CN105503816B - 一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种固体(4R‑cis)‑6‑甲酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯的制备方法，属于医药化工领域。其包括如下步骤：(1)将化合物Ⅲ溶于甲醇和水的混合溶剂中，加碳酸钾水解，过滤除去碳酸钾，蒸除甲醇，加入有机溶剂，水洗后得到化合物Ⅱ的有机溶剂溶液；(2)加入TEMPO、溴化钾和碳酸氢钠，搅拌混合降温后，滴加次氯酸钠溶液，搅拌反应，反应毕,以硫代硫酸钠溶液淬灭、水洗、干燥、浓缩，得到化合物Ⅰ的粗品；(3)加入有机溶剂，加热溶解后，降温后搅拌析晶，过滤，得到化合物Ⅰ的固体结晶。本发明的制备方法，安全环保、操作简便、收率高、纯度高、易于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及降血脂药物瑞舒伐他汀钙合成中间体固体状态(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂药物瑞舒伐他汀钙的重要中间体，简称D7，CAS号：124752-23-4，分子式：C13H22O5，分子量：258.31，熔点：58-60℃。
瑞舒伐他汀钙是阿斯利康公司开发的一种新型的HMG-CoA还原酶抑制剂，其降血脂作用强，单独使用超过其它他汀类药物，被称为“超级他汀”。由于瑞舒伐他汀钙有降脂作用强、毒副作用小的优点，必将在降血脂药物中占据重要地位，因此，具有广阔的市场前景。
(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯作为合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体，已经有较多关于其合成方法的文献报道，一般由(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物Ⅲ所示)水解后得到(4R-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(化合物Ⅱ所示)，然后经氧化合成(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(化合物Ⅰ所示)。
化合物Ⅲ的结构式如下：
化合物Ⅱ的结构式如下：
化合物Ⅰ的结构式如下：
目前文献报道的化合物Ⅲ制备化合物Ⅱ的方法主要是使用碳酸钾/甲醇体系，如世界发明专利申请公开号为WO2003053950A1的《Process for the preparation ofoptically active 2-[6-(substituted alkyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetates fromchiral epoxybutanoates and vinylmagnesium bromide or chloride》、中国发明专利授权公告号为CN102180862B的《一种(4R-cis)-6-取代-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法》、美国发明专利申请公开号为US5594153A的《Process for thepreparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COAreductase inhibitors》，Reddy[1]等人发表的题为“An efficient industrial processfor the preparation of fluvastatin sodium”的文献、Fan[2]等人发表的题为“Ru-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of g-Heteroatom Substituted b-Keto Esters”的文献，但是这些文献或专利中没有报道化合物Ⅱ的纯度或者所得产物纯度低，需要进一步精制。
如专利WO2003053950A1只报道了收率为92％，没有报道产物纯度，专利US5594153A报道了产物纯度低，需要经过减压精馏后化合物Ⅱ纯度才能达到99％以上。
由于化合物Ⅰ纯度较高时(GC纯度大于98％)才能较容易的固化，所以制备化合物Ⅰ需要原料化合物Ⅱ具有较高的纯度，因此制备较高纯度的化合物Ⅱ对合成固体化合物Ⅰ十分重要。
文献报道的化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ的方法主要有Swern氧化法、TEMPO/NaBr/NaClO(或TCCA)氧化、TEMPO/CuCl/O2氧化、吡啶三氧化硫络合物氧化。目前文献报道的方法都有不足之处，方法条件较为苛刻或者所得产品为油状物，产品纯度低，不易保存。
如世界发明专利申请公开号为WO2005056004A1的《Preparat ion ofhypocholesterolemic and hypolipidemic N-alkyl pyrroles as HMGCo-A reductaseinhibitors》、中国发明专利申请公开号为CN1876644A的《一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法》、中国发明专利授权公告号为CN101386592B的《利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法》报道的Swern氧化法，使用二甲亚砜/草酰氯/三乙胺反应体系，需要-78℃低温和无水操作，反应条件苛刻，并且有二甲醚生成，有恶臭，不易除去，而且所得产物为油状，含有未除去的二甲亚砜，影响后续反应。
如世界发明专利申请公开号为WO20081059519A的《Process for thepreparation of 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-Nmethyl -sulfonylamino)-5-pyrimidinecarboxaldehyde and tert-butyl 2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-acetate,key intermediates of rosuvastatin》和中国发明专利申请公开号为CN102617540 A《(S)-3,6-二氧代-5,6-二羟基己酸叔丁酯的制备方法》的报道的吡啶三氧化硫络合物氧化法，吡啶三氧化硫络合物具有强腐蚀性，对生产设备的要求较高，并且遇水剧烈反应，水解成强酸性的吡啶盐，不利于设备的维护。
如中国发明专利申请公告号为CN101747313A的《(3R,5S)-3,5-二羟基-6-氧代己酸酯衍生物的制备方法》使用TEMPO/NaBr/TCCA方法，反应过程中生成盐酸，导致缩酮保护基容易水解掉，影响产物收率和纯度。
如美国发明专利申请公开号为US20060004200A1的《Chemoselective catalyticoxidative processes to produce aldehyde group-containing intermediates forrosuvas tatin preparation》、世界发明专利申请公开号为WO2011132172A1的《Processfor preparation of novel intermediates for rosuvastatin》、世界发明专利申请号为WO2011086584A2的《Process for preparation of rosuvas tatin calcium》、世界发明专利申请号为WO2010047296A的《Novel pyrimidine derivative and method forproducing HMG-CoA reductase inhibi tor intermediate》报道的TEMPO/NaBr/NaClO氧化，所得化合物Ⅰ纯度较低，状态为油状，剩余较多化合物Ⅱ，化合物Ⅰ和化合物Ⅱ不易分离，难以进行精制纯化，而且不易储存，容易变质。中国发明专利申请公告号为CN103502234A的《2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸叔丁酯的制造方法》报道了化合物Ⅰ的固体状态的合成方法，但是其所得产物纯度较低，水泵减压浓缩完毕后为油状，需要经过油泵减压抽干后才能固化，而且所得产物为黄白色固体，纯度只能达到大于98％的标准，产品含有较多杂质，影响合成瑞舒伐他汀钙的反应收率和纯度；中国发明专利申请公告号为CN104520294A的《结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯及其制备方法》报道了可以通过控制次氯酸钠的滴加速率得到较高纯度的化合物Ⅰ，但是需要快速倒入次氯酸钠才能得到高纯度和固体状态的化合物Ⅰ，快速倒入反应剧烈放热，反应温度难以控制，不利于操作的安全性，难以应用于工业化生产。
由于TEMPO/NaBr/NaClO氧化体系受pH影响较大，并且反应较快，pH变化也较快，因此控制体系pH的相对恒定十分重要。文献报道TEMPO/NaBr/NaClO氧化体系适用的pH范围为9～11，而次氯酸钠溶液的pH为13～14，现将次氯酸钠溶液的pH预先调节至9～11，并且在反应体系中加入一定量的碳酸氢钠调节pH，再滴加次氯酸钠溶液，反应体系的pH就较容易的控制，而且反应温和，原料剩余较少，得到产品为固体状态。
所得粗品化合物Ⅰ为蜡状固体，含有一些杂质(包括催化剂TEMPO)和原料，需要重结晶精制，否则影响储存和后续反应。采用一些极性较小的溶剂重结晶可以将纯度提高至99.5％以上，另外，需要控制重结晶溶剂和粗品中的水含量，否者影响析晶。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。本发明的制备方法，安全环保、操作简便、收率高、纯度高、易于规模化生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物Ⅲ溶于甲醇和水的混合溶剂中，加碳酸钾进行水解反应，反应毕，过滤除去碳酸钾，蒸除甲醇，然后加入有机溶剂溶解，水洗后，得到化合物Ⅱ的有机溶剂溶液；
化合物Ⅲ的结构式如下：
化合物Ⅱ的结构式如下：
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的有机溶剂溶液，加入TEMPO、溴化钾和碳酸氢钠，搅拌混合降温后，滴加预先调节pH 9～11的次氯酸钠溶液，滴毕，搅拌进行氧化反应，反应毕，以质量百分比浓度为10％的硫代硫酸钠水溶液淬灭，经过水洗、干燥、浓缩后，得到化合物Ⅰ的粗品；
化合物Ⅰ的结构式如下：
(3)将步骤(2)所得化合物Ⅰ的粗品中，加入有机溶剂，加热溶解后，降温后搅拌析晶，过滤，得到化合物Ⅰ的固体结晶，即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，步骤(1)中，所述甲醇与水的质量比为10:1～500:1，所述甲醇与化合物Ⅲ的质量比为6:1～10:1，所述碳酸钾与化合物Ⅲ的摩尔比为0.2:1～2:1，所述水解反应的温度为0～40℃，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯中的一种，所述有机溶剂与化合物Ⅲ的质量比为8:1～15:1。
进一步，所述甲醇与水的质量比为20:1～100:1，所述甲醇与化合物Ⅲ的质量比为8:1，所述碳酸钾与化合物Ⅲ的投料摩尔比为0.5:1～1:1，所述水解反应的温度为15～30℃，所述有机溶剂为二氯甲烷，所述有机溶剂与化合物Ⅲ的质量比为10:1。
进一步，步骤(2)中，所述TEMPO与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.001:1～0.02:1，所述溴化钾与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.05:1～0.2:1，所述碳酸氢钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.5:1～10:1，所述滴加次氯酸钠时体系温度为-30～-5℃，所述反应温度为-5～5℃，所述预先调节pH 9～11的次氯酸钠溶液为使用质量百分比浓度为5％的无机酸、有机酸或盐水溶液中的一种调节工业次氯酸钠溶液至pH 9～11，所述次氯酸钠溶液中的次氯酸钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为1.2:1～1.5:1，所述硫代硫酸钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.5:1～1:1。
进一步，所述TEMPO与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.005:1，所述溴化钾与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.1:1，所述碳酸氢钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～5:1，所述滴加次氯酸钠时体系温度为-15℃，所述反应温度为0℃，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸中的一种，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、丙二酸、苯甲酸中的一种，所述盐为氯化铵、碳酸氢钠、草酸铵、乙酸钠、硫酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸氢钾中的一种。
进一步，步骤(3)中，所述有机溶剂为正己烷、石油醚、正庚烷中的一种，所述有机溶剂与化合物Ⅰ粗品的质量比为0.8:1～2:1，所述加热温度为35～50℃，所述降温温度为-30～-15℃，所述搅拌析晶时间为1～3h。
进一步，所述有机溶剂与化合物Ⅰ粗品的质量比为1.2:1，所述降温的温度为-25～-20℃。
术语：
“TEMPO”，指的是2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy，2,2,6,6-四甲基哌啶氮-氧化物。
“DMSO”，指的是二甲基亚砜。
“TCCA”，指的是三氯异氰脲酸。
本发明的有益效果是：
1.本发明在水解反应中使用甲醇和水的混合溶剂，所得化合物Ⅱ的纯度高，GC纯度大于99％，合成的化合物Ⅰ粗品纯度大于98％，容易固化，而如果只使用甲醇为溶剂所得化合物Ⅱ的纯度为95～97％，用于合成所得化合物Ⅰ粗品纯度不能达到98％以上，所得粗品很难固化，使用有机溶剂结晶也不能析出固体。故高纯度的化合物Ⅱ是制备固体状态的化合物Ⅰ有力保障。
2.本发明制备的化合物Ⅱ的溶液直接用于下一步氧化反应，避免了蒸除溶剂的操作，简便了操作，节省了工时，降低了成本。
3.中国发明专利申请公告号为CN104520294A的《结晶2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯及其制备方法》报道了通过快速加入次氯酸钠溶液得到固体状态的化合物Ⅰ方法，由于反应为放热反应，快速加入次氯酸钠放热反应剧烈，反应温度较难控制，有安全隐患，本发明使用已经调节至一定pH的次氯酸钠溶液，采用滴加的方式反应，对于反应体系的pH和反应温度更容易控制，生成的杂质较少，原料剩余少，所得化合物Ⅰ纯度高，为固体状态，本发明的方法具有反应温和、安全环保、操作方便、收率高、纯度高、利于工业化生产等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
本实施例的固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将60.0g(0.198mol)化合物Ⅲ溶于360.0g甲醇和36.0g水的混合溶剂中，加5.5g(0.0396mol)碳酸钾，于0℃搅拌进行水解反应，GC跟踪反应，反应毕(化合物Ⅲ小于＜0.1％)，过滤除去碳酸钾，以20g甲醇淋洗滤饼，旋蒸(45℃，-0.09Mpa)除去滤液中的甲醇，然后加入480g甲苯溶解，200g×3水洗后，得到化合物Ⅱ的甲苯溶液，为淡黄色澄清溶液，GC纯度99.3％，直接用于下一步氧化反应；
化合物Ⅲ的结构式如下：
化合物Ⅱ的结构式如下：
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的甲苯溶液，加入0.031g(0.198mmol)TEMPO、1.18g(0.0099mol)溴化钾和8.31g(0.099mol)碳酸氢钠，搅拌混合降温至-30℃，滴加预先调节pH至9的次氯酸钠溶液(175.9g(0.238mol)次氯酸钠溶液(含量10.9％)以质量百分比浓度为5％的盐酸调节pH至9)，控制反应液温度＜0℃，滴毕，-5℃搅拌进行反应，GC跟踪反应，反应毕(化合物Ⅲ小于＜0.2％)，加入质量百分比浓度为10％硫代硫酸钠水溶液156.5g搅拌淬灭反应，分液后所得有机相，以300g×2水洗，得到淡黄色澄清溶液，加入50g无水硫酸钠干燥，过滤，以20g甲苯洗涤滤饼，旋蒸(65℃，-0.09Mpa)除溶剂得到淡黄色固体43.7g，收率85.5％，GC纯度98.3％，即为化合物Ⅰ的粗品；
化合物Ⅰ的结构式如下：
(3)将步骤(2)所得43.7g化合物Ⅰ的粗品中，加入35.0g石油醚，加热至35℃溶解后，降温至-30℃后搅拌析晶1h，过滤，得到化合物Ⅰ的白色固体结晶37.5g，收率85.9％，GC纯度99.56％，即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
实施例2
本实施例的固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将60.0g(0.198mol)化合物Ⅲ溶于480.0g甲醇和24.0g的混合溶剂中，加13.7g(0.0991mol)碳酸钾，于15℃搅拌进行水解反应，GC跟踪反应，反应毕(化合物Ⅲ小于＜0.1％)，过滤除去碳酸钾，以20g甲醇淋洗滤饼，旋蒸(45℃，-0.09Mpa)除去滤液中的甲醇，然后加入600g二氯甲烷溶解，200g×3水洗后，得到化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，为淡黄色澄清溶液，GC纯度99.5％，直接用于下一步氧化反应；
化合物Ⅲ的结构式如下：
化合物Ⅱ的结构式如下：
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，加入0.15g(0.99mmol)TEMPO、2.36g(0.0198mol)溴化钾和16.6g(0.198mol)碳酸氢钠，搅拌混合降温后至-15℃，滴加预先调节pH至10的次氯酸钠溶液(175.9g(0.238mol)次氯酸钠溶液(含量10.9％)以质量百分比浓度为5％的硫酸调节pH至10)，控制反应液温度＜0℃，滴毕，0℃搅拌进行反应，GC跟踪反应，反应毕(化合物Ⅲ小于＜0.2％)，加入质量百分比浓度为10％硫代硫酸钠水溶液156.5g搅拌淬灭反应，分液后所得有机相，以300g×2水洗,得到淡黄色澄清溶液，加入50g无水硫酸钠干燥，过滤，以20g二氯甲烷洗涤滤饼，旋蒸(40℃，-0.09Mpa)除溶剂得到淡黄色固体46.0g，收率90.1％，GC纯度98.7％，即为化合物Ⅰ的粗品；
化合物Ⅰ的结构式如下：
(3)将步骤(2)所得46.0g化合物Ⅰ的粗品中，加入55.2g正己烷，加热至35℃溶解后，降温至-25℃后搅拌析晶1h，过滤，得到化合物Ⅰ的白色固体结晶39.8g，收率86.5％，GC纯度99.72％，即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
实施例3
本实施例的固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将60.0g(0.198mol)化合物Ⅲ化合物Ⅲ溶于溶于480.0g甲醇和4.8g的混合溶剂中，加27.4g(0.198mol)碳酸钾，于30℃搅拌进行水解反应，GC跟踪反应，反应毕(化合物Ⅲ小于＜0.1％)，过滤除去碳酸钾，以20g甲醇淋洗滤饼，蒸除所得滤液的甲醇，然后加入600g二氯甲烷溶解，200g×3水洗后，得到化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，GC纯度99.4％，直接用于下一步氧化反应；
化合物Ⅲ的结构式如下：
化合物Ⅱ的结构式如下：
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的有机溶剂溶液，加入0.15g(0.99mmol)TEMPO、2.36g(0.0198mol)溴化钾和83.2g(0.990mol)碳酸氢钠，搅拌混合降温至-5℃后，滴加预先调节pH至10的次氯酸钠溶液(202.8g(0.297mol)次氯酸钠溶液(含量10.9％)以质量百分比浓度为5％的乙酸调节pH至10)，控制反应液温度＜0℃，滴毕，0℃搅拌进行反应，GC跟踪反应，反应毕(化合物Ⅲ小于＜0.2％)，以质量百分比浓度为10％硫代硫酸钠水溶液313.0g搅拌淬灭反应，分液后所得有机相，以300g×2水洗，得到淡黄色澄清溶液，加入50g无水硫酸钠干燥，过滤，以20g二氯甲烷洗涤滤饼，旋蒸(40℃，-0.09Mpa)除溶剂得到淡黄色固体43.8g，收率85.7％，GC纯度98.5％，即为化合物Ⅰ的粗品；；
化合物Ⅰ的结构式如下：
(3)将步骤(2)所得43.8g化合物Ⅰ的粗品中，加入52.6g正庚烷，加热至50℃溶解后，降温至-20℃后搅拌析晶3h，过滤，得到化合物Ⅰ的白色固体结晶36.0g，收率82.3％，GC纯度99.67％，即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
实施例4
本实施例的固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将60.0g(0.198mol)化合物Ⅲ化合物Ⅲ溶于溶于600.0g甲醇和1.2g的混合溶剂中，加54.7g(0.396mol)碳酸钾，于40℃搅拌进行水解反应，GC跟踪反应，反应毕(化合物Ⅲ小于＜0.1％)，过滤除去碳酸钾，以20g甲醇淋洗滤饼，蒸除所得滤液的甲醇，然后加入900g乙酸乙酯溶解，200g×3水洗后，得到化合物Ⅱ的乙酸乙酯溶液，GC纯度99.1％，直接用于下一步氧化反应；
化合物Ⅲ的结构式如下：
化合物Ⅱ的结构式如下：
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的乙酸乙酯溶液，加入0.62g(3.96mmol)TEMPO、4.71g(0.0396mol)溴化钾和166.3g(1.98mol)碳酸氢钠，搅拌混合降温后至-5℃，滴加预先调节pH至11的次氯酸钠溶液(202.8g(0.297mol)次氯酸钠溶液(含量10.9％)以质量百分比浓度为5％的氯化铵水溶液调节pH至11)，控制反应液温度＜0℃，滴毕，5℃搅拌进行反应，GC跟踪反应，反应毕(化合物Ⅲ小于＜0.2％)，加入质量百分比浓度为10％硫代硫酸钠水313.0g溶液搅拌淬灭反应，分液后所得有机相，以300g×2水洗，得到淡黄色澄清溶液，加入50g无水硫酸钠干燥，过滤，以20g乙酸乙酯洗涤滤饼，旋蒸(65℃，-0.09Mpa)除溶剂得到淡黄色固体42.1g，收率82.3％，GC纯度98.2％，即为化合物Ⅰ的粗品；
化合物Ⅰ的结构式如下：
(3)将步骤(2)所得42.1g化合物Ⅰ的粗品中，加入84.2g石油醚，加热至50℃溶解后，降温至-15℃后搅拌析晶3h，过滤，得到化合物Ⅰ的白色固体结晶31.1g，收率73.8％，GC纯度99.65％，即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
参考文献：
[1]Reddy,M.S.N.et al.An efficient industrial process for thepreparation of fluvastatin sodium,Oriental Journal of Chemistry,24(1),167-174.
[2]Fan，Weizheng et al.Ru-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of g-Heteroatom Substituted b-Keto Es ters,Journal of Organic Chemistry,76(22),9444-9451,2011.
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将化合物Ⅲ溶于甲醇和水的混合溶剂中，加碳酸钾进行水解反应，反应毕，过滤除去碳酸钾，蒸除甲醇，然后加入有机溶剂溶解，水洗后，得到化合物Ⅱ的有机溶剂溶液；所述甲醇与水的质量比为10:1～500:1，所述甲醇与化合物Ⅲ的质量比为6:1～10:1，所述碳酸钾与化合物Ⅲ的摩尔比为0.2:1～2:1，所述水解反应的温度为0～40℃，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯中的一种，所述有机溶剂与化合物Ⅲ的质量比为8:1～15:1；
化合物Ⅲ的结构式如下：
化合物Ⅱ的结构式如下：
(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ的有机溶剂溶液，加入TEMPO、溴化钾和碳酸氢钠，搅拌混合降温后，滴加预先调节pH 9～11的次氯酸钠溶液，滴毕，搅拌进行氧化反应，反应毕，以质量百分比浓度为10％的硫代硫酸钠水溶液淬灭，经过水洗、干燥、浓缩后，得到化合物Ⅰ的粗品；
化合物Ⅰ的结构式如下：
(3)将步骤(2)所得化合物Ⅰ的粗品中，加入有机溶剂，加热溶解后，降温后搅拌析晶，过滤，得到化合物Ⅰ的固体结晶，即为所述(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲醇与水的质量比为20:1～100:1，所述甲醇与化合物Ⅲ的质量比为8:1，所述碳酸钾与化合物Ⅲ的投料摩尔比为0.5:1～1:1，所述水解反应的温度为15～30℃，所述有机溶剂为二氯甲烷，所述有机溶剂与化合物Ⅲ的质量比为10:1。
3.根据权利要求1所述的一种固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述TEMPO与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.001:1～0.02:1，所述溴化钾与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.05:1～0.2:1，所述碳酸氢钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.5:1～10:1，所述滴加次氯酸钠时体系温度为-30～-5℃，所述反应温度为-5～5℃，所述预先调节pH 9～11的次氯酸钠溶液为使用质量百分比浓度为5％的无机酸、有机酸或盐水溶液中的一种调节工业次氯酸钠溶液至pH9～11，所述次氯酸钠溶液中的次氯酸钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为1.2:1～1.5:1，所述硫代硫酸钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.5:1～1:1。
4.根据权利要求3所述的一种固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述TEMPO与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.005:1，所述溴化钾与所述化合物Ⅱ的摩尔比为0.1:1，所述碳酸氢钠与所述化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～5:1，所述滴加次氯酸钠时体系温度为-15℃，所述反应温度为0℃，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸中的一种，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、丙二酸、苯甲酸中的一种，所述盐为氯化铵、碳酸氢钠、草酸铵、乙酸钠、硫酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸氢钾中的一种。
5.根据权利要求1至4任一项所述的一种固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为正己烷、石油醚、正庚烷中的一种，所述有机溶剂与化合物Ⅰ粗品的质量比为0.8:1～2:1，所述加热温度为35～50℃，所述降温温度为-30～-15℃，所述搅拌析晶时间为1～3h。
6.根据权利要求5所述的一种固体(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与化合物Ⅰ粗品的质量比为1.2:1，所述降温的温度为-25～-20℃。
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