JPH05505791A - より抗ウィルス性のピリミジンヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 より抗ウイルス性のピリミジンヌクレオシド本発明は、ピリミジンヌクレオシド と、その医療、特にウィルス感染の治療あるいは予防における使用に関する。

病源である。このウィルス群は単純性庖疹ウィルス（Ｈ３Ｖ）、水痘状帯状庖疹 ウィルス（ＶＺＶ）　、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、エプスタイン−バ ールウイ感染源のいくつかである。これらのウィルスの殆んとか、宿主の神経細 胞に存続しつる。一度感染すると、人は、身体的、精神的な両方の苦痛を伴う感 染の再発性の臨床的発現のおそれかある。

Ｈ３Ｖ感染はしばしば皮膚、***、および／または生殖器に広範な、衰弱させる 病変により特徴づけられている。−次感染は以前にウィルスに感染したことのあ る人に再感染した場合よりは重症であることか多いにもかかわらず、無症状的で ある。Ｈ３Ｖによる眼球の感染は角膜炎あるいは白内障をひき起こすため、宿主 の視力も危険にさらされることになる。新生児や、免疫傷害（ｉｍｍｕｒｏｃｏ ｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）患者への感染や、中枢神経系への感染の浸入は致命症とな る。

ウィルスの伝染は宿主と受容者との間の直接的身体接触により起こる：それゆえ Ｈ３Ｖ感染の拡がりは特に効果的なワクチンもまだ利用できないため、非常に重 大な社会問題である。

水痘状帯状庖疹（ＶＺＶ）は水痘と帯状庖疹をひきおこすヘルペスウィルスであ る。水痘は免疫性をもたない宿主にみられる第一の病状で、小児では普通は小水 庖性の皮膚発疹と発熱により特徴づけられる緩やかな病気である。

帯状庖疹は以前に水痘状帯状庖疹ウィルスに感染したことのある成人に生じる再 発した形の疾病である。帯状庖疹の症状は神経痛と、−画性かつ皮膚腫性の分布 を示す水胞皮膚発疹により特徴づけられる。炎症の拡がりは麻痺あるいは痙彎を 招くことにもなる。髄膜に感染すると昏睡をひきおこす。免疫不全患者において はＶＺＶは広く散在し、重症のあるいは致命的な病気さえ引き起こしかねない。

ＶＺｖは移殖目的や、悪性目的や悪性腫瘍の新形成の治療のために、免疫抑制剤 を受けている患者にとって、重大な問題であり、免疫系が損われているエイズ患 者の合併症としても重大問題なのである。

他のヘルペスウィルスに共通しているが、ＣＭＶに感染すると、ウィルスは宿主 に終生宿り、−次感染の後も長年の間にわたって潜伏する。妊娠中の母体感染に よってひき起こされた先天的感染症は死あるいは粗惑な病気や耳への感染の感受 性を高くするといったような臨床的な影響をひき起こす。免疫機能が低下してい る患者、例えば悪性腫瘍や、移植手術後で免疫抑制剤を投与していたり、ヒト免 疫不全ウィルスに感染している患者にＣＭＶか感染すると、網膜症、肺炎、胃腸 障害、神経系の病気か引き起こされる。ＣＭＶは、成人人口の５０〜８０％にお いて、潜伏型として存在し、免疫系か低下した患者で再び活発化するため、エイ ズ患者におけるＣＭＶ感染は病的状態の主要な原因なのである。

エプスタイン−バールウィルス（ＥＢＶ）は感染性の卓球増加症をひき起こし、 また鼻咽頭癌、免疫芽球リンパ腫、バーキットリンパ腫、毛髪性白斑症などの病 気の原因であると示唆されている。

ＨＢＶは世界中で主に重要とされているウィルス性病原菌である。このウィルス は病因学的に主に肝細胞癌腫に感染し、世界中の肝臓癌の８０％はこのウィルス によって引きおこされると考えられている。アメリカでは年間１万Å以上の人々 かＨＢＶ感染症で入院し、平均２５０人の人々か重症の病気で死亡している。ア メリカには現在５０万〜１００万人のキャリアー達がいると見積もられている。

活動性慢性肝炎は一般にキアリアーの２５９６以上にまで達し、しばしば肝硬変 に進行する。

ＨＢＶ感染の症状は頭痛、発熱、倦怠、吐気、嘔吐、食欲不振、腹痛を伴う。ウ ィルスの複製は普通は免疫応答により制御され、人では数週間から数ケ月続いた 後に回復するが、感染するとより重症となり、上に挙げたような慢性肝炎の症状 か長く続くことになる。

本発明者等は、あるピリミジン４′−チオヌクレオシドかヘルペスウィルスに対 して有効な活性をもつことを見出した。それゆえ本発明は式（１） （式中、Ｂ１はピリミジン塩基であり、かつ（ａ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒ ドロキシあるいはフルオロであり、 又は（ｂ）Ｒ”はヒドロキシであり、Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはフルオロて あり、 又は（ｃ）Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり、 又は（ｄ）Ｒ”とＲ３は一緒に炭素−炭素結合を形成する） のピリミジン４′−チオヌクレオシド、およびその生理的に機能性の誘導体に関 する。但し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３かヒドロキシであるとき、Ｂ′は、式（Ｘ ’）（式中Ｙ１はヒドロキシ又はアミノでありＸＩはクロロ、ブロモ、ヨード、 トリフルオロメチル、Ｃ２−、アルキル、Ｃ２−、アルケニル、Ｃ３−、ハロア ルケニルまたはＣ２−。

アルキニルである）のピリミジン塩基でないものとする。

上記の但し書きにより除外される化合物は、１９９０年７月１７日に出願された 本発明者等の同時係属出願、ヨーロッパ特許出願第９０３０７８２０．２号に記 述されそして特許請求されている。

式（１）で、Ｒ２との結合が“て″で示されているのはＲ２が水酸基またはフル オロ基の場合には、α−あるいはβ−のどちらかのコンホーメーションであって よいことを示している。

本明細嘗て用いられる用語「ピリミジン塩基」とは、ピリミジン核を含み、２− ．３−．４−．５−、および／または６−位のうちとれかｌっ、またはそれ以上 に、置換基をもつ、窒素性の塩基を言う。２位の置換基はオキソ基の代わりに、 硫黄原子も含む。

特殊なピリミジン塩基は式（１■）の塩基を含む。

式中、Ｙはヒドロキシまたはアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミ ノであり、Ｘはハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロ、アルケニル、ハロアル ケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ またはニトロである。

基Ｙの定義によって式（［ｒ）の塩基はウラシルまたはシトシンのとちらかの誘 導体であることが正しく理解されるであろう。

式（［Ｄの定義において、アルキル基に関しては、少なくとも３個の炭素原子を 含有する場合に、分岐されていてもあるいは環状であってもよいが好ましくは直 鎖である（特にエチル基を含むアルキル基）基を包含し、アルケニル基に関して はＣ２−６のアルケニル基を包含し；アルケニル基はＥ−形またはＺ−形あるい はその混合物であってよく、また少なくとも３個の炭素原子を含有する場合に、 分岐されていてもよいが、好ましくは直鎖てあり：アルキニル基に関してはＣ２ −、のアルキニル基を包含し；少なくとも４個の炭素原子を含有するアルキニル 基は、分岐されていてもよいが、好ましくは直鎖てあり：特定のアルケニル基は 、ビニル基とＥ−（１−プロペニル）基を包含し特定のアルキニル基はエチニル 基とプロブ−１−イニル基を包含する。アルコキシに関してはＣ１−６のアルコ キノ基を包含し：少なくとも３個の炭素原子を含むアルコキシ基は、分枝されて いてもよいか、好ましくは直鎖である。ハロゲンに関してはフッ素、塩素、臭素 、ヨウ素を包含する。ハロ置換基については、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオ ロ置換基と、２個またはそれ以上の同種または異種であってもよいハロゲン原子 によって置換された基、例えば過ハロ置換基などを包含する（特定のハロアルキ ル基はトリフルオロメチル基を、特定のハロアルケニル基は、Ｅ−（２−ブロモ ビニル）基を包含する。）。アルキルアミノ基とジアルキルアミノ基に関しては 、Ｃ１−６のアルキルアミノ基とジ（Ｃ，、）アルキルアミノ基を包含し：アル キル基は分岐されていてもよいか、好ましくは直鎖である。ジアルキルアミノ基 に関してはアルキル置換基か異なるアミノ基を包含する。

式［］の好ましい化合物は、基ＸがＣ２−４のアルキルもしくはハロアルケニル 、またはＣ２−４のアルケニルもしくはアルキニルであるものを包含する。好ま しいハロアルケニル基は、末端の炭素上に１個のハロゲン基をもつ直鎖ハロアル ケニル基である。またｌ−位に二重結合をもつハロアルケニル基か好ましい。そ のような化合物のうち、Ｅ−配置て２−ハロビニル基をもつものが好ましい。

式（１）の特定の化合物は、 （ａ）Ｒ２か水素であり、Ｒ３かヒドロキシもしくはフルオロである、 又は（ｂ）Ｒ２とＲ３か共に水素か、共にヒドロキシである、 又は（ｃ）Ｒ２かα−フルオロまたはβ−フルオロであり、Ｒ３か水素もしくは α−水酸基である、又は（ｄ）Ｒ２とＲ３が一緒に炭素−炭素結合を形成してい る （４−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロチオフェニル部分を形成） のちのである。

式（［）の特定の化合物は、Ｂ’が次のうちから選ばれた式（ＩＩ）のピリミジ ン塩基であるものであるコ１、　５−ヨードウラシル ２．５−ヨードシトシン ３．５−エチニルウラシル ４．５−プロブ−１−イニルウラシル ５．５−ビニルウラシル ６、Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル７．５−（２−クロロエチル）ウラ シル８、Ｅ−５−（１−プロペニル）ウラシル９．５−エチルウラシル １０．５−トリフルオロメチルウラシル■３．５−メトキシウラシル １４．５−ンアノウラシル そして４−チオベントフラノシドは次のうちから選択２．４−チオーＤ−アラビ ノフラノース３．２−デオキシ−４−チオーＤ−リボフラノース４．２．３−ジ デオキシ−４−チオーＤ−ペンテノフラノース ５．２．３−ジデオキシ−４−チオーＤ−リポフラノース ６．２−フルオロ−４−チオーＤ−アラビノフラノース ７．２−フルオロ−４−チオーＤ−リポフラノース８．２．３−ノブオキシ−３ −ツルオロー４−チオ−Ｄ−リボフラノース 式（［）の化合物の誘導体は対応するスルホン及びスルホキシドを含む。

式（１）の好ましい化合物は、 ５−（２−クロロエチル）−２′−デオキシ−４′−チオウリジン； ５−二トロ２′−デオキシ−４′−チオウラン；５−アミノ−２′−デオキシ− ４′−チオウリジン：５−メチルアミノ−２′−チオギン−４′−チオウリジン 。

５−ヨード−４′−チオウリジン； ５−エチニル−４′−チオウリジン； Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−４′−チオウリジン。

５−エチニル−Ｉ−（４−チオーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル； ５−（プロブ−１−イニル）−１−（４−チオーβ−Ｄ−アラヒノフラノシル） ウラシル： Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−１−（４−チオーβ−Ｄ−アラビノフラノシル ）ウラシル； １−（２−フルオロ−４−チオーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−メチルウ ラシル； １−（２−フルオロ−４−チオーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシ トシン： １−（２，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−チ才−Ｄ−リボフラノシ ル）−５−メチルウラシル：および ２′−デオキシ−２′−フルオロ−４′−チオシチジンである。

次のような化合物か知られている。

１．１−（２−デオキシ−４−チオーβ−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）− ５−フルオロウラシル。

２．４′−チオシチジン； ３．２′−デオキシ−５−フルオロ−４′−チオウリジン： ４．５−クロロ−４′−チオウリジン２’、３’−ジアセテート： ５．５−フルオロ−４′−チオウリジン２’、３’−ジアセテート： ６．５−クロロ−４′−チオウリジン；７．５−フルオロ−４′−チオウリジン ；８．５−ヨード−４′−チオウリジン：９．５−ブロモ−４′−チオウリジン ：１０．１−（４−チオーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン： １１．１−（４−チオーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン： １２．１−（４−チオーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル： １３．４’−チオシチジン塩酸塩： １４．４’　−チオウリジン。

１５．５−メチル−４′〜チオウリジン：これらの化合物自体のとれに対しても 、特許請求か全くされていない。式（［）の化合物は様々な互変異性体の形か存 在し得ることは正しく理解されるであろう。

上記の誘導体はまた薬学的に許容し得る塩、エステルおよびエステルの塩、また は他の化合物も包含し、それらはヒト被験者への投薬により、（直接的または間 接的に）抗ウイルス的に活性な代謝物またはその残基を提供することができる。

本発明による好ましいモノ−およびシーエステルは、エステル基の非カルボニル 部分が、直鎖または分岐鎖アルキル、（たとえば第三ブチル）、環状アルキル（ たとえばシクロヘキシル）：アルコキシアルキル（たとえばメトキシメチル）、 カルボキシアルキル（たとえばカルボキシエチル）アラルキル（たとえばベンジ ル）、アリールオキシアルキル（たとえばフェノキシメチル）、アリール（たと えば場合によってはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ｃｌ−４アルコキシによって 置換されたフェニル）；アルキル−またはアラルキル−スルホニルのようなスル ホン酸エステル（たとえばメタンスルホニル）、ブロックされたかまたはされて いないモノ−、ジーまたはトリーリン酸エステル、アミノ酸エステルおよび硝酸 エステルから選ばれるカルボン酸エステルを包含する。

上記のエステルに関しては、格別に指定しない限り、前記エステル中に存在する いかなるアルキル部分も、直鎖アルキル基の場合には１〜１８個の炭素原子、特 に１〜４個の炭素原子を、分枝または環状アルキル基の場合には３〜７個の炭素 原子を存利に含む。前記エステル中に存在するいかなるアリール部分も、フェニ ル基を好都合に含む。上記の化合物のいずれも、その生理的に許容し得る塩をも 包含する。

本発明による、治療に使用するのに都合のよい塩は、生理学的に許容し得る塩基 性塩、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮＲ４（ここてＲはＣｌ−４のアルキ ルである）塩のような、適切な塩基から誘導された塩を含む。Ｙかアミノ基を表 わす場合、塩は塩酸塩および、酢酸塩のような、生理学的に許容し得る酸付加塩 を含む。

このようなヌクレオシドとその誘導体は、これより以後、本発明による化合物と して参照される。以後使用される用語「活性成分」は、その情況か別の方法を必 要としない限り、本発明による化合物に適用される。

本発明はさらに以下のことを含む。

ａ）ウィルス感染、特に上記のようなヘルペスウィルス感染、その中でも特にＨ ３Ｖ、ＶＺＶ、ＣＭＶ感染の治療あるいは予防に用いるための本発明による化合 物。

ｂ）本発明による化合物を効果的で、毒性を示さないような量を用いて被験者を 治療することを含み、ヒトを含む哺乳類における上記のようなヘルペスウィルス 感染、特にＨ３Ｖ、ＶＺＶ、ＣＭＶ感染の治療あるいは予防のための方法。

Ｃ）上記のような、ヘルペスウィルス感染、特にＨ３Ｖ、ＶＺＶ、ＣＭＶ感染の 治療あるいは予防に使用するための医薬の製造における、本発明による化合物の 使用。

本発明に従って治療できる臨床状態の例は、上記のＨ３ＶＩおよび２、ＶＺＶ、 ＣＭＶまたはＨＢＶかもたらした感染を包含する。

本発明者等は本発明による化合物か、高い経口生理的を動性及び低い毒性を存す ることを見出した。このことは、化合物か治療に存効であるという指標を与える ものである。

本発明による化合物はヒトを含む哺乳動物に、治療される病状に適したルート、 経口的に、直腸に、鼻に局所的に（頬や舌下を含む）、膣に、そして非経口的に （皮下、筋肉内、静脈下、皮肉、鞘内、硬膜外を含む）を含む適したルートによ り投薬することかできる。好ましいルートは、例えば患者の状態により変ってよ いことは正しく理解されるであろう。

上に示された効用および兆候の各々のために、個々の活性成分の必要とされる量 は、治療される病状の重さおよび患者の個性を含む、数多くの要因に依存し、そ して的な服用量は、１日に患者の体重１ｋｇ当り、０．１〜２５０ｍｇの範囲、 好ましくは１日に体重ｋｇ当り１−１００ｍｇ、最も好ましくは１日体重ｋｇ当 り５〜３０ｍｇの範囲であり、最適量は１日に体重１ｋｇ当り１５ｍｇである（ 格別に示されない限り、活性成分の総重量は、元の化合物全体として計算されて おり、その塩およびエステルについては数値か比例して増加する。）。望ましい 服用量は、望むならば一日を通して適当な間隔をおいて投与される２、３、４回 あるいはそれ以上の分割服用として与えられる。これらの分割服用は、例えば単 位服用量当り、活性成分を１０〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ、 最も好ましくは１００〜４００ｍｇ含む単位服用量の形で投与してもよい。

この化合物は単独で投与されることも可能であるが、製薬的調剤として与えるこ とか好ましい。本発明の調剤は、１種またはそれ以上の許容し得る担体と場合に よっては他の治療成分と一緒に、上記に定義したような少な（とも１種の活性成 分を含む。担体は、調剤の他の成分と相客し得るという意味において“許容し得 る”ものでなくてはならないし、患者にとって有害であってはならない。

調剤は、経口的、直腸、鼻、局所的（頬および舌下を含む）、膣または非経口的 （皮下、筋肉、静脈下、陵内、鞘内、硬膜外を含む）投与に適したものを包含す る。調剤は単位、服用量の形で好都合に与えることかでき、薬学の技術でよく知 られている方法のいずれかにより調剤される。このような方法は、活性成分と、 １種あるいはそれ以上の補助成分を構成する担体とを会合させるという段階を含 む。一般的に調剤は、均一的かつ親和的に、活性成分と液状担体または細かく分 割された固体担体あるいはその両者とを会合させ、必要ならば製品に形作ること より製造される。

経口投与に適した本発明の調剤は、予め決定された量の活性成分を含量するカプ セル、カシェ−もしくは錠剤；あるいは粉や顆粒：あるいは水容液もしくは水性 もしくは非水性液の懸濁液：あるいは水中油型エマルジョンもしくは油中水型エ マルジョンのような分割された単位として提供することかできる。活性成分はま た大きな丸薬、砥削または軟膏として提供されてもよい。

錠剤は、場合によっては１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形に より製造される。圧縮錠剤は、バインダー（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防つム）、界面活性 剤または分散剤などと混合された、粉や顆粒のように自由に流動する形態の活性 成分を適切な機械で圧縮して製造することができる。成形錠剤は、不活性液状希 釈剤で湿らせた、粉状の化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより作 ることができる。錠剤は場合によってはコーティングされたりまたは刻み目を入 れられ、その中に使用する活性成分がゆっくりと、あるいは制御されつつ放出さ れるように調剤することができる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース はその含量に比例して、望ましい放出の度合を変えることかできる。

眼や他の外部組織例えば口および皮膚の感染に対しては、調剤は、好ましくは例 えば０．０７５〜２ｏ％Ｗ／Ｗ、好ましくは０．２〜１５９６Ｗ／Ｗ、最も好ま しくは０．５〜１０９６Ｗ／Ｗの量の活性成分を含んでいる局部的軟膏またはク リームとして施用される。軟膏に調剤された場合、活性成分は、パラフィン性ま たは水−混和性の軟膏基剤のとちらかと一緒に使用される。あるいは、活性成分 は水中油型のクリーム基剤と一緒にクリームに調剤してもよい。

望むならばクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０９６Ｗ／Ｗの多価ア ルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニ トール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール並びにそれ らの混合物のような２個またはそれ以上の水酸基をもつアルコールを含んていて もよい。局部的調剤は、皮膚や他の感染部位への活性成分の吸着または浸透を高 める化合物を含むことが望ましい。そのような皮膚浸透増強剤の例としてはジメ チルスルホキシドおよび関連した類似体が挙げられる。

本発明のエマルジョンの油相は既知の方法で、既知の成分から構成することかで きる。この相は単に乳化剤（他にエマルジョントとして知られている）のみて成 り立ち得るか、望ましくは脂肪または油あるいは脂肪と油の両方と、少なくとも Ｉｐｌの乳化剤との混合物を含む。

好ましくは、親水性乳化剤は安定剤として作用する脂質親和性の乳化剤と一緒に 含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含む、ある いは含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを形成し、また、ろうは、油および／ または脂肪と一諸にクリーム調剤の油状分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基 剤を形成する。

本発明の調剤に使用するのに適した乳化剤と、乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ 　６０．５ｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グ リセリルモノ−ステアリン酸塩やラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

薬学的なエマルジョン調剤に使用されるのに適当な大部分の油中の活性化合物の 溶解度は非常に低いため、調剤のだめの油または脂肪の選択は、所望化粧品の性 質を達成することに基礎かおかれる。従ってクリームは、好ましくは、チューブ や他の容器からの漏洩を避けるために適した稠度を持つ、ぬるぬるせず、汚れも せず、洗浄もきくような製品であるべきである。ジ−イソアジペート、イソセチ ルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロ ピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステ アレート、２−エチルへキシルパルミテートのような直鎖または分岐鎖、一また は二塩基性アルキルエステル、あるいはＣｒｏｄａｍｏｌ　ＣＡ　Ｐとして知ら れる分岐鎖エステルの混合物か使用でき、最後の３個が好ましいエステルである 。これらは必要とされる性質に基づいて、単独でもしくは組み合わせて使用でき る。代わるべきものとして、白色ワセリンおよびまたは流動パラフェンまたは他 の鉱油のような高融点脂質か使用できる。

眼に局部的に投与するのに適した調剤としては、点眼液か挙げられるか、ここて は活性成分か適切な担体、特に活性成分に対する水性溶媒に、溶解または懸濁さ れる。

活性成分は、好ましくは、このような調剤中では、０．５〜２０％好ましくは０ ．５〜１０％、特に約１．５％Ｗ／Ｗの濃度で存在する。

口の局所投与に適した調剤としては、風味を持った基剤、普通はショ糖およびア ラビアゴムまたはトラガカント中に活性成分を含む砥削；セラチンおよびグリセ リン、またはショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む 口内錠（トローチ）：および適当な液状担体中に活性成分を含む口内洗剤があげ られる。

直腸投与のための調剤は例えばココアバターやサリチレートから成る適当な基剤 を使用した生薬として提供することができる。

担体か固体である鼻投与のための調剤としては、例えば２０〜５００ミクロンの 粒度を有する粗い粉末が挙げられる。これは鼻て吸う、すなわち鼻を近づけたノ くウダーの入った容器から鼻を通してすばやく吸入するといった方法で投与され る。たとえば鼻腔スプレーや鼻腔滴剤のような投与のための担体か液体である適 当な調剤は、活性成分の水溶液または油状溶液を含む。

膣投与に適する調剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、シェル、ペースト、 泡または活性成分に加えてその技術分野において適当であることか知られている 担体を含有するスプレーとして提供することかできる。

非経口的投与に適した調剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および意図され た患者の血液と調剤を等張にさせるような溶質を含有し得る水性または非水性の 無菌注射溶液；および懸濁剤濃化剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液、お よびその化合物か血液成分または１つまたはそれ以上の器官を標的とするように 設定されたリポソームまたは他の微粒子系などが挙げられる。調剤は、単位服用 量または多数服用量の容器たとえば封管したアンプルおよび小びんて与えてもよ く、そして例えば使用直前に、注射のために水に無菌の液状担体を加えるだけが 必要とされる凍結乾燥状態で保存されてもよい。

注射液および懸濁液は、前に述べた種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から即 座に調製できる。

好ましい単位服用調剤は、活性成分を、１日の投与量または本明細書で上皇に列 挙したように１日の、単位分割投与量、またはその適切な分量だけ含有するもの である。

特に上記の成分に加えて本発明の調剤は、問題の調剤の形を考慮して、その技術 分野において慣用的な他の薬剤を含むことができ、たとえば経口投与に適するも のは香味料を含むことができることが理解されるべきである。

式（１）の化合物は、一般に有機化学の技術、特にヌクレオシド合成において知 られている様々な方法により合成できる。出発物質は商品として知られていて容 易に入手できるものか、あるいは既知の、かつ慣例的な技術で合成できるものか どちらかである。

本発明はさらに先に定義された式（１）の化合物を製造する方法を提供する。そ の方法は次の工程を含む。

Ａ）式（ｌＩ［−Ａ）の化合物 （式中、Ｘｌは式（［）の８１について定義されたようなピリミジン塩基の置換 基の前駆体であり；Ｂ２は基Ｘ１により置換されたピリミジンであり。

Ｚ２と２３は同しかまたは異なっており、式（Ｈについて定義されたような基Ｒ ２とＲ２または保護されたヒドロキシルであり：そして ＺＳは水素またはヒドロキシル保護基である）と基ＸＩを式（ＩＩ）について定 義されたような望ましい基Ｘに変換するために役立つ試薬とを反応させる工程。

Ｂ）式（ＩＶ−Ａ　）の化合物 ・　またはその保護された形の化合物と、４−チオ糖部分を導入するのに役立つ ４−チオ糖誘導体またはその保護された形のものとを塩基Ｂ１の１位で反応させ る工程：Ｃ）式（Ｖ−Ａ）の化合物 （式中、Ｂ’は先に定義されたようなピリミジン塩基であり、Ｚ５は水素または ヒドロキシ保護基であり、Ｚ２と２２は上記に定義された通りであるが、Ｚ２と ２２のうち少なくとも一個は式（（）の基Ｒ２および／またはＲ３の前駆体基を 表わす）と基Ｚ！および／またはＺ３をそれぞれ基Ｒ２および／またはＲ３に変 換するのに役立つ条件のもとに、または試薬と反応させる工程。

３１か（［１）の化合物であるとき、使用できる特定の工程は以下のものを含む Ｄ）式（Ｉ［［）の化合物 （式中、Ｘｌは式（１）について定義されたような基Ｘの前駆体であり。

Ｙは式（ＩＩ）について定義された通りであり。

Ｚ２と２３は、同じかまたは異なるものであり、基Ｒ２およびＲ３または保護さ れたヒドロキシル基であり、Ｚ５は水素またはヒドロキシル保護基である）と基 Ｘ１を所望の基Ｘに変換するのに役立つ試薬（複数の場合あり）と反応させる工 程： Ｅ）式（ＩＶ）の化合物 （式中、ＸおよびＹは式（１）に関して定義された通りであるかまたはその保護 された形である）を、式（＋）の４−チオ糖部分を導入するのに役立つ４−チオ 糖誘導体またはその保護された形とを、式（１■）の化合物の１位で、反応させ る工程。

Ｆ）式（Ｖ）の化合物 （式中、ＸおよびＹは式（［）に関して定義された通りであり、Ｚ′はヒドロキ シル保護基または水素であり、Ｚ２およびＺ３は上記に定義した通りであり、Ｚ ２およびＺ３の少なくとも一方は式（１）における基Ｒ２および／またはＲ３の 前駆体を表わす）を、 基Ｚ２および／またはＺ２を、それぞれ基Ｒ２および／またはＲ３に変換するの に役立つ条件のもとにまたは試薬と反応させる工程。

必要ならば、あるいは望むならば、上記の工程ＡからＦのうちの１つまたはそれ 以上にひきつついて、望まれるまたは必要とされるような順序で、次の追加の工 程かなされる。

ａ）保護基の各々を除去すること、 ｂ）式（１）の化合物またはその保護された形をさらに式（１）の化合物または その保護された形に変換すること、Ｃ）式（［）の化合物またはその保護された 形を式（［）の化合物の生理学的に許容し得る誘導体に変換すること、ｄ）式（ １）の化合物の生理学的に許容し得る誘導体またはその保護された形を式（＋） の化合物またはその保護された形に変換すること、 ｅ）式（１）の化合物の生理学的に許容し得る誘導体またはその保護された形を 式（１）の化合物の別の生理学的に許容し得る誘導体またはその保護された形に 変換すること、 ｆ）必要な場合、式（１）の化合物またはその保護された誘導体、あるいは式（ Ｈの化合物の生理学的に許容し得る誘導体またはその誘導体のαとβアノマーを 分離すること ｇ）４′−スルホンまたはスルホキシド糖部分誘導体か必要な場合、メタクロロ 過安息香酸のような限定量の過酸または過剰量のそのような過酸のどちらかを用 いて、式（Ｄの対応する化合物またはその保護された形あるいは式（ＩＩ）の化 合物またはその保護された形の４−チオ糖部分の硫黄を部分的にまたは完全に酸 化して式（１）の化合物のスルホキシドまたはスルホン誘導体を形成すること。

用語°゛４４−チオ糖たは“４−チオ糖化合物”は、本明細書では、５−ヒドロ キシル基か場合によっては保護され、２位および３位における任意置換基がフッ 素および水素を含量しており、そして１位か場合によっては離脱基によって置換 される、場合によっては置換された４−チオベントフラノシドを含存する化合物 を示すために使用される。

工程ＢおよびＥは、例えば、次のどれか一つによって達成することができる。

ａ）式（ｍまたは（ＩＶ−Ａ）またはその保護された形の化合物を、式（ｍ （式中、ｚ２、ｚ’およびＺ５は、上で定義された通りであり、Ｌは脱離基、例 えばハロゲン、例えばクロロ、アソロキシ（例えばアセトキシのようなＣＩ−＠ アルカノイロキシ）、またはＳ−ベンジルである）の４−チオ糖化合物と反応さ せること。例えば式（Ｖ［）中の基Ｚ５は、好ましくはヒドロキシ保護基、特に ベンジルまたはトルオイル基である。Ｚ２およびＺ２か保護されたヒドロキシル 基である時、ヒドロキシ保護基はＺｓに関して定義されたものであり得る。

反応は、−７８°Ｃ〜還流のような、低温、室温または昇温における、アセトニ トリル、１−２ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはトルエン のような溶媒中の、塩化または臭化水銀またはトルエンのような溶媒中の、塩化 または臭化水銀または塩化スズまたはトリメチルシリルトリフルオロメタン−ス ルホン酸塩のようなルイス酸触媒の使用を含む標準的な方法を使用して行うこと ができる。

ｂ）式（［Ｖ−Ａ）または（［Ｖ）またはその保護された形の化合物を、式（Ｖ ｍ （式中、Ｚ２、Ｚ３およびＺＳは、上で定義された通りてあり、Ｐｙは、Ｎ、０ −ビス＝（トリメチルシリル）アセトアミドのようなシリル化剤の存在下におい て、そしてアセトニトリルのような溶媒中におけるスルホン酸トリメチルシリル トリフルオロメタンのようなルイス酸触媒の存在下においてピリミジン塩基を表 す）の化合物と反応させること。式（Ｖ［Ｄの化合物において、ＰＹは好ましく はウラシルまたはチミン塩基である。

４−チオ糖化合物は、塩基とカップリングする前に従来の方法によって作ること かでき、またはすでにヌクレオシドの一部である別の糖分の変性により誘導する ことかできる。特定の方法は、実施例において述べられている通りである。

上記の方法によって式（［）の化合物を生成するための特定の方法は、以下に述 べるつもりであり、これらは、式（Ｄ内のさらなる化合物を作るために結合され 得る。

次の文献を参照できる　核酸化学の合成手順、編集者Ｗ、　Ｗ、　Ｚｏｒｂａｃ ｈ　Ｒ，Ｓ、　Ｔｉｐｓｏｎ、第１巻、［ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ。

＋９７３．核酸化学−改良及び新合成手順方法および技術、編集者１．　［３， ＴｏｗｎｓｅｎｄおよびＲｏＳ、　７ｉｐｓｏｎ、第１および２部、Ｗｉｌｅｙ −［ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７８、および第３部、Ｗｉ　Ｉｅｙ−１ｎｔ ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８６；ヌクレオシド類似体−化学、生物学および医学 適用、編集者Ｒ，Ｔ、Ｗａｌｋｅｒ、Ｅ、　Ｄｅ　Ｃ１ｅｒｃｑ　＆　Ｆ、　Ｅ ｃｋｓｔｅｉｎ、　ＮＡＴ　Ｏ先進研究研究所連続出版物、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒ ｅｓｓ、１９７９　；核酸化学における基本原理、編集者Ｐ、　０．　ＰＴｓ’ 　ＯｌＡｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１９７４゜ 上皇で言及したような保護基の使用に関して、そのような基の特定の性質が、保 護されるべき特定の基の個性および性質によるであろうこと、およびそれゆえ、 従来の技術にしたがって選択されるであろうということは正しく理解されるであ ろう。一般に使用され得る保護基の例としては、アシル基、例えばＣ＋−ｓアル カノイル（例えばアセチル）またはアロイル（例えばヘンジイルまたはトルオイ ル）、トリーＣ＋−ａアルキルシリル（例えばトリメチルシリル）またはｔｅｒ ｔ−ブチルジフェニルシリルのようなエーテル基、またはベンジルまたはトリフ ェニルメチル基のようなアリールメチル基か挙げられる。

上記の基は、従来の方法て除去され得る、例えば、アシル基は塩基性の条件下に おいて（例えばナトリウムメトキシドを使用して）都合良く除去され、シリルエ ーテル基は水性または酸性条件下において（例えばトリメチルシリル基を除去す るためにメタノール水を使用して）都合良く除去され、そしてアリールメチル基 は還元性条件下において都合よく除去される。

ピリミジン環上におけるトリアルキルシリル、例えばトリメチルシリル基による 水酸基の保護は、（ａ）トリエチルアミンと一諸にクロロトリメチルシランまた は（ｂ）場合によってはクロロトリメチルシランおよび／または硫酸アンモニウ ムと一諸にヘキサメチルジシラザンとの反応によって都合良く達成される。

次の技術は、特に都合の良いものである。

Ｘがハロゲンである ５−ハロピリミジンは市販されており、従来の技術、例えば保護された５−ノ＼ ロピリミジンを１位に脱離基を有する保護された４−チオ糖化合物と反応させる こと（こよって４−チオ糖化合物に結合される。４−チオ糖化合物の脱離基は、 ハロゲン、ベンジルチオまたは好ましくはアセテート基であり得る。

保護された４−チオ糖化合物と保護された５−ノーロピリミジンとの反応は、塩 化水銀または二臭化水銀、炭酸カドミウムまたは塩化スズ、または好ましくは溶 媒としてのトルエン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたは１．２−ジクロロ エタン中のスルホン酸トリメチルシリルフルオロメタンを使用する処理、続いて 必要とするときメタノール水（これはまた、ピリミジン環上のとんなヒドロキシ ルからも保護基を除去するために役立つ）を使用する処理によるような、ルイス 酸触媒を使用した従来の条件下において行われる。

保護基は、従来の技術によって除去され得る。例えばトリメチルシリル基は、メ タノール水を使用する処理によってピリミジン環上のヒドロキシル基から除去さ れ、ベンジル基は、−７８°Ｃにおけるジクロロメタン中の三塩化ホウ素による 処理によって４−チオ糖化合物上のヒドロキシル基から除去され、そしてｐ−１ ルオイル基は、室温におけるメタノール中のナトリウムメトキシドによる処理に よってその糖上のヒドロキシル基から除去される。

あるいは、５−ハロ置換基は、保護されたまたは保護されていないヒドロキシル 基を有する前もって形成された５−非置換４′−チオ−ピリミジンヌクレオシド に導入され得る。

４−チオ糖化合物上のヒドロキシル基が保護されるとき（例えばシリルエーテル のようなエーテルまたは酢酸エステル、安息香酸エステルまたはｐ−トルエン酸 エステルのようなエステルによって）、氷酢酸中のＮ−クロロスクシンイミドと の、または塩素およびヨードヘンゼンおよび氷酢酸との反応か５−クロロ置換基 を導入し、そしてジクロロメタン中の一塩化ヨウ素との反応か、５−ヨード置換 基を導入するか、一方、保護されていない４′−チオ糖ピリミジンヌクレオシド と、四塩化炭素および酢酸中の塩素との反応もまた、５−クロロ置換基を導入す る。ヨウ素および硝酸との反応もまた、５−ヨード置換基を導入する。臭素およ び酢酸との反応は、保護されていないヌクレオシドに５−ブロモ置換基を導入す る。必要なところの脱保護か、従来の技術によってそして最終段階として行われ る。

式（Ｉｔ）の出発物質である５−非置換４′−チオヌクレオシドは、上述のよう に、５−非置換ピリミジンを４−チオ糖化合物に結合させることによって作るこ とかてきる。４−チオ糖部分のヒドロキシル基の保護は、との都合の良い段階に おいてても果たすことかできる。どの都合の良い段階においてても果たすことか できる。

Ｘかアルキニルである ５−アルキニルヌクレオントは、４−チオ糖のヒドロキシル基か保護されている （例えば、４−チオ糖のヒドロキシル基土にｐ−トルオイルエステル基を導入す るために、保護されていないヌクレオシドとピリミジン中のｐ−塩化トルオイル と反応によって）５−ヨードヌクレオシドを、（トリフェニルホスフィン）二塩 化パラジウム、ヨウ化銅およびトリエチルアミンの存在下に、トリメチルシリル アセチレンまたは末端アルキンと反応させ、必要な場合は、メタノール中のナト リウムメトキシドを使用して保護基を除去することによって作ることかできる。

　ＣＭ、　Ｊ、　Ｒｏｂｉｎ　ら：　Ｃａｎ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　、６０　：　 ５５４（１９８２）参照〕。

あるいは、５−アルキニル基は、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジ ウム、ヨウ化鋼、トリエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの存在下に、５ −ヨードピリミジンをトリメチルシリルアセチレンまたは末端アルキンと反応さ せ、必要な場合は、保護基を除去し、そして５−アルキニルピリミジンを適切に 保護された形（例えばトリメチルシリル−保護形態）において、先に述へたよう な保護された４−チオ糖化合物と反応させ、続いてピリミジンおよび必要とされ るとき糖部分の脱保護によって導入することかできる。

Ｘかアルケニルである ５−アルケニル化合物は、対応する５−アルキニル置換塩基またはヌクレオシド 上で、例えばキノリンて被毒されたリンドラ−触媒を使用して、部分水素化し、 続いて、塩基の場合は、上記のように４−チオ糖化合物と結合させることによっ て作ることかできる。

あるいは、５−ヨードヌクレオシドは、５−（２−メトキシカルボニルアルケニ ル）誘導体を形成するために、酢酸バランラム（［１）およびトリフェニルホス フィンの存在下に、適切な２−アルケン酸エステル（例えばメチルエステル）と 反応させることができる。そのエステル基は、次いて、水酸化ナトリウムを使用 する加水分解によって除去され、２−カルボキシアルケニル化合物を形成し、そ れ自体、１００°Ｃにおいてジメチルホルムアミド中のトリエチルアミンとの処 理に付されるＣ８．　Ｇ。

Ｒａｈｊｍら、核酸研究、１０　（１７）：５２８（１９８２）参照〕。

５−アルケニル誘導体を作るためのさらに別の方法は、末端アルケンを、酢酸パ ラジウム（ＩＩ）のようなパラジウ、ム塩および塩化鋼（１）のような銅塩また は好ましくは四塩化ニリチウムパラジウムのようなパラジウム触媒の存在下に、 ５−ヨードまたは５−クロロ水銀ヌクレオシド（５−非置換ヌクレオシドを酢酸 水銀（ＩＩ）および塩化ナトリウムと反応させることにより形成される）と結合 させることを包含する。５−ヨード−または５−クロロ水銀ヌクレオシドの、四 塩化二リチウムパラジウムの存在下における、塩化物または臭化物のようなハロ ゲン化アリルとの反応は、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムによ る処理によって５−（アルチー１−ニル）誘導体を形成するために転位できる、 対応する５−（アルチー２−ニル）誘導体の形成をもたらす。上記の１５８７　 （１９７６）およびり、ε、　Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ　＆　Ｍ、　Ｋ。

Ｏｇａｗａ　ＳＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、Ｉ　００　：　８１０ ６　（１９７８）によって例示される。

Ｘか５−ハロアルケニルである ５−（ハロアルケニル）置換基は、従来の方法によって導入することかできる。

例えば、５−（２−ハロビニル）化合物を合成するためには、対応する５−（２ −カルホキジビニル）ヌクレオシドを、酢酸カリウム水中のＮ−ハロスクシンイ ミド、またはそのハロゲンかブロモまたはヨードであるときにはジメチルホルム アミド中の炭酸カリウムで処理する。５−（２−クロロビニル）ヌクレオシドは また、例えばジメチルホルムアミド中の塩素ガスを使用して、対応する５−（２ −カルボキシビニル）ヌクレオシドからも作ることができる。

あるいは、５−ハロアルケニル基は、続いて上記のように４−チオ化合物と結合 する遊離塩基中に導入することかできる；これは、２，４−ジメトキシ−保護５ −ヨード−ピリミジンを、酢酸パラジウム（［Ｉ）、トリフェニルホスフィンお よびジオキサンの存在下に、２−アルケン酸エステルで処理し、続いてメトキシ 保護基を除去し、水酸化すトリウムてそのエステルを加水分解し、そしてその結 果生じる５−（２−カルボキシビニル）誘導体を、ジメチルホルムアミド中の炭 酸水素ナトリウムのような塩基の存在下に、Ｎ−ハロスクシンイミド（）１口か ブロモまたはヨードである）または塩素ガス（ハロかクロロである）と反応させ ることによって達成することかてきる。５−（２−カルボキシビニル）化合物は また、対応するアルデヒドを形成するために、保護されていない５−（ヒドロキ シメチル）ピリミジンを、過硫酸塩または二酸化マンガンのような酸化剤で処理 し、続いてそのアルデヒドをマロン酸で処理することによっても作ることができ る。上記の方法は、Ａ、　Ｓ、　Ｊｏｎｅｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄ−１６６５に よって例示される。

５−（２−ハロアルケニル）塩基は、あるいは、２゜４−ジメトキシ保護５−ブ ロモピリミジンで出発する新規の経路によって作ることができる。これは、存機 リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを使用して、ジエチルエーテルの ようなエーテル性溶媒中で一７０°Ｃのような低温で処理することによって、対 応する５−リチウム誘導体に転換することができる。原位置のリチウム誘導体の 、−７０°Ｃのような低温におけるギ酸エチルのようなギ酸の適当なエステルと の反応は、対応する５−ホルミル化合物をもたらす。上記のような、ホルミル化 合物のマロン酸による処理は、５−（２−カルボキシビニル）誘導体をもたらす 。上記の方法に類似したハロゲン化は、２．４−ジメトキシ保護形態をした要求 される５−（２−ハロアルケニル）化合物をもたらす。そのあと、従来の技術に よって、脱保護を行うことができる。

ハロゲン置換基を一つ以上有する５−ハロビニル化合物は、５−非置換２，４− ジメトキシ保護ピリミジンから、ブチルリチウムのような強塩基との反応により 、そしてその結果生じるリチオ誘導体を適当なノ＼ロアルケンで処理したものと の反応により、続いて保護基を除去しおよび上記のように４−チオ糖化合物に結 合させることによって、作ることができるＣＰ、　Ｌ、　Ｃｏｅら、Ｊ、　Ｍｅ ｄ。

Ｃｈｅｍ、２５　：１３２９　（１９８２）参照〕。

あるいは、ハロゲン原子は、続いてピリミジン塩基の５−置換基に導入すること ができる。このように、例えば、５−アセチルウラシルのすキシ塩化リンのよう な塩素化剤による処理は、ピリミジンのヒドロキシル基の同時塩素化によって、 ５−（ｌ−クロロビニル）基を提供する。カリウムエトキシド次いで塩化水素そ して最後に臭素による処理は、対応するウラシル誘導体を形成するための、ピリ ミジン環上の２．４−ジクロロ基の同時転換による、ピリミジン塩基の５−不飽 和側鎖の臭素化をもたらす。その結果生じるピリミジン塩基は、次いて上記のよ うに４−チオ糖化合物に結合され得るＣＰ、　Ｊ。

ＢａｒｒらＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ、１９８１　 ：１６６５参照〕。

Ｘか５−ハロアルキルである ５−フルオロアルキル置換基は、対応する５−ヒドロキシアルキル置換基から、 好ましくは４−チオ糖部分上に保護されたヒドロキシル基を有するヌクレオシド から出発して生成し得る。適した保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチル塩化ジフェ ニルシリルを使用して導入され得るｔｅｒｔ−プチルジフェニルソリロキシ基か 挙げられる。保護された５−ヒドロキシアルキルヌクレオシドは、ジエチルアミ ノ三フッ化硫黄のようなフッ素化剤で処理され、続いてテトラ−ｎ−ブチルフッ 化アンモニウムを使用してヒドロキシル基を脱保護して、モノフルオロアルキル 誘導体を生じる。あるいは、４′−チオ糖−保護５−ヒドロキシアルキルヌクレ オシドの、二酸化マンガンまたはニクロム酸ピリジニウムによる処理は、ジエチ ルアミノ−三フッ化硫黄で処理され得る、対応するアルデヒドをつくる。テトラ −ｎ−ブチルフッ化アンモニウムによる処理は保護基を除去し、５−ジフルオロ アルキル誘導体を遊離する。

他の５−ハロアルキル、例えばハロエチル、置換基はまた対応する５−ヒドロキ シアルキル置換基を使用して生成することかできる。塩基またはヌクレオシドの どちらかの形をした５−ヒドロキシアルキル化合物は、四塩化炭素およびリン酸 トリフェニルと反応してクロロ置換基を導入し、またはＮ−ブロモスクシンイミ ドおよびリン酸トリフェニルと反応してブロモ置換基を導入し、またはＮ−ブロ モスクシンイミド、トリフェニルホスフィンおよびテトラブチル−ヨウ化アンモ ニウムと反応してヨード置換基を導入する（Ｊ、　Ｄ、　Ｆｉｓｓｅｋｉｓ　＆ 　Ｆ、　Ｓｗｅｅｔ。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｉ　９７３．１１．２６４、およびＰＣＴ特許第Ｗ Ｏ８４１００７５９号参照〕。

アルキル基がメチレンである上記の５−ヒドロキソアルキルヌクレオシド出発物 質は、４−チオ糖部分のヒドロキシル基の保護（例えばｔｅｒｔ−ブチル塩化ジ フェニルシリルを使用して）、および炭酸水素ナトリウムを使用するブロモアル キル側鎖の加水分解によって、対応する５−メチル−ヌクレオシドから得られる 。

Ｘがアルキルである ５−アルキル、例えば５−エチル置換ヌクレオシドは、対応する５−アルキニル または５−アルケニルピリミジン塩基の水素化、続いて４−チオ糖化合物への結 合によってつくられる。パラジウム／チャコール触媒上の水素のような従来の水 素化条件か採用できる。

５−トリハロアルキル置換基は、脱離基、例えばヨードを、適当なトリハロアル キル化剤との反応により適切に保護されたヌクレオシドの５位において、置換す ることによって形成できる。トリフルオロメチル基の場合、これは、５−ヨード ヌクレオシドの、糖部分のヒドロキシル基を保護するための、ピリミジン中にお ける塩化トリチルとの反応、続いて銅の存在下におけるヨウ化トリフルオロメチ ルとの反応および酢酸を使用した脱保護によって導入できるＣＤ、　Ｂａｒｗｏ ｌｆ　＆　Ｄ、　Ｍｕｒａｗｓｋｉ、　ＤＤＲＰａｔ−ｅｎｔ　ＷＰＩ　１３． ３６１　、　１９７３、Ｊ、　Ｍａｔｕｌｉｃ−リフルオロメチルウラシルは市 販されており、そして上記の方法ＢまたはＥに従って４−チオ糖化合物と縮合て ニトロ置換基は、ニトロ化剤例えばテトラフルオロホウ酸ニトロニウム（ＮＯ， ＢＦ４）との反応によって、５−非置換４′チオ−ヌクレオシドの５位に導入さ れ、そしてこれらは、パラジウム／チャコールまたは塩化スズ（［Ｉ）上で水素 を使用して還元され、対応するアミノ置換基を提供することができる。ＣＧ−Ｆ 、　ＨｕａｎｇおよびＰ、　Ｆ、　Ｔｏｒ−ｒｅｎｃｅ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ ｈｅｍ、　、４２　：３８２１　（＋９７７）参照〕。５−ニトロ−置換ピリミ ジンは、容易に入手でき、上記のように４−チオ糖化合物と結合することかでき る。５−アルキルアミノおよび５−ジアルキルアミノ置換基は、適切に保護され た５−ヨードヌクレオシドを、対応するアルキルアミンまたはジアルキルアミン と反応させることによって導入できる。保護は、アシル化、例えば、ピリミジン 中の無水酢酸を使用するアシル化が好ましい。

アルコキシ置換基は、対応する５−ヒドロキシ−４′−チオ−ヌクレオシドの、 塩基、例えば水酸化ナトリウムとの反応、続いてメタノールのような適した溶媒 中における適当なハロゲン化アルキルによるアルキル化によって、５位に導入さ れる。出発５−ヒドロキシ４′−チオ−ヌクレオシドは、テトラヒドロフラン水 溶液のような水性溶媒中における臭素による処理、続いてトリメチルアミンのよ うな塩基による処理によって、５−非置換４′−チオ−ヌクレオシドから得るこ とができる。

あるいは、アルコキシ置換基は、対応する５−ヨード４′−チオヌクレオシドの メタノールまたはジメチルホルムアミドまたは対応するアルカノールのような適 当な溶媒中の、ナトリウムアルコキシドのようなアルコキシル化剤による処理に よって導入することができる。

Ｘがシアノである シアノ置換基は、対応する５−ヨード４′−チオ−ヌクレオシドを、酢酸カリウ ムの存在下において、ジメチルホルムアミドのような適した溶媒中で、好ましく は高められた温度、例えば８０°Ｃ−１２０°Ｃ１好ましくは＋００°Ｃて、シ アン化カリウムと反応させることによって５位に導入させる［Ｐ、　Ｆ、　Ｔｏ ｒｒｅｎｃｅ　＆　Ｂ、　Ｂｈｏｏｓｈａｍ。

Ｊ、八（ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、２０．９７４　（１９７７）参照〕。

他の方法Ｃ）は、Ｒ２およびＲ２か次の意味を存する式（Ｈの化合物を合成する ために、次の手順を用いて行うブトキシドによる処理により、対応する３’、５ ’、−アンヒドロ化合物から製造することかできる。そのような３’、５’−ア ンヒドロ化合物は、対応する３′。

５′−メタンスルホン酸ジエステルの塩基による処理によって合成することかで きる。

物の製造のために、上記のような、４−チオ糖の塩基との縮合方法か使用できる 。

４−チオ糖化合物は、塩基との結合に先立って従来の方法によって作ることかで き、またはヌクレオシドの既に一部分である別の糖部分の変性によって誘導する こと４′−チオーＤ−リポヌクレオシドは、上記のような従来の縮合手順によっ て、対応する保護されたおよびＣ−１活性化４−千すりポフラノース化合物から 得ることができる。出発４−チオリホフラノース糖は、α−Ｌ−れる。

４′−チオーβ−Ｄ−アラビノヌクレオントは、従来の技術を使用してＯ”、２ ’−無水物を経由して、Ｏｔａ−ｔｏｍ　＋　およびＷｈｉｓｔｌｅｒ、Ｊ、　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　Ｉ　７．５３５（＋９７４）の手順によって対応する ４′−チオ−ヌクレオシドから得ることかてきる。不飽和筒（Ｒ２とＲ３か炭素 −炭素結合を形成する）は、２′−チオキシ−４′−チオヌクレオシドから出発 する、ＺｏｒｂａｃｈおよびＴｉｐｓｏｎ編“核酸化学における合成手順”、　 ［ｎｔｅｒｓｃｉ−ｅｎｃｅ、１９７３にＪ、　ｐ、　ｌｏｒｏｗｉｔｚらによ り、またＰ５Ｈｅｒｄｅｗｉ　ｊｎ　ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　３０　 ：　１２７０（１９８７）に記述された方法と類似の方法により製造される。

出発４−チオ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノースは、Ｃ２における部分的脱 保護、続いてその結果生じるスルホン酸イミダゾールのような遊離ヒドロキシル の活性化、および２．３−ブタンジオールのような適当な溶媒中の適切なフッ素 化剤、例えばフッ化水素カリウムおよびフッ化水素によるフッ素化により、対応 する完全に保護された４−チオリボース糖から得ることかできる。

２′−フルオロ−４′−チオーβ−Ｄ−アラビノヌクレオシドは上記のように従 来の縮合手順により、保護されたＣ−１活性化４−チオ−２−フルオロ−β−Ｄ −アラビノースの縮合により得ることかできるＣＰ、　Ｆ。

８５）　；　Ｃ，Ｈ，Ｔａｎｎ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　５０　：　３６ ４４（１９８５）参照〕。

２′−チオキシ−３′−フルオロー４′−チオリボヌクレオシドは、Ｊ、　Ｊ、 　ＦＯＸおよびＮ、　Ｃ，Ｍｉｌｌｅｒ　（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　２８．３９６　（１９６３））により記述された手順に類似した 手順を使用する、対応する２′−デオキシ−４′−チオヌクレオシドの３′−ヒ ドロキシル基の反転、続いてＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、３２：　１７４：３ −１７４９（１９８９）に記述された方法と類似の方法で、ジクロロメタン／テ トラヒドロフラン（９・ｌ）のような適当な溶媒混合物中のジメチルアミノ三フ ッ化硫黄のような適当なフッ素化剤を使用するフッ素化により得ることかできる 。

１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−’４−チオリボフラノシル）ピリ ミジン、例えばＩ−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル） ウラシルは、Ｊ、　Ｆ、　Ｃｏｄｄｉｎｇｔｏｎ等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ 、、　２９　。

５５８　（１９６４）により記述された方法と類似の方法で製造できる。

上記の方法はすべて、ウラシルヌクレオシドを製造するのに適しており：はとん とかシトシンヌクレオシドを生成するためにも使用できる。これか便利てなかっ たり可能てないときは、シトシン類似体はＷ、　Ｌ、　Ｓｕｎｇ、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｍ、、　１９８１　、　１０ ８９により記述された手順と類似の手順を使用してウラシル化合物から最も便利 に合成できる：例えばアセチル化ウラシルヌクレオシド（例えば上記のような反 応により製造され、ピリジン中の無水酢酸を使用してアセチル化した）はｐ−ク ロロフェニルホスホジクロリゾ−）、１，２．４−トリアゾールおよびピリジン で処理されて４−（１，２゜４−トリアシリ−ノール）誘導体を生成し、次いで ジオキサン中のアンモニアで処理（それはまた４−チオ糖保護基を取り除り）シ て対応する保護されていないシトシン４′−チオヌクレオシドを生成する。

最後の段階でアンモニアの代わりにアルキルアミンを使用して適切な４−Ｎ−ア ルキルシトシンヌクレオシドを生成てきる。

式＜１＞の化合物の誘導体は従来の方法で合成できる。

例えば、エステルは式（Ｈの化合物を適切なエステル化剤、例えばハロゲン化ア シルまたは酸無水物で処理して合成できる。塩は式（１）の化合物を適切な塩基 、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属または水酸化アンモニウム、あるいは 必要な場合は、適切な酸、例えば塩酸または酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムで処 理して合成できる。

式Ｉの化合物のアノマーは従来の方法、例えばクロマトグラフィまたは分別結晶 により分離できる。

Ｚ２か水素てあり、Ｚ２か保護されたヒドロキシ基である式（Ｖ）の化合物は、 本発明者等の同時係属出願、ヨーロッパ特許出願第９０３０７８２０．２号を参 照して製造でき、その内容はこれへの参照により本明細書中へ取り入れられてい る。

本発明を、次の非制限的実施例により説明する。実施例Ａ−Ｅは、本発明に係る 化合物の生成に存用な中間体化合物の生成を説明する。

乾燥メタノール（９００ｍｌ）中の２−デオキシ−Ｄ−リボース（５０ｇ、３７ ３ミリモル）の溶液にメタノール（１００ｍｌ）中の乾燥塩酸の１％溶液を添加 した。混合物を共栓フラスコ中に３０分間維持し、その後激しく攪拌しなから炭 酸銀（１０ｇ）を添加して反応を停止した。混合物を重力により濾過し、無色の 濾液をドライロータリーエバポレーターを使用してシロップまで蒸発させた。残 留メタノールを次いて乾燥ＴＨＦと共に反覆蒸発により除去した。シワツブを次 に乾燥ＴＨＦ（４７０ｍｌ）に溶解した。０°Ｃて、乾燥窒素の雰囲気下に、攪 拌しながら５０９６油懸濁液中の水素化ナトリウム（３９，４ｇ、８２１ミリモ ル）をＴＨＦ混合物にゆっくり添加した。次に、乾燥テトラブチルヨー化アンモ ニウム（３０，３ｇ、８２．１ミｌＪモル）を添加し、続いて臭化ベンジル（１ ４０ｇ、８２１ミリモル）を１時間にわたって添加した。湿気を排除しながら、 室温で６０分間攪拌後、ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル（４：　１）　）は２種 の迅速に移動する成分（Ｒ，０，４７および０．３６）へのはとんと完全な転換 を示した。ＴＨＦを真空除去し、残分をジクロロメタンに溶解し、次いて氷水中 へ注ぎ入れた。ジクロロメタン溶液をこの混合物から抽出し、次いて硫酸マグネ シウム上で乾燥した。ジクロロメタンを減圧下に蒸発し、その結果生じる残分を ヘキサン−酢酸エチル（４１）て溶離するノリ力ゲル力ラムに適用した。

適切なフラクションの組合せは透明、無色のシロップとして標題の生成物のα（ Ｒ，０，３６）およびβ（ＲｔＯ，４７）異性体を生じた。

（１Ｈ）δ　（ｄ、ＤＭｓＯ）　：　７．５６−７．１７　（ＩＯＨ，ｄ、芳香 族）。

５．１２−５．００　（ＩＨ，Ｑ；　Ｈ−１）、　４．６０−４．４５　（４Ｈ ，ｍ、　ＰｈＣＨ，０）。

４．４０−３．８６　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−３，Ｈ−４）、　３．５８−３．４２　 （２Ｈ，ｄ。

Ｈ−５）、３．４０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨり、２．４０−１．８０　（２Ｈ，ｒ ｎ、　Ｈ−２）。

（”Ｃ）δ（ＣＤＣ１，）　：　１２８．３−１２７．６　（芳香族）　、　１ ０５．２（Ｃ−１）、８２．１　（Ｃ−３ｏｒ　Ｃ−４）、　７８．６　（Ｃ− ３ｏｒ　Ｃ−４）、　７３．４（’Ｈ）δ　（ｄ、ＤＭｓＯ）　：　７．５０− ７．２０　（１０１（、ｄ、芳香族）。

５．１８−５．０２　（ｉｌｌ、　ｑ、　Ｈ−１）、　４．６５−４．４３　（ ４Ｈ，ｄ、　Ｐｈ堕２０）。

４．４３−４．００　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−３，Ｈ−４）、　３．６０−３．４２ 　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ−５）、　３．３０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）、　２．４５−２．０５　（２ Ｈ，ｍ、　Ｈ−２）。

（”Ｃ）δ（ＣＤＣ１，）　：　１２８．３−１２７．６　（芳香族）　、　１ ０５．４（Ｃ−１）、８２．８　（Ｃ−３ｏｒ　Ｃ−４）、８０．０　（Ｃ−３ ｏｒ　Ｃ−４）、７３．３（ＰｈＣＨｔＯ）、　７２．０（ＰｈＣＨＪ）、　７ ０．２　（Ｃ−５）、５４．９　（ＯＭｅ）。

３９．３　（Ｃ−２）。

３．５−ジー０−ベンジル−２−デオキシ−Ｄ−エリトロ−ペントースジベンジ ルジチオアセタールの合成濃塩酸（１５０ｍｌ）を室温でメチル３，５−ジー０ −ベンジル−２−デオキシＤ−エリトローペントシド（７７，５ｇ１２３６ミリ モル）とベンジルチオール（１４７ｇ、１．１９モル）の攪拌されている混合物 に滴下様式で添加した。次いで温度を４０”Ｃまて上昇させて混合物を１８時間 攪拌した。この時点の終りにＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル（４：　１）　’） は迅速に移動する少量の成分（Ｒ，０，５８および０．５３）、多量の成分（Ｒ ，０，２５）およびゆっくり移動する少量の成分（Ｒ１０，２２）を示した。混 合物をクロロホルムに溶解し、氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和し、クロ ロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、クロ ロホルムを減圧下に蒸発した。残分をヘキサン−酢酸エチル（４：　ｌ）で溶離 するシリカゲルカラムに適用した。透明無色のシロップとして、カ（１Ｈ）δ（ ｄＪＭｓＯ）　：　７．４３−７．１５　（１５Ｈ，ｍ、芳香族）。

１．３５　（２Ｈ，叱Ｈ−２）。

元素分析 実測値：　Ｃ，７４，４；　Ｈ，６，５、ＣｔｇＨ２＊０２Ｓ計算値Ｃ９７４， ３；　Ｈ，６，７％ マススペクトル ｍ／ｚ　４２０　Ｍ”　、　２９７　［Ｍ−ＳＢｎ］　”　、　３−ｎｏｂａマ トリックス。

標題の化合物は透明なシロップ（１０９ｇ、８５％）としてカラムから溶離され る第２の成分であった。

ＮＭＲスペクトル （１Ｈ）δ（ｄｓＤＭｓｏ）　：　７．３５−７．０５　（２０Ｈ，ｍ、芳香族 ）。

４．９７−４．９５　（ＩＨ，ｄ、　０Ｈ−４）、　４．４７−３．９５　（４ Ｈ，ｒｎ。

ＰｈＣＨ２０）、　３．８１−３．６６　（７Ｈ，ｍ、　Ｈ−１，Ｈ−３，Ｈ− ４，ＰｈＣＨ，Ｓ）。

３．４４−３．３２　（２Ｈ，ｄ、　Ｈ−５）、　２．１０−１．８３　（２Ｈ ，ｍ、　Ｈ−２）。

元素分析 実測値：　Ｃ，７３，０；　Ｈ，６，５、Ｃ５＝Ｈ−ＯｓＳｚ　計算値Ｃ９７２ ，８、Ｈ，６，７％。

ＭＡＳＳススベクトル ｍ／ｚ　２９８　［Ｍ−２，ＳＢｎ］″″、　３−ｎｏｂａマトリックス。

タールの合成 乾燥ＴＨＦ　（８００ｍ１）中の３，５−ジーＯ−ベンジルー２−デオキシ−Ｄ −エリトロペントースジベンジルジチオアセタール（５４，１ｇ、９９．３ミリ モル）、トリフェニルホスフィン（３９，１ｇ、１４９ミリモル）および安息香 酸（１８，２ｇ、１４９ミリモル）の溶液に、乾燥ＴＨＦ　（２００ｍ１）中の ＤＥＡＤ（２６，０ｇ、１４９ミＩＪモル）の溶液を、室温で、攪拌しながら、 滴下様式で添加した。

室温で１８時間攪拌後、ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチルＣ４：　１））は、迅速 に移動する成分（Ｒ，０，５６）とゆっくり移動する出発物質（Ｒ，０，３６） を示した。

ＴＨＦを真空除去し、残分をヘキサン−酢酸エチル（８５：１５）で溶離するシ リカゲルカラムに適用した。

適切なフラクションの組合せは白色固形物として標題の生成物を与えた。出発物 質も回収できた。

ＮＭＲスペクトル （ＩＨ）δ（ｄ、ＤＭｓＯ）　＋　７．９９−６．９８　（２５Ｈ，ｍ、芳香族 ）。

１．８４　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−２）。

元素分析 実測値：　Ｃ，７４，３、Ｈ，６，４゜Ｃ４゜Ｈ４゜０４Ｓ２　計算値Ｃ１７４ ，０；　Ｈ，６，２％ ｍ／ｚ　５２５　［Ｍ−３Ｂｎ］　”　、　４３５　［Ｍ−２，ＳＢｎ］″″、 グリセロ−ジクロロメタン（５００＋ｎｌ）中の４−０−ベンゾイル−３，５− ジー０−ベンジル−２−デオキシ−Ｌ−スレオ−ペントースジベンジルジチオア セタール（８８，８ｇ。

１３７ミリモル）の溶液に、０°Ｃで、攪拌しながら、メタノール（２０５ｍｌ ）中のナトリウムメトキシド（１１，１ｇ、２０６ミリモル）の溶液を滴下様式 で添加した。次いて反応混合物を３時間にわたって室温まで暖めた。この時間の 終りでＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル（４：１））は、ゆっくり移動する成分（ Ｒ，０，３１）への完全な転換を明らかにした。次に混合物をＮａＨｔＰＯ＋の ５％溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。次いてジクロロメタン抽出物 を炭酸水素ナトリウムの５％溶液および水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム） し、蒸発した。粗製の標題の生成物をヘキサン−酢酸エチル（４：　１）で溶離 するシリカゲルカラムに適用した。適切なフラクションの組合せは透明無色のシ ロップとして標題の生成物を生じた。

ＮＭＲスペクトル （ＩＨ）δ（ｄｓＤＭｓＯ）　：　７．３４−７．０６　（２０Ｈ，ｍ、芳香族 ）。

４．８８−４．８６　（ＩＨ，ｄ、０Ｈ−４＞、４．５５−４．００　（４Ｈ， Ｉ］］。

実測値：　Ｃ，７２，６、Ｈ，６，９゜Ｃｓ５Ｈ２＠０ｓＳｚ　計算値Ｃ１７２ ，８；　Ｈ，６，７％ マススペクトル ｍ／ｚ　２９７　［Ｍ−２，ＳＢｎ＋旧“、グリセロールマトリックス。

乾燥ピリジン（７００＋ｎｌ）中の３，５−ジーＯ−ベンジルー２−デオキソ− し一スレオーペントースジベンジルジチオアセタール（６１，４ｇ、１１３ミリ モル）の溶液に、０°Ｃて、攪拌しなから、乾燥ピリジン（２００ｍｌ）中の塩 化メタンスルホニル（１９，４ｇ、１６９ミリモル）を滴下様式で添加した。混 合物の温度を室温まで上昇して１８時間攪拌を続行した。次いでピリジンを真空 除去し、ジクロロメタンに溶解した。次にジクロロメタン抽出物を２　Ｍ塩酸、 １Ｍ炭酸ナトリウムおよび水で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、 蒸発して濃厚粘稠なノロツブとして標題の生成物を得た。この試料をヘキサン− 酢酸エチルによって再結晶して白色の結晶、融点８２〜８３°Ｃとして標題の生 成物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル （ＩＨ）δ（ｄ、ＤＭｓＯ）　：　７，６４−６．８９　（２０Ｈ，［１１，芳 香族）。

４．８８−４．６４　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−４）、４．６０−４．０９　（４Ｈ，ｍ 、ＰｈＣＨ２０）。

４．０５−３．４３　（８Ｈ，ｍ、Ｈ−１，Ｈ−３，Ｈ−５，ＰｈＣＨｚＳ）、 ３．１１（３Ｈ，ｓ、ＣＨａ）　、２１２−１．８０　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２）。

元素分析 実測値　Ｃ，６５，５；　Ｈ，６，Ｉ　Ｃｓ４１（２１０５Ｓ２　計算値Ｃ１６ ５，６、Ｈ，６，２％ マスススベクトル ＋１１／Ｚ　４９９　［Ｍ−３Ｂｎｌ　”　、　３９３　［Ｍ−３Ｂｎ−ＯＢｎ ＋Ｈ］＋グリセロールマトリックス。

４−ジチオ−Ｄ−エリトロ−ペンタフラノシドの合成３．５−ジー〇−ベンジル ー２−デオキシ−４−〇−メタンスルホニルし一スレオーペントースジベンジル ジチオアセタール（２９，４ｇ、４７，４ミリモル）、ヨー化ナトリウム（７４ ，０ｇ、４９４ミリモル）、炭酸バリウム（１４８ｇ、７５０ミリモル）および 乾燥アセトン（１リツトル）の懸濁液を４２時間還流沸騰させた。この時間の終 りに懸濁液を濾過し、固形物をクロロホルムで洗浄した。濾液を水、チオ硫酸ナ トリウム溶液（５％）および水で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し 、蒸発させた。その結果生じた残分を、ヘキサン−酢酸エチル（９・１）で溶離 する、シリカゲルカラムに適用した。適切なフラクションの組合せは透明、僅か に黄色のシロップとして標題の生成物を生じ、出発物質を回収した。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル （１Ｈ）δ　（ｄ、Ｄ！１ｌｓＯ）　：　７．５０−７．１２　（ＩＳＨ，ｍ、 芳香族）。

４．６６−４．１３　（６Ｈ，ｍ；　Ｈ−１，Ｈ−４，ＰｈＣＨ２０ン、４．０ ９−３．３５　（ＳＨ。

ｍ、　Ｈ−３，Ｈ−５，ＰｈＣＨ２５）　、　２．４４−１．９４　（２ｆ（、 ｍ、　Ｈ−２）。

多量のアノマー （ＩＣ）δ（ＣＤＣ１３）・１２９．０−１２７．１　（芳香族）　、　８３． ０４（Ｃ−１）、　７３．１（ＰｈＣＩ−１２０）、　７３．１　（ＰｈＣＨ２ ０）、　７１．０　（Ｃ−ａ）。

Ｃ３Ｃ）δ（ＣＤＣ１３）・１２９．０−１２７．１　（芳香族）　、　８２． ７（Ｃ−１）、７２．９　（ＰｈＣＨ，０）、　７２．９（ＰｈＣＨ２０）、　 ７１．６　（Ｃ−３）。

実測値：　Ｃ，７１，８；　Ｈ，６，７、Ｓ、　１４．４゜Ｃ２−）１２−０□ Ｓ２計算値　Ｃ，７１，５；　Ｈ，６，５、Ｓ、　１４．７％マススペクトル ｒｎｊｚ　４３７　［Ｍ＋旧”　、　３４５　［Ｍ−Ｂｎｌ　”　、　３２９　 ［Ｍ−ＯＢｎド。

３１３　［Ｍ−ＳＢｎｌ　”　、　２２３　［Ｍ−ＳＢｎ−Ｂｎ＋Ｈ］”　、グ リセロールマトリックス。

３’、５’−ジー０−ベンジル−４′−チオ−チミジンジチオ一り一エリトロー ペントフラノシド（２２，５ｇ、５１．６ミリモル）、ビスＴＭＳ−チミンＣ４ ６ｇ、１７０ミリモル）、臭化第二水銀（２０，５ｇ、５６．７ミリモル）、炭 酸カドミウム（２９，３ｇ、１７０ミリモル）および乾燥トルエン（１リツトル ）の懸濁液を、攪拌しなから、２４時間、還流沸騰させた。次いで熱混合物を濾 過して固形物をトルエンで洗浄した。濾液をヨー化カリウム溶液（３０％）およ び水で連続的に洗浄し、次いで蒸発させた。残分を４：ｌのエタノール−水に溶 解し、３０分間攪拌し、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。

残分をシリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル（１：、１））に適用し、適切 なフラクションの組合せで透明無色のシロップとして標題の生成物を得た。

’ＨＮＭＲはα−アノマ一対β−アノマーの比か２．８：１であることを示した 。追加のカラムクロマトグラフィーでそれ以上の分離されたアノマーを得た。カ ラムから溶離される第１の化合物は、無色のシロップとして３’、５’−ジー０ −ベンジル−４′−チオ−チミジンであった。このものはメタノールによって再 結晶できて無色の結晶、融点１４０〜１４２°Ｃを得た。

Ｈ−６）、　７．４８−７．２２　（ＩＯＨ，ｍ、芳香族）、６．３３−６．２ ７　（ＩＨ，ｔ。

Ｈ−１’　）、　４−６１−４．５１　（４Ｈ，ｍ、ＰｈＣＨ２０）、　４．３ ０　（ＩＨ，ｓ。

Ｈ−３’　）、　３．７６−３．６６　（３Ｈ，ｍ、　Ｈ−４’　、　Ｈ−５’ 　）、　２．４２−２．３２　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２）、１．６６　（３Ｈ，Ｓ、 ＣＨＩ）。

紫外線スペクトル 最大　２６９．１Ｈｍ　（ε、　１４．３００）。

元素分析 実測値：　Ｃ，６６，０；　Ｈ，６，０：　Ｎ、　６．３　。Ｃ２Ｊｔ＊Ｎ２０ ＜Ｓ計算値　Ｃ，６５，７、Ｈ，６，０、Ｎ、　６．４　％マススペクトル ｍ／ｚ　４３９　［Ｍ十旧”　、　３４７　［Ｍ−Ｂｎｌ　”　、　３３１　［ Ｍ−ＯＢｎド。

３−ｎｏｂａマトリックス。

カラムから溶離される次の化合物は、無色のシロップ（１Ｈ）δ（ｄ、ＤＭｓＯ ）　：　１１．２８　（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ）、　７．９５　（ＩＨ，ｓ。

Ｈ−６）、　７．４３−７．２０　（ＩＯＨ，ｍ、芳香族）、　６．２５−６． ２１　（ＩＨ，ｄ。

Ｈ−１’　）、　４．６６−４．４７　（７Ｈ，ｍ、　ＰｈＣ旦２０）、　４． ２５　（ＩＨ，Ｓ。

Ｈ−３’　）、　４．１０−４．０６　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４’　）、　３．５ ７−３．４２　（２Ｈ。

ｍ；　Ｈ−５’　）、　２．６８−２．２６　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−２’　）、　 １．５５　（３Ｈ，ｓ。

最大　２６８．１Ｈｍ　（ｅ、　１０，９００）。

元素分析 実測値：　Ｃ，６５，４；　Ｈ，６，１；　Ｎ、　６．７　；　Ｓ、　７．４゜ Ｃｘ＜ＨｘａＮ２０４Ｓ計算値Ｃ，６５，７、Ｈ，６，０；　Ｎ、　６．４　； 　Ｓ。

ｍ／ｚ　４３９　［Ｍ十旧”　、　４６１　［Ｍ十Ｎａ］　”　、　３−ｎｏｂ ａ　ｖトリ・ノー７８°Ｃまで冷却した乾燥ジクロロメタン（５５ｍｌ）中の２ Ｍ三塩化ホウ素溶液に、乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のβ−３’、５’− ジー０−ベンジル−４′−チオ−チミジン（１，６ｇ、　３．７ミリモル）の溶 液を添加した。攪拌を一７８°Ｃで５時間継続した。これに次いでｌ：ｌのメタ ノール−ジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）を４０分間にわたって滴下様式で添 加した。反応混合物を１時間にわたって室温まで暖め、溶媒を真空除去し、乾燥 メタノール（３０ｍｌで３回）共蒸発した。残分をクロロホルム−メタノール（ ８５：１５）で溶離するシリカゲルカラムに適用して標題の化合物を得た。この ものはメタノールによって再結晶できて無色の結晶、融点２０８〜２０９°Ｃを 得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル （ＩＨ）δ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）　１１．３４　（Ｉ　Ｈ，ｓ。

ＮＨ）　、　７．８１　（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−６）　、　６．３２−６．２６（Ｉ Ｈ，ｔ、Ｈ−１’）、５．２６−５．２５　（ＩＨ，ｄ。

０Ｈ−３”Ｉ　、５．２０−５．１６　（ＩＨ，ｔ、０Ｈ−３’　）　、　４． ４　（ｊ−４，３５（ＬＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）　。

３．１８−３．１６　（３Ｈ，ｍ、Ｈ−４’、Ｈ−５）。

２．２５−２．１３　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２’）、１．８０　（３最大　２７０． ５Ｈｍ（ε、１０．３００）元素分析 実測値・Ｃ，４６，２、Ｈ，５，３；Ｎ、１０．６Ｃ８゜Ｈ＋　−Ｎ２０４Ｓ　 計算値　Ｃ，４６，５、Ｈ，５，５、Ｎ。

ｍ／　ｚ　２５９　ＣＭ＋Ｈ）　”　、３−ｎｏｂａ　マトリックス 一７８°Ｃまで冷却された乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の２Ｍ三塩化ホ ウ素溶液に、３０分間にわたって、乾燥ジクロロメタン（１００’ｍｌ）中のベ ンジル３，５−ジーＯ−ヘンシルー２−デオキシ−１，４−ジチオ−Ｄ−エリト ロ−ベントフラノシド（４，２ｇ、ｌＯミリモル）の溶液を滴下様式で添加した 。攪拌を一７８°Ｃで５時間継続した。次いでこれに４０分間にわたって１：１ のメタノール−ジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）を滴下様式で添加した。反応 混合物を１時間にわたって室温まで暖め、溶媒を真空除去し、乾燥メタノール（ ３０ｍｌで３回）と共蒸発した。粗製生成物を０°Ｃに冷却された乾燥ピリジン （２５ｍｌ）に溶解し、攪拌しなから、乾燥ピリジン（２５ｍｌ）中の塩化トル オイル（４，６ｇ、３０ミリモル）の溶液を滴下様式で添加した。ピリジンを真 空除去し、残分をクロロホルムで抽出し、抽出物を２Ｍ塩酸、１　Ｍ炭酸ナトリ ウムおよび水で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残 分をヘキサン−酢酸エチル（９：　１）で溶離するシリカゲルカラムに適用して 透明な、僅かに黄色のシロップ（２，５ｇ。

５３％）として標題の生成物を得た。

ＮＭＲスペクトル （ＩＨ）δ（ｃｌｓ　ＤＭＳＯ）　７．９４−７．２５　（１３Ｈ。

ｍ、芳香族）、　５．６８−５．６２　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−１’）。

４．７４”４．６６　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’　）、４．３９”３．８３　（６Ｈ ，ｍ、　Ｈ−３’　、　Ｈ−４’　、　Ｈ−５’　。

２．３９　（６Ｈ，ｓ、ＣＨ２） 元素分析 実測値：　Ｃ，６７，２；　Ｈ，５，７ＣｘＪｘｍＯａＳｔ　”１／２　Ｈ２Ｏ 計算値　Ｃ，６７，０；Ｈ，５，８％マススペクトル ｍ／ｚ　５１５　（Ｍ＋Ｎａ）”、４０１ＣＭ−Ｂｎ）”、３６９　（Ｍ−３Ｂ ｎ）”、３５７ＣＭ−ＯｐＴｏｌ　）　”　、３−ｎｏｂａ　ｖトリックス四塩 化炭素（１５ｍｌ）中のベンジル２−デオキシ−１゜４−ジチオ−３，５−ジー 〇−１）−トルオイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシド（１，４ｇ、　２．８ ミリモル）の溶液に、室温で攪拌しながら四塩化炭素（１５ｍｌ）中の臭素（０ ，４９ｇ、　３．１　ミリモル）の溶液を添加した。５分後混合物を減圧下に濃 縮し、次いで四塩化炭素（５ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発して過剰の臭素を除 去した。

この蒸発手順を４回繰返した。その結果生成したシロップ状臭化物は不安定であ り、次の段階に直接的に使用した。

四塩化炭素（１０ｍｌ）中の臭化物の溶液に、四塩化炭素（１０ｍｌ）中のＥ− ５−（２−ブロモビニル）ウラシル（１，７ｇ１４．７ミリモル）のビスＴＭＳ −誘導体を添加した。混合物を均質になるまで攪拌し、蒸発し、残分を９０〜１ ００″Ｃに１時間加熱した。冷却された、暗色の残分を４：ｌのメタノール−水 （３０ｍｌ）に溶解し、溶液を１５分間還流下に沸騰させ、次いで蒸発した。残 分をクロロホルム（４０ｍｌ）で粉砕し、分離された固形物の５−（２−ブロモ ビニル）ウラシルを濾別した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で連続 的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。残分をヘキサン−酢酸エ チル（３：　２）で溶離するシリカゲルカラムに適用した。適切なフラクション の組合せて白色の固形物として標題の生成物を得た。’ＨＮＭＲはα−アノマ一 対β−アノマーの比が１．８：１であることを示した。追加のカラムクロマトグ ラフィ（クロロポルム−プロパン−２−オール（９８川））でそれ以上の分離さ れたアノマーを得た。カラムから溶離される第１の化合物はＥ−５−（２−ブロ モビニル）−２′−デオキシ−４′−チオ−３’、５’−ジー０−１）−トルオ イル−ウリジンであって、それはメタノールによって再結晶できて無色の結晶、 融点１８２〜１８４°Ｃを得た。

Ｎ　ｋｉ　Ｒスペクトル （’Ｈ）６　（ｄｓ　ＤＭＳＯ）：　１１．７３　（ＩＨ，ｓ。

ＮＨ）　、８．１０　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）　、　７．９４−７．８６（４Ｈ， ｍ、芳香族ン、　７．３９−７．１９　（ＳＨ，ｍ、芳香族ａｎｄ　ビニル性　 Ｈ）、６．８９　（ＩＨ，ｄ、ビニル性Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　６．４５−６ ．４０　（ＩＨ，ｔ、　Ｈ−１’　）、５．８５−５．８０　（ＩＨ，ｍ、Ｈ− ３’　）。

４．７１−４．５３　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−５’　）　、　４．００−３．９２　 （ＩＨ，ｍ、Ｈ−４’　）、２．８３−２．５０　（２Ｈ。

ｍ、Ｈ２’　）、２．３９　（６Ｈ，ｓ、ＣＨｓ　）紫外線スペクトル 最大　２４１．６ｎｍ（ε。　３４，９６０）　、２９６．９ｎｍ（ε。１０． １００） 最小　２７１．４ｎｍ（ε、７，７００）マススペクトル ｍ／ｚ　５８６　［：Ｍ十Ｈ）　”　、チオグリセロールマトリックス カラムから溶離される次の成分はα−アノマーてあって、それはメタノールによ って再結晶でき、無色の結晶、融点１７６〜！７２°Ｃを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル （１Ｈ）δ（ｄａ　ＤＭＳＯ）：　１１．６４　（Ｉ　Ｈ，ｓ。

ＮＨ）　、　８．３６　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）　、　７．９１−７．７７（４Ｈ ，ｍ、芳香族）　、　７．３６−７．２２　（５Ｈ，ｍ、芳香族、ビニル性　Ｈ ）　、　６．８０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、ビニル性Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）　、　６．２９− ６．２７　（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−２，９４−２，８５（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−２’　） 　、　２．３７　（６Ｈ。

ｓ、ＣＨ２） 紫外線スペクトル 最大　２４Ｌ、６１１１１１（、！、４７，０００）、２９６．１ｎｍ（ε、１ ２，５００） 最小　２７３．１０［１１（ε。１０，０００）元素分析 実測値：Ｃ，５４，４、Ｈ，４，４、Ｎ、　４．５Ｃ２Ｊ２ｓＢｒＮＪｇＳｌ／ 　２８２０計算値　Ｃ，５４，６；Ｈ，４，２、Ｎ、　４．７％マススペクトル ｍ／ｚ　５８６　ＣＭ＋Ｈ）”、チオグリセロールマトリックス 例　Ｂ 臭化第二水銀（３７０ｍｇ；１．０３ミリモル）と炭酸カド玉つム（４８０ａ＋ ｇ；２．８ミリモル）を乾燥ＭｅＣＮ　Ｃ３ｍ１＞中のベンジル３，５−ジー０ −ベンジル−２−デオキシ−１，４−ジチオ−Ｄ−エリトロ−ベントフラノシド （４３６ｍｇ：１．０　ミリモル）の、湿気から保護された、攪拌されている溶 液に添加した。ＭｅＣＮ　（１２ｍｌ）中の５−ヨード−ヒスー〇−トリメチル シリルウラシル（３ミリモル）の溶液を注射器によって添加した。反応の進行を 、混合物を還流下に１時間加熱しながら分析的ＨＰＬＣによりモニターした。外 界温度まで冷却されたとき、水（２００μｌ）を添加し、３０分間攪拌後懸濁液 を濾過した。濾液を蒸発して乾燥ＭｅＣＮに再溶解し、沈殿した５−ヨードウラ シルを濾過により除去した。濾液を２０分にわたって勾配（θ〜９５％ＭｅＣＮ −一定の０．２９６トリフルオロ酢酸を含量する）勾配を使用して２０ｍ１Ｚ分 で溶離する２、　５　ｃｍ　（１インチ）のＺｏｒｂａｘ　Ｃ８逆相カラム上の 分離ＨＰＬＣにより精製し；半分間フラクションを収集した。純粋な生成物を含 存する画分をプールし、蒸発してガムとして３３０ｍｇの生成物を得た。アノマ ーの比率は、２００ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲにより測定したときα：βが２．８： １であった。

（ＣＤＣ１，δ：８．７２　（ｓ、　０．２６Ｈ，β−６−Ｈ）；８．５５　（ ｓ、０．７４Ｈ，ａ−６−Ｈ）　；６．３５　（ｔ。

０．２６Ｆ（、β−１’　−Ｈ）　；６．２４　（ｄｄ、０．７４Ｈ。

この化合物は、次の変更によって上記のヨード化合物と類似の方法により合成し た。

■、　反応のための全体の溶媒（ＭｅＣＮ）は体積は３ｍｌであった。

２、　ＣｄＣ０，は省略した。

３、　過剰の５−プロモービス−〇−トリメチルシリルウラシルは１．５モル当 量に減少した。

ＨＰＬＣ精製化合物の収量は１９３ｍｇであった：マススペクトルはＣｚＪ２Ｊ ｒＮＪａＳに対して予期されたｍ／ｚ５０２を与えた。

乾燥ＣＨ２ＣＨ２（２０ｍｌ）中のベンジル３．５−ジー〇−ヘンシルー２−デ オキシ−１−４−ジチオ−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシド（３，６８ｇ　；８ ．７６ミリモル）の溶液をＮ２下に７８°ＣてＣＨ，ＣＩ２中のＢＣｌ２（１２ ５ｍｌ　；０、１２５ｍｌ；０．１２５モル）の攪拌されている１Ｍ溶液に滴下 様式で添加した。混合物を一７８℃で４．５時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ−ＣＨ ｚＣｌｚ　（１：　１、ｖ　／　ｖ　）の混合物をゆっくり添加した。室温まで 暖めた後、溶媒を蒸発して粗製〇−説ベンジル化チオ糖を得た。ガムをＮ２下に ０°Ｃで乾燥ピリジンに溶解し、塩化ｐ−トルオイル（３，４７ｍｌ　；　２６ ．３ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。混合物を０°Ｃで３時間攪拌し次い で溶媒を蒸発した。

残分をＣＨ２Ｃｌ□ニ溶解し、２ＭＨＣｌ、ＩＭ　Ｎａ２ＣＯｚおよび水で洗浄 し、Ｍｇ５Ｏ＜上で乾燥し、蒸発した。残分をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（ｌ：９、 ｖ　／　ｖ　）で溶離する５ｉｎ２上でフラッシュクロマトグラフィにより精製 してビス−トルオイルチオ糖誘導体（２，１８ｇ、約５０％）を得た：マススペ クトルｍ／ｚ　４９２ｏこの生成物を無水酢酸（１６ｍｌ）に溶解し、０°Ｃで 攪拌した。濃硫酸（８μｌ）を添加し続いてＩＯ分後事二の一部分（８μｌ）だ け添加した：反応をＴＬＣによりモニターした。さらに５５分後、攪拌しつツあ るＮａＨＣＯｓ　（１００ｍｇ）を添加し、２０分後事合物をＮａＨＣＯｓを含 有する氷水中へ慎重に注ぎ入れた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中へ抽出し、乾燥し、 蒸発した。

残分を２０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離する、ＳｉＯ□上のフラッシュ クロマトグラフィにより精製した。収量０．９７ｇ：　２００ＭＨｚ　’ＨＮＭ ＲＤＭＳＯｄｓ。

δニア、７−８．１　（ｍ、４Ｈ，ＡｒＨ）　；７．１−７．４　（ｍ。

４Ｈ，＋５ｏｌｖｅｎｔ　、ＡｒＨ）　；６．３　５　（ｄｄ、０．５　５Ｈ。

１−Ｈ）；６．２７　（（１，０，４５Ｈ，１−Ｈ）；５．７−５．９　（ｍ、 ＩＨ，３−Ｈ）　：３．７−４．７　（ｍ、３Ｈ，５Ｈ２＋４　８）　；２．２ 　２．７　（ｒｎ　＋２．２　２．７　（ｍ　＋２Ｘｓ、８Ｈ，２ＸＡｒＣＬ　 ＋２　Ｎ２　）　；２．０　２．１（２ｘｓ、３Ｈ，Ｃ旦３ＣＯａ　＆　β）。

アノマー比率はおおよそ１．１／ｌであった：その物質は使用するためには十分 純粋であった。

乾燥ＭｅＯＨ（５５ｍｌ）中の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１６ ｇ・７０．２ミリモル）　ＣＤ、　Ｍ。

Ｍｕｌｖｅｙ　等、Ｊ、　Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、　、１９７３．　７９頁〕の溶液 を、３０分間にわたってＯ″ＣでＭｅＯＨ（５５ｍｌ）中のナトリウム（３，２ ３ｇ　：　１４０．４ミリモル）の攪拌されている溶液にゆっくり添加した。水 浴を除去して反応混合物を外界温度で１８時間攪拌した。沈殿した塩を濾過によ り除去し、濾液を蒸発して油を得た。これにＮａＯＨの水溶液（３０ｍｌ；３０ ％ｗ／ｖ）を添加し：生成物を上層として分離し、Ｅｔ２０中へ抽出した。有機 性抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発した。残分をタノールによって結晶化さ せて無色の板、収量１４．３　ｇ、９３％、融点６２〜６３℃として生成物を得 た。

マススペクトル、ｅ１ｍ／ｚ　２１９（Ｍ”、１１％）。

分析、実測値：Ｃ，３３，２０、Ｈ，３，２６、Ｂｒ、３６．９０、Ｎ、１２． ７９６　；　ＣＪ７ＢｒＮ＊０□　計算値：Ｃ２３２，９０、Ｈ，３，３３、Ｂ ｒ　３６．５０、Ｎ、１２．８０％ ５−ホルミル−２，４−ジメトキシピリミジンヘキサン中の１．６Ｍｎ　−Ｂｕ ｌｉ　（４８ｍｌ、７３．６ミリモル）の溶液を乾燥Ｎ２の雰囲気下に一７０° Ｃで乾燥ＥｔｚＯ中の５−ブロモ−２，４−ジメトキシピリミジン（１６ｇニア ２．９ミリモル）の攪拌されている懸濁液に５分間にわたって添加した。乾燥ギ 酸エチル（２８ｇ：３７７ミリモル）を添加し、橙色の溶液を一７０°Ｃて１時 間攪拌し、次いで外界温度までゆっくり暖めた。水（４００ｍｌ）を添加し、水 層を分離し、Ｅｔ２０（２００ｍｌで３回）で抽出した。エーテル層を抽出物と 合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発した。残分を５ｉＯｚ中へ前充填 し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３ニア、Ｖ　／　Ｖ　）で溶離することによってカ ラムクロマトグラフィにより精製した。生成物フラクションを合わせ、蒸発して 微細な白色の針、収量６．８９ｇ（５６％）を得た。

マススペクトル　ｒｎ　／ｚ　Ｉ　６９　（Ｍ十Ｈ）４分析、実測値：Ｃ，５０ ，１；Ｈ，４，５；Ｎ、１６．９％；　ＣＪ、Ｎ、０゜計算値　Ｃ，５０，００ ；Ｈ，４，７９，、Ｎ、１６．６６％Ｅ−５−（２−カルボキシビニル）−２， ４−ジメトキシピリミジン マロン酸（１３，０３ｇ　；　１２６．２ミリモル）と最蒸留されたピペリジン （２ｍｌ）を乾燥ピリジン（６０ｍｌ）中の５−ホルミル−２，４−ジメトキシ ピリミジン（１０，５２ｇ　；　６．２．６ミリモル）の溶液に添加した。混合 物を蒸気浴上で１０時間加熱し、次いて溶媒を減圧下に除去した。残留油を水（ ２５ｍｌで３回）から再蒸発し、このようにして得られた固形物を最初に水から 、次いで乾燥メタノールによって再結晶して白色の針として生成物を得、収量６ ．４５　ｇ　；第二の群を濾から得た（１．０８ｇ）。全収量７．５３ｇ（５７ ％）。

マススペクトル、（εｌ）ｍ／ｚ　２１０　（Ｍ”　）　、分析、実測値：Ｃ， ５２，１：Ｈ＋　４．８　；Ｎ、１３．１％：Ｃ＊Ｈ＋ｏＮｘ０４　計算値：Ｃ ，５２，４３；Ｈ，４，７９；Ｎ。

乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＥ−５−（２−カルボキシビニル）−２，４−ジメト キシピリミジン（０，３００ｇ。

■、４３ミリモル）の溶液にに２ＣＯｚ　（０，４５ｇ　：５．２５ミリモル） を添加した。外界温度で１５分攪拌後、乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中のＮ−ブロモス クシンイミド（０，２５８ｇ、１．４５ミリモル）の溶液を１０分にわたって滴 下様式で添加した。懸濁液を即座に濾過し、固形物をＤＭＦて洗浄し、濾液を高 真空で蒸発した。固形残留物を５ｉ０２上へ前充填し、ＥｔＯＡｃ−へキサン（ ７：３、Ｖ　／　Ｖ　）で溶離してカラムクロマトグラフィにより精製した。生 成物のフラクションをプールし、蒸発して微細な白色の結晶、収量０．５６１　 ｇ　（４５９４）を得た。

ＦＡＢマススペクトル　ｍ／ｚ　２４５　ａｎｄ２４７（Ｍ十Ｈ）”、分析、実 測値：　Ｃ，３９，９、Ｈ，３，６。

Ｎ、１１．５％　ｃｗｔ（ｓＢｒＮ２０ｚ　計算値　Ｃ，４０，２０、Ｈ。

３．７０；Ｎ、１１．４３％。

Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシルＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のＥ−５−（２ −ブロモビニル）−２，４−ジメトキシピリミジン（２，４５ｇ：１０ミリモル ）の溶液に、Ｎａ［（３，３ｇ　；　２．２当量；２２ミリモル）を添加し、溶 液を３時間還流加熱した。熱混合物を濾過し、水（１５ｍｌ）で希釈した。冷却 後、沈降した生成物を濾別し、アセトン（５０ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ ）で洗浄し、乾燥して淡黄色の粉末（、，１，４０ｇ、６５％）を得た。融点〉 ３２０℃；　６０ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ。

ＤＭＳ○−６ｄ、δニア、６０　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−６）；７．３０　（ｄ、Ｌ　 Ｈ，Ｊ＝　１３Ｈｚ、ビニル性　Ｈ）：６．８０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、 ビニル性　Ｈ）。

本発明を次の実施例により説明する。

Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（０，４９ｇ。

２．２７ミリモル）と硫酸アンモニウム（０，００５ｇ）を溶解するまで（３時 間）へキサメチルジシラザン（８ｍｌ）を還流して攪拌した。溶媒を蒸発し、残 留する油を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、湿気の厳密な排除のもと に乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−チオ−ローリポースＩ、２．　３． 　５−テトラアセテート（Ｅ、　Ｊ、　Ｒｅ１ｓｔ、　Ｄ、　Ｅ、　Ｇｕｅｆｆ ｒｏｙおよびり、　Ｇｏｏｄｍａｎ、２５Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、 、１９６４．　８６．　５６５８の文献の手順を使用してＬ−リキソースから合 成した）（０，５ｇ。

１．５ミリモル）の溶液に添加した。混合物を０°Ｃて窒素下に攪拌し、塩化ス ズ（［Ｖ）　（０，２ｍｌ、１．７３ミリモル）を添加した。次いて反応混合物 を室温まで暖め、１時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し 、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加して失活した。存機層を分離し、 水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、乾燥まで蒸発した。ｌ：ｌ〜２：１酢酸 エチル／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィ（ＳｊＯ，）による精製で８％の チオ−α−アノマーで汚染された標題の化合物Ｃ＋Ｊ＋５ＢｒＮ２０ｓＳ　’Ｈ ２００ＭＨｚ　ｎｍｒ　ＣＤＣｌ３８．２３（ＩＨ，ｂｓ、　ＮＨ）、　７．９ ２　（ｓ、　Ｈ−６ｏｆ　ａ　−アノ７−）　、　７．７　（ＬＨ，ｓ、　Ｈ− ６）　、　７．４５　（ＩＨ。

ｄ、ビニル性　Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、０．７４　（ＩＨ，ｄ。

ビニル性　Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　６．４７　（ｄ、Ｈ−１’　ｏｆα−アノ マー、　Ｊ＋□＝５Ｈｚ）　、　６．３８　（ＩＨ，ｄ。

ＨＩ　’　、Ｊ＋□＝７．５Ｈｚ）　、５．４９　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−２’　） 　、　５．ｉ　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−３’　）　、　４．５６−４．２８　（２Ｈ ，ｍ、　Ｈ−５’　）　、　３．６８　（ＬＨ，ｍ、　Ｈ−４’　）、２．２− ２．０ｐｐｍ　（９Ｈ，３ｘｓ、アセチルＨ） 先の反応からのＥ−５−（２−ブロモビニル）−４′−チオ−２’、３’−５’ −トリー〇−アセチルウリジン（０，４ｇ、０．８ミリモル）を乾燥メタノール （５ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０，８ミリモル）の溶液に添加し、混合 物を室温で４時間攪拌した。溶液をＤｏｗｅｘ５０（Ｈ”）樹脂で中和し、樹脂 を濾過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液と洗液を乾燥するまで蒸発して粗 製生成物を得た。エタノールによって再結晶して４．５％のα−アノマーを含有 する標題の化合物の純粋な試料を得た。融点−１９２°Ｃで分解する。

’Ｈ２００ＭＨｚｎｍｒ　ｄｓＤＭｓｏ：１１．５５’（ＩＨ。

ｂｓ、ＮＨ）、８．２３　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）、７．９９（ｓ、Ｈ−６ｏｆａ −アノ？−）　、　７．３　（ＩＨ，ｄ。

ビニル性　Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．９６　（ＩＨ，ｄ、ビニル性　Ｈ，Ｊ＝１ ４Ｈｚ）、　６．０９　（ｄ、　Ｈ−１’ｏｆ　ａ−アノマー、　Ｊ、、２．　 ＝５Ｈｚ）、　５．８９　（ＩＨ，ｄ、　Ｈ−１’　、、Ｌ９．ｚ＝７．５Ｈｚ ）　、　５．５５−５．１５　（３Ｈ。

ｍ、０Ｈ−２’　、０Ｈ−３’　、０Ｈ−５’　）、４．２　（ＩＨ，ｍ、Ｈ− ２’　）、４．０５　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’　）。

３．６５　（２Ｈ，ｍ、　Ｈ−５’　）　、　３．１８ｐｐｍ　（ＩＨ，ｍ。

Ｈ−４’） ＥＩ　７ススベクトル：ｗ１測　ｍ／ｚ３６４　対象ＣＩｌ旧ＪｒＮ２０ｓＳ 微量分析：計算値　ＣｚＨ＋ＪｒＮＪｓＳ　・０．６６　Ｈ２０Ｃ，３５，０２ ；Ｈ，３，７９９； Ｎ、７．４３％ 実測値　Ｃ，３５，００、Ｈ，３，９０。

５−エチニルウラシルを使用して、この化合物を例１（１）に類似した方法で合 成した。最終生成物のクロマトグラフィ分離は粗製形のチオα−およびβ−アノ マーの単離を可能にした。

α−アノ７−：　’Ｈ２００ＭＨｚｎｍｒ　ｄｓ　ＤＭＳＯ：１１．６５　（Ｉ Ｈ，ｂｓ、ＮＭ）、８．２　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）、６．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｈ −１’）、５．０５　（ＩＨ。

ｍ、Ｈ−２’　）、４．４５　（１８，ｍ、Ｈ−３’　）、４．４−４．１５　 （２Ｈ，ｍ、Ｈ−５’　）　、　４．０８　（ＩＨ，ｓ。

エチニル　Ｈ）、　４．０　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４’）、　２．０７−１．９６ ｐｐｍ　（９Ｈ，３Ｘｓ、アセチル　Ｈ）β−アノマー：　’Ｈ２００ＭＨｚｎ ｍｒ　ｄａ　ＤＭＳＯ：１１．７５　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）、８．３８　（ＩＨ ，ｓ、Ｈ−６）、６．１１　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１’）、５．７　（ＩＨ。

ｍ、Ｈ−２’　）、５．４４　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’　）、４．５−４．２　（ ２Ｍ、　ｍ、Ｈ−５’　）　、　４．１９　（ＩＨ，ｓ、　：Ｌチニル　Ｈ）　 、　３．６８　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４’　）　、　２．２−２．０　（９Ｈ，３ Ｘｓ、アセチル　Ｈ）１１）５−エチニル−４′−チオウリジン例１　（ｉｉ） と類似した方法での上記（ｉ）の化合物の個々のアノマーの脱保護で標題の化合 物のα−およびβ−アＥＩマススペクトル：ＩＩ測　ｍ／ｚ２８４　対象Ｃ１１ Ｈ１□Ｎ２０ＳＳ ’Ｈ２００ＭＨｚｎｍｒ　ｄｓ　ＤＭＳＯ：　１１．５５　（ＩＨ。

ｂｓ、ＮＨ）、８．３３　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）、６．１　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１ ’　）、５．６５　（ＩＨ，ｄ、０Ｈ−２’　）。

５．３　（ＬＨ，ｄ、０Ｈ−３’）、４．９３　（ＩＨ，ｔ。

０Ｈ−５’）、４．１３　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−２’）、　４．ｏ７（ＩＨ，ｓ、エ チニル　Ｈ）、３．９４　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’　）　、　３．８−３．５　（ ２Ｈ，ｍ、　Ｈ−５’　）　、　３．９ｐｐｍ（ＩＨ，ｍ、Ｈ−４’　） β−アノマー：融点２３０−５℃（分解）Ｅｌマススペクトル：観測　ｍ／ｚ２ ８４　対象Ｃ＋　ＩＨ１２Ｎ２０５Ｓ 蔦Ｈ２００ＭＨｚｎｍｒ　ｄ、ＤＭＳ　○　：１１．６（ＩＨ。

ｂｓ、ＮＨ）、８．４　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）、５．８６　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１ ’　）、５．５　（ＩＨ，ｄ、０Ｈ−２”）。

５．７　（２Ｈ，ｍ、　０Ｈ−３’　ａｎｄ　０Ｈ−５’　）　、　４．０２（ ＩＨ，ｍ、Ｈ７２’　）、４．１３　（ＩＨ，ｓ、−ｒ−チニルＨ）、４．０　 （ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’　）、３．６２　（２Ｈ。

ｍ、Ｈ−５’　）、３．２ｐｐｍ　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−４’　）５−ヨードウラシ ルを使用して、例１　（ｉ）と類似した方法でこの化合物を合成した。

’Ｈ２００ＭＨｚｎｍｒＣＤＣ１２：８．５８　（ＩＨ，ｂｓ。

ＮＨ）、８．２３　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）、６．３３　（ＩＨ。

ｄ、Ｈ−１’　）、５．５５　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−２’　）、５．４（ＩＨ，ｍ、 　Ｈ−３’　）　、　４．５５−４．１５　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ−５’　）　、　３．７　（ＩＨ，ｍ、　Ｈ−４’　）　、　２．３−２、Ｏ ５ｐｐｍ　（９Ｈ，３Ｘｓ、アセチル　Ｈ）■）５−ヨード−４′−チオウリジ ン 例１　（ｉｉ）と類似した方法での上記（ｉ）の化合物の脱保護で標題の化合物 を得た。

融点２２７℃て分解 ’Ｈ２００ＭＨｚｎｍｒ　ｄｇ　ＤＭＳＯ：　１１．６５　（ＩＨ。

ｂｓ、ＮＨ）、８．４８　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）、５．８５（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１ ’）、５．４８　（ＩＨ，ｄ、０Ｈ−２’　）、５．２５　（＋Ｈ，ｔ＋　０Ｈ −５’　）、５．２　（ＩＨ。

ｄ　、０Ｈ−３’　）、４．２　（ＩＨ，ｍ、０Ｈ−２’　）。

３．９９　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３’　）、３．６２　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−５’　）、 ３．２ｐｐｍ　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−４’　）Ｅｌ　マススペクトル：観測　ｍ／ｚ ３８６　対象Ｃ，Ｈ，，Ｎ２１０．５ ５−（２−クロロエチル）ウラシル（Ｊ、　Ｄ、　ＦｉｓｓｅｋｉｓおよびＦ、 　Ｓｗｅｅｔ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、１９７３．　２８゜２６４の方 法により合成した）　（０，１２２ｇ、　０．７ミリモル）をヘキサメチルジシ ラサン（３ｍｌ）およびクロロメチルシラン（０，１ｍｌ）に添加し、混合物を ２時間還流加熱した。混合物を乾燥まで蒸発し、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ ）中の１−アセトキシ−３，５−ジー０−ｐ−トルオイル−２−デオキシ−４− チオーＤ−エリトロベントフラノシド（例り参照）　（０，２ｇ、　０．４６ミ リモル）の溶液に添加し、混合物を攪拌しなから０″Ｃまで冷却し、トリメチル シリルトリフルオロメタンスルホネート（０，１ｍｌ）を添加した。０°Ｃで２ 時間攪拌後、ジクロロメタン（３０１＋１１）を添加し、反応を重炭酸ナトリウ ムの飽和溶液（２０ｍｌ）で失活させた。水相をジクロロメタン（２５ｍｌで２ 回）で抽出し、合わせた存機相を乾燥ＣＮａ２５Ｏ−）　シ、乾燥まで蒸発して Ｉ）−トルオイル保護形の粗製生成物を得た。この中間体（０，２３ｇ）を乾燥 メタノール（２０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０，９ミリモル）の溶液に 添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。

溶液をＤｏｗｅｘ　５０　（Ｈ”　）樹脂で中和し、樹脂を濾過し、メタノール で洗浄した。合わせた濾液と洗液を乾燥まで蒸発し、残分をエーテルと水の間に 分配し、存機層を水で再抽出し、合わせた水相を乾燥まで蒸発した。残分を７％ メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフ精製し、 生成物を水によって凍結乾燥してβ／α比が約１＋１．２５のアノマーの混合物 として標題の化合物を得た。

’Ｈ２００ＭＨｚ　ｎｍｒ　ｉｎ　ｄａ　−ＤＭＳＯ：　１１．４　（Ｉ　Ｈ。

ｍ、　ＮＨ）　、　８．２　（０，５５Ｈ，ｓ、　Ｈ−６ｏｆ　ａ−アノ７−） 、　７．９３　（０，４４Ｈ，ｓ、　Ｈ−６ｏｆ　β−アノマー）　、　６．２ ６　（０，４４Ｈ，ｓ、　Ｈ−１’　ｏｆ　β−アノマー）、　６．１５　（０ ，５５Ｈ，ｄｄ、　Ｈ−１’ｏｆ　α−アノ７−）　、　４．３８　（０，４４ Ｈ，ｍ、　Ｈ−３’　ｏｆ　β−アノ７−）　、　４．２７　（０，５５Ｈ，ｍ 、　Ｈ−３’　ｏｆ　ａ−アノ７−）　、　３．７　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ＣＨ ２Ｃ１）　、　３．６７−３．４５（２Ｈ，ｍ、Ｈ−５’　）、３．３　（ＩＨ ，溶媒により不明瞭にされたｍ、Ｈ−４’　）、２．６９　（２Ｈ，ｍ。

Ｅｌマススペクトル：観測ｍ／ｚ３０６対象Ｃ，，Ｈ，，ＣｌＮ２０４Ｓ 微量分析：計算値Ｃｌ１Ｈ１５ＣＩＮ２０４Ｓ　、　０．５　Ｈ２０Ｃ，４１， ８３、Ｈ，５，０７；Ｎ、　８．８７％実測値・Ｃ，４１，７８：Ｈ，４，９４ ：Ｎ、８．８３％例　５ ２′−チオキシ−５−ニトロ−４′−チオウリジン乾燥ＣＨ２Ｃｌ２　（６ｍｌ ）中の５−二トロウラシル−２，４−ビス−トリメチルノリルエーテル〔５−ニ トロウラシル（１１８ｍｇ、０．７５ミリモル）とへキサメチルジシラジド（３ ｍｌ）−クロロトリメチルシラン（３滴）から、１時間還流〕の溶液を乾燥ＣＨ ２Ｃ１ｚ　（Ｉ　Ｏｍｌ）中の１−アセトキシ−３，５−ジ−ｐ−１−ルオイル −２−デオキソ−４−チオーＤ−エリトローベントフラノシド（２００ｍｇ、０ ．５ミリモル）の溶液に添加した。攪拌されている混合物を水浴中で冷却し、新 しく蒸留したトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（９６μｌ）を 添加した。０°Ｃて３０分後、混合物をＮａＨＣＯｓ飽和液（５０ｍｌ）中へ注 ぎ入れ、層分離を行い、水相をＣＨ，Ｃ１２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２ 相をＭｇ５Ｌ上で乾燥し、次いで蒸発し、残分をエーテルで粉砕し、白色の固形 物として粗製の保護されたヌクレオシドを得た。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の生成 物（１４０ｍｇ）の懸濁液にＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のナトリウム（２０ｍｇ）の 溶液を添加して脱保護を達成した。

固形物を外界温度で攪拌しながら５分以内に溶解した。

２時間後溶液をＤｏｗｅｘ５０ｘ８Ｈ“で中和し、濾過し、蒸発した。残分をエ ーテルで粉砕し、ＭｅＣＮ−ＨｘＯ（１：　９、Ｖ／Ｖ）で溶離するＺｏｒｂａ ｘ　ｃ　ｓ上の逆相ＨＰＬＣにより残分を精製した。純粋なβ−アノマーが適切 なフラクションを凍結乾燥して単離した。

２０〇八！Ｈｚ　Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ　６．　δ：１２．０（ｂｒ　 Ｓ、ＩＨ，ＮＨ）：９．５５　（Ｓ、ＩＨ，Ｈ６ン　：６．１３　（ｔ、ＩＨ， Ｉ’　−Ｈ）　；５．２５　（ｍ、２Ｈ，２ＸＯＨ）　：４．３　（ｍ、ＩＨ， ３’　−Ｈ）　：３．６５　（ｍ。

２Ｈ，５’−Ｈ）；３．１−３．４　（ｍ、ＤＯＨにより不明瞭にされた４’− Ｈ）、２．３　（ｔ、２Ｈ，２’−Ｈ）。

ＦＡＢ７ススベクトルはＣｓＨ＋　＋Ｎｉ０ｇ５＋：Ｚ対し２９０ｉ：（Ｍ＋Ｈ ）＋を、３１１に（Ｍ十Ｎａ）”を示した。

Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−４′−チオウリジン（０，１９６ｇ、０．５４ ミリモル）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、】２３−ジクロロ−１，］、］３． ３−テトライソプロピルジシロキサン０．２４ｍｌ、　０．７４ミリモル）を添 加し、混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発して除去し、残留油を ５％ＭｅＯＨ／　Ｃ）１２ｃＩ２て溶離するシリカゲルカラム上でクロマトグラ フィを行って３′。

５′−ジシロキサニル誘導体を得た。これをｏ′ｃて乾燥ピリジン（５ｍｌ）に 溶解し、塩化メタンスルホニル（０，０４ｍ１．０．４８ミリモル）を添加し、 混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水浴中で冷却し、水で失活した。溶 媒を減圧下に蒸発して除去した。残分をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、 水（１０１１１１）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出し、 合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯｔ）　Ｌ、乾燥するまで蒸発した。

残分を敷部のジクロロメタンと次いでトルエンと痕跡量のピリジンを除去するた めに共蒸留して３’、５’−シンロキサニルー２′−メシレート誘導体を得た。

その結果生じた泡状固形物を５０％メタノール水（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カ リウム（５８ｍｇ、０．４ミリモル）を添加し、混合物を８０°Ｃに１７２時間 加熱した。反応混合物をＤｏｗｅｘ　５０　（Ｈ”　）樹脂で中和し、樹脂を濾 過し、エタノロールで洗浄し、合わせた濾液と洗液を乾燥するまで蒸発した。残 分をジクロロメタンと水の間に分配し、水層をジクロロメタン（２０ｍｌで２回 ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、乾燥まで蒸発した 。

５％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ−て溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィによる精製で２′−アラビノシト−３′。

５′−ジシロキサニル誘導体を得た。これを乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（８０ｍｇ、０．２５　 ミリモル）を添加した。室温て１／２時間攪拌後、溶媒を蒸発して除去し、残分 をｌＯ％ＭｅＯＨ／ＣＨ，Ｃ１，で溶離する、カラムクロマトグラフィ（シリカ ゲル）により精製した。適切なフラクションを組合せ、乾燥するまで蒸発して標 題の生成物の純粋な試料を得た。融点：１６５℃で分解開始。

２００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ，ｄ、−ＤＭＳＯニー１１．５５ｐｐｍ（ＩＨ，ｂｓ 、Ｎ−Ｈ）；８．３９　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−６）；７．２５　（ＩＨ，ｄ、ビニル 性Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）　；６．９（ＩＨ，ｄ、ビニル性Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）　＋ ６．０８　（１８゜ｄ、　Ｈ−１’　Ｊｌ、、２　＝５Ｈ２）　；５．７５　（ ＩＨ，ｄ。

０Ｈ−２’　）　；５．４５　（ｔＨ，ｄ、０Ｈ−３’　）　；５．３５（ＩＨ ，ｔ＋　０Ｈ−５’　）；３．９−４．１　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２’　＆Ｈ−３’ 　）　；３．７５　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−５’　）；３．１５　（ＩＨ，ｍ、Ｈ−４ ’）。

ＥＩ　Ｍａｓｓスペクトル：ｍ／ｚ　：Ｍ、−８ｒ　２８５　；Ｍ。

−ベース１４９：ベース、　＋Ｈ，−Ｂｒ　１３７；Ｍ　−ベース、−Ｈ２０１ ３１ 生物学的データ ａ）抗Ｈ３Ｖ活性 ヘルペス単性ウィルスタイプ１　（Ｈ３ＶＩ）および２（ＨＳＶ２）はマルチウ ェルトレー中のＶｅｒｏ細胞の単分子層において検定された。使用されたウィル 菌株は、それぞれＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２に対し５Ｃ１６および１８６てあ った。化合物の活性は斑点減少検定で測定され、その方法ては細胞の単分子層は 適切なＨＳＶの懸濁液で感染され、次いてゲルの形の栄養物になる寒天で薄く覆 われて培養の至る所にウィルスの広がりか全くないことを保証する。既知のモル 濃度の一連の濃度の化合物を栄養になる寒天のす一バーレイに混合した。各濃度 における斑点の数を対照に関するパーセントとして表わし、投与量応答曲線を描 いた。この曲線から５０％阻害濃度（Ｉ　Ｃａｏ）は、Ｘか２−ブロモビニル基 を表わす式（１）の化合物に対して０．６６μｍであると評価した。

ｂ）抗ＣＭＶ活性 ヒトのｃｙｔｏｍｏｇａｌｏウィルス（ＨＣＭＶ）をマルチウェルトレー中の両 方のＭＲＣ５細胞（ヒトの胚子肺）の単分子層において検定した。標準的なＣＭ Ｖ菌株ＡＤ１６９を使用した。化合物の活性は斑点減少検定で測定され、その方 法では細胞の単分子層はＨＣＭＶの懸濁液で感染１　され、次いてゲルの形の栄 養になる寒天で薄く覆われて培養の至る所にウィルスの広がりが全くないことを 保証する。既知のモル濃度の一連の濃度の化合物が栄養になる寒天のオーバーレ イ中に混合された。薬剤の各濃度における斑点の数を対照に関するパーセントと して表わし、投与量応答曲線を描いた。

Ｃ）抗ＶＺＶ活性 水痘帯状包疹（ＶＺＶ）の水痘帯状包疹の臨床的分離物をＭＲＣ−５細胞の単分 子層において検定した。ＭＲＣ−５細胞はヒトの胚子肺組織から誘導される。斑 点減少検定か使用され、その方法ではウィルスのストックの懸濁液をマルチウェ ルトレー中で細胞の単分子層を感染するために使用した。既知のモル濃度の一連 の濃度の化合物をウェルに添加した。各濃度における斑点の数を対照に関するパ ーセントとして表わし、投与量応答曲線を組立てた。これらの曲線から各薬剤の ５０％阻害濃度を測定した。

５−（２−クロロエチル）−２′−デオキシ−４′−チオウリジンの抗ウィルス を次のように測定した。

ＩＣ５゜（μＭ）対Ｈ３Ｖ−１＝０．１５６ＩＣｓｏ（μＭ）対Ｈ３Ｖ−２＝＞ ２ ＩＣ，、（ｕＭ）対ＶＳＶ　＝０．２９調剤の例 次の例は、活性成分か式（Ｉ）の化合物である、本発明による薬学的調剤を説明 する。

調剤例　Ａ　錠剤 活性成分　１００ｍｇ ラクトース　２００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　４ｍｇ ５９ｍｇ 錠剤を上記の成分から湿式顆粒化、続いて圧縮により製造した。

調剤例　日　眼病用の溶液 活性成分　０．５　ｇ 塩化ナトリウム、分析等級　０．９ｇ チオマーサル　０．００１ｇ 純水　１００ｍ１ ｐＨ調整値　７．５ 調剤例　Ｃ錠剤調合薬 次の調剤ａおよびｂをプロピトンの溶液による成分の湿式顆粒化、続いてステア リン酸マグネシウムの添加および圧縮により製造した。

錠剤調合薬ａ ｍｇ／錠剤　ｍｇ／錠剤 （ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクト−スＢ、Ｐ、　２１０　２６（ｃ）プロヒドンＢ、Ｐ、　１５　９ （ｄ）デンプングリコール酸 ナトリウム　２０　１２ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム　５３（ｂ）ラクトース　１５０　− （ｃ）アビセルＰＨＩＯＩ　６０　２６（ｄ）プロピトンＢ、Ｐ、　１５　９ （ｅ）デンプングリコール酸 ナトリウム　２０　１２ （ｆ）ステアリン酸マグネシウム　５３活性成分　１００ ラクトース　２００ 次の調剤りおよびＥは、混合された成分の直接圧縮により製造した。調剤Ｅに使 用したラクトースは直接圧縮型のものである。

活性成分　２５０ 予備セラチン化デンプンＮＦＩ５　１５０活性成分　２５０ 錠剤調合薬ｆ（徐放性調剤） 調剤を成分（下記の）のプロピトンの溶液による湿式顆粒化、続いてステアリン 酸マグネシウムの添加および圧縮により製造した。

ｍｇ／錠剤 （ａ）活性成分　５００ （ｂ）ヒドロキソプロピルメチルセルロース　１１２（メトセルＫ　４　Ｍプレ ミアム） （ｅ）ステアリン酸マグネシウム　７ 薬剤の解放は約６〜８時間にわたって起こり、１２時間後に完了した。

カプセル調剤を上記例Ｃに調剤りの成分を混合し、２部分硬質ゼラチンカプセル 中へ充填することにより製造した。調剤Ｂ（以下）を同様の方法で製造した。

（ａ）活性成分　２５０ （ｂ）ラクトースＢ、Ｐ、　ｌ　４３ （Ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム　２５（ｄ）ステアリン酸マグネシウム 　２ （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）マクロゴル４０００ＢＰ　３５０カプセルをマクロゴル４０００８Ｐを溶 融し、活性成分を溶融物に分散し、その溶融物を２部分硬質ゼラチンカプセル中 へ充填することにより製造した。

活性成分　２５０ カプセルを、活性成分をレシチンと落花生油に分散し、分散物を軟質、弾性セラ チンカプセルに充填することにより製造した。

カプセル調剤ｅ（徐放性カプセル） 徐放性カプセル調剤を、成分ａ、、ｂおよびＣを押出機を使用して押出し、続い て押出物の球形化および乾燥により製造した。乾燥ペレットを次に徐放性膜（ｄ ）でコードン、２部分硬質ゼラチンカプセル中へ充填した。

ｍｇ／カプセル （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）微結晶性セルロース　１２５ （ｃ）ラクトースＢＰ　１２５ 無菌の、パイロ−ジエンなしのリン酸 緩衝液（ｐＨ７，０）　＜　Ｉ　Ｏｍｌ活性成分を上記リン酸緩衝液（３５〜４ ０’Ｃ）の大部分に溶解し、次いて所定の体積とし、殺菌された１０ｍ１のアン バーガラス小瓶（タイプ１）中へ殺菌された微孔フィルターを通して濾過し、殺 菌されたふたとオーバーシールて密封した。

調剤実施例Ｆ：筋山内注 射性成分　０．２０　ｇ 注射用水　３．００ｍ１にするのに十分な量活性成分をグリコフロールに溶解し た。次にベンジルアルコールを添加して溶解し、水を３ｍｌまで添加した。

次に混合物を殺菌された微孔フィルタを通して濾過し、殺菌された３ｍｌのガラ ス小瓶（タイプｌ）中へ密封した。

活性成分　０．２５００ｇ ソルビトール溶液　１．５０００ｇ グリセロール　２．００００　ｇ 分散性セルロース　０．０７５０ｇ 安息香酸ナトリウム　０．００５０ｇ 香味料、桃１７．４２．３１６９　０．０１２５ｍｌ純水　５．００００ｍｌに するのに十分な量安息香酸ナトリウムを純水の一部に溶解し、ソルビトール溶液 を添加した。活性成分を添加して分散した。グリセロール中にシックナー（分散 性セルロース）を分散した。２種の分散液を混合し、純水で必要とされる体積に 作り上げた。それ以上のシックニングを懸濁液の特別のせん断により必要とされ るときに達成した。

調剤実施例Ｈ座　薬 活性成分（６３μｍ）”　２５０ 硬質脂肪、Ｂ　Ｐ　（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５−“　活性成分は、少なくとも ９０％の粒子か直径６３μまたはそれより小さい粉末として使用された。

５分の１のＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５を最高４５℃で蒸気ジャケット平なへ中で 溶融した。活性成分を２００μｍふるいにかけ、よく練れた分散が成し遂げられ るまで、切断ヘッドを備え付けた５ｉｌｖｅｒｓｏｎを使用して溶融された基剤 に添加した。混合物を４５°Ｃに維持し、残りのＷｉ　ｔｅｐ−ｓｏｌ　Ｈ２Ｓ を懸濁液に添加し、均質な混合を確保するまで攪拌した。全懸濁液を２５０μｍ のステンレス鋼のスクリーンを通し、攪拌を続けながら、４０°Ｃまて冷却した 。温度３８°Ｃ〜４０℃で２．０２　ｇの混合物を適当なプラスチック型中へ充 填した。座薬を室温まで冷却した。

活性成分６３μｍ　２５０ 無水デキストロース　３８０ 上記の成分を直接的に混合し、その結果生じる混合物の直接圧縮によりペッサリ ーを製造した。

国際調査報告 ｌ−−−１１１１１−１ｈｗｂ−−＋−ａＩＩＮ−ＰＣＴ／ＧＢ９０１０１５１ ８

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒトまたは動物のウィルス感染の治療または予防方法に使用するための、式 （Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｂ１はピリミジン塩基であり 、かつ（ａ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシあるいはフルオロであり、 又は（ｂ）Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロで あり、 又は（ｃ）Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり、 又は（ｄ）Ｒ２とＲ３は一緒に炭素−炭素結合を形成する） のピリミジン４′−チオヌクレオシド、およびその生理的に機能性の誘導体、た だしＲ２が水素であり、Ｒ３がヒドロキシであるとき、Ｂ１は式（Ｘ）▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｙ′はヒドロキシまたはアミノであり 、Ｘ１はクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロアルケニル又はＣ２−６アルキニルである）の ピリミジン塩基ではない。
2. ２．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｂ１はピリミジン塩基であり 、かつ（ａ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシあるいはフルオロであり、 又は（ｂ）Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロで あり、 又は（ｃ）Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり、 又は（ｄ）Ｒ２とＲ３は一緒に炭素−炭素結合を形成する） のピリミジン４′−チオヌクレオシド、およびその生理的に機能性の誘導体、た だし（ｉ）Ｒ２が水素であり、Ｒ３がヒドロキシであるとき、Ｂ１は式（Ｘ）▲ 数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｙ１はヒドロキシまたはアミノ であり、Ｘ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチ ル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロアルケニルまたはＣ ２−６アルキニルである）のピリミジン塩基でない； （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物は４′−チオシチジン、４′−チオウラシル、１−（ ４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン、１−（４−チオ−β−Ｄ− アラビノフラノシル）チミン、又は１−（４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシ ル）ウラシルでない；および（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が、５−置換基がハロ ゲン又はメチルである５−置換−４′−チオウリジンでない。
3. ３．Ｂ１が式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｙはヒドロキシ又はアミノ 、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノであり；Ｘはハロゲン、アルコ キシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたはニトロである）の ものである請求項１又は２に記載の化合物。
4. ４．ＸがＣ２−４アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルケニル、又はＣ３− ４アルケニルまたはアルキニルである請求項３に記載の化合物。
5. ５．式（Ｉ）の化合物の４−チオペントフラノシド部分が、 チオ−Ｄ−リボフラノース、 ４−チオ−Ｄ−アラビノフラノース、 ２−デオキシ−４−チオ−Ｄ−リボフラノース、２，３−ジデオキシ−４−チオ −Ｄ−ペンテノフラノース、 ２，３−ジデオキシ−４−チオ−Ｄ−リボフラノース、２−フルオロ−４−チオ −Ｄ−アラビノフラノース、２−フルオロ−４−チオ−Ｄ−リボフラノース、お よび ２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−４−チオ−Ｄ−リボフラノース の残基から選ばれる上記の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
6. ６．化合物が ５−（２−クロロエチル）−２′−デオキシ−４′−チオウリジン； ５−ニトロ−２′−デオキシ−４′−チオウリジン；５−アミノ−２′−デオキ シ−４′−チオウリジン；５−メチルアミノ−２′−デオキシ−４′−チオウリ ジン； ５−ヨード−４′−チオウリジン； ５−エチニル−４′−チオウリジン； Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−４′−チオウリジン；５−エチニル−１−（４ −チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル； ５−エチル−１−（４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル； ５−（プロプ−１−イニル）−１−（４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル） ウラシル； Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−１−（４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル ）ウラシル；１−（２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）− ５−メチルウラシル； １−（２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシ トシン； １−（２，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−チオ−Ｄ−リボフラノシ ル）−５−メチルウラシル；および ２′−デオキシ−２′−フルオロ−４′−チオシチジンから選ばれる請求項１ま たは２に記載の化合物。
7. ７．アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、ＮＲ４（式中、ＲはＣ１ −４アルキルである）、塩酸塩または酢酸塩である上記の請求項のいずれか１項 に記載の化合物の生理学的に許容し得る誘導体。
8. ８．薬学的に許容し得る担体または希釈剤と組合せた上記の請求項のいずれか１ 項に記載の化合物。
9. ９．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｂ１はピリミジン塩基であり 、かつ（ａ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシあるいはフルオロであり、 又は（ｂ）Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロで あり、 又は（ｃ）Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり、 又は（ｄ）Ｒ２とＲ３は一緒に炭素−炭素結合を形成する） の化合物；およびその生理的に機能性の誘導体、ただし（ｉ）Ｒ２が水素であり 、Ｒ３がヒド口キシであるとき、Ｂ１は式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｙ１はヒドロキシ又はアミノ であり、Ｘ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチ ル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロアルケニル又はＣ２ −６アルキニルである）のピリミジン塩基でない； （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物は４′−チオシチジン、４′−チオウラシル、１−（ ４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン、１−（４−チオ−β−Ｄ− アラビノフラノシル）チミン、又は１−（４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシ ル）ウラシルでない；および（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が、５−置換基がハロ ゲン又はメチルである５−置換−４′−チオウリジンでない、の製造方法であっ て、 その方法が、 Ａ）式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ−Ａ）（式中、Ｘ１は式（Ｉ）のＢ １について定義されたようなピリミジン塩基の置換基の前駆体であり；Ｂ２は基 Ｘ１により置換されたピリミジンであり；Ｚ２とＺ３は同じかまたは異なってお り、基Ｒ２とＲ３または保護されたヒドロキシルであり；そしてＺ５は水素又は ヒドロキシル保護基である）と、基Ｘ１を望ましい基Ｘに変換するために役立つ 試薬（複数の場合もある）とを反応させること； Ｂ）式（ＩＶ−Ａ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ−Ａ）またはその保護された形の化合 物と、４−チオ糖部分を導入するのに役立つ４−チオ糖誘導体またはその保護さ れた形のものとを塩基Ｂ１の１位で反応させること；Ｃ）式（Ｖ−Ａ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ−ＡＺ）（式中、Ｂ１は先に定義された ようなピリミジン塩基であり、Ｚ５は水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｚ２ とＺ３は上記に定義された通りであるが、Ｚ２とＺ３のうち少なくとも１個は式 （Ｉ）の基Ｒ２および／又はＲ３の前駆体基を表わす）と、基Ｚ２および／また はＺ３をそれぞれ基Ｒ２および／またはＲ３に変化するのに役立つ条件および／ または試薬と反応させること、を含んでなる製造方法。
10. １０．Ｂ１が式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｙはヒドロキシ又はアミノ、 モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、Ｘはハロゲン、アルコキシ 、アルキル、ハロ、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アミノ、モノア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノまたはニトロである）からなり、Ｄ） 式（ＩＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｘ１は式（Ｉ）について 定義されたような基Ｘの前駆体であり； Ｙは式（ＩＩ）について定義された通りであり；Ｚ２とＺ３は、同じかまたは異 なるものであり、基Ｒ２およびＲ３または保護されたヒドロキシル基であり、Ｚ ５は水素またはヒドロキシル保護基である）を、基Ｘ１を所望の基Ｘに変換する のに役立つ試薬（複数の場合あり）と反応させること； Ｅ）式（ＩＶ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）に関 して定義された通りであるかまたはその保護された形である）を、式（Ｉ）の４ −チオ糖部分を導入するのに役立つ４−チオ糖誘導体またはその保護された形と を、式（ＩＶ）の化合物の１位で反応させること； Ｆ）式（Ｖ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）に関し て定義された通りであり、Ｚ５はヒドロキシル保護基または水素であり、Ｚ２お よびＺ３は上記に定義した通りであり、Ｚ２およびＺ３の少なくとも一方は式（ Ｉ）における基Ｒ２および／またはＲ３の前駆体基を表わす）を、基Ｚ２および ／またはＺ３を、それぞれ基Ｒ２および／またはＲ２に変換するのに役立つ条件 の下におよび／または試薬と反応させること、を含んでなる請求項９に記載の方 法。
11. １１．さらに、工程Ａ〜Ｆの１つまたはそれ以上に続いて、次の追加の段階のど の１つまたはそれ以上でもどのような順序においても： ａ）保護基の各々を除去すること、 ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形をさらに式（Ｉ）の化合物または その保護された形に変換すること、 ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形を式（Ｉ）の化合物の生理学的に 許容し得る誘導体に変換すること、 ｄ）式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る誘導体またはその保護された形を 式（Ｉ）の化合物またはその保護された形に変換すること、 ｅ）式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る誘導体またはその保護された形を 式（Ｉ）の化合物の別の生理学的に許容し得る誘導体またはその保護された形に 変換すること、 ｆ）必要な場合、式（Ｉ）の化合物またはその保護された誘導体、あるいは式（ Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る誘導体またはその誘導体のαおよびβアノ マーを分離すること、 ｇ）４′−スルホンまたはスルホキシド糖部分誘導体が必要な場合、過酸によっ て、式（Ｉ）の対応する化合物またはその保護された形あるいは式（ＩＩ）の化 合物またはその保護された形の４−チオ糖部分の硫黄を部分的にまたは完全に酸 化すること、を含む請求項９または１０に記載の方法。
12. １２．請求項９Ｂ、１０Ｅ又は１１のいずれか１項に記載の方法であって、 ａ）それぞれ請求項９および１０に定義されたような式（ＩＶ）または（ＩＶ− Ａ）の化合物、またはその保護された形を、式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｚ２、Ｚ３およびＺ５は請 求項９に定義された通りであり、Ｌは脱離基である）の４−チオ糖化合物と、低 温、室温、昇温において溶媒中でルイス酸の存在下に反応させること、 ｂ）上記に定義されたような式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ）の化合物、またはそ の保護された形を、式（ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ） （式中、Ｚ２、Ｚ３およびＺ５は上記に定義された通りであり、Ｐｙはピリミジ ン塩基を表わす）の化合物と、シリル化剤の存在においてそしてルイス酸触媒の 存在において反応させること、 を含んでなる方法。
13. １３．ＸがＣ２−４アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルケニル、またはＣ ３−４アルケニルまたはアルキニルである請求項１０〜１２のいずれか１項に記 載の方法。
14. １４．式（Ｉ）の化合物の４−チオペントフラノシド部分が チオ−Ｄ−リボフラノース、 ４−チオ−Ｄ−アラビノフラノース、 ２−デオキシ−４−チオ−Ｄ−リボフラノース、２，３−ジデオキシ−４−チオ −Ｄ−ペンテノフラノース、 ２，３−ジデオキシ−４−チオ−Ｄ−リボフラノース、２−フルオロ−４−チオ −Ｄ−アラビノフラノース、２−フルオロ−４−チオ−Ｄ−リボフラノース、お よび ２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−４−チオ−Ｄ−リボフラノース の残基から選ばれる請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. １５．得られた式（Ｉ）の化合物が ５−（２−クロロエチル）−２′−デオキシ−４′−チオウリジン； ５−ニトロ−２′−デオキシ−４′−チオウリジン；５−アミノ−２′−デオキ シ−４′−チオウリジン；５−メチルアミノ−２′−デオキシ−４′−チオウリ ジン； ５−ヨード−４′−チオウリジン； ５−エチニル−４′−チオウリジン； Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−４′−チオウリジン； ５−エチニル−１−（４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル； ５−エチル−１−（４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル； ５−（プロプ−１−イニル）−１−（４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル） ウラシル； Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−１−（４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル ）ウラシル；１−（２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）− ５−メチルウラシル； １−（２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシ トシン； １−（２，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノ フラノシル）−５−メチルウラシル；および ２′−デオキシ−２′−フルオロ−４′−チオシチジン から選ばれる請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. １６．式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る誘導体が得られ、その誘導体が アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、ＮＲ４（式中、ＲはＣ１−４ アルキルである）、塩酸塩または酢酸塩である請求項９〜１５のいずれか１項に 記載の方法。
17. １７．さらに得られた式（Ｉ）の化合物を生理学的に許容し得る担体または希釈 剤と調剤することを含む請求項９〜１６のいずれか１項に記載の方法。
18. １８．ウィルス感染の治療または予防に使用するための医薬の製造のために請求 項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
19. １９．請求項１に記載の化合物の有効量を、抗ウィルス治療又は療法の必要な患 者に投与することを含んでなるヒトまたは動物のウィルス感染の治療または予防 の方法。