RU2743074C2 - Соединения, активные по отношению к бромодоменам - Google Patents

Соединения, активные по отношению к бромодоменам Download PDF

Info

Publication number
RU2743074C2
RU2743074C2 RU2017104510A RU2017104510A RU2743074C2 RU 2743074 C2 RU2743074 C2 RU 2743074C2 RU 2017104510 A RU2017104510 A RU 2017104510A RU 2017104510 A RU2017104510 A RU 2017104510A RU 2743074 C2 RU2743074 C2 RU 2743074C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
hydroxy
quinolyl
benzamide
pyrrolidin
Prior art date
Application number
RU2017104510A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017104510A3 (ru
RU2017104510A (ru
Inventor
САЙЦБЕРГ Йимми ГЕРНЕР
АКИНЛЕМИНУ КРОНБОРГ Тине ТИТИЛОЛА
Виснья ПОЛЬЯК
Гитте ФРИБЕРГ
Лене Теубер
Original Assignee
Нуэволюшон А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нуэволюшон А/С filed Critical Нуэволюшон А/С
Publication of RU2017104510A publication Critical patent/RU2017104510A/ru
Publication of RU2017104510A3 publication Critical patent/RU2017104510A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2743074C2 publication Critical patent/RU2743074C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединению, характеризующемуся общей формулой (XI), в которой R2a представляет собой водород; R3a представляет собой метил; R7 представляет собой водород; R4, R5, R6 и R8b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С1-4алкокси; Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С; при условии что если Х4 представляет собой N, то R9b отсутствует, и если Х4 представляет собой С, то R9b представляет собой водород; если Х3 представляет собой N, то R10b отсутствует, и если Х3 представляет собой С, то R10b представляет собой водород; R11b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного С1-6алкила, замещенного С1-6алкокси, -CN, -NO2, замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR14SO2R15, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -SO2NR26R27 и -OR31; А представляет собой N; Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила; или оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4гетероалициклила, незамещенного или замещенного 8-10-членного бициклического С6-8гетероалициклила, незамещенного 7-10-членного спироциклического С5-8гетероалициклила и незамещенного 5-членного гетероарила; и в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила, тогда R11b не может представлять собой водород; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям. Технический результат: получены новые соединения общей формулой (XI), ингибирующие активность по меньшей мере одного бромодомена, выбранного из BRD4(1) и BRD4(2). 2 н. и 10 з. п. ф-лы.

Description

Область техники
Данная заявка относится к соединениям, активным по отношению к бромодоменам, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения заболеваний или нарушений с использованием этих соединений.
Уровень техники
Бромодомены представляют собой белковые домены, представляющие биологический и фармацевтический интерес, например, в качестве компонентов комплексов транскрипционных факторов и детерминант эпигенетической памяти. Геном человека кодирует 61 бромодомен, которые присутствуют в 46 белках человека и которые можно классифицировать на 8 отдельных семейств бромодоменов на основе консервативности первичной последовательности (Nat Rev Drug Discov. 2014 May; 13(5): 337-56). Одно такое семейство, семейство BET, или семейство "бромодомен и экстратерминальный домен", включает BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, все из которых обнаружены у людей. Бромодомены способны к узнаванию ацетилированных гистонов. Семейство BET имеет общую архитектуру доменов, характеризующуюся двумя амино-концевыми бромодоменами, которые проявляют высокие уровни консервативности последовательности, и более отличающимся карбокси-концевым взаимодействующим доменом (Filippakopoulos, P. et al., Nature 2010, 468, 1067-1073). Сообщается, что BRD2 и BRD3 соединяются с гистонами вдоль активно транскрибируемых генов и могут быть задействованы в облегчении элонгации транскрипции (Leroy et al, Mol. Cell. 2008, 30, 51-60). Также сообщалось, что BRD4 или BRD3 могут сливаться с NUT (ядерным белком в семеннике), образуя новые слитые онкогены при форме эпителиальной неоплазии с высоким злокачественным потенциалом, называемой NUT карциномой средней линии. Предполагалось, что слитые белки BRD-NUT способствуют канцерогенезу (Oncogene 2008, 27, 2237-2242). BRDT экспрессируется исключительно в семенниках и яичниках.
Все члены семейства BET, как сообщалось, характеризуются некоторым вовлечением в аспекты клеточного цикла. Кроме того, некоторые вирусы используют эти белки для связывания своих геномов с хроматином клетки-хозяина в ходе процесса репликации вируса (You et al. Cell 2004 117, 349-60). BRD4 оказывается вовлеченным во взаимодействие комплекса pTEF-P с индуцируемыми генами, что приводит в результате к фосфорилированию РНК-полимеразы и повышенной производительности транскрипции (Hargreaves et al, Cell 2009 138,129-145).
В последние годы, белки, содержащие бромодомены, привлекают большой интерес, и бромодомен-связывающие средства описаны в WO 2009084693, WO 2012075383, WO 2011054553, WO 2011054841, WO 2011054844, WO 2011054845, WO 2011054846, WO 2011054848, WO 2011143669, WO 2011161031, WO 2013027168, WO 2014095774 и WO 2014095775.
Таким образом, белки, содержащие бромодомены, как сообщалось, задействованы в транскрипции, репарации ДНК, репликации и конденсации хромосомы. Filippakopoulos, P. et al. недавно опубликовали обзор, в котором кратко изложены многие результаты, относящиеся к белкам, содержащим бромодомены (Filippakopoulos, P. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2014, doi:10.1038/nrd4286).
Несмотря на прогресс в области молекул, которые модулируют функцию бромодоменов, существует потребность в дополнительных ингибиторах бромодоменов.
Краткое описание
Аспект, раскрытый в данном документе, относится к соединению формулы (I),
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, полиморфам, стереоизомерам и таутомерам, где
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N или С;
Y5 выбран из С или О;
X1, X2, Х3, Х4 и X5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N, О, S или С;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
R отсутствует или выбран из группы водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R2a, R2b, R3a и R2b независимо друг от друга либо отсутствуют, либо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -OR31, или R2a и R2b, взятые вместе с Y4, и/или R3a и R3b, взятые вместе с Y5, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила;
R4, R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b и R32 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, -NO2, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 и -OR31; или
R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b взяты вместе со смежной группой R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила; или
R8a, R8b и X1; R9a, R9b и Х4; R10a, R10b и Х3; R11a, R11b и Х2 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 и R27 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, или
R12 и R13, R16 и R17, R17 и R18, R22 и R23, R26 и R27 взяты вместе с атомом, к которому они прикреплены, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила и незамещенного или замещенного гетероарила;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 и R31 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
А выбран из CR32 или N;
Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25; или
оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; или
один из Rx или Ry взят вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25, тогда как R11a, так и R11b не могут представлять собой водород;
в случаях, когда присутствуют один или несколько гетероатомов, он/они выбран/выбраны из О, N и S; и
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
или
Figure 00000006
.
Аспект относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение в соответствии с формулой (I).
Аспект относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или фармацевтическим композициям, содержащим соединение в соответствии с формулой (I), для модулирования, как, например, ингибирования, по меньшей мере одного бромодомена. Аспект относится к бромодомену, являющемуся членом семейства BET.
Аспект относится к соединениям в соответствии с формулой (I) или фармацевтическим композициям, содержащим соединение в соответствии с формулой (I), для лечения заболеваний или состояний, связанных с системным воспалением или воспалением ткани, воспалительными реакциями на инфекцию или гипоксию, активацией и пролиферацией клеток, липидным метаболизмом, фиброзом, и в предупреждении и лечении вирусных инфекций или хронических аутоиммунных и воспалительных заболеваний или состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, псориатический артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, синдром воспаленного кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, колит, астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, атонический дерматит, аллергия, анкилозирующий спондилит, красная волчанка, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунное заболевание глаза, болезнь Шегрена, неврит зрительного нерва, нейромиелит зрительного нерва, миастения гравис, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, алопеция, витилиго, буллезные кожные заболевания, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, билиарный первичный цирроз печени, склерозирующий холангит, гипофизит, тиреоидит, болезнь Адцисона, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов; или для лечения острых воспалительных заболеваний или состояний, таких как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, в том числе волчаночный нефрит, васкулит с вовлечением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит, в том числе гигантоклеточный артериит, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, гранулематоз Вегенера, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, васкулит с вовлечением органов и острое отторжение трансплантированных органов; или для лечения воспалительных реакций на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами, таких как сепсис, септический синдром, септический шок, эндотоксикоз, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром полиорганной недостаточности, синдром токсического шока, острое повреждение легких, ARDS (респираторный дистресс-синдром взрослых), острая почечная недостаточность, фульминантный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Герксхаймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и SIRS, ассоциированный с вирусными инфекциями, например, вызванными вирусом гриппа, опоясывающего герпеса, простого герпеса и коронавирусом; или для лечения ишемически-реперфузионного повреждения, такого как инфаркт миокарда, цереброваскулярная ишемия (инсульт), острые коронарные синдромы, реперфузионное повреждение почек, трансплантация органов, аортокоронарное шунтирование, процедуры сердечно-легочного шунтирования, легочная, почечная, печеночная эмболия, эмболия желудочно-кишечного тракта или эмболия периферических артерий конечностей; или для лечения нарушений или состояний липидного метаболизма, таких как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера; или для лечения фиброзных нарушений или состояний, таких как идиопатический легочный фиброз, почечный фиброз, послеоперационное сужение, образование келоида, склеродерма и фиброз сердца; или вирусных инфекций, например, вызванных вирусом герпеса, вирусом папилломы человека, вирусом иммунодефицита человека (HIV), аденовирусом и поксвирусом; или для лечения рака, в том числе гемобластоза, эпителиального рака, в том числе карцином легкого, молочной железы и толстой кишки, карцином средней линии, сарком, опухолей из мезенхимальной, печеночной, почечной и нервной тканей, как, например, аденокарциномы, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, рака мочевого пузыря, бластомы, рака кости, рака молочной железы, рака головного мозга, лимфомы Беркитта, карциномы, миелоидной саркомы, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, колоректального рака, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, рака эндометрия, рака пищевода, фолликулярной лимфомы, рака желудочно-кишечного тракта, мультиформной глиобластомы, глиомы, рака желчного пузыря, рака желудка, рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака кишечника, рака почки, рака гортани, лейкоза, рака легкого, лимфомы, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, меланомы, мезотелиомы, множественной миеломы, рака глаза, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, рака яичника, опухоли гипофиза, первичной лимфомы центральной нервной системы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака глотки, почечно-клеточной карциномы, рака прямой кишки, саркомы, рака кожи, опухоли позвоночника, рака тонкого кишечника, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, рака яичка, рака щитовидной железы, рака горла, урогенитального рака, уротелиальной карциномы, рака матки, рака влагалища или опухоли Вильмса; или для лечения ожирения, такого как ожирение, ассоциированное с лечением рака, или ожирение, ассоциированное с диабетом и гипертрофией сердца.
Кроме того, преимущественные признаки различных аспектов и вариантов осуществления определены в зависимых пунктах формулы изобретения и в нижеследующем подробном описании.
Подробное описание вариантов осуществления
Определения
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, что и обычно предполагаемое специалистом в данной области. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упоминаемые в данном документе, включены посредством ссылки в полном объеме. В случае, когда существует несколько определений для термина в данном документе, преимуществом будут обладать приведенные в данном разделе, если не указано иное.
Как используется в данном документе, любая(любые) группа(группы) "R", как, например, без ограничения R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 и R10, представляет(представляют) собой заместители, которые могут быть прикреплены к указанному атому. Неограничивающий перечень групп R включает без ограничения водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил и гетероалициклил. Если две группы "R" являются ковалентно связанными с одним и тем же атомом или со смежными атомами, то они могут быть "взяты вместе" или "объединены", как определено в данном документе, с образованием циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Например, без ограничения, если указано, что Ra и Rb в группе NRaRb "взяты вместе" или "объединены", это означает, что они ковалентно связаны друг с другом своими концевыми атомами с образованием кольца, которое включает азот:
Figure 00000007
В случаях, когда группа описана как "незамещенная или замещенная", если она замещена, заместитель(заместители) (который(которые) может(могут) присутствовать один или несколько раз, как, например, 1, 2, 3 или 4 раза) независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Если заместитель считается "замещенным", то сам заместитель замещен одним или несколькими из указанных заместителей. Если упоминаемый заместитель замещен, это означает, что один или несколько атомов водорода на упоминаемой группе могут быть заменены группой(группами), отдельно и независимо выбранной(выбранными) из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеупомянутых заместителей, известны специалисту в данной области, и их можно найти в источнике Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, который таким образом включены посредством ссылки в полном объеме.
Как используется в данном документе, "от Cm до Cn", "Cm-Cn" или "Cm-n", причем "m" и "n" представляют собой целые числа, относится к количеству атомов углерода в соответствующей группе. То есть группа может содержать атомы углерода в количестве от "m" до "n", включительно. Таким образом, например, "С1-С4алкильная" группа относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, то есть СН3-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СН3)-, СН3СН(СН3)СН2- и (СН3)3С-. Если "m" и "n" не обозначены применительно к группе, то следует предполагать наиболее широкий диапазон, описанный в этих определениях.
Как используется в данном документе, "алкил" относится к группе с линейной или разветвленной углеводородной цепью, которая полностью насыщена (без двойных или тройных связей). Алкильная группа может иметь 1-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, численный диапазон, такой как "1-20" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "1-20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атома углерода и т.д. вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкил", когда численный диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, имеющий 1-10 атомов углерода, как, например, "C1-6". Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, имеющий 1-4 атома углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена как "С1-С4алкил", "C1-4алкил" или аналогичным обозначением. Только в качестве примера, "С1-С4алкил" или "C1-4алкил" указывает на то, что в алкильной цепи присутствуют от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п., но никоим образом не ограничиваются ими. Если они являются замещенными, замещающая(замещающие) группа(группы) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, отдельно и независимо выбранных из алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Как используется в данном документе, "алкенил" относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько двойных связей. Если присутствует более одной двойной связи, то двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. Алкенильная группа может иметь 2-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, численный диапазон, такой как "2-20" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "2-20 атомов углерода" означает, что алкенильная группа может состоять из 2 атома углерода, 3 атомов углерода, 4 атома углерода и т.д. вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкенил", когда численный диапазон не обозначен). Если она является замещенной, то замещающая(замещающие) группа(группы) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, отдельно и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, пиано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Как используется в данном документе, "алкинил" относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько тройных связей. Алкинильная группа может иметь 2-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, численный диапазон, такой как "2-20" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "2-20 атомов углерода" означает, что алкинильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода и т.д. вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкинил", когда численный диапазон не обозначен). Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) может(могут) быть выбран(выбраны) из таких же групп, раскрытых выше в отношении замещения алкенильной группы.
Как используется в данном документе, приставка "гетеро" может быть прикреплена к группе и относится к случаю, когда один или несколько атомов углерода и связанный(связанные) атом(атомы) водорода в прикрепленной группе были независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из атомов азота, кислорода, фосфора и серы.
Как используется в данном документе, "гетероалкил" сам по себе или в комбинации с другим термином относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из указанного количества атомов углерода, где один или несколько атомов углерода, как, например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и связанный(связанные) атом(атомы) водорода были независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из атомов азота, кислорода и серы. Атом(атомы) углерода, подвергшийся(подвергающиеся) замене, может(могут) находиться посередине или на конце алкильной группы. Примеры гетероалкила включают без ограничения -S-алкил, -O-алкил, -NH-алкил, алкил-O-алкил и т.д.
Как используется в данном документе, "арил" относится к карбоциклическому кольцу (все атомы в его составе - атомы углерода) или двум или более конденсированным кольцам (кольцам, у которых общие два смежных атома углерода), которые имеют полностью делокализованную пи-электронную систему. Примеры арильных групп включают без ограничения бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной. Если она является замещенной, то атомы водорода заменены замещающей(замещающими) группой(группами), которая(которые) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Если она является замещенной, то заместители на арильной группе могут образовывать неароматрическое кольцо, конденсированное с арильной группой, в том числе циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклил.
Как используется в данном документе, "гетероарил" относится к моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), в которой по меньшей мере один из атомов в кольцевой системе представляет собой гетероатом, то есть элемент, отличающийся от углерода, в том числе без ограничения азот, кислород и серу. Примеры "гетероарила" включают без ограничения фуран, тиофен, фталазин, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, триазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, тетразол и триазин. Гетероарил может быть замещенным. Если он является замещенным, то атомы водорода заменены замещающей(замещающими) группой(группами), которая(которые) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Если он является замещенным, то заместители на гетероарильной группе могут образовывать неароматрическое кольцо, конденсированное с арильной группой, в том числе циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклил.
"Аралкил" или "арилалкил" представляет собой арильную группу, соединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Алкиленовая и арильная группы аралкила могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения бензил, замещенный бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и нафтилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
"Гетероаралкил" или "гетероарилалкил" представляет собой гетероарильную группу, соединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Алкиленовая и гетероарильная группы гетероаралкила могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил, пиразолилалкил и имидазолилалкил и их замещенные, а также бензоконденсированные аналоги. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
"Алкилен" представляет собой прикрепляющую группу с линейной цепью, образующую связи для соединения молекулярных фрагментов через их концевые атомы углерода. Алкилен может иметь 1-20 атомов углерода. Алкилен также может представлять собой алкилен среднего размера, имеющий 1-10 атомов углерода, как, например, "C1-6". Алкилен также может представлять собой низший алкилен, имеющий 1-4 атома углерода. Алкилен может быть обозначен как "C1-C4алкилен", "C1-4алкилен" или аналогичными обозначениями. Неограничивающие примеры включают метиленовую (-СН2-), этиленовую (-СН2СН2-), пропиленовую (-СН2СН2СН2-) и бутиленовую (-(СН2)4-) группы. В случае метилена два соединенных фрагмента соединены с одним и тем же атомом углерода. Низшая алкиленовая группа может быть замещенной.
Как используется в данном документе, "гетероалкилен" сам по себе или в комбинации с другим термином относится к алкиленовой группе, состоящей из указанного количества атомов углерода, в которых один или несколько из атомов углерода, как, например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, серы и азота. Примеры гетероалкилена включают без ограничения -СН2-O-, -СН2-СН2-O-, -СН2-СН2-СН2-O-, -СН2-NH-, -СН2-СН2-NH-, -СН2-СН2-СН2-NH-, -СН2-СН2-NH-СН2-, -O-СН2-СН2-O-СН2-СН2-O-, -O-СН2-СН2-O-СН2-СН2- и т.п.
Как используется в данном документе, "алкилиден" относится к двухвалентной группе, такой как =CR'R'', которая прикреплена к одному атому углерода из другой группы, образуя двойную связь. Алкилиденовые группы включают в себя без ограничения метилиден (=СН2) и этилиден (=СНСН3). Как используется в данном документе, "арилалкилиден" относится к алкилиденовой группе, в которых либо R', либо R'' представляет собой арильную группу. Алкилиденовая группа может быть замещенной.
Как используется в данном документе, "алкокси" относится к группе -OR, где R представляет собой алкил, например, метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), циклопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, амокси, трет-амокси и т.п. Алкокси может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "алкилтио" относится к формуле -SR, где R представляет собой алкил, определенный выше, например, метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), н-бутилмеркапто, изо-бутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет-бутилмеркапто и т.п. Алкилтио может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "арилокси" и "арилтио" относится к RO- и RS-, в которой R представляет собой арил, который определен выше, например, фенокси, нафталенилокси, азуленилокси, антраценилокси, нафталенилтио, фенилтио и т.п. Как арилокси, так и арилтио может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "алкенилокси" относится к формуле -OR, где R представляет собой алкенил, который определен выше, например, винилокси, пропенилокси, н-бутенилокси, изо-бутенилокси, втор-пентенилокси, трет-пентенилокси и т.п. Алкенилокси может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "ацил" относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, соединенным, в качестве заместителя, через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "циклоалкил" относится к полностью насыщенной (без двойных связей) моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе. Если она состоит из двух или более колец, то кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкильные группы могут варьировать от С3 до С10, в других вариантах осуществления они могут варьировать от С3 до С6. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., но никоим образом не ограничиваются ими. Если она замещена, то заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбран(выбраны) из указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, то заместители на циклоалкильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "циклоалкенил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или несколько двойных связей в кольце, хотя, если они присутствует в количестве более одной, то они не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему в кольце (иначе группа представляла бы собой "арил", который определен в данном документе). Если она состоит из двух или более колец, то кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, то заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или быть выбран(выбраны) из групп, раскрытых выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, то заместители на циклоалкенильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкенильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "циклоалкинил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или несколько тройных связей в кольце. Если она состоит из двух или более колец, то кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкинильные группы могут варьировать от C8 до С12. Циклоалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, то заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или быть выбран(выбраны) из групп, раскрытых выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, то заместители на циклоалкинильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкинильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "гетероалициклическая группа" или "гетероалициклил" относится к 3-18-членному кольцу, которое состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Гетероалициклические или гетероалициклильные группы могут варьировать от С2 до С10, в других вариантах осуществления они могут варьировать от С2 до C9, и в других вариантах осуществления они могут варьировать от С2 до C8. "Гетероалициклическая группа" или "гетероалициклил" может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может быть связана вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения; и атомы азота, углерода и серы в "гетероалициклической группе" или "гетероалициклиле" могут быть окисленными; атом азота может быть кватернизованным; и кольца также могут содержать одну или несколько двойных связей при условии, что они не образуют полностью делокализованную пи-электронную систему во всех кольцах. Гетероалициклильные группы могут быть незамещенными или замещенными. Если они являются замещенными, то заместитель(заместители) может(могут) представлять собой одну или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Примеры таких "гетероалициклической группы" или "гетероалициклила" включают без ограничения азепинил, азетидинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолинолил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперидинил-N-оксид, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил, (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пиперазинил, пиранил, 4-пиперидонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиразолидинил, 2-оксопирролидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил-сульфоксид и тиаморфолинил-сульфон. Если она является замещенной, то заместители на гетероалициклильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с гетероалициклильной группой, в том числе арил и гетероарил.
"(Циклоалкил)алкил" представляет собой циклоалкильную группу, соединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкил в (циклоалкил)алкиле могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения циклопропилметил, циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилэтил, циклопропилизопропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил и т.п. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
"(Циклоалкенил)алкил" представляет собой циклоалкенильную группу, соединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкенил в (циклоалкенил)алкиле могут быть замещенными. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
"(Циклоалкинил)алкил" представляет собой циклоалкинильную группу, соединенную, в качестве заместителя, через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкинил в (циклоалкинил)алкиле могут быть замещенными. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой низшую алкиленовую группу.
Как используется в данном документе, "атом галогена" или "галоген" относится ко F (фтору), Cl (хлору), Br (брому) или I (йоду).
Как используется в данном документе, "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько из атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают без ограничения хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "галогеналкокси" относится к RO-группе, в которой R представляет собой галогеналкильную группу. Такие группы включают без ограничения хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 1-хлор-2-фторметокси, 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным.
"O-карбокси"-группа относится к группе "RC(=O)O-", в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, которые определены в данном документе. O-карбокси может быть замещенной.
"С-карбокси"-группа относится к группе "-C(=O)OR", в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. С-карбокси может быть замещенной.
"Тригалогенметансульфонильная" группа относится к группе "X3CSO2-", где Х представляет собой галоген.
Изображенная пунктиром связь,
Figure 00000008
, представляет собой необязательную ненасыщенную связь между атомами, образующими связь. Эта связь может быть ненасыщенной (например, С=С, C=N, С=O) или насыщенной (например, С-С, С-N, C-O). Если изображенная пунктиром связь присутствует в кольцевой системе, она может образовывать часть ароматической кольцевой системы.
"Нитро"-группа относится к группе "-NO2".
"Циано"-группа относится к группе "-CN".
"Цианато"-группа относится к группе "-OCN".
"Изоцианато"-группа относится к группе "-NCO".
"Тиоцианато"-группа относится к группе "-SCN".
"Карбонильная" группа относится к группе "-С(=O)-".
"Тиокарбонильная" группа относится к группе "-C(=S)-".
"Оксо"-группа относится к группе "=O".
"Изотиоцианато"-группа относится к группе "-NCS".
"Сульфинильная" группа относится к группе "-S(=O)-R", в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сульфинил может быть замещенным.
"Сульфонильная" группа относится к группе "SO2R", в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сульфонил может быть замещенным.
"S-сульфонамидо"-группа относится к группе "-SO2NRARB", в которой RA и RB независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении R группы, которая определена для O-карбокси, или могут быть объединенными с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. S-сульфонамидо может быть замещенной.
"N-сульфонамидо"-группа относится к группе "RSO2N(RA)-", в которой R и RA независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении R группы, которая определена для O-карбокси. N-сульфонамидо может быть замещенной.
"Тригалогенметансульфонамидо"-группа относится к группе "X3CSO2N(R)-" с Х в качестве галогена, и R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Тригалогенметансульфонамидо может быть замещенной.
"С-амидо"-группа относится к группе "-C(=O)NRARB", в которой RA и RB независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении группы R, которая определена для O-карбокси, или могут быть объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. С-амидо может быть замещенной.
"N-амидо"-группа относится к группе "RC(=O)NRA-", в которой R и RA независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении группы R, которая определена для O-карбокси. N-амидо может быть замещенной.
"Сложный эфир" относится к группе "-C(=O)OR", в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сложный эфир может быть замещенным.
Низший алкоксиалкил относится к алкокси группе, соединенной через низшую алкиленовую группу. Низший алкоксиалкил может быть замещенным.
"Амино" относится к "RNH2" (первичным аминам), "R2NH" (вторичным аминам) и "R3N" (третичным аминам). Аминогруппа может быть замещенной.
Аминоалкил относится к аминогруппе, соединенной через алкиленовую группу. Аминоалкил может быть замещенным.
Любую незамещенную или монозамещенную аминную группу на соединении в данном документе можно преобразовать в амид, любую гидроксильную группу можно преобразовать в сложный эфир и любую карбоксильную группу можно преобразовать либо в амид, либо в сложный эфир с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области (см., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).
Как используется в данном документе, сокращения для любых защитных групп, аминокислот и других соединений находятся в соответствии, если не указано иное, с их общепринятым использованием, признанными сокращениями или рекомендациями Комиссии по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB (см., Biochem. 11: 942-944(1972)).
Как используется в данном документе, следующие термины имеют их принятое значение в химической литературе.
Figure 00000009
Figure 00000010
Понятно, что в любом соединении, раскрытом в данном документе, имеющем один или несколько хиральных центров, если абсолютная стереохимическая конфигурация явно не указана, то каждый центр независимо может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или может присутствовать в виде смеси данных конфигураций. Следовательно, соединения, представленные в данном документе, могут быть энантиомерно чистыми или могут представлять собой смеси стереоизомеров. Кроме того, соединения, представленные в данном документе, могут представлять собой скалемические смеси. В дополнение, понятно, что в любом соединении, имеющем одну или несколько двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть определены как Е или Z по каждой двойной связи, независимо могут представлять собой Е или Z или их смесь. Аналогично, предполагается включение всех таутомерных форм.
"Таутомеры" относятся к соединениям, которые представляют собой взаимопереходящие формы структуры конкретного соединения, которые варьируют по перемещению атомов водорода и электронов, типичный пример представляет собой "кето-енольные"формы:
Figure 00000011
"Кето-енольная" таутомерия может быть проиллюстрирована на примере соединения 1 данной заявки:
Figure 00000012
Дополнительные неограничивающие примеры таутомеров включают имин-енаминные таутомеры (-СН2-CH=NH и -CH=CH-NH2) или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие атом кольца, прикрепленный как к -NH- фрагменту кольца, так и к =N- фрагменту кольца, как, например, пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.
Понятно, что изотопы могут присутствовать в соединениях описанных в данном документе. Каждый химический элемент, который представлен в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в соединении, описанном в данном документе, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, в том числе без ограничения водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, упоминание соединения в данном документе охватывает все возможные изотопные формы, если из контекста явно не следует иное.
Как используется в данном документе, "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая не нарушает биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли можно получить посредством реакции соединения, раскрытого в данном документе, с кислотой или основанием. Соли, образованные с основанием, включают в себя без ограничения соль аммония (NH4 +); соли щелочного металла, такого как без ограничения натрий или калий; соли щелочноземельного металла, такого как без ограничения кальций или магний; соли органических оснований, таких как без ограничения дициклогексиламин, пиперидин, пиперазин, метилпиперазин, N-метил-D-глюкамин, диэтиламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин; и соли с аминогруппой аминокислот, таких как без ограничения аргинин и лизин. Пригодные соли кислот включают без ограничения гидрохлориды, гидробромиды, ацетаты, адипаты, аспартаты, аскорбаты, бензоаты, бутираты, капрат, калроат, каприлат, камсилаты, цитраты, деканоаты, формиаты, фумараты, глюканаты, глутараты, гликоляты, гексаноаты, лаураты, лактаты, малеаты, нитраты, олеаты, оксалаты, октаноаты, пропаноаты, пальмитаты, фосфаты, себацинаты, сукцинаты, стеараты, сульфаты, сульфонаты, такие как метансульфонаты, этансульфонаты, п-толуолсульфонаты, салицилаты, тартраты, тозилаты.
Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы соединения с одной или несколькими молекулами растворителя или воды, или от 1 до приблизительно 100, или от 1 до приблизительно 10, или от одной до приблизительно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.
Как используется в данном документе, "пролекарство" относится к соединению, которое может не быть фармацевтически активным, но которое превращается в активное лекарственное средство после введения in vivo. Пролекарство может быть сконструировано для изменения метаболической стабильности или характеристик транспорта лекарственного средства, для защиты от побочных эффектов или токсичности, для улучшения вкуса лекарственного средства или для изменения других характеристик или свойств лекарственного средства. Пролекарства часто являются полезными, поскольку их введение может быть более простым, чем исходного лекарственного средства. Например, они могут быть биологически доступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарство также может иметь лучшую растворимость, чем активное исходное лекарственное средство в фармацевтических композициях. Примером пролекарства без ограничения будет являться соединение, раскрытое в данном документе, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарства") для облегчения абсорбции через клеточную мембрану, где растворимость в воде является вредной для подвижности, но которое затем подвергается гидролизу в ходе метаболизма до карбоновой кислоты (активная частица) после того, как окажется внутри клетки, где растворимость в воде является полезной. Дополнительным примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, при этом пептид метаболизируется in vivo с высвобождением активного исходного соединения. На основании знания фармакодинамических процессов и метаболизма лекарственного средства in vivo специалист в данной области, после того как ему станет известно фармацевтически активное соединение, сможет сконструировать пролекарства соединения (см., например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392).
"Средство, противодействующее лекарственному средству" относится к соединению или композиции, действующим против запрещенных лекарственных средств или противостоящим запрещенным лекарственным средствам или их применению. Соединения из данной заявки могут действовать как средства, противодействующие лекарственному средству.
Как используется в данном документе, "модулирование" функции бромодомена или белка, содержащего бромодомен, означает либо повышение его функции в клетке по сравнению с базовым уровнем, измеренным в конкретной среде, в которой он находится, либо снижение его функции в клетке до величины, меньшей чем измеренный базовый уровень в среде, в которой он находится, и/или это означает, что его делают совсем неспособным выполнять свою функцию в клетке.
"Агонист" определен как соединение, которое повышает основную активность рецептора (т.е. передачу сигнала, опосредованную рецептором).
Как используется в данном документе, "частичный агонист" относится к соединению, которое обладает аффинностью к рецептору, но, в отличие от агониста, при связывании с рецептором оно вызывает фармакологический ответ на уровне, составляющем лишь часть от уровня, связанного с рецептором в норме, даже если соединением занято большое число рецепторов.
"Обратный агонист" определен как соединение, которое снижает или подавляет основную активность рецептора таким образом, что соединение технически не является антагонистом, но, скорее, является агонистом с присущей отрицательной активностью.
Как используется в данном документе, "антагонист" относится к соединению, которое связывается с рецептором с образованием комплекса, который не приводит к возникновению какого-либо ответа, как если бы рецептор был незанят. Антагонист ослабляет действие агониста на рецептор. Антагонист может связываться обратимо или необратимо, эффективно устраняя активность рецептора навсегда или по меньшей мере до тех пор, пока антагонист не метаболизируется, или диссоциирует, или будет иным образом удален вследствие физического или биологического процесса.
Как используется в данном документе, "субъект" относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. "Животное" включает холодно- и теплокровных позвоночных и беспозвоночных, как, например, птиц, рыб, моллюсков, рептилий и, в частности, млекопитающих. "Млекопитающее" включает без ограничения мышей; крыс; кроликов; морских свинок; собак; кошек; овец; коз; коров; лошадей; приматов, таких как низшие обезьяны, шимпанзе и высшие обезьяны, и, в частности, люди.
Как используется в данном документе, "пациент" относится к субъекту, лечение которого осуществляется медицинским работником, таким как M.D. или D.V.M., предпринимающим усилия для излечения или по меньшей мере ослабления эффектов конкретного заболевания или нарушения или для предупреждения первоначального возникновения заболевания или нарушения.
Как используется в данном документе, "носитель" относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничения, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой повсеместно используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями субъекта.
Как используется в данном документе, "разбавитель" относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, у которого отсутствует фармакологическая активность, но который может быть необходим или желателен с фармацевтической точки зрения. Например, разбавитель можно применять для увеличения объема сильнодействующего лекарственного средства, масса которого слишком мала для производства или введения. Он может представлять собой жидкость для разведения лекарственного средства, подлежащего введению с помощью инъекции, приема внутрь или ингаляции. Общеизвестной в уровне техники формой разбавителя является забуференный водный раствор, такой как без ограничения фосфатно-солевой буферный раствор, который имитирует состав крови человека.
Как используется в данном документе, "вспомогательное вещество" относится к инертному веществу, которое добавляют в фармацевтическую композицию для обеспечения композиции, без ограничения, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, скольжения, способности распадаться и т.д. "Разбавитель" является типом вспомогательного вещества.
"Рецептор", как предполагается, включает любую молекулу, присутствующую внутри или на поверхности клетки, которая может оказывать воздействие на клеточную физиологию, когда она ингибируется или стимулируется лигандом. Как правило, рецептор содержит внеклеточный домен с лиганд-связывающими свойствами, трансмембранный домен, который закрепляет рецептор в клеточной мембране, и цитоплазматический домен, который генерирует клеточный сигнал в ответ на связывание лиганда ("передача сигнала"). Рецептор также включает любую внутриклеточную молекулу, которая в ответ на связывание с лигандом генерирует сигнал. Рецептор также включает любую молекулу, имеющую характерную структуру рецептора, но без идентифицируемого лиганда. Кроме того, рецептор включает усеченный, модифицированный, мутированный рецептор или любую молекулу, содержащую часть или все из последовательностей рецептора. "Лиганд", как предполагается, включает любое вещество, которое связывается или взаимодействует с бромодоменом или белком, содержащим бромодомен.
"Селективный" или "селективность" определяются как способность соединения связываться или ингибировать преимущественно конкретный белок или конкретный домен белка по сравнению с другими белками или другими доменами. "Селективное" связывающееся с бромодоменом соединение или ингибитор или "селективность" связывающегося с бромодоменом соединения или ингибитора может относиться к соединению, способному связываться преимущественно с белками, содержащими бромодомен семейства BET, по сравнению с белками, содержащими бромодомен, не относящийся к семейству BET. Это также может относиться к соединению, способному связываться преимущественно с N-концевым бромодоменом белка семейства BET по сравнению с С-концевым бромодоменом, или к соединению, способному связываться преимущественно с С-концевым бромодоменом по сравнению с N-концевым доменом
Как используется в данном документе, "совместное введение" фармакологически активных соединений относится к доставке двух или более отдельных химических частиц либо in vitro, либо in vivo. Совместное введение означает одновременную доставку отдельных средств; одновременную доставку смеси средств; а также доставку одного средства с последующей доставкой второго средства или дополнительных средств. Средства, которые вводят совместно, как правило, предназначены для работы во взаимосвязи друг с другом.
Используемый в данном документе термин "эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, искомый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление или облегчение симптомов заболевания, подлежащего лечению.
При использовании в данном документе термин "предупреждать/предупреждение" не следует толковать как означающий, что состояние и/или заболевание никогда не сможет возникнуть снова после применения соединения или фармацевтической композиции согласно вариантам осуществления, раскрытым в данном документе для обеспечения предупреждения. Кроме того, термин не стоит также толковать как означающий, что состояние не сможет возникнуть, по меньшей мере в некоторой степени, после такого применения для предупреждения указанного состояния. Предусматривается, что термин "предупреждать/предупреждение" скорее означает, что состояние, подлежащее предупреждению, если оно возникает несмотря на применение, будет менее тяжелым, чем без такого применения.
Соединения
Аспект, раскрытый в данном документе, относится к соединениям формулы (I),
Figure 00000013
или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, полиморфам, стереоизомерам и таутомерам, где
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N или С;
Y5 выбран из С или О;
X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N, О, S или С;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
R отсутствует или выбран из группы водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R1a, R2b, R3a и R3b независимо друг от друга либо отсутствуют, либо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -OR31, или R2a и R2b, взятые вместе с Y4, и/или R3a и R3b, взятые вместе с Y5, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила;
R4, R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b и R32 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, -NO2, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -С(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 и -OR31; или
R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b взяты вместе со смежной группой R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила; или
R8a, R8b и X1; R9a, R9b и Х4; R10a, R10b и Х3; R11a, R11b и Х2 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 и R27 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, или
R12 и R13, R16 и R17, R17 и R18, R22 и R23, R26 и R27 взяты вместе с атомом, к которому они прикреплены, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила и незамещенного или замещенного гетероарила;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 и R31 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
А выбран из CR32 или N;
Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25; или
оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; или
один из Rx или Ry взят вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25, тогда как R11a, так и R11b не могут представлять собой водород;
в случаях, когда присутствуют один или несколько гетероатомов, он/они выбран/выбраны из О, N и S; и
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
или
Figure 00000018
.
Аспект, раскрытый в данном документе, относится к соединениям формулы (I),
Figure 00000019
или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам, полиморфам, стереоизомерам и таутомерам, где
Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N или С;
Y5 выбран из С или О;
X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N, О, S или С;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
R отсутствует или выбран из группы водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R1 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-4алкила;
R2a, R2b, R3a и R3b независимо друг от друга либо отсутствуют, либо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -OR31, или R2a и R2b, взятые вместе с Y4, и/или R3a и R3b, взятые вместе с Y5, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного C2-9гетероалициклила;
R4, R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b и R32 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, -NO2, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 и -OR31; или
R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b взяты вместе со смежной группой R5, R6, R8a, R8b, R9a, R9b, R10a, R10b, R11a, R11b с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила; или
R8a, R8b и X1; R9a, R9b и Х4; R10a, R10b и X3; R11a, R11b и X2 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила;
R12, R13, R16, R17, R18, R22, R23, R26 и R27 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, или
R12 и R13, R16 и R17, R17 и R18, R22 и R23, R26 и R27 взяты вместе с атомом, к которому они прикреплены, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила и незамещенного или замещенного гетероарила;
R14, R15, R19, R20, R21, R24, R25, R28, R29, R30 и R31 независимо друг от друга отсутствуют или выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила;
А выбран из CR32 или N;
Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25; или
оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; или
один из Rx или Ry взят вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила; и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25, тогда как R11a, так и R11b не могут представлять собой водород;
в случаях, когда присутствуют один или несколько гетероатомов, он/они выбран/выбраны из О, N и S; и
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
или
Figure 00000025
.
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению в соответствии с любой из формул, представленных в данном документе, где R2a и R2b независимо друг от друга отсутствуют, или R2a и R2b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-6циклоалкила и незамещенного или замещенного C1-6алкокси.
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению в соответствии с любой из формул, представленных в данном документе, где R3a и R3b независимо друг от друга отсутствуют, или R3a и R3b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-6циклоалкила и незамещенного или замещенного C1-6алкокси.
В случаях, когда обозначенный заместитель, например R2a, R2b; R3a и/или R3b, считается отсутствующим, это может означать образование двойной связи (как проиллюстрировано на примере формулы (III), где R2b и R3b отсутствуют, и присутствует двойная связь).
Некоторые аспекты относятся к соединению в соответствии с формулами (II)-(VI):
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Некоторые аспекты относятся к соединению в соответствии с формулами (IIb)-(VIb):
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
или
Figure 00000035
.
Один вариант осуществления относится к соединению, выбранному из соединения в соответствии с любой из формул (II), (IIb), (III), (IIIb), (IV) или (IVb).
В вариантах осуществления, где целое число "n" равняется 0, и кольцо, содержащее X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, представляет собой 5-членное кольцо.
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению, описанному в данном документе, где X1, X2, Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N или С, и X5 представляет собой С.
Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда целое число "n" равняется 1, кольцо, содержащее X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, следовательно, представляет собой 6-членное кольцо, которое может содержать или не содержать атом(атомы) азота. Примером таких вариантов является случай, когда X1, X2, Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N или С, и Х5 представляет собой С. Кроме того, примеры включают случай, когда один атом азота присутствует в кольце, содержащем X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, т.е. в таких вариантах осуществления один из X1, X2, Х3 и Х4 может представлять собой N (азот), при этом другие представляют собой С (углерод). Другие примеры относятся к кольцу, содержащему X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, где все они представляют собой С, т.е. к фенильному кольцу.
Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда R8b, R11b, X1 и X2; R10b, R11b, Х2 и Х3; и/или R9b, R10b, Х3 и Х4 взяты вместе с образованием конденсированной кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного гетероалициклила, незамещенного или замещенного циклоалкила и незамещенного или замещенного циклоалкенила. Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда кольцо, содержащее X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, имеет заместители, которые взяты вместе с образованием конденсированной кольцевой системы, т.е. кольцо, содержащее X1, Х2, Х3, Х4 и Х5, является частью конденсированной кольцевой системы.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формул IIb, IIIb, IVb, Vb и VIb выбраны из соединения, где Х5 представляет собой С (атом углерода).
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению, описанному в данном документе, где А выбран из CR32 или N, и Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25. Согласно этим вариантам осуществления как R11a, так и R11b не могут представлять собой водород. Согласно этим вариантам осуществления R11a отсутствует, и R11b выбран из группы, состоящей из галогена, незамещенного или замещенного C1-6 галогеналкила, незамещенного или замещенного C1-6 гидроксиалкила, незамещенного или замещенного C1-6аминоалкила, незамещенного или замещенного C1-6цианоалкила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси-C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного C1-6 галогеналкокси, -ОН, -CN, -NO2, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -C(=O)NR22R23, -SO2R25, -SO2NR26R27, -NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37, -(CR38R39)mNR40R41 и -(CR42R43)mC(=O)NR44R45, где R12, R13, R22, R23, R25, R26, R27, R36, R37, R40, R41, R44, R45 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила; или R12, R13; R22, R23; R26, R27; R36, R37; R40, R41 и R44, R45 вместе с атомом азота, которому они прикреплены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, R33, R34, R35, R38, R39, R42 и R43 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила, и m представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4. Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда R11a отсутствует, и R11b выбран из:
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
где R83a и R83b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, C1-6алкила, или R83a и R83b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-8циклоалкил; R80 и R81 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, C1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4аминоалкила, -CF3, C1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, -OCF3, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52; r и s представляют собой целые числа, выбранные из 0, 1 или 2; R47, R48, R49 и R50 и R82 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси-C1-6алкила, --NR52R53; C1-6аминоалкила, -ОН, -C(=O)NR55R56; R82 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR85R86 и -ОН; R52, R53 и R54 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, C1-6аминоалкила, C1-6алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, С3-8циклоалкила и -C(=O)R82; R55 и R56 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, и R85 и R86 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и С3-8циклоалкила, или R85 и R86, взятые вместе с атомом азота, образуют кольцевую систему, выбранную из незамещенного или замещенного гетероалициклила.
Звездочкой обозначен радикал, образующий связь с общей формулой, например в этом конкретном примере кольцевая система, содержащая X1, X2, Х3, Х4 и Х5. С целью дополнительной иллюстрации звездочки в следующем примере раскрыта с точки зрения структуры замена R11b на -CR44aR44b-морфолинил:
Figure 00000043
Некоторые варианты осуществления относятся к ARxRy, образующему кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила. В некоторых родственных вариантах осуществления Rx или Ry вместе с А образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного арила. Следовательно, согласно этим вариантам осуществления кольцо, содержащее X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 является замещенным в положении 2 кольцевой системой, содержащей А и по меньшей мере один из Rx и Ry, Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда кольцевая система, содержащая А и по меньшей мере один из Rx и Ry, представляет собой кольцевую систему, выбранную из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила. Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда А представляет собой атом азота, и, соответственно, образованная кольцевая система выбрана из незамещенного или замещенного C2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система описана как замещенная, причем не предполагается, что заместитель особым образом ограничивается, и если он присутствует, он может присутствовать 1, 2, 3 или 4 раза, а также на кольцевой системе могут присутствовать разные заместители, причем синтез всех из них находится в рамках способностей специалиста в данной области. Примеры заместителей на кольцевой системе представляют собой незамещенный или замещенный C1-6алкил, незамещенный или замещенный C1-6алкокси, галоген, -ОН, -CN, незамещенный или замещенный С3-8циклоалкил, незамещенный или замещенный С3-8циклоалкенил, незамещенный или замещенный C2-9гетероалициклил, незамещенный или замещенный гетероарил, -NR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68 и -С(=O)OR69, где R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 и R69 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, Примеры незамещенного или замещенного C1-6алкила выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, C1-6галогеналкила, C1-6аминоалкила, -CH2NR70R71, C1-6гидроксиалкила, C1-6алкокси-C1-6алкила, арил-C1-6алкила, где R70 и R71 независимо друг от друга выбраны из водорода или С1-4алкила. Примеры незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила представляют собой незамещенный или замещенный пирролидинил и незамещенный или замещенный пирролидинил-2-он. Примеры незамещенного или замещенного гетероарила представляют собой незамещенный или замещенный имидазолил, незамещенный или замещенный пирролил, незамещенный или замещенный пиразолил, незамещенный или замещенный тетразолил и незамещенный или замещенный пиридил. Примеры незамещенного или замещенного арила представляют собой незамещенный или замещенный фенил.
Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда ARxRy образует кольцевую систему, которая раскрыта выше, при этом R11a отсутствует, и R11b выбран, как раскрыто выше, из заместителя, отличного от водорода.
Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда ARxRy образует кольцевую систему, которая раскрыта выше, R11b выбран, как раскрыто выше, из заместителя, отличного от водорода, и R8a, R9a, R10a и R11a отсутствуют, а R8b, R9b и R10b представляют собой водород.
Некоторые варианты осуществления относятся к случаю, когда ARxRy образует кольцевую систему, которая раскрыта выше, и R8a, R9a, R10a и R11a отсутствуют, a R8b, R9b, R10b и R11b представляют собой водород.
Некоторые примеры ARxRy, образующего кольцевую систему, показаны в формулах (VII, VIII, IX и X):
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
, где заместители выбраны, как описано в данном документе выше.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формул VII, VIII, IX и Х выбраны из соединения, где X5 представляет собой С (атом углерода).
Примерами кольцевых систем Е и F являются:
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
которые могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, галогена, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -С(=O)NR67R68 и -С(=O)OR69, где R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 и R69 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила.
В некоторых из вышеописанных вариантов осуществления в случаях, когда кольцевая система, например циклоалкил, гетероалициклил, арил или гетероарил, считается замещенной, примеры подходящих заместителей представляют собой галоген, -CN, -ОН, оксо, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, C1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси-С1-4алкил, С1-4алкокси-С1-4алкил, -NR52R53, -C(=O)NR52R53, -C(=O)OR52, -C(=O)R82 и С1-4аминоалкил, где R82 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR85R86 и -ОН; R52, R53 и R54 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С3-8циклоалкила и -C(=O)R82; R55 и R56 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, и R85 и R86 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и С3-8циклоалкила, или R85 и R86, взятые вместе с атомом азота, образую кольцевую систему, выбранную из незамещенного или замещенного гетероалициклила.
В некоторых вариантах осуществления в случаях, когда определено, что заместителем является галоген, галоген выбран из фтора или хлора.
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению формулы XI,
Figure 00000052
где R2a представляет собой водород или метил; R3a представляет собой водород или метил; R7 представляет собой водород;
R4, R5, R6 и R8b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, С3-5циклоалкила, -CN, -ОН, -CF3 и -OCF3;
Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С;
если Х4 представляет собой N, то R9b отсутствует, если Х4 представляет собой С, то R9b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, С3-5циклоалкила, -CN, -ОН, -CF3 и -OCF3;
если Х3 представляет собой N, то R10b отсутствует, если Х3 представляет собой С, то R10b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, С3-5циклоалкила, -CN, -ОН, -CF3 и -OCF3;
R11b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, незамещенного или замещенного C1-6алкинила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, -ОН, -CN, -NO2, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR16C(=O)NR17R18, -NR28C(=O)OR19, -C(=O)R20, -C(=O)OR21, -OC(=O)R21, -C(=O)NR22R23, -S(=O)R24, -SO2R25, -SO2NR26R27 и -OR31;
А выбран из CR32 или N;
Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25; или
оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила и незамещенного или замещенного арила; или
один из Rx или Ry взят вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила или незамещенного или замещенного гетероарила и незамещенного или замещенного арила; и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила и незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероарила, -C(=O)R20 и -SO2R25, тогда R11b не может представлять собой водород;
в случаях, когда присутствуют один или несколько гетероатомов, он/они выбран/выбраны из О, N и S.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (XI) выбрано из соединений, где оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила и незамещенного или замещенного арила; или R11b выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила и незамещенного или замещенного гетероарила, или выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
где R83a и R83b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и C1-6алкила, или R83a и R83b взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-8циклоалкил;
R80 и R81 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, C1-4гидроксиалкила, С1-4аминоалкила, -CF3, С1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, -OCF3, -NR52R53, -C(=O)NR52R53 и -C(=O)OR52;
r и s представляют собой целые числа, выбранные из 0, 1 или 2;
R47, R48, R49 и R50 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси-C1-6алкила, -NR52R53, C1-6аминоалкила, -ОН и -C(=O)NR55R56;
R82 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR85R86 и -ОН;
R52, R53 и R54 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6гидроксиалкила, C1-6аминоалкила, C1-6алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, С3-8циклоалкила и -C(=O)R82;
R55 и R56 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила и незамещенного или замещенного гетероарила; и
R85 и R86 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и С3-8циклоалкила, или R85 и R86, взятые вместе с атомом азота, образуют кольцевую систему, выбранную из незамещенного или замещенного гетероалициклила.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (XI) выбрано из соединений, где Rx и Ry, взятые вместе с А, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000060
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000061
причем данная кольцевая система является незамещенной или замещенной 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C1-6алкила, незамещенного или замещенного C1-6алкокси, незамещенного или замещенного C1-6галогеналкила, незамещенного или замещенного C1-6 гидроксиалкила, незамещенного или замещенного C1-6аминоалкила, галогена, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкенила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклил-C1-6алкила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного гетероарил-C1-6алкила, -(CR64R65)tNR62R63, -NR64C(=O)NR65R66, -C(=O)NR67R68 и -С(=O)OR69;
где R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 и R69 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного или замещенного C1-6алкила; или
кольцевая система является частью бициклической кольцевой системы; и t выбран из целого числа, выбранного из 0, 1, 2 и 3.
В варианте осуществления соединение формулы (XI) выбрано из соединений, где R2a представляет собой водород или метил; R3a представляет собой водород или метил; R7 представляет собой водород; R4, R5, R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и метокси;
Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С, где R8b, R9b и R10b представляют собой водород, или в случае, когда Х3 или Х4 представляет собой N, R9b и R10b отсутствуют.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (XI) выбрано из соединений, где Rx и Ry, взятые вместе с А, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000062
и
Figure 00000063
; и R11b выбран из группы, состоящей из
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
, где s выбран из 0, 1 или 2, и R53, если он присутствует, представляет собой метил; R54 выбран из водорода и метила.
Дополнительные аспекты и варианты осуществления включены в пункты приложенной формулы изобретения.
В родственных аспектах и вариантах осуществления, раскрытых в данном документе, обеспечиваются пролекарства соединений формул (I)-(XI) или (Ib)-(IVb), которые описаны в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления соединения, которые раскрыты в данном документе, селективно связываются с одним из бромодоменов в белках семейства BET по сравнению с бромодоменами, не принадлежащими семейству BET. В некоторых вариантах осуществления соединения, которые раскрыты в данном документе, селективно связываются с N-концевым бромодоменом (BD1) в сравнении с С-концевым бромодоменом (BD2) в любом из белков семейства BET.
Фармацевтическая композиция
В другом аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, вспомогательные вещества, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, пленкообразующие вещества и вещества, способствующие нанесению покрытия, или их комбинацию и соединение любой из формул (I)-(XI) или (Ib)-(VIIIb), которые раскрыты в данном документе. Соединение формулы (I), включенное в фармацевтическую композицию, также может представлять собой любое соединение из предпочтительных вариантов осуществления, описанных выше. В еще одном аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, вспомогательные вещества, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, пленкообразующие вещества и вещества, способствующие нанесению покрытия, или их комбинацию и соединение любой из формул I-XI или Ib-VIb, которые раскрыты в данном документе. Приемлемые носители или разбавители для терапевтического применения хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), которая включена в данный документе посредством ссылки в полном объеме. Консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы и т.п. могут обеспечиваться в фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, аскорбиновая кислота и сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты можно добавлять в качестве консервантов. Кроме того, можно применять антиоксиданты и суспендирующие средства. В различных вариантах осуществления спирты, сложные эфиры, сульфатированные алифатические спирты и т.п. можно применять в качестве поверхностно-активных веществ; сахарозу, глюкозу, лактозу, крахмал, кристаллическую целлюлозу, маннит, легкий безводный силикат, алюминат магния, алюмометасиликат магния, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, кислый карбонат натрия, гидрофосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция и т.п. можно применять в качестве вспомогательных веществ; стеарат магния, тальк, гидрогенизированное масло и т.п. можно применять в качестве сглаживающих веществ; кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло можно применять в качестве суспендирующих веществ или смазывающих веществ; ацетатфталат целлюлозы как производное углевода, такого как целлюлоза или сахар, или метилацетат-метакрилатный сополимер как производное поливинила можно применять в качестве суспендирующих веществ; и пластификаторы, такие как сложные эфиры фталевой кислоты и т.п. можно применять в качестве суспендирующих веществ.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, раскрытого в данном документе, с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В уровне техники существует множество методик введения соединения, в том числе без ограничения пероральное, путем инъекции, аэрозольное, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции также можно получить путем осуществления реакции соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
Под термином "носитель" определяют химическое соединение, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой повсеместно используемый носитель, поскольку он облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями организма.
Под термином "разбавитель" определяют химические соединения, разведенные в воде, которые будут растворять представляющее интерес соединение, а также стабилизировать биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используются в качестве разбавителей в уровне техники. Одним повсеместно используемым буферным раствором является фосфатно-солевой буферный раствор, поскольку он имитирует солевые условия крови человека. Поскольку буферные соли могут контролировать рН раствора при низких концентрациях, забуференный разбавитель редко модифицирует биологическую активность соединения.
Под термином "физиологически приемлемый" определяют носитель или разбавитель, который не нарушает биологическую активность и свойства соединения.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить пациенту-человеку per se, или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или подходящими носителями или вспомогательным(вспомогательными) веществом(веществами). Методики составления и введения соединений данной заявки можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
Подходящие пути введения, например, могут включать пероральное, ректальное, чрезслизистое, местное или кишечное введение; парентеральную доставку, в том числе внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Соединения также можно вводить в лекарственных формах с замедленным или контролируемым высвобождением, в том числе инъекции вещества замедленного всасывания, осмотические насосы, пилюли, трансдермальные (в том числе с электропереносом) пластыри и т.п., для пролонгированного и/или рассчитанного по времени, импульсного введения с заранее определенной скоростью.
Фармацевтические композиции можно получать таким способом, который сам по себе известен, например, посредством традиционных способов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или таблетирования.
Фармацевтические композиции для применения, которое описано в данном документе, можно составлять традиционным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные вещества и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые можно применять с фармацевтической точки зрения. Надлежащее составление зависит от выбранного пути введения. Можно применять любые из широко известных методик, носителей и вспомогательных веществ, которые являются подходящими и понятными в уровне техники; например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, выше.
Инъекционные препараты можно получать в традиционных формах в виде либо жидких растворов, либо суспензий, в твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, маннит, лактозу, лецитин, альбумин, глутамат натрия, гидрохлорид цистеина и т.д. Кроме того, если необходимо, инъекционные фармацевтические композиции могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных средств, таких как смачивающие средства, рН-буферные средства и т.п. Физиологически совместимые буферы включают без ограничения раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Если необходимо, можно использовать усиливающие абсорбцию препараты (например, липосомы).
В случае чрезслизистого введения в составе можно применять пенетранты, подходящие для проникновения через барьер.
Фармацевтические составы для парентерального введения, например с помощью болюсной инъекции или непрерывной инфузии, включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений можно получать в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или среды включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или другие органические масла, такие как соевое, грейпфрутовое или миндальное масла, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений, обеспечивая получение высококонцентрированных растворов. Составы для инъекции могут присутствовать в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в много лозных контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать средства для получения составов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы, активный ингредиент может присутствовать в форме порошка для составления с подходящей средой, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
В случае перорального введения состав с соединением можно легко составлять посредством объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, широко известными в уровне техники. Такие носители обеспечивают возможность составления соединений, раскрытых в данном документе, в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального приема внутрь пациентом, получающим лечение. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать путем объединения активных соединений с твердым вспомогательным веществом, необязательного измельчения полученной в результате смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если необходимо, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит;
препараты целлюлозы, такие как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, и/или поливинилпирролидон (PVP). Если необходимо, можно добавлять средства, улучшающие распадаемость, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Ядра драже обеспечивают подходящими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты можно добавлять к таблеткам или покрытиям для драже для идентификации или характеристики разных комбинаций дозировок активных соединений. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты можно добавлять к таблеткам или покрытиям для драже для идентификации или характеристики разных комбинаций дозировок активных соединений.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально включают разъемные твердые капсулы, выполненные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, выполненные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Разъемные твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим средством, таким как крахмалы, и/или смазывающим средством, таким как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны быть в дозах, подходящих для такого введения.
В случае буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, составленных традиционным способом.
В случае введения посредством ингаляции соединения для применения, которое описано в данном документе, удобно доставляются в форме распыляемого аэрозоля, находящегося в упаковках под давлением или небулайзере, с использованием подходящего газа-вытеснителя, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозирования может быть определена посредством обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть составлены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
В данном документе дополнительно раскрыты различные фармацевтические композиции, хорошо известные в области фармацевтики для применений, которые включают внутриглазную, интраназальную и внутриушную доставку. Подходящие пенетранты для этих применений, в целом, известны в уровне техники. Местные глазные композиции можно составлять в виде раствора в воде, стабилизированного буфером при рН 5,0-8,0. Другие ингредиенты, которые могут быть необходимы для применения в глазных препаратах, включают консерванты (такие как хлорид бензалкония, стабилизированный оксихлоридный комплекс, который реализуется под торговым названием Purite™, или стабилизированная двуокись хлора), сорастворители (такие как полисорбат 20, 60 и 80, Pluronic® F-68, F-84 и Р-103, циклодекстрин или солютол) и обеспечивающие вязкость средства (такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза). Соединения, раскрытые в данном документе, также можно применять во внутриглазном имплантате, который описан в патенте США №7931909, который тем самым включен посредством ссылки. Фармацевтические композиции для внутриглазной доставки включают водные глазные растворы активных соединения в водорастворимой форме, как, например, глазные капли, или в геллановой камеди (Shedden et al., Clin. Ther., 23(3): 440-50 (2001)) или гидрогелях (Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2): 101-3 (1996)); глазные мази; глазные суспензии, такие как микрочастицы, малые полимерные частицы, содержащие лекарственное средство, которые суспендированы в жидкой несущей среде (Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1): 29-45 (1994)), липидорастворимые составы (Alm et al.. Prog. Clin. Biol. Res., 312: 447-58 (1989)) и микросферы (Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1): 101-6 (1999)); и глазные вставки. Все из вышеупомянутых источников включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Такие подходящие фармацевтические составы наиболее часто и предпочтительно составляются таким образом, чтобы они были стерильными, изотоничными и стабилизированными буфером для стабильности и комфорта. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки также могут включать капли и распыляемые жидкости, часто полученные таким образом, чтобы стимулировать во многих отношениях процессы назальной секреции для обеспечения поддержания нормального биения ресничек. Как раскрыто в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), которая включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме, и как хорошо известно специалистам в данной области, подходящие составы наиболее часто и предпочтительно являются изотоничными, слегка стабилизированными буфером для поддержания рН на уровне 5,5-6,5, и наиболее часто и предпочтительно они включают противомикробные консерванты и соответствующие стабилизаторы лекарственного средства. Фармацевтические составы для внутриушной доставки включают суспензии и мази для местного внесения в ухо. Общепринятые растворители для таких ушных составов включают глицерин и воду.
Соединения, раскрытые в данном документе, также можно составить в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.
В дополнение к составам, описанным ранее, соединения также можно составить в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения, например, можно составить с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.
В случае гидрофобных соединений подходящий фармацевтический носитель может представлять собой систему сорастворителей, содержащую бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Общепринятая применяемая система сорастворителей представляет собой систему сорастворителей VPD, которая представляет собой раствор 3%, вес/объем, бензилового спирта, 8%, вес/объем, неполярного поверхностно-активного вещества Polysorbate 80™ и 65%, вес/объем, полиэтиленгликоля 300, доведенную до объема абсолютным этанолом. Обычно соотношения сорастворителей в системе могут в значительной степени варьировать, не нарушая ее характеристики растворимости и токсичности. Более того, могут варьировать характерные черты компонентов сорастворителей: например, можно применять другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества вместо POLYSORBATE 80™; можно изменять размер фракции полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль может быть заменен другими биосовместимыми полимерами, например поливинилпирролидоном; и другие сахара или полисахариды могут заменить декстрозу.
В качестве альтернативы, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами сред или носителей для доставки гидрофобных лекарственных средств. Определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид, также можно использовать, хотя обычно ценой большей токсичности. Кроме того, соединения можно доставлять с помощью системы для замедленного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Были созданы различные материалы для замедленного высвобождения, и они хорошо известны специалисту в данной области. Капсулы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение от нескольких недель до более чем 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента можно использовать дополнительные стратегии белковой стабилизации.
Средства, предназначенные для внутриклеточного введения, можно вводить с использованием методик, хорошо известных специалисту в данной области. Например, такие средства могут быть инкапсулированы в липосомы. Все молекулы, присутствующие в водном растворе во время образования липосомы, включаются в ее водный внутренний объем. Содержимое липосом как защищено от внешнего микроокружения, так и эффективно доставляется в цитоплазму клетки вследствие слияния липосом с клеточными мембранами. Липосома может быть покрыта тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены на необходимый орган и селективно поглощаться им. В качестве альтернативы, малые гидрофобные органические молекулы можно напрямую вводить внутриклеточно.
В фармацевтические композиции можно включать дополнительные терапевтические или диагностические средства. В качестве альтернативы или дополнения, фармацевтические композиции могут быть объединены с другими композициями, которые содержат другие терапевтические или диагностические средства.
Применения
Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе, можно применять для модулирования, как, например, ингибирования, функции по меньшей мере одного бромодомена. По меньшей мере один бромодомен может быть выбран из группы, состоящей из BAZ2A, BAZ2B, CECR2, BAZ1A, TRIM66, TRIM24, TRIM33-1, TRIM33-2, TRIM28, SP100, SP140, SP140L, SP110-1, SP110-6, BAZ1B, BRD8(2), BRD8(1), BRWD1(2), BRWD3(2), PHIP(2), MLL, EP300, CREBBP, ATAD2, ATAD2B, BRD7, BRD9, BRPF3, BRD1, BRPF1-1, BRPF1-2, SMARCA2-2, SMARCA2-1, SMARCA4, PBRM1(6), PBRM1(4), PBRM1(5), PBRM1(3), PBRM1(1), ASH1L, PBRM1(2), TAF1L(2), TAF1(2), TAF1L(l), TAF1(1), ZMYND11, ZMYND8, KAT2B, KAT2A, BPTF, BRD3(2), BRD2(2), BRD4(2), BRDT(2), BRWD1(1), BRWD3(1), PHIP(1), BRDT(1), BRD3(1), BRD2(1), BRD4(1). Бромодомен может быть представителем семейства BET (бромодомен и экстратерминальный домен). Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе, можно применять для ингибирования функции BRD4. Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе, могут модулировать, как, например, ингибировать, более одного бромодомена одновременно. Бромодомен может содержаться в белке человека.
Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе, можно применять для лечения, предупреждения или ослабления заболевания или состояний, связанных по меньшей мере с одним бромодоменом.
Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе, можно применять для лечения, предупреждения или ослабления заболевания или состояний, связанных по меньшей мере с одним бромодоменом, содержащимся в белке человека.
Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе и упомянуты выше, также можно применять в терапии или можно применять для лечения, предупреждения или ослабления ряда заболеваний или состояний, например, связанных с системным воспалением или воспалением ткани, воспалительными реакциями на инфекцию или гипоксию, активацией и пролиферацией клеток, липидным метаболизмом, фиброзом, и в предупреждении, например профилактическом лечении, и лечении вирусных инфекций.
Более конкретные примеры заболеваний, нарушений или состояний, лечение, предупреждение или ослабление которых может осуществляться соединениями, раскрытыми в данном документе, включают хронические аутоиммунные и/или воспалительные заболевания или заболевания или состояния, связанные с хроническими аутоиммунными и/или воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, псориатический артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, синдром воспаленного кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, колит, астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, атонический дерматит, аллергия, анкилозирующий спондилит, красная волчанка, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунное заболевание глаза, болезнь Шегрена, неврит зрительного нерва, нейромиелит зрительного нерва, миастения гравис, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, алопеция, витилиго, буллезные кожные заболевания, астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит, алопеция, витилиго, буллезные кожные заболевания, нефрит, васкулит, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, ретинит, увеит, склерит, гепатит, панкреатит, билиарный первичный цирроз печени, склерозирующий холангит, гипофизит, тиреоидит, болезнь Аддисона, диабет I типа и острое отторжение трансплантированных органов.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают острые воспалительные заболевания или состояния, такие как острая подагра, гигантоклеточный артериит, нефрит, в том числе волчаночный нефрит, васкулит с вовлечением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит, в том числе гигантоклеточный артериит, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, гранулематоз Вегенера, болезнь Кавасаки, артериит Такаясу, васкулит с вовлечением органов и острое отторжение трансплантированных органов.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают воспалительные реакции на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами, таких как сепсис, септический синдром, септический шок, эндотоксикоз, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром полиорганной недостаточности, синдром токсического шока, острое повреждение легких, ARDS (респираторный дистресс-синдром взрослых), острая почечная недостаточность, фульминантный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Герксхаймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и SIRS, ассоциированный с вирусными инфекциями, например, вызванными вирусом гриппа, опоясывающего герпеса, простого герпеса и коронавирусом.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают ишемически-реперфузионное повреждение, такое как инфаркт миокарда, цереброваскулярная ишемия (инсульт), острые коронарные синдромы, реперфузионное повреждение почки, трансплантация органов, аортокоронарное шунтирование, процедуры сердечно-легочного шунтирования, сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, легочная, почечная, печеночная эмболия, эмболия желудочно-кишечного тракта или эмболия периферических артерий конечностей.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают лечение нарушений или состояний липидного метаболизма, таких как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают фиброзные нарушения или состояния, такие как идиопатический легочный фиброз, почечный фиброз, послеоперационное сужение, образование келоида, склеродерма и фиброз сердца.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают вирусные инфекции, например, вызванные вирусом герпеса, вирусом папилломы человека, вирусом иммунодефицита человека (HIV), аденовирусом и поксвирусом.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают рак, в том числе гемобластоз, эпителиальный рак, в том числе карциномы легкого, молочной железы и толстой кишки, карциномы средней линии, саркомы, опухоли из мезенхимальной, печеночной, почечной и нервной тканей; как, например, аденокарциному, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых, рак мочевого пузыря, бластому, рак кости, рак молочной железы, рак головного мозга, лимфому Беркитта, карциному, миелоидную саркому, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, колоректальный рак, диффузную В-крупноклеточную лимфому, рак эндометрия, рак пищевода, фолликулярную лимфому, рак желудочно-кишечного тракта, мультиформную глиобластому, глиому, рак желчного пузыря, рак желудка, рак головы и шеи, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак кишечника, рак почки, рак гортани, лейкоз, рак легкого, лимфому, рак печени, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиому, множественную миелому, рак глаза, опухоль зрительного нерва, рак полости рта, рак яичника, опухоль гипофиза, первичную лимфому центральной нервной системы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак глотки, почечно-клеточную карциному, рак прямой кишки, саркому, рак кожи, опухоль позвоночника, рак тонкого кишечника, рак желудка, Т-клеточную лимфому, рак яичка, рак щитовидной железы, рак горла, урогенитальный рак, уротелиальную карциному, рак матки, рак влагалища или опухоль Вильмса.
Дополнительные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают ожирение, такое как ожирение, ассоциированное с лечением рака, или ожирение, ассоциированное с диабетом и гипертрофией сердца.
Способы введения
Соединения или фармацевтические композиции можно вводить пациенту любыми подходящими средствами. Неограничивающие примеры способов введения включают, среди прочих, (а) введение посредством пероральных путей, при этом введение включает введение в форме капсулы, таблетки, гранулы, спрея, сиропа или других таких формах; (b) введение посредством путей, не относящихся к пероральным, как, например, ректальное, вагинальное, интрауретральное, внутриглазное, интраназальное или внутриушное, при этом введение включает введение в виде водной суспензии, масляного препарата или подобного или в форме капель, спрея, суппозитория, крема, мази или подобного; (с) введение посредством инъекции подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, интрадермально, интраорбитально, интракапсулярно, интраспинально, интрастернально или подобным образом, в том числе доставка инфузионным насосом; (d) введение локально, как, например, посредством инъекции непосредственно в область почки или сердца, например при имплантации депо-препаратов посредством внутриопухолевой инъекции или при инъекции внутрь лимфатических узлов; а также (е) местное введение; которые считаются специалистом в данной области подходящими для приведения соединения, раскрытого в данном документе, в контакт с живой тканью.
Фармацевтические композиции, подходящие для введения, включают композиции, где активные ингредиенты содержаться в количестве, эффективном для достижения их предполагаемой цели. Терапевтически эффективное количество соединений, раскрытых в данном документе, требующееся в виде дозы, будет зависеть от пути введения, типа животного, в том числе человека, получающего лечение, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно адаптировать для достижения необходимого эффекта, но она будет зависеть от таких факторов, как вес, рацион, сопутствующее медикаментозное лечение и других факторов, которые известны специалисту в области медицины. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предупреждения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или продления жизни субъекта, получающего лечение. Определение терапевтически эффективного количества находится в рамках способностей специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного раскрытия, представленного в данном документе.
Как будет легко понятно специалисту в данной области, пригодная in vivo доза, которую нужно вводить, и конкретный режим введения будут варьировать в зависимости от возраста, веса и вида млекопитающего, подлежащего лечению, конкретных используемых соединений и конкретного применения, для которого эти соединения используются. Определение эффективных уровней дозы, то есть уровней дозы, необходимых для достижения необходимого результата, может осуществляться специалистом в данной области с помощью стандартных фармакологических способов. Как правило, клинические применения продуктов у человека начинают при низких уровнях дозы, при этом уровень дозы повышают до достижения необходимого эффекта. В качестве альтернативы, приемлемые in vitro исследования можно применять для установления подходящих доз и путей введения композиций, идентифицированных с помощью данных способов, с помощью установленных фармакологических способов.
При исследованиях на животных, отличных от человека, применения потенциальных продуктов начинают при более высоких уровнях дозы, при этом дозу снижают до тех пор, пока необходимый эффект уже не будет достигаться, или пока не исчезнут побочные эффекты. Дозы, вводимые субъекту-человеку или субъекту, отличному от человека, могут варьировать в широком диапазоне в зависимости от необходимых эффектов и терапевтических показаний. Как правило, дозы могут составлять приблизительно от 10 микрограмм/кг до 1000 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно от 100 микрограмм/кг до 10 мг/кг веса тела. В качестве альтернативы, дозы могут основываться и рассчитываться, исходя из площади поверхности тела пациента, что понятно специалисту в данной области.
Точный состав, путь введения и доза фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, могут быть выбраны отдельным врачом, исходя из состояния пациента. (См., например, Fingl et al. 1975, в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", которая тем самым включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме с особой ссылкой на страницу 1 главы 1). Как правило, диапазон дозы композиции, вводимой пациенту, может составлять приблизительно от 0,5 до 1000 мг/кг массы тела пациента. Доза может быть одна, или может присутствовать серия из двух или более доз, даваемых на протяжении одного или нескольких дней, как это требуется пациенту. В случаях, когда дозы соединений для человека были установлены по меньшей мере для некоторого состояния, можно использовать те же самые дозы или дозы, которые составляют приблизительно от 0,1% до 500%, более предпочтительно приблизительно от 25% до 250% от установленной дозы для человека. В случае, когда доза для человека не установлена, как будет в случае недавно открытых фармацевтических соединений, подходящую для человека дозу можно вывести, исходя из значений ED50 или ID50, или других соответствующих значений, полученных в in vitro или in vivo исследованиях, которые проверяют с помощью исследований токсичности и исследований эффективности на животных.
Следует заметить, что лечащий врач будет знать, как и когда завершить, прервать или скорректировать введение вследствие токсичности или нарушений функций органов. С другой стороны, лечащий врач также будет знать, как скорректировать лечение в сторону более высоких уровней, если клинический ответ не был достаточным (исключая токсичность). Величина вводимой дозы при контроле нарушения, представляющего интерес, будет варьировать с тяжестью состояния, подлежащего лечению, и с путем введения. Тяжесть состояния можно оценить, например, частично, с помощью стандартных прогностических способов оценки. Кроме того, доза и, возможно, частота введения также будут варьировать в соответствии с возрастом, весом тела и ответом конкретного пациента. Программа, сравнимая с обсуждаемой выше, может использоваться в ветеринарной медицине.
Хотя точная доза будет определяться в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения в отношении дозы. Суточная схема приема для взрослого пациента-человека может представлять собой, например, пероральную дозу от 0,1 мг до 2000 мг каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 500 мг, например 5-200 мг. Глазные капли могут иметь концентрацию в диапазоне от 0,005 до 5 процентов. В одном варианте осуществления концентрация глазных капель может находиться в диапазоне от 0,01 до 1 процента или от 0,01 до 0,3 процента в другом варианте осуществления. В других вариантах осуществления применяют внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу каждого активного ингредиента от 0,01 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 60 мг, например 1-40 мг. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозы ее можно выражать в пересчете на свободное основание. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят 1-4 раза в день. В качестве альтернативы, композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить посредством непрерывной внутривенной инфузии, предпочтительно в дозе каждого активного ингредиента до 1000 мг в день. Как будет понятно специалисту в данной области, в определенных ситуациях может быть необходимо введение соединений, раскрытых в данном документе, в количествах, которые превышают, или даже значительно превышают, вышеуказанный предпочтительный диапазон или частоту доз, с целью осуществления эффективного и агрессивного лечения особенно агрессивных заболеваний или инфекций. В некоторых вариантах осуществления соединения будут вводить в течение периода продолжительной терапии, например, в течение недели или более или в течение месяцев или лет.
Размер дозы и интервал можно корректировать отдельно для обеспечения уровней активного фрагмента в плазме или тканях, которые являются достаточными для сохранения модулирующих эффектов, или минимальной эффективной концентрации (МЕС). МЕС будет варьировать для каждого соединения, но может оцениваться, исходя из данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от отдельных характеристик и пути введения. Тем не менее, HPLC анализы или биологические анализы можно применять для определения концентраций в плазме.
Интервалы между дозами также можно определить с использованием значения МЕС. Композиции следует вводить с использованием схемы, которая поддерживает уровни в плазме выше МЕС в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90% и более предпочтительно 50-90%.
В случаях локального введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.
Количество вводимой композиции может зависеть от субъекта, получающего лечение, от веса субъекта, тяжести болезни, способа введения и решения лечащего врача.
Соединения, раскрытые в данном документе, можно оценивать в отношении эффективности и токсичности с использованием известных способов. Например, токсикологические характеристики конкретного соединения или подгруппы соединений, имеющих некоторые одинаковые химические фрагменты, можно установить посредством in vitro определения токсичности в отношении линии клеток, таких как линия клеток млекопитающего и предпочтительно человека. Результаты таких исследований часто являются прогностическими в отношении токсичности у животных, таких как млекопитающие или, более конкретно, люди. В качестве альтернативы, токсичность конкретных соединений в животной модели, как, например, у мышей, крыс, кроликов или обезьян, можно определить с использованием известных способов. Эффективность конкретного соединения можно установить с использованием нескольких признанных способов, таких как in vitro способы, животные модели или клинические испытания на людях. Признанные in vitro модели существуют практически для каждого класса состояний, в том числе без ограничения для рака, сердечнососудистого заболевания и различных нарушений функции иммунной системы. Аналогично, приемлемые животные модели можно применять для установления эффективности химических препаратов для лечения таких состояний. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области может руководствоваться уровнем техники для выбора соответствующей модели, дозы и пути введения, а также схемы введения. Конечно, клинические испытания на людях также можно использовать для определения эффективности соединения у людей.
Композиции, если необходимо, могут присутствовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может содержать, например, металлическую или полимерную пленку, как, например, блистерная упаковка. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению. К упаковке или дозирующему устройству также может прилагаться примечание, связанное с контейнером, в форме, предписанной правительственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических средств, причем в данном примечании отражено одобрение органом формы лекарственного средства для назначения человеку или назначения в ветеринарии. Такое примечание, например, может представлять собой этикетку, одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для предписания лекарственных средств или одобренный листок-вкладыш. Также можно получать композиции, содержащие соединение, раскрытое в данном документе, составленное в совместимом фармацевтическом носителе, помещать их в соответствующий контейнер и снабдить этикеткой для лечения указанного состояния.
Дополнительные применения, составы и способы введения могут быть раскрыты в Nat Rev Drug Discov. 2014 May; 13(5): 337-56, Nature 2010, 468, 1067-1073, Mol. Cell. 2008, 30, 51-60, Oncogene 2008, 27, 2237-2242, Cell 2004 117, 349-60, Cell 2009 138, 129-145, Nature Review Drug Discovery, 2014, doi:10.1038/nrd4286, WO 2009084693, WO 2012075383, WO 2011054553, WO 2011054841, WO 2011054844, WO 2011054845, WO 2011054846, WO 2011054848, WO 2011143669, WO 2011161031, WO 2013027168, WO 2014095774 и WO 2014095775, все из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Общие примечания
Как описано выше в отношении конкретных иллюстративных вариантов осуществления, не предполагается, чтобы они ограничивались конкретной формой, изложенной в данном документе. Любая комбинация вышеупомянутых вариантов осуществления должна рассматриваться как находящаяся в пределах объема настоящего изобретения. Точнее, настоящее изобретение ограничивается только прилагающейся формулой изобретения, и варианты осуществления, отличные от конкретных вышеупомянутых, в равной степени возможны в пределах объема этой приложенной формулой изобретения.
В формуле изобретения термин "содержит/содержащий" не исключает наличие других компонентов или стадий. Кроме того, хотя отдельные признаки могут быть включены в разные пункты формулы изобретения, они, возможно, могут быть преимущественно объединены, и включение в разные пункты формулы изобретения не подразумевает, что комбинация признаков не является возможной и/или преимущественной. Кроме того, ссылки на единственное число не исключают множественного числа. Термины "какой-либо", "первый", "второй" и т.д. не исключают множественного числа.
Фразы "по меньшей мере один" и "один или несколько" относятся к 1 или числу, большему чем 1, как, например, к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Экспериментальная часть
Следующие примеры являются не более чем примерами, и их не следует интерпретировать с ограничением объема настоящего изобретения. Наоборот, настоящее изобретение ограничивается только пунктами приложенной формулы изобретения.
Описанные ниже соединения, если это специально не указывается, были получены с использованием коммерчески доступных исходных материалов. Ниже следует неисчерпывающий перечень исходных материалов, используемых для синтеза соединений, получаемых в данном документе.
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Подробное описание получения отдельных соединений в соответствии с формулой (I) изложено в данном документе ниже.
Названия соединений получали с использованием Accelrys Draw 4.1 или Chemdraw Ultra 11.0.1.
Соединения характеризовали с использованием LC-MS анализа и/или 1H-ядерного магнитного резонанса (ЯМР), и во всех случаях результаты анализов соответствовали предложенным структурам. Химические сдвиги, относящиеся к ЯМР, приведены в частях на миллион (ppm), и в качестве стандарта используются остатки недейтерированного растворителя. Общепринятые сокращения используются для обозначения основных пиков, например: s, синглет; d, дуплет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br, широкий. Сокращения для общепринятых растворителей представляют собой: хлороформ-d или CDCl3, дейтерохлороформ; DMSO-d6, гексадейтеродиметилсульфоксид; CO3COOD, дейтероуксусная кислота и CD3OD, дейтерометанол.
Синтез соединения 1, соединения 2, соединения 3 и соединения 4
Figure 00000079
Figure 00000080
Синтез соединения 1
Figure 00000081
Figure 00000082
Получение метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (600 мг, 2,575 ммоль, 1 экв.) в DCM (10 мл) при RT добавляли молекулярные сита в виде порошка (100 мг), 1-метилпиперазин (257 мг, 2,575 ммоль, 1 экв.), уксусную кислоту (0,3 мл) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (1,08 г, 5,15 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, фильтрат разводили DCM (10 мл), промывали раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (1:9) с получением метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (450 мг, 55%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000083
Получение 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (450 мг, 1,419 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН-Н2О (3:1, 10 мл) при 0°С добавляли NaOH (170 мг, 4,258 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, реакционную смесь подкисляли с использованием 1 Н HCl и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в МеОН, нерастворимый неорганический материал фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 280 мг 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (65%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 97,95% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,13 (dd, J=8,3,2,2 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,52 (s, 2H), 3,98-3,83 (m, 4H), 3,55 (d, J=56,3 Гц, 8Н), 3,00 (s, 3Н), 2,42-2,30 (m, 4H).
Figure 00000084
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 1). К раствору 5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (150 мг, 0,495 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли НОАТ (67,3 мг, 0,495 ммоль, 1 экв.), EDC (94,5 мг, 0,495 ммоль, 1 экв.), DIPEA (0,17 мл, 0,99 ммоль, 2 экв.) и 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (86,1 мг, 0,495 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 1) (10 мг) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 97,36% необходимого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1Н), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,24-7,14 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,25-3,16 (m, 4H), 2,44-2,23 (m, 11H), 2,14 (s, 3Н), 1,85 (q, J=3,3 Гц, 4H).
Соединение 3 получали в соответствии с вышеописанной процедурой с использованием морфолина вместо 1-метилпиперазина на стадии 1:
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9,2,2 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,42 (d, J=1,9 Гц, 1H), 3,56 (t, J=4,5 Гц, 4H), 3,37 (s, 2H), 3,26-3,13 (m, 4H), 2,43-2,30 (m, 7H), 1,92-1,79 (m, 4H).
Соединение 2 получали с использованием трет-бутоксикарбонилпиперазина на стадии 1 и стадии снятия защитной группы после стадии 3,
5-[(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензойная кислота:
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,66 (s, 1H), 7,47 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,27 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,32-3,24 (m, 4H), 3,23-3,13 (m, 4H), 2,27 (t, J=4,9 Гц, 4H), 1,90 (p, J=3,7 Гц, 4H), 1,38 (s, 9H).
Figure 00000085
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 2). К раствору трет-бутил-4-(3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-(пирролидин-1-ил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата (25 мг, 0,0458 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли HCl в диоксане (2 мл) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенное соединение промывали диэтиловьш эфиром с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 2) (18 мг, 90%) в форме HCl-соли в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,47 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,51 (s, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,32-3,09 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,88 (d, J=5,9 Гц, 4Н).
Синтез соединения 3 и соединения 4
Figure 00000086
Получение 5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,1 г, 4,71 ммоль, 1 экв.) в МеОН (11 мл) при RT добавляли 4 Н NaOH (377 мг, 9,42 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 75°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, разводили водой, и рН корректировали в сторону более кислого значения с использованием 1 Н раствора HCl, и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (900 мг, 87,3%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Figure 00000087
Получение 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида. К раствору 5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (900 мг, 4,109 ммоль, 1 экв.) в DMF (9 мл) добавляли HOAt (558,8 мг, 4,109 ммоль, 1 экв.), DIPEA (1,59 г, 12,327 ммоль, 3 экв.), морфолин (715 мг, 4,109 ммоль, 1 экв.) и EDC (784,8 мг, 4,109 ммоль, 1 экв.) при комнатной температуре и перемешивали при 90°С в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду, твердое вещество, которое выпадало в осадок, отделяли с помощью фильтрования. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (350 мг, 22,7%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 98,1% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,77 (dd, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,45-3,35 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,3 Гц, 3Н), 1,97-1,84 (m, 4H).
Figure 00000088
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 3). К раствору 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (95 мг, 0,253 ммоль, 1 экв.) в DMSO (0,95 мл) добавляли морфолин (22,04 мг, 0,253 ммоль, 1 экв.), NaBH(OAc)3 (107,2 мг, 0,506 ммоль, 2 экв.), молекулярные сита в виде порошка и АсОН (каталитическую) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду, нежелательные соли отделяли с помощью фильтрования через слой из целита и экстрагировали EtOAc (2×1 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 3) (35 мг, 31,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 99,7% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,42 (d, J=1,9 Гц, 1H), 3,56 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,37 (s, 2H), 3,26-3,13 (m, 4Н). 2,43-2,30 (m. 7H), 1,92-1,79 (m, 4Н).
Соединение 4 получали с использованием ацетилпиперазина на стадии 2:
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9,2,3 Гц, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 6,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,41 (d, J=4,5 Гц, 6Н), 3,23 (d, J=6,4 Гц, 4Н), 2,43-2,26 (m, 7H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (q, J=3,3 Гц, 4Н).
Синтез соединения 5, соединения 6, соединения 7 и соединения 8.
Figure 00000089
Схема
Figure 00000090
Figure 00000091
Получение метил-2-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоата. К раствору метил-5-(хлорсульфонил)-2-фторбензоата (150 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (3 мл) добавляли DIEA (304 мг, 2,36 ммоль, 4 экв.), затем добавляли N-метилпиперазин (59 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM (2×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью (4:6) (EtOAc : петролейный эфир) с получением метил-2-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоата (150 мг, 79,7%).
Figure 00000092
Получение метил-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензоата.
К раствору метил-2-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоата (140 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (3 мл) добавляли DIPEA (170 мг, 1,32 ммоль, 3 экв.) и морфолин (38 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензоата (130 мг, 76%).
Figure 00000093
Получение 5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензойной кислоты. К раствору метил-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензоата (50 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в МеОН (2 мл) добавляли LiOH.H2O (10,9 мг, 0,26 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, твердый остаток помещали в 1,4-диоксан (1 мл), добавляли HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл), перемешивали при RT в течение 30 мин. По завершению растворитель выпаривали с получением 5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензойной кислоты (40 мг) в виде HCl-соли.
Figure 00000094
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-5-(4-метил-пиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензамида (соединения 5). К раствору 5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензойной кислоты (30 мг, 0,0813 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) добавляли DIPEA (31,4 мг, 0,243 ммоль, 3 экв.), HOAt (11 мг, 0,0813 ммоль, 1 экв.), (14 мг, 0,0813 ммоль, 1 экв.), затем добавляли EDC (15 мг, 0,0813 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-морфолинобензамида (соединения 5) (13 мг, 30,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 93,7% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,32 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,44 (s, 1H), 3,66 (t, J=4,4 Гц, 4H), 3,20-3,09 (m, 4H), 2,89 (s, 4H), 2,43-2,30 (m, 7H), 2,14 (s, 3H).
Соединение 6 получали в соответствии с вышеописанной процедурой с использованием 3-диметиламинопирролидина вместо N-метилпиперазина на стадии 1:
1H ЯМР (400 МГц, CD3COOD) δ 8,60 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,37 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,07-3,92 (m, 5H), 3,77-3,53 (m, 3H), 3,38-3,25 (m, 5H), 2,95 (s, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,48-2,22 (m, 2H).
Соединение 7 получали с использованием диметиламиноазетидина на стадии 1:
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8.22 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,87-7,78 (m, 3H), 7,34 (dd, J=10,0, 8,5 Гц, 2H), 6,43 (s, 1H), 3,74 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3,68 (t, J=4,4 Гц, 4H), 3,42 (dd, J=8,1, 6,2 Гц, 2H), 3,16 (q, J=5,2, 4,6 Гц, 4H), 2,96 (q, J=6,7 Гц, 1H), 2,41 (d, J=1,4 Гц, 3H), 1,91 (s, 6H).
Соединение 8 получали с использованием трет-бутил-азетидин-3-илкарбамата на стадии 1 с последующей стадией снятия защитной группы:
Figure 00000095
Получение 1-(3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-морфолинофенилсульфонил)азетидин-3-аминия 2,2,2-трифторацетата (соединения 8). К раствору трет-бутил-1-(3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-морфолинофенилсульфонил)азетидин-3-илкарбамата (25 мг, 0,0418 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) добавляли TFA (19 мг, 0,167 ммоль, 4 экв.) в DCM (0,5 мл) при 0°С и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали. Твердый остаток перетирали в порошок с Et2O и сушили с получением 1-(3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-морфолинофенилсульфонил)азетидин-3-аминия 2,2,2-трифторацетата (соединения 8) (21 мг, 82,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 99,07% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,33-8,16 (m, 4H), 7,90-7,76 (m, 3H), 7,33 (dd, J=8,7, 5,3 Гц, 2Н), 6,44 (s, 1H), 3,97-3,83 (m, 3Н), 3,76 (dd, J=8,3, 4,0 Гц, 2Н), 3,69 (t, J=4,5 Гц, 4H), 3,17 (t, J=4,5 Гц, 4H), 2,41 (s, 3Н).
Синтез соединения 9, соединения 11, соединения 10, соединения 12
Figure 00000096
Схема
Figure 00000097
Figure 00000098
Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата. К раствору 3-бром-4-фторбензальдегида (10 г, 49,26 ммоль, 1 экв.) в сухом МеОН (25 мл) и сухом DMF (45 мл) при RT добавляли dppf (1,36 г, 2,463 ммоль, 0,05 экв.), ацетат палладия (0,31 г, 1,379 ммоль, 0,028 экв.) с последующим добавлением триэтиламина (9,95 г, 98,52 ммоль, 2,0 экв.) в стальном реакторе (автоклаве) под давлением 80 фунтов/кв. дюйм газа СО и перемешивали при 80°С в течение 24 ч. По завершению растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (1 л), солевым раствором (1 л), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (6:94) с получением метил-2-фтор-5-формилбензоата (6 г, 66,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 98% необходимого продукта.
Figure 00000099
Получение 4-фтор-3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (6 г, 32,96 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (60 мл), добавляли оксон (20,23 г, 32,96 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь подкисляли 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (1×100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 4-фтор-3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (6 г, 92%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 99% необходимого продукта.
Figure 00000100
Получение метил-2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)бензоата. К раствору 4-фтор-3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (500 мг, 2,52 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (10 мл), добавляли HOAt (685 мг, 5,04 ммоль, 2 экв.), EDC (966 мг, 5,04 ммоль, 2 экв.), DIPEA (0,86 мл, 5,04 ммоль, 2 экв.), морфолин (263 мг, 3,02 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (25:75) с получением метил-2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)бензоата (400 мг, 59%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 95% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,90 (dd, J=7,0,2,3 Гц, 1Н), 7,78-7,69 (m, 1H), 7,44 (dd, J=10,8, 8,5 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3H), 3,59 (brs, 8H).
Figure 00000101
Получение метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензоата. К раствору 2-фтор-5-(морфолин-4-карбонил)бензоата (400 мг, 1,872 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли морфолин (245 мг, 2,808 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (0,96 мл, 5,61 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (50:50) с получением метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензоата (300 мг, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 95% необходимого продукта.
Figure 00000102
Получение 5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензойной кислоты. К раствору метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензоата (300 мг, 1,136 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (142,9 мг, 3,408 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенный продукт подкисляли 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензойной кислоты (200 мг, 69%) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Figure 00000103
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензамида (соединения 11). К раствору 5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензойной кислоты (200 мг, 0,625 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (10 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (108,8 мг, 0,625 ммоль, 1 экв.), HOAt (85 мг, 0,625 ммоль, 1 экв.), EDC (119,8 мг, 0,625 ммоль, 1 экв.), DIPEA (322,5 мг, 2,5 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, полученное твердое вещество фильтровали, промывали DMSO и эфиром с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензамида (соединения 11) (45 мг, 22,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 96,9% необходимого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,24 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,68 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=25,0, 8,6 Гц, 2Н), 6,44 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,61 (s, 4H), 3,51 (s, 4H), 3,04 (br s, 4H), 2,41 (s, 3Н).
Соединения: соединение 9, соединение 10, соединение 12 получали в соответствии с вышеописанными процедурами, используемыми для синтеза соединения 11 с использованием изложенных ниже промежуточных продуктов.
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Синтез соединения 13 и соединения 14
Figure 00000107
Figure 00000108
Получение метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1 -ил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1 г, 4,28 ммоль, 1 экв.) в этаноле (10 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (480 мг, 12,86 ммоль, 3 экв.) в течение периода 10 мин. и перемешивали при RT в течение 1 ч. По завершению реакционную смесь гасили нас. раствором NH4Cl и растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1 г) в виде бледно-желтой жидкости. Неочищенное соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LCMS анализ указывал на 98% необходимого продукта.
Figure 00000109
Получение метил-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1 г, 4,25 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли NaH (0,036 г, 12,75 ммоль, 3 экв.) при 0°С в течение периода 10 минут, затем добавляли MeI (0,906 мг, 6,38 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при RT в течение 1 6 ч. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением метил-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (800 мг, 75,5%) в виде бледно-желтой жидкости. LCMS анализ указывал на 79% необходимого продукта.
Figure 00000110
Получение 5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (800 мг, 3,2 ммоль, 1 экв.) в МеОН (5 мл) и воды (5 мл) добавляли NaOH (0,38 г, 9,6 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали и выливали в воду, подкисленную 1 Н HCl (до РН=2), и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (600 мг, 80%) в виде жидкости бледно-коричневого цвета. LCMS анализ указывал на 81% необходимого продукта.
Figure 00000111
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 13). К раствору 5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (600 мг, 2,55 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (0,975 г, 5,10 ммоль, 2 экв.), HOAt (0,694 г, 5,10 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (4 экв.), обеспечивали перемешивание при RT в течение 15 мин., добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (0,533 г, 3,06 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 4% MeOH/DCM с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 13) (600 мг, 60%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 97% необходимого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,32-7,19 (m, 3H), 6,76 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,24 (d, J=7,2 Гц, 7H), 2,39 (s, 3H), 1,95-1,79 (m, 4H).
Figure 00000112
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 14). К раствору N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 13) (600 мг, 1,53 ммоль, 1 экв.) в DCM добавляли BBr3 при 0°С и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3, и перемешивали в течение 1 ч., и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром, общий неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 14) (160 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. LCMS анализ указывал на 96,2% необходимого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H), 6,77 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,41 (s, 1H), 5,01 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,41 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,25-3,16 (m, 4H), 2,39 (S, 3H), 1,91-1,80 (m, 4H).
Синтез соединения 15, соединения 16, соединения 17, соединения 18, соединения 19, соединения 20
Figure 00000113
Figure 00000114
Схема
Figure 00000115
Figure 00000116
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида. К раствору 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (70,2 мг, 0,404 ммоль, 1 экв.) добавляли раствор 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фторбензойной кислоты (100 мг, 0,404 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл), добавляли DIPEA (104 мг, 0,808 ммоль, 1 экв.), HOAt (54,9 мг, 0,404 ммоль, 1 экв.) с последующим добавлением EDC (77 мг, 0,404, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM (2×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (4:6) с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида (110 мг, 49,7%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,05-7,93 (m, 2H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,66 (t, J=9,1 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,41 (d, J=1,4 Гц, 3Н).
Figure 00000117
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (соединения 15). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида (50 мг, 0,124 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (1 мл) добавляли DIPEA (31,9 мг, 0,248 ммоль, 2 экв.) и 1-метилпиперазин (12,2 мг, 0,124 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 24 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×15 мл), солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (соединения 15) (45 мг, 83,48%). LCMS анализ указывал на 96,9% необходимого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,89-7,72 (m, 3H), 7,33 (t, J=8,8 Гц, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,13 (t, J=4,7 Гц, 4Н), 2,62 (s, 6H), 2,41 (s, 7H), 2,15 (s, 3Н).
Соединения: соединение 16, соединение 17, соединение 18, соединение 19 и соединение 20 получали в соответствии с аналогичной процедурой.
Соединение 20:
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,01 (t, J=8,0 Гц, 2H), 3,75 (dd, J=8,4, 4,9 Гц, 2H), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,59 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,06 (s, 6H).
Соединение 16:
1Н ЯМР (400 МГц, CD3COOD) δ 8,43 (s, 1H), 8,06-7,95 (m, 2H), 7,81 (d, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,10 (р, J=7,2 Гц, 1H), 4,03-3,90 (m, 2H), 3,79-3,62 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,75 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2,2 (q, J=7,1 Гц, 2Н).
Соединение 17:
1H ЯМР (400 МГц, CD3COOD) δ 8,47 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,9, 2.3 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,54 (t, J=7,9 Гц, 1H), 3,44 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 2,19 (t, J=10,4 Гц, 2H).
Соединение 18:
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,07 (t, J=4,8 Гц, 1H), 8,00 (d. J=2,3 Гц, 1H), 7,92 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,43 (s. 1H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,49 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,18 (s, 6H).
Соединение 19:
1Н ЯМР (400 МГц. CD3COOD) δ 8,33 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,24 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=9,0,2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,01 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,98 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,57 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,65 (s, 3H).
Синтез соединения 21
Figure 00000118
Figure 00000119
Получение 4-метил-6-(метиламино)хинолин-2-ола. Смесь 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (500 мг, 2,87 ммоль, 1 экв.) и триэтилортоформиата (8,5 г, 57,47 ммоль, 20 экв.) перемешивали при 130°С в течение 48 ч., затем растворитель выпаривали, остаток растворяли в этаноле (5 мл), добавляли NaBH4 (531 мг, 14,36 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С малыми порциями и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 4-метил-6-(метиламино)хинолин-2-ола (450 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000120
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метилбензамида. К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фторбензойной кислоты (142 мг, 0,574 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 4-метил-6-(метиламино)хинолин-2-ол (100 мг, 0,574 ммоль, 1 экв.), HOAt (78,06 мг, 0,574 ммоль, 1 экв.), EDC (109,6 мг, 0,574 ммоль, 1 экв.), DIPEA (74,04 мг, 1,724 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали холодной водой (2×5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 4-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-N-метилбензамида (66 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 7,75 (dd, J=6,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,68-7,56 (m, 2H), 7,44-7,27 (m, 2H), 7,13 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,43 (s, 3Н), 2,35 (s, 6H), 2,26 (s, 3H).
Figure 00000121
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (соединения 21). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метилбензамида (66 мг, 0,158 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли 1-метилпиперазин (15 мг, 0,158 ммоль, 1 экв.), DIPEA (40,7 мг, 0,316 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при 130°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью DCM : метанол (95:5) с получением 4-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (соединения 21) (16 мг) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,52 (S, 1H), 7,60 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,50-7,27 (m, 3H), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,41 (s, 3Н), 3,26-3,04 (m, 4H), 2,59 (d, J=18,9 Гц, 4Н), 2,47 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3Н).
Синтез соединения 22
Figure 00000122
Figure 00000123
Получение метил-2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензоата. К раствору метил-5-(хлорсульфонил)-2-фторбензоата (500 мг, 1,99 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) при RT добавляли DIPEA (641,7 мг, 4,975 ммоль, 2,5 экв.) с последующим добавлением морфолина (207,7 мг, 2,38 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 4 ч. По завершению реакционную смесь промывали водой (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензоата (580 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000124
Получение 2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензоата (580 мг, 1,91 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (6 мл) добавляли NaOH (306 мг, 7,65 ммоль, 4,0 экв.) при 0°С и перемешивали при RT в течение 4 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду, корректировали рН в сторону более кислого значения с использованием 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензойной кислоты (400 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000125
Получение 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-5-(морфолиносульфонил)бензамида. К раствору 2-фтор-5-(морфолиносульфонил)бензойной кислоты (380 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (247,1 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), HOAt (178,1 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), EDC (250,2 мг, 1,31 ммоль, 1 экв.), DIPEA (506,9 мг, 3,93 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали холодной водой (2×5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси DCM : метанол (95:4) с получением 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-5-(морфолиносульфонил)бензамида (85 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000126
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-5-(морфолиносульфонил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 22). К раствору 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-5-(морфолиносульфонил)бензамида (85 мг, 0,185 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли пирролидин (13,1 мг, 0,185 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (71,5 мг, 0,55 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали холодной водой (2×5 мл), солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси DCM : метанол (95:5) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-N-метил-5-(морфолиносульфонил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 22) (13 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,52 (S, 1H), 7,60 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,50-7,27 (m, 3H), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,41 (s, 3Н), 3,26-3,04 (m, 4Н), 2,59 (d, J=18,9 Гц, 4Н), 2,47 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3Н).
Синтез соединения 23 и соединения 24
Figure 00000127
Получение 5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты
Figure 00000128
2-Хлор-5-нитро-пиридин-3-карбоновую кислоту (1,018 г, 5 ммоль, 1 экв.) растворяют в 15 мл NMP. Карбонат калия (1,382 г, 10 ммоль, 2,0 экв.) добавляют к раствору. Добавляют пирролидин (630 мкл, 7,5 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревают в течение 60 мин. при 80°С. Неочищенный продукт фильтруют и растворитель удаляют потоком воздуха. Обрабатывают смесью вода : EtOAc. Растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Получают на выходе 5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновую кислоту (0,861 г, 3,63 ммоль, 0,66 экв.). LCMS: 97% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,49 (s, 1H), 9,03 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,48 (d, J=2,7 Гц, 1H), 3,61-3,47 (m, 4Н), 1,99-1,84 (m, 4Н).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 23)
Figure 00000129
5-Нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновую кислоту (0,861 г, 3,63 ммоль, 1 экв.) отвешивают в 100 мл колбу. EDC, ((3-диметиламино-пропил)-этил-карбодиимид), (0,767 г, 4,0 ммоль, 1,1 экв.) и HOAt, ([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ол), растворяют в 10 мл DMF с 1900 мкл DIPEA. Раствор добавляют в колбу. Добавляют 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (0,697 г, 4,0 ммоль, 1,1 экв.). Общий объем DMF составляет 25 мл. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок фильтруют и растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Обрабатывают смесью Н2О : EtOAc. Органическую фазу сушат при помощи MgSO4 и растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищают с помощью CombiFlash с использованием смеси DCM : MeOH с градиентом 0%→10% МеОН. Выделенный продукт сушат в течение ночи. Получают на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (0,951 г, 2,41 ммоль, 0,67 экв.). LCMS: 99% чистый.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,06 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,42 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,63-3,47 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,34-1,20 (m, 1H).
Получение 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 24)
Figure 00000130
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (0,203 г, 0,515 ммоль, 1,0 экв.) растворяют/суспендируют в 5 мл сухого МеОН. Добавляют Pd/C (прибл. 5 мг). Из колбы откачивают воздух и заполняют аргоном 3 раза. Газ Н2 добавляют с использованием баллона. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт фильтруют на 22 мкм фильтре. Растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя с получением 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (0,111 г, 0,31 ммоль, 0,59 экв.). Очистка с помощью препаративной HPLC. Соответствующие фракции собирают и растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Чистота 93% согласно LCMS.
Синтез соединения 25
Figure 00000131
Получение 5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 25)
Figure 00000132
Смолу (амидная SpheriTide, 0,060 ммоль/г, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) сушат на масляном насосе в течение ночи. Смолу промывают 2 раза сухим DMF. Смоле дают возможность набухнуть в сухом DMF в течение 15 минут и осушают. Примерно 2 мл 20% раствора пиперидина в сухом DMF добавляют к смоле и смолу встряхивают в течение 20 минут. Растворитель осушают и смолу промывают DMF (3×), МеОН (3×), DMF (3×), DCM (3×).
Смолу промывают 2 раза сухим DMF и дают возможность набухнуть в сухом DMF в течение 15 минут. 2-Хлоруксусную кислоту (0,0382 г, 0,4 ммоль, 4,0 экв.) и DIPEA, (N,N-диизопропилэтиламин), (140 мкл, 0,8 ммоль, 8,0 экв.) растворяют примерно в 1 мл сухого DMF и раствор добавляют к смоле. DMTMM, (4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метил-морфолин-4-иния тетрафторборат) (0,1304 г, 0,4 ммоль, 4,0 экв.) растворяют примерно в 1 мл сухого DMF и добавляют к смоле. Реакционную смесь встряхивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель осушают и смолу промывают DMF (3×), DMF (3×), DCM (3×).
Смолу промывают 2 раза сухим DMSO. 5-Амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (0,0729 г, 0,20 ммоль, 2,0 экв.) растворяют примерно в 1 мл сухого DMSO и добавляют к смоле. DIPEA, (N,N-диизопропилэтиламин), (70 мкл, 0,4 ммоль, 4,0 экв.) добавляют к смоле. Смесь встряхивают в течение ночи при 80°С. Смолу осушают и промывают DMF (3×), IPA (2×), DMF (3×), DCM (3×). 5-[(2-Амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (0,0388 г, 0,092 ммоль, 0,92 экв.) выщепляют из смолы с использованием 80% вес/вес TFA в DCM. Растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищают с помощью CombiFlash с использованием смеси DCM : MeOH с градиентом 0%→10% МеОН. Соответствующие фракции собирают и растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя с образованием 5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 25, 0,017 г, 0,041 ммоль, 0,41 экв.). LCMS: 82% чистый.
Синтез соединения
Figure 00000133
Figure 00000134
Получение метил-5-формил-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (200 мг, 1,098 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли 2-(метоксиметил)пирролидин (126,46 мг, 1,098 ммоль, 1,5 экв.), K2CO3 (303,04 мг, 2,196 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (20:80) с получением метил-5-формил-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)бензоата (220 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000135
Получение метил-2-(2-(метоксиметил) пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)бензоата (220 мг, 0,794 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) добавляли морфолин (69,17 мг, 0,794 ммоль, 1,0 экв.), Na(OAC)3BH (336,65 мг, 1,588 ммоль, 1 экв.), СН3СООН (каталитическую) и молекулярные сита, перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (215 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000136
Получение 2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (215 мг, 0,617 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (77,6 мг, 1,851 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, неочищенный продукт собирали в воде и подкисляли 1 Н HCl, выпаривали с получением 2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (соединения 5) (180 мг) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Figure 00000137
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 26). К раствору 2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (180 мг, 0,485 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (84,39 мг, 0,485 ммоль, 1 экв.), HOAt (65,96 мг, 0,485 ммоль, 1 экв.), EDC (92,97 мг, 0,485 ммоль, 1 экв.), DIPEA (187,6 мг, 1,455 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(метокси-метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 26) (45 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3COOD) δ 8,44 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,99 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,83-7,72 (m, 1Н), 7,46 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 6,81 (s, 1Н), 4,38 (s, 2Н), 4,09 (s, 1Н), 3,99 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 3,66 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 3,59-3,46 (m, 2Н), 3,35 (s, 4Н), 3,28 (s, 3H), 3,16 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 2,59 (s, 3H), 2,28 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 2,15-2,05 (m, 1Н).
Синтез соединения 27
Figure 00000138
Figure 00000139
Получение метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (500 мг, 2,74 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли (376,83 мг, 2,74 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (708,72 мг, 5,494 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (50:50) с получением метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (480 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000140
Получение метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата. К раствору метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-формилбензоата (240 мг, 0,802 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) добавляли морфолин (69,8 мг, 0,802 ммоль, 1,0 экв.), Na(ОАС)3ВН (340,04 мг, 1,604 ммоль, 1 экв.), СН3СООН (каталитическую) и молекулярные сита, перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (225 мг) в виде коричневой жидкости.
Figure 00000141
Получение 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (215 мг, 0,608 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (76,5 мг, 1,824 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, неочищенный продукт подкисляли 1 Н HCl и выпаривали с получением 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (170 мг) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Figure 00000142
Получение 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 27). К раствору 2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (90 мг, 0,252 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (43,8 мг, 0,252 ммоль, 1 экв.), HOAt (34,27 мг, 0,252 ммоль, 1 экв.), EDC (48,30 мг, 0,252 ммоль, 1 экв.), DIPEA (97,5 мг, 0,756 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 27) (30 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CF3COOD) δ 8,58 (brs, 1H), 8,33-8,05 (m, 4H), 8,04-7,90 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,10 (brs, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,48-4,33 (m, 2H), 4,25-4,07 (m, 2H), 3,89-3,47 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 2,69-2,50 (m, 1H), 2,50-2,16 (m, 3H).
Синтез соединения 28 и соединения 29
Figure 00000143
Figure 00000144
Получение метил-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,7 г, 7,29 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (25 мл) добавляли морфолин (0,63 г, 7,29 ммоль, 1 экв.), триацетоксиборогидрид натрия (3,03 г, 14,59 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению реакционную смесь подщелачивали раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (40:60) с получением метил-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,5 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000145
Получение 5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,5 г, 4,93 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (15 мл) при RT добавляли NaOH (0,79 г, 4,93 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, неочищенный продукт помещали в воду, подкисляли 1 Н HCl и выпаривали с получением 5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (900 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 7,67 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=9,0, 2,1 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,20 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 3,92 (dd, J=12,5, 3,5 Гц, 2Н), 3,86-3,70 (m, 2Н), 3,18 (m, 6H), 3,10-2,92 (m, 2Н), 1,98-1,81 (m, 4H)
Figure 00000146
Получение N-(2-гидрокси-4-(трифторметил)хинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 28).К раствору 5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4-(трифторметил)-1Н-хинолин-2-он (79 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.), HOAt (71 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв.), EDC (99 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (133 мг, 1,03 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением N-(2-гидрокси-4-(трифторметил)хинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 28) (31 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 6,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,41 (d, J=4,5 Гц, 6Н), 3,23 (d, J=6,4 Гц, 4Н), 2,43-2,26 (m, 7H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (q, J=3,3 Гц, 4Н).
Figure 00000147
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 29). К раствору 5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4,7-диметил-1Н-хинолин-2-он (65 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.), HOAt (71 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв.), EDC (99 мг, 0,51 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (133 мг, 1,03 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 29) (13 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-D6) δ 11,52 (s, 1Н), 10,02 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,41 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,57 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,39 (s, 2H), 3,29-3,20 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,41-2,31 (m, 9H), 1,96-1,84 (m, 4H).
Синтез соединения 30
Figure 00000148
Figure 00000149
Получение метил-2-фтор-5-(морфолинометил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (1 г, 5,494 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) добавляли морфолин (478,63 мг, 5,494 ммоль, 1,0 экв.), Na(ОАС)3ВН (2,32 г, 10,988 ммоль, 2 экв.), СН3СООН (каталитическую) и молекулярные сита, перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-фтор-5-(морфолинометил)бензоата (1,1 г) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000150
Получение 2-фтор-5-(морфолинометил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-фтор-5-(морфолинометил)бензоата (1,1 г, 4,347 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (547,2 мг, 13,041 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, неочищенный продукт помещали в воду, и нейтрализовали 1 Н HCl, и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-фтор-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (850 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000151
Получение 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида.
К раствору 2-фтор-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (850 мг, 3,556 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (10 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (618,7 мг, 3,556 ммоль, 1 экв.), HOAt (483,6 мг, 3,556 ммоль, 1 экв.), EDC (681,6 мг, 3,556 ммоль, 1 экв.), DIPEA (1,37 г, 10,668 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (640 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000152
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 30). К раствору 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (200 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли пирролидин-2-ил-метанол (50,55 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.), KotBu (281,55 мг, 2,5 ммоль, 5 экв.) и перемешивали при 130°С в течение 2 ч. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 30) (20 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,60 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 3,87-3,76 (m, 1H), 3,57 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,49-3,35 (m, 5H), 2,99-2,88 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 7H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 2H).
Синтез соединения 31
Figure 00000153
Figure 00000154
Получение 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида. К раствору 2-фтор-5-формил-бензойной кислоты (1,0 г, 5,95 ммоль, 1 экв.) в DMF (15 мл) добавляли HOAt (810 мг, 5,95 ммоль, 1 экв.), EDC (1,14 мг, 5,95 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (2,07 мл, 11,9 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (1,036 мг, 5,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в DMF в течение ночи при 70°С. TLC показывала полное превращение исходного материала.
Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAc и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и выпаривали при пониженном давлении с получением 200 мг 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида. Осадок, который оставался в водном экстракте, отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением дополнительных 1,17 г титульного продукта в смеси.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,35-8,08 (m, 3H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,74-7,55 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,41 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Figure 00000155
Получение 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бензамида. К раствору 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида (200 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (5 мл) добавляли пирролидин-3-ол (215 мг, 2,47 ммоль, 4 экв.) и реакционную смесь нагревали с перемешиванием в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40 мин.
HPLC-MS показывала полное превращение. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAc и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и выпаривали с получением 132 мг 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бензамида. MS: масса/заряд (М+H)+ 392
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,97-7,67 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,00 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,65-3,48 (m, 1H), 3,46-3,33 (m, 3H), 3,14 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,06-1,75 (m, 2H).
Figure 00000156
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 31). К раствору 5-формил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бензамида (65 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в THF (5 мл) добавляли морфолин (29 мг, 0,34 ммоль, 2 экв.), цианоборогидрид (1,0 М в THF, 0,51 мл, 0,51 ммоль, 3 экв.) и уксусную кислоту (1 каплю, каталитическое количество) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и концентрировали при пониженном давлении с получением 25 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью CombiFlash с использованием смеси DCM : MeOH с градиентом 0%→10% МеОН. Соответствующие фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 31,28 мг, выход 36%). MS(MH+)=463,2.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,32-7,17 (m, 3H), 6,76 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,90 (d, J=3,4 Гц, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,61-3,51 (m, 4H). 3,49-3,32 (m, 4H), 3,28-3,13 (m, 2H), 3,00 (d, J=10,1 Гц, 1H), 2,42-2,30 (m, 7H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H).
Синтез соединения 32
Figure 00000157
Figure 00000158
Получение метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-формилбензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (200 мг, 1,098 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли N,N-диметил-1-пирролидин-2-ил-метанамин (221,02 мг, 1,098 ммоль, 1,0 экв.), K2CO3 (303,04 мг, 2,19 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (2:98) с получением метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-формилбензоата (180 мг) в виде коричневой жидкости.
Figure 00000159
Получение метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата. К раствору метил-2-(2-((диметиламино)метил)-пирролидин-1-ил)-5-формилбензоата (180 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (5 мл) добавляли морфолин (54,01 мг, 0,62 ммоль, 1,0 экв.), Na(OAC)3BH (262,8 мг, 1,604 ммоль, 1 экв.), СН3СООН (каталитическая) и молекулярные сита, перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (170 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000160
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензоата (170 мг, 0,47 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (6 мл) при RT добавляли LiOH (59,16 мг, 1,41 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали, неочищенный продукт помещали в воду, подкисляли 1 Н HCl и выпаривали с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (130 мг) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Figure 00000161
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 32). К раствору 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты (130 мг, 0,373 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (64,9 мг, 0,373 ммоль, 1 экв.), HOAt (50,72 мг, 0,373 ммоль, 1 экв.), EDC (71,5 мг, 0,373 ммоль, 1 экв.), DIPEA (144,3 мг, 1,119 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали смесью МеоН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)бензамида (соединения 32) (20 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, dmso) δ 11,56 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8,8,2,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,57 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,02 - 2,94 (m, 1H), 2,38 (d, J=15,9 Гц, 7Н), 2,09 (s, 7H), 1,94-1,73 (m, 3H)
Синтез соединения 33
Figure 00000162
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3 -(пирролидин-1 -ил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиколинамида (соединения 33). К раствору 6-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 35) (40 мг, 0,107 ммоль, 1 экв.) в смеси IPA : H2O (10 объемах) добавляли NaN3 (3 экв.), ZnBr2 (1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 20 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный продукт перетирали в порошок с диэтиловым эфиром и пентаном с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиколинамида (соединения 33, 22 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 16,66 (s, 1Н), 11,60 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,91-7,83 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,35 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,91 (s, 4H).
Синтез соединения 34
Figure 00000163
Figure 00000164
Получение метил-2-азидо-5-формилбензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (5 г, 27,47 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (50 мл) при 80°С добавляли NaN3 (1,78 г, 27,47 ммоль, 0,05 экв.) и перемешивали при 70°С в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (10:90) с получением метил-2-азидо-5-формилбензоата (4 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000165
Получение метил-2-амино-5-формилбензоата. К раствору метил-2-азидо-5-формилбензоата (4 г, 19,41 ммоль, 1 экв.) в смеси THF : H2O (1:1) (40 мл) добавляли трифенилфосфин (5 г, 19,41 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-2-амино-5-формилбензоата (3 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000166
Получение метил-2-(4-бромбутанамидо)-5-формилбензоата. К раствору метил-2-амино-5-формилбензоата (3 г, 16,75 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (30 мл) добавляли 4-бром-бутерилхлорид (9,2 г, 50,27 ммоль, 3 экв.), пиридин (1,3 г, 16,75 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (12:87) с получением метил-2-(4-бромбутанамидо)-5-формилбензоата (2,8 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000167
Получение метил-5-формил-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-2-(4-бромбутанамидо)-5-формилбензоата (2,8 г, 8,56 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (10 объемах) добавляли 60% NaH (246 мг, 10,27 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (25:75) с получением метил-5-формил-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (910 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000168
Получение метил-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (910 мг, 3,68 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (10 мл) добавляли морфолин (320,6 мг, 3,68 ммоль, 1,0 экв.), Na(ОАС)3ВН (1,55 г, 7,36 ммоль, 1 экв.), СН3СООН (каталитическая) с молекулярными ситами и перемешивали при RT в течение 1 6 ч. По завершению реакционную смесь добавляли в воду и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×20 мл), солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (4:96) с получением метил-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (800 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000169
Получение 5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата (800 мг, 2,51 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (12 мл) при RT добавляли LiOH (210 мг, 5,02 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенный остаток промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты в форме Li-соли (600 мг) в виде грязно-белого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Figure 00000170
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (соединения 34). К раствору 5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты (600 мг, 1,97 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (6 мл) при RT добавляли соединение 7а (342,7 мг, 1,97 ммоль, 1 экв.), HOAt (267,9 мг, 1,97 ммоль, 1 экв.), EDC (377,6 мг, 1,97 ммоль, 1 экв.), DIPEA (762,3 мг, 5,91 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×20 мл), солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида (соединения 34) (75 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,57-7,44 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,42 (s, 1H), 3,83 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,59-3,52 (m, 6H), 2,46-2,23 (m, 10H), 2,13-2,00 (m, 2H).
Синтез соединения 35, соединения 36, соединения 37, соединения 38, соединения 39 и соединения 40
Figure 00000171
Figure 00000172
Получение метил-6-хлор-3-(пирролидин-1-ил)пиколината.
К раствору метил-3-амино-6-хлорпиколината (2 г, 10,6 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : THF (1:1) (80 мл), 4 Н H2SO4 (20 мл) добавляли 2,5-диметокситетрагидрофуран (4,19 г, 31,8 ммоль, 3 экв.) и NaBH4 (1,2 г, 31,8 ммоль, 3 экв.) при 0°С в течение периода 30 мин. и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (100 мл), нейтрализовали NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл) с последующим промыванием солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (5:95)) с получением 6-хлор-3-(пирролидин-1-ил)пиколината (760 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000173
Получение метил-6-циано-3(пирролидин-1-ил)пиколината.
К раствору 6-хлор-3-(пирролидин-1-ил)пиколината (600 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) в DMF (12 мл) добавляли ZnCN2 (351 мг, 3,0 ммоль, 3 экв.), дегазировали с использованием газа N2 в течение 15 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (289 мг, 0,25 ммоль, 0,1 экв.) и нагревали при 120°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (4:6)) с получением метил-6-циано-3(пирролидин-1-ил)пиколината (500 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000174
Получение 6-циано-3(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты и 6-карбамоил-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты. К раствору метил-6-циано-3(пирролидин-1-ил)пиколината (500 мг, 2,16 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (1:1) (5 мл) добавляли NaOH (259 мг, 6,49 мг, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (15 мл), подкисляли 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением смеси 6-циано-3(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты и 6-карбамоил-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты (350 мг).
Figure 00000175
Получение 6-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 35) и N2-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамида (соединения 40). К раствору 6-циано-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты и 6-карбамоил-3-(пирролидин-1-ил)пиколиновой кислоты (350 мг, 1,61 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (578 мг, 3,0 ммоль, 2 экв.), HOAt (412 г, 3,0 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (3 экв.), обеспечивали перемешивание при RT в течение 15 мин. Затем добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (316 мг, 1,81 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН: DCM (4:96)) с получением 6-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 35) (250 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества и N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,6-дикарбоксамида (соединения 40) (23 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Соединение 40:
1H ЯМР (300 МГц, dmso) δ 11,59 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,17-8,06 (m, 2H), 7,91 (dd, J=8,8, 3,0 Гц, 2H), 7,38-7,27 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 3,31-3,25 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 4H).
Соединение 35:
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,27 (dd, J=19,2, 8,9 Гц, 2Н), 6,43 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 3,40-3,33 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,96-1,84 (m, 4H).
Figure 00000176
Получение 6-(аминометил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 36). К раствору 6-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 35) (100 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.) в смеси EtOH : конц. HCl (10:1) (10 объемах) добавляли 10% Pd/C (20 мг) и подвергали гидрогенизации (50 фунтов/кв. дюйм) при RT в течение 8 часов. По завершению реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, промывали EtOH (50 мл). Объединенный фильтрат выпаривали и промывали диэтиловым эфиром с получением 6-(аминометил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 36) (80 мг) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, dmso) δ 11,59 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,52 (brs, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,47-7,21 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,27 (s, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,90 (s, 4H).
Figure 00000177
Получение 6-((диметиламино)метил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 37). К раствору 6-(аминометил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 36) (50 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в ACN добавляли 37% формальдегида (5 мл), уксусную кислоту (кат.) и перемешивали при RT в течение 15 мин. Затем добавляли NaBH3CN (24,18 мг, 0,39 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой и выпаривали растворитель досуха. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 6-((диметиламино)метил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 37) (8 мг) в виде грязно-белой вязкой жидкости.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,00 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,43-3,30 (m, 5H), 2,52 (d, J=1,3 Гц, 3H), 2,44 (s, 6H), 1,99 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Figure 00000178
Получение 6-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 38). К раствору 6-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 37) (60 мг, 0,156 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (10 объемах) добавляли MeMgBr (5 экв.) при 0°С и обеспечивали перемешивание при RT в течение 16 ч. Реакцию отслеживали с помощью LCMS. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью combiflash с использованием смеси DCM : МеОН (5:95) с получением 6-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3 (пирролидин-1 -ил)пиколинамида (соединения 38) (45 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, dmso) δ 11,58 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,94-7,84 (m, 2H), 7,28 (dd, J=22,1, 8,9 Гц, 2Н), 6,43 (s, 1H), 3,42-3,34 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (d, J=1,2 Гц, 3H), 1,96-1,86 (m, 4H).
Figure 00000179
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-6-(1-гидроксиметил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 39). К раствору 6-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 38) (45 мг, 0,115 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10 объемах) добавляли NaBH4 (13,15 мг, 0,346 ммоль, 3 экв.) при 0°С и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь гасили раствором NH4Cl (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью combiflash с использованием смеси DCM : МеОН (92:8) с получением N-(2-гидрокси4-метилхинолин-6-ил)-6-(1-гидроксиметил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 39) (22 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, cdcl3) δ 10,77 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,34-7,26 (m, 3Н). 6,59 (s, 1H), 4,91 (q, J=6,1 Гц, 1Н), 3,44-3,29 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,54 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Синтез соединения 41, соединения 42, соединения 43, соединения 44 и соединения 45
Figure 00000180
Figure 00000181
Получение метил-2-хлор-5-(пирролидин-1-ил)изоникотината. К раствору метил-5-амино-2-хлоризоникотината (2 г, 10,6 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : THF (1:1) (80 мл), 4 Н H2SO4 (20 мл) добавляли 2,5-диметокситетрагидрофуран (4,19 г, 31,8 ммоль, 3 экв.) и NaBH4 (1,2 г, 31,8 ммоль, 3 экв.) при 0°С в течение периода 30 мин. и перемешивали при RT в течение 48 часов. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл), нейтрализовали NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (10:90)) с получением 2-хлор-5-(пирролидин-1-ил)изоникотината (1 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000182
Получение метил-2-циано-5(пирролидин-1-ил)изоникотината. К раствору 2-хлор-5-(пирролидин-1-ил)изоникотината (2 г, 8,3 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли ZnCN2 (2,92 г, 25,2 ммоль, 3 экв.) и суспензию дегазировали в течение 15 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,87 г, 2,49 ммоль, 0,3 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (4:6)) с получением метил-2-циано-5(пирролидин-1-ил)изоникотината (1,3 г) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000183
Получение 2-циано-5(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты и 2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты. К раствору метил-2-циано-3(пирролидин-1-ил)изоникотината (800 мг, 3,46 ммоль, 1 экв.) в смеси MeOH : H2O (1:1) (5 мл) добавляли NaOH (259 мг, 6,49 мг, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (15 мл), подкисляли 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением смеси 2-циано-5(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты и 2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (700 мг).
Figure 00000184
Получение 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (соединения 41). К раствору 2-циано-5(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты и 2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (700 мг, 3,22 ммоль, 1 экв.) в DMF (7 мл) добавляли EDC.HCl (578 мг, 3,0 ммоль, 2 экв.), НОАТ (412 г, 3,0 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (316 мг, 1,81 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь MeOH : DCM (4:96)) с получением 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (соединения 41) (120 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, dmso) δ 11,60 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (dd, J=8,8,2,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,46-3,36 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,97-1,85 (m, 4H).
Figure 00000185
Получение 2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (соединения 42). К раствору 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (соединения 41) (100 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (2 мл) добавляли MeMgBr (5 экв.) при 0°C и перемешивали при RT в течение 16 ч. Реакцию отслеживали с помощью LCMS. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью combiflash с получением 2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5(пирролидин-1 -ил)изоникотинамида (соединения 42) (70 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,88-7,71 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,43 (s, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (d, J=1,3 Гц, 3H), 1,92 (s, 4H).
Figure 00000186
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиметил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (соединения 43).
К раствору 6-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3 (пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 42) (40 мг, 0,115 ммоль, 1 экв.) в МеОН (2 мл) добавляли NaBH4 (3 экв.) при 0°С обеспечивали перемешивание при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь гасили раствором NH4C1 (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью combiflash с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-6-(1-гидроксиметил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 43) (16 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, cd3od) δ 8,23 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,83 (dd, J=8,7,2,4 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,38 (d, J=6,3 Гц, 5Н), 2,53 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 4H), 1,47 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
Figure 00000187
Получение N4-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,4-дикарбоксамида (соединения 44). К раствору 2-карбамоил-5-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (100 мг, 0,425 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) добавляли EDC.HCl (162 мг, 0,85 ммоль, 2 экв.), НОАТ (115 мг, 0,85 ммоль, 2 экв.), DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (88 мг, 0,51 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением N4-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,4-дикарбоксамида (соединения 44) (24 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,87-7,74 (m, 2H), 7,30 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,43 (s, 1H), 3,49-3,34 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,98-1,86 (m, 4H).
Figure 00000188
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)изоникотинамида (соединения 45).
К раствору 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида, соединения 41, (60 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в смеси IPA : Н2О (10 объемах) добавляли NaN3 (3 экв.), ZnBr2 (1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 20 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный остаток перетирали в порошок с диэтиловым эфиром и пентаном с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)-6-(1H-тетразол-5-ил)пиколинамида (соединения 45) (22 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,74 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,56-7,40 (m, 1H), 7,31 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,26-3,15 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 4H).
Синтез соединения 46 и соединения 47
Figure 00000189
Figure 00000190
Получение метил-5-(1-гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата.
К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1 г, 4,28 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (25 мл) при -78°С добавляли MeMgBr (510,3 мг, 4,28 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-5-(1-гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (600 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000191
Получение метил-5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-(1-гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (600 мг, 2,4 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (6 мл) добавляли 50% NaH (172,8 мг, 7,2 ммоль, 3 экв.), MeI (511,2 мг, 3,6 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при RT в течение 4 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×30 мл), солевым раствором (1×30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (510 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000192
Получение 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты и 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (510 мг, 1,939 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (244 мг, 5,817 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенный продукт подкисляли 1 Н HCl и водный слой выпаривали. Неочищенный продукт растворяли в МеОН и фильтровали неорганические соли и выпаривали фильтрат с получением 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты и 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (350 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Figure 00000193
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 46) и N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 47). К раствору 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты и 5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (350 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (10 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (335,8 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.), HOAt (262,4 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.), EDC (369,9 мг, 1,93 ммоль, 1 экв.), DIPEA (746,9 мг, 5,79 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали 10% МеОН : DCM (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метоксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 47) (100 мг) в виде грязно-белого твердого вещества и N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 46) (22 мг) в виде грязно-белых твердых веществ.
Соединение 46:
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8,2,2 Гц, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 6,77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,99 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,3 Гц, 2H), 1,89-1,80 (m, 4H), 1,32 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Соединение 47:
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,15 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,32-7,17 (m, 3H), 6,79 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,41 (s, 1H), 4,24 (q, J=6,3 Гц, 1H), 3,27-3,18 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 2,39 (d, J=1,3 Гц, 3H), 1,91-1,80 (m, 4H), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Синтез соединения 48
Figure 00000194
Figure 00000195
Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата. К раствору 3-бром-4-фторбензальдегида (20 г, 98,52 ммоль, 1 экв.) в сухом МеОН (50 мл) и сухом DMF (80 мл) при RT добавляли dppf (2,73 г, 4,926 ммоль, 0,05 экв.), ацетат палладия (1,85 г, 2,758 ммоль, 0,028 экв.) с последующим добавлением триэтиламина (19,9 г, 197,04 ммоль, 2,0 экв.) в стальном реакторе с давлением газа СО, составляющим 80 фунтов/кв. дюйм, и перемешивали при 80°С в течение 24 ч. По завершению растворитель выпаривали и остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (500 мл), солевым раствором (500 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (5:95) с получением метил-2-фтор-5-формилбензоата (12 г, 67%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000196
Получение метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (500 мг, 2,747 ммоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (207,3 мг, 5,48 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 1 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×50 мл), солевым раствором (1×50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (450 мг, 89%) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000197
Получение метил-2-фтор-5-(метоксиметил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (450 мг, 2,445 ммоль, 1 экв.) в DMF (10 объемах) добавляли NaH (176,04 мг, 7,335 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при температуре от 0°С до RT в течение 4 ч. По завершению реакционную смесь гасили 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии combiflash с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (1:1) с получением метил-2-фтор-5-(метоксиметил)бензоата (160 мг, 33%) в виде коричневой жидкости.
Figure 00000198
Получение метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(метоксиметил)бензоата (160 мг, 0,808 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли N,N-диметил-1-пирролидин-2-ил-метанамин (162,5 мг, 0,808 ммоль, 1,0 экв.), Cs2CO3 (525,2 мг, 1,616 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 130°С в течение 2 ч. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии combiflash с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензоата (20 мг) в виде коричневой жидкости.
Figure 00000199
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензоата (20 мг, 0,065 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (9 мл) при RT добавляли LiOH (8,18 мг, 0,195 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали и неочищенный продукт подкисляли смесью диоксан-HCl и выпаривали с получением гидрохлорида 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензойной кислоты (15 мг) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Figure 00000200
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (соединения 48). К раствору 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(метоксиметил)бензойной кислоты (15 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (8,7 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.), HOAt (6,8 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.), EDC (9,58 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.), DIPEA (19,35 мг, 0,05 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали 10% МеОН : DCM (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии combiflash (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (соединения 48) (2 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Синтез соединения 49
Figure 00000201
Figure 00000202
Получение метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (500 мг, 2,747 ммоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (207,3 мг, 5,48 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 1 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воде и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×50 мл), солевым раствором (1×50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (490 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000203
Получение 2-фтор-5-(метоксиметил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (490 мг, 2,66 ммоль, 1 экв.) в DMF (10 объемах) добавляли NaH (191,73 мг, 7,989 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли MeI (567,73 мг, 3,994 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при температуре от 0°С до RT в течение 4 ч. По завершению реакционную смесь гасили 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-фтор-5-(метоксиметил)бензойной кислоты (200 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000204
Получение 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида. К раствору 2-фтор-5-(метоксиметил)бензойной кислоты (200 мг, 1,086 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (188,9 мг, 1,086 ммоль, 1 экв.), HOAt (147,69 мг, 1,086 ммоль, 1 экв.), EDC (208,1 мг, 1,086 ммоль, 1 экв.), DIPEA (280,1 мг, 2,172 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали образовавшееся твердое вещество. Неочищенное твердое вещество промывали водой и диэтиловым эфиром с получением 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (150 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000205
Получение 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (соединения 49). К раствору 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (100 мг, 0,294 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли 3-пирролидин-2-ил-1H-пиразол (40,33 мг, 0,294 ммоль, 1,0 экв.), Cs2CO3 (191,57 мг, 0,588 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 130°С в течение 2 ч. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (3:97) с получением 2-(2-(1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(метоксиметил)бензамида (соединения 49) (8 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Синтез соединения 50
Figure 00000206
Figure 00000207
Получение метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-формил-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (2,0 г, 8,58 ммоль, 1 экв.) в этаноле (10 мл) добавляли NaBH4 (0,49 г, 12,87 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С и перемешивали при RT в течение 1 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (40:60) с получением метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (2 г) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000208
Получение метил-5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-(гидроксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (500 мг, 2,12 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (3 мл) при RT добавляли NaH (147 мг, 6,38 ммоль, 3,0 экв.), изопропилбромид (523 мг, 4,25 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 24 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (40:60) с получением метил-5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (200 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000209
Получение 5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1 -ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (200 мг, 0,72 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (8 мл) при RT добавляли NaOH (115 мг, 2,88 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 24 ч. По завершению растворитель выпаривали и остаток выпаривали с получением натриевой соли 5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (150 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000210
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 50). К раствору натриевой соли 5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (150 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (100 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.), HOAt (117 мг, 0,85 ммоль, 1,5 экв.), EDC (163 мг, 0,85 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (220 мг, 1,71 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (10:90) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(изопропоксиметил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 50) (9 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, dmso) δ 11,58-11,52 (m, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,76 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,71-3,56 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,91-1,80 (m, 4H), 1,13 (dd, J=6,1, 1,5 Гц, 6Н).
Синтез 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида
Figure 00000211
Figure 00000212
Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата. К раствору 3-бром-4-фторбензальдегида (20 г, 98,5 ммоль, 1 экв.) в сухом МеОН (50 мл) и сухом DMF (80 мл) добавляли dppf (2,72 г, 4,92 ммоль, 0,05 экв,), ацетат палладия (1,32 г, 1,97 ммоль, 0,028 экв.) с последующим добавлением триэтиламина (19,89 г, 197 ммоль, 2,0 экв.) в реакторе под давлением и перемешивали при 80°С под давлением газа СО, составляющим 80 фунтов/кв. дюйм, в течение 24 ч. По завершению растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (1 л), солевым раствором (1 л), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (6:94) с получением метил-2-фтор-5-формилбензоата (12 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000213
Получение 2-фтор-5-формилбензойной кислоты. К раствору метил-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензоата(10 г, 54,9 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (3:1) (100 мл) при RT добавляли LiOH (6,91 г, 164,7 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 5 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенное соединение подкисляли 1 Н HCl и экстрагировали EtOAc, промывали водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-фтор-5-формилбензойной кислоты (6 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000214
Получение 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида. К раствору 2-фтор-5-формилбензойной кислоты (6 г, 35,71 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (60 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (6,21 г, 35,71 ммоль, 1 экв.), HOAt (4,85 г, 35,71 ммоль, 1 экв.), EDC (6,84 г, 35,71 ммоль, 1 экв.), DIPEA (13,81 г, 107,13 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, полученное твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение помещали в 4 Н HCl (80 мл), перемешивали при RT в течение 4 ч., фильтровали и промывали эфиром с получением 2-фтор-5-формил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)бензамида (5,2 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,27 (dd, J=6,8, 2,2 Гц, 1H), 8,18-8,10 (m, 2H), 7,82 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=9,9, 8,5 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,48-6,43 (m, 1H), 2,41 (d, J=1,4 Гц, 3Н).
Синтез соединения 51
Figure 00000215
Figure 00000216
Получение метил-2-фтор-5-(трифторметокси)бензоата. К раствору 2-фтор-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (1 г, 4,464 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : толуол (1:1) (10 мл) добавляли TMS диазометан (2 М в гексане) (2,63 мл, 5,35 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением метил-2-фтор-5-(трифторметокси)бензоата (1 г, неочищенного) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000217
Получение метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(трифторметокси)бензоата (500 мг, 2,10 ммоль, 1 экв.) в DMSO (5 мл) добавляли K2CO3 (870 мг, 6,3 ммоль, 3 экв.), N,N-диметил-1-(пирролидин-2-ил)метанамин (507 мг, 2,52 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали путем промывания н-пентаном с получением метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензоата (450 мг).
Figure 00000218
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензоата (450 мг, 1,30 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (1:1) (10 мл) добавляли LiOH.H2O (163 мг, 3,90 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (15 мл), подкисленную 1 Н HCl, и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью combiflash с получением титульного соединения, 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензойной кислоты, (320 мг) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000219
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (соединения 51).
К раствору 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (320 мг, 0,963 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (367 мг, 1,92 ммоль, 2 экв.), HOAt (261 мг, 1,92 ммоль, 2 экв.), DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (201 мг, 1,15 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(трифторметокси)бензамида (соединения 51) (90 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1Н), 10,94 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=8,5,2,4 Гц, 1H), 7.60-7,19 (m, 3H), 7,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,43-3,40 (m, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,12 (s, 7H), 1,94-1,68 (m, 3H).
Синтез соединения 54 и соединения 55
Figure 00000220
Figure 00000221
Получение 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-морфолино-бензойной кислоты. Ко взвеси 5-амино-2-морфолин-4-ил-бензойной кислоты (390 мг, 1,75 ммоль, 1 экв.) и ди-трет-бутилбикарбоната (574 мг, 2,63 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (3 мл) и воде (3 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (588 мг, 7,0 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, и выпаривали. Неочищенное соединение перемешивали в диэтиловом эфире в течение 30 мин., фильтровали и сушили на фильтре с получением 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-морфолино-бензойной кислоты (400 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=323, UV=85%.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,19-8,11 (m, 2H), 7,84 (dd, J=9,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,8, 0,9 Гц, 1Н), 4,00-3,90 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 4H), 1,54 (s, 9H).
Figure 00000222
Получение трет-бутил-N-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-4-морфолино-фенил]карбамата. К раствору 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-морфолино-бензойной кислоты (350 мг, 1,09 ммоль, 1 экв.) в DCM (6 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (322 мг, 1,85 ммоль, 1,7 экв.), HOAt (252 мг, 1,85 ммоль, 1,7 экв.), EDC (355 мг, 1,85 ммоль, 1,7 экв.), DMAP (24 мг, 0,19 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (568 мкл, 3,27 мл, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. По завершению к реакционной смеси добавляли воду. Осажденный продукт отфильтровывали и промывали водой и DCM. Неочищенное соединение перекристаллизовали из МеОН с получением на выходе трет-бутил-N-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-4-морфолино-фенил]карбамата (285 мг, выход 55%) в виде сероватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=479, UV=98%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1Н), 11,63 (s, 1Н), 9,48 (s, 1Н), 8,29 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,43 (s, 1H), 3,86-3,63 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 4H), 2,46-2,35 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
Figure 00000223
Получение 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 54). Трет-бутил-N-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-4-морфолино-фенил]карбамат (285 мг, 0,60 ммоль, 1 экв.) растворяли в DCM (3 мл) и добавляли раствор TFA в DCM (50%) (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. и выпаривали досуха. Остаток выпаривали из толуола дважды для удаления воды. Добавляли 4 М HCl в диоксане (3 мл) и выпаривали с получением хлористоводородной соли. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире (10 мл), фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением на выходе 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 54) (281 мг, выход 98%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=379, UV=93%.
δH (300 МГц, DMSO-d6): 11,69 (1Н, s), 11,20 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=2 Гц), 7,83 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 7,72 (1H, d, J=3 Гц), 7,50 (1H, dd, J=9, 3 Гц), 7,42-7,28 (2Н, m), 6,46 (1H, s), 3,85-3,61 (4H, m), 3,09-2,94 (4H, m), 2,42 (3H, s)
Figure 00000224
Получение 5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 55). 5-Амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамид (50 мг, 0,11 ммоль, 1 экв.) растворяли в DMF (1 мл). Добавляли 2-бромацетамид (15 мкл, 0,55 ммоль, 5 экв.) и TEA (45 мкл, 0,33 ммоль, 6 экв.) и смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 60 мин. Смесь выливали в воду, экстрагировали EtOAc (5×2 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM/MeOH 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 55) (2,7 мг, выход 6%) в виде розового твердого вещества.
LCMS: (М+Н)=436, UV=95%
1H-ЯМР (300 МГц, Метанол-d4): δH 8,38 (1Н, d, J=2 Гц), 7,86 (1Н, dd, J=9, 2 Гц), 7,48-7,38 (2Н, m), 7,33 (1Н, d, J=9 Гц), 6,83 (1Н, dd, J=9, 3 Гц), 6,58 (1Н, s), 3,97 (2Н, d, J=1 Гц), 3,94-3,88 (4Н, m), 3,81 (2Н, s), 3,08-2,99 (4H, m), 2,57 (3Н, s)
Синтез соединения 66
Figure 00000225
Получение 5-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 66). К раствору 5-фтор-2-морфолино-бензойной кислоты (29 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (57 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), HOAt (44 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), EDC (62 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), DMAP (6 мг, 0,05 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (73 мкл, 0,39 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осажденный продукт собирали путем фильтрования. Неочищенный продукт нагревали до температуры возврата флегмы в МеОН в течение 5 минут, фильтровали, промывали МеОН и сушили с получением на выходе 5-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 66) (24 мг, выход 48%) в виде серого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=382, UV=98%.
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,61 (1Н, s), 11,54 (1H, s), 8,39-8,18 (1H, m), 7,92-7,70 (1H, m), 7,67-7,51 (1H, m), 7,47-7,24 (3H, m), 6,44 (1H, s), 3,87-3,63 (4H, m), 3,06-2,89 (4H, m), 2,41 (3H, s)
Синтез соединения 67
Figure 00000226
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(1-пиперидилсульфонил)бензамида (соединения 67). К раствору 2-морфолино-5-(1-пиперидилсульфонил)бензойной кислоты (46 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (57 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), HOAt (44 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), EDC (62 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), DMAP (6 мг, 0,05 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (73 мкл, 0,39 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали DCM (4×1,5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM/MeOH 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(1-пиперидилсульфонил)бензамида (соединения 67) (32 мг, выход 48%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=511, UV=98% чистый.
1H-ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d): δH 12,70 (1H, s), 10,93 (1H, s), 8,52-8,21 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 7,63 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 7,47 (1H, d, J=9 Гц), 7,33-7,20 (1H, m), 6,61 (1H, s), 4,03-3,80 (4H, m), 3,25-3,11 (4H, m), 3,06-2,94 (4H, m), 2,55 (3H, s), 1,74-1,56 (4H, m), 1,52-1,29 (2H, m).
Синтез соединения 68
Figure 00000227
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензамида (соединения 68). К раствору 2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензойной кислоты (46 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (57 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), HOAt (44 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), EDC (62 мг, 0,33 ммоль, 2,5 экв.), DMAP (6 мг, 0,05 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (73 мкл, 0,39 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 45°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали DCM (4×2 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM/MeOH 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензамида (соединения 68) (20 мг, выход 30%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=513, 98% чистый.
1H-ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d): δH 12,60 (1Н, s), 10,99 (1Н, s), 8,64-8,23 (2H, m), 7,80 (1Н. dd, J=8, 2 Гц), 7,61 (1Н, dd, J=9, 2 Гц), 7,49 (1Н, d, J=9 Гц), 7,35 (1Н, d, J=9 Гц), 6,64 (1Н, s), 4,02-3,86 (4H, m), 3,82-3,68 (4H, m), 3,25-3,11 (4H, m), 3,10-2,98 (4H, m), 2,58 (3H, s).
Синтез соединения 69 (сравнительного)
Figure 00000228
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-метокси-бензамида (соединения 69). К раствору 2-метоксибензойной кислоты (32 мг, 0,21 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (40 мг, 0,23 ммоль, 1,1 экв.), HOAt (42 мг, 0,31 ммоль, 1,5 экв.), EDC (60 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (8 мг, 0,06 ммоль, 0,3 экв.) и DIPEA (110 мкл, 0,63 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали DCM (4×5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM/MeOH 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-метокси-бензамида (соединения 69) (39 мг, выход 61%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (M+Н)=309, UV=98%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,57 (1Н, s), 10,20 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=2 Гц), 7,80 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 7,65 (1H, dd, J=8, 2 Гц), 7,51 (1H, td, J=9, 7, 2 Гц), 7,27 (1H, d, J=9 Гц), 7,18 (1H, d), 7,07 (1H, td, J=7, 1 Гц), 6,42 (1H, s), 3,91 (3H, s), 2,41 (3H, s)
Синтез соединения 70
Figure 00000229
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-сульфамоил-бензамида (соединения 70). Ко взвеси 2-морфолино-5-сульфамоил-бензойной кислоты (45 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (27 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в DCM/DMF (50:50, 1,0 мл) добавляли HOAt (24 мг, 0,17 ммоль, 1,1 экв.) и DIC (22 мг, 0,17 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь экстрагировали DCM/MeOH (9/1) (3×5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток нагревали до температуры возврата флегмы в МеОН (5 мл) в течение 5 минут, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, промывали МеОН и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-сульфамоил-бензамида (18 мг, выход 26%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=443, UV=98% чистый.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,60 (1Н, s), 10,75 (1Н, s), 8,21 (1H, d, J=2 Гц), 8,01 (1Н, d, J=2 Гц), 7,90-7,76 (2H, m), 7,39-7,25 (3H, m), 6,44 (1Н, s), 3,73-3,63 (4H, m), 3,13-3,02 (4H, m), 2,41 (3H, s)
Синтез соединения 71
Figure 00000230
Figure 00000231
Получение 5-ацетамидо-2-морфолино-бензойной кислоты. Ко взвеси 5-амино-2-морфолино-бензойной кислоты (105 мг, 0,47 ммоль, 1 экв.) в DMF (1 мл) добавляли ацетилхлорид (41 мкл, 0,47 ммоль, 1,5 экв.) и TEA (196 мкл, 1,41 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали досуха и полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM/MeOH 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 5-ацетамидо-2-морфолино-бензойной кислоты (109 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=265, UV=98%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 10,18 (1Н, s), 8,20 (1H, d, J=3 Гц), 7,88 (1H, dd, J=9, 3 Гц), 7,65 (1H, d, J=9 Гц), 3,86-3,73 (4Н, m), 3,11-2,96 (4H, m), 2,05 (3H, s).
Figure 00000232
Получение 5-ацетамидо-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 71). К смеси 5-ацетамидо-2-морфолино-бензойной кислоты (50 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (33 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) добавляли HOBt (52 мг, 0,38 ммоль, 2 экв.), EDC (73 мг, 0,38 ммоль, 2 экв.), DMAP (8 мг, 0,07 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (196 мкл, 1,14 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Неочищенный продукт перемешивали в DCM (2 мл), фильтровали и сушили с получением на выходе 5-ацетамидо-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 71) (23 мг, выход 29%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=421, UV=98%
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,65 (1H, s), 11,59 (1H, s), 10,05 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,94-7,68 (2H, m), 7,50-7,22 (2H, m), 6,43 (1H, s), 4,09-3,58 (4H, m), 3,17-2,73 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Синтез соединения 72
Figure 00000233
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 72). Ко взвеси 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (75 мг, 0,25 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (44 мг, 0,25 ммоль, 1 экв.) в смеси DCM/DMF 50:50 (1 мл) добавляли HOAt (37 мг, 0,28 ммоль, 1,1 экв.), DIC (52 мкл, 0,28 ммоль, 1,1 экв.) и DIPEA (90 мкл, 0,50 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч. и выливали в воду (10 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 72) (56 мг, выход 50%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=455, UV=98% чистый.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,59 (1Н, s), 10,58 (1Н, s), 8,11 (1H, d, J=2 Гц), 7,80 (1Н, dd, J=9, 2 Гц), 7,68-7,48 (2Н, m), 7,29 (1Н, d, J=9 Гц), 6,89 (1Н, d, J=9 Гц), 6,42 (1Н, s), 3,46-3,33 (4H, m), 2,59 (6H, s), 2,40 (3H, d, J=1 Гц), 1,95-1,84 (4H, m)
Синтез соединения 73
Figure 00000234
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 73). К раствору 5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-бензойной кислоты (94 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (52 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) в DMF (1,5 мл) добавляли HOAt (45 мг, 0,33 ммоль, 1,1 экв.) и DIC (51 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. и выливали в воду (10 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт добавляли в THF (1 мл) и взвесь перемешивали в течение ночи, фильтровали, промывали THF и сушили с получением 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 73) (45 мг, 32%) в виде сероватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=471, UV=99%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,61 (1Н, s), 10,68 (1Н, s), 8,23 (1H, s), 7,92-7,66 (3H, m), 7,32 (2H, d, J=9 Гц), 6,44 (1Н, s), 3,72-3,63 (4H, m), 3,19-3,03 (4H, m), 2,62 (6H, s), 2,40 (3H, s)
Синтез соединения 74
Figure 00000235
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 74). К раствору 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (103 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (52 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) в DMF (1,5 мл) добавляли HOAt (45 мг, 0,33 ммоль, 1,1 экв.) и DIC (51 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. и выливали в воду (10 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1 -ил-бензамида (соединения 74) (67 мг, 45%) в виде розового твердого вещества. LCMS: (М+Н)=497, UV=99%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,59 (1Н, s), 10,60 (1Н, s), 8,12 (1Н, d, J=2 Гц), 7,80 (1Н, dd, J=9,2 Гц), 7,63-7,46 (2H, m), 7,29 (1Н, d, J=9 Гц), 6,90 (1Н, d, J=9 Гц), 6,43 (1Н, s), 3,75-3,57 (4H, m), 3,40-3,33 (4H, m), 2,93-2,78 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,98-1,66 (4H, m)
Синтез соединения 76 и соединения 77 (сравнительных)
Figure 00000236
Figure 00000237
Получение 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-бензолсульфонамида. К раствору 2-фтор-5-нитро-бензолсульфонил-хлорида (320 мг, 1,33 ммоль, 1 экв.) в THF (5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (239 мг, 1,33 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (700 мкл, 3,99 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч., выливали в воду (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные экстракты промывали водой и сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-бензолсульфонамида (74 мг, выход 15%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=379, UV=99%
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,59 (1Н, s), 10,90 (1Н, s), 8,68-8,31 (2H, m), 7,74 (1Н, t, J=9 Гц), 7,39 (1Н, d, J=2 Гц), 7,26 (1Н, dd, J=9, 2 Гц), 7,20 (1Н, d, J=9 Гц), 6,39 (1Н, s), 2,30 (3H, s)
Figure 00000238
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-нитро-бензолсульфонамида (соединения 76) (сравнительного). К раствору 2-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-бензолсульфонамида (74 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) в NMP (1 мл) добавляли морфолин (26 мкл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат калия (83 мг, 0,60 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 40 мин. Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (5×3 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (3 мл) и перемешивали в течение 1 ч., фильтровали, промывали водой и сушили с получением N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-нитро-бензолсульфонамида (соединения 76) (23 мг, выход 26%) в виде желтоватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=445, UV=91%
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,54 (1Н, s), 10,24 (1Н, s), 8,66 (1H, d, J=3 Гц), 8,30 (1Н, dd, J=9, 3 Гц), 7.46 (1Н, d, J=9 Гц), 7,25 (1Н, d, J=2 Гц), 7.21-7,09 (2Н, m), 6,37 (1Н, s), 3,84-3,71 (4H, m), 3.18-3,02 (4H, m), 2,24 (3H, s).
Figure 00000239
Получение 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензолсульфонамида (соединения 77) (сравнительного). К N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-нитро-бензолсульфонамиду (25 мг, 0,056 ммоль, 1 экв.) в МеОН (0,5 мл) добавляли Pd/C 5% (5 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч., фильтровали через подушку из целита и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензолсульфонамида (соединения 77) (7,2 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=415, UV=96%
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,49 (1Н, s), 9,25 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,22-7,06 (4H, m), 6,69 (1H, dd, J=9, 3 Гц), 6,35 (1H, s), 5,38 (2H, s), 3,91-3,68 (4H, m), 2,80-2,63 (4H, m), 2,25 (3H, s).
Синтез соединения 79
Figure 00000240
Получение 5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-N-[2-оксо-4-(трифторметил)-1Н-хинолин-6-ил]бензамида (соединения 79). К смеси 5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-бензойной кислоты (50 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-(трифторметил)-1Н-хинолин-2-он (83 мг, 0,26 ммоль, 1,2 экв.), HOAt (70 мг, 0,53 ммоль, 2,4 экв.), EDC (101 мг, 0,53 ммоль, 2,4 экв.), DMAP (10 мг, 0,08 ммоль, 0,4 экв.), DIPEA (73 мкл, 0,66 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в воду. Осажденное соединение отфильтровывали и промывали водой. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили с получением на выходе 5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-N-[2-оксо-4-(трифторметил)-1Н-хинолин-6-ил]бензамида (соединения 79) (92 мг, выход 80%) в виде желтоватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=525, UV=98%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 12,34 (1H, s), 10,82 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 7,90-7,66 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=9 Гц), 7,33 (1H, d, J=8 Гц), 7,01 (1H, s), 3,86-3,51 (4H, m), 3,23-2,91 (4H, m), 2,62 (6H, s).
Синтез соединения 80
Figure 00000241
Figure 00000242
Получение 4-хлор-N3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензол-1,3-дисульфонамида. К раствору 2-хлор-5-сульфамоил-бензолсульфонил-хлорида (290 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.) в THF (5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (174 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (521 мкл, 3,0 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч., выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×4 мл). Объединенные экстракты промывали 0,4 М HCl (2×4 мл), водой (4 мл), нас. NaHCO3 (4 мл) и солевым раствором (4 мл). Сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением 4-хлор-Н3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензол-1,3-дисульфонамида (50 мг, 12%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=428, UV=99%.
1H-ЯМР (300 МГц, Метанол-d4): δH 8.55 (1Н, d, J=2 Гц), 8,01 (1Н, dd, J=8, 2 Гц), 7,76 (1Н, d, J=8 Гц), 7,53 (1Н, d, J=2 Гц), 7,37 (1Н, dd, J=9, 2 Гц), 7,24 (1Н, d, J=9 Гц), 6,48 (1Н, s), 2,42 (3H, s).
Figure 00000243
Получение N3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-морфолино-бензол-1,3-дисульфонамида (соединения 80) (сравнительного). К раствору 4-хлор-N3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензол-1,3-дисульфонамида(15 мг, 0,035 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (12 мкл, 0,14 ммоль, 4 экв.) и DIPEA (18 мкл, 0,105 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 5 ч. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (4×2 мл), промывали солевым раствором и сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе N3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-морфолино-бензол-1,3-дисульфонамида (соединения 80) (5,3 мг, 32%). LCMS: (M+H)=479, UV=97%
1H-ЯМР (300 МГц, Метанол-d4): δH 8,51 (1Н, t, J=2 Гц), 8,01 (1Н, dt, J=8, 2 Гц), 7,52 (1Н, dd, J=8, 1 Гц), 7,39 (1Н, t, J=1 Гц), 7,28 (1Н, dt, J=9, 2 Гц), 7,20 (1Н, dd, J=9, 1 Гц), 6,47 (1Н, s), 4,05-3,88 (4Н, m), 3,15-2,99 (4H, m), 2,39 (3H, s).
Синтез соединения 81
Figure 00000244
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(4-гидрокси-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)-2-морфолино-бензамида (соединения 81). К смеси 6-амино-4-гидрокси-1Н-хинолин-2-она (35 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) и 5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-бензойной кислоты (76 мг, 0,24 ммоль, 1,2 экв.) в NMP (1 мл) добавляли HOAt (32 мг, 0,24 ммоль, 1,2 экв.), EDC (37 мг, 0,24 ммоль, 0,24 ммоль), DMAP (5 мг, 0,04 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (104 мкл, 0,6 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. и выливали в воду. Водную фазу промывали EtOAc и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 5-(диметилсульфамоил)-N-(4-гидрокси-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)-2-морфолино-бензамида (соединения 81) (12 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=473, UV=95%.
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 11,36 (1Н, s), 11,17 (1H, s), 10,63 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=2 Гц), 7,96-7,61 (3H, m), 7,31 (1H, d, J=9 Гц), 7,25 (1H, d, J=9 Гц), 5,74 (1H, s), 3,85-3,48 (4H, m), 3,15-3,07 (4H, m), 2,62 (6H, s).
Синтез соединения 82
Figure 00000245
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 82). LCMS: (М+Н)=393, UV=95%
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 7,52 (1H, d, J=3 Гц), 7,45 (1H, d, J=2 Гц), 7,38 (1H, dd, J=9, 3 Гц), 7,06 (1H, dd, J=9, 2 Гц), 6,60 (1H, d, J=9 Гц), 6,09 (1H, d, J=9 Гц), 5,77 (1H, s), 2,87-2,61 (4H, m), 1,75 (3H, s), 1,37-1,07 (4H, m).
Синтез соединения 83 и соединения 84
Figure 00000246
Figure 00000247
Получение метил-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилата. Метил-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксилат (200 мг, 0,82 ммоль, 1 экв.) растворяли в DMF (1,5 мл). Добавляли 60% NaH (163 мг, 4,1 ммоль, 5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли 2-(хлорметил)оксазол (186 мкл, 2,05 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительный NaH (98 мг, 2,46 ммоль, 3 экв.). Через 2 ч. добавляли дополнительный 2-(хлорметил)оксазол (90 мкл, 0,98 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. и гасили водой (3 мл), экстрагировали EtOAc (4×3 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе метил-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилата (124 мг, 47%). LCMS: (М+Н)=326.
1H-ЯМР δH (300 МГц, DMSO-d6): δH 8,05 (1Н, d, J=1 Гц), 7,66 (1Н, s), 7,48 (1H, d, J=3 Гц), 7,17 (1Н, d, J=1 Гц), 6,94 (1Н, s), 6,36 (1Н, dd, J=3,1 Гц), 5,57 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,22-2,93 (5H, m), 1,94-1,71 (2H, m).
Figure 00000248
Получение 1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты. Метил-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилат (124 мг, 0,38 ммоль, 1 экв.) в 1 M LiOH (2 мл, 2 ммоль, 5 экв.) перемешивали при 100°С в течение ночи, нейтрализовали 1 M HCl и выпаривали при пониженном давлении с получением на выходе 1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты. LCMS: (М+Н)=312, UV=60%. Использовали без очистки на следующей стадии.
Figure 00000249
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 83). К раствору 1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты (неочищенному продукту) (0,38 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (132 мг, 0,76 ммоль, 2 экв.), HOAt (155 мг, 1,14 ммоль, 3 экв.), EDC (219 мг, 1,14 ммоль, 3 экв.), DMAP (18 мг, 0,15 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (330 мкл, 1,9 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 90 мин. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество отфильтровывали. Получали взвесь неочищенного продукта в МеОН и нагревали ее при температуре возврата флегмы. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 83) (30 мг, 17%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=468, UV=95%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 12,39 (1Н, s), 11,59 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=2 Гц), 8,07 (2H, s), 7,72 (1H, dd, J=9,1 Гц), 7,58 (1H, d, J=3 Гц), 7,48 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=9 Гц), 7,18 (1H, s), 6,48 (1H, d, J=3 Гц), 6,43 (1H, s), 5,66 (2H, s), 3,21-3,07 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,07-1,89 (4H, m).
Figure 00000250
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-1-(оксазолидин-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 84). Ко взвеси N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-1-(оксазол-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (10 мг, 0,021 ммоль, 1 экв.) в EtOH (1 мл) добавляли PtO2 (2 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 48 ч. Фильтровали через целит и выпаривали с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-1-(оксазолидин-2-илметил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 84) (5 мг, 50%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=472, UV=64%.
Синтез соединения 85
Figure 00000251
Figure 00000252
Получение 5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты. К раствору метил-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксилата в THF (1 мл) добавляли 1 М LiOH (0,75 мл) и нагревали при 100°С в течение 6 ч. Смесь выливали в воду и непрореагировавший исходный материал удаляли с помощью экстракции EtOAc. Водную фазу выпаривали при пониженном давлении с получением на выходе 5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт использовали без очистки на следующей стадии. LCMS: (М+Н)=231
Figure 00000253
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксамида. К смеси 5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоновой кислоты (неочищенного продукта) (0,21 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (52 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), HOAt (41 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), EDC (58 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (5 мг, 0,04 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (104 мкл, 0,63 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч., выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксамида (6,2 мг, 7%, за две стадии). LCMS: (М+Н)=387, UV=98%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 12,78 (1Н. s), 11,58 (1H, s), 11,31 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=2 Гц), 8,06 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J=9,2 Гц), 7,53 (1H, s), 7,50 (1H, t, J=3 Гц), 7,31 (1H, d, J=9 Гц), 6,43 (2H, s), 3,23-3,07 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,10-1,87 (4H, m).
Figure 00000254
Получение 3-(диметиламинометил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-1H-индол-6-карбоксамида (соединения 85). К неочищенному продукту (N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксамиду) в диоксане (1 мл) добавляли хлорид диметил(метилен)аммония (13,5 мг, 0,132 ммоль, 3,3 экв.) и реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 10 ч. Добавляли воду и смесь делали слегка щелочной посредством добавления 4 M NaOH. Осажденное соединение отфильтровывали и промывали МеОН с получением на выходе 3-(диметиламинометил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксамида (соединения 85) (4,2 мг, 22%). LCMS: (M+H)=444, UV=80%.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δH 12,76 (1Н, s), 11,58 (1H, s), 11,15 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=2 Гц), 8,02 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J=9,2 Гц), 7,54 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=2 Гц), 7,31 (1H, d, J=9 Гц), 6,43 (1H, s), 3,53 (2H, s), 3,20-3,09 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,15 (6H, s), 2,08-1,96 (4H, m).
Синтез соединения 86
Figure 00000255
Figure 00000256
Получение метил-1-(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилата. К раствору метил-5-пирролидин-1-ил-1Н-индол-6-карбоксилата (300 мг, 1,22 ммоль, 1 экв.) в DMF (4 мл) добавляли гидрид натрия (60%) (245 мг, 6,1 ммоль, 5 экв.) малыми порциями. Через 50 мин. перемешивания при комнатной температуре добавляли 2-бромацетамид и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Гасили водой и экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе метил-1-(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилата (252 мг, 69%) в виде желтоватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=302, UV=95%.
1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,68 (s, 1Н), 7,17 (s, 1H), 6,51 (d, J=3,1 Гц, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,46-3,10 (m, 4H), 2,11-1,87 (m, 4H).
Figure 00000257
Получение 1-(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты. Смесь метил-1-(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксилата (138 мг, 0,46 ммоль, 1 экв.), LiI (613 мг, 4,6 ммоль, 10 экв.) в пиридине (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: DCM / МеОН 10% / NH3-водн. 1%) с получением на выходе 1 -(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты (107 мг, 81%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=288, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,51 (dd, J=3,1, 0,9 Гц, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,32-3,22 (m, 4H), 2,19-1,98 (m, 4H).
Figure 00000258
Получение 1-(2-амино-2-оксо-этил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 86). К смеси 1-(2-амино-2-оксо-этил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоновой кислоты (107 мг, 0,37 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (129 мг, 0,74 ммоль, 2 экв.), HOAt (151 мг, 1,11 ммоль, 3 экв.), EDC (213 мг, 1,11 ммоль, 3 экв.), DMAP (18 мг, 0,15 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (321 мкл, 1,85 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч., выливали в воду. Осажденный продукт отфильтровывали с получением на выходе 1-(2-амино-2-оксо-этил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-индол-6-карбоксамида (соединения 86) (8 мг, 5%) в виде коричневатого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=444, UV=98%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,64 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,48-6,35 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,24-3,04 (m, 4H), 2,45-2,36 (m, 3H), 2,08-1,87 (m, 4H), 1,35 (s, 4H).
Синтез соединения 87
Figure 00000259
Figure 00000260
Получение метил-2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата. К раствору метил-2-хлор-5-формил-пиридин-3-карбоксилата (200 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.) в DCM (4 мл) добавляли молекулярные сита (40 мг), морфолин (87 мкл, 1,0 ммоль, 1 экв.), уксусную кислоту (120 мкл, 2,1 ммоль, 2,1 экв.) и NaBH(ОАс)3 (423 мг, 2,0 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат промывали NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе метил-2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата (129 мг, 48%) в виде бесцветного масла. LCMS: (М+Н)=270, UV=95%.
1Н-ЯМР δH (300 МГц, Хлороформ-d): 8,38 (1Н, d, J=1 Гц), 8,07 (1Н, d, J=2 Гц), 3,90 (3H, s), 3,72-3,55 (4H, m), 3,46 (2H, s), 2,49-2,25 (4H, m).
Figure 00000261
Получение 2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь метил-2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата (129 мг, 0,48 ммоль, 1 экв.) в 1 M LiOH (2 мл, 2 ммоль, 4 экв.) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении, получали взвесь в толуоле и выпаривали досуха. Неочищенный продукт использовали без очистки на следующей стадии. LCMS: (М+Н)=257, UV=95%.
Figure 00000262
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоновой кислоты (0,48 ммоль, 1 экв.) (неочищенного продукта, содержащего LiOH) в NMP (1,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (93 мг, 0,53 ммоль, 1,1 экв.), HOAt (98 мг, 0,72 ммоль, 1,5 экв.), EDC (138 мг, 0,72 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (12 мг, 0,1 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (251 мкл, 1,44 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (8×15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (123 мг, 62%). LCMS: (М+Н)=257, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,46 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,98 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,68-3,48 (m, 6H), 2,45-2,31 (m, 7H).
Figure 00000263
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 87). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,3 мл) добавляли пирролидин (30 мкл, 0,36 ммоль, 3 экв.) и DIPEA (63 мкл, 0,36 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 95°С, выливали в воду, экстрагировали EtOAc (5×15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 87) (3,9 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=448, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,23 (dd, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 7,85 (ddd, J=8,8, 2,3, 1,1 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=2,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J=8,9, 1,0 Гц, 1H), 6,57 (t, J=1,2 Гц, 1H), 3,80-3,63 (m, 4H), 3,61-3,43 (m, 6H), 2,64-2,44 (m, 7H), 1,98-1,90 (m, 4H).
Синтез соединения 88
Figure 00000264
Получение 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 88). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в пиридине (500 мкл) добавляли 3-фторпирролидин-гидрохлорид (45 мг, 0,36 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 5 часов, выпаривали досуха, очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) и перекристаллизовали из МеОН с получением на выходе 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 88) (7,0 мг, 12%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=466, UV=95%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,11 (dd, J=4,1, 2,2 Гц, 2Н), 7,81 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,54-5,19 (m, 1H), 3,88-3,43 (m, 7H), 3,39 (s, 2Н), 2,45-2,30 (m, 7H), 2,25-1,93 (m, 2H).
Синтез соединения 89
Figure 00000265
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 89). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (75 мг, 0,18 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли морфолин-3-илметанол (48 мг, 0,54 ммоль, 3 экв.) и DIPEA (94 мкл, 0,54 ммоль, 3 экв.). Добавляли воду к реакционной смеси, которую экстрагировали EtOAc (5×15 мл), сушили над Na2SO4 фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) и перекристаллизовали из МеОН с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 89) (23 мг, 28%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=464, 98%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1Н), 10,50 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,54 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,88 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,63-3,39 (m, 6H), 3,37 (s, 2H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,43-2,29 (m, 7H), 2,00-1,70 (m, 2H).
Синтез соединения 90 и соединения 91
Figure 00000266
Figure 00000267
Получение метил-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата. К раствору метил-2-хлор-5-формил-пиридин-3-карбоксилата (1,5 г, 7,5 ммоль, 1 экв.) в DCM (25 мл) добавляли молекулярные сита (300 мг), морфолин (0,64 мл, 7,5 ммоль, 1 экв.), уксусную кислоту (1 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (3,2 г, 15 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH/NH3-водн.) с получением на выходе метил-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата (0,15 мг, 7,5%). LCMS: (М+Н)=322, UV=100%.
1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,24 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87-3,77 (m, 4H), 3,77-3,65 (m, 4H), 3,54-3,33 (m, 6H), 2,60-2,32 (m, 4H).
Figure 00000268
Получение 2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Метил-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилат (150 мг, 0,47 ммоль, 1 экв.) в 1 M LiOH (2 мл, 2 ммоль, 4 экв.) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Выпаривали при пониженном давлении. Получали взвесь неочищенного продукта в толуоле, выпаривали ее досуха. LCMS: (М+Н)=308, UV=95%.
Неочищенный продукт использовали без очистки в синтезе соединения 90 и соединения 91.
Figure 00000269
Получение (N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида) (соединения 90). К суспензии 2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоновой кислоты (0,47 ммоль, 1,0 экв.) (неочищенного продукта, содержащего LiOH) в NMP (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (82 мг, 0,47 ммоль, 1,0 экв.), HOAt (71 мг, 0,71 ммоль, 1,5 экв.), EDC (135 мг, 0,71 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (11 мг, 0,1 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (245 мкл, 1,41 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (8×15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением на выходе (N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида) (соединения 90) (48 мг, 22%) в виде твердого вещества пурпурного цвета. LCMS: (М+Н)=464, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,23 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,19 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,84-7,74 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,65 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,57 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,45 (s, 2H), 3,26 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,40 (s, 3H), 2,37 (d, J=4,4 Гц, 4Н).
Figure 00000270
Получение N-(4-хлор-2-гидрокси-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 91). К суспензии 2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоновой кислоты (0,11 ммоль, 1,0 экв.) (неочищенного продукта, содержащего LiOH) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-хлор-1Н-хинолин-2-он (30 мг, 0,15 ммоль, 1,4 экв.), HOAt (45 мг, 0,3 ммоль, 3 экв.), EDC (63 мг, 0,33 ммоль, 3 экв.), DMAP (5 мг, 0,04 ммоль, 0,4 экв.) и DIPEA (115 мкл, 0,66 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. и оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением на выходе N-(4-хлор-2-гидрокси-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 91) (3,6 мг, 6,8%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=484, UV=98%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,48 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,23 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,78 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,69-3,60 (m, 4H), 3,61-3,52 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,29-3,19 (m, 4H), 2,41-2,33 (m, 4H).
Синтез соединения 92
Figure 00000271
Figure 00000272
Получение метил-2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата.
Синтез проводили в соответствии с процедурой, использованной на стадии 1 в синтезе соединения 87. LCMS: (М+Н)=271, UV=98%.
1Н-ЯМР δH (300 МГц, Хлороформ-d): 8,38 (1Н, d, J=2 Гц), 8,07 (1Н, d, J=2 Гц), 3,90 (3H, s), 3,72-3,55 (4H, m), 3,46 (2H, s), 2,49-2,25 (4H, m)
Figure 00000273
Получение метил-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксилата. К раствору метил-2-хлор-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксилата (300 мг, 1,11 ммоль, 1 экв.) в NMP (1,5 мл) добавляли пирролидин (182 мкл, 2,22 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (579 мкл, 3,33 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 70°С. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(MeOH/NH3-водн. 9/1)) с получением метил-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксилата (225 мг, 67%) в виде желтого масла. LCMS: (М+Н)=306, UV=98%.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,17 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,65 (m, 4H), 3,50-3,39 (m, 4H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,56-2,42 (m, 4H), 2,00-1,87 (m, 4H).
Figure 00000274
Получение 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь метил-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксилата (225 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.) в 1 M LiOH (2 мл, 2 ммоль, 2,7 экв.) нагревали при 90°С в течение 3 ч. Выпаривали при пониженном давлении, получали взвесь в толуоле и выпаривали досуха. LCMS: (М+Н)=292, UV=93%. Неочищенный продукт использовали без очистки на следующей стадии.
Figure 00000275
Получение хлористого 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбонилаи 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида. К раствору 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоновой кислоты (0,74 ммоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) медленно добавляли оксалилдихлорид (375 мкл, 4,44 ммоль, 6 экв.) и две капли DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. К небольшому образцу добавляли МеОН, и LCMS показала полное превращение в сложный эфир метил-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксилат, указывая на полное превращение в хлористый 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбонил. Добавляли аммиак в диоксане (15 мл, 7,4 ммоль, 10 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением на выходе 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (88 мг, 41%). LCMS: (М+Н)=291, UV=90%.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,12 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,32 (s, 2H), 3,84-3,60 (m, 4H), 3,54-3,43 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,51-2,37 (m, 4H), 1,98-1,87 (m, 4H).
Figure 00000276
Получение N-(4-метил-2-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 92). Суспензию 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.), 7-бром-4-метил-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-она (24 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) и карбоната цезия (46 мг, 0,14 ммоль, 1,4 экв.) в смеси трет-бутанол/вода (2 мл/ 2 капли) выпаривали и заполняли аргоном три раза. Добавляли TrixiePhos (6 мг, 0,15 экв.) и ацетат палладия(II) (2 мг, 0,07 экв.) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи, выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением на выходе N-(4-метил-2-оксо-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1 -ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 92) (4,0 мг, 9%). LCMS: (М+Н)=449, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 9,80 (s, 1Н), 8,23-8,03 (m, 2H), 7,78 (s, 1Н), 7,68 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 6,38 (s, 1Н), 3,80-3,63 (m, 4H), 3,54-3,42 (m, 6H), 2,56-2,38 (m, 7H), 2,02-1,84 (m, 4H).
Синтез соединения 93
Figure 00000277
Получение N-(8-метил-6-оксо-5Н-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 93). 5-(Морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (58 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), 6-хлор-4-метил-1Н-1,5-нафтиридин-2-он (24 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) и Cs2CO3 (73 мг, 0,22 ммоль, 1,4 экв.) суспендировали в смеси t-BuOH/ вода (2 мл/ 2 капли). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение двух суток, добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе N-(8-метил-6-оксо-5Н-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 93) (4,6 мг, 6,4%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=449, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,69 (s, 1Н), 10,94 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,62 (s. 1H), 3,75-3,00 (m, 13H), 2,46-2,16 (m, 4H), 1,94-1,73 (m, 4H).
Синтез соединения 94
Figure 00000278
Figure 00000279
Получение N-(2,6-дихлор-3-пиридил)-2-метил-проп-2-енамида. 2,6-Дихлорпиридин-3-амин (1 г, 6,1 ммоль, 1 экв.) растворяли в пиридине (5 мл) и охлаждали до 0° на ледяной бане. Добавляли 2-метилпроп-2-еноил-хлорид (610 мкл, 6,1 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли еще одну порцию 2-метилпроп-2-еноил-хлорида (400 мкл, 4,0 ммоль, 0,74 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (гептан/EtOAc 1/1) с получением на выходе N-(2,6-дихлор-3-пиридил)-2-метил-проп-2-енамида (633 мг, 45%). LCMS: (М+Н)=231, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,83 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,33 (dd, J=8,6, 0,6 Гц, 1H), 5,95 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5,62 (q, J=1,6 Гц, 1H), 2,12 (dd, J=1,6, 0,9 Гц, 3H).
Figure 00000280
Получение 6-хлор-4-метил-1Н-1,5-нафтиридин-2-она. N-(2,6-дихлор-3-пиридил)-2-метил-проп-2-енамид (633 мг, 2,74 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (0,95 мл, 5,48 ммоль, 2 экв.) растворяли в DMF (6 мл). tBut-Phos-Pd(0) (3×60 мг, 0,36 ммоль, 0,13 экв.) делили на три порции и добавляли каждые 2 ч. Колбу заворачивали в оловянную фольгу, и нагревали в течение восьми часов до 110°С, и выливали в воду (100 мл). Осажденный неочищенный продукт собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе 6-хлор-4-метил-1Н-1,5-нафтиридин-2-она (129 мг, 24%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=195, UV=90%
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,70 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,41 (d, J=1,3 Гц, 3Н).
Figure 00000281
Получение 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензоил-хлорида и 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида. К раствору 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (100 мг, 0,294 ммоль, 1 экв.) в DCM (1 мл) добавляли оксалилдихлорид (62 мкл, 0,735 ммоль, 2,5 экв.) и две капли DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Когда весь исходный материал превратился в 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензоил-хлорид, добавляли аммиак в диоксане (5 мл, 2,5 ммоль, 8,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида (50 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=340, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,48 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=2,4 Гц, 2H), 6,81 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,69-3,58 (m, 4H), 3,39-3,27 (m, 4H), 2,87-2,77 (m, 4H), 2,02-1,77 (m, 4H).
Figure 00000282
Получение N-(8-метил-6-оксо-5Н-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 94). Суспензию 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида (62 мг, 0,183 ммоль, 1 экв.), 6-хлор-4-метил-1Н-1,5-нафтиридин-2-она (36 мг, 0,183 ммоль, 1 экв.) и карбоната цезия (59 мг, 0,256 ммоль, 1,4 экв.) в смеси трет-бутанол/вода (2 мл/ 2 капли) выпаривали и заполняли аргоном. Добавляли Brett Phos (15 мг, 0,15 экв.) и ацетат палладия(II) (3 мг, 0,07 экв.) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение трех дней, выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе N-(8-метил-6-оксо-5Н-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 94) (4,5 мг, 5%) в виде желтоватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=498, UV=80%.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 12,27 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,83 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, 1H), 6,91 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,83-3,71 (m, 4H), 3,49-3,36 (m, 4H), 3,11-2,95 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,09-1,96 (m, 4H).
Синтез соединения 95
Figure 00000283
Figure 00000284
Получение 3-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида. К раствору 3-бромпиридин-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (128 мг, 0,74,1,0 экв.), HOAt (151 мг, 1,11 ммоль, 1,5 экв.), EDC (213 мг, 1,11 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (18 мг, 0,15 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (386 мкл, 2,22 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 часа. Воду (75 мл) добавляли к реакционной смеси и осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и EtOAc. Продукт сушили на фильтре с получением на выходе 3-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида (200 мг, 78%) в виде твердого вещества сероватого/розового цвета. LCMS: (М+Н)=358, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1Н), 10,77 (s, 1H). 8,88 (s, 1H), 8,69 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Figure 00000285
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-3-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида (соединения 95). К раствору 3-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида (100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли пирролидин (100 мкл, 1,4 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (146 мкл, 0,84 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-3-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида (соединения 95) (19 мг, 20%). LCMS: (M+H)=349, UV=97%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,27-8,03 (m, 2H), 7,93 (d, J=4,7 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,22 (d, J=4,7 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,30-3,26 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,6 Гц, 3H), 1,95-1,72 (m, 4H).
Синтез соединения 96
Figure 00000286
Figure 00000287
Получение 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (113 мг, 0,93 ммоль, 1,1 экв.), HOAt (127 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (179 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (148 мг, 67%). LCMS: (M+H)=359, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,51 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,44 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Figure 00000288
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 96). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли пирролидин (100 мкл, 1,4 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (146 мкл, 0,84 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 1 ч. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 96) (90 мг, 98%). LCMS: (M+H)=349, UV=100%.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,18 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,66 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,42 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,47-3,37 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,88-1,79 (m, 4H).
Синтез соединения 97
Figure 00000289
Получение 2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 97): смесь 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (36 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.), N,N-диметил-1-пирролидин-2-ил-метанамин-дигидрохлорида (24 мг, 0,12 ммоль, 1,2 экв.) и NaOtBu (35 мг, 0,36 ммоль, 3,6 экв.) в THF (1 мл) вакуумировали и заполняли N2. Добавляли Ruphos (4 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.) и Pd(OAc)2 (2 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.) и реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение ночи в атмосфере N2. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+ (МеОН/NH3-водн. 10/1)) с получением на выходе 2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 97) (20 мг, 49%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=406, UV=96%.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 12,42 (s, 1Н), 10,62 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=7,6, 4,7 Гц, 1H), 6,53 (d, J=1,3 Гц, 1H), 5,00-4,84 (m, 1H), 3,59-3,38 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,19-2,97 (m, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 1H).
Синтез соединения 98
Figure 00000290
Figure 00000291
Получение 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола. Смесь 4-хлор-6-нитро-хинолин-2-ола (200 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.), метанола (1 мл), карбоната цезия (107 мг, 0,434 ммоль, 1,5 экв.) в толуоле (1 мл) вакуумировали и колбу заполняли N2. Добавляли Pd(OAc)2 (8 мг, 0,04 ммоль, 0,06 экв.) и Brett Phos (25 мг, 0,05 ммоль, 0,08 экв.) и смесь перемешивали при 75°С в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1)) с получением на выходе 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола (51 мг, 39%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (M+H)=221,UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,97 (s, 1H), 8,55 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,36 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 7,43 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н).
Figure 00000292
Получение 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ола. Смесь 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола (51 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.), этанола (1,5 мл) и насыщенного раствора хлорида аммония (1,5 мл) нагревали до температуры возврата флегмы. Добавляли железный порошок (39 мг, 0,69 ммоль, 3 экв.). Через один час реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и выпаривали. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc с получением на выходе 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ола (15 мг, 34%). Использовали без очистки в синтезе соединения 98. LCMS: (М+Н)=191.
Figure 00000293
Получение N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 98). К смеси 5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (24 мг, 0,079 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ола (15 мг, 0,079 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли HOAt (1 мг, 0,119 ммоль, 1,5 экв.), EDC (23 мг, 0,119 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (2 мг, 0,016 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (41 мкл, 0,24 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM+(МеОН/NH3-водн. 9/1) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 98) (14 мг, 37%) в виде коричневатого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=476, UV=90%.
1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 11,78 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,34-7,25 (m, 2Н), 7,03 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 5,95 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,23-3,11 (m, 4H), 2,58 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 1,96 (dd, J=6,8, 3,4 Гц, 5Н).
Синтез соединения 99
Figure 00000294
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 99). 5-(Диметилсульфамоил)-2-морфолино-бензойную кислоту (100 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4,7-диметил-хинолин-2-ол (60 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) суспендировали в NMP (1,5 мл). Добавляли HOAt (65 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.), EDC (92 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (8 мг, 0,06 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (166 мкл, 0,96 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 90 мин. Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Осажденное соединение отфильтровывали, промывали водой и EtOAc и сушили на фильтре с получением на выходе (5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 99) (113 мг, 73%) в виде грязно-белого твердого вещества.
LCMS (DMSO): (М+Н)=485, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,90-7,83 (m, 2H), 7,78 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,83-3,68 (m, 4H), 3,24-3,15 (m, 4H), 2,64 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Синтез соединения 100
Figure 00000295
Получение 5-морфолиносульфонил-N-(2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 100). К раствору 5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (54 мг 0,16 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (22 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (25 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (56 мкл, 0,32 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (26 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и выпаривали с получением 66 мг неочищенного продукта. Результаты LC-MS указали, что он состоит, главным образом, из аддукта с HOAt. Добавляли еще один эквивалент HOAt (22 мг, 0,16 ммоль), EDC×HCl (25 мг, 0,16 ммоль), DIPEA (56 мкл, 0,32 ммоль) и 6-амино-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (26 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей DCM : MeOH, 1-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали in vacuo с получением 15 мг чистого 5-морфолиносульфонил-N-(2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 100). MS: масса/заряд (М+Н)+ 485; UV 96% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,95 (1Н, s), 7,83 (1Н, d, J=2,3 Гц), 7,78 (1Н, s), 7,69-7,57 (2H, m), 7,36 (1Н, dd, J=8,4, 2,3 Гц), 6,87 (1Н, d, J=9,0 Гц), 6,77 (1Н, d, J=8,4 Гц), 3,75 (4H, m), 3,52-3,38 (4H, m), 3,10-2,89 (m, 6H), 2,67 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 4H)
Синтез соединения 101
Figure 00000296
Figure 00000297
Получение 4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она. К 2 мл полифосфорной кислоты добавляли 3-метилиндан-1-он (500 мг, 3,42 ммоль, 1 экв.) и перемешивали с использованием механической мешалки в течение 10 минут. Азид натрия (234 мг, 3,59 ммоль, 1,05 экв.) добавляли порциями при перемешивании в течение 20 минут. Смесь нагревали при 50°С при перемешивании в течение ночи. Небольшую порцию ледяной воды добавляли к реакционной смеси и перемешивали до тех пор, пока не растворится вся полифосфорная кислота. Смесь затем выливали на 20 мл смеси вода/лед и рН делали щелочным с использованием 2 Н NaOH. Экстрагировали 2×20 мл EtOAC. Органический слой промывали водой и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей EtOAc-гептан, 0-35% EtOAc. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 313 мг 4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она в виде белого твердого вещества (выход 57%). MS: масса/заряд (М+Н)+ 162
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 7,25-7,07 (m, 2H),) 6,93 (td, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 3,11-2,97 (m, 1H), 2,57 (dd, J=16,0, 5,9 Гц, 1H), 2,22 (dd, J=15,9, 7,1 Гц, 1H), 1,17 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Figure 00000298
Получение 4-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она. 4-Метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (310 мг, 1,92 ммоль, 1 экв.) растворяли в конц. серной кислоте (5 мл). Воду (1,5 мл) медленно добавляли при охлаждении на льду. Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли дымящую азотную кислоту (160 мкл, 3,84 ммоль, 1,05 экв.) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 1 ч, TLC (EtOAc : гептан 1:1) указывала на полное превращение исходного материала. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический экстракт промывали водой и концентрировали при пониженном давлении с получением 370 мг 4-метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она в виде желтого твердого вещества (выход 94%).
1Н ЯМР (300 МГц. DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,03 (dt, J=9,1, 1,3 Гц, 1H), 3,24 (h, J=6,8 Гц, 1H), 2,69 (dd, J=16,2, 6,0 Гц, 1H), 2,34 (dd, J=16,2, 7,0 Гц, 1H), 1,23 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Figure 00000299
Получение 6-амино-4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она. 4-Метил-6-нитро-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (368 мг, 1,78 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 5 мл EtOH и 5 мл насыщенного раствора NH4Cl и нагревали до температуры возврата флегмы. Через 30 минут железный порошок (299 мг, 5,35 ммоль, 3 экв.) добавляли порциями за 10 мин. После нагревания до возврата флегмы в течение еще 2 ч. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и промывали водой и DCM. Слои фильтрата разделяли и органический экстракт промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 265 мг 6-амино-4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она, выход 85%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 6,54 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,43 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,35 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,12 (dd, J=15,8, 7,2 Гц, 1H), 1,12 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Figure 00000300
Получение N-(4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 101). К раствору 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (46 мг 0,16 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (22 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (25 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (56 мкл, 0,32 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (28 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAc и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 17 мг N-(4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида. MS: масса/заряд (М+Н)+=449; 98% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 7,58 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,24-7,14 (m, 2H), 6,80 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,26-3,15 (m, 4H), 3,03 (q, J=6,5 Гц, 1H), 2,57 (dd, J=15,9, 5,7 Гц, 1H), 2,41-2,29 (m, 4H), 2,22 (dd, J=15,9, 7,3 Гц, 1H), 1,92-1,76 (m, 4H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Синтез соединения 102
Figure 00000301
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 102). Соединение получали, следуя такой же процедуре, что и для соединения 101, из 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (48 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она (28 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.). Получали 28 мг 5-(диметилсульфамоил)-N-(4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 102). MS: масса/заряд (М+Н)+=457, 97% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1Н), 10,05 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,53-7,44 (m, 2Н), 6,90-6,79 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 4H), 3,04 (q, J=6,7 Гц, 1H), 2,58 (s, 6Н), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,22 (dd, J=15,9, 7,1 Гц, 1H), 1,96-1,83 (m, 4H), 1,18 (d, J=7,0, 3H).
Синтез соединения 103
Figure 00000302
Figure 00000303
Получение 4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. К 3-метил-бут-2-еноил-хлориду (590 мг, 5,00 ммоль, 1 экв.) в DCM (50 мл) добавляли анилин (0,456 мл, 5,0 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (1,741 мл, 10,0 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивали в течение 2 ч. при r.t. Насыщенный раствор NaHCO3 добавляли для гашения реакции. Органический слой отделяли и промывали нас. раствором NaHCO3 (50 мл) и водой (50 мл × 2). Полученный в результате раствор сушили над MgSO4 и фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Продукт растворяли в DCM (50 мл) и добавляли AlCl3 (1,333 г, 10,0 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч., затем гасили смесью вода/лед. Слои разделяли и органический экстракт дополнительно промывали 50 мл воды. DCM выпаривали при пониженном давлении с получением 977 мг 4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 7,28 (dd, J=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,13 (td, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 6,96 (td, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 2,34 (s, 2H), 1,22 (s, 6H).
Figure 00000304
Получение 4,4-диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-она. 4,4-Диметил-1,3-дигидрохинолин-2-он (976 мг, 5,57 ммоль, 1 экв.) растворяли в конц. серной кислоте (5 мл). Воду (1,5 мл) медленно добавляли при охлаждении на льду. Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли дымящую азотную кислоту (465 мкл, 11,14 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 1 ч., при этом она становилась темно-коричневой. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой промывали водой и выпаривали при пониженном давлении с получением 370 мг 4,4-диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-она в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1Н), 8,16-8,05 (m, 2H), 7,06 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 2,47 (s, 2H), 1,29 (s, 6H).
Figure 00000305
Получение 6-амино-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. 4,4-Диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-он (1200 мг, 5,45 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 15 мл EtOH и 15 мл насыщенного раствора NH4C1 и нагревали до температуры возврата флегмы. Через 30 мин. добавляли железный порошок (913 мг, 16,35 ммоль, 3 экв.). После нагревания до температуры возврата флегмы в течение еще 45 мин. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат экстрагировали два раза DCM. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и выпаривали при пониженном давлении с получением 583 мг 6-амино-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 191.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1Н), 6,60-6,50 (m, 2H), 6,35 (dd, J=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,74 (s, 2H), 2,23 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).
Figure 00000306
Получение N-(4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 103). К раствору 5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (52 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (22 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (25 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (56 мкл, 0,32 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она (31 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAc и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 22 мг N-(4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида. MS: масса/заряд (М+Н)+ 463; 97% чистота.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,74 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,61-3,50 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 3,27-3,15 (m, 4H), 2,40-2,28 (m, 6H), 1,92-1,78 (m, 4H), 1,21 (s, 6H).
Синтез соединения 104
Figure 00000307
N-(4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензамид (соединение 104), Соединение получали, следуя такой же процедуре, что и для соединения 103, из 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (60 мг 0,16 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она (38 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.). Получали 35 мг N-(4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 104). MS: масса/заряд (М+Н)+=471; 97% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 7,62 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,61-7,47 (m, 3H), 6,94-6,76 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 2,34 (s, 2H), 1,98-1,82 (m, 4H), 1,22 (s, 6H).
Синтез соединения 105
Figure 00000308
Получение 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пиразол-1-ил-бензамида (соединения 105). К раствору 5-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-2-пиразол-1-ил-бензойной кислоты (100 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли HOAt (31 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (44 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (80 мкл, 0,46 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метил-хинолин-2-ола (40 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Результаты LC-MS и TLC (DCM : MeOH 10:1) указывали, что у продукта была удалена защитная Fmoc-группа. Неочищенную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 10 мг 5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пиразол-1-ил-бензамида (соединения 105) в виде белого твердого вещества. MS: масса/заряд (М+Н)+ 360; 94,5% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1Н), 9,92 (s, 1H), 8,00-7,86 (m, 2H), 7,66-7,53 (m, 2Н), 7,35 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,71 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,63 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,47-6,35 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 2,34 (s, 3Н).
Синтез соединения 106
Figure 00000309
Figure 00000310
Получение 8-фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. К кротонил-хлориду (590 мг, 5,00 ммоль, 1 экв.) в DCM (50 мл) добавляли 2-фторанилин (483 мкл, 5,0 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (1,741 мл, 10,0 ммоль, 2 экв.), и смесь перемешивали в течение 2 ч. при r.t, и насыщенный раствор NaHCO3 добавляли для гашения реакции. Органический слой отделяли и промывали нас. раствором NaHCO3 (50 мл) и водой (50 мл × 2). Полученный в результате раствор сушили над MgSO4 и фильтрат выпаривали с получением N-(2-фторфенил)-3-метил-бут-2-енамида в виде желто-коричневого твердого вещества. Продукт растворяли в DCM (50 мл) и добавляли AlCl3 (1,333 г, 10,0 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали с использованием смеси DCM/вода. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 949 мг 8-фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 7,18-6,93 (m, 3H), 2,39 (s, 2H), 1,23 (s, 6H).
Figure 00000311
Получение 8-фтор-4,4-диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-она. 8-Фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-он (945 мг, 4,89 ммоль, 1 экв.) растворяли в конц. серной кислоте (5 мл). Воду (1,5 мл) медленно добавляли при охлаждении на льду. Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли дымящую азотную кислоту (408 мкл, 9,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой, сушили над безводным Mg2SO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением 951 мг 8-фтор-4,4-диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-она в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 8,07 (dd, J=10,3, 2,4 Гц, 1H), 8,04-7,95 (m, 1H), 2,52 (s, 2H), 1,30 (s, 6H).
Figure 00000312
Получение 6-амино-8-фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. 8-Фтор-4,4-диметил-6-нитро-1,3-дигидрохинолин-2-он (950 мг, 3,99 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 15 мл EtOH и 15 мл насыщенного раствора NH4Cl и нагревали до температуры возврата флегмы в течение 30 мин. Железный порошок (668 мг, 11,97 ммоль, 3 экв.) добавляли порциями. После нагревания до температуры возврата флегмы в течение еще 45 мин. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат экстрагировали три раза DCM. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 533 мг 6-амино-8-фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 209.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1Н), 6,40-6,32 (m, 1H), 6,25 (dd, J=12,7, 2,2 Гц, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,17 (s, 6H).
Figure 00000313
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(8-фтор-4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 106). К раствору 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (60 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (27 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (38 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (70 мкл, 0,40 ммоль, 1 экв.) с последующим добавлением 6-амино-8-фтор-4,4-диметил-1,3-дигидрохинолин-2-она (41 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 5 мг 5-(диметилсульфамоил)-N-(8-фтор-4,4-диметил-2-оксо-1,3-дигидрохинолин-6-ил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида в виде белого твердого вещества. MS: масса/заряд (М+Н)+ 489; 99% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,67 (dd, J=12,7, 2,1 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,53 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,30-3,35 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 2,39 (s, 2H), 1,95-1,84 (m, 4H), 1,23 (s, 6H).
Синтез соединения 107
Figure 00000314
Figure 00000315
Получение 4,8-диметил-6-нитро-хинолин-2-она. 4,8-Диметил-1H-хинолин-2-он (300 мг, 1,73 ммоль, 1 экв.) растворяли в уксусном ангидриде (5 мл). Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли азотную кислоту (145 мкл, 3,46 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой промывали водой и выпаривали при пониженном давлении с получением 261 мг 4,8-диметил-6-нитро-хинолин-2-она в виде коричневого твердого вещества.
Figure 00000316
Получение 6,6-амино-4,8-диметил-хинолин-2-она. 4,8-Диметил-6-нитро-1Н-хинолин-2-он (260 мг, 1,19 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 15 мл EtOH и 15 мл насыщенного раствора NH4Cl и нагревали до температуры возврата флегмы. Через 30 мин. добавляли железный порошок (200 мг, 3,58 ммоль, 3 экв.). После нагревания до температуры возврата флегмы в течение еще 45 мин. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и промывали водой и DCM. Слои разделяли и органические экстракты промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 152 мг 6-амино-4,8-диметил-хинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 189.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,35 (s, 1Н), 6,75-6,63 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,36-2,28 (m, 6H).
Figure 00000317
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 107). К раствору 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (100 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (45 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (63 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (115 мкл, 0,66 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4,8-диметил-хинолин-2-она (62 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 15 мг 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида в виде белого твердого вещества. MS: масса/заряд (М+Н)+ 496; 94% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,98 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,65-7,47 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,45 (s, 1H), 3,38-3,33 (m, 4H), 2,59 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,99-1,79 (m, 4H).
Синтез соединения 108
Figure 00000318
Figure 00000319
Получение N-(2-метоксифенил)-3-оксо-бутанамида. Раствор метил-3-оксобутаноата (870 мг, 7,5 ммоль, 1,5 экв.) в смеси толуол/пиридин (5 мл/1 мл) осторожно нагревали до температуры возврата флегмы в течение 30 мин. 2-Метоксианилин (615 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) затем добавляли по каплям в реакционную смесь и ее нагревали до температуры возврата флегмы в течение 16 ч. Раствору давали возможность охладиться до 25°С и экстрагировали 2 М NaOH. Водный слой отделяли и делали его слабокислым с использованием конц. HCl. Затем его экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением 1,251 г неочищенного N-(2-метоксифенил)-3-оксо-бутанамида. Продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
Figure 00000320
Получение 8-метокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она. К 5 мл полифосфорной кислоты добавляли N-(2-метоксифенил)-3-оксо-бутанамид (1,035 мг, 5,0 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры небольшую порцию ледяной воды добавляли к реакционной смеси и перемешивали до тех пор, пока не растворится вся полифосфорная кислота. Смесь затем выливали на 20 мл смеси вода/лед и рН делали щелочным с использованием 2 Н NaOH. Ее экстрагировали 2×20 мл EtOAC. Органический слой промывали водой и концентрировали in vacuo с получением 650 мг 8-метокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 6,42 (q, J=1,2 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,41 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Figure 00000321
Получение 8-метокси-4-метил-6-нитро-1Н-хинолин-2-она. 8-Метокси-4-метил-1Н-хинолин-2-он (647 мг, 3,42 ммоль, 1 экв.) растворяли в уксусном ангидриде (5 мл). Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли азотную кислоту (285 мкл, 6,84 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и полученный в результате осадок промывали водой и сушили с получением 412 мг 8-метокси-4-метил-6-нитро-1Н-хинолин-2-она в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,38 (s, 1H), 8,17 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,84 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,59 (d, J=1,4 Гц, 1H), 4,01 (s, 3Н), 2,49 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Figure 00000322
Получение 6-амино-8-метокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она. 8-Метокси-4-метил-6-нитро-1H-хинолин-2-он (410 мг, 1,75 ммоль, 1 экв.) суспендировали в 15 мл EtOH и 15 мл насыщенного раствора NH4Cl и нагревали до температуры возврата флегмы. Спустя 30 мин. добавляли железный порошок (293 мг, 5,25 ммоль, 3 экв.). После нагревания до температуры возврата флегмы в течение еще 2 ч. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и промывали водой и DCM. Слои фильтрата разделяли и органический экстракт промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 152 мг 6-амино-4,8-диметил-хинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 205.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 6,53 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,40 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,31 (d, J=1,3 Гц, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,81 (s, 3Н), 2,29 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Figure 00000323
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 108). К раствору 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (60 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (27 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (38 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (70 мкл, 0,40 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-8-метокси-4-метил-1Н-хинолин-2-она (41 мг, 0,20 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 36 мг 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 108) в виде белого твердого вещества. MS: масса/заряд (М+Н)+ 485; 96% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,61-7,53 (m, 3H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,41-3,34 (m, 4Н), 2,59 (s, 6Н), 2,38 (d, J=1,2 Гц, 3H), 2,01-1,80 (m, 4H).
Синтез соединения 109
Figure 00000324
Figure 00000325
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(трифторметил)бензамида. К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (150 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли HOAt (109 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.), EDC×HCl (128 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (233 мкл, 1,34 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метил-1Н-хинолин-2-ола (117 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Продукт частично осаждали в EtOAC. Его отфильтровывали, промывали смесью вода/EtOAc и сушили с получением 43 мг чистого 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(трифторметил)бензамида. Слои фильтрата разделяли, органический экстракт промывали водой и концентрировали при пониженном давлении с получением еще 147 мг титульного продукта.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1Н), 10,74 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,94-7,72 (m, 3Н), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3H).
Figure 00000326
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-(трифторметил)бензамида (соединения 109). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(трифторметил)бензамида (77 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) в DMSO (2 мл) добавляли DIPEA (105 мкл, 0,60 ммоль, 3 экв.) и пирролидин (28 мг, 0,40 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение трех дней. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 16 мг чистого N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-(трифторметил)бензамида (соединения 109). MS: масса/заряд (М+Н)+ 416, чистота 93,4%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,61-7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,87 (d, J=9,4 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,31-3,16 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 1,98-1,79 (m, 4H).
Синтез соединения 110 и соединения 111
Figure 00000327
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-морфолино-сульфонил-бензамида (соединения 110),
Figure 00000328
2-Фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолиносульфонил-бензамид (0,0502 г, 0,112 ммоль, 1 экв.) растворяют в 1 мл DMSO. Пирролидин-3-ол (0,0113 г, 0,123 ммоль, 1,1 экв.) и DIPEA (44 мкл, 0,336 ммоль, 3 экв.) добавляют к раствору. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч. при 40°С при перемешивании. Растворитель удаляют потоком воздуха в течение ночи. Неочищенный продукт промывают 2 раза метанолом и 2 раза эфиром. Соединение сушат в течение ночи на масляном насосе. Получают на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-5-морфолиносульфонил-бензамид (соединение 110) (38,5 мг, 0,075 ммоль). LCMS: 98% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,63-7,48 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,00 (d, J=3,2 Гц, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,64 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,12 (d, J=10,9 Гц, 1H), 2,85 (q, J=3,9 Гц, 4Н), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,07-1,78 (m, 2H).
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-5-морфолино-сульфонил-бензамида (соединения 111).
Figure 00000329
2-Фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолиносульфонил-бензамид (0,0511 г, 0,112 ммоль, 1 экв.) растворяют в 1 мл DMSO. 3-Метокси-пирролидин (0,0171 г, 0,123 ммоль, 1,1 экв.) и DIPEA (73 мкл, 0,56 ммоль, 5 экв.) добавляют к раствору. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч. при 40°С при перемешивании. Добавляют дополнительный 3-метокси-пирролидин (0,0154 г, 0,112 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (50 мкл, 0,29 ммоль, 2,6 экв.). Реакционную смесь нагревают в течение дополнительных 2 ч. до 40°С при перемешивании. Растворитель удаляют потоком воздуха в течение ночи. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной LCMS. Соответствующие фракции собирают и растворитель удаляют с помощью роторного вакуумного испарителя. Соединение сушат в течение ночи на масляном насосе. Получают на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-5-морфолино-сульфонил-бензамид (соединение 111) (32,4 мг, 0,0615 ммоль). LCMS: 100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,03 (tt, J=4,3, 1,9 Гц, 1H), 3,64 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,56 (dd, J=11,4, 4,5 Гц, 1Н), 3,51-3,36 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,85 (q, J=4,2 Гц, 4Н), 2,40 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 2,15-1,84 (m, 2H).
Синтез соединения 112
Figure 00000330
Figure 00000331
Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата. К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (7 г, 38,46 ммоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (2,84 г, 76,92 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 1 часа. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (5 г) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000332
Получение метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (5 г, 27,17 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (50 мл) добавляли PBr3 (2,19 г, 8,12 ммоль, 0,3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата (4,8 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000333
Получение метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата. К раствору метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата (соединения 3) (4,8 г, 19,51 ммоль, 1 экв.) в сухом EtOH (25 мл) и Н2О (25 мл) добавляли NaCN (1,91 г, 39,02 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (соединения 4 и 4А) (2,3 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000334
Получение метил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата и этил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (соединения 4 и 4А) (2,3 г, 11,917 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (23 мл) при RT добавляли пирролидин (0,847 г, 11,917 ммоль, 1 экв.), DIPEA (4,61 г мг, 35,751 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата и этил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (соединения 5 и 5А) (2,1 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000335
Получение 5-(цианометил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 112). К раствору метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (соединения 5 и 5А) (50 мг, 0,204 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (2 мл) при RT добавляли соединение 6 (35,49 мг, 0,204 ммоль, 1 экв.), 2 М раствор триметилалюминия в толуоле (29,4 мг, 0,408 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : CHCl3 (1:9) (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : CHCl3 (5:95) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензамида (соединения 112) (25 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,47-7,08 (m, 3H), 6,80 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,28-3,19 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,90-1,82 (m, 4H).
Синтез соединения 113
Figure 00000336
Figure 00000337
Получение 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина. К раствору 3-бром-4-фторбензонитрила (10 г, 50 ммоль, 1 экв.) в сухом эфире (400 мл) при -78°С добавляли изопропоксид титана (15,63 мл, 55 ммоль, 1,1 экв.), EtMgBr (36,6 мл, 110 ммоль, 2,2 экв.) по каплям, полученную в результате желтую суспензию подогревали до RT в течение 1 ч. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин. BF3.Et2O (12,34 мл, 100 ммоль, 2 экв.) добавляли к реакционной смеси при RT и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. По завершению реакционную смесь гасили 1 Н HCl (200 мл), а затем подщелачивали 5 Н NaOH. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью combiflash с получением 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина (8 г) в виде коричневой жидкости.
Figure 00000338
Получение 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина. К раствору 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина (8 г, 34,78 ммоль, 1 экв.) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (24 г, 173,9 ммоль, 5 экв.) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (9,67 г, 41,73 ммоль, 1,2 экв.), перемешивали в течение 5 ч. при 80°С. По завершению реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (1:9)) с получением 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина (5,1 г) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000339
Получение метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата. К раствору 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина (3,0 г, 10 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : DMF (DMF (2,5 объема) и МеОН (4 объема)) добавляли TEA (2 г, 20 ммоль, 2 экв.), dppf (0,55 г, 1,0 ммоль, 1 экв.) и подвергали дегазации в течение 15 мин., затем добавляли Pd(OAc)2 (336 мг, 5 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. под давлением СО (100 фунтов/кв. дюйм). По завершению растворитель выпаривали; неочищенный продукт помещали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали, неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (соединения 4) (2,0 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000340
Получение метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (1,0 г, 3,58 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (10 мл) добавляли пирролидин (0,508 г, 7,16 ммоль, 2 экв.), K2CO3 (2,4 г, 17,9 ммоль, 5 экв.) и перемешивали при 50°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (1:9)) с получением метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,1 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000341
Получение 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты. К раствору метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (1,1 г, 3,33 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (20 мл) при RT добавляли LiOH (419 мг, 9,99 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали и остаток помещали в воду и нейтрализовали 1 Н HCl. Образованное твердое вещество фильтровали и промывали эфиром с получением 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (0,7 г) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 7,42 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,47 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 3,25-3,10 (m, 4Н), 2,39 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 1,90 (q, J=4,6, 3,3 Гц, 4Н), 0,84 (q, J=3,8, 3,3 Гц, 2Н), 0,68 (q, J=3,9 Гц, 2Н).
Figure 00000342
Получение N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 113). К раствору 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (200 мг, 0,632 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) добавляли EDC.HCl (241 мг, 1,26 ммоль, 2 экв.), НОАТ (171 мг, 1,26 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (3 экв.), обеспечивали перемешивание при RT в течение 15 мин., затем добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (соединение 7) (132 мг, 0,75 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-5-(1-морфолино-циклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 113) (210 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,32-7,13 (m, 3Н), 6,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,48 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 3,28-3,18 (m, 4Н), 2,53-2,37 (m, 7H), 1,93-1,65 (m, 4Н), 0,86-0,82 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Синтез соединения 114
Figure 00000343
Figure 00000344
Получение метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата. К раствору метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (500 мг, 1,792 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) при RT добавляли N,N-диметил-1-пирролидин-2-ил-метанамин (360,4 мг, 1,792 ммоль, 1 экв.), K2CO3 (741,8 мг, 5,376 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (100 мг) в виде коричневой жидкости.
Figure 00000345
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензойной кислоты. К раствору метил-2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (100 мг, 0,258 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (4 мл) при RT добавляли LiOH (32,47 мг, 0,774 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензойной кислоты в виде Li соли (соединение 3) (100 мг, неочищенный продукт) в виде грязно-белого твердого вещества. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без очистки.
Figure 00000346
Получение 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензамида (соединения 114). К раствору Li соли 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензойной кислоты (100 мг, 0,268 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (46,63 мг, 0,268 ммоль, 1 экв.), HOAt (72,8 мг, 0,536 ммоль, 2 экв.), EDC (102,7 мг, 0,536 ммоль, 2 экв.), DIPEA (207,4 мг, 0,1,608 ммоль, 6 экв.) и перемешивали в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью МеОН : CHCl3 (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : CHCl3 (5:95) с получением 2-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-морфолино-циклопропил)бензамида (соединения 114) (25 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3COOD) δ 8,43 (s, 1H), 8,08-7,78 (m, 2H), 7,78-7,56 (m, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,06-3,89 (m, 4H), 3,72-3,62 (m, 2H), 3,48-3,20 (m, 7H), 2,98 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 1,99-1,84 (m, 4H), 1,24 (dd, J=27,0, 17,0 Гц, 3Н).
Синтез соединения 115
Figure 00000347
Figure 00000348
Получение метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината. К раствору метил-2-хлор-5-фторизоникотината (1 г, 5,29 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли 3-фторпирролидин (0,73 г, 5,29 ммоль, 1 экв.), DIPEA (3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (800 мг) в виде белого твердого вещества.
Figure 00000349
Получение 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты. К метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотинату (800 мг, 3,11 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (1:1) (10 объемах) добавляли LiOH.H2O (391 мг, 9,33 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь нейтрализовали 1 Н HCl и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (700 мг).
Figure 00000350
Получение 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида. К раствору 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (700 мг, 2,73 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (1,04 г, 5,46 ммоль, 2 экв.), НОАТ (742 мг, 5,46 ммоль, 2 экв.), DIEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (570 мг, 3,27 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (5:95)) с получением 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (550 мг).
Figure 00000351
Получение 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 115). К раствору 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (50 мг, 0,125 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (17,5 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dppf (10,20 мг, 0,0125 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (6:94)) с получением 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 115) (20 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,92-3,45 (m, 4H), 2,40 (s, 2H), 1,24 (s, 2H).
Синтез соединения 116
Figure 00000352
Figure 00000353
Получение метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината. К раствору метил-2-хлор-5-фторизоникотината (2 г, 10,58 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли морфолин (1,1 г, 12,69 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (2 г).
Figure 00000354
Получение 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты. К раствору метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (1,5 г, 5,85 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : Н2О (1:1) (10 объемах) добавляли LiOH.Н2О (0,737 г, 17,55 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь разводили водой и подкисляли 1 Н HCl. Осажденное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (1 г) в виде белого твердого вещества.
Figure 00000355
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида. К раствору 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (1 г, 4,13 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (1,57 г, 8,26 ммоль, 2 экв.), HOAt (1,12 мг, 8,26 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (0,862 мг, 4,95 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (650 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000356
Получение 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 116). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (650 мг, 1,625 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (380 мг, 3,25 ммоль, 2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dppf (132 мг, 0,1625 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (6:94)) с получением 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 116) (160 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,66 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,32 (s, 4Н), 2,40 (s, 3H).
Синтез соединения 117
Figure 00000357
Figure 00000358
Получение 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 4-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (118 мг, 0,68 ммоль, 1,1 экв.), HOAt (126 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (180 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду к реакционной смеси, что приводило в результате к выпадению осадка, который отфильтровывали и сушили с получением на выходе 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (100 мг, 45%) в виде пурпурного твердого вещества.
Неочищенный продукт использовали без очистки в синтезе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида.
LCMS: (М+Н)=358, UV=57%
Figure 00000359
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 117). 4-Бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамид (30 мг, 0,084 ммоль, 1 экв.) растворяли в NMP (0,5 мл). Добавляли пирролидин (59 мкл, 0,84 ммоль, 10 экв.) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 часа. Добавляли воду (25 мл). Осажденное соединение осаждали центрифугированием, промывали водой и EtOAC и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (14 мг, 48%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=349, UV=94%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20-8,08 (m, 2H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,64 (d, J=6,1 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,33-3,22 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,97-1,79 (m, 4Н).
Синтез соединения 118
Figure 00000360
Figure 00000361
Получение 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола. Смесь 4-хлор-6-нитро-хинолин-2-ола (200 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) и Cs2CO3 (107 мг, 0,43 ммоль, 1,5 экв.) в МеОН (1 мл) вакуумировали и заполняли N2. Добавляли Pd(OAc)2 (8 мг, 0,04 ммоль, 0,08 экв.) и Brett Phos (25 мг, 0,05 ммоль, 0,06 экв.) и смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Ее выпаривали на целите и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением на выходе (DCM/MeOH) 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола (51 мг, 39%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=221, UV=92%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 8,55 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 8,36 (ddd, J=9,0, 2,8, 1,3 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=9,1, 1,3 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).
Figure 00000362
Получение 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ола.
Суспензию 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола (168 мг, 0,78 ммоль, 1 экв.) и насыщенного раствора NH4Cl (4 мл) в EtOH (4 мл) нагревали до температуры возврата флегмы. Добавляли железный порошок (39 мг, 0,69 ммоль, 3 экв.). Спустя 45 минут нагревания до температуры возврата флегмы смесь охлаждали, и выливали в воду, и экстрагировали EtOAc. Ее сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением на выходе 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ола (74 мг, 51%) в виде твердого вещества бежевого цвета. LCMS: (М+Н)=191, UV=95%.
Figure 00000363
Получение N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 118). К суспензии 4-метокси-6-нитро-хинолин-2-ола (15 мг, 0,079,1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензойную кислоту (24 мг, 0,079 ммоль, 1 экв.), HOAt (16 мг, 0,12 ммоль, 1,5 экв.), EDC (23 мг, 0,12 ммоль, 1,5 экв.) DMAP (2 мг, 0,016 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (41 мкл, 0,24 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 118) (14 мг, 37%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS (М+Н)=476, UV=90% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 11,78 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,03 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,92 (s, 3Н), 3,51 (s, 2H), 3,23-3,11 (m, 4H), 2,58 (s, 9H), 2,35 (s, 3Н), 1,96 (dd, J=6,8, 3,4 Гц, 5Н).
Синтез соединения 119, соединения 120 и соединения 121
Figure 00000364
Figure 00000365
Получение 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (107 мг, 10,62 ммоль, 1 экв.), НОАТ (127 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (179 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (148 мг, 67%) в виде красноватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=358, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,51 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,44 (d, J=1,4 Гц, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3H).
Figure 00000366
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 119). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли пирролидин (100 мкл, 1,4 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (146 мкл, 0,84 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в воду. Осажденное соединение отфильтровывали и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 119) (90 мг, 98%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=349, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1Н), 10,44 (s, 1Н), 8,18 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,66 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,42 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 3,47-3,37 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,88-1,79 (m, 4H).
Figure 00000367
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 120). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 119). Выход: 28 мг, 53%. LCMS (M+H)=379, UV=100% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 8,40 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,20 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,80 (ddt, J=14,6, 7,3, 3,8 Гц, 2Н), 3,64 (td, J=11,3, 3,8 Гц, 2Н), 3,52 (dd, J=11,2, 3,8 Гц, 1H), 3,27 (dt, J=7,8, 3,7 Гц, 2Н), 3,17 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3H), 1,02 (d, J=6,6 Гц, 3H).
Figure 00000368
Получение 2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 121). Смесь 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (36 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.), соли N,N-диметил-1-пирролидин-2-ил-метанамина с соляной кислотой (24 мг, 0,12 ммоль, 1,2 экв.) и трет-бутоксида калия (35 мг, 0,36 ммоль, 3,6 экв.) в THF (1 мл) выпаривали и заполняли N2 три раза. Добавляли Ruphos и ацетат палладия(II). Смесь нагревали в течение ночи при 75°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе 2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 121) (20 мг, 49%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS (M+H)=406, UV=96% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 12,42 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=7,6, 4,7 Гц, 1H), 6,53 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 5,00-4,84 (m, 1H), 3,59-3,38 (m, 1H), 3,30 (s, 3Н), 3,19-2,97 (m, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 1H).
Синтез соединения 122
Figure 00000369
Figure 00000370
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 122). К суспензии (5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-бензойной кислоты) (100 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) и (6-амино-4,7-диметил-хинолин-2-ола) (60 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) в NMP (1,5 мл) добавляли HOAt (65 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.), EDC (92 мг, 0,48 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (8 мг, 0,06 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (166 мкл, 0,96 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 90 мин.
Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Осажденное соединение отфильтровывали, промывали водой и EtOAc. Неочищенный продукт сушили на фильтре с получением на выходе (5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида) (соединения 122) (113 мг, 73%). LCMS: (M+H)=485, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,90-7,83 (m, 2H), 7,78 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,83-3,68 (m, 4H), 3,24-3,15 (m, 4H), 2,64 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Синтез соединения 123 и соединения 124
Figure 00000371
Figure 00000372
Получение 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 4-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (2 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (118 мг, 0,68 ммоль, 1,1 экв.), НОАТ (126 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (180 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования с получением на выходе 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида (100 мг) в виде сероватого твердого вещества. Смесь использовали на следующей стадии.
LCMS: (М+Н)=358, UV=60% 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамид и (М+Н)=414, UV=40% N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамид.
Figure 00000373
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 123). К раствору смеси 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (0,3 мл, 3,4 ммоль, 30 экв.). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 123) (6 мг, 14%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=365, UV=93%.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,51 (s, 1H), 8,39 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,92-7,79 (m, 1H), 7,41 (dd, J=8,9, 1,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=6,0 Гц, 1H), 6,57 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,86-3,72 (m, 4H), 3,32-3,20 (m, 4H), 2,55 (d, J=1,4 Гц, 3Н).
Figure 00000374
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 124). К раствору 4-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,08 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли пирролидин (59 мкл, 0,84 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 1 часа. Добавляли воду и осажденное твердое вещество выделяли с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида (соединения 124) (14 мг, 48%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=349, UV=94%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1Н), 10,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20-8,08 (m, 2H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,64 (d, J=6,1 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,33-3,22 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,97-1,79 (m, 4Н).
Синтез соединения 125, соединения 126 и соединения 127
Figure 00000375
Figure 00000376
Получение 2-бром-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в NMP (1,5 мл) добавляли 6-амино-4,7-диметил-хинолин-2-ол (116 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), НОАТ (126 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (180 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение одного часа. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Неочищенное соединение перемешивали в 3 мл МеОН, фильтровали и сушили с получением на выходе 2-бром-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (105 мг, 46%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=373, UV 86%
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,50 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,22-7,99 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72-7,47 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Figure 00000377
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 125). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,134 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (117 мкл, 1,34 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 125) (32 мг, 73%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=379, UV=98%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,33 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,71 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,39-3,27 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Figure 00000378
Получение 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 126). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 3-фторпирролидин-гидрохлорид (70 мг, 0,56 ммоль, 4 экв.) и DIPEA (97 мкл, 0,56 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 126) (9,2 мг, 17%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=381, UV=94%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,31-8,14 (m, 1H), 7,85-7,74 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,83-6,68 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,42 (d, J=53,6 Гц, 1H), 3,92-3,45 (m, 4H), 2,46-2,37 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,31-1,94 (m, 2H).
Figure 00000379
Получение 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 127). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 3,3-дифторпирролидин-гидрохлорид (96 мг, 0,67 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (233 мкл, 1,4 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 127) (5 мг, 10%). LCMS: (M+H)=399, UV=96%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1Н), 10,02 (s, 1H), 8,36-8,10 (m, 1H), 7,87 (dt, J=7,4, 2,0 Гц, 1H), 7,76 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,93-6,75 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,84 (t, J=13,1 Гц, 2Н), 3,70 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 2,34 (s, 3Н).
Синтез соединения 128, соединения 129, соединения 130 и соединения 131
Figure 00000380
Figure 00000381
Получение 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (3,2 мл, 15 ммоль, 6 экв.). Смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч., а затем добавляли воду. Смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением на выходе 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (290 мг, 50%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=209, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,11 (s, 1H), 8,28 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,96 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 3,72-3,62 (m, 4H), 3,33-3,26 (m, 4H).
Figure 00000382
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 128). К раствору 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (75 мг, 0,36 мг, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (63 мг. 0,36 ммоль, 1 экв.), НОАТ (73 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.), EDC (106 мг, 0,54 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (9 мг, 0,07 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (375 мл, 2,2 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 128) (70 мг, 53%). LCMS: (М+Н)=365, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,32 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,19 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,71-3,57 (m, 4H), 3,31-3,23 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Figure 00000383
Получение N-(2-гидрокси-4-втор-бутил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 129). К раствору 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (36 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-изопропил-хинолин-2-ол (35 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.), НОАТ (35 мг, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), EDC (50 мг, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (4 мг, 0,034 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (177 мкл, 1,04 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-втор-бутил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 129) (29 мг, 43%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=393, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,33 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,29 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,85 (td, J=8,5, 7,9, 2,0 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,74-3,55 (m, 4H), 3,31-3,19 (m, 5H), 1,29 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
Figure 00000384
Получение N-(3-метил-2-оксо-1,4-дигидрохиназолин-6-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 130). К раствору 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) в NMP (1,0 мл) добавляли 6-амино-3-метил-1,4-дигидрохиназолин-2-он (42 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.), НОАТ (50 мг, 0,36 ммоль, 1,5 экв.), EDC (69 мг, 0,36 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (4 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (250 мкл, 1,44 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили с получением на выходе N-(3-метил-2-оксо-1,4-дигидрохиназолин-6-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 130) (56 мг, 64%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=368, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1Н), 9,16 (s, 1H), 8,30 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,53 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,69-3,58 (m, 4H), 3,28-3,21 (m, 4H), 2,86 (s, 3H).
Figure 00000385
Получение N-(1-метил-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-6-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 131). К раствору 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) в NMP (1,0 мл) добавляли 6-амино-1-метил-3,4-дигидрохинолин-2-он (42 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.), НОАТ (50 мг, 0,36 ммоль, 1,5 экв.), EDC (69 мг, 0,36 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (4 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (255 мкл, 1,04 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH). Очищенное соединение перемешивали в гептане, фильтровали и сушили с получением на выходе N-(1-метил-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-6-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 131) (11 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=367, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 8,31 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,65 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 3,71-3,59 (m, 4H), 3,31-3,25 (m, 4H). 3,25 (s, 3Н), 2,86 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,52 (t, 2H).
Синтез соединения 132 и соединения 133
Figure 00000386
Figure 00000387
Получение 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) в 1 мл (NMP) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (108 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.), НОАТ (127 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), EDC (197 мг, 0,93 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (15 мг, 0,12 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (323 мкл, 1,86 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Добавляли воду и осажденное соединение отфильтровывали. Супернатант экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Экстрагированное соединение и соединение, собранное с помощью фильтрования, объединяли и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (185 мг, 83%) в виде пурпурного твердого вещества. LCMS: (М+Н)=358, UV=97%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,51 (dd, J=4,8, 2,0 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3H).
Figure 00000388
Получение 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 132). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 3-фторпирролидин-гидрохлорид (70 мг, 0,56 ммоль, 4 экв.) и DIPEA (97 мкл, 0,56 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 132) (14 мг, 27%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=367, UV=97%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,27-8,17 (m, 1H), 8,13 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,69 (dt, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=8,9, 1,8 Гц, 1H), 6,82-6,65 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,36 (d, J=53,8 Гц, 1H), 3,98-3,45 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,29-1,89 (m, 2H).
Figure 00000389
Получение 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 133). К раствору 2-бром-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 3,3-дифторпирролидин-гидрохлорид (100 мг, 0,69 ммоль, 5 экв.) и DIPEA (122 мкл, 0,69 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) и перекристаллизовывали в МеОН с получением на выходе 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 133) (12 мг, 22%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=385, UV=95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85-7,70 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,88-6,77 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,80 (t, J=13,3 Гц, 2H), 3,64 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,52-2,35 (m, 1H), 2,39 (s, 3H).
Синтез соединения 134 и соединения 135
Figure 00000390
Figure 00000391
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (78 мг, 0,44 ммоль, 1 экв.), HOAT (127 мг, 93 ммоль, 2,1 экв.), EDC (179 мг, 0,93 ммоль, 2,1 экв.), DMAP (19 мг, 0,9 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (229 мкл, 1,3 ммоль, 3 экв.). Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования с получением смеси 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (150 мг). Смесь использовали на следующей стадии. LCMS (М+Н)=382, UV=25% 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида и (М+Н)=482, UV=75% N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида.
Figure 00000392
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 134). К раствору смеси 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли пирролидин (82 мкл, 1,0 ммоль, 10 экв.). Смесь нагревали при 100°С в течение 90 мин. Нагревание прекращали и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и перемешивали в смеси DCM/MeOH, фильтровали и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 134) (26 мг, 63%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=417, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,79 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,60-3,40 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,98-1,74 (m, 4H).
Figure 00000393
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 135). К раствору смеси 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,1 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (87 мкл, 1,0 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 часа и выливали в воду. Осажденное соединение собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 135) (20 мг, 47%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=433, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,49-7,31 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 3,87-3,65 (m, 4H), 2,69-2,54 (m, 4H), 2,47 (s, 3H).
Синтез соединения 136
Figure 00000394
Figure 00000395
Получение 2-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (55 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,6 мл) добавляли 2-бромпиридин-3-карбоновую кислоту (50 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.), НОАТ (40 мг, 0,30 ммоль, 1,1 экв.), EDC (58 мг, 0,30 ммоль, 1,1 экв., DMAP (7 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (140 мкл, 0,81 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе смеси 2-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида (66 мг). Смесь использовали на следующей стадии. LCMS: (М+Н)=372, UV=67% 2-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида и (М+Н)=428, UV=33% N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида.
Figure 00000396
Получение N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 136). К раствору смеси 2-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (67%) и N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбоксамида(33%) (66 мг, ~0,18 ммоль) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (154 мкл, 1,8 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Неочищенное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 136) (9 мг, 13%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=379, UV=98%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,48-8,24 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96-7,78 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,17-6,84 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,87-3,54 (m, 5H), 3,31-3,22 (m, 5H), 2,43 (d, J=1,5 Гц, 3Н), 2,40 (t, J=1,5 Гц, 3Н).
Синтез соединения 137 и соединения 138
Figure 00000397
Figure 00000398
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-хлор-4-метил-пиридин-3-карбоновой кислоты (200 мг, 1,17 ммоль, 1 экв.) добавляли 6-амино-4,7-диметил-хинолин-2-ол (220 мг, 1,17 ммоль, 1 экв.), НОАТ (190 мг, 1,4 ммоль, 1,2 экв.), EDC (270 мг, 1,4 ммоль, 1,2 экв.), DMAP (30 мг, 0,23 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (610 мкл, 3,5 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 2-хлор-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-пиридин-3-карбоксамида (100 мг, 25%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=342, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,36 (dd, J=5,0, 1,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,56-7,38 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,44 (d, J=1,7 Гц, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,37 (d, J=1,7 Гц, 3Н).
Figure 00000399
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 137). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,3 мл) добавляли морфолин (640 мкл, 7,5 ммоль, 50 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 дней. Добавляли воду и осажденное соединение собирали с помощью фильтрования с получением на выходе N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 137) (23 мг, 39%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=393, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,19 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,94 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,75-3,66 (m, 4H), 3,34-3,23 (m, 5H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Figure 00000400
Figure 00000401
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-метил-пиридин-3-карбоксамида. Соединение получали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза 2-хлор-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-пиридин-3-карбоксамида. Выход: 249 мг, 65%. LCMS: (М+Н)=327, UV=82%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,36 (s, 3H).
Figure 00000402
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 138). Соединение получали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 138). Выход: 38 мг, 67%. LCMS: (М+Н)=379, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,34-7,97 (m, 2H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,87 (dd, J=5,0, 0,7 Гц, 1H), 6,49-6,33 (m, 1H), 3,63-3,49 (m, 4Н), 3,30-3,20 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3H), 2,27 (s, 3H).
Синтез соединения 139
Figure 00000403
Figure 00000404
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (166 мг, 0,74,1 экв.) в NMP (1,5 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (129 мг, 0,74 ммоль, 1 экв.), HOAt (120 мг, 0,89 ммоль, 1,2 экв.), EDC (170 мг, 0,89 ммоль, 1,2 экв.), DMAP (18 мг, 0,15 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (385 мкл, 2,22 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали в течение ночи до 70°С. Смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (100 мг, 35%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=482, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,86 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,82 (dd, J=4,5, 1,4 Гц, 1H), 8,76 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 8,69-8,63 (m, 1H), 8,21 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=8,4, 4,5 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,46-2,36 (m, 3Н).
Figure 00000405
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 139). К раствору N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли морфолин (200 мкл, 2,3 ммоль, 23 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 139) (34 г, 79%) в виде белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=433, UV=100%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,72-8,36 (m, 1H), 8,10 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=2,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (d, J=1,3 Гц, 1H), 3,72-3,58 (m, 4H), 3,58-3,45 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Синтез соединения 140
Figure 00000406
Figure 00000407
Получение 5-хлор-2-морфолино-пиридин-3-карбоновой кислоты. К раствору 2,5-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.) в NMP (300 мкл) добавляли морфолин (250 мкл, 2,6 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа. Смесь выливали в воду и делали кислой с использованием 1 М HCl, экстрагировали EtOAc с получением на выходе 5-хлор-2-морфолино-пиридин-3-карбоновой кислоты. Неочищенное соединение содержало NMP и его использовали на следующей стадии без очистки. LCMS: (М+Н)=243, UV=96% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,95 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 3,66 (dd, J=5,5, 3,8 Гц, 4Н), 3,41-3,35 (m, 4H).
Figure 00000408
Получение 5-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 140). К раствору 5-хлор-2-морфолино-пиридин-3-карбоновой кислоты (0,26 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (45 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.), НОАТ (42 мг, 31 ммоль, 1,5 экв.), EDC (60 мг, 0,31 ммоль, 1,5), DMAP (6 мг, 0,05 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (136 мкл, 0,78 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали в течение 1 часа при 70°С. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 5-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 140) (41 мг, 39%) в виде пурпурного твердого вещества. LCMS: (М+Н)=399, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,62 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,71-3,56 (m, 4H), 3,31-3,29 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Синтез соединения 141, соединения 142, соединения 143, соединения 144, соединения 145, соединения 146, соединения 147 и соединения 148
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида. К раствору 2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (400 мг, 2,54 ммоль, 1 экв.) в NMP (4 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (440 мг, 2,54 ммоль, 1 экв.), НОАТ (518 мг, 3,82 ммоль, 1,5 экв.), EDC (730 мг, 3,82 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (62 мг, 0,50 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (2,64 мл, 15,24 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Неочищенный продукт промывали водой и сушили с получением на выходе 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (437 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=314, UV=97%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,54 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,45-2,33 (m, 3H).
Figure 00000412
Получение трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (80 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.) в NMP (1 мл) добавляли трет-бутил-3,4,4а,5,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (236 мг, 1,04 ммоль, 4 экв.) и DIPEA (272 мкл, 1,56 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 4 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141) (65 мг, 50%) в виде коричневого масла. LCMS: (М+Н)=506, UV=88% чистый.
Figure 00000413
Получение 2-(3,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 142). Трифторуксусную кислоту (250 мкл) добавляли к раствору трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (65 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в DCM (0,5 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH/NH3-водн.) с получением на выходе 2-(3,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 142) (15 мг, 23%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=406, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,32 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,26 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,83 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,02 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 6,56 (s, 1Н), 4,36 (td, J=8,8, 3,8 Гц, 1Н), 4,02 (t, J=3,8 Гц, 1H), 3,88 (dt, J=11,2, 2,4 Гц, 1Н), 3,69 (td, J=10,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,54-3,35 (m, 2H), 3,18-2,99 (m, 3H), 2,92 (d, J=12,7 Гц, 1Н), 2,54 (s, 3H).
Figure 00000414
Получение 2-(2,3,4а,5,7,7а-гексагидрофуро[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 143). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 30 мг, 23%. LCMS: (М+Н)=407, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,54 (s, 1Н), 8,28 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,78 (ddd, J=8,1, 5,2, 2,0 Гц, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,43 (s, 1Н), 4,55 (td, J=9,0, 4,0 Гц, 1Н), 4,03 (t, J=3,8 Гц, 1Н), 3,98-3,64 (m, 5H), 3,49 (td, J=11,2, 2,6 Гц, 1Н), 3,43-3,37 (m, 1Н), 3,30-3,21 (m, 1Н), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Figure 00000415
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 144). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 16 мг, 26%. LCMS: (М+Н)=391, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,31-8,14 (m, 2H), 7,76 (ddd, J=6,5, 5,3, 2,1 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,66 (d, J=10,4 Гц, 2H), 3,49 (d, J=10,0 Гц, 2H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,93-1,62 (m, 4H).
Figure 00000416
Получение 2-[3-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 145). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 5 мг, 8% LCMS: (М+Н)=395, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,42 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,36 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (dd, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,15 (dd, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 6,57 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,19-4,04 (m, 1H), 3,93 (dd, J=4,1, 2,3 Гц, 2H), 3,84-3,62 (m, 4H), 3,50-3,33 (m, 4H), 3,26-3,11 (m, 1H), 2,56 (d, J=1,3 Гц, 3Н).
Figure 00000417
Получение 2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 146).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 50 мг, 79%. LCMS: (М+Н)=399, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,32 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,52-3,37 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,14-1,88 (m, 4H).
Figure 00000418
Получение 2-(6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 147). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 11 мг, 17%. LCMS: (М+Н)=401, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,34 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,10 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,86 (dd, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,76 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,01 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,84 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,02 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,81 (t, 2H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3H).
Figure 00000419
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 148).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза трет-бутил-4-[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-2-пиридил]-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-карбоксилата (соединения 141). Выход: 49 мг, 81%. LCMS: (М+Н)=378, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,55 (s, 1H), 8,30 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (ddd, J=13,4, 8,1, 2,1 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,61-3,49 (m, 2H), 3,25-3,13 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Синтез соединения 149
Figure 00000420
Figure 00000421
Получение 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты.
2-Бромпиридин-3-карбоновую кислоту (700 мг, 3,47 ммоль, 1 экв.) смешивали с морфолином (2 мл, 22 ммоль, 6 экв.) и нагревали при 70°С в течение ночи. Смесь выпаривали, добавляли воду и смесь делали слегка кислой, добавляя по каплям 4 М HCl. Реакционную смесь затем экстрагировали 8 раз EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением на выходе 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (649, 90%) в виде бежевого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=209, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,08 (s, 1Н), 8,28 (dd, J=4,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (dd, J=7,5, 4,7 Гц, 1Н), 3,73-3,63 (m, 4H), 3,44-3,20 (m, 4H).
Figure 00000422
Получение N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 149) К раствору 2-морфолинопиридин-3-карбоновой кислоты (82 мг, 0,39 ммоль, 1 экв.) в NMP (0,5 мл) добавляли 6-амино-4-метокси-хинолин-2-ол (75 мг, 0,39 ммоль, 1,5 экв.), НОАТ (80 мг, 0,59 ммоль, 1,5 экв.), EDC (112 мг, 0,59 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (10 мг, 0,08 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (407 мкл, 2,34 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/МеОН/NH3-водн.) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида (соединения 149) (26 мг, 18%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=381, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,35 (s, 1Н), 10,56 (s, 1Н), 8,35 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,32 (dd, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,99 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1Н), 5,90 (s, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,63 (t, J=4,7 Гц, 4H), 3,27 (t, J=4,7 Гц, 4H).
Синтез соединения 150, соединения 151 и соединения 152
Figure 00000423
Figure 00000424
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 150). К раствору 5-йод-2-морфолино-бензойной кислоты (600 мг, 1,8 ммоль, 1 экв.) в DMF (6 мл) добавляли 6-амино-4-метил-хинолин-2-ол (314 мг, 1,8 ммоль, 1 экв.), НОАТ (294 мг, 2,16 ммоль, 1,2 экв.), EDC (414 мг, 2,16 ммоль, 1,2 экв., DMAP (44 мг, 0,36 ммоль, 0,2 экв.) и DIPEA (939 мкл, 5,4 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования. Неочищенный продукт перемешивали в EtOAc, фильтровали и сушили с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 150) (771 мг, 88%) в виде твердого вещества бежевого цвета. LCMS: (М+Н)=490, UV=98% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,93 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,88-7,67 (m, 2H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,68 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,97 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,40 (s, 3Н).
Figure 00000425
Получение N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151).
К раствору N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 150) (50 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (соединения 4) (39 мг, 0,20 ммоль, 2 экв.) в диоксане (2,5 мл) добавляли раствор Na2CO3 (32 мг, 0,30 ммоль, 3 экв.) в воде (0,5 мл). Реакционную смесь продували аргоном и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (Pd(dppf)Cl2) (15 мг, 0,2 ммоль, 0,02 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение одного часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151) (4 мг, 9%) в виде твердого вещества. LCMS: (М+Н)=431, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d+ Метанол-d4) δ 8,73 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,35 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,69-7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,59 (s, 1H), 4,06-3,83 (m, 6H), 3,23-2,97 (m, 6H), 2,52 (s, 4H).
Figure 00000426
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 152).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 30 мг, 33%, в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=459, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1Н), 11,08 (s, 1Н), 8,31 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=8,6, 6,4 Гц, 2Н), 6,44 (s, 1Н), 3,71 (dd, J=5,3, 3,5 Гц, 4H), 3,03 (t, J=4,5 Гц, 4H), 2,41 (d, J=1,1 Гц, 6H), 2,23 (s, 3H).
Синтез соединения 153, соединения 154 и соединения 155
Figure 00000427
Figure 00000428
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 153).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 150). Выход: 233 мг, 87%. LCMS: (M+H)=504, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 7,96 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,18 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,72 (dd, J=5,4, 3,6 Гц, 4Н), 3,02 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,36 (s, 3Н).
Figure 00000429
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида (соединения 154). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 15 мг (16%). LCMS: (M+H)=458, UV=97% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,18 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,87 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81-3,68 (m, 4H), 3,11-2,92 (m, 4H), 2,40 (s, 6H).
Figure 00000430
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 155).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 34 мг, 60%. LCMS: (М+Н)=473, UV=94% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,88-3,54 (m, 4H), 3,21-2,82 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 6H), 2,25 (s, 3H).
Синтез соединения 156 и соединения 157
Figure 00000431
Figure 00000432
Получение N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 156).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 150). Выход: 162 мг, 77%. LCMS: (М+Н)=504, UV=98% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1Н), 10,75 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,91 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,68 (dd, J=5,8, 3,2 Гц, 4Н), 2,97 (dd, J=5,7, 3,5 Гц, 4Н), 2,44 (s, 3Н), 2,40 (d, J=1,1 Гц, 3Н).
Figure 00000433
Получение 5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 157). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 49 мг, 55%. LCMS: (М+Н)=444, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,26-8,13 (m, 2H), 7,93 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,78-7,67 (m, 3Н), 7,28 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=1,9, 0,9 Гц, 1Н), 6,46 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,72 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,31 (s, 2H), 3,00 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 2,45 (s, 3H), 2,42 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Синтез соединения 158, соединения 159, соединения 160 и соединения 161
Figure 00000434
Figure 00000435
Получение N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (соединения 158).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 150). Выход: 164 мг, 32%. LCMS: (М+Н)=520, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,97 (s, 3Н), 3,77 (t, J=4,5 Гц, 4H), 2,98 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 2,38 (d, J=1,1 Гц, 3Н).
Figure 00000436
Получение N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида (соединения 159).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 40 мг, 56%. LCMS: (М+Н)=474, UV=96% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,21 (d, J=0,7 Гц, 1H), 8,18 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,88 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н), 3,87 (s, 3Н), 3,84-3,71 (m, 4H), 3,04-2,92 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н).
Figure 00000437
Получение 5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 160).
Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 70 мг, 73%. LCMS: (М+Н)=460, UV=95% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1Н), 11,53 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,26 (dd, J=1,6, 0,9 Гц, 1H), 8,22 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,76 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,11-6,82 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92-3,67 (m, 4H), 3,12-2,92 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,1 Гц, 4Н).
Figure 00000438
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 161). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 36). Выход: 10 мг, 17%. LCMS: (М+Н)=489, UV=94% чистый.
Синтез соединения 162
Figure 00000439
Figure 00000440
Получение 2-(3-фторпирролидин-1-ил)-5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-8,8а-дигидрохинолин-6-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединения 162). Синтезировали в соответствии с процедурой, используемой для синтеза N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 151). Выход: 26 мг, 26%. LCMS: (М+Н)=433, UV=94% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,64 (s, 1H), 8,51 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,28-8,10 (m, 2H), 7,96 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,73 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=1,9, 0,9 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H) 5,53-5,24 (m, 1H), 3,95-3,46 (m, 4H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,29-1,93 (m, 2H)
Синтез соединения 163
Figure 00000441
Figure 00000442
Получение 5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензойной кислоты. К раствору 5-йод-2-морфолино-бензойной кислоты (200 мг, 0,60 ммоль, 1 экв.) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (234 мг, 1,2 ммоль, 2 экв.) в диоксане (5 мл) добавляли раствор Na2CO3 (254 мг, 2,4 ммоль, 4 экв.) в воде (2 мл). Реакционную смесь продували аргоном и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (Pd(dppf)Cl2) (44 мг, 0,06 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 20 мин. Добавляли воду и смесь делали кислой с использованием 1 М HCl, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе 5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензойной кислоты (82 мг, 50%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=275, UV=100% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 15,95 (s, 1Н), 9,56 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,93 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,84-3,74 (m, 4H), 3,13-3,03 (m, 4H).
Figure 00000443
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 163). К раствору 5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензойной кислоты (40 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) и 6-амино-4,7-диметил-хинолин-2-ола (34 мг, 0,18 ммоль, 1,2 экв.) добавляли НОАТ (31 мг, 0,23 ммоль, 1,5 экв.), EDC (44 мг, 0,23 ммоль, 1,5 экв.), DMAP (4 мг, 0,03 ммоль, 0,2 экв.) и 78 мкл, 0,45 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество собирали с помощью фильтрования и очищали с помощью флэш-хроматографии (DCM/MeOH) с получением на выходе N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида (соединения 163) (13 мг, 20%) в виде желтоватого твердого вещества. LCMS: (М+Н)=445, UV=94% чистый.
1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 9,14 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,90 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,19 (t, J=1,8 Гц, 1H), 8,14 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,83 (dt, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,4, 1,3 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,97-3,74 (m, 4H), 3,24-3,10 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Синтез соединения 164
Figure 00000444
К раствору 2-циано-5-морфолино-пиридин-4-карбоновой кислоты (53 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) в DMF (3 мл) добавляли HOAt (31 мг, 0,23 ммоль), EDC×HCl (44 мг, 0,23 ммоль) и DIPEA (80 мкл, 0,46 ммоль) с последующим добавлением 6-амино-4,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (41 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разводили 20 мл EtOAC и 20 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 5 мг 2-циано-N-(4,7-диметил-2-оксо-1Н-хинолин-6-ил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида (соединения 164) в виде белого твердого вещества. MS: масса/заряд (М+H)+ 404; 99% чистота.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1Н), 10,18 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 4H), 3,34-3,29 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,34 (s, 3Н).
Синтез соединения 165
Figure 00000445
Получение 4-метил-3-оксо-N-фенил-пентанамида (3)
Раствор этил-4-метил-3-оксо-пентаноат (1086 мг, 7,5 ммоль) в смеси толуол/пиридин (5 мл/1 мл) осторожно нагревали до температуры возврата флегмы в течение 30 мин. Анилин (465 мг, 5,0 ммоль) затем добавляли по каплям в вышеуказанную реакционную смесь и ее нагревали до температуры возврата флегмы в течение 16 ч. Раствору давали возможность охладиться до 25°С и экстрагировали 2 М NaOH. Водный слой отделяли и делали его слабокислым с использованием конц. HCl. Затем его экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 1,048 г неочищенного 4-метил-3-оксо-N-фенил-пентанамида. Продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
Получение 4-изопропил-1Н-хинолин-2-она (4)
К 5 мл г полифосфорной кислоты добавляли 4-метил-3-оксо-N-фенил-пентанамид (1026 мг, 5,0 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч.
После охлаждения до r.t. небольшую порцию ледяной воды добавляли к реакционной смеси и перемешивали до тех пор, пока не растворится вся полифосфорная кислота. Смесь затем выливали на 20 мл смеси вода/лед и рН делали щелочным с использованием 2 Н NaOH. Продукт осаждали и его отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 448 мг 4-изопропил-1Н-хинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 188, чистота 99%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 7,89-7,77 (m, 1H), 7,49 (ddd, J=8,3, 7,1, 1,3 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 7,20 (ddd, J=8,3, 7,1, 1,3 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,50-3,43 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
Получение 4-изопропил-6-нитро-1Н-хинолин-2-она (5)
4-Изопропил-1Н-хинолин-2-он (448 мг, 2,39 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (5 мл). Смесь перемешивали на льду в течение 10 мин., затем добавляли азотную кислоту (200 мкл, 4,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали на льду в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили смесью вода/лед (50 мл) и полученный в результате осадок промывали водой и сушили с получением 235 мг 4-изопропил-6-нитро-1Н-хинолин-2-она в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 8,62 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,35 (dd, J=9,1, 2,5 Гц, 1H), 7,48 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,31 (d, J=6,2 Гц, 1H), l,28 (d, J=6,8 Гц, 6H).
Получение 6-амино-4-изопропил-1Н-хинолин-2-она (6)
4-Изопропил-6-нитро-1Н-хинолин-2-он (232 мг, 1,0 ммоль) суспендировали в 15 мл EtOH и 15 мл насыщенного раствора NH4Cl и нагревали до температуры возврата флегмы. Добавляли железный порошок (168 мг, 3,0 ммоль). После нагревания до температуры возврата флегмы в течение еще 45 мин. реакционную смесь охлаждали, фильтровали и промывали водой и DCM. Слои разделяли и органические экстракты промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 161 мг 6-амино-4-изопропил-1H-хинолин-2-она. MS: масса/заряд (М+Н)+ 203, чистота 77,2%
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 7,06 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,95 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,31 (s, 1H), 1,24 (d, J=6,8 Гц, 6H).
Получение 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-изопропил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 165)
К раствору 5-(диметилсульфамоил)-2-пирролидин-1-ил-бензойной кислоты (95 мг 0,32 ммоль, 1 экв.) в DMF (5 мл) добавляли HOAt (44 мг, 0,32 ммоль), EDC×HCl (61 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA (111 мкл, 0,32 ммоль) с последующим добавлением 6-амино-4-этил-1Н-хинолин-2-она (65 мг, 0,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в DMF при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с 12 г силикагеля в системе растворителей DCM-MeOH, 0-10% МеОН. Наиболее чистые фракции объединяли и промывали водой. Органический растворитель затем выпаривали при пониженном давлении с получением 73 мг чистого 5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-изопропил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида (соединения 165).
MS: масса/заряд (М+Н)+ 483 чистота 95%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,24 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 7,65-7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,89 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,47-3,29 (m, 5H), 2,59 (s, 6H), 1,99-1,79 (m, 4H), 1,28 (d, J=6,7 Гц, 6H).
Синтез соединения 166
Figure 00000446
Карбонат натрия (38 мг, 0,36 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к смеси N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (60 мг, 0,12 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (50 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в сосуде объемом 10 мл для использования в микроволновом реакторе и продували аргоном перед добавлением Pd(dppf)Cl2 (9 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Смесь выливали в 30 мл воды и 30 мл DCM и экстрагировали. Слой DCM промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с 4 г силикагеля в смеси DCM : MeOH, градиент 0-10% МеОН, 20CV. После выпаривания растворителя выделяли 8 мг N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида (соединения 166). MS: масса/заряд (М+Н)+ 444, чистота 99%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,38-8,25 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,88-7,78 (m, 2H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,34 (dd, J=8,4, 1,1 Гц, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 3H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,03-2,93 (m, 4H), 2,42 (t, J=1,4 Гц, 3Н).
Синтез соединения 167
Figure 00000447
Карбонат натрия (38 мг, 0,36 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к смеси N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида (60 мг, 0,12 ммоль) и 2-(3-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (50 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в сосуде объемом 10 мл для использования в микроволновом реакторе и продували аргоном перед добавлением Pd(dppf)Cl2 (9 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Смесь разводили DCM и водой и продукт осаждали. Водный слой декантировали и органический слой отфильтровывали. Полученный осадок промывали DCM и водой и сушили с получением 43 мг чистого продукта 5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида (соединения 167). MS: масса/заряд (М+Н)+ 430,06, чистота 99%
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,28-8,17 (m, 1H), 7,95 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,77-7,69 (m, 2Н), 7,40-7,25 (m, 2H), 6,99 (t, J=1,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,82-3,61 (m, 4Н), 3,09-2,92 (m, 4H), 2,46-2,35 (m, 3H).
Синтез соединения 168
Figure 00000448
Figure 00000449
Получение метил-5-ацетил-2-морфолинобензоата (2). К раствору метил-5-ацетил-2-фторбензоата (1) (2 г, 10,2 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (20 мл) при RT добавляли морфолин (1,06 г, 12,24 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (3,95 г, 30,6 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (50:50) с получением метил-5-ацетил-2-морфолинобензоата (2) (2,2 г, 82%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000450
Получение 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3). К раствору метил-5-ацетил-2-морфолинобензоата (2) (2 г, 7,6 ммоль, 1 экв.) в сухом толуоле (20 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (2,64 г, 15,20 ммоль, 2 экв.), триметилалюминий (1,64 г, 22,8 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь гасили раствором хлорида аммония и фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество промывали водой и очищали соединение с помощью обращенно-фазового метода (0,05% муравьиной кислоты в воде: 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле) с получением 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (450 мг, 15%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000451
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-морфолинобензамида (соединения 168). К раствору 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (450 мг, 1,11 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли борогидрид натрия при 0°С и перемешивали при RT в течение 1 часа. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой, фильтровали твердое вещество, промывали водой и сушили с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-морфолинобензамида (соединения 168) (430 мг, 98%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,29 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,82 (d, J=10,5 Гц, 2H), 7,48 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=17,5, 8,6 Гц, 2Н), 6,43 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,74 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,42 (d, J=1,2 Гц, 2H), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
Синтез соединения 169, соединения 170 и соединения 171
Figure 00000452
Figure 00000453
Получение метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2). К раствору 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (3 г, 10,452 ммоль, 1 экв.) в МеОН (30 мл) добавляли концентрированную H2SO4 (0,6 мл) и перемешивали при 70°С в течение 18 ч. По завершению реакции реакционную смесь гасили твердым NaHCO3, и добавляли воду, и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2) (2,3 г, 73%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000454
Получение метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотината (3). К раствору метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2) (1,2 г, 4 ммоль, 1 экв.) в смеси диоксан : Н2О (2:1) (10 объемах) добавляли 2А (1 г, 8 ммоль, 2 экв.) и Na2CO3 (1,27 г, 12 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакции растворитель выпаривали и неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (5:95) с получением метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотината (3) (700 мг, 58%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000455
Получение 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (4). К раствору метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотината (3) (700 мг, 2,317 ммоль, 1 экв.) в смеси метанол : H2O (5:1) (10 объемах) добавляли LiOH (291,6 мг, 6,951 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакции растворитель выпаривали, разводили водой (20 мл), подкисляли с использованием 5% раствора лимонной кислоты и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (4) (360 мг, 54%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000456
Получение N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 169). К раствору 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (4) (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл), добавляли HOAt (94,38 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), EDC (133 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), DIPEA (179,05 мг, 1,38 ммоль, 4 экв.), 6-амино-8-метокси-4-метилхинолин-2-ол (70,7 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду. Фильтровали твердое вещество, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 169) (112 мг, 68%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,65 (d, J=3,9 Гц, 2Н), 8,58 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,86 (s, 3H), 3,70-3,63 (m, 4H), 3,30-3,23 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Figure 00000457
Получение N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 170). К раствору 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (4) (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) добавляли HOAt (94,38 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), EDC (133 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), DIPEA (179,05 мг, 1,38 ммоль, 4 экв.) и 6-амино-7-метокси-4-метилхинолин-2-ол (70,7 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду. Фильтровали твердое вещество, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (4:96) с получением N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 170) (36 мг, 21%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,52 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Figure 00000458
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 171). К раствору 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (соединения 4) (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) добавляли HOAt (94,38 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), EDC (133 мг, 0,69 ммоль, 2 экв.), DIPEA (179,05 мг, 1,38 ммоль, 4 экв.) и 6-амино-4,7-диметилхинолин-2-ол (65,2 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду. Фильтровали твердое вещество, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (4:96) с получением N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 171) (45 мг, 28%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,56 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,18 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,87 (s, 3Н), 3,77-3,67 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (d, J=7,8 Гц, 6Н).
Синтез соединения 172 и соединения 173
Figure 00000459
Figure 00000460
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (2). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фторбензойной кислоты (1) (200 мг, 0,808 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при RT добавляли 1А (140,7 мг, 0,808 ммоль, 1 экв.), HOAt (220 мг, 1,617 ммоль, 2 экв.), EDC.HCl (310,14 мг, 1,617 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (0,59 мл, 417,4 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и полученное в результате твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (2) (190 мг, 58,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000461
Получение (R)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (соединения 172). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (2) (70 мг, 0,173 ммоль, 1 экв.) и (R)-3-фторпирролидин-гидрохлорида (2а) (21,8 мг, 0,173 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли DIPEA (0,1 мл, 89,6 мг, 0,694 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и полученное в результате твердое вещество фильтровали. Неочищенный продукт перетирали в порошок с DCM и н-пентаном с получением (R)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (соединения 172) (42 мг, 51,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,69-7,51 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,64-5,12 (m, 1H), 3,82-3,36 (m, 4H), 2,60 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,33-1,96 (m, 2H).
Figure 00000462
Получение (S)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (соединения 173). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-фтор-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (2) (70 мг, 0,173 ммоль, 1 экв.) и (S)-3-фторпирролидин-гидрохлорида (2b) (21,8 мг, 0,173 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 объемах) добавляли DIPEA (0,1 мл, 89,6 мг, 0,694 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду, полученное в результате твердое вещество фильтровали и сушили. Неочищенный продукт перетирали в порошок с DCM-н-пентаном с получением (S)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)бензамида (соединения 173) (39 мг, 47,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,53-5,26 (m, 1H), 3,85-3,61 (m, 1H), 3,62-3,36 (m, 3H), 2,60 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,32-2,15 (m, 2H).
Синтез соединения 174, соединения 175, соединения 176 и соединения 177
Figure 00000463
Figure 00000464
Получение 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2). К раствору 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (500 мг, 1,742 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (303 мг, 1,742 ммоль, 1,0 экв.), HOAt (473 мг, 3,484 ммоль, 2 экв.), EDC (665 мг, 3,484 ммоль, 2 экв.), DIPEA (898 мг, 6,968 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, а затем фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество промывали водой и сушили с получением 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (550 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000465
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 174). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), фуран-4-бороновой кислоты (175 мг, 0,904 ммоль, 2 экв.), Na2CO3 (144 мг, 1,357 ммоль, 3 экв.) в диоксане (5 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (53 мг, 0,045 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 174) (10 мг, 4%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,60 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,23 (d, J=12,8 Гц, 2H), 8,08 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,84-7,74 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).
Figure 00000466
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(изоксазол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 176). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (300 мг, 0,678 ммоль, 1 экв.), изоксазол-4-бороновой кислоты (154 мг, 1,357 ммоль, 2 экв.), Na2CO3 (215 мг, 2,034 ммоль, 3 экв.) в диоксане (5 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли PdCl2(PPh3)2 (48 мг, 0,067 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(изоксазол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 176) (6 мг, 2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,57 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41-8,27 (m, 2H), 8,26-8,17 (m, 1H), 7,87-7,72 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,67 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,41 (s, 5H).
Figure 00000467
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино никотинамида (соединения 177). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (200 мг, 0,440 ммоль, 1 экв.), 3,5-диметил-изоксазол-4-бороновой кислоты (115 мг, 0,881 ммоль, 2 экв.), Cs2CO3 (430 мг, 1,32 ммоль, 3 экв.) в диоксане (5 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (36 мг, 0,044 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 15 мин. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 177) (90 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 11,11 (s, 1Н), 10,60 (br s, 1H), 8,40 (dt, J=2,2, 10,4 Гц, 3Н), 7,63 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,03-3,84 (m, 4H), 3,42-3,25 (m, 4H), 2,56 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н).
Figure 00000468
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 175). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (100 мг, 0,226 ммоль, 1 экв.), 1-метил-1Н-пиразол-4-илбороновой кислоты (43 мг, 0,339 ммоль, 1,5 экв.), Na2CO3 (72 мг, 0,678 ммоль, 3 экв.) в диоксане (5 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли PdCl2(dppf) (20 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 15 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 175) (30 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (br s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,21 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 4H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
Синтез соединения 178
Figure 00000469
Figure 00000470
Получение 5-бром-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотиновой кислоты (2). К раствору 5-бром-2-фторникотиновой кислоты (1) (500 мг, 2,27 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) добавляли 2-окса-6-азаспиро [3.3] гептан (1А) (326 мг, 2,27 ммоль, 1 экв.), DIPEA (878 мг, 6,81 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и подкисляли 1 Н HCl и фильтровали твердое вещество с получением 5-бром-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотиновой кислоты (2) (400 мг, 82%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000471
Получение 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотинамида (3). К раствору 5-бром-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотиновой кислоты (2) (400 мг, 1,34 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (2А) (233 мг, 1,34 ммоль, 1,0 экв.), HOAt (365 мг, 2,68 ммоль, 2 экв.), EDC (512 мг, 2,68 ммоль, 2 экв.), DIPEA (692 мг, 5,36 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотинамида (3) (350 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества,
Figure 00000472
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотинамида (соединения 178). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотинамида (3) (200 мг, 0,440 ммоль, 1 экв.), фуран-4-бороновой кислоты (171 мг, 0,881 ммоль, 2 экв.), Na2CO3 (187 мг, 1,76 ммоль, 3 экв.) в диоксане (3 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (51 мг, 0,044 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)никотинамида (соединения 178) (69 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,50 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,19-8,10 (m, 2H), 7,94 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,68 (s, 4H), 4,14 (s, 4H), 2,41 (s, 3H).
Синтез соединения 179
Figure 00000473
Figure 00000474
Получение 5-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2). К раствору 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (100 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) добавляли 1А (63,9 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.), HOAt (92,4 мг, 0,68 ммоль, 2 экв.), EDC.HCl (130,3 мг, 0,68 ммоль, 2 экв.), DIPEA (175,4 мг, 1,36 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество промывали пентаном и сушили с получением 5-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (115 мг, 72%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000475
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 179). К раствору 5-бром-N-(2-гидрокси-4,8-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (2) (115 мг, 0,251 ммоль, 1 экв.) в смеси диоксан : H2O (2:1) (10 объемах) добавляли 2А (97,3 мг, 0,502 ммоль, 2 экв.) и Na2CO3 (79,81 мг, 0,753 ммоль, 3 экв.) и смесь подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (28,9 мг, 0,025 ммоль, 0,1 экв.) нагревали при 80°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 179) (50 мг, 45%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,74 (s, 1Н), 10,56 (s, 1H), 8,60 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (d, J=2,4 Гц, 2H), 7,76 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,69 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 3,31-3,27 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Синтез соединения 180
Figure 00000476
Figure 00000477
Получение метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2)
К раствору метил-5-циано-2-фторбензоата (1) (450 мг, 2,51 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) добавляли морфолин (262 мг, 3,01 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (972 мг, 7,53 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, а затем фильтровали соединение с получением метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (700 мг, 99%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000478
Получение 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3). К раствору метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (600 мг, 2,436 ммоль, 1 экв.) в сухом толуоле (10 мл) добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (2А) (423 мг, 2,436 ммоль, 1 экв.), раствор триметилалюминия (526 мг, 7,308 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали неочищенное твердое вещество. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0,1% ацетат аммония в смеси вода : ацетонитрил) с получением 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (200 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000479
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензамида (4). К раствору 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (100 мг, 0,257 ммоль, 1 экв.) в IPA (5 мл) добавляли азид натрия (50 мг, 0,771 ммоль, 3 экв.), ZnBr2 (86 мг, 0,385 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению выпаривали растворитель, остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензамида (4) (30 мг, 27%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000480
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензамида (соединения 180). Раствор N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензамида (4) (30 мг, 0,069 ммоль, 1 экв.) в уксусном ангидриде (2 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 ч. По завершению выпаривали растворитель, остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (7:3) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензамида (соединения 180) (5 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,29-8,21 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06-7,97 (m, 1H), 7,83 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,41-7,24 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Синтез соединения 181 и соединения 182
Figure 00000481
Figure 00000482
Получение метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2). К раствору метил-5-циано-2-фторбензоата (1) (450 мг, 2,51 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) добавляли морфолин (262 мг, 3,01 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (972 мг, 7,53 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и затем фильтровали соединение с получением метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (700 мг, 99%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000483
Получение 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3). К раствору метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (600 мг, 2,436 ммоль, 1 экв.) в сухом толуоле (10 мл) добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (2А) (423 мг, 2,436 ммоль, 1 экв.), раствор триметилалюминия (526 мг, 7,308 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали неочищенное твердое вещество. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0,1% ацетат аммония в смеси вода : ацетонитрил) с получением 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (200 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000484
Получение 3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-морфолинобензойной кислоты (соединения 182). К раствору 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (100 мг, 0,257 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) и воде (2 мл) при RT добавляли NaOH (20 мг, 0,515 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 70°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали и остаток помещали в воду и подкисляли с использованием 1 Н HCl. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением 3-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-илкарбамоил)-4-морфолинобензойной кислоты (соединения 182) (65 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 12,91-12,74 (m, 1H), 11,59 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,41 (s, 3H).
Figure 00000485
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензамида (соединения 181). К раствору 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолинобензамида (3) (100 мг, 0,257 ммоль, 1 экв.) в IPA (5 мл) добавляли азид натрия (50 мг, 0,771 ммоль, 3 экв.), ZnBr2 (86 мг, 0,385 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению выпаривали растворитель, остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензамида (соединения 181) (30 мг, 27%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,58 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 6,43 (s, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,43 (s, 3H).
Синтез соединения 183
Figure 00000486
Figure 00000487
Получение 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (2). К раствору 5-бром-2-фторникотиновой кислоты (1) (1 г, 4,56 ммоль, 1 экв.) и морфолина (1А) (397,8 мг, 4,56 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10 мл) при RT добавляли K2CO3 (1,8 г, 13,69 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению реакционную смесь подкисляли 1 Н HCl и полученное в результате твердое вещество фильтровали с получением 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (600 мг, 45,8%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000488
Получение 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (3). К раствору 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (700 мг, 2,439 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (10 объемах) при RT добавляли 2А (424,3 мг, 2,439 ммоль, 1 экв.), HOAt (663,4 мг, 4,878 ммоль, 2 экв.), EDC (935,1 мг, 4,878 ммоль, 2 экв.), DIPEA (1,258 г, 9,756 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь помещали в воду и полученное в результате твердое вещество фильтровали с получением 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (3) (700 мг, 64%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000489
Получение 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 183). К дегазированному раствору 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (3) (200 мг, 0,45 ммоль, 1 экв.), K4[Fe(CN)6].3H2O (57 мг, 0,13 ммоль, 0,3 экв.) и Na2CO3 (37 мг, 0,45 ммоль, 1 экв.) в DMA (10 объемах) добавляли Pd(OAc)2 (4,56 мг, 0,006 ммоль, 0,015 экв.) и перемешивали при 120°С в течение 48 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные экстракты промывали холодной водой (7 мл), солевым раствором (7 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (20:80) с получением 5-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 183) (40 мг, 22,8%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,60 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,63 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,08 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,83-7,69 (m, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,64-3,62 (m, 4H), 3,56 (d, J=5,0 Гц, 4Н), 2,40 (d, J=1,3 Гц, 3Н).
Синтез соединения 184
Figure 00000490
Figure 00000491
Получение 5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (2). К раствору 5-бром-2-фторникотиновой кислоты (1) (4 г, 18,26 ммоль, 1 экв.) и 3-фторпирролидин-гидрохлорида (1А) (2,3 г, 18,26 ммоль, 1 экв.) в DMSO (40 мл) при RT добавляли K2CO3 (10,08 г, 73,06 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь подкисляли 1 Н HCl и полученное в результате твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (2) (3,5 г, 92%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000492
Получение 5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)никотинамида (соединения 184). К раствору 5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (2) (2,1 г, 7,266 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (21 мл) при RT добавляли 2А (1,26 г, 7,26 ммоль, 1 экв.), HOAt (1,98 г, 14,53 ммоль, 2 экв.), EDC.HCl (2,785 г, 14,53 ммоль, 2 экв.), DIPEA (3,749 г, 29,065 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и полученное в результате твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (4:96) с получением 5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил) никотинамида (соединения 184) (2,2 г, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,10 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44-5,30 (m, 1H), 3,77 (d, J=13,3 Гц, 1H), 3,65-3,51 (m, 3Н), 2,55 (s, 1H), 2,40 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,16 (m, 1H).
Синтез соединения 185, соединения 186 и соединения 187
Figure 00000493
Figure 00000494
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 185). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), N-метил-пиперазина (45 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), NatOBu (130 мг, 1,356 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (20 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (32 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (6:94) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 185) (82 мг, 40%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=2,2, 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,32 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,78-3,66 (m, 4H), 3,16 (br d, J=4,8 Гц, 4H), 3,12-3,03 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Figure 00000495
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2,5-диморфолиноникотинамида (соединения 186). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), морфолина (39 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), NatOBu (130 мг, 1,356 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (20 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (32 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (6:94) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2,5-диморфолиноникотинамида (соединения 186) (55 мг, 27%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,73 (td, J=4,2, 18,0 Гц, 8Н), 3,12 (td, J=4,4, 17,1 Гц, 8Н), 2,41 (s, 3H).
Figure 00000496
Получение 5-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 187). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (100 мг, 0,226 ммоль, 1 экв.), 4-диметиламинопиперидина (29 мг, 0,226 ммоль, 1 экв.), NatOBu (63 мг, 0,66 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (10 мг, 0,0226 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (16 мг, 0,0226 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (6:94) с получением 5-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 187) (10 мг, 9%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,60 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,71 (m, 6H), 3,08 (m, 4H), 2,80-2,62 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,21 (m, 6H), 1,84 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).
Синтез соединения 188
Figure 00000497
Figure 00000498
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2). Суспензию 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (1 г, 3,484 ммоль, 1 экв.), 3,5-диметилизоксазол-4-илбороновой кислоты (975,5 мг, 6,968 ммоль, 2 экв.) и Cs2CO3 (3,39 г, 10,452 ммоль, 3 экв.) в смеси диоксан : H2O (2:1) (10 объемах) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (283,9 мг, 0,348 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (300 мг, 28%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000499
Получение 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 188). К раствору 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (соединения 2) (150 мг, 0,49 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 2А (93 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), HOAt (135 мг, 0,99 ммоль, 2 экв.), EDC (190 мг, 0,99 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (255 мг, 1,98 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 188) (80 мг, 34%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,55 (s, 1Н), 10,07 (s, 1H), 8,35 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,80-3,65 (m, 4H), 3,52-3,36 (m, 4H), 2,44 (s, 3Н), 2,38 (d, J=12,7 Гц, 6H), 2,26 (s, 3H).
Синтез соединения 189, соединения 190 и соединения 191
Figure 00000500
Figure 00000501
Получение 5-(фуран-3-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2). Суспензию 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (1,0 г, 3,49 ммоль, 1 экв.), 2-(фуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1А) (1,36 г, 6,99 ммоль, 2 экв.), Na2CO3 (1,48 г, 13,98 ммоль, 4 экв.) в диоксане (20 мл) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (404 мг, 0,34 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (60 мл), солевым раствором (60 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (500 мг, 51%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000502
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 189). К раствору 5-(фуран-3-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (100 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 6-амино-8-метокси-4-метилхинолин-2-ол (2А) (75 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), HOAt (100 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), EDC (140 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), DIPEA (188 мг, 0,25 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 189) (75 мг, 45%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,63 (br d, J=10,8 Гц, 2Н), 8,61 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,83-7,71 (m, 2Н), 7,59 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=1,5 Гц, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,90 (s, 3Н), 3,73-3,60 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 2,39 (s, 3Н).
Figure 00000503
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 191). К раствору 5-(фуран-3-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (100 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 6-амино-4,7-диметилхинолин-2-ол (2В) (69 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), HOAt (100 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), EDC (140 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), DIPEA (188 мг, 0,25 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 191) (46 мг, 27%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,55 (s, 1Н), 10,09 (s, 1H), 8,62 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,77-3,63 (m, 4H), 3,41-3,33 (m, 4H), 2,39 (d, J=7,8 Гц, 6H).
Figure 00000504
Получение 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 190). К раствору 5-(фуран-3-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (100 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (2 мл) при RT добавляли 6-амино-7-метокси-4-метилхинолин-2-ол (2С) (75 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.), HOAt (100 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), EDC (140 мг, 0,72 ммоль, 2 экв.), DIPEA (188 мг, 0,25 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением 5-(фуран-3-ил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 190) (45 мг, 29%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,52 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,74 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,40 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,08 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,76 (m, 4H), 3,27-3,14 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Синтез соединения 192, соединения 193 и соединения 194
Figure 00000505
Figure 00000506
Получение 5-(азетидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 192). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), азетидина (26 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), NatOBu (130 мг, 1,356 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (20 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (32 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением 5-(азетидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2 морфолиноникотинамида (соединения 192) (2 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,60 (s, 1H), 11,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,87 (t, J=7,3 Гц, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,05 (d, J=4,4 Гц, 4Н), 2,41 (s, 3Н), 2,39-2,30 (m, 2H).
Figure 00000507
Получение (R)-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 193). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), (R)-3-фторпирролидина (57 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), NatOBu (130 мг, 1,356 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (20 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (32 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением (R)-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 193) (3 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,73 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,80 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,43 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,63-5,33 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 3,67-3,56 (m, 1H), 3,53-3,36 (m, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,35-2,18 (m, 2H).
Figure 00000508
Получение (S)-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 194). Суспензию 5-бром-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (1) (200 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), (S)-3-фторпирролидина (57 мг, 0,452 ммоль, 1 экв.), NatOBu (130 мг, 1,356 ммоль, 3 экв.) в 1,4-диоксане (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли Ruphos (20 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.), предкатализатор Ruphos (32 мг, 0,0452 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. в запечатанной пробирке. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной HPLC с получением (S)-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 194) (17 мг) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,73 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=1,8, 8,8 Гц, 1H), 7,43 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,61-5,34 (m, 1H), 3,82-3,70 (m, 4H), 3,67-3,37 (m, 4H), 3,10-2,97 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (m, 2H).
Синтез соединения 195 и соединения 196
Figure 00000509
Figure 00000510
Получение метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2). К раствору 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (1 г, 3,496 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 объемах) добавляли серную кислоту (0,1 мл, каталитическая) при RT и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в раствор бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (3:97) с получением метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2) (1 г, 96%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000511
Получение метил-5-циано-2-морфолиноникотината (3). Суспензию метил-5-бром-2-морфолиноникотината (2) (900 мг, 3,0 ммоль, 1 экв.), K4[Fe(CN)6].3H2O (380 мг, 0,9 ммоль, 0,3 экв.), Na2CO3(318 мг, 3,0 ммоль, 1 экв.) в сухом DMA (10 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли ацетат палладия (30 мг, 0,045 ммоль, 0,015 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (10:90) с получением метил-5-циано-2-морфолиноникотината (3) (700 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000512
Получение метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)никотината (4). К раствору метил-5-циано-2-морфолиноникотината (3) (700 мг, 2,834 ммоль, 1 экв.) в IPA (8 мл) при RT добавляли азид натрия (553 мг, 8,502 ммоль, 3 экв.), ZnBr2 (957 мг, 4,25 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)никотината (4) (750 мг, неочищенный продукт) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000513
Получение метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5А) и метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5В). К раствору метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)никотината (4) (350 мг, 1,206 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (84 мг, 3,620 ммоль, 3 экв.) и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли йодистый метил (255 мг, 1,809 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAC : петролейный эфир (50:50) с получением метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5А) (70 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества и метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5В) (40 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000514
Получение 5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6). К раствору метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5А) (70 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) при RT добавляли раствор LiOH (20 мг, 0,46 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенный продукт подкисляли 1 Н HCl и фильтровали твердое вещество с получением 5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6) (30 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000515
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 195). К раствору 5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6) (30 мг, 0,098 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4,7-диметилхинолин-2-ол (6А) (18 мг, 0,098 ммоль, 1 экв.), HOAt (27 мг, 0,197 ммоль, 2 экв.), EDC (38 мг, 0,19 ммоль, 2 экв.), DIPEA (50 мг, 0,39 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество, промывали пентаном и сушили с получением N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 195) (7 мг, 14%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,57 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,43 (s, 3H), 3,72 (s, 4H), 3,54 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Figure 00000516
Получение 5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6В). К раствору метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотината (5В) (40 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в метаноле (1 мл) при RT добавляли раствор LiOH (12 мг, 0,24 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенный продукт подкисляли 1 Н HCl и фильтровали твердое вещество с получением 5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6В) (30 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000517
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 196). К раствору 5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (6В) (30 мг, 0,098 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4,7-диметилхинолин-2-ол (6А) (18 мг, 0,098 ммоль, 1 экв.), HOAt (27 мг, 0,197 ммоль, 2 экв.), EDC (38 мг, 0,19 ммоль, 2 экв.), DIPEA (50 мг, 0,39 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество, промывали пентаном и сушили с получением N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 196) (3 мг, 8%) в виде желтого твердого вещества.
Синтез соединения 197
Figure 00000518
Figure 00000519
Получение метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (3). К раствору метил-2-хлор-5-фторизоникотината (2) (1 г, 5,29 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли 2А (0,73 г, 5,29 ммоль, 1 экв.), DIPEA (3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (3) (800 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
Figure 00000520
Получение 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (4). К метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотинату (3) (800 мг, 3,11 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (1:1) (10 объемах) добавляли LiOH.Н2О (391 мг, 9,33 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь нейтрализовали 1 Н HCl и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (4) (700 мг, 92%).
Figure 00000521
Получение 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (5). К раствору 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (4) (700 мг, 2,73 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (1,04 г, 5,46 ммоль, 2 экв.), НОАТ (742 мг, 5,46 ммоль, 2 экв.), DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (4А) (570 мг, 3,27 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (5:95)) с получением 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (5) (550 мг, 55%).
Figure 00000522
Получение 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 197). К раствору 2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (5) (50 мг, 0,125 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (17,5 мг, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dppf (10,20 мг, 0,0125 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (6:94)) с получением 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-хинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 197) (20 мг, 41,6%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,92-3,45 (m, 4H), 2,40 (s, 2H), 1,24 (s, 2H).
Figure 00000523
Получение метил-2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (3А). К раствору метил-2-хлор-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (3) (600 мг, 2,32 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (326 мг, 2,79 ммоль, 1,2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dpf (189,4 мг, 0,232 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (6:94)) с получением метил-2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (3А) (270 мг, 46,7%).
Figure 00000524
Получение 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (4А). К раствору метил-2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотината (соединения 3А) (270 мг, 1,08 ммоль, 1 экв.) в смеси THF : Н2О (1: 1) (10 мл) при RT добавляли LiOH (.91 мг, 2,1 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь нейтрализовали 1 Н HCl и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт перетирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (4А) (85 мг, 33,5%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1Н), 8,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,56 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,77-3,58 (m, 2H), 3,51-3,28 (m, 2H), 2,32-2,19 (m, 2H).
Синтез соединения 198
Figure 00000525
Figure 00000526
Получение метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (6). К раствору метил-2-хлор-5-фторизоникотината (2) (2 г, 10,58 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли (2А) (1,1 г, 12,69 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (6) (2 г, 74%).
Figure 00000527
Получение 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (7). К раствору метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (6) (1,5 г, 5,85 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (1:1) (10 объемах) добавляли LiOH.H2O (0,737 г, 17,55 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь разводили водой и подкисляли 1 Н HCl. Осажденное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (7) (1 г, 71%) в виде белого твердого вещества.
Figure 00000528
Получение 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (9). К раствору 2-хлор-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (7) (1 г, 4,13 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (1,57 г, 8,26 ммоль, 2 экв.), НОАТ (1,12 мг, 8,26 ммоль, 2 экв.) и DIPEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (8) (0,862 мг, 4,95 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (9) (650 мг, 40,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000529
Получение 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 198). К раствору 2-хлор-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (9) (650 мг, 1,625 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (380 мг, 3,25 ммоль, 2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dppf (132 мг, 0,1625 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (6:94)) с получением 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 198) (160 мг, 25,3%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,62 (s, 1Н), 10,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,66 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,32 (s, 4Н), 2,40 (s, 3H).
Figure 00000530
Получение метил-2-циано-5-морфолиноизоникотината (6А). К раствору метил-2-хлор-5-морфолиноизоникотината (6) (400 мг, 1,56 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли Zn(CN)2 (365 мг, 3,12 ммоль, 2 экв.) и подвергали дегазации с использованием N2 в течение 15 мин., затем добавляли PdCl2.dppf (127,3 мг, 0,156 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч. под микроволновым излучением. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением метил-2-циано-5-морфолиноизоникотината (6А) (200 мг, 51,9%) в виде белого твердого вещества.
Figure 00000531
Получение 2-циано-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (7А)
К раствору метил-2-циано-5-морфолиноизоникотината (6А)) (180 мг, 0,72 ммоль, 1 экв.) в смеси THF : Н2О (1:1) (10 мл) при RT добавляли LiOH (.61,2 мг, 1,45 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь подкисляли и нейтрализовали 1 Н HCl и экстрагировали смесью МеОН : DCM (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью перетирания в порошок с диэтиловым эфиром с получением 2-циано-5-морфолиноизоникотиновой кислоты (7А) (110 мг, 65,47%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,79 (s, 1Н), 8,52 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 3,70 (t, J=4,6 Гц, 4Н), 3,35-3,25 (m, 4H).
Синтез соединения 199
Figure 00000532
Figure 00000533
Получение 5-(хлорсульфонил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (2). Раствор 2-гидроксиникотиновой кислоты (1) (15 г, 107,91 ммоль, 1 экв.) в ClSO3H (38 мл) нагревали при 160°С в течение 1 часа. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество и сушили с получением 5-(хлорсульфонил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (2) (5 г, 19%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000534
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (3). К раствору 5-(хлорсульфонил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (2) (2,8 г, 11,81 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (20 мл) при 0°С добавляли диметиламин (800 мг, 17,72 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 10°С в течение 6 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и подкисляли 1 Н HCl. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (3) (2 г, 60%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000535
Получение 2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотиновой кислоты (4). Раствор 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-гидроксиникотиновой кислоты (3) (2 г, 8,13 ммоль, 1 экв.) в POCl3 (20 мл) нагревали при 130°С в течение 1 часа. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество и сушили с получением 2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотиновой кислоты (4) (700 мг, 33%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000536
Получение метил-2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотината (5). К раствору 2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотиновой кислоты (4) (700 мг, 2,651 ммоль, 1 экв.) в метаноле (1 мл) добавляли TMS-CHN2 (1,5 экв.) при 0°С и перемешивали в течение 6 ч. По завершению растворитель выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (70:30) с получением метил-2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотината (5) (600 мг, 81%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000537
Получение метил-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотината (6). К раствору метил-2-хлор-5-(N,N-диметилсульфамоил)никотината (5) (250 мг, 0,899 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) при RT добавляли 3-фторпирролидин (170 мг, 1,348 ммоль, 1,5 экв.), DIPEA (348 мг, 2,697 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество и сушили с получением метил-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотината (6) (250 мг, 88%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000538
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (7). К раствору метил-5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотината (6) (300 мг, 0,9063 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли LiOH (76 мг, 1,8126 ммоль, 2 экв.) в воде (1 мл) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду и подкисляли 1 Н HCl. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (7) (300 мг, 99%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000539
Получение 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)никотинамида (соединения 199). К раствору 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (7) (200 мг, 0,630 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (132 мг, 0,7570 ммоль, 1,2 экв.), HOAt (129 мг, 0,946 ммоль, 2 экв.), EDC (180 мг, 0,946 ммоль, 2 экв.), DIPEA (244 мг, 1,892 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, фильтровали твердое вещество и промывали водой. Неочищенное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0,05% муравьиной кислоты в воде: 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле) с получением 5-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)никотинамида (соединения 199) (50 мг, 17%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,51 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 3,93-3,57 (m, 4H), 2,65 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (m, 2H).
Синтез соединения 200
Figure 00000540
Figure 00000541
Получение 5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2). Суспензию 5-бром-2-морфолиноникотиновой кислоты (1) (200 мг, 0,699 ммоль, 1 экв.), 3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (292,18 мг, 1,398 ммоль, 2 экв.) и Cs2CO3 (680,5 мг, 2,094 ммоль, 3 экв.) в смеси диоксан : H2O (2:1) (10 объемах) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(dppf)Cl2 (57,08 мг, 0,069 ммоль, 0,1 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь фильтровали на подушке из целита и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (2) (80 мг, 39%) в виде коричневого твердого вещества.
Figure 00000542
Получение N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 200). К раствору 5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолиноникотиновой кислоты (соединения 2) (70 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) добавляли соединение 2А (45 мг, 0,24 ммоль, 1 экв.), HOAt (65,8 мг, 0,48 ммоль, 2 экв.), EDC.HCl (92,7 мг, 0,48 ммоль, 2 экв.), DIPEA (124,8 мг, 0,96 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 18 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали полученное твердое вещество. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (4:96) с получением N-(2-гидрокси-4,7-диметилхинолин-6-ил)-5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолиноникотинамида (соединения 200) (20 мг, 15%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,73 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,76-3,64 (m, 4H), 3,54 (d, J=4,4 Гц, 4H), 2,40 (s, 3Н), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Синтез соединения 201
Figure 00000543
Получение метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2). К раствору метил-5-циано-2-фторбензоата (2) (450 мг, 2,51 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (5 мл) при RT добавляли морфолин (262 мг, 3,01 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (972 мг, 7,53 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и затем фильтровали соединение с получением метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (700 мг, 99%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000544
Получение метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензоата (3). К раствору метил-5-циано-2-морфолинобензоата (2) (250 мг, 1,016 ммоль, 1 экв.) в IPA (5 мл) при RT добавляли азид натрия (200 мг, 3,048 ммоль, 3 экв.), ZnBr2 (343 мг, 1,524 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. По завершению выпаривали растворитель, остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензоата (3) (150 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества.
Figure 00000545
Получение метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензоата (4). Раствор метил-2-морфолино-5-(1Н-тетразол-5-ил)бензоата (3) (150 мг, 0,52 ммоль, 1 экв.) в уксусном ангидриде (5 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 ч. По завершению выпаривали растворитель, остаток помещали в воду и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (70:30) с получением метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензоата (4) (80 мг, 49%) в виде липкого коричневого твердого вещества.
Figure 00000546
Получение 5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензойной кислоты (5). К раствору метил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензоата (4) (80 мг, 0,198 ммоль, 1 экв.) в метаноле (5 мл) при RT добавляли LiOH (17 мг, 0,396 ммоль, 2 экв.) в воде (1 мл) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и подкисляли 1 Н HCl. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензойной кислоты (5) (70 мг, 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000547
Получение N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензамида (соединения 201). К раствору 5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензойной кислоты (соединения 5) (70 мг, 0,242 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (1 мл) при RT добавляли 6-амино-7-метокси-4-метилхинолин-2-ол (44 мг, 0,217 ммоль, 0,9 экв.), HOAt (66 мг, 0,484 ммоль, 2 экв.), EDC (93 мг, 0,484 ммоль, 2 экв.), DIPEA (124 мг, 0,968 ммоль, 4 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали твердое вещество, промывали водой и сушили с получением N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолинобензамида (соединения 201) (40 мг, 34%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,52 (s, 1Н), 11,07 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,48 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=2,2, 8,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,79 (s, 4H), 3,10 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Синтез соединения 202 и соединения 203
Figure 00000548
Figure 00000549
Получение N4-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,4-дикарбоксамида (соединения 202). К раствору 2-карбонил-5-(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (соединения 5А) (100 мг, 0,425 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) добавляли EDC.HCl (162 мг, 0,85 ммоль, 2 экв.), НОАТ (115 мг, 0,85 ммоль, 2 экв.), DIEA (3 экв.) с последующим добавлением 6-амино-4-метилхинолин-2-ола (6) (88 мг, 0,51 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением N4-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-2,4-дикарбоксамида (соединения 202) (24 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1Н), 10,68 (s, 1H), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,87-7,74 (m, 2Н), 7,30 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,43 (s, 1H), 3,49-3,34 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,98-1,86 (m, 4H).
Figure 00000550
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)-2-(1Н-тетразол-5-ил)изоникотинамида (соединения 203). К раствору 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(пирролидин-1-ил)изоникотинамида (60 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) в смеси IPA : H2O (10 объемах) добавляли NaN3 (3 экв.), ZnBr2 (1 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 20 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенный остаток перетирали в порошок с диэтиловым эфиром и пентаном с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-3-(пирролидин-1-ил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиколинамида (соединения 203) (22 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1Н), 10,74 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,56-7,40 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,26-3,15 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 4H).
Синтез соединения 204
Figure 00000551
Figure 00000552
Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата (2)
К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (1) (7 г, 38,46 ммоль, 1 экв.) в EtOH (5 мл) добавляли NaBH4 (2,84 г, 76,92 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при RT в течение 1 часа. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (2) (5 г, 70%) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000553
Получение метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата (3). К раствору метил-2-фтор-5-(гидроксиметил)бензоата (2) (5 г, 27,17 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (50 мл) добавляли PBr3 (2,19 г, 8,12 ммоль, 0,3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (3×30 мл), солевым раствором (1×30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата (3) (4,8 г, 71%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000554
Получение метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (4 и 4А). К раствору метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата (3) (4,8 г, 19,51 ммоль, 1 экв.) в EtOH (25 мл) и H2O (25 мл) добавляли NaCN (1,91 г, 39,02 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (4 и 4А) (2,3 г, 61%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000555
Получение метил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата и этил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (5 и 5А). К раствору метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (4 и 4А) (2,3 г, 11,917 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (23 мл) при RT добавляли пирролидин (0,847 г, 11,917 ммоль, 1 экв.), DIPEA (4,61 г, 35,75 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (15:85) с получением метил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата и этил-5-(цианометил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (5 и 5А) (2,1 г, 72%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000556
Получение 5-(цианометил)-N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 204). К раствору метил-5-(цианометил)-2-фторбензоата и этил-5-(цианометил)-2-фторбензоата (5 и 5А) (50 мг, 0,204 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (2 мл) при RT добавляли 6 (35,49 мг, 0,204 ммоль, 1 экв.), 2 М раствор триметилалюминия в толуоле (29,4 мг, 0,408 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 48 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали 10% МеОН : CHCl3 (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью МеОН : CHCl3 (5:95) с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолинобензамида (соединения 204) (25 мг, 30%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,56 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,47-7,08 (m, 3Н), 6,80 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,28-3,19 (m, 4H), 2,39 (s, 3Н), 1,90-1,82 (m, 4H).
Синтез соединения 205
Figure 00000557
Figure 00000558
Получение 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина. К раствору 3-бром-4-фторбензонитрила (1) (10 г, 50 ммоль, 1 экв.) в сухом эфире (400 мл) при -78°С добавляли изопропоксид титана (15,63 мл, 55 ммоль, 1,1 экв.), EtMgBr (36,6 мл, 110 ммоль, 2,2 экв.) по каплям, полученную в результате желтую суспензию подогревали до RT в течение 1 ч. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин. BF3.Et2O (12,34 мл, 100 ммоль, 2 экв.) добавляли к реакционной смеси при RT и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. По завершению реакционную смесь гасили 1 Н HCl (200 мл), а затем подщелачивали 5 Н NaOH. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью combiflash с получением 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина (2) (8 г, 72%) в виде коричневой жидкости.
Figure 00000559
Получение 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина (3). К раствору 1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропанамина (2) (8 г, 34,78 ммоль, 1 экв.) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (24 г, 173,9 ммоль, 5 экв.) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (9,67 г, 41,73 ммоль, 1,2 экв.), перемешивали в течение 5 ч. при 80°С. По завершению реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (1:9)) с получением 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина (3) (5,1 г, 53%) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000560
Получение метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (4). К раствору 4-(1-(3-бром-4-фторфенил)циклопропил)морфолина (3) (3,0 г, 10 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : DMF (DMF (2,5 объема) и МеОН (4 объема)) добавляли TEA (2 г, 20 ммоль, 2 экв,), dppf(0,55 г, 1,0 ммоль, 1 экв.) и подвергали дегазации в течение 15 мин., затем добавляли Pd(OAc)2 (336 мг, 5 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. под давлением СО (100 фунтов/кв. дюйм). По завершению растворитель выпаривали; неочищенный продукт помещали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали, неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (15:85)) с получением метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (4) (2,0 г, 98,7%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000561
Получение метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (5). К раствору метил-2-фтор-5-(1-морфолиноциклопропил)бензоата (4) (1,0 г, 3,58 ммоль, 1 экв.) в сухом DMSO (10 мл) добавляли пирролидин (0,508 г, 7,16 ммоль, 2 экв.), K2CO3 (2,4 г, 17,9 ммоль, 5 экв.) и перемешивали при 50°С в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь EtOAc : гексан (1:9)) с получением метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (5) (1,1 г, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000562
Получение 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (6). К раствору метил-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (5) (1,1 г, 3,33 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (20 мл) при RT добавляли LiOH (419 мг, 9,99 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и нейтрализовали 1 Н HCl. Образованное твердое вещество фильтровали и промывали эфиром с получением 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (6) (0,7 г, 70%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 7,42 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,47 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 3,25-3,10 (m, 4H), 2,39 (t, J=4,4 Гц, 4Н), 1,90 (q, J=4,6, 3,3 Гц, 4Н), 0,84 (q, J=3,8, 3,3 Гц, 2Н), 0,68 (q, J=3,9 Гц, 2Н).
Figure 00000563
Получение N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 205). К раствору 5-(1-морфолиноциклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты (6) (200 мг, 0,632 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (5 мл) добавляли EDC.HCl (241 мг, 1,26 ммоль, 2 экв.), НОАТ (171 мг, 1,26 ммоль, 2 экв.) и DIEA (3 экв.) обеспечивали перемешивание при RT в течение 15 ми., затем добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (соединение 7) (132 мг, 0,75 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и осажденное твердое вещество фильтровали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния с размером зерен 100-200 меш, смесь МеОН : DCM (4:96)) с получением N-(4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-5-(1-морфолино-циклопропил)-2-(пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 205) (210 мг, 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,32-7,13 (m, 3H), 6,76 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,48 (t, J=4,4 Гц, 4H), 3,28-3,18 (m, 4H), 2,53-2,37 (m, 7H), 1,93-1,65 (m, 4H), 0,86-0,82 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Синтез соединения 206
Figure 00000564
Figure 00000565
Получение метил-5-ацетил-2-фторбензоата (2). К раствору 1-(3-бром-4-фторфенил)этанона (1) (2 г, 9,24 ммоль, 1 экв.) в сухом МеОН (25 мл) и сухом DMF (45 мл) в автоклаве добавляли dppf (256 мг, 0,462 ммоль, 0,05 экв.), ацетат палладия (58 мг, 0,258 ммоль, 0,028 экв.) и триэтиламин (1,86 г, 18,48 ммоль, 2,0 экв.) и перемешивали при давлении 80 фунтов/кв. дюйм газа СО и 80°С в течение 24 ч. По завершению растворитель выпаривали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием (SiO2) путем элюирования смесью EtOAc : петролейный эфир (6:94) с получением 5-ацетил-2-фторбензоата (2) (1,2 г, 66%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000566
Получение метил-5-ацетил-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензоата (3). К раствору метил-5-ацетил-2-фторбензоата (2) (1 г, 2,55 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (20 мл) при RT добавляли 2-(пирролидин-2-ил)пиридин (452 мг, 3,06 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (986 мг, 7,65 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : петролейный эфир (50:50) с получением метил-5-ацетил-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензоата (3) (300 мг, 36%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000567
Получение 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (4). К раствору метил-5-ацетил-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензоата (3) (300 мг, 0,925 ммоль, 1 экв.) в сухом толуоле (20 мл) при RT добавляли 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (323 мг, 1,851 ммоль, 2 экв.), триметилалюминий (200 мг, 2,77 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. По завершению реакционную смесь выливали в раствор хлорида аммония и фильтровали твердое вещество. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси DCM : МеОН (90:10) с получением 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (4) (100 мг, 23%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Figure 00000568
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 206). К раствору 5-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (4) (100 мг, 0,214 ммоль, 1 экв.) в метаноле (10 мл) добавляли борогидрид натрия (16 мг, 0,428 ммоль, 2 экв.) при 0°С и перемешивали при RT в течение 1 часа. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой, а затем фильтровали твердое вещество. Твердое вещество промывали водой, пентаном и сушили с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-(1-гидроксиэтил)-2-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)бензамида (соединения 206) (60 мг, 60%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,58 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,50 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,49 (dd, J=4,9, 2,2 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,27-7,12 (m, 2H), 6,91 (dd, J=8,5, 4,2 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,00 (d, J=4,2 Гц, 2H), 4,70-4,51 (m, 1H), 3,76-3,63 (m, 1H), 3,23-3,07 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,07-1,77 (m, 4H), 1,27 (d, J=6,4 Гц, 3H).
Синтез соединения 207 и соединения 208
Figure 00000569
Figure 00000570
Получение 2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 207). К раствору 2-циано-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (100 мг, 0,257 ммоль, 1 экв.) в сухом THF добавляли MeMgBr (3 M в THF) (0,25 мл, 0,771 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали, неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : гексан (15:85) с получением 2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 207) (30 мг, 30%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,60 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,68 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,27 (t, J=4,6 Гц, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Figure 00000571
Получение N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 208). К 2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-5-морфолиноизоникотинамиду (соединению 207) (200 мг, 0,492 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10 объемах) добавляли NaBH4 (37,4 мг, 0,985 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-5-морфолиноизоникотинамида (соединения 208) (90 мг, 45%).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 11,59 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,42 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,38 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,82-4,65 (m, 1H), 3,68 (t, J=4,5 Гц, 4Н), 3,09-2,94 (m, 4H), 2,39 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 1,36 (d, J=6,5 Гц, 3Н).
Синтез соединения 209 и соединения 210
Figure 00000572
Figure 00000573
Получение 2-ацетил-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил-изоникотинамида (соединения 209). К раствору 2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (300 мг, 0,769 ммоль, 1 экв.) в сухом THF добавляли MeMgBr (3 М) (0,769 мл, 2,307 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению растворитель выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 2-ацетил-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил-изоникотинамида (соединения 209) (200 мг, 63,89%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1Н), 10,74 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,84 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,67-5,15 (m, 1H), 3,89-3,40 (m, 4H), 2,54 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,48 (s, 3Н), 2,38 (m, 2H).
Figure 00000574
Получение 5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиэтил)изоникотинамида (соединения 210). К раствору 2-ацетил-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил-изоникотинамида (соединения 209) (160 мг, 0,392 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10 объемах) при 0°С добавляли NaBH4 (29,8 мг, 0,784 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при RT в течение 2 ч. По завершению растворитель выпаривали, остаток помещали в воду и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиэтил)изоникотинамида (соединения 210) (30 мг, 18,75%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1Н), 10,67 (s, 1H), 8,11 (d, J=5,2 Гц, 2H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,38-7,25 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,32-5,17 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,80-3,66 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,55-3,37 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32-2,10 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 3H).
Синтез соединения 211, соединения 212 и соединения 213
Figure 00000575
Figure 00000576
Получение метил-2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотината (2). К раствору метил-2-хлор-5-фторизоникотината (1) (2 г, 10,58 ммоль, 1 экв.) в DMSO добавляли 1А (2,12 г, 10,58 ммоль, 1 экв.), DIEA (5,51 мл, 31,74 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc : гексан (15:85) с получением метил-2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотината (2) (1,5 г, 47,61%) в виде бледно-желтой жидкости.
Figure 00000577
Получение 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (3). К раствору метил-2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотината (соединения 2) (1,1 г, 3,70 ммоль, 1 экв.) в смеси МеОН : H2O (1:1) (10 объемах) добавляли LiOH.H2O (380 мг, 10,10 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению растворитель выпаривали с получением 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (3) в форме Li соли (1 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000578
Получение 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (4). К раствору 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты (3) в форме Li соли (1 г, 3,53 ммоль, 1 экв.) в DMF добавляли EDC.HCl (1,3 г, 7,06 ммоль, 2 экв.), НОАТ (961 мг, 7,03 ммоль, 2 экв.), и DIEA (1,89 мл, 10,59 ммоль, 3 экв.), и 6-амино-4-метилхинолин-2-ол (3А) (610 мг, 3,53 ммоль, 1 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (5:95) с получением 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (4) (350 мг, 23,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Figure 00000579
Получение 2-циано-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 211). Суспензию 2-хлор-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (4) (350 мг, 0,79 ммоль, 1 экв.), Zn(CN)2 (111,9 мг, 0,95 ммоль, 1,2 экв.) в DMF (10 объемах) подвергали дегазации в течение 10 мин. Затем добавляли PdCl2.dppf (195 мг, 0,23 ммоль, 0,3 экв.) перемешивали при 150°С в течение 1 ч. в микроволновом реакторе. По завершению реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали смесью МеОН : DCM (1:9) (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали ледяной водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН : DCM (8:92) с получением 2-циано-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 211) (230 мг, 67%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1Н), 10,70 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,49-4,11 (m, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,29-3,18 (m, 1H), 2,39 (d, J=1,3 Гц, 3Н), 2,39-2,16 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,07-1,75 (m, 4H).
Figure 00000580
Получение 2-ацетил-5-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 212). К раствору 2-циано-5-(2-((диметиламино)метилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 211) (225 мг, 0,511 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (10 объемах) при 0°С добавляли MeMgBr (0,85 мл, 2,55 ммоль, 5 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью combiflash с использованием смеси МеОН : DCM (8:92) с получением 2-ацетил-5-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 212) (140 мг, 53,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 2Н), 2,55 (s, 3H), 2,39 (d, J=1,3 Гц, 3H), 2,19 (s, 6H), 2,04-1,80 (m, 4H).
Figure 00000581
Получение 5-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)-2-(1-гидроксиэтил)изоникотинамида (соединения 213). К раствору 2-ацетил-5-(2-((диметиламино)метил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метилхинолин-6-ил)изоникотинамида (соединения 212) (100 мг, 0,223 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10 объемах) при 0°С добавляли NaBH4 (26,17 мг, 0,671 ммоль, 3 экв.) и перемешивали при RT в течение 16 ч. По завершению реакцию гасили раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью combiflash с использованием смеси МеОН : DCM (8:92) с получением N-(2-гидрокси4-метилхинолин-6-ил)-6-(1-гидроксиметил)-3-(пирролидин-1-ил)пиколинамида (соединения 213) (40 мг, 40%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,59 (s, 1H), 10,87 (d, J=11,8 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,36-7,19 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,23 (dd, J=9,5, 4,8 Гц, 1H), 4,69 (q, J=6,1 Гц, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,57-3,37 (m, 2H), 3,11 (s, 1H), 2,46-2,25 (m, 4H), 2,12 (s, 7H), 1,84 (m, 3H), 1,47-1,31 (m, 4H).
Дополнительные соединения получают в соответствии с общими процедурами, описанными ниже.
Общая процедура 1 (ацилирование)
1,2 мкмоль структурного блока с группой кислоты (ВВ1) и 1,2 мкмоль структурного блока с аминогруппой (ВВ2) растворяли в 6 мкл 200 мМ HOAt в сухом DMF в планшете Eppendorf Twin.Tec. Добавляли 6 мкл раствора, который представляет собой 200 мМ EDC, и добавляли 400 мМ DIPEA в сухом DMF, и смесь встряхивали при RT в течение ночи. Смесь переносили на фильтровальный планшет для очистки. 100 мкл сухого THF добавляли в лунку, смывали и переносили на фильтровальный планшет. Выпаривали и анализировали с помощью CLND.
Общая процедура 2 (нуклеофильное ароматическое замещение)
2,4 мкмоль структурного блока с электрофильной группой NAS (ВВ1) и 2,4 мкмоль амина (ВВ2) растворяли в 48 мкл сухого DMSO в планшете Eppendorf Twin.Tec. Добавляли 9,6 мкмоль Cs2CO3 и смесь встряхивали при 80°С и затем при 100°С в течение 4 ч., охлаждали и осаждали центрифугированием. Добавляли 100 мкл сухого THF в лунку, и осаждали центрифугированием, и собирали супернатант. Осадок промывали 100 мкл THF, осаждали центрифугированием и собирали супернатант. Объединенные супернатанты концентрировали и анализировали с помощью CLND.
Общая процедура 3 (восстановительное аминирование)
2,4 мкмоль амина (ВВ2) растворяли в планшете Eppendorf Twin.Tec в 24 мкл 300 мМ раствора альдегида (ВВ1) в сухом THF. 6,0 мкмоль цианоборогидрида SiliaBond помещали в фильтровальный планшет и добавляли вышеупомянутый раствор. Планшет Twin.Tec промывали 12 мкл 300 мМ уксусной кислоты в сухом THF и раствор переносили на фильтровальный планшет. Встряхивали при RT в течение ночи, затем в лунку добавляли 100 мкл THF. Отжимали и собирали реакционную смесь, и промывали 100 мкл ацетонитрила, и выпаривали объединенные растворители.
В следующей таблице раскрыты дополнительные соединения, исходные материалы для них, их MS-характеристики, а также общая процедура, которую использовали для их получения. Числа 1, 2 и 3 в последнем столбце в таблице относятся к общим процедурам 1, 2 или 3, соответственно.
Figure 00000582
Figure 00000583
Figure 00000584
Figure 00000585
Figure 00000586
Figure 00000587
Figure 00000588
Figure 00000589
Figure 00000590
Figure 00000591
Figure 00000592
Figure 00000593
Figure 00000594
Figure 00000595
Figure 00000596
Figure 00000597
Figure 00000598
Figure 00000599
Figure 00000600
Figure 00000601
Figure 00000602
Figure 00000603
Figure 00000604
Figure 00000605
Figure 00000606
Figure 00000607
Figure 00000608
Figure 00000609
Figure 00000610
Figure 00000611
Figure 00000612
Figure 00000613
Figure 00000614
Figure 00000615
Figure 00000616
Figure 00000617
Figure 00000618
Figure 00000619
Figure 00000620
Figure 00000621
Figure 00000622
Figure 00000623
Figure 00000624
Figure 00000625
Figure 00000626
Figure 00000627
Figure 00000628
Figure 00000629
Figure 00000630
Figure 00000631
* сравнительное соединение
Биологическая оценка
Соединение подвергали биологической оценке посредством определения полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) с помощью анализа FRET. IC50 представляет собой меру эффективности вещества в ингибировании конкретной биологической или биохимической функции.
В случае определений IC50 кривые зависимости "доза-эффект" получали с использованием максимальных концентраций, составляющих 50 мкМ соединения в 12,5% DMSO с последующими 10-кратными разведениями в 12,5% DMSO. Состав реакционного буфера представлял собой 50 мМ HEPES, рН 7,5; 100 мМ NaCl, 0,05% CHAPS.
Реакцию проводили в конечном объеме 25 мкл. Белок BRD4 (16,5 мкл) добавляли в лунки 384-луночных белых планшетов Optiplates (Perkin Elmer) (конечная концентрация 50 нМ) и 1 мкл разведенного соединения или контроля DMSO. Время инкубирования составляло 30 минут при комнатной температуре. На следующей стадии 2,5 мкл конъюгата биотин-пептид H4KAc4 (Millipore 13-379) добавляли в лунки (конечная концентрация составляла 12,5 нМ) и планшеты инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Детектирование осуществляли путем добавления 5 мкл смеси mAb GST-XL665 (Cisbio 61GSTXLB) (конечная концентрация 10 нМ) и стрептавидин-криптата (Cisbio 610SAKLB) (конечная концентрация 2,4 нМ) в реакционный буфер с 0,4 М KF и 0,05% BSA). Планшеты инкубировали в течение одного часа до считывания на ридере Envision (Perkin Elmer).
Данные анализировали с использованием GraphPad Prism и данные IC50 получали с помощью подбора кривой методом нелинейной регрессии с использованием значения log(ингибитор) в сравнении с ответом (переменный наклон).
Все соединения считались активными, хотя и классифицировались (в соответствии с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC50) с помощью анализа FRET) следующим образом.
Figure 00000632
Перечень классификации
Figure 00000633
Figure 00000634
Figure 00000635
Figure 00000636
Figure 00000637
Figure 00000638
Figure 00000639
Figure 00000640
Figure 00000641
Figure 00000642
Figure 00000643
Дополнительный перечень классификации
Figure 00000644
Figure 00000645
Figure 00000646
Figure 00000647
Figure 00000648
Figure 00000649
Как можно увидеть из вышеприведенной таблицы, соединения, как оказывается, проявляют полезную активность.
Соединения анализировали в отношении аффинности связывания с помощью анализа FRET или анализа Bromoscan и в отношении эффективности в клетках с помощью либо анализа жизнеспособности клеток, либо анализа ингибирования высвобождения цитокинов, и анализы описаны в данном документе, и результаты представлены в таблице ниже.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, раскрытые в данном документе, проявляют ингибирование FRET ≤ 10 мкМ, например от 1 мкМ до 10 мкМ; как, например, ≤ 1 мкМ, например, от 0,5 мкМ до 1 мкМ; как например, ≤ 0,5 мкМ, например от 0,2 мкМ до 0,5 мкМ; как, например, ≤ 0,2 мкМ.
Анализы Bromoscan обеспечивались компанией DiscoveRx Corporation. Соответствующие анализы имели названия BRD4(1) для первого бромодомена BRD4 и BRD4(2) для второго бромодомена BRD4. Дополнительные анализы Bromoscan, охватывающие другие бромодомены, можно использовать для определения профиля селективности у соединения, представляющего интерес. Для проведения анализа Bromoscan штамм фага Т7, который демонстрирует соответствующий бромодомен, выращивали параллельно в 24-луночных блоках в хозяине Е. coli, происходящем из штамма BL21. Е. coli выращивали до лог-фазы и инфицировали фагом Т7 из замороженного исходного раствора (множественность заражения = 0,4) и инкубировали со встряхиванием при 32°С до лизиса (90-150 минут). Лизаты центрифугировали (5000 × g) и фильтровали (0,2 мкм) для удаления клеточного дебриса. Покрытые стрептавидином магнитные гранулы обрабатывали биотинилированной малой молекулой или ацетилированными пептидными лигандами в течение 30 минут при комнатной температуре с получением аффинных смол для анализов бромодоменов. Гранулы с лигандом блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce), 1% BSA (бычий сывороточный альбумин), 0,05% Tween 20, 1 мМ DTT (дитиотреитол)) для удаления несвязанного лиганда и для снижения неспецифического связывания фага. Реакции связывания собирали путем объединения бромодоменов, аффинных гранул с лигандами и исследуемых соединений в 1× буфере для связывания (17% SeaBlock, 0,33 × PBS, 0,04% Tween 20, 0,02% BSA, 0,004% азида натрия, 7,4 мМ DTT). Исследуемые соединения готовили в виде 1000Х исходных растворов в 100% DMSO и впоследствии разводили 1:10 в моноэтиленгликоле (MEG) с получением исходных растворов с концентрацией, которая 100-кратно превышает используемую для скрининга концентрацию (полученный в результате исходный раствор представляет собой 10% DMSO/90% MEG). Соединения затем разводили непосредственно при анализе таким образом, чтобы конечные концентрации DMSO и MEG составляли 0,1% и 0,9%, соответственно. Все реакции осуществляли в 96-луночных полистирольных планшетах в конечном объеме 0,135 мл. Планшеты для анализа инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 1 часа и аффинные гранулы промывали промывочным буфером (1× PBS, 0,05% Tween 20). Гранулы затем ресуспендировали в буфере для элюирования (1× PBS, 0,05% Tween 20, 2 мкМ небиотинилированный аффинный лиганд) и инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 30 минут. Концентрацию бромодомена в элюатах измеряли с помощью qPCR (количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени).
Анализ жизнеспособности клеток
Выращивают опухолевые клетки MV-4-11 (АТСС CRL-9591) в суспензии при 37°С в увлажненной атмосфере (5% СО2, 95% воздуха, среда IMDM (среда Дульбекко в модификации Искова), дополненная 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки)). Высевают клетки с плотностью 10000 клеток на лунку плоскодонного 96-луночного планшета в 50 мкл среды. Спустя 24 часа добавляют 50 мкл исследуемого соединения или контроля DMSO из заранее полученной серии разведении соединения в среде. Спустя дополнительные 72 часа добавляют 100 мкл предварительно смешанного реактива CellTiter-Glo (Promega G7570) в каждую лунку, встряхивают в течение двух минут для обеспечения лизиса клеток, затем инкубируют 10 минут при комнатной температуре без встряхивания. Считывают люминесценцию на ридере Envision (Perkin Elmer). Ингибирование жизнеспособности клеток (IC) может быть выражено следующим образом:
Figure 00000650
Данные IC можно анализировать с использованием GraphPad Prism, и данные IC50 можно получить с использованием подбора кривой методом нелинейной регрессии с использованием значения log(соединение) в сравнении с ответом (переменный наклон). Эффект соединения в отношении жизнеспособности других клеточных линий можно анализировать в аналогичных условиях, принимая во внимание требуемые условия роста для отдельной линии клеток.
Анализ ингибирования высвобождения цитокинов: Индуцируемое LPS высвобождение цитокинов из мононуклеарных клеток периферической крови человека (РВМС)
Высевали 200000 РВМС на лунку 96-луночного планшета в 160 мкл среды. Впоследствии добавляли 20 мкл десятикратно концентрированных рабочих растворов соединения или контроля DMSO на лунку. Клетки предварительно инкубировали с соединениями в течение 1 ч. при 37°С, 5% CO2, 95% влажности и 20 мкл LPS в десятикратной концентрации добавляли к клеткам (Sigma L4391, конечная концентрация 1 нг/мл). После 18 ч. инкубирования при 37°С, 5% CO2, 95% влажности планшеты центрифугировали в течение 10 минут при 300×g. Собирали 150 мкл супернатантов для определения IL-12p40. Концентрацию IL-12p40 в супернатантах определяли с помощью сэндвич-ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) с использованием антител для захвата и детектирования в соответствии с инструкциями производителя (R&D Systems DY1240). Данные можно анализировать с использованием GraphPad Prism, и данные IC50 можно получить с помощью подбора кривой методом нелинейной регрессии с использованием значения log(соединение) в сравнении с ответом (переменный наклон).
Figure 00000651
В таблице показано, что соединения, раскрытые в данном документе, могут являться селективными соединениями, такими как соединения, характеризующиеся менее чем 30-кратной селективностью, 30-100-кратной селективностью и более чем 100-кратной селективностью в отношении BRD4_1 по сравнению с BRD4_2. Соединения, раскрытые в данном документе, также могут являться неселективными.
Анализ жизнеспособности клеток используют для демонстрации способности соединений уничтожать раковые клетки.
Анализ индуцированного LPS высвобождения цитокинов демонстрирует способность соединений ингибировать выработку IL12p40 после воспалительного стимула (LPS), и, как можно увидеть, соединения, раскрытые в данном документе, способны ингибировать выработку IL12p40.
Подводя итоги, соединения, раскрытые в данном документе, как было выявлено, вероятно, связываются с бромодоменами и посредством этого модулируют или ингибируют функцию бромодоменов, и соединения, раскрытые в данном документе, могут являться селективными, а также неселективными, и их пригодность для лечения широкого спектра заболеваний, нарушений или состояний была продемонстрирована, например, с помощью анализа жизнеспособности клеток и анализа индуцированного LPS высвобождения цитокинов.

Claims (329)

1. Соединение, характеризующееся общей формулой (XI):
Figure 00000652
где R2a представляет собой водород;
R3a представляет собой метил;
R7 представляет собой водород;
R4, R5, R6 и R8b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С1-4алкокси;
Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С; при условии что
если Х4 представляет собой N, то R9b отсутствует, и если Х4 представляет собой С, то R9b представляет собой водород;
если Х3 представляет собой N, то R10b отсутствует, и если Х3 представляет собой С, то R10b представляет собой водород;
R11b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного С1-6алкила, замещенного С1-6алкокси, -CN, -NO2, замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR14SO2R15, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -SO2NR26R27 и -OR31;
R12, R13, R14, и R15 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила и незамещенного фенила, или
R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила;
R22, R23, R26 и R27 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного С1-6алкила, или
R22 и R23 и R26 и R27, взятые вместе с атомом, к которому они прикреплены, образуют незамещенный или замещенный 4-6-членный С3-5 гетероалициклил;
R20 представляет собой гидроксил или незамещенный С1-6алкил;
R31 представляет собой замещенный С1-6алкил;
А представляет собой N;
Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4 гетероалициклила и незамещенного гетероарила; или
оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного 8-10-членного бициклического С6-8 гетероалициклила, незамещенного 7-10-членного спироциклического С5-8 гетероалициклила и незамещенного 5-членного гетероарила;
и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила, тогда R11b не может представлять собой водород;
где «гетероарил» означает моноциклическую ароматическую кольцевую систему (кольцевую систему с полностью делокализованной пи-электронной системой), в которой один-четыре из атомов в кольцевой системе представляет собой гетероатом, то есть элемент, отличающийся от углерода, выбранный из азота и кислорода, при этом гетероарил содержит 5-6 атомов;
где «гетероалициклил» означает
4-7-членное С3-5-кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного-двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или
8-10-членное бициклическое С6-8-кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного-трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или
9-членное бициклическое частично ненасыщенное С6-кольцо, которое состоит из атомов углерода и трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота; или
7-10-членное спироциклическое С5-8-кольцо, которое состоит из атомов углерода и двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода;
и где, в случае замещения, заместитель(и), которых может быть 1, 2 или 3, независимо выбран(ы) из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, галогенС1-6алкила, ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, гетероарилС1-6алкила, карбамоилС1-6алкокси, фенила, гетероарила, гетероалициклила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила и ацетила; карбамоила, гидрокси, оксо, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкоксикарбонила, карбокси, циано, галогена, амино, ди(С1-6алкил)амино, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, уреидо, (гидроксиС1-6алкил)С1-6алкиламино, (гетероалициклил-С1-С6-алкил)амино и (С3-С8циклоалкил)амино.
2. Соединение по п. 1, где
незамещенный или замещенный С3-8циклоалкил выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного циклопропила, незамещенного или замещенного циклобутила, и незамещенного или замещенного циклопентила;
незамещенный или замещенный С2-9гетероалициклил выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного морфолинила, незамещенного или замещенного пирролидинила, незамещенного или замещенного пирролидинонила, незамещенного или замещенного пиперидинила, незамещенного или замещенного пиперазинила, незамещенного или замещенного азетидинила, незамещенного или замещенного оксазепанила, и незамещенного или замещенного диазепанила; и
незамещенный или замещенный гетероарил выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного пиридинила, незамещенного или замещенного имидазолила, незамещенного или замещенного изоксазолила, незамещенного или замещенного пиразолила, незамещенного или замещенного фуранила, и незамещенного или замещенного тетразолила.
3. Соединение по п. 2, где замещенный С3-8 циклоалкил, замещенный С3-5 гетероалициклил и замещенный гетероарил независимо замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, оксо, С1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, C1-4 алкокси и C1-4 алкокси-С1-4 алкила.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где Rx и Ry независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного C1-6 алкила, незамещенного или замещенного С3-8 циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4 гетероалициклила и незамещенного гетероарила, и по меньшей мере один из Rx и Ry не является водородом.
5. Соединение по п. 1, где Rx и Ry, взятые вместе с А, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000653
причем данная кольцевая система является незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, (ди(С1-6алкил))С1-6аминоалкила, галогена, -ОН, -CN, незамещенного или замещенного С2-9гетероалициклила, незамещенного гетероарила, незамещенного гетероарил-С1-6алкила;
где R60 и R61 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного или замещенного С1-6алкила.
6. Соединение по п. 1, где R11b выбран из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -C(=O)NR22R23, и -SO2NR26R27,
где R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила и незамещенного фенила,
где R22, R23, R26 и R27 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного С1-6алкила;
или R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила;
или R22 и R23, R26 и R27, взятые вместе с атомом азота, к которому они одновременно прикреплены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-5 гетероалициклила.
7. Соединение по п. 1,
где R11b выбран из группы, состоящей из:
-NO2; -CN;
-C(=O)NR22R23, где R22 и R23 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного C1-6 алкила, или, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из незамещенного морфолинила и незамещенного или замещенного пиперазинила, где замещенный пиперазинил замещен С1-6 алкилом;
-NR14C(=O)R15, где R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного C1-6 алкила;
Figure 00000654
Figure 00000655
где R83a и R83b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, С1-6алкила, или R83a и R83b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С3-8циклоалкил;
R80 и R81 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, -CF3, С1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, -NR52R53, -C(=О)NR52R53, -C(=О)OR52;
r и s представляют собой целые числа, выбранные из 0, 1 или 2;
R47, R48, R49 и R50 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкила, -NR52R53, -ОН, -C(=O)NR55R56;
R82 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR85R86 и -ОН;
R52, R53 и R54 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила и -C(=O)R82;
R55 и R56 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила;
R85 и R86 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила.
8. Соединение по п. 1, где Rx и Ry, взятые вместе с А, образуют кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000656
где, если кольцевая система представляет собой
Figure 00000657
то указанная кольцевая система является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, который является незамещенным либо замещен имидазолилом, пиразолилом или метокси; незамещенного C1-6 алкокси; незамещенного C1-6гидроксиалкила; галогена; -ОН; -CN; незамещенного пирролидинила, тетразолила, пиридила, пиразолила, имидазолила; -(CR64R65)tNR62R63; -NR64C(=O)NR65R66; -С(=O)NR67R68; и -C(=O)OR69;
где, если кольцевая система представляет собой
Figure 00000658
то указанная кольцевая система является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, который является незамещенным или замещен -ОН; галогена; -ОН; незамещенного тетразолила; и -(CR64R65)tNR62R63; -C(=O)NR67R68;
где, если кольцевая система представляет собой
Figure 00000659
то указанная кольцевая система является незамещенной или замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из незамещенного C1-6 алкила и -ОН;
где, если кольцевая система представляет собой
Figure 00000660
то указанная кольцевая система является незамещенной;
где R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68 и R69 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного C1-6 алкила; или
кольцевая система является частью бициклической кольцевой системы; и t выбран из целого числа, выбранного из 0, 1, 2 и 3, и
в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода; незамещенного или замещенного С1-6 алкила, где замещенный С1-6 алкил замещен -ОН или амино, тогда R11b не может представлять собой водород.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли либо стереоизомеры, выбранное из группы, состоящей из
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(пиперазин-1-илметил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил-2-морфолино-бензамида,
5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]сульфонил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-(3-аминоазетидин-1-ил)сульфонил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N3-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-N1,N1-диметил-4-морфолино-бензол-1,3-дикарбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(метоксиметил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(гидроксиметил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)бензамида,
2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-(2-гидроксиэтиламино)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-5-(морфолинометил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-[2-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]бензамида,
N-[2-гидрокси-4-(трифторметил)-6-хинолил]-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
2-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)бензамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензамида,
2-циано-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида,
2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида,
2-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2,4-дикарбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-2-(1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-карбоксамида,
5-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метоксиэтил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(метоксиметил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(метоксиметил)-2-[2-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(изопропоксиметил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(трифторметокси)бензамида,
5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-[(2-амино-2-оксо-этил)амино]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-фтор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(1-пиперидилсульфонил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-сульфамоил-бензамида,
5-ацетамидо-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолиносульфонил-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-морфолино-N-[2-оксо-4-(трифторметил)-1H-хинолин-6-ил]бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(4-гидрокси-2-оксо-1H-хинолин-6-ил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3- карбоксамида,
2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(4-хлор-2-гидрокси-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-3-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(4-метокси-2-оксо-1H-хинолин-6-ил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-амино-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пиразол-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-(трифторметил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-морфолиносульфонил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)-5-морфолиносульфонил-бензамида,
5-(цианометил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-морфолиноциклопропил)бензамида,
2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
2-циано-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида,
N-(4-метокси-2-оксо-1H-хинолин-6-ил)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-изопропил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-4-метил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида,
5-хлор-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
2-(3,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2H-пирроло[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(2,3,4а,5,7,7а-гексагидрофуро[3,4-b][1,4]оксазин-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[3-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(6,8-дигидро-5H-имидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метокси-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида,
5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида,
5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-5-йод-2-морфолино-бензамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
2-(3-фторпирролидин-1-ил)-5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-бензамида,
2-циано-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-изопропил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-бензамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-изоксазол-4-ил-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(6-окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридин-3-карбоксамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4,8-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(1H-тетразол-5-ил)бензамида,
3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-4-морфолино-бензойной кислоты,
5-циано-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-бром-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2,5-диморфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-8-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(3-фурил)-N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-(азетидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
5-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(2-метилтетразол-5-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(1-метилтетразол-5-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
2-циано-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
2-циано-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4,7-диметил-6-хинолил)-5-(3-метилизоксазол-5-ил)-2-морфолино-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-7-метокси-4-метил-6-хинолил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-морфолино-бензамида,
N4-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-пиридин-2,4-дикарбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-пирролидин-1-ил-2-(1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-карбоксамида,
5-(цианометил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1-морфолиноциклопропил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]бензамида,
2-ацетил-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида,
2-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-морфолино-пиридин-4-карбоксамида,
2-ацетил-5-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
5-(3-фторпирролидин-1-ил)-2-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
2-циано-5-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
2-ацетил-5-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
5-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-2-(1-гидроксиэтил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)пиридин-4-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-пиразин-2-илпиперазин-1-ил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-сульфамоил-бензамида,
5-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
5-(бензолсульфонамидо)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
5-(этилсульфониламино)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-нитро-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(1-пиперидилсульфонил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензамида,
2-(диметиламино)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-нитро-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(4-гидрокси-2-оксо-1H-хинолин-6-ил)-2-морфолино-5-морфолиносульфонил-бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метилпирролидин-1-ил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метоксипирролидин-1-ил)бензамида,
1-[4-(диметилсульфамоил)-2-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]фенил]пирролидин-3-карбоксамида,
2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-изобутилпирролидин-1-ил)бензамида,
2-[3-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-уреидопирролидин-1-ил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-пирролидин-1-илпирролидин-1-ил)бензамида,
2-[3-(2-амино-2-оксо-этокси)пирролидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-фенилпирролидин-1-ил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(5-метил-2,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-1-ил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-изобутилпирролидин-1-ил)бензамида,
2-[2-(диметиламинометил)пирролидин-1-ил]-5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-[2-(1-гидрокси-1-метил-этил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-[2-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-[2-(1H-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метил-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-2N-пирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)бензамида,
1-[4-(диметилсульфамоил)-2-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]фенил]-N,N-диметил-пирролидин-2-карбоксамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-(3-гидрокси-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-2-(4-гидрокси-2,5-диметил-1-пиперидил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)бензамида,
5-(диметилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-фенил-1-пиперидил)бензамида,
5-(диэтилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-(диэтилсульфамоил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(1-пиперидил)бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-метил-1-пиперидил)-5-нитро-пиридин-3-карбоксамида,
5-[[2-гидроксиэтил(метил)амино]метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-[(тетрагидрофуран-2-илметиламино)метил]бензамида,
5-[[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил]-
2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(3-метоксипирролидин-1-ил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-метилпирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(3-фтор-3-метил-пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(3-карбамоилпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(3-изобутилпирролидин-1-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-(2-карбамоил-4-гидрокси-пирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-[2-(1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил-]пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-(3-пирролидин-1-илпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-(4-метил-2,3,4а,5,7,7а-гексагидропирроло[3,4-b][1,4]оксазин-6-ил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)-2-[3-(4-пиридил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(гидроксиметил)-5-метил-морфолин-4-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[2-(диметиламинометил)морфолин-4-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида,
5-[(2-фурилметиламино)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(изобутиламино)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(циклопропиламино)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(3-пиридилметиламино)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(цианометиламино)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[изопропил(метил)амино]метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(3-метокси-1-пиперидил)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(1H-имидазол-2-илметиламино)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-[[1-(1H-тетразол-5-ил)этиламино]метил]бензамида,
5-(диметиламинометил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[(2-метокси-4-пиридил)метиламино]метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(3-циано-1-пиперидил)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
1-[[3-[(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)карбамоил]-4-пирролидин-1-ил-фенил]метил]-N-метил-пирролидин-3-карбоксамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[1-(1H-имидазол-2-ил)этиламино]метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-5-[(тетрагидрофуран-3-иламино)метил]бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[(изоксазол-4-иламино)метил]-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
5-[(3-фторпирролидин-1-ил)метил]-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-[[(1-метилпиразол-4-ил)амино]метил]-2-пирролидин-1 -ил-бензамида,
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(1,4-оксазепан-4-илметил)-2-пирролидин-1-ил-бензамида,
2-(3-фторпирролидин-1-ил)-N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида, и
N-(2-гидрокси-4-метил-6-хинолил)-2-морфолино-5-(морфолинометил)пиридин-3-карбоксамида.
10. Соединение по любому из пп. 1-9 для применения в ингибировании по меньшей мере одного бромодомена, выбранного из BRD4(1) и BRD4(2).
11. Соединение по любому из пп. 1-9, ингибирующее активность по меньшей мере одного бромодомена, выбранного из BRD4(1) и BRD4(2),
для применения в лечении острых воспалительных заболеваний или состояний; или
для применения в лечении воспалительных реакций на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами; или для применения в лечении рака.
12. Соединение по п. 11, где бромодомен содержится в белке человека.
RU2017104510A 2014-08-01 2015-07-29 Соединения, активные по отношению к бромодоменам RU2743074C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1450919-4 2014-08-01
SE1450919 2014-08-01
PCT/EP2015/067400 WO2016016316A1 (en) 2014-08-01 2015-07-29 Compounds active towards bromodomains

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017104510A RU2017104510A (ru) 2018-09-03
RU2017104510A3 RU2017104510A3 (ru) 2019-02-11
RU2743074C2 true RU2743074C2 (ru) 2021-02-15

Family

ID=53765198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017104510A RU2743074C2 (ru) 2014-08-01 2015-07-29 Соединения, активные по отношению к бромодоменам

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10752640B2 (ru)
EP (1) EP3174868B1 (ru)
JP (1) JP6759514B2 (ru)
KR (2) KR102633122B1 (ru)
CN (1) CN106573915B (ru)
AU (1) AU2015295405B2 (ru)
BR (1) BR112017002053A2 (ru)
CA (1) CA2956871C (ru)
CL (1) CL2017000240A1 (ru)
CO (1) CO2017001994A2 (ru)
DK (1) DK3174868T3 (ru)
ES (1) ES2896400T3 (ru)
IL (1) IL250320B (ru)
MA (1) MA40551A (ru)
MY (1) MY187540A (ru)
RU (1) RU2743074C2 (ru)
SG (2) SG10201900631TA (ru)
WO (1) WO2016016316A1 (ru)
ZA (1) ZA201700670B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2990403A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-02 Novartis Tiergesundheit AG Anthranilamides, sulfonamides and nitro analogues derived therefrom as anthelmintics
WO2017014201A1 (ja) 2015-07-17 2017-01-26 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物
US10702518B2 (en) 2016-02-15 2020-07-07 CeMM—FORSCHUNGSZENTRUM FÜR MOLEKULARE MEDIZIN GmbH TAF1 inhibitors for the therapy of cancer
KR20180132682A (ko) * 2016-04-07 2018-12-12 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 브로모도메인 억제제로서의 피리딜 유도체
AU2017296289A1 (en) 2016-07-12 2019-01-31 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric SHP2 inhibitors
US20190247302A1 (en) * 2016-10-21 2019-08-15 University Of Miami Materials and methods for treating ophthalmic inflammation
WO2018124180A1 (ja) 2016-12-27 2018-07-05 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤およびブロモドメイン阻害剤
AU2018210770B2 (en) 2017-01-23 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric SHP2 inhibitors
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
CN110300579A (zh) * 2017-02-07 2019-10-01 詹森药业有限公司 氨磺酰基芳基衍生物及其作为药物用于治疗肝纤维化的用途
WO2019001420A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATING INFECTIONS WITH HEPATITIS B VIRUS
AU2018347516A1 (en) * 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
CN111433205B (zh) 2017-12-15 2024-01-19 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的多环化合物
WO2019154329A1 (zh) * 2018-02-06 2019-08-15 上海海和药物研究开发有限公司 具有bet抑制活性的化合物及其制备方法和用途
WO2019201291A1 (zh) * 2018-04-20 2019-10-24 中国科学院上海药物研究所 组蛋白乙酰转移酶(hat)抑制剂及其用途
CN109053542A (zh) * 2018-07-25 2018-12-21 南通大学 一种6-溴-5-羟基异吲哚啉-1-酮的化学合成方法
JP2021532158A (ja) * 2018-07-31 2021-11-25 ザ、トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 転移性癌および化学療法抵抗性癌の治療のためのテトラヒドロキノリノ誘導体
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
MX2021005154A (es) * 2018-11-02 2021-07-15 Merck Sharp & Dohme Llc 2- amino-n-heteroaril-nicotinamidas como inhibidores de nav1.8.
CN114728936A (zh) * 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
GB201918587D0 (en) * 2019-12-17 2020-01-29 Artios Pharma Ltd Novel compounds
WO2021151062A1 (en) * 2020-01-24 2021-07-29 The Trustees Of Princeton Univeristy Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2021378949A1 (en) * 2020-11-10 2023-06-15 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
GB202019475D0 (en) 2020-12-10 2021-01-27 Cancer Research Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
WO2022159445A1 (en) * 2021-01-19 2022-07-28 Metrea Biosciences, Inc. Compounds and methods of activating lipoprotein lipase
WO2022222890A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. Benzothiazole and quinoline derivatives for use in treating kawasaki disease
WO2023274418A1 (zh) * 2021-07-02 2023-01-05 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解靶向嵌合体类化合物
WO2023006893A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Confo Therapeutics N.V. Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling
WO2023205251A1 (en) 2022-04-19 2023-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
WO2023205475A1 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Nimbus Clotho, Inc. Ctps1 inhibitors and uses thereof
WO2023248193A1 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 Zydus Lifesciences Limited Treatment for glomerular diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010126851A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cxcr3 receptor antagonists
EA201101398A1 (ru) * 2009-04-08 2012-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные пиперидины в качестве антагонистов ccr3
WO2012143415A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Glaxosmithkline Llc Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
EA201391285A1 (ru) * 2011-04-21 2014-04-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные тетрагидрохинолина, полезные в качестве ингибиторов бромодомена

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5328935B2 (ru) 1972-01-20 1978-08-17
JPS56104333A (en) * 1980-01-23 1981-08-20 Fuji Photo Film Co Ltd Color photographic sensitive material
DE3445669A1 (de) 1984-12-14 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS6232459A (ja) 1985-08-05 1987-02-12 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS6238463A (ja) 1985-08-14 1987-02-19 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−感光材料の画像形成方法
JPH067250B2 (ja) 1985-10-18 1994-01-26 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS6292939A (ja) 1985-10-19 1987-04-28 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料
JPH0756566B2 (ja) 1985-11-06 1995-06-14 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法
JPS62129853A (ja) 1985-11-30 1987-06-12 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
JPS62153953A (ja) 1985-12-27 1987-07-08 Fuji Photo Film Co Ltd カラ−写真感光材料
JPS62173466A (ja) 1986-01-28 1987-07-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62222251A (ja) 1986-02-17 1987-09-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法
JPS62257158A (ja) 1986-04-30 1987-11-09 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
DE3788600T2 (de) 1986-07-22 1994-04-28 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur Behandlung eines farbphotographischen Silberhalogenidmaterials.
DE3803775A1 (de) 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH02234158A (ja) 1989-03-07 1990-09-17 Fuji Photo Film Co Ltd カラー感光材料
JPH02264946A (ja) 1989-04-05 1990-10-29 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH02267548A (ja) 1989-04-10 1990-11-01 Fuji Photo Film Co Ltd 画像形成法
DE3925584A1 (de) 1989-08-02 1991-02-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue n-(dimethyloxophosphinylmethyl-)-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4027592A1 (de) 1990-08-31 1992-03-05 Beiersdorf Ag Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
JPH04315148A (ja) 1991-04-15 1992-11-06 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
GB9205702D0 (en) 1992-03-16 1992-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co A new use of a quinazoline derivative
DE69310098T2 (de) 1992-10-15 1997-07-31 Fuji Photo Film Co Ltd Verarbeitungsverfahren für farbphotographisches Silberhalogenidmaterial
AU701776B2 (en) 1994-05-27 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US5756502A (en) 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
TW381092B (en) 1995-07-07 2000-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd Novel benzimidazole derivatives for use in treating arteriosclerotic diseases
US5747235A (en) 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
WO1997031910A1 (en) 1996-02-28 1997-09-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5780480A (en) 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP2002511054A (ja) 1996-12-30 2002-04-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
EP1047691A1 (en) 1997-12-12 2000-11-02 Smithkline Beecham Plc Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists
RU2247109C9 (ru) 1997-12-22 2005-06-20 Байер Копэрейшн Симметричные и несимметричные производные дифенилмочевины (варианты), фармацевтическая композиция, способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf
DE19839499A1 (de) 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
AU2001234690A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. 2-(1h)-quinolone and 2-(1h)-quinoxalone inhibitors of factor xa
JP2002341484A (ja) 2001-03-12 2002-11-27 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
WO2002090347A1 (en) 2001-04-30 2002-11-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds
BR0209687A (pt) 2001-05-15 2004-09-14 Du Pont Método de controle de doenças vegetais, composto e composição
JP2003321472A (ja) 2002-02-26 2003-11-11 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
WO2004018419A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Chiron Corporation Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US7563807B2 (en) 2002-09-17 2009-07-21 Merck & Co. Inc. Removal of aldehyde impurity by reactive polystyrene resini
US20060111357A1 (en) 2002-12-11 2006-05-25 Frimurer Thomas M Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders
US20040142950A1 (en) 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
US7205318B2 (en) 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
MXPA05012281A (es) 2003-05-14 2006-05-19 Torreypines Therapeutics Inc Compuestos y uso de los mismos en la modulacion beta amiloide.
ES2558761T3 (es) 2003-05-19 2016-02-08 Novartis Ag Compuestos y composiciones inmunosupresores
EP1682529A4 (en) 2003-11-07 2010-06-30 Novartis Vaccines & Diagnostic METHODS FOR SYNTHESIS OF QUINOLINONE COMPOUNDS
WO2005087742A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Exelixis, Inc. Metabolic kinase modulators and methods of use as pesticides
WO2005094805A1 (ja) 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
EP1758899A1 (en) 2004-06-03 2007-03-07 Brandeis University Asymmetric michael and aldol addition using bifunctional cinchona-alkaloid-based catalysts
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
UY29198A1 (es) 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
US20060281763A1 (en) 2005-03-25 2006-12-14 Axon Jonathan R Carboxamide inhibitors of TGFbeta
GB0509224D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of intracellular enzymatic activity
GB0509227D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
WO2006130437A2 (en) 2005-05-27 2006-12-07 Brandeis University Asymmetric carbon-carbon-bond-forming reactions catalyzed by bifunctional cinchona alkaloids
US20090240055A1 (en) 2005-09-23 2009-09-24 Krepski Larry R Method for 1H-Imidazo[4,5-C] Pyridines and Analogs Thereof
CN101426779B (zh) 2006-02-16 2013-08-21 先正达参股股份有限公司 含有二环双酰胺结构的农药
GB0605689D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
ATE528002T1 (de) 2006-05-19 2011-10-15 Bayer Pharma AG Pyridoncarboxamidderivate zur behandlung hyperproliferativer und angiogenese-vermittelter leiden
WO2008029152A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2008040778A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pyrimidines for the treatment of hepatitis c
US20080186971A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
JP2010520294A (ja) * 2007-03-07 2010-06-10 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド 複素環式部分を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
JP2008280341A (ja) 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物およびその防除用途
EP2147310A4 (en) 2007-04-27 2010-09-08 Univ Rochester COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING G PROTEIN SIGNALING
EP2008658A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Synergistic combination of anthranilamide pyridinureas and benzamide derivatives
CA2699981C (en) 2007-09-17 2017-08-22 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
CN102089278A (zh) 2008-06-11 2011-06-08 Irm责任有限公司 用于治疗疟疾的化合物和组合物
US20100068204A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Wyeth 4-aryloxyquinolin-2(1h)-ones as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, for use as anti-cancer agents
US20100267752A1 (en) 2008-10-15 2010-10-21 Gilead Palo Alto, Inc. 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
BRPI0923498A2 (pt) 2008-12-23 2019-09-24 Hoffmann La Roche amidos de diidropiridona como moduladores de p2x7
CA2754058A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. 8-substituted quinolines and related analogs as sirtuin modulators
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
ES2652304T3 (es) * 2009-11-05 2018-02-01 Glaxosmithkline Llc Compuesto de benzodiacepina novedoso
JP2013525438A (ja) 2010-04-29 2013-06-20 アメリカ合衆国 ヒトピルビン酸キナーゼ活性剤
CN107674073B (zh) 2010-05-17 2021-09-10 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的3,5-二取代-3h-咪唑(或[1,2,3]***)并[4,5-b] 吡啶化合物
WO2011156632A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Georgetown University Compositions and methods of treatment for tumors in the nervous system
US20130137865A1 (en) 2010-08-11 2013-05-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl-pyrazole derivative
AR084070A1 (es) * 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
AR084280A1 (es) 2010-12-17 2013-05-02 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos nitrogenados sustituidos fusionados en posicion 6,6 y usos de los mismos
TW201309639A (zh) 2011-02-17 2013-03-01 Lg Life Sciences Ltd 作為ｇｐｒ１１９促效劑之肟衍生物
WO2012125668A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
JP5742439B2 (ja) 2011-05-02 2015-07-01 信越化学工業株式会社 蛍光性化合物及び蛍光性樹脂組成物
PT2713722T (pt) 2011-05-31 2017-06-27 Receptos Llc Novos estabilizadores e moduladores do receptor glp-1
CN102887895B (zh) 2011-07-22 2016-08-24 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂
WO2013019682A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
ES2572908T3 (es) 2011-10-14 2016-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
EP2770993A2 (en) 2011-10-26 2014-09-03 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Method of treating hcv infection with a small molecule chk2 inhibitor
IN2014MN01982A (ru) 2012-04-25 2015-07-10 Raqualia Pharma Inc
JPWO2014034719A1 (ja) 2012-08-29 2016-08-08 興和株式会社 Ｔｌｒ阻害作用を有するキノリン誘導体
WO2014095775A1 (de) 2012-12-20 2014-06-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone
WO2014095774A1 (de) 2012-12-20 2014-06-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201101398A1 (ru) * 2009-04-08 2012-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные пиперидины в качестве антагонистов ccr3
WO2010126851A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cxcr3 receptor antagonists
WO2012143415A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Glaxosmithkline Llc Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors
EA201391285A1 (ru) * 2011-04-21 2014-04-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные тетрагидрохинолина, полезные в качестве ингибиторов бромодомена
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CL2017000240A1 (es) 2017-10-06
CA2956871C (en) 2021-05-18
SG11201700776XA (en) 2017-02-27
US20170349607A1 (en) 2017-12-07
CN106573915A (zh) 2017-04-19
KR102633122B1 (ko) 2024-02-05
CO2017001994A2 (es) 2017-05-19
BR112017002053A2 (pt) 2018-01-30
JP2017522346A (ja) 2017-08-10
JP6759514B2 (ja) 2020-09-23
AU2015295405A1 (en) 2017-03-09
ZA201700670B (en) 2020-07-29
EP3174868A1 (en) 2017-06-07
KR20230133395A (ko) 2023-09-19
SG10201900631TA (en) 2019-02-27
NZ729136A (en) 2021-01-29
CN106573915B (zh) 2020-12-25
RU2017104510A3 (ru) 2019-02-11
IL250320B (en) 2022-02-01
US10752640B2 (en) 2020-08-25
KR20170038877A (ko) 2017-04-07
RU2017104510A (ru) 2018-09-03
EP3174868B1 (en) 2021-08-25
DK3174868T3 (da) 2021-11-08
IL250320A0 (en) 2017-03-30
AU2015295405B2 (en) 2020-04-09
MA40551A (fr) 2021-04-07
ES2896400T3 (es) 2022-02-24
MY187540A (en) 2021-09-28
WO2016016316A1 (en) 2016-02-04
CA2956871A1 (en) 2016-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2743074C2 (ru) Соединения, активные по отношению к бромодоменам
US20230219926A1 (en) Substituted carboxamides as inhibitors of wdr5 protein-protein binding
AU2016352813B2 (en) Novel pyrazolo pyrimidine derivatives
CA2947338C (en) Multi-fluoro-substituted compound as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitor
JP6404838B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物
EP3189038B1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
JP7046940B2 (ja) 神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体阻害剤として用いられるアミノピラゾロピリミジン化合物
TW202115065A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
AU2014248763B2 (en) Substituted piperidine compounds and their use as orexin receptor modulators
EP4257591A2 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
TW200400167A (en) Benzamide derivatives
JP2019507179A (ja) Ｗｄｒ５タンパク質−タンパク質結合の阻害剤
US10125121B2 (en) FYN kinase inhibitors
AU2020204341B2 (en) Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
US20130244999A1 (en) Substituted Heterocyclic Compounds
WO2017018475A1 (ja) 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
TW201245187A (en) Pyrazole derivatives
WO2024028169A1 (en) Novel specifically substituted thiophenolic compounds
EP4141003A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20200124

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20200417