ES2340190T3 - Procedimiento para la preparacion de dihidroxi esteres y sus derivados. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (4) **(Ver fórmula)** que comprende la esterificación de un compuesto de la fórmula (2) **(Ver fórmula)** en presencia de un compuesto de la fórmula R''''-O-COR'' y una enzima lipasa o hidrolasa para formar de este modo el compuesto de la fórmula (4); en la que X representa un grupo enlazante hidrocarbilo opcionalmente sustituido R y R'''' representan independientemente cada uno un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, y R'' representa un hidrocarbilo opcionalmente sustituido.
Description
Procedimiento para la preparación de dihidroxi
ésteres y sus derivados.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de ciertos hidroxiésteres, y
derivados de los mismos.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
un compuesto de la fórmula (4)
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que comprende la esterificación de
un compuesto de la fórmula
(2)
en presencia de un compuesto de la
fórmula R''-O-COR' y una enzima
lipasa o hidrolasa, para formar de este modo el compuesto de la
fórmula
(4);
en la que X representa un grupo enlazante
hidrocarbilo opcionalmente sustituido,
R y R'' representan independientemente cada uno
un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, y
R' representa un hidrocarbilo opcionalmente
sustituido, preferiblemente un grupo alquilo opcionalmente
sustituido.
Los compuestos de la fórmula 4 pueden sufrir una
reducción estereoselectiva para producir un compuesto de la fórmula
(1)
en la que X, R, R'' y R' son como
se definió
anteriormente.
Los grupos hidrocarbilo representados por X, R,
R' ó R'' pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes, y
pueden estar persustituidos, por ejemplo perhalogenados. Los
ejemplos de sustituyentes incluyen halo, especialmente fluoro y
cloro, alcoxi, tal como alcoxi C_{1-4}, y oxo.
Preferiblemente, X representa un grupo de la
fórmula -(CH_{2})_{n}-, donde n es de 1 a 4, y lo más
preferiblemente X representa un grupo de la fórmula -CH_{2}-.
R'' puede ser un grupo alquilo, tal como un
grupo alquilo C_{1-6}, o un grupo alquilcarbonilo,
tal como un grupo
alquil-C_{1-6}-carbonilo,
por ejemplo un grupo CH_{3}(C=O)- ó CF_{3}(C=O)-.
R'' es, lo más preferiblemente, un grupo vinilo o isopropenilo.
R representa preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-6}, que puede ser lineal o ramificado, y
puede estar sustituido por uno o más sustituyentes. Lo más
preferiblemente, R representa un grupo t-butilo.
R' puede representar un alquilo sustituido, a
menudo un grupo alquilo C_{1-6}, tal como un grupo
CF_{3}- ó CF_{3}CH_{2}-, pero es preferiblemente un grupo
alquilo C_{1-6} sin sustituir, y lo más
especialmente un grupo metilo.
La reducción estereoselectiva de los compuestos
de la fórmula (4) emplea preferiblemente métodos de reducción
química o microbiana, tales como hidrogenación, hidrogenación por
transferencia, reducción con hidruros metálicos o deshidrogenasas.
Los ejemplos de un procedimiento de hidrogenación adecuado tal como
el descrito en Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 incluyen el uso de
entre 0,01 y 10% (en peso) de catalizadores tales como platino,
paladio o rodio sobre soportes heterogéneos tales como carbón,
alúmina, sílice usando hidrógeno molecular a entre 100 kPa y 1 MPa
(1 y 10 bares) en un disolvente tal como metanol, etanol,
t-butanol, dimetilformamida, éter
t-butilmetílico, tolueno o hexano. Alternativamente,
se pueden usar catalizadores de hidrogenación homogéneos tales como
los descritos en la patente europea EP0583171.
Los ejemplos de procedimientos adecuados de
hidrogenación por transferencia química incluyen los descritos en
Zassinovich, Mestroni y Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051, o por
Fuji et al en J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996, Los
procedimientos de hidrogenación por transferencia química preferidos
emplean complejos ligados quirales de metales de transición, tales
como rutenio o rodio, especialmente complejos aromáticos quirales
de rutenio neutros ligados con diaminas. Preferiblemente, tal
hidrogenación por transferencia química emplea un ácido,
especialmente una sal de formiato tal como formiato de
trietilamonio, como fuente de hidrógeno.
Se pueden usar reactivos de hidruros metálicos
tales como los descritos en Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1,
307, o J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560.
Los ejemplos de reducciones microbianas
adecuadas incluyen poner en contacto el compuesto de la fórmula (4)
con un organismo que posee las propiedades de un microorganismo
seleccionado entre Beauveria, preferiblemente Beauveria
bassiana, Pichia, preferiblemente Pichia angusta o
Pichia pastoris, trehalophila, haplophila o
membranefaciens, Candida, preferiblemente Candida
humicola, solani, guillermondii, diddenssiae o
friedrichii, Kluyveromyces, preferiblemente Kluyveromyces
drosophilarum, o Torulaspora, preferiblemente Torulaspora
hansenii. La reducción se puede conseguir poniendo en contacto
los compuestos de la fórmula (4) con una enzima extraída de los
microorganismos precedentes. Lo más preferiblemente, los compuestos
de la fórmula (4) se ponen en contacto con un microorganismo
seleccionado entre Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida
guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila,
Kluyveromyces drosopliarum y Torulospora hansenii, o un
extracto de los organismos
precedentes.
precedentes.
La reducción se lleva a cabo, lo más
preferiblemente, usando células enteras de los organismos, ya que
esto evita la necesidad de separar la enzima deseada, y proporciona
co-factores para la reacción.
Se puede usar cualquiera de las especies
anteriores, pero se ha encontrado que se pueden conseguir altas
conversiones y alta selectividad mediante el uso de la enzima o las
células enteras de Pichia angusta.
En general, con las enzimas se usa un
co-factor, normalmente NAD(P)H
(nicotinamida adenina dinucleótido o nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato) y un sistema para regenerar el
co-factor, por ejemplo glucosa y glucosa
deshidrogenasa, para manejar la reacción. Como están presentes
co-factores y mecanismos de reducción adecuados en
las células enteras, se prefiere usar las células enteras en un
medio nutriente que contiene preferiblemente una fuente de carbono
adecuada, que puede incluir uno o más de lo que sigue: un azúcar,
p.ej. maltosa, sacarosa o preferiblemente glucosa, un poliol, p.ej.
glicerol o sorbitol, ácido cítrico, o un alcohol inferior, por
ejemplo metanol o etanol.
Si se pretenden cultivar células enteras durante
la reacción, deben estar presentes fuentes de nitrógeno y fósforo y
elementos traza en el medio. Estos pueden ser los usados normalmente
en el cultivo del organismo.
El procedimiento se puede llevar a cabo
añadiendo un compuesto de la fórmula (4) a un cultivo del organismo
en crecimiento en un medio capaz de proporcionar soporte al
crecimiento, o a una suspensión de las células vivas en un medio
que contiene preferiblemente una fuente de carbono pero que carece
de uno o más nutrientes necesarios para el crecimiento. También se
pueden usar células muertas, a condición de que las enzimas y
co-factores necesarios estén presentes; Si fuera
necesario, estos se pueden añadir a las células muertas.
Si se desea, las células pueden ser
inmovilizadas sobre un soporte, el cual se pone en contacto con el
compuesto de la fórmula (4), preferiblemente en presencia de una
fuente de carbono adecuada, como se describió previamente.
El pH es adecuadamente 3,5 a 9, por ejemplo 4 a
9, preferiblemente 6,5 como máximo y más preferiblemente 5,5 como
máximo. Muy adecuadamente, se usa un pH de 4 a 5. El procedimiento
se puede llevar a cabo adecuadamente a una temperatura de 10 a
50ºC, preferiblemente 20 a 40ºC y más preferiblemente 25 a 35ºC. Se
prefiere operar bajo condiciones aeróbicas si están presentes
células vivas enteras de los organismos mencionados anteriormente.
Se emplea adecuadamente una tasa de aireación equivalente a 0,01 a
1,0 volúmenes de aire medidos a temperatura y presión estándar por
volumen del medio de cultivo por minuto, a las condiciones
mencionadas anteriormente de pH y temperatura, pero se apreciará
que es posible una variación considerable. Se pueden usar
condiciones similares de pH, temperatura y aireación durante el
crecimiento de los organismos si esto se lleva a cabo de manera
separada del procedimiento.
Se pueden aislar las enzimas purificadas por
medios conocidos, adecuadamente centrifugando una suspensión de
células desintegradas y separando una disolución transparente del
residuo, separando la enzima deseada de la disolución, por ejemplo
mediante cromatografía de intercambio iónico, adecuadamente con
elución desde la columna con un líquido de fuerza iónica creciente
y/o por precipitación selectiva mediante la adición de un material
iónico, por ejemplo sulfato de amonio. Tales operaciones se pueden
repetir si se desea mejorar la pureza.
La reducción microbiana de los compuestos de la
fórmula (4) se prefiere particularmente.
En la esterificación de los compuestos de la
fórmula (2) se prefiere transesterificar con otro éster, que está
presente en al menos equivalencia molar con respecto al alcohol, y
es adecuadamente un éster vinílico (ya que el subproducto,
acetaldehído, no está involucrado en una reacción inversa).
Alternativamente, se puede usar un anhídrido tal como anhídrido
acético o anhídrido trifluoroacético, o un éster tal como acetato de
etilo, o un éster fluorado tal como acetato de trifluoroetilo. Se
prefiere que la reacción de esterificación regioespecífica se lleve
a cabo en un disolvente orgánico que contenga menos que 1% (en
peso) de agua, tal como acetonitrilo, acetato de etilo,
tetrahidrofurano, éter terc-butilmetílico, tolueno,
butanona, pentanona o hexanona a una temperatura de preferiblemente
20 a 75ºC, más preferiblemetne 25 a 50ºC. Los ésteres son
preferiblemente ésteres de ácidos alcanoicos inferiores que tienen 2
a 8 átomos de carbono, o derivados sustituidos de los mismos.
Opcionalmente se puede emplear una atmósfera inerte, por ejemplo se
puede hacer pasar una corriente de nitrógeno a través de la
disolución.
Las enzimas pueden ser proporcionadas como tales
o como células enteras que las comprenden. Se prefiere que estén
inmovilizadas, para facilitar su separación del producto y, si se
desea, su reutilización.
Las enzimas preferidas incluyen lipasas tales
como lipasa pancreática porcina, lipasa de Candida
cylindracea, lipasa de Pseudomonas fluorescens, fracción
B de Candida antarctica tal como la disponible bajo la marca
registrada Chirazyme L2, las de Humicola lanuginosa, por
ejemplo la comercializada bajo la marca registrada Lipolase, o las
de Pseudomonas, por ejemplo la comercializada bajo la marca
registrada SAM II, y más preferiblemente las de Candida
antarctica, por ejemplo la comercializada bajo la marca
registrada Chirazyme.
Los compuestos de la fórmula (1) en los que R'
es CH_{3}, R es hidrocarbilo opcionalmente sustituido, X
es
-(CH_{2})_{n}- y n es 1 a 4 se preparan adecuadamente a partir de los compuestos de la fórmula (4). Preferiblemente, R es t-butilo y lo más preferiblemente, X es -CH_{2}-.
-(CH_{2})_{n}- y n es 1 a 4 se preparan adecuadamente a partir de los compuestos de la fórmula (4). Preferiblemente, R es t-butilo y lo más preferiblemente, X es -CH_{2}-.
Los compuestos de la fórmula (1) son compuestos
intermedios útiles para la preparación de compuestos farmacéuticos.
Comúnmente, se hacen reaccionar con un grupo protector para restos
1,3-dihidroxi, tal como
2,2-dimetoxipropano, para formar una acetonida como
se describe en Synthesis 1998, 1713. El grupo R'-(C=O)- se puede
retirar selectivamente después mediante el tratamiento con una
disolución alcohólica débilmente básica, p.ej. una disolución de
K_{2}CO_{3} como se describe en la patente de EE.UU. 5.278.313,
o una lipasa, bien en disolución acuosa o bien en una disolución
orgánica que contiene suficiente agua para apoyar la hidrólisis,
para formar un compuesto de la
fórmula (5):
fórmula (5):
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Ejemplo Ilustrativo
1
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, con
agitación, se cargaron 20 ml de acetonitrilo, 0,405 g (0,662
mmoles) de
di-mu-clorobis[(p-cimeno)clororutenio
(II)], y 0,492 g (1,34 mmoles) de
(1S,2S)-(+)-N-(4-toluenosulfonil)-1,2-difeniletilendiamina.
La disolución se desoxigenó purgando con nitrógeno, y después de
esto manteniendo un goteo. Al recipiente de reacción se le cargó una
disolución desoxigenada de 26 g (0,119 mol) de (5S)
3-ceto-5,6-dihidroxihexanoato
de t-butilo ópticamente puro en 15 ml de
acetonitrilo, y se agitó la disolución a temperatura ambiente
durante 20 minutos. Después se añadieron 65 ml de una mezcla 5:2
(mol/mol) de ácido fórmico destilado y trietilamina a lo largo de un
periodo de 10 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. A esta disolución se le
añadieron lentamente 80 ml de diclorometano y 120 ml de bicarbonato
de sodio saturado. Se cargaron 70 g de cloruro de amonio a la capa
acuosa y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se lavó tres
veces más con 90 ml de acetato de etilo, las fracciones orgánicas
se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se retiró el
disolvente para dar 21,1 g de un aceite en bruto que contenía
principalmente (3R,5S) 3,5,6-trihidroxihexanoato de
t-butilo. La relación de diastereómeros se determinó
por ^{13}CNMR y fue 5,2 : 1 (3R:5S) : (3S:5S). El material se usó
en bruto en la siguiente reacción, pero podría ser purificado por
cromatografía en columna.
En un matraz de fondo redondo de 1 L, con
agitación, se cargaron 700 ml de tetrahidrofurano y 70,7 g (0,32
mol) de (3R,5S) 3,5,6-trihidroxihexanoato de
t-butilo, 41 ml (0,46 mol) de acetato de vinilo y
6,3 g de la lipasa soportada Chirazyme L2^{TM}. Después de 3
horas de agitación a temperatura ambiente, se retiró la lipasa por
filtración con un tamiz y los volátiles se retiraron por destilación
a vacío. La masa del aceite en bruto fue 78,7 g y se determinó que
el componente mayoritario era (3R,5S)
6-acetoxi-3,5-dihidroxihexanoato
de t-butilo. Este material se usó directamente en
la siguiente etapa.
En un matraz de fondo redondo de 1 litro, con
agitación, se cargaron 78,7 g de (3R,5S)
6-acetoxi-3,5-dihidroxihexanoato
de t-butilo, 800 ml de
2,2-dimetoxipropano y 5,7 g de ácido
p-toluenosulfónico. Después de 35 minutos, la masa
de reacción se concentró a la mitad de su volumen y se añadieron 300
ml de diclorometano y 300 ml de bicarbonato de sodio 1M. La capa
orgánica se separó y la capa acuosa se lavó tres veces más con 150
ml de acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se
secaron sobre sulfato de sodio y los volátiles se retiraron por
destilación a vacío. Se obtuvieron 92 g de un aceite en bruto. Este
se purificó primero haciéndolo pasar a través de una columna corta
de sílice flash y eluyendo con hexano y después hexano:acetato de
etilo 85:15 (v/v), y después cristalizando el material 3 veces a
partir de hexano para dar 22,17 g de ácido
(4R,6S)-6-[(acetiloxi)metil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético,
éster 1,1-dimetiletílico, el cual se determinó por
GC quiral que era 99,9% puro.
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, con
agitación, se cargaron 22,17 g de ácido
(4R,6S)-6-[(acetiloxi)metil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético,
éster 1,1-dimetiletílico, 250 ml de metanol y 5,05
g de carbonato de potasio machacado. La reacción se agitó durante
35 minutos hasta que la hidrólisis fue completa, después se retiró
el carbonato de potasio por filtración con un tamiz, se concentró
la masa de reacción y se añadieron 150 ml de salmuera al 5% (en
peso) y 150 ml de tolueno. Se separó la capa orgánica y la capa
acuosa se lavó dos veces más con 250 ml de tolueno. Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron tres veces con salmuera al 15%
(en peso) y el disolvente se retiró por destilación a vacío para
dar 17,78 g de un aceite transparente, el cual se determinó que era
>99% de ácido
(4R,6S)-6-(hidroximetil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético,
éster 1,1-dimetiletílico.
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Ejemplo
2
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, con
agitación, se cargaron 2,32 g (0,0106 moles) de (5S)
5,6-dihidroxi-3-cetohexanoato
de terc-butilo, 40 ml de tetrahidrofurano, 0,98 ml
(0,0106 moles) de acetato de vinilo y 0,22 g de la lipasa soportada
Chirazyme L2^{TM}. Después de 20 minutos, la lipasa se retiró por
filtración con un tamiz y los volátiles se retiraron por
destilación a vacío, para dar 2,96 g de un aceite en bruto que se
caracterizó por NMR como (5S)
6-acetoxi-5-hidroxi-3-cetohexanoato
de terc-butilo.
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Ejemplo Ilustrativo
3
Se cultivó Pichia angusta NCYC R230
(depositada bajo las provisiones del Tratado de Budapest de fecha 18
de mayo de 1995) en un sistema multifermentador Braun Biostat Q en
el siguiente medio (por litro): glucosa 40 g; MgSO_{4}, 1,2 g;
K_{2}SO_{4}, 0,21 g; KH2PO4, 0,69 g; H_{3}PO_{4}
(concentrado), 1 ml; extracto de levadura (Oxoid), 2 g;
FeSO_{4}.7H_{2}O, 0,05 g; agente antiespumante (EEA 142
Foammaster), disolución de elementos traza, 1 ml (esta disolución
contenía por litro CuSO_{4}.5H_{2}O, 0,02 g;
MnSO_{4}.4H_{2}O, 0,1 g; ZnSO_{4}.7H_{2}O, 0,1 g;
CaCO_{3}, 1,8 g.
Cada uno de los 4 fermentadores se cargó con 250
ml de medio y se esterilizó por tratamiento en autoclave. El pH se
ajustó a 4,5 usando una disolución de hidróxido de amonio 7 molar,
la temperatura se fijó en 28ºC, el flujo de aire se fijó a 300
ml/minuto y la velocidad del agitador se fijó en 1200 rpm. Los
fermentadores fueron inoculados con células tomadas de placas de
agar (2% de agar) que comprendían el mismo medio que el descrito
anteriormente, excepto que la concentración de glucosa era 20
g/litro. Después de 22 horas de cultivo en los fermentadores, la
reacción de biorreducción se inició mediante la adición de (5S)
3-ceto-5,6-dihidroxihexanoato
de t-butilo; dos de los fermentadores se cargaron
con 3,75 ml cada uno y los otros dos se cargaron con 5 ml cada
uno.
La reacción continuó durante 78 horas más hasta
el 100% de conversión del substrato. Durante este periodo, el
cultivo se alimentó con una disolución al 50% de glucosa a una tasa
de 1-3 gramos de glucosa/litro de cultivo/hora para
mantener la viabilidad de las células y proporcionar una fuente de
poder reductor. Las reacciones fueron terminadas mediante la
retirada de las células por centrifugación. Al sobrenadante exento
de células recuperado se le añadió cloruro de sodio hasta una
concentración final de 20% p/v y la mezcla se extrajo tres veces con
un volumen igual de acetonitrilo. Los extractos de acetonitrilo
reunidos se secaron con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se
retiró a presión reducida en un evaporador rotatorio (temperatura
del baño de agua 45ºC) para dar un aceite amarillo pálido viscoso.
La identidad del producto de cada reacción se confirmó como (3R,5S)
3,5,6-trihidroxihexanoato de
t-butilo, y el exceso diastereomérico de cada una de
las muestras se da en la tabla presentada a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo ilustrativo
4
Se cultivó Pichia angusta NCYC R320
(depositada bajo las provisiones del Tratado de Budapest de fecha 18
de mayo de 1995) en un sistema multifermentador Braun Biostat Q en
el siguiente medio (que contenía, por litro): glucosa, 20 g; sulfato
de amonio, 10 g; extracto de levadura (Oxoid), 2 g;
MgSO_{4}.7H_{2}O, 1,2 g; KH_{2}PO_{4}, 0,69 g;
K_{2}SO_{4}, 0,21 g; FeSO_{4}.7H_{2}O, 0,05 g;
H_{3}PO_{4} (concentrado), 1 ml; agente antiespumante EEA 142
"foammaster", 0,5 ml; disolución de elementos traza, 1 ml
(esta disolución contenía por litro
Ca(CH_{3}CO_{2})_{2}, 2,85 g;
ZnSO_{4}.7H_{2}O, 0,1 g; MnSO_{4}.H_{2}O 0,075 g,
CuSO_{4}.5H_{2}O, 0,02 g; ácido sulfúrico (concentrado), 1
ml).
Un fermentador se cargó con 250 ml de medio y se
esterilizó por tratamiento en autoclave. El pH se ajustó a 5,0
usando una disolución de hidróxido de sodio 2 molar. La temperatura
se fijó en 28ºC, el flujo de aire se fijó a 250 ml minuto^{-1} y
la velocidad del agitador se fijó en 1200 rpm. El fermentador fue
inoculado con 2,5 ml de una suspensión de células en agua
desionizada estéril preparada a partir de una placa de agar de
Pichia angusta NCYC R320. Después de 17 horas de cultivo, la
biorreducción se inició mediante la adición de 6,36 g de
5(S)
3-ceto-5,6-dihidroxihexanoato
de t-butilo como una disolución acuosa. Al mismo
tiempo, se inició una alimentación de glucosa al fermentador a una
tasa de 2 g de glucosa L^{-1} h^{-1}.
La reacción continuó durante 78 horas más, punto
en el cual se hubo alcanzado una conversión del substrato de 96%.
El material de partida y el producto se detectaron por HPLC (columna
Hichrom S5 CN-250A, temperatura 35ºC, fase móvil:
TFA acuoso (0,1%):acetonitrilo 95:5, caudal 1 ml min^{-1}, volumen
de inyección 5 ml, detector de índices de refracción).
La reacción fue terminada mediante la retirada
de las células por centrifugación a 4000 x g durante 20 minutos. El
pH del sobrenadante exento de células recuperado se ajustó a 7,5
usando NaOH 2M. Se disolvió MgSO_{4}.1,6H_{2}O (15% p/v en base
a anhidro) en el sobrenadante exento de células y la disolución
resultante se extrajo dos veces con un volumen igual de
2-pentanona. Las fases de disolvente se recogieron y
el disolvente se retiró a presión reducida en un evaporador
rotatorio a 45ºC, dando un aceite viscoso naranja. Este se
redisolvió en 50 ml de 2-pentanona destilada, seca,
y de nuevo se retiró el disolvente por evaporación rotatoria para
proporcionar 3,5,6-trihidroxihexanoato de
t-butilo (5,08 g, 80% de rendimiento aislado).
El exceso diastereomérico se determinó como
sigue; una muestra de 3,5,6-trihidroxihexanoato de
t-butilo (30 mg) se derivatizó por reacción durante
al menos 10 minutos a temperatura ambiente en un exceso de anhídrido
trifluoroacético, el exceso de anhídrido se retiró bajo una
corriente de nitrógeno seco y el aceite residual se diluyó con
diclorometano (1 ml). La muestra se analizó usando una columna
Chiralcel Dex CB (25 metros) a una temperatura de 140ºC
(isotérmica). Los diastereómeros eluyeron a 14,4 minutos
(diastereómero 3R,5S) y 15,7 minutos (diastereómero 3S,5S). Se
encontró por este método que el exceso diastereomérico de la
muestra era 99,7%.
Claims (5)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (4)
que comprende la esterificación de
un compuesto de la fórmula
(2)
en presencia de un compuesto de la
fórmula R''-O-COR' y una enzima
lipasa o hidrolasa para formar de este modo el compuesto de la
fórmula
(4);
en la que
X representa un grupo enlazante hidrocarbilo
opcionalmente sustituido
R y R'' representan independientemente cada uno
un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, y
R' representa un hidrocarbilo opcionalmente
sustituido.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que R' representa un grupo alquilo opcionalmente
sustituido.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que R' es CH_{3}, R es
t-butilo y X es -CH_{2}-.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R'' es un grupo vinilo o
isopropenilo.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la enzima se selecciona del grupo
que consiste en lipasa pancreática porcina, lipasa de Candida
cylindracea, lipasa de Pseudomonas fluorescens, fracción
B de Candida antarctica y lipasa de Humicola
lanuginosa.
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