI (3) | SI1282719T1 (cs) |
SK (2) | SK286746B6 (cs) |
TW (1) | TWI240753B (cs) |
UA (1) | UA73774C2 (cs) |
WO (1) | WO2001085975A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200208937B (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
EP1288213B1 (en) * | 2000-06-05 | 2006-11-29 | Kaneka Corporation | Process for preparing optically active 2- 6-(hydroxy-methyl)-1,3-dioxan-4-yl|acetic acid derivatives |
NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
JP4359141B2 (ja) | 2001-07-13 | 2009-11-04 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | アミノピリミジン化合物の製造 |
EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
GB0211751D0 (en) * | 2002-05-22 | 2002-07-03 | Avecia Ltd | Compound and process |
EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
JP2005533851A (ja) | 2002-07-19 | 2005-11-10 | アリックス セラピューティクス、インコーポレイテッド | 高コレステロール血症処置用物質および方法 |
GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
CA2509344C (en) | 2002-12-16 | 2011-10-04 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
AT503017B1 (de) | 2005-12-19 | 2007-07-15 | Iep Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven enzymatischen reduktion von hydroxyketoverbindungen |
US7879585B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-02-01 | Codexis, Inc. | Ketoreductase enzymes and uses thereof |
TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
CN101624609B (zh) * | 2009-07-31 | 2013-04-17 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 酶催化制备(s)-3-取代戊二酸单酯类化合物的方法 |
US8093306B2 (en) * | 2010-12-22 | 2012-01-10 | Rentech, Inc. | Integrated biorefinery for production of liquid fuels |
US8168686B2 (en) | 2010-12-22 | 2012-05-01 | Rentech, Inc. | Integrated biorefinery for production of liquid fuels |
CN102373250B (zh) * | 2011-11-08 | 2012-08-22 | 张家港市信谊化工有限公司 | 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
CN102618596A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-01 | 中国药科大学 | 一种非水相体系中生物转化制备关附庚素的方法 |
WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
CN105503816B (zh) * | 2016-02-17 | 2018-02-13 | 中节能万润股份有限公司 | 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法 |
CN108530416B (zh) * | 2017-11-02 | 2020-05-12 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法 |
CN109574830B (zh) * | 2019-01-04 | 2021-04-13 | 浙江宏元药业股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 |
KR102384854B1 (ko) | 2021-06-15 | 2022-04-11 | 한대성 | 풀빅산 및 일라이트를 이용한 침대 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0569998A2 (en) * | 1992-05-15 | 1993-11-18 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters |
WO1997000968A1 (en) * | 1995-06-23 | 1997-01-09 | Zeneca Limited | Reduction of ketone groups |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB885516A (en) | 1958-01-16 | 1961-12-28 | Arthur Henry Clarkson | Higher fatty acid esters of dextran |
US3325466A (en) | 1961-01-11 | 1967-06-13 | American Cyanamid Co | Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides |
GB1078709A (en) * | 1965-10-14 | 1967-08-09 | Lockspike Ltd | Fastening members for securing railway rails and railway rail and fastening arrangements employing the fastening members |
US3992432A (en) * | 1967-04-05 | 1976-11-16 | Continental Oil Company | Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts |
JPS5559140A (en) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Sankyo Co Ltd | 3,5-dihydroxypentanoic alkyl ester derivative, its preparation and remedy for hyperlipemia containing the same as the effective component |
GB9005966D0 (en) | 1990-03-16 | 1990-05-09 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
JP3097143B2 (ja) | 1991-02-21 | 2000-10-10 | チッソ株式会社 | 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物 |
EP0604483A1 (en) | 1991-09-20 | 1994-07-06 | Zeneca Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives |
WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
JP3491296B2 (ja) * | 1992-06-10 | 2004-01-26 | チッソ株式会社 | 光学活性1、5−ジ置換−2、4−o−イソプロピリデン−2、4−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法 |
DE69329221D1 (de) | 1992-06-10 | 2000-09-21 | Chisso Corp | Optisch aktives, 1,5-disubstituiertes 2,4-0-Isopropyliden-2,4-dihydroxypentan und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
JP3076154B2 (ja) | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | (3r,5s)−3,5,6−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
JP3155107B2 (ja) * | 1993-01-12 | 2001-04-09 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学活性4−ハロ−3−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法 |
US5795749A (en) | 1995-04-05 | 1998-08-18 | The Scripps Research Institution | Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives |
JPH08336393A (ja) | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
GB9523924D0 (en) | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Zeneca Ltd | Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones |
US6278001B1 (en) * | 1995-11-28 | 2001-08-21 | L'oréal | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping |
FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
DE19610984A1 (de) * | 1996-03-21 | 1997-09-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung zur enzymatischen Herstellung chiraler Hydroxyverbindungen |
JPH11187869A (ja) * | 1997-12-25 | 1999-07-13 | Daicel Chem Ind Ltd | 新規な4−ハロアセト酢酸エステル還元酵素、該酵素の製造方法、及び該酵素を利用したアルコールの製造方法 |
CA2329893A1 (en) | 1998-04-30 | 1999-11-11 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
EP1024139B1 (en) * | 1998-08-05 | 2004-05-12 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of optically active 2-(6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl) acetic acid derivatives |
SI20327B (sl) * | 1998-12-10 | 2015-02-27 | Kaneka Corporation | Postopek za pripravo simvastatina |
DE19857302C2 (de) | 1998-12-14 | 2000-10-26 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von 3,5-Dioxocarbonsäuren, deren Salze und Ester |
GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
USRE39333E1 (en) * | 1999-06-04 | 2006-10-10 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives |
WO2001004336A1 (de) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Verfahren zur reduktion von keto-carbonsäuren und deren estern |
WO2001072706A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Biocon India Limited | Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
EP1288213B1 (en) * | 2000-06-05 | 2006-11-29 | Kaneka Corporation | Process for preparing optically active 2- 6-(hydroxy-methyl)-1,3-dioxan-4-yl|acetic acid derivatives |
NL1015744C2 (nl) * | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
JP4359141B2 (ja) * | 2001-07-13 | 2009-11-04 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | アミノピリミジン化合物の製造 |
EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
KR100598079B1 (ko) * | 2002-02-25 | 2006-07-07 | 바이오콘 리미티드 | 신규의 보로네이트 에스테르 |
KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
CA2509344C (en) * | 2002-12-16 | 2011-10-04 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
WO2004113314A1 (en) | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Biocon Limited | Novel boronate esters |
UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
JP4266879B2 (ja) | 2004-05-12 | 2009-05-20 | 大阪瓦斯株式会社 | ガス化炉及び複合リサイクル装置 |
US7161004B2 (en) * | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
GB0514078D0 (en) | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
-
2000
- 2000-05-09 GB GBGB0011120.3A patent/GB0011120D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-05 UA UA2002129795A patent/UA73774C2/uk unknown
- 2001-05-01 DE DE60141424T patent/DE60141424D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 HU HU0302216A patent/HUP0302216A3/hu unknown
- 2001-05-01 SK SK1589-2002A patent/SK286746B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 DK DK06002032T patent/DK1657310T3/da active
- 2001-05-01 CA CA002677945A patent/CA2677945A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-01 AU AU5238301A patent/AU5238301A/xx active Pending
- 2001-05-01 BR BR0110667-8A patent/BR0110667A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 AU AU2001252383A patent/AU2001252383B2/en not_active Ceased
- 2001-05-01 ES ES01925699T patent/ES2264981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 PL PL387244A patent/PL208379B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 EE EEP200200628A patent/EE05062B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CN CNB018124895A patent/CN1196793C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 PT PT06002032T patent/PT1657310E/pt unknown
- 2001-05-01 SI SI200130591T patent/SI1282719T1/sl unknown
- 2001-05-01 MX MXPA02010955A patent/MXPA02010955A/es active IP Right Grant
- 2001-05-01 DE DE60129865T patent/DE60129865T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 JP JP2001582563A patent/JP4733901B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 DK DK06019415.6T patent/DK1726658T3/da active
- 2001-05-01 EP EP06002032A patent/EP1657310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 KR KR1020087005996A patent/KR100996977B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 ES ES06002032T patent/ES2289722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 PT PT01925699T patent/PT1282719E/pt unknown
- 2001-05-01 KR KR1020027014987A patent/KR100914675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 AT AT01925699T patent/ATE330020T1/de active
- 2001-05-01 IL IL15260801A patent/IL152608A0/xx unknown
- 2001-05-01 AT AT06002032T patent/ATE369437T1/de active
- 2001-05-01 AT AT06019415T patent/ATE458823T1/de active
- 2001-05-01 PT PT06019415T patent/PT1726658E/pt unknown
- 2001-05-01 NZ NZ522407A patent/NZ522407A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 EP EP06019415A patent/EP1726658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 CA CA2408004A patent/CA2408004C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 CZ CZ20110204A patent/CZ302674B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CZ CZ20110205A patent/CZ302675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 CZ CZ20023675A patent/CZ302632B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 DK DK01925699T patent/DK1282719T3/da active
- 2001-05-01 WO PCT/GB2001/001915 patent/WO2001085975A1/en active Application Filing
- 2001-05-01 US US10/275,092 patent/US7157255B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 ES ES06019415T patent/ES2340190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 EP EP01925699A patent/EP1282719B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 SK SK5088-2008A patent/SK287524B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 RU RU2002132884/13A patent/RU2266961C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 PL PL359336A patent/PL208359B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 PL PL387243A patent/PL208377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 DE DE60120685T patent/DE60120685T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-01 SI SI200130963T patent/SI1726658T1/sl unknown
- 2001-05-01 SI SI200130758T patent/SI1657310T1/sl unknown
- 2001-05-03 AR ARP010102091A patent/AR028074A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-04 TW TW090110741A patent/TWI240753B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 MY MYPI20012105A patent/MY127751A/en unknown
-
2002
- 2002-11-03 IL IL152608A patent/IL152608A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 ZA ZA200208937A patent/ZA200208937B/en unknown
- 2002-11-07 IS IS6609A patent/IS2290B/is unknown
- 2002-11-08 NO NO20025377A patent/NO20025377L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-05 HK HK03103991A patent/HK1051708A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-27 US US11/412,047 patent/US7416865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-09-12 CY CY20061101301T patent/CY1105376T1/el unknown
- 2006-09-22 HK HK06110633A patent/HK1090090A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-09 HK HK07101586.1A patent/HK1096998A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-10-05 CY CY20071101270T patent/CY1106910T1/el unknown
-
2008
- 2008-07-23 US US12/178,424 patent/US7732171B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-12 IL IL193404A patent/IL193404A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-08-12 IL IL193405A patent/IL193405A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-15 AR ARP080104001A patent/AR070946A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-27 CY CY20101100376T patent/CY1109991T1/el unknown
- 2010-04-27 US US12/768,459 patent/US7888083B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0569998A2 (en) * | 1992-05-15 | 1993-11-18 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters |
WO1997000968A1 (en) * | 1995-06-23 | 1997-01-09 | Zeneca Limited | Reduction of ketone groups |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Patel R.N. et al.: "Enantioselective microbial reduction of 3,5-dioxo-6-(benzyloxy) hexanoic acid, ethyl ester", Enzyme and Microbial Technology, Vol. 15(2), 1014-1021, 1993 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7888083B2 (en) | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof | |
AU2001252383A1 (en) | Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130501 |