NL1015744C2 - Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. - Google Patents

Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1015744C2
NL1015744C2 NL1015744A NL1015744A NL1015744C2 NL 1015744 C2 NL1015744 C2 NL 1015744C2 NL 1015744 A NL1015744 A NL 1015744A NL 1015744 A NL1015744 A NL 1015744A NL 1015744 C2 NL1015744 C2 NL 1015744C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
substituted
acetic acid
dioxan
group
Prior art date
Application number
NL1015744A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Mink
Jacob Hermanus Matthe Kooistra
Hubertus Josephus Mari Zeegers
Joannes Maria Cornelis Mulders
Original Assignee
Dsm Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NL1015744A priority Critical patent/NL1015744C2/nl
Application filed by Dsm Nv filed Critical Dsm Nv
Priority to KR1020077027471A priority patent/KR20070121063A/ko
Priority to KR1020027017684A priority patent/KR100865016B1/ko
Priority to PL359332A priority patent/PL207115B1/pl
Priority to US10/333,351 priority patent/US6870059B2/en
Priority to EP01953373A priority patent/EP1317440B1/en
Priority to DK01953373T priority patent/DK1317440T3/da
Priority to KR1020087019878A priority patent/KR20080078925A/ko
Priority to DE60123444T priority patent/DE60123444T2/de
Priority to SK35-2003A priority patent/SK287755B6/sk
Priority to RU2003104825/04A priority patent/RU2266903C2/ru
Priority to PCT/NL2001/000535 priority patent/WO2002006266A1/en
Priority to CN01812999A priority patent/CN1443183A/zh
Priority to AT01953373T priority patent/ATE340790T1/de
Priority to CN2007101118797A priority patent/CN101081842B/zh
Priority to CNB2005100657442A priority patent/CN100378091C/zh
Priority to BR0112535-4A priority patent/BR0112535A/pt
Priority to MXPA03000498A priority patent/MXPA03000498A/es
Priority to ES01953373T priority patent/ES2272506T3/es
Priority to CZ20030163A priority patent/CZ302718B6/cs
Priority to EP06010837A priority patent/EP1700854B1/en
Priority to JP2002512170A priority patent/JP5006499B2/ja
Priority to CA002415963A priority patent/CA2415963C/en
Priority to AU7583001A priority patent/AU7583001A/xx
Priority to SK123-2010A priority patent/SK287756B6/sk
Priority to AU2001275830A priority patent/AU2001275830B2/en
Priority to ES06010837T priority patent/ES2387313T3/es
Priority to PT01953373T priority patent/PT1317440E/pt
Priority to IL15398001A priority patent/IL153980A0/xx
Priority to HU0303166A priority patent/HUP0303166A3/hu
Priority to EEP200300024A priority patent/EE200300024A/xx
Priority to NZ523703A priority patent/NZ523703A/en
Priority to UA2003010456A priority patent/UA77944C2/uk
Publication of NL1015744C2 publication Critical patent/NL1015744C2/nl
Application granted granted Critical
Priority to NO20030025A priority patent/NO328935B1/no
Priority to IS6680A priority patent/IS2386B/is
Priority to IL153980A priority patent/IL153980A/en
Priority to ZA200300478A priority patent/ZA200300478B/en
Priority to US11/053,090 priority patent/US7642363B2/en
Priority to IL177824A priority patent/IL177824A0/en
Priority to CY20061101848T priority patent/CY1105881T1/el
Priority to HK07102328.2A priority patent/HK1097260A1/xx
Priority to IS8690A priority patent/IS8690A/is
Priority to US12/625,156 priority patent/US7989643B2/en
Priority to US13/166,607 priority patent/US20110251406A1/en
Priority to JP2011267056A priority patent/JP2012111757A/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN 2-(6-GESUBSTITUEERDE-11 3-DIOXAN-4-YL) AZIJNZUURDERIVATEN 5
De uitvinding betreft een werkwij ze voor de bereiding van een 2-(6-gesubstitueerde-l,3-dioxan-4-yl)azijnzuurderivaat met formule 1
Rtv/¾ O Ό 0 (1) 10 waarbij X staat voor een leaving groep, en Ri, R2 en R3 elk onafhankelijk staat voor een 1-3C alkylgroep, uitgaande van een verbinding met formule 2 χ/γ°γ° v 15 waarin X als boven gedefinieerd is, met behulp van een geschikt acetaliseringsmiddel, in aanwezigheid van een zure katalysator.
20 De uitvinding betreft tevens de nieuwe verbindingen met formule 1, alsmede daaruit te verkrijgen zouten en zuren met formule 3 ' 0 - 2 -
Rk /¾ Λο o xvA^LA0V (3) 5 waarin X, Ri en R2 de betekenis hebben zoals hierboven aangegeven en waarin Y staat voor een (aard)alkali-metaal of een al dan niet gesubstitueerde ammoniumgroep of staat voor waterstof.
Aanvraagster heeft verrassenderwijze 10 gevonden dat het mogelijk is om selectief en met hoge opbrengst het 2-(6-gesubstitueerde 1,3-dioxan-4-yl)-azijnzuurderivaat te verkrijgen uit de overeenkomstige verbinding met formule (2), waarbij onder milde condities deze relatief weinig stabiele producten 15 kunnen worden bereid. Dit is des te interessanter omdat hierdoor een eenvoudige route mogelijk wordt via het overeenkomstige zout, de overeenkomstige t-butylester, en de 2-hydroxymethyl gesubstitueerde verbinding als tussenproducten in de bereiding van HMG-CoA reductase 20 inhibitors. De omzetting verloopt eventueel (afhankelijk van de gekozen reactiecondities) via een intermediair zout of ester waarbij de ring in de verbinding volgens formule (2) is geopend.
De werkwij ze volgens de uitvinding heeft 25 als bijkomend voordeel dat zowel de uitgangsverbinding met formule (2) als de producten met formule 3, kristallijne verbindingen zijn die daardoor goed (chemisch en stereochemisch) met hoge zuiverheid te verkrijgen zijn. Dit is in het bijzonder van belang
V
- 3 - gezien de beoogde farmaceutische toepassing. Voor de beoogde toepassing is met name het (4R,6S)-2-(6-gesubstitueerd-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaat van belang, dat verkregen kan worden uit het 5 overeenkomstige 6-gesubstitueerde-2,4,6-trideoxy-D- erythrohexose. De van het (4R,6S)-2-(6-gesubstitueerde- 1,3-dioxan-4-yl)azijnzuurderivaat met formule 1 afgeleide producten met formule 3 kunnen volgens de uitvinding worden bereid met een enantiomere overmaat 10 (e.e.) van meer dan 95%, in het bijzonder meer dan 99,5% en met een diastereomere overmaat (d.e.) van meer dan 90%, in het bijzonder meer dan 99,5%.
Geschikte leaving groepen X die kunnen worden toegepast in de werkwijze volgens de uitvinding 15 zijn bijvoorbeeld halogenen, in het bijzonder Cl, Br of I; tosylaatgroepen; mesylaatgroepen; acyloxygroepen, in het bijzonder acetoxy en benzoyloxygroepen; een aryloxy, in het bijzonder benzyloxy-, of een nitro gesubstitueerde benzeensufonylgroep. Om praktische 20 redenen wordt bij voorkeur Cl als leaving groep gekozen.
De groepen Rlf R2 en R3 staan elk afzonderlijk voor een 1-3C alkylgroep, bij voorkeur methyl of ethyl. De meeste voorkeur heeft in de 25 praktijk Ri = R2 = R3 = methyl.
Geschikte acetaliseringsmiddelen die kunnen worden toegepast in de werkwijze volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld dialkoxypropaan verbindingen, waarbij de alkoxygroepen elk bij voorkeur 1-3 C-atomen hebben, 30 bij voorkeur 2,2-dimethoxypropaan of 2,2-diethoxypropaan; alkoxypropeen, waarbij de alkoxygroep bij voorkeur 1-3 C-atomen heeft, bij j
* * J
- 4 - voorkeur 2-methoxypropeen of 2-ethoxypropeen. De meeste voorkeur gaat uit naar 2,2-dimethoxypropaan. Eventueel kan dit in situ worden gevormd uit aceton en methanol, bij voorkeur onder verwijdering van water.
5 Als zure katalysator kunnen worden toegepast de bekende zure katalysatoren voor acetaliseringsreacties, bij voorkeur niet nucleofiele sterke zuren, bijvoorbeeld sulfonzuren, in het bijzonder p-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur of 10 camfersulfonzuur; anorganische zuren met een niet nucleofiel anion, bijvoorbeeld zwavelzuur, fosforzuur: zure ionenwisselaars, bijvoorbeeld DOWEX; of vaste zuren, bijvoorbeeld de zogenaamde heteropolyzuren.
De acetalisering kan worden uitgevoerd 15 zonder gebruik te maken van een apart oplosmiddel; desgewenst kan de reactie ook worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel. Geschikte organische oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld ketonen, in het bijzonder aceton, koolwaterstoffen, in het bijzonder 20 aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld tolueen, gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld methyleenchloride.
De temperatuur waarbij de acetylerings-reactie wordt uitgevoerd ligt bij voorkeur tussen -20°C 25 en 60°C, in het bijzonder tussen 0°C en 30°C. De acetyleringsreactie wordt bij voorkeur uitgevoerd onder inerte atmosfeer.
De molaire verhouding van acetylerings-middel tot uitgangsverbinding met formule (2) ligt bij 30 voorkeur tussen 1:1 en 20:1, in het bijzonder tussen 3:1 en 5:1.
De molaire verhouding van zure katalysator 0 1 7 7 . Λ - 5 - tot uitgangsverbinding met formule (2) ligt bij j voorkeur tussen 1:1 en 0,001:1, in het bijzonder tussen 0,01:1 en 0,05:1.
Het verkregen 2-(6-gesubstitueerde-5 1,3-dioxan-4-yl)azijnzuurderivaat kan vervolgens worden gehydrolyseerd in aanwezigheid van een base en water tot het overeenkomstige zout met formule 3
Rk/R2 /\ o (3) 10 waarin Y staat voor een alkalimetaal, een aardalkalimetaal, of een al dan niet gesubstitueerde ammoniumgroep, bij voorkeur Na, Ca of een tetraalkyl-ammoniumverbinding. Eventueel wordt de hydrolyse 15 gevolgd door omzetting tot het azijnzuur volgens formule 3 met Y=H.
De hydrolyse van de verbinding met formule (3) wordt bij voorkeur uitgevoerd met ten minste 1 equivalent base, in het bijzonder 1-1,5 equivalent base 20 ten opzichte van de verbinding met formule (3). Een grotere overmaat is in principe wel mogelijk maar biedt in de praktijk meestal geen voordelen.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20°C en 60°C, in het 25 bijzonder tussen 0°C en 30°C.
De hydrolyse kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd in water, een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een alcohol, in het bijzonder methanol of ethanol, een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld *- * S C > - 6 - tolueen, of een keton, in het bijzonder aceton of methylisobutylketon (MIBK), of een mengsel van een organisch oplosmiddel en water.
De hydrolyse kan ook enzymatisch worden 5 uitgevoerd, waarbij eventueel selectief het gewenste diastereomeer wordt gehydrolyseerd.
Geschikte enzymen die kunnen worden toegepast in de werkwijze volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld enzymen met lipase of esterase activiteit, 10 bijvoorbeeld enzymen afkomstig van Pseudomonas, in het bijzonder Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi; Burkholderia, bijvoorbeeld Burkholderia cepacia; Chromobacterium, in het bijzonder Chromobacterium viscosum; Bacillus, in het bijzonder Bacillus 15 thermocatenulatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, in het bijzonder Alcaligenes faecalis; Aspergillus, in het bijzonder Aspergillus niger; Candida, in het bijzonder Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum, in het 20 bijzonder Geotrichum candidum; Humicola, in het bijzonder Humicola lanuginosa; Penicillium, in het bijzonder Penicillium cyclopium, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, in het bijzonder Rhizomucor javanicus, Rhizomucor miehei; 25 Mucor, in het bijzonder Mucor javanicus; Rhizopus, in het bijzonder Rhizopus oryzae, Rhizopus arhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus japonicus, Rhizopus javanicus; Porcine pancreas lipase, Wheat germ lipase, Bovine pancreas lipase, Pig liver esterase. Bij 30 voorkeur wordt een enzym afkomstig van Pseudomonas cepacia, Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, Porcine pancreas, Rhizomucor miehei, Humicola lanuginosa, - 7 -
Candida rugosa of Candida antarctica of subtilisine toegepast. Indien een enantioselectief enzym wordt gebruikt, wordt zelfs een verdere enantiomeer verrijking gerealiseerd tijdens de hydrolyse.
5 Dergelijke enzymen zijn via algemeen bekende technologieën verkrijgbaar. Veel enzymen worden op technische schaal geproduceerd en zijn commercieel verkrijgbaar.
De verkregen zouten (zuren) zijn nieuw. De 10 uitvinding betreft derhalve tevens deze producten met formule 3
Rk/R2 /\ o νλΛΛον ,3) 15 waarin X staat voor een halogeen, in het bijzonder Cl, Br of I, een tosylaat- of mesylaatgroep, een acyloxygroep met 3-10 C-atomen, of een nitrogesubstitueerde benzeen sulfonylgroep en Y staat voor H, een (aard)alkalimetaal, of een al dan niet 20 gesubstitueerde ammoniumgroep.
Het verkregen zout met formule 3 kan vervolgens worden omgezet in de overeenkomstige t-butylester (formule la met R3 = t-butyl), op op zich bekende wijze.
25 0(5 7 4 4 - 8 - RK /R2 Λο o (1a)
In de werkwij ze volgens de uitvinding kan 5 de verbinding met formule (3) bijvoorbeeld worden veresterd tot de overeenkomstige tert-butylester met behulp van de volgende in de literatuur beschreven methoden: reactie met isobuteen en sterk zuur 10 bijvoorbeeld paratolueensulfonzuur (pTS), zwavelzuur of een sterk zure ionenwisselaar (US-A-3325466); reactie via het zuurchloride en t-butanol, waarbij het zuurchloride wordt bereid met behulp van bijvoorbeeld S0C12, POCI3, (COCl)2 onder invloed van een 15 base, bijvoorbeeld Et3N, dimethylaminopyridine (DMAP) en gekatalyseerd door bijvoorbeeld dimethylformamide (DMF) (J. Org. Chem. 35 2429 (1970)); reactie via het zuurchloride met Li-t-butanolaat (Org. Synth. 51 96 (1971)); 20 omestering met t-butylacetaat onder invloed van een sterk zuur (Z. Chem. 12(7) 264 (1972)); reactie van het zout met t-butylbromide, bij voorkeur in DMF, dimethylaceetamide (DMAA), 1-methyl-2-pyrrolidinon (NMP) en met gebruik van een 25 fasetransferkatalysator (PTC) (Tetr. Let. 34 (46) 7409 (1993)); reactie van het zuur met t-butanol, 1/3- * t - 9 - dicyclohexylcarbodiimide (DCC) en DMAP (Synth. Comm. 9, 542 (1979)); reactie van het zuur met t-butyl-trichlooraceetamidaat (Tetr. Let. 39, 1557 (1998)); 5 reactie van het zout met carboxyldiimida- zool (CDI) en t-butanol; reactie van het zuur met pivaloylchloride en t-butanol onder invloed van DMAP of N-methyl-morfoline (NMM) (Buil. Chem. Soc. Japan 52 (7) 1989 10 (1979)); reactie van het zout met di-tert-butyl-dicarbonaat, DMAP en t-butanol (Synthesis 1063 (1994)); reactie van het zuur met cyanuurchloride en pyridine of triethylamine (Org Process R&D 3, 172 15 (1999); Heterocycles 31 11, 2055 (1990)).
De verkregen t-butylester van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl)azijnzuur kan vervolgens worden omgezet in de 2-(6-hydroxymethyl- 1.3- dioxan-4-yl)azijnzuur, bijvoorbeeld zoals 20 beschreven in US-A-5594153 of in WO-A-200008011, via omzetting naar een verbinding met formule la met R3 = t-butyl en X * een acyloxy, bijvoorbeeld een acetoxygroep, gevolgd door vervanging van de acyloxygroep, op overigens algemeen bekende wijze door 25 een hydroxylgroep.
De t-butylester van 2-(6-hydroxymethyl- 1.3- dioxan-4-yl)azijnzuur is een gewenst tussenproduct in de bereiding van diverse statines, bijvoorbeeld ZD-4522 zoals beschreven in Drugs of the future, 30 (1999), 24(5), 511-513 van M. Watanabe et al., Bioorg.
& Med. Chem. (1997), 5(2), 437-444. De uitvinding voorziet derhalve in een nieuwe, interessante route - 10 - naar deze tussenproducten en naar de eindproducten, in het bijzonder statines.
De uitgangsverbindingen met formule 2 kunnen bijvoorbeeld worden verkregen zoals beschreven 5 in WO-A-96/31615.
De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, zonder evenwel daardoor te worden beperkt.
10 Voorbeeld I
Bereiding van (4R,6R)-4-hydroxy-6-chloormethyl-tetrahy-dropyran-2-on (Verbinding II; vallend onder formule 2) 2,1 ml broom werd bij kamertemperatuur in 45 minuten gedoseerd aan een mengsel van 6,7 g 15 (40 mmol) 6-chloor-2,4,6-trideoxy-D-erythro-hexose (verbinding I; bereid volgens de methode beschreven in WO-A-96/31615) en 6,7 g natrium bicarbonaat in 40 ml methyleenchloride en 10 ml water. Er ontweek C02-gas, terwijl de pH op 5 bleef. Na 1 uur naroeren was volgens 20 gas-vloeistof-chromatografie (GLC) de uitgangsstof volledig omgezet. De overmaat broom werd geneutraliseerd met vast Na2S203. Na fasenscheiding werd de waterfase geëxtraheerd met 2 keer 100 ml ethylacetaat. De gecombineerde organische fasen werden 25 gedroogd op Na2S04 en gefiltreerd. Na indampen met behulp van rotavap werd 5,5 g gele olie verkregen (82% opbrengst van de verbinding met formule (2) met X = Cl ten opzichte van verbinding I).
XH NMR (200 MHz, CDC13) : 30 δ 1,8-2,1 (m, 2H) ,· 2,6-2,7 (m, 2H) ; 3,5-3,8 (m, 2H (CH2C1) ) ; 4,4 (m, 1H) ; 4.9 (m, 1H) .
1 0 ό V i.
- 11 -
Voorbeeld II
Bereiding van (4R-cis)-6-(chloormethyl)-2,2-dimethyl- 1,3-dioxan-4-yl azijnzuur methylester (verbinding III) 5,5 g verbinding II zoals verkregen in 5 voorbeeld I werd toegevoegd aan 20 ml commerciële dimethoxypropaan en 100 mg p-tolueensulfonzuur monohydraat bij kamertemperatuur. Na 1 uur naroeren bij kamertemperatuur gaf GLC-analyse volledige omzetting aan en was een heldere oplossing ontstaan. Na toevoegen 10 van 500 mg NaHC03 werd 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Na filtratie en indampen met behulp van een rotavap werd 7,1 g verbinding III verkregen als lichtgele olie (91% ten opzichte van verbinding II).
ΧΗ NMR (200 MHz, CDCI3) : 15 5 1,25 (dt, 1H); 1,40 (s, 3H); 1,47 (s, 3H) ; 1,79 (dt, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,58 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,35 (m, 1H).
20 Voorbeeld III
(4R-cis)-(6-chloormethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl-azijnzuur, natriumzout (verbinding IV) 55 g (233 mmol) verbinding III werd toegevoegd aan 200 ml water. Bij kamertemperatuur werd 25 20 g van een 50% NaOH oplossing in water in 2 uur toegedruppeld bij pH = 12. De hydrolyse werd gevolgd met behulp van GLC. Na 20 g bleef de pH constant. De pH werd met behulp van geconcentreerd zoutzuur op 10 gebracht. De waterfase werd gewassen met 100 ml 30 ethylacetaat en ingedampt met behulp van een rotavap.
De ontstane olie werd gedroogd via strippen met absolute ethanol en tolueen. De vaste stof werd
If';·· - 12 - opgeroerd in 200 ml aceton, gefiltreerd en gewassen met koude aceton. Opbrengst na drogen in vacuüm: 45,6 g = 80% Na-zout ten opzichte van verbinding III.
XH NMR (200 MHz, CDCI3/CD3OD) : 5 δ 1,21 (dt, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,49 (s, 3H) ; 1,79 (dt, 1H); 2,25 (dd, 1H); 2,45 (dd, 1H); 3,46 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,36 (m, 1H).
Voorbeeld IV
10 (4R-cis)-(6-chloormethyl)-2,2dimethyl-l,3-dioxan-4-yl-azijnzuur, t-butylester (verbinding V)
Aan een oplossing van 159 g ditert-butyldicarbonaat in 1400 ml droge tert-butanol werd 45,5 g IV, natriumzout (186 mmol) toegevoegd. Na 15 toevoegen van 6,8 g dimethylaminopyridine werd nog 16 uur bij 40°C geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 1500 ml ethylacetaat en 1000 ml verzadigde ammoniumchloride. De waterfase werd nogmaals met 1500 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde 20 organische fasen werden gewassen met 600 ml verzadigde NaCl oplossing. De organische laag werd gedroogd op Na2S04> gefiltreerd en vervolgens ingedampt onder vacuüm opbrengst 51,9 g gele olie (100% ten opzichte van verbinding IV).
25 1H NMR (200 MHz, CDC13 ) : δ 1,15-1.33 (m, 1H); 1,40 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,47 (s, 9H) 1,77 (dt, 1H); 2,33 (dd, 1H); 2,46 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1H) 4,08 (m, 1H); 4,28 (m, 1H).
30 - 13 -
Voorbeeld V
(4R-cis)-6-[(acetoxy)methyl] -2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl-azijnzuur, t-butylester (verbinding VI)
Uitgaande van 33 g verbinding V verkregen 5 volgens voorbeeld IV werd in 16 uur bij 100°C volgens US-A-5457227 29 g verbinding VI verkregen (m.b.v. 40 g tetra-n-butylammoniumacetaat en in 200 ml DMF), als vaste stof na kristallisatie uit 75 ml heptaan.
XH NMR (200 MHz, CDC13) : 10 5 1,1-1,3 (dt, 1H); 1,39 (s, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,47 (s, 3H); 1,57 (dt, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,32 (dd, 1H); 2,46 (dd, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 4,3 (m, 1H) .
Voorbeeld VI
15 (4R-cis)-6-[hydroxymethyl]-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl-azijnzuur, t-butylester (verbinding VII)
Uitgaande van 29 g verbinding VI volgens voorbeeld V werd volgens US-A-5457227 (m.b.v. 6,9 g kaliumcarbonaat in 300 ml methanol), 25,0 g verbinding 20 VII verkregen als een lichtgele olie met e.e. = 100%, d.e. = 99,9% (volgens GLC).
*Η NMR (200 MHz, CDC13) :
Spectrum in overeenstemming met de literatuur (Synthesis 1014, 1995).
25 1 0

Claims (11)

1. Werkwijze voor de bereiding van een 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl)azijnzuurderivaat 5 met formule 1 /\ o waarin X staat voor een leaving groep, en Rx, R2/ en R3 elk onafhankelijk, staan voor een 1-3C 10 alkylgroep, uitgaande een verbinding met formule 2 ΛΛ/ V 15 waarin X als boven gedefinieerd is, met behulp van een acetaliseringsmiddel, in aanwezigheid van een zure katalysator.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin X staat voor Cl.
3. Werkwijze volgens een der conclusies 1 of 2, waarin Rx = R2 = R3 = CH3.
4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, waarin het verkregen 2-(6-gesubstitueerde-l,3-dioxan-4-yl)azijnzuurderivaat vervolgens wordt ·} - 15 - gehydrolyseerd in aanwezigheid van een base en water tot het overeenkomstige zout met formule 3 Rk/Ra A o *AAX0Y 131 5 waarin X, R\, R2 en Y als boven gedefinieerd zijn en Y staat voor een alkalimetaal, een aardalkalimetaal of een al dan niet gesubstitueerde ammoniumgroep.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarin Y staat voor Na, Ca of een tetraalkylammoniumverbinding.
6. Werkwijze volgens conclusie 4 of 5, waarin het verkregen zout vervolgens wordt omgezet in het azijnzuur volgens formule 3, met Y=H.
7. Werkwijze volgens een der conclusies 4-6, waarin het (4R,6S)-2-(6-gesubstitueerde-l,3-dioxan-4-yl)azijnzuurderivaat met formule 3 wordt bereid met een enantiomere en een diastereomere overmaat elk groter dan 99%.
8. Werkwijze volgens een der conclusies 4-7, waarin het verkregen zout of zuur wordt omgezet in de overeenkomstige ester met formule la waarin R3 = t-butyl Rk /R2 A o (1a) - 16 -
9. Werkwijze volgens conclusie 8, waarin de verkregen ester met formule la waarin R3 staat voor t-butyl vervolgens wordt omgezet in de t-butylester van 2-(6-hydroxymethyl-1,3-dioxan-4- 5 yl)azijnzuur.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, waarbij de verkregen t-butylester vervolgens wordt omgezet in een statine.
11. 2-(6-gesubstitueerd-1,3-dioxan-4-yl)azijnzuur- 10 derivaat met formule 1 of 3, waarin X staat voor een leaving groep; Ri, R2 en R3, elk onafhankelijk staan voor een 1-3C alkyl groep en Y staat voor een (aard)alkalimetaal of een al dan niet gesubstitueerde ammoniumgroep. 15 12. 2-(6-gesubstitueerd-1,3-dioxan-4-yl)azijnzuur- derivaat volgens conclusie 11, waarin X staat voor Cl. 13 . 2-(6-gesubstitueerd-l,3-dioxan-4-yl)azijnzuur- derivaat volgens conclusie 11 of 12, waarin Rj., R2 20 en, indien aanwezig, R3 = CH3 en Y = Na, Ca of een tetraalkylammoniumverbinding. 0 15 7 4¾ SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IDENTIFICATIE VAN DE NATIONALE AANVRAGE KENMERK VAN DE AANVRAGER OF VAN DE GEMACHTIGDE 4339 NL Nederlands aanvraag nr. Indieningsdatum 1015744 19 juli 2000 Ingeroepen voonangsdatum Aanvrager (Naam) DSM N.V. Datum van het verzoek voor een onderzoek van Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan internationaal type het verzoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend nr. __SN 35460 NL_ I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, alle dassificatiesymboten opgeven) Volgens de internationale classificatie (IPC) Int. Cl.7: C07D319/06 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK Onderzochte minimum documentatie Classificatiesysteem Class ificatiesymbolen Int. Cl.7: C07D Onderzochte andere documentatie dan de minimum documentatie, voor zover dergelijke documenten in de onderzochte gebieden zijn opgenomen III. □ GEEN ONDERZOEK MOGELMK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad) IV. □GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) Form PCT/1SA 201 a (11/2000)
NL1015744A 2000-07-19 2000-07-19 Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. NL1015744C2 (nl)

Priority Applications (45)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1015744A NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2000-07-19 Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
MXPA03000498A MXPA03000498A (es) 2000-07-19 2001-07-12 Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 2-(6-sustituido-1,3-dioxan-4-il)acetico.
PL359332A PL207115B1 (pl) 2000-07-19 2001-07-12 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego
US10/333,351 US6870059B2 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,-3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
EP01953373A EP1317440B1 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
DK01953373T DK1317440T3 (da) 2000-07-19 2001-07-12 Fremgangsmåde til fremstilling af 2- (6-substitueret 1,3-dioxan-4yl) eddikesyrederivater
KR1020087019878A KR20080078925A (ko) 2000-07-19 2001-07-12 2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체
DE60123444T DE60123444T2 (de) 2000-07-19 2001-07-12 Verfahren zu herstellung von 2-(6-substituierte-1,3-dioxan-4-yl)essigsäurederivate
SK35-2003A SK287755B6 (sk) 2000-07-19 2001-07-12 Spôsob prípravy derivátov 2-(6-substituovaných-1,3-dioxán-4- yl)octovej kyseliny
RU2003104825/04A RU2266903C2 (ru) 2000-07-19 2001-07-12 Способ получения производных 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)уксусной кислоты
PCT/NL2001/000535 WO2002006266A1 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
CN01812999A CN1443183A (zh) 2000-07-19 2001-07-12 2－(6－取代的1,3－二噁烷－4－基)乙酸衍生物的制备方法
AT01953373T ATE340790T1 (de) 2000-07-19 2001-07-12 Verfahren zu herstellung von 2-(6-substituierte-1,3-dioxan-4-yl)essigsäurede ivate
CN2007101118797A CN101081842B (zh) 2000-07-19 2001-07-12 2-(6-取代的1,3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制备方法
CNB2005100657442A CN100378091C (zh) 2000-07-19 2001-07-12 2－（6－取代的1，3－二烷－4－基）乙酸衍生物的制备方法
BR0112535-4A BR0112535A (pt) 2000-07-19 2001-07-12 Processo para a preparação de derivados de ácido 2-(6-substituìdo-1,3-dioxana-4-il)acético
AU2001275830A AU2001275830B2 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
KR1020027017684A KR100865016B1 (ko) 2000-07-19 2001-07-12 2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체의 제조방법
CZ20030163A CZ302718B6 (cs) 2000-07-19 2001-07-12 Zpusob prípravy derivátu 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny
EP06010837A EP1700854B1 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Intermediates for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives
JP2002512170A JP5006499B2 (ja) 2000-07-19 2001-07-12 ２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体の製造法
CA002415963A CA2415963C (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
KR1020077027471A KR20070121063A (ko) 2000-07-19 2001-07-12 2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체의 제조위한개시 화합물
ES01953373T ES2272506T3 (es) 2000-07-19 2001-07-12 Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 2-(6-sustituido-1,3-dioxan-4-il)acetico.
AU7583001A AU7583001A (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
ES06010837T ES2387313T3 (es) 2000-07-19 2001-07-12 Intermedios para la preparación de derivados de ácido 2-(6-sustituido-1,3-dioxan-4-il)acético
PT01953373T PT1317440E (pt) 2000-07-19 2001-07-12 Processo para a preparação de derivados do ácido 2- ( 6- substituídos-1,3- dioxano-4-il ) acético
IL15398001A IL153980A0 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives
HU0303166A HUP0303166A3 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
EEP200300024A EE200300024A (et) 2000-07-19 2001-07-12 Meetod 2-(6-asendatud-1,3-dioksaan-4-üül)etaanhappe derivaadi valmistamiseks, lähteühend ning lõppsaadused
NZ523703A NZ523703A (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
SK123-2010A SK287756B6 (sk) 2000-07-19 2001-07-12 Deriváty 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny, soli týchto derivátov a východiskové produkty použité pri spôsobe výroby týchto derivátov
UA2003010456A UA77944C2 (en) 2000-07-19 2001-12-07 Processes for preparation of derivatives of 2-(6-substituted-1,3-dioxan-4-yl) acetic acid, these derivatives and intermediary compound
NO20030025A NO328935B1 (no) 2000-07-19 2003-01-03 Fremgangsmate ved fremstillingen av 2-(6-substituerte-1,3-dioksan-4-yl)eddiksyrederivater
IS6680A IS2386B (is) 2000-07-19 2003-01-15 Aðferð til að framleiða 2-(6-útskiptar-1,3-díoxan-4-ýl)ediksýruafleiður
IL153980A IL153980A (en) 2000-07-19 2003-01-16 Process for the preparation of a history of 2- (6-converted3,1-dioxane-4-il) Acetic acid
ZA200300478A ZA200300478B (en) 2000-07-19 2003-01-17 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives.
US11/053,090 US7642363B2 (en) 2000-07-19 2005-02-07 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-YL) acetic acid derivatives
IL177824A IL177824A0 (en) 2000-07-19 2006-08-31 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives
CY20061101848T CY1105881T1 (el) 2000-07-19 2006-12-21 Διαδικασια για την παρασκευη παραγωγων 2-(6-υποκατεστημενου-1,3-διοξανο-4υλ)οξικου οξεως
HK07102328.2A HK1097260A1 (en) 2000-07-19 2007-03-01 Intermediates for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives
IS8690A IS8690A (is) 2000-07-19 2007-11-15 Aðferð til að framleiða 2- (6-útskiptar-1,3-díoxan-4-ýl)ediksýruafleiður
US12/625,156 US7989643B2 (en) 2000-07-19 2009-11-24 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
US13/166,607 US20110251406A1 (en) 2000-07-19 2011-06-22 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,-3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives
JP2011267056A JP2012111757A (ja) 2000-07-19 2011-12-06 ２−（６−置換−１，３−ジオキサン−４−イル）酢酸誘導体およびその製造中間体

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1015744A NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2000-07-19 Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
NL1015744 2000-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL1015744C2 true NL1015744C2 (nl) 2002-01-22

Family

ID=19771761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1015744A NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2000-07-19 Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.

Country Status (30)

Country Link
US (4) US6870059B2 (nl)
EP (2) EP1700854B1 (nl)
JP (2) JP5006499B2 (nl)
KR (3) KR100865016B1 (nl)
CN (3) CN101081842B (nl)
AT (1) ATE340790T1 (nl)
AU (2) AU2001275830B2 (nl)
BR (1) BR0112535A (nl)
CA (1) CA2415963C (nl)
CY (1) CY1105881T1 (nl)
CZ (1) CZ302718B6 (nl)
DE (1) DE60123444T2 (nl)
DK (1) DK1317440T3 (nl)
EE (1) EE200300024A (nl)
ES (2) ES2272506T3 (nl)
HK (1) HK1097260A1 (nl)
HU (1) HUP0303166A3 (nl)
IL (3) IL153980A0 (nl)
IS (2) IS2386B (nl)
MX (1) MXPA03000498A (nl)
NL (1) NL1015744C2 (nl)
NO (1) NO328935B1 (nl)
NZ (1) NZ523703A (nl)
PL (1) PL207115B1 (nl)
PT (1) PT1317440E (nl)
RU (1) RU2266903C2 (nl)
SK (2) SK287756B6 (nl)
UA (1) UA77944C2 (nl)
WO (1) WO2002006266A1 (nl)
ZA (1) ZA200300478B (nl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
MY133579A (en) * 2001-07-13 2007-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1625223A4 (en) * 2002-09-20 2009-11-11 Verenium Corp CHEMOENZYMATIC PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF STATINES AND STATIN INTERCONNECTIONS
US9740817B1 (en) 2002-10-18 2017-08-22 Dennis Sunga Fernandez Apparatus for biological sensing and alerting of pharmaco-genomic mutation
MXPA05006425A (es) * 2002-12-16 2005-08-19 Astrazeneka Uk Ltd Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirimidina.
EA010100B1 (ru) 2003-05-02 2008-06-30 ДСМ Ай Пи ЭССЕТС Б.В. Способ получения (4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)ацетонитрила и его производных
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US8346482B2 (en) * 2003-08-22 2013-01-01 Fernandez Dennis S Integrated biosensor and simulation system for diagnosis and therapy
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) * 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US7264743B2 (en) * 2006-01-23 2007-09-04 Lam Research Corporation Fin structure formation
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
PT2419407E (pt) * 2009-04-15 2013-01-28 Pharmathen Sa Processo melhorado para a preparação de fluvastatina e dos seus sais
GB2482525A (en) * 2010-08-05 2012-02-08 Phoenix Chemicals Ltd A process for the production of acyloxymethyldioxanylacetic derivatives
WO2012032035A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
US20130178636A1 (en) 2010-09-16 2013-07-11 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin
CN103313983B (zh) 2011-01-18 2016-06-29 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 在碱存在下制备他汀类化合物的方法
ES2601479T3 (es) 2011-01-18 2017-02-15 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Proceso para la preparación de diolsulfonas
WO2012098050A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Methyltetrazole sulfides and sulfones
EP2788341B1 (en) * 2011-12-09 2017-04-05 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Process for the preparation of a thioprecursor for statins
MX359424B (es) * 2011-12-09 2018-09-12 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Proceso para la preparación de un precursor de estatina.
JP6065862B2 (ja) * 2013-04-10 2017-01-25 信越化学工業株式会社 パターン形成方法、レジスト組成物、高分子化合物及び単量体
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN105624127B (zh) * 2014-10-28 2019-07-26 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 一种葡萄糖脱氢酶及其在合成他汀类药物中间体中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
WO2000008011A1 (en) * 1998-08-05 2000-02-17 Kaneka Corporation Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US544390A (en) * 1895-08-13 Chimney-cowl
GB885516A (en) 1958-01-16 1961-12-28 Arthur Henry Clarkson Higher fatty acid esters of dextran
US3325466A (en) * 1961-01-11 1967-06-13 American Cyanamid Co Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides
US3992432A (en) 1967-04-05 1976-11-16 Continental Oil Company Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
GB9005966D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
CA2048716A1 (en) * 1990-08-17 1992-02-18 William B. Mattingly, Iii Absorbent articles with integral release system and methods of making same
JP3097143B2 (ja) * 1991-02-21 2000-10-10 チッソ株式会社 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物
US5292891A (en) * 1991-02-21 1994-03-08 Chisso Corporation Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-ones and method for preparing same and method for preparing optically active compound for synthesis of physiologically active substance and optically active intermediate compound
JP3333197B2 (ja) * 1991-09-20 2002-10-07 アヴェシア リミテッド ピラノン
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5449793A (en) * 1993-06-04 1995-09-12 Chisso Corporation Process for producing an optically active 1,5-disubstituted-2,4-O-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
GB9523924D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Zeneca Ltd Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones
FR2741620B1 (fr) * 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
EP1077212B1 (en) 1998-04-30 2003-08-20 Kaneka Corporation Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
CN1226296C (zh) 1998-12-10 2005-11-09 钟渊化学工业株式会社 制备辛伐他汀的方法
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HU227840B1 (en) 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
AU5104300A (en) * 1999-06-04 2000-12-28 Kaneka Corporation Processes for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives
AU2000254249A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
ATE346848T1 (de) * 2000-06-05 2006-12-15 Kaneka Corp Verfahren für die herstellung von optisch aktiven 2- 6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-ylöessigsäure derivaten (19.12.01)
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
MY133579A (en) * 2001-07-13 2007-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
AU2002241235B2 (en) 2002-02-25 2009-04-23 Biocon Limited Novel boronate esters
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
MXPA05006425A (es) * 2002-12-16 2005-08-19 Astrazeneka Uk Ltd Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirimidina.
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004113314A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
KR20090010126A (ko) 2003-12-24 2009-01-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 지닌 스타틴의 제조 방법
JP4266879B2 (ja) 2004-05-12 2009-05-20 大阪瓦斯株式会社 ガス化炉及び複合リサイクル装置
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
WO2000008011A1 (en) * 1998-08-05 2000-02-17 Kaneka Corporation Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives
EP1024139A1 (en) * 1998-08-05 2000-08-02 Kaneka Corporation Process for the preparation of optically active 2- 6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03000498A (es) 2003-06-24
US7989643B2 (en) 2011-08-02
EP1317440B1 (en) 2006-09-27
ES2387313T3 (es) 2012-09-20
HK1097260A1 (en) 2007-06-22
UA77944C2 (en) 2007-02-15
CA2415963A1 (en) 2002-01-24
CZ2003163A3 (cs) 2003-05-14
US20110251406A1 (en) 2011-10-13
IL177824A0 (en) 2006-12-31
CN101081842B (zh) 2012-01-04
JP2004504315A (ja) 2004-02-12
RU2266903C2 (ru) 2005-12-27
IL153980A0 (en) 2003-07-31
PT1317440E (pt) 2007-01-31
CN101081842A (zh) 2007-12-05
US20100136339A1 (en) 2010-06-03
SK287756B6 (sk) 2011-08-04
JP2012111757A (ja) 2012-06-14
SK287755B6 (sk) 2011-08-04
NZ523703A (en) 2004-08-27
IS6680A (is) 2003-01-15
HUP0303166A2 (hu) 2003-12-29
IS2386B (is) 2008-07-15
US20030158426A1 (en) 2003-08-21
NO20030025D0 (no) 2003-01-03
US20050148785A1 (en) 2005-07-07
AU2001275830B2 (en) 2006-07-20
CY1105881T1 (el) 2011-02-02
DK1317440T3 (da) 2007-01-08
EP1700854A1 (en) 2006-09-13
CN100378091C (zh) 2008-04-02
AU7583001A (en) 2002-01-30
KR20080078925A (ko) 2008-08-28
PL207115B1 (pl) 2010-11-30
ES2272506T3 (es) 2007-05-01
KR100865016B1 (ko) 2008-10-23
EE200300024A (et) 2004-10-15
NO328935B1 (no) 2010-06-21
DE60123444D1 (de) 2006-11-09
ZA200300478B (en) 2004-01-26
US7642363B2 (en) 2010-01-05
SK352003A3 (en) 2003-05-02
KR20030040224A (ko) 2003-05-22
CA2415963C (en) 2008-02-26
HUP0303166A3 (en) 2005-11-28
CZ302718B6 (cs) 2011-09-21
EP1700854B1 (en) 2012-05-23
NO20030025L (no) 2003-01-03
CN1443183A (zh) 2003-09-17
IS8690A (is) 2007-11-15
JP5006499B2 (ja) 2012-08-22
CN1680363A (zh) 2005-10-12
BR0112535A (pt) 2003-07-01
EP1317440A1 (en) 2003-06-11
ATE340790T1 (de) 2006-10-15
IL153980A (en) 2006-10-05
PL359332A1 (en) 2004-08-23
DE60123444T2 (de) 2007-08-23
KR20070121063A (ko) 2007-12-26
US6870059B2 (en) 2005-03-22
WO2002006266A1 (en) 2002-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1015744C2 (nl) Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
AU2001275830A1 (en) Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
CN101775000B (zh) 制备(4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方法
JPH06237790A (ja) ヘテロ−二環式アルコールエナンチオマーの酵素による立体選択的製造方法
AU2006203127B2 (en) Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD2B A search report has been drawn up
SD Assignments of patents

Owner name: ASTRAZENECA UK LIMITED

VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20060201