CN102089278A - 用于治疗疟疾的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的一类化合物、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防疟疾的方法。

Description

用于治疗疟疾的化合物和组合物
发明背景
相关申请的交叉参考
本申请要求2008年6月11日提交的美国临时申请61/060,779的优先权。该申请公开的全文整体加入本文作为参考并用于所有目的。
发明领域
本发明提供了一类化合物、含有此类化合物的药用组合物以及使用此类化合物治疗或预防疟疾的方法。
背景
疟疾是由四种原虫寄生虫：恶性疟原虫；间日疟原虫；卵形疟原虫；和疟原虫引起的传染性疾病。这四种寄生虫一般是通过感染的雌性按蚊叮咬传播的。疟疾是世界上大多数地区的问题，并且在过去的几十年里，疟疾的负担稳步增加。估计每年有一百万至三百万人死于疟疾-大多数是5岁以下的儿童。疟疾死亡率的增加是由于恶性疟原虫-这一致死性最强的疟原虫已对青蒿素衍生物以外的几乎全部抗疟药获得了耐药性。
利什曼病史由一种或多于20种不同的属于利什曼属的疟原虫引起的，并且是通过雌性沙蝇叮咬传播的。利什曼病在约88个国家流行，包括大多数热带和亚热带地区。
利什曼病主要有四种形式。内脏利什曼病，也称为黑热病，是最为严重的形式，是由杜氏利什曼原虫引起的。发展内脏利什曼病的患者如果不接受治疗可在数个月内死去。内脏利什曼病的两种主要疗法是锑衍生物葡萄糖酸锑钠和锑酸葡甲胺
Figure BPA00001276861700012
葡萄糖酸锑钠已使用了约70年，该药的耐药性是日益增长的问题。另外，治疗时程相对较长并且痛苦，可能引起不良的副作用。
人体的非洲锥虫病，也称昏睡病，是虫媒寄生虫病。涉及的寄生虫是锥虫属的原虫。它们通过采采蝇(舌蝇属)叮咬传播的，其从藏匿人体病原性寄生虫的人类或动物获得传染。
查格斯病(也称美洲锥虫病)是另一种人体寄生虫病，在美洲大陆的贫困人群中流行。这种病是由原生动物寄生虫克氏锥虫引起的，其通过吸血昆虫传播给人。人体疾病发生在两个阶段：急性阶段，其发生在刚刚感染后；和慢性阶段，其可在多年发展。慢性感染导致多种神经学障碍，包括痴呆、对心肌的损害和某些时候消化道的膨胀，以及体重减轻。不治疗的话，慢性病常常是致死的。
通常用于治疗查格斯病的药物是硝呋莫司和苄硝唑。但是，当前这些疗法的问题包括它们各种各样的副作用、治疗长度和治疗期间的药物监督。另外，治疗实际上仅在疾病的急性阶段有效。两种一线药物已发生耐药性。已建议将抗真菌药两性霉素b作为二线药物，但该药昂贵且相对更有毒性。
鉴于上述情况，需要开发新化合物作为抗寄生虫药。
发明概述
在一个方面，本发明提供了式I化合物及这些化合物的N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单个异构体及其异构体的混合物；及其药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)：
其中：
L选自-NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4NR4C(O)-和-C(O)NR4NR4-；其中R4选自氢和-SO2R5；其中R5选自氢和C1-6烷基；
n和m独立地选自0和1；
R1选自C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基、5-10元杂芳基和3-8元杂环烷基；其中所述杂芳基和杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的至多四元；其中R1的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-C(O)OR7、-S(O)2NR6R7、-S(O)2R7、C6-10芳基、3-8元杂环烷基-C0-4烷基和5-10元杂芳基；其中所述杂芳基和杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R6选自氢和C1-6烷基；且R7选自氢、C1-6烷基和5-10元杂芳基；其中所述杂芳基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R1的所述芳基、杂环烷基或杂芳基取代基任选独立地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基和3-8元杂环烷基；其中所述杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R1的所述烷基取代基任选被-COOH取代；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R3选自氢、C1-6烷基、C(O)NR8R9和C(O)OR9；其中R8和R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Y1和Y2独立地选自CH和N；
Y3选自O、NR10和CR10R11；其中R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基、3-8元杂环烷基、-NR12R13和-NR12C(O)OR13；其中所述杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R10或R11所述杂环烷基任选被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基的基团取代；其中R12和R13独立地选自氢和C1-6烷基；或者R3和R10连同R3和R10连接的碳原子形成苯环(稠合成哌啶基，例如表1的化合物81)。
在第二方面，本发明提供了包含式I化合物或N-氧化物衍生物、单个异构体及其异构体的混合物；或其药学上可接受的盐，连同一种或多种适宜赋形剂的药物组合物。
在第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中本发明化合物可预防、抑制或改善由寄生虫(例如，恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、疟原虫、克氏锥虫、利什曼属疟原虫，例如杜氏利什曼)引起的疾病的病理学和/或症状学，所述的方法包括对动物施用治疗有效量的式I化合物或N-氧化物衍生物、单个异构体及其异构体混合物、或其药学上可接受的盐。
在第四方面，本发明提供了式I化合物在制备治疗动物中由寄生虫引起疾病的药物中的用途。疾病可以是疟疾、利什曼病和/或美洲锥虫病。
在第五方面，本发明提供了用于制备式I及N-氧化物衍生物、前药衍生物、单个异构体及其异构体混合物，及其药学上可接受的盐的方法。
发明详述
定义
作为基团和作为其他基团的结构元素的“烷基”，例如卤素-取代的-烷基和烷氧基，可以是直链或支链，C1-4-烷氧基包括，甲氧基、乙氧基等。卤素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指包含六至十个环碳原子的单环或稠合的两元芳环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”指由芳基基团衍变的二价基团。
“杂芳基”被定义为其中一个或多个环成员是选自N、O、C(O)和S(O)0-2的杂原子的芳基。例如，5-10元杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹噁啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和、单环、稠合双环或桥接多环的环状基团，其包含指明数量的环原子。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”是指本申请中所定义的环烷基，条件是一个或多个环碳原子被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团替换，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，本申请中使用的用于描述本发明化合物的3-8元杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素(halogen)”(或卤素，halo)优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。
“治疗”(Treat)、“治疗”(treating)和“治疗”(treatment)是指缓解或减少疾病和/或伴随的症状的方法。在本说明书中，术语“治疗”包括预防或预防性治疗以及治愈或抑制疾病的治疗，包括处于接触疾病的危险或怀疑已接触该疾病以及患病的患者的治疗。这一术语还包括用于延迟疾病进展的治疗。
优选实施方案的描述
本发明提供了一类新化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗或预防与寄生虫相关疾病或障碍的方法。特别地，化合物可用于治疗疟疾、利什曼病和/或查格斯病。
在一个实施方案中，涉及式I化合物：
L选自-NR4-、-S(O)2NR4-、-OC(O)-、-OC(O)NR4-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-C(O)-、-NR4C(O)NR4-和-NR4NR4C(O)-；其中R4选自氢和-SO2R5；其中R5选自氢和C1-6烷基；
n和m独立地选自0和1；
R1选自C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基、5-10元杂芳基和3-8元杂环烷基；其中所述杂芳基和杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R1的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-C(O)OR7、-S(O)2NR6R7、-S(O)2R7、C6-10芳基、3-8元杂环烷基-C0-4烷基和5-10元杂芳基；其中所述杂芳基和杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R6选自氢和C1-6烷基；且R7选自氢、C1-6烷基和5-10元杂芳基；其中所述杂芳基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R1的所述芳基、杂环烷基或杂芳基取代基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基和3-8元杂环烷基；其中所述杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R1的所述烷基取代基任选被-COOH取代；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；
R3选自氢、C(O)NR8R9和C(O)OR9；其中R8和R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Y1和Y2独立地选自CH和N；
Y3选自O、NR10和CR10R11；其中R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基、3-8元杂环烷基、-NR12R13和-NR12C(O)OR13；其中所述杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R10或R11的所述杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；其中R12和R13独立地选自氢和C1-6烷基；或者R3和R10连同R3和R10连接的碳原子构成苯环。
在进一步的实施方案中，R1选自甲基、丙基、苯基、环丙基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、二氢吲哚-1-基、哌嗪基、苄基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、咪唑基、1H-吲哚-5-基、苯并[d]噻唑-2-基和4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基；其中所述苯基、苄基、环丙基、吡啶基、噻唑基、N-噻唑-2-基氨磺酰基、二氢吲哚-1-基、哌嗪基、1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、咪唑基、苯并[d]噻唑-2-基或4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基-羰基-氨基、氨基-羰基、甲基、叔丁基、甲氧基、丙基-磺酰基、哌嗪基-甲基、哌啶基、吡唑基、吗啉代、咪唑基、2-羧基丙-2-基、苯基和乙氧基-羰基；其中R1的所述苯基、哌啶基、吡唑基、吗啉代、哌嗪基-甲基或咪唑基取代基任选被选自甲基、三氟甲基和吡咯烷基的基团取代。
在进一步的实施方案中，R2选自氢、氯、氟、三氟甲基、甲基和叔丁基；且R3选自氨基-羰基和乙氧基-羰基。
在进一步的实施方案中，Y3选自O、NR10和CR10R11；其中R10选自氢和甲基；且R11选自二甲基-氨基、叔丁氧基-羰基-氨基、吗啉代、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代吡咯烷-1-基和2-氧代哌啶-1-基；其中所述吗啉代、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基任选被选自卤素和甲基的基团取代。
在进一步的实施方案中，化合物选自：N-(甲基磺酰基)-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；4-甲基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N-(3-(N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺；4-叔丁基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；4-甲氧基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；3-氯-N-(3-氟-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯；N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酰胺；2-氯-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)烟酰胺；2-氟-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-氟-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-氰基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；4-甲氧基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-甲基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-氟-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基))脲；1-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-氯苯基)-3-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；1，3-双(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；2-甲基-2-(4-(3-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)丙酸；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-氯-N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；N-丙基-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-吗啉代-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-氨基甲酰基苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N′-(3-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯并酰肼；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N′-(3-(三氟甲基)苯基)苯并酰肼；N-(3-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(嘧啶-4-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)甲酮；N-(2-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酰胺；3-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；3-(哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-氧代-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；1-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯；N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-吗啉代苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(4-吗啉代苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-3-甲酸乙酯；N-苯基-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-氟-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯；N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙基)苯甲酰胺；N-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(1H-吲哚-5-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3，5-二-叔丁基苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-苯基噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4，4′-联哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(4-苯基噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-氰基苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-(丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-溴-3-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(1，4′-联哌啶-1′-基)-N-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(3-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(联苯基-4-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)异烟酰胺；N-(3-氯苯基)-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)异烟酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)苯胺；2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺；N-(3-氯苯基)-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；N-(3-氯苯基)-6-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；6-叔丁基-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺；和6-叔丁基-N-(3-氯苯基)-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺。
在进一步的实施方案中，化合物选自：N-(3-氯苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-氯-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；3-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；(S)-3-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-苯甲酰胺。
进一步的实施方案是用于治疗个体中的疟原虫相关疾病的方法，以预防、抑制或改善疟原虫相关疾病的病理学和/或症状学，方法包括给个体体内或体外单独或与第二成分组合施用治疗有效量的本发明化合物。
在进一步的实施方案中，疟原虫相关疾病是疟疾。
在进一步的实施方案中，第二成分选自激酶抑制剂、抗疟药物和抗炎药。抗疟药物选自氯胍、氯丙胍、甲氧苄氨嘧啶、氯喹、甲氟喹、本芴醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-氨苯砜、氯氟菲醇、奎宁、奎尼丁、阿莫地喹、阿莫吡喹、磺胺类、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹和咯萘啶。
在进一步的实施方案中，本发明的化合物可在第二成分之前、与之同时或之后施用。
在进一步的实施方案中，所述个体是人。
药理学和功用
本发明的化合物用于治疗和/或预防例如由恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、和疟原虫、克氏锥虫和利什曼属寄生虫，例如杜氏利什曼原虫引起的那些感染。
疟疾是由四种原生动物寄生虫引起的传染性疾病：四种寄生虫包括恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、和疟原虫。这四种寄生虫一般是由感染的雌性按蚊叮咬传播的。疟疾是世界上许多地区的疾病，并且数十年来疟疾的负担稳步增加。估计每年有一百万至三百万人死于疟疾-大多数为5岁以下的儿童。疟疾死亡率的这一增加部分是由于恶性疟原虫-这一致死性最强的疟原虫，它已对除了锑衍生物以外的几乎全部现有抗疟药有耐药性。
利什曼病是由属于利什曼属的一种或多于20种寄生原生动物引起，并通过雌性沙蝇叮咬传播的。利什曼病在约88个国家流行，包括许多热带和亚热带地区。
有四种主要形式的利什曼病。内脏利什曼病，也称黑热病，是最严重的形式，并且是由寄生虫杜氏利什曼原虫引起的。发生内脏利什曼病的患者会在数个月内死亡，除非他们接受治疗。内脏利什曼病的两种主要疗法是锑衍生物葡萄糖酸锑钠
Figure BPA00001276861700131
和锑酸葡甲胺葡萄糖酸锑钠已使用了约70年，该药的耐药性是日益增长的问题。另外，治疗相对较长且痛苦，可引起不良的副作用。
人体的非洲锥虫病，也称昏睡病，是虫媒寄生虫病。涉及的寄生虫是锥虫属的原虫。它们通过采采蝇(舌蝇属)叮咬传播，其从藏匿人体病原性寄生虫的人类或动物获得传染。
查格斯病(也称美洲锥虫病)是另一种人体寄生虫病，在美洲大陆的贫困人群中流行。这种病是由原生动物寄生虫克氏锥虫引起的，其通过吸血昆虫传播给人。人体疾病发生在两个阶段：急性阶段，其发生在刚刚感染后，和慢性阶段，其可在多年发展。慢性感染导致多种神经学障碍，包括痴呆、对心肌的损害和某些时候消化道的膨胀，以及体重减轻。不治疗的话，慢性病常是致死的。
通常用于治疗查格斯病的药物是硝呋莫司和苄硝唑。但是，当前这些疗法的问题包括它们的各种各样副作用、治疗时程和治疗期间的药物监督。另外，治疗实际上仅在疾病的急性阶段有效。两种一线药物已发生耐药性。已建议将抗真菌药两性霉素b作为二线药物，但该药昂贵且相对更有毒性。
顶复门，包含人体或动物病原体的许多成员，包括但不限于，疟原虫(疟疾)、龚地弓形虫(人体先天性神经功能缺损)、艾美虫(家禽和家畜病原体)、隐孢子虫(机会人体和动物病原体)、巴倍虫属(家畜寄生虫)和泰勒属(家畜寄生虫)。与这些寄生虫病相关的发病机理是由多个周期的宿主-细胞侵袭、细胞内复制和宿主-细胞裂解所致。因此，理解寄生虫的增殖对于例如治疗疟疾的新药和疫苗的开发是必要的。
在脊椎动物宿主中，寄生虫经历两个主要的发育阶段，肝细胞阶段和红细胞阶段，但引起严重病理学的是其生命周期的红细胞阶段。在红细胞阶段，寄生虫经历了复杂但同步发生的系列阶段，提示存在着密切调节的信号传递途径。
钙充当控制红细胞生命阶段的同步与发育的细胞内使者。疟原虫基因组呈现许多已鉴定有钙结合/敏感蛋白基序的序列，包括Pf39、钙调素和钙依赖蛋白激酶(CDPK)。疟原虫CDPK、疟原虫CDPK3和4已显示与蚊子传染有关。CDPK4已被证实通过在雄性配子体中将钙信号翻译为细胞响应并调节细胞周期进程，对蚊虫的中肠中有性生殖是基本的。CDPK3调节动合子滑行运动和中肠上皮覆盖层的渗透。恶性疟原虫CDPK1(PfCDPK1)在血阶段和感染的子孢子阶段的后期***生殖期间被表达，并通过酰化依赖机制被分泌至寄生泡。其可被豆蔻酰化，并在从裂殖生殖阶段寄生虫中分离的抗去垢剂膜组分中丰富地找到。基于模式识别分析的本体论呈现PfCDPK1与寄生虫外出或红细胞入侵相关的基因聚集在一起。PfCDPK1的直接抑制作用可阻滞后期裂殖生殖阶段的寄生虫红细胞生命周期进程。
因此，激酶活性分布于恶性疟原虫成熟的所有阶段，并且本发明的激酶抑制剂可用于治疗疟原虫相关疾病。特别地，本发明的激酶抑制剂可以是通过抑制激酶PfCDPK1用于治疗疟疾的途径。下文的体外细胞测定可用于评价本发明化合物对抗各种疟疾寄生虫菌株的活性。
根据前文，本发明还提供了预防或治疗需要这种治疗的个体的疟疾的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式I化合物或其药物可接受的盐。需要的剂量将取决于施用模式、待治疗者的具体病症和预期的作用而变化。
施用与药物组合物
总体上，本发明的化合物将以治疗有效量通过任何技术上已知的常用的和可接受的模式施用，无论单独地或与一种或多种治疗剂组合。治疗有效量可取决于个体的疾病严重程度、年龄和相对健康情况、使用化合物的效能与其他因素。一般地，以从约0.03至2.5mg/kg体重的每日剂量，***地获得满意的结果。在较大动物例如人体中，标明的每日剂量为从约0.5mg至约100mg的范围，方便地，例如以分剂量最多每日四次或以延迟的形式施用。适宜的用于口服施用的单位剂型包括从约1至50mg活性成分。
本发明的化合物可以药物组合物的形式通过任何传统途径施用，特别是肠内、例如以片剂或胶囊的形式口服；或肠胃外，例如可注射溶液或混悬液的形式；局部用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏或乳膏的形式，或经鼻或栓剂形式。包含游离形式或药物可接受盐形式的本发明化合物结合至少一种药物可接受载体或稀释剂的药物组合物，可以传统方式通过混合、制粒或包衣方法制备。例如，口服组合物可以是包含活性成分连同以下成分的片剂或明胶胶囊：a)稀释剂，例如乳糖、糊精、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；用于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚维酮；如果需要d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾化合物；和/或吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是水性等张溶液或混悬剂，栓剂可用脂肪乳或混悬剂制备。组合物可以被灭菌，并/或包含助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可包含其他有治疗价值的物质。用于透皮给药的适宜制剂包括有效量的本发明化合物与载体。载体可包括可吸收的药理学可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是以包含背衬的绷带、包含化合物任选与载体的贮库，任选控速屏障以受控的和预定速率在长的时间段和将装置固定在皮肤的用具，以将化合物递送至宿主的皮肤。也可使用骨架透皮制剂。局部施用于皮肤和眼的适宜制剂优选为本领域技术上熟知的水溶液、软膏、乳膏或凝胶。这些可包含助溶剂、稳定剂、张力改善剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合(药物组合)施用。可用于与本发明化合物组合的非限制性实例为已知的抗疟药，例如氯胍、氯丙胍、甲氧苄氨嘧啶、氯喹、甲氟喹、本芴醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-氨苯砜、氯氟菲醇、奎宁、奎尼丁、阿莫地喹、阿莫吡喹、磺胺类、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹、咯萘啶等。
在本发明化合物与其他疗法组合使用时，联合施用的化合物的剂量将当然地取决于联合施用药物的类型、使用的具体药物、待治疗的病症等。
本发明还提供药物组合，例如，药盒，其包含a)第一药物，其是以游离形式或药学上可接受的盐的本文公开的本发明化合物，和b)至少一种联合药物。药盒可包含使用说明。
术语“联合施用”或“组合施用”或本文使用的类似词语是指，所选治疗剂施用给单个患者，并且包括治疗方案，方案中这些药物不必以相同的施用途径施用或同时施用。
本文使用的术语“药物组合”是指多于一种活性成分混合或组合得到的产品，并且包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指活性成分，例如式I化合物与联合药物，两者同时以单独整体或剂量的形式施用给患者。术语“非固定组合”是指活性成分，例如式I化合物和联合药物，两者以独立个体同时、伴随或无具体时间限制地顺序施用给患者，其中这样的施用在患者体内提供了治疗有效水平的2种化合物。后者也适于鸡尾酒疗法，例如3种或更多种活性成分的施用。
本发明化合物的制备方法
本发明也包括本发明化合物的制备方法。在描述的反应中，可能必须保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，这些基团是最终产物中需要的，保护这些基团以避免它们在反应中不利的参与。根据标准实践，可使用传统的保护基，例如，见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley和Sons，1991年。
式I化合物可通过如下反应方案1进行制备：
反应方案I
其中R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、m和n如本发明概述中式I的定义，X为离去基团(例如卤素、砜、磺酸盐等)。
式I化合物可通过式2化合物与式3化合物在适宜溶剂存在下(例如，二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丁醇类、甲苯、二甲苯等)使用适宜的碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠等)并任选适宜的金属催化剂(例如钯、镍、金、铜等)反应。反应在约5至约200℃的温度范围进行，可需要20小时完成。
反应方案II
Figure BPA00001276861700172
其中R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、m和n如本发明概述中式I的定义，且Y是保护基(例如氨基甲酸酯、酯等)。
式I化合物可通过式4化合物与R1H在适宜溶剂存在下(例如二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丁醇类、甲苯、二甲苯等)使用适宜的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠等)和任选适宜的活化剂(例如N，N′-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、混合酸酐类、氯化亚砜、氯化氧磷等)反应制备。反应在约5至约50℃的温度范围进行，可需要48小时完成。
本发明化合物合成的详细描述在下文的实施例中给出。
用于制备本发明化合物的另外的方法
本发明化合物可通过所述化合物的游离碱形式与药物可接受无机或有机酸反应制备成药物可接受的酸加成盐。或者，本发明化合物的药物可接受的碱加成盐可通过化合物的游离酸形式与药物可接受的无机或有机碱反应制备。或者，本发明化合物的盐形式可使用起始原料或中间体的盐制备。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备。例如，酸加成盐形式的本发明化合物可通过与适宜的碱(例如，氢氧化铵溶液，氢氧化钠等)处理被转化为相应的游离碱。本发明以碱加成盐形式的化合物可通过用适宜的酸(例如，盐酸等)处理被转化为相应的游离酸。
未氧化形式的本发明化合物可由本发明化合物的N-氧化物通过与还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适宜的惰性有机溶剂中(例如乙腈、乙醇、二
Figure BPA00001276861700181
唑水溶液等)在0至80℃处理而制备。
本发明化合物的前药衍生物可通过本领域技术人员已知的方法制备(例如，进一步的细节见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适宜的前药可通过本发明的未衍生化化合物与适宜的氨基甲酸酯化(carbamylating)剂(例如，1，1-酰氧基烷基氯代甲酸酯(carbonochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯，等)制备。
本发明化合物保护的衍生物可通过本领域普通技术人员已知的手段制备。适用于创建保护基及脱去保护基的技术细节的描述可见于T.W.Greene，“有机化学中的保护基”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。
本发明的化合物在本发明的方法期间可被方便地制备，或形成为溶剂合物(例如，水合物)。本发明化合物的水合物可方便地通过从水/有机溶剂混合物中重结晶，使用有机溶剂如二
Figure BPA00001276861700191
英、四氢呋喃或甲醇制备。
本发明化合物可通过所述化合物的消旋混合物与光学活性的拆分剂反应，形成一对非对映异构化合物、分离非对映异构体并回收光学纯度的对映异构体，制备成本发明化合物的单个立体异构体。同时对映异构体的分离可使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物进行，优选可分离的复合物(例如，结晶非对映异构体盐)。非对映异构体具有独特的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并可通过利用这些差异容易地将它们分离。非对映异构体可通过色谱法进行分离，或者优选地，基于溶解度的差异通过分离/拆分技术进行。然后通过不会导致消旋化的任何实用手段回收光学纯对映异构体以及拆分剂。可用于从其消旋混合物中分离化合物立体异构体的技术细节的描述可见于Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wileyand Sons，Inc.，1981年。
概括起来，式I化合物可通过以下的方法制备，其涉及：
(a)反应方案I&II；和
(b)任选将本发明化合物转化成药物可接受的盐；
(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化成药学上可接受的N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物转化为未氧化形式；
(f)任选从异构体混合物中分离出本发明化合物的单个异构体；
(g)任选将未衍生化的本发明化合物转化为药学上可接受的前药衍生物；和
(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化形式。
只要未具体描述起始原料的制备，那么所述化合物是已知的，或可用与本领域已知的方法相似的方法、或如下文实施例中所公开的那样制备。
本领域技术人员将能理解以上转化仅是本发明化合物制备方法的代表，可使用相似的其他熟知的方法。
实施例
本发明进一步通过阐释本发明化合物制备的以下实施例和中间体(参比化合物)进行实例说明，但不是限制本发明。
参比化合物1C和1D
3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸钠和3-(4-(吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
方案1：参比化合物1(化合物1-C和1-D)的合成
试剂和条件：(a)4-(吡咯烷-1-基)哌啶、K2CO3、DMSO、80℃；(b)i.50％H2SO4，回流；ii.NaOH，2步；(c)DPPA、Et3N、DCM，rt；(d).TFA、DCM、rt。
1-B：室温下向1-A(6.49g，34.2mmol)在50mL的DMSO的搅拌溶液中，加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(5.80g，37.6mmol)和K2CO3(5.20g，37.6mmol)。反应混合物在80℃下搅拌1小时。HPLC/MS试验显示I-A)完全被消耗掉，及正确的1-B质量([M+1]＝324)的单一新峰。
反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。该有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。粗品不经纯化直接用于下一步。
1-C：将1-B(11.06g，34.2mmol)加至90mL的1∶1浓硫酸和水中。该反应混合物回流搅拌2小时。HPLC/MS试验表明1-B被完全消耗，并有正确质量的1-C酸形式的单一新峰。
将反应混合物冷却至室温，仔细用8N NaOH溶液中和，用冰水冷却。完全除去溶剂。将乙醇(3×100mL)加至干燥的残留物中，煮沸10分钟。滤除固体，将合并的滤液浓缩得到淡黄色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.77(1H，s)，7.66(1H，s)，7.27(1H，s)，3.91-3.94(2H，m)，3.56-3.63(1H，m)，3.42(4H，br)，2.83-2.89(2H，m)，2.21-2.24(2H，m)，2.07-2.11(4H，m)，1.82-1.92(2H，m)。MS m/z＝343(M+1)。
7：向1-C(3.0g，8.23mmol)在30mL的无水叔丁醇的溶液中加入DPPA(2.14mL，9.88mmol)和Et3N(1.49mL，9.88mmol)。反应混合物在氮气气氛下回流搅拌10小时。HPLC/MS试验表明1-C被完全消耗掉，并有正确质量的7([M+1]＝414)的主峰。
将反应混合物冷却至室温。除去溶剂。残留物接受快速柱色谱纯化(12g，0-10％MeOH的DCM溶液)得到黄色的油。
将中间体7溶于10mL的20％TFA的DCM溶液。将反应混合物室温搅拌2小时。HPLC/MS试验显示有正确质量的1-D的单一主峰。除去溶剂。将残留物溶于DCM，并用30mL的1N HCl萃取两次。合并的水层用DCM洗涤，并小心地用4N NaOH中和。得到的水溶液用100mL的DCM萃取3次。合并的DCM溶液用Na2SO4干燥并浓缩得到850mg(33％)黄色油状物。H NMR(CDCl3，400MHz)6.54(1H，s)，6.35(1H，s)，6.33(1H，t，J＝2.0Hz)，3.3.63-3.68(2H，m)，2.72-2.79(2H，m)，2.59-2.62(4H，br)，2.11-2.18(1H，m)，1.96-1.99(2H，m)，1.78-1.82(4H，m)，1.59-1.69(2H，m)。MS m/z＝314(M+1)。
参比化合物2
3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸钠
Figure BPA00001276861700221
本化合物从3-氟苄腈起始使用与制备参比化合物1所描述的相似方法制备。MS m/z 275.2(M+1)。
参比化合物3
3-氟-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯胺
Figure BPA00001276861700222
本化合物从1，3-二氟-5-硝基苯起始使用与制备参比化合物1-B所描述的相似方法制备。向硝基前体(1.47g，5.0mmol)在25mL乙醇中的溶液中加入10％Pd/C(106mg，0.1mmol)。将反应混合物脱气，并用H2回充，室温H2下搅拌过夜。HPLC/MS试验表明产物的存在([M+1]＝264)。将物质过滤并蒸去溶剂得到黄色的油状物，其不经进一步纯化使用。1H NMR(CD3OD，400MHz)6.14(1H，t，J＝2.0Hz)，6.04(1H，dt，J＝2.0，12.4Hz)，5.93(1H，dt，J＝2.0，10.8Hz)，3.69-3.72(2H，m)，2.67-2.79(6H，m)，2.31-2.39(1H，m)，2.03-2.07(2H，m)，1.86-1.89(4H，m)，1.58-1.68(2H，m)。MS m/z 264.2(M+1)。
参比化合物4
3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
Figure BPA00001276861700231
本化合物从3-氟-5-(三氟甲基)-苄腈和1-甲基哌啶-4-醇起始，使用与制备参比化合物1所描述的相似方法制备。MS m/z 304.2(M+1)。
参比化合物5
3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
Figure BPA00001276861700232
本化合物从3-氟-5-(三氟甲基)苄腈和4-甲基-1H-咪唑起始，使用与制备参比化合物1所描述的相似方法制备。MS m/z＝312.4(M+1)。
参比化合物6
3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
Figure BPA00001276861700233
本化合物从1-C起始，使用与制备参比化合物1-E所描述的相似方法制备。MS m/z＝283.45(M+1)。
参比化合物7
4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
Figure BPA00001276861700241
向1-甲基-4-硝基-2-三氟甲基-苯(15g，73.1mmol，1.0eq.)在四氯化碳(250ml)的溶液中，加入NBS(13g，73.1mmol，1.0eq.)和AIBN(1.19g，7.31mmol，0.1eq.)作为引发剂。将反应混合物回流过夜，然后用水分配。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，Na2SO4干燥、滤过并浓缩得到固体。将固体溶于二氯甲烷(300ml)。澄清溶液用DIEA(12.55ml，73.1mmol，1.0eq.)和N-乙基哌嗪(8.25g，73.1mmol，1.0eq.)处理。将反应混合物室温搅拌30min(直至LCMS显示反应完全)。反应混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到粗品，其用快速色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到固体状的1-乙基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪(11.57g，50％)。
向4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(10g，31.54mmol，1.0eq.)在MeOH(250ml)的溶液中加入兰尼镍(1.0g，10wt％)。混悬液在氢气氛(1atm)下搅拌24小时。然后将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到所需的产物：MS m/z＝421.26(M+1)。
参比化合物8
3-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸钠
Figure BPA00001276861700242
本化合物从3-氟-5-(三氟甲基)苄腈和1，4′-联哌啶起始，使用与制备参比化合物1所描述的相似方法制备。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.82(1H，s)，7.69(1H，s)，7.43(1H，s)，4.02-4.05(2H，m)，3.55-3.58(2H，br)，3.37-3.44(1H，m)，3.01-3.07(2H，m)，2.90-2.96(2H，m)，2.22(2H，d，J＝12.4Hz)，2.00(2H，d，J＝12.4Hz)，1.78-1.90(6H，m)。MS m/z 357.2(M+1)。
参比化合物9
3-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸钠
本化合物从3-氟-5-(三氟甲基)苄腈和4-甲基-1，4′-联哌啶起始使用与制备参比化合物1所描述的相似方法制备。MS m/z 371.2(M+1)。
参比化合物10
3-(哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸钠
Figure BPA00001276861700252
本化合物从3-氟-5-(三氟甲基)苄腈和哌啶起始，使用与制备参比化合物1所描述的相似方法制备。MS m/z 274.2(M+1)。
参比化合物11
2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)异烟酸钠
Figure BPA00001276861700261
本化合物从2-氯异烟腈和4-(吡咯烷-1-基)哌啶起始使用与制备参比化合物1所描述的相似方法制备。1H NMR(CD3OD，400MHz)8.22(1H，d，J＝5.6Hz)，7.60(1H，s)，7.28(1H，d，J＝5.6Hz)，4.50-4.53(2H，m)，3.71(2H，br)，3.47-3.53(1H，m)，3.10-3.21(4H，m)，2.30-2.33(2H，m)，2.19(2H，br)，2.04(2H，br)，1.74-1.84(2H，m)。MS m/z 276.2(M+1)。
参比化合物12
6-叔丁基-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸
Figure BPA00001276861700262
参比化合物12的合成。试剂和条件：(a)尿素、HCl、EtOH，回流；(b)POCl3、DIEA、MeCN，回流；(c)4-(吡咯烷-1-基)哌啶、DIEA、MeCN，120℃；(d)LiOH、MeOH/H2O(3∶1)，60℃：
2-B：将12-A(2.0g，10mmol)、尿素(961mg，16mmol)和1mL的浓HCl在80mL乙醇中的溶液回流搅拌2天。LCMS表明起始原料已被消耗掉，并且制备了所需产物，为主要产物。除去溶剂，残留物直接进行快速柱色谱分离(40g，10-90％乙酸乙酯在正己烷的溶液)得到白色固体。
2-C：向12-B(1.01g，4.5mmol)在10mL的MeCN的溶液中加入POCl3(2.1mL，22.5mmol)和DIEA(784μL，4.5mmol)。反应混合物在氮气下回流搅拌2小时。HPLC/MS试验显示12-B消失，所需产物12-C([M+1]＝243)为主要产物。将反应混合物冷却至室温。除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，并用NaHCO3和盐水洗涤。将有机溶液干燥并浓缩得到黄色油状的粗品。
12-D：将12-C(485mg，2.0mmol)、4-(吡咯烷-1-基)哌啶(309mg，2.0mmol)和DIEA(1.74mL，10.0mmol)在10mL的MeCN中的溶液在120℃油浴中搅拌2天。HPLC-MS试验显示12-C被消耗掉，且12-D是主要产物。将反应混合物冷却至室温。除去溶剂。产物不经进一步纯化用于下一步。
12：向12-D(541mg，1.5mmol)在15mL甲醇和5mL水的溶液中加入LiOH(180mg，7.5mmol)。反应混合物在60℃下搅拌3小时。HPLC/MS试验显示12-D消失，所需产物12([M+1]＝333)是主要产物。将反应混合物冷却至室温，除去溶剂。将反应混合物溶于甲醇中，并接受MS-引导的HPLC分离，得到黄色油状物。MS m/z 333.3(M+1)。
参比化合物13
6-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸钠
Figure BPA00001276861700271
本化合物从2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯起始，使用从12C起始制备中间体12所描述的相似方法制备。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.10(1H，s)，5.04-5.08(2H，m)，3.66(2H，br)，3.40-3.48(1H，m)，3.19(2H，br)，2.91-2.98(2H，m)，2.42(3H，s)，2.20-2.23(2H，m)，2.10(4H，br)，1.58-1.68(2H，m)。MS m/z 291.2(M+1)。
参比化合物14
2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸钠
Figure BPA00001276861700281
本化合物从2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯起始使用从12C起始制备中间体12所描述的相似方法制备。MS m/z 345.2(M+1)。
参比化合物15
3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸钠
Figure BPA00001276861700282
本化合物从3-氟-5-(三氟甲基)苄腈和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪起始使用与制备参比化合物1所描述的相似方法制备。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.79(1H，s)，7.67(1H，s)，7.23(1H，s)，3.86-3.89(2H，m)，2.80-2.97(10H，m)，2.64-2.67(1H，m)，2.63(3H，s)，2.00-2.03(2H，d，J＝12.0Hz)，1.62-1.72(2H，m)。MS m/z 373.2(M+1)。
参比化合物16
3-氟-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酸钠
Figure BPA00001276861700291
本化合物从3，5-二氟苄腈和4-(吡咯烷-1-基)哌啶起始使用与制备参比化合物1所描述的相似方法制备。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.43(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝12.0Hz)，3.93-3.96(2H，m)，3.67(2H，br)，3.34-3.38(1H，m)，3.19(2H，br)，2.85-2.92(2H，m)，2.23-2.26(2H，m)，2.15(2H，br)，2.04(2H，br)，1.74-1.84(2H，m)。MS m/z 293.2(M+1)。
参比化合物17
3-溴-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276861700292
向搅拌的17-A(2.69g，10mmol)在50mL的DMF的溶液中加入HATU(3.80g，10mmol)和DIEA(5.23mL，30mmol)。在搅拌10分钟后，加入3-(三氟甲基)苯胺(1.88mL，15mmol)。反应混合物室温下搅拌过周末。HPLC/MS试验显示所需产物17是主要产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用NH4Cl和盐水洗涤。将有机溶液干燥并浓缩。残留物接受快速柱色谱纯化(120g，10-30％乙酸乙酯在己烷中的溶液)得到3.02g(73％)的白色固体。MS m/z 412.0(M+1)。
参比化合物18
3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酸
本化合物从3-氟-5-(三氟甲基)苄腈和吗啉起始，使用与制备参比化合物1所描述的相似方法制备。MS m/z 276.1(M+1)。
实施例1
向参比化合物1-D(10mg，0.031mmol)在0.3mL二氯甲烷的搅拌溶液中，加入DIEA(2μL，1.10eq.)和甲磺酰基氯(7.2μL，1.0eq.)。反应混合物室温搅拌3小时。HPLC/MS试验显示起始原料(胺)已耗尽，且所需产物1是主峰。减压除去溶剂。取残留物直接进行质量触发的HPLC分离。将收集到的MeCN/水溶液浓缩并干燥得到实施例1。
实施例2
本化合物由参比化合物1-D和3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯起始，使用与制备实施例1所描述的相似方法制备。
实施例3
本化合物由参比化合物1-D和3-乙酰氨基苯-1-磺酰氯起始使用与制备实施例1所描述的相似方法制备。
实施例4
本化合物由参比化合物1-C和4-甲基苯-1-磺酰氯起始，使用与制备实施例1所描述的相似方法制备。
实施例5
本化合物由参比化合物1-D和4-叔丁基苯-1-磺酰氯起始，使用与制备实施例1所描述的相似方法制备。
实施例6
本化合物由参比化合物1-D和4-甲氧基苯-1-磺酰氯起始，使用与制备实施例1所描述的相似方法制备。
实施例7
本化合物是在参比化合物1-D合成期间得到的中间体。
实施例8
向参比化合物1-D(10mg，0.031mmol)在0.3mL二氯甲烷的搅拌溶液中，加入DIEA(6μL，1.10eq.)和环丙基甲酰氯(2.8μL，1.0eq.)。反应混合物在室温下搅拌3小时。HPLC/MS试验显示起始原料(胺)已被耗尽，所需产物8是主峰。减压除去溶剂。直接取残留物进行质量触发的HPLC分离。将收集到的MeCN/水溶液浓缩并在冻干机上干燥得到粉末状产物。
实施例9
本化合物由参比化合物1-D和2-氯烟酰氯起始，使用与制备实施例8所描述的相似方法制备。
实施例10
本化合物由参比化合物1-D和2-氟苯甲酰氯起始，使用与制备实施例9所描述的相似方法制备。
实施例11
本化合物由参比化合物3和3-氯苯甲酸起始，使用与制备实施例82所描述的相似方法制备。
实施例12
本化合物由参比化合物3和3-三氟甲基苯甲酸起始，使用与制备实施例82所描述的相似方法制备。
实施例13
本化合物由参比化合物1-D和2，4-二氯苯甲酰氯起始，使用与制备实施例9所描述的相似方法制备。
实施例14
本化合物由参比化合物1-D和4-甲氧基苯甲酸酐起始，使用与制备实施例1所描述的相似方法制备。
实施例15
本化合物由参比化合物1-D和3-氰基-苯甲酰氯起始，使用与制备实施例8所描述的相似方法制备。
实施例16
本化合物由参比化合物1-D和3-甲基苯甲酰氯起始，使用与制备实施例8所描述的相似方法制备。
实施例17
本化合物由参比化合物1-D和3-氟苯甲酰氯起始，使用与制备实施例8所描述的相似方法制备。
实施例18
本化合物由参比化合物1-D和3-三氟苯甲酰氯起始，使用与制备实施例8所描述的相似方法制备。
实施例19
本化合物由参比化合物1-C和1-D起始，使用与制备实施例82所描述的相似方法制备。
实施例20
向参比化合物1-D(20mg，0.062mmol)在0.6mL的DMF的搅拌溶液中，加入DIEA(12μL，1.10eq.)和4-氯-2-甲基苯基异氰酸酯(10gm，1.0eq.)。反应混合物在50℃下搅拌8小时。HPLC/MS试验显示起始原料(胺)已被耗尽，所需产物20是主峰。减压除去溶剂，将残留物直接取出进行质量触发的HPLC分离。将收集到的MeCN/水溶液浓缩，并在冻干机上干燥得到粉状产物。
实施例21
本化合物由参比化合物1-D和3-氯苯基异氰酸酯起始，使用与制备实施例20所述相似的方法制备。
实施例22
向3-(三氟甲基)苯胺(0.02gm，1.0eq.)在二氯甲烷(1.0ml)的溶液中，加入4-硝基苯氯甲酸酯(0.027gm，1.05eq.)和吡啶(0.01gm，1.05eq.)。反应混合物搅拌5分钟，之后加入参比化合物1-D(0.04g，1.0eq.)和N，N-二异丙基乙胺(0.017ml，1.0.5eq.)。得到的反应在环境温度下搅拌1小时，之后时间LC-MS分析显示1-D消失。真空除去溶剂，将得到的残留物溶于DMSO(1ml)。得到的溶液通过反相LC-MS纯化得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。
实施例23
本化合物由参比化合物1-D和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺起始，使用与制备实施例22所述相似的方法制备。
实施例24
本化合物由参比化合物1-D和3，5-二氯苯胺起始，使用与制备实施例22所述相似的方法制备。
实施例25
本化合物由参比化合物1-C和1-D起始，使用与制备实施例22所述相似的方法制备。
实施例26
本化合物由参比化合物9和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸甲酯起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。与参比化合物12的合成相似进行甲酯的水解。
实施例27
本化合物由参比化合物1-C和4-(三氟甲基)噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例28
本化合物由参比化合物18和3-氯苯甲酸起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例29
本化合物由参比化合物17和哌啶-3-甲酰胺起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例30
本化合物由参比化合物1-C和4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例31
本化合物由参比化合物1-C和丁胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例32
本化合物由参比化合物1-C和6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例33
向参比化合物1-C(72mg，0.20mmol)在5mL的氯仿的搅拌溶液中加入1mL的SOCl2。回流搅拌1小时后，除去溶剂。加入5mL的吡啶，接着加入N-Me-3-氯苯胺(36μL，0.30mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。产物的生成使用HPLC/MS评价。除去溶剂。残留物用质量触发的HPLC进行分离，浓缩并干燥得到产物。
实施例34
本化合物由参比化合物1-C和2-氯吡啶-4-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例35
本化合物由参比化合物18和3-三氟甲基苯甲酸起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例36
本化合物由参比化合物1-C和3-氨基苯甲酰胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例37
本化合物由参比化合物1-C和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例38
本化合物由参比化合物1-C和3-氯苯肼起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例39
本化合物由参比化合物1-C和3-三氟甲基苯肼起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例40
本化合物由参比化合物10和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例41
本化合物由参比化合物1-C和4-氨基嘧啶起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例42
本化合物由参比化合物1-C和6-(三氟甲基)二氢吲哚起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例43
本化合物由参比化合物1-C和2-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例44
本化合物由参比化合物2和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例45
本化合物由参比化合物17和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例46
本化合物由参比化合物10和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例47
本化合物由参比化合物17和1，4′-联哌啶-2-酮起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例48
本化合物由参比化合物1-C和4-叔丁基噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例49
本化合物由参比化合物17和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例50
本化合物由参比化合物1-C和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例51
本化合物由参比化合物1-C和3，4-二甲基噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例52
本化合物由参比化合物1-C和3-氯-4-甲氧基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例53
本化合物由参比化合物17和1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例54
本化合物由参比化合物1-C和4-吗啉代苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例55
本化合物由参比化合物1-C和3-三氟甲基苄胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例56
本化合物由参比化合物1-C和3-(1H-吡唑-4-基)苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例57
本化合物由参比化合物17和哌啶-3-甲酸乙酯起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例58
本化合物由参比化合物1-C和1H-吲唑-6-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例59
本化合物由参比化合物1-C和苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例60
本化合物由参比化合物1-C和2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例61
本化合物由参比化合物16和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例62
本化合物由参比化合物2和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例63
本化合物由参比化合物17和N，N-二甲基吡咯烷-3-胺起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例64
本化合物由参比化合物1-C和1H-苯并[d]咪唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例65
本化合物由参比化合物1-C和1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例66
本化合物由参比化合物1-C和3，4-二氰基-2-氨基咪唑起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例67
本化合物由参比化合物1-C和5-氨基吲哚起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例68
本化合物由参比化合物17和4-(哌啶-4-基)吗啉起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例69
本化合物由参比化合物1-C和3，5-叔丁基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例70
本化合物由参比化合物1-C和5-苯基噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例71
本化合物由参比化合物17和1-(吡咯烷-3-基)哌啶起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例72
本化合物由参比化合物1-C和4-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例73
本化合物由参比化合物1-C和4-三氟甲氧基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例74
本化合物由参比化合物1-C和3，5-二三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例75
本化合物由参比化合物1-C和6-氨基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例76
本化合物由参比化合物1-C和4-(4-氯苯基)噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例77
本化合物由参比化合物15和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例78
本化合物由参比化合物15和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例79
本化合物由参比化合物17和4，4′-联哌啶起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例80
本化合物由参比化合物1-C和3-三氟甲氧基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例81
3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)-苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276861700421
试剂和条件：(a)1，2，3，4-四氢异喹啉、Pd2(dba)3、BINAP、tBuOK、甲苯，100℃。向参比化合物17(41mg，0.10mmol)在3mL甲苯的搅拌溶液中，加入1，2，3，4-四氢异喹啉(24μL，0.20mmol)、Pd2(dba)3(4.6mg，0.005mmol)、BINAP(9.3mg，0.015mmol)和tBuOK(34mg，0.30mmol)。将反应混合物脱气，回充N2。反应混合物在100℃搅拌3小时。HPLC/MS试验显示起始原料(溴)已被耗尽，所需产物5-C是主峰。反应混合物用乙酸乙酯稀释。滤除固体。滤液用盐水洗涤并浓缩。残留物接受MS触发的HPLC分离。将收集的MeCN/水溶液浓缩并干燥，得到TFA盐形式的产物。
实施例82
3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276861700431
试剂和条件：(a)3-三氟甲基苯胺、HATU、DIEA、DMF，rt。3-A：向1-C(36mg，0.10mmol)在1mL的DMF的搅拌的溶液中加入HATU(59mg，0.15mmol)和DIEA(52μL，0.30mmol)。搅拌10分钟后，加入3-三氟甲基苯胺(19μL，0.15mmol)。将反应混合物室温下搅拌过夜。HPLC/MS试验显示1-C全部被耗尽，所需产物82是主要产物。
将反应混合物直接取来进行质量触发的HPLC纯化。将合并的洗脱物浓缩直至无更多的MeCN剩余。向水溶液中加入NaHCO3，并用DCM萃取。将溶液干燥并浓缩得到黄色的油状物。
实施例83
本化合物由参比化合物1-C和6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例84
本化合物由参比化合物9和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例85
本化合物由参比化合物1-C和4-苯基噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例86
本化合物由参比化合物8和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例87
本化合物由参比化合物1-C和3-氰基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例88
本化合物由参比化合物1-C和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例89
本化合物由参比化合物1-C和4-(4-溴苯基)噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例90
本化合物由参比化合物1-C和5-(丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例91
本化合物由参比化合物1-C和4-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例92
本化合物由参比化合物1-C和2-氯吡啶-5-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例93
本化合物由参比化合物1-C和3-氟-5-(三氟甲基)苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例94
本化合物由参比化合物9和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例95
本化合物由参比化合物1-C和4-溴-3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例96
本化合物由参比化合物1-C和3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例97
本化合物由参比化合物1-C和5-氯噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例98
本化合物由参比化合物8和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例99
本化合物由参比化合物1-C和5，6-氯苯并[d]噻唑-2-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例100
本化合物由参比化合物1-C和-3-氟-4-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例101
本化合物由参比化合物17和3-甲基-1，4′-联哌啶起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例102
本化合物由参比化合物1-C和3，4-二氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例103
本化合物由参比化合物1-C和3，5-二氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例104
本化合物由参比化合物1-C和联苯-4-胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例105
本化合物由参比化合物1-C和-3-溴-4-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例106
本化合物由参比化合物1-C和参比化合物6起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例107
本化合物由参比化合物1-C和参比化合物7起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例108
本化合物由参比化合物5和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例109
本化合物由参比化合物6和3-三氟甲基苯甲酸起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例110
本化合物由参比化合物6和3-氯苯甲酸起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例111
本化合物由参比化合物7和3-三氟甲基苯甲酸起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例112
本化合物由参比化合物7和3-氯苯甲酸起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例113
本化合物由参比化合物11和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例114
本化合物由参比化合物11和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例115
向参比化合物1-D(70mg，0.20mmol)在5mL的DCM的搅拌的溶液中加入3-(三氟甲基)苯甲醛(35mg，0.20mmol)和0.5mL的AcOH。反应混合物在室温下搅拌1小时。加入NaBH(OAc)3(85mg，0.40mmol)，并室温搅拌过夜。HPLC试验表明1-D和3-(三氟甲基)苯甲醛被完全耗尽。所需产物115是主峰。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机溶液干燥并浓缩。取残留物进行质量触发的制备型HPLC纯化。将残留物溶于DCM中，用NaHCO3和盐水洗涤。干燥DCM溶液并浓缩得到黄色固体。
实施例116
向参比化合物1-D(175mg，0.50mmol)在20mL的二烷的搅拌溶液中，加入1-碘-3-(三氟甲基)苯(136mg，0.50mmol)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)、xantphos(87mg，0.15mmol)和Cs2CO3(815mg，2.5mmol)。除去空气并回充N2。反应混合物80℃下搅拌过夜。LC/MS试验表明生成所需产物116。过滤固体，浓缩有机溶液。取残留物进行质量触发的制备型HPLC纯化。将收集到的MeCN/水溶液浓缩得到黄色油状物。
实施例117
本化合物由参比化合物14和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例118
本化合物由参比化合物14和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例119
本化合物由参比化合物13和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例120
本化合物由参比化合物4和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例121
本化合物由参比化合物4和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例122
本化合物由参比化合物5和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例123
向1-C(36mg，0.10mmol)在1mL的DMF中的搅拌的溶液中，加入HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(52μL，0.30mmol)。室温搅拌10分钟后，加入3-氯苯酚(16μL，0.15mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜2小时。HPLC/MS试验显示(I)已被耗尽，123为主要产物[M+1]＝453)。
将反应混合物直接进行质量触发的制备型HPLC纯化。将收集到的MeCN/水溶液浓缩。残留物溶于DCM中，用NaHCO3和盐水洗涤。将DCM溶液干燥并浓缩得到黄色固体。
实施例124
本化合物由参比化合物17和哌啶-3-甲酰胺起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例125
本化合物由参比化合物17和2-(哌啶-1-基)乙胺起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例126
本化合物由参比化合物17和(S)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺起始，使用与制备实施例81所述相似的方法制备。
实施例127
本化合物由参比化合物12和3-三氟甲基苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
实施例128
本化合物由参比化合物12和3-氯苯胺起始，使用与制备实施例82所述相似的方法制备。
通过重复以上实施例中所述的方法，使用适当的起始原料，得到了如表1中鉴定的以下式I化合物。表1还记录了以上相关实施例得到的物理数据。
表1
Figure BPA00001276861700511
Figure BPA00001276861700521
Figure BPA00001276861700531
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Figure BPA00001276861700801
Figure BPA00001276861700821
Figure BPA00001276861700831
测定
本发明的化合物可通过测定它们抑制感染的红细胞中疟原虫增殖来衡量它们的能力。增殖是通过加入与DNA双链有高亲和性的SYBR绿I(INVITROGEN)
Figure BPA00001276861700841
染料进行定量的。
以下测定解释本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例129
寄生虫增殖测定使用DNA嵌入染料SYBR
Figure BPA00001276861700842
测定寄生虫DNA含量的增加。
3D7恶性疟原虫菌株在全培养基中生长，直至寄生物血症达到O+人体红细胞3％至8％。将20μl的筛查基质分至384孔测定板中。包括含红细胞和寄生虫的板用以计算基线，包括红细胞的药培养板用以计算背景。50nl的本发明化合物(在DMSO中)，包括抗疟药对照(氯喹和青蒿素)，然后将其转移至分析板中。将50nl的DMSO转移至基线和背景对照板中。然后将30μl的感染3D7恶性疟原虫的红细胞混悬液在筛查基质中的混悬液，分配至分析板和基线对照板，以使最终的红细胞压积为最终0.3％的寄生物血症2.5％。将未感染的红细胞分至背景对照板，这样最终的红细胞压积为2.5％。将板置于包含93％N2、4％CO2和3％O2的气体混合物的低氧环境中的37℃孵育器中放置72小时。将10μl SYBR
Figure BPA00001276861700843
在RPMI基质中的10X溶液分配至板中。将板密封并置于-80℃冰箱过夜进行红细胞的裂解。将板解冻，并进行最优染色，置于室温过夜。使用ACQUESTTM***(Molecular Devices)测定荧光强度(激发波长497nm，发射波长520nm)。计算每个化合物的抑制作用百分数、EC50。
本发明的化合物具有10μM或更低的EC50，优选低于1μM、750nM、500nM、400nM、300nM、200nM、100nM和50nM。本发明的化合物可显著延迟寄生物血症的增加。
应当理解本文描述的实施例和实施方案仅为解释说明的目的，本领域技术人员可照此进行各种变体或变化，它们将包括在本发明的精神内，并且在所附权利要求范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请加入这里作为参考并用于全部目的。

Claims (14)

1.式I化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001276861600011
其中
L选自-NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4NR4C(O)-和-C(O)NR4NR4-；其中R4选自氢和-SO2R5；其中R5选自氢和C1-6烷基；
n和m独立地选自0和1；
R1选自C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基、5-10元杂芳基和3-8元杂环烷基；其中所述杂芳基和杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R1的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-C(O)OR7、-S(O)2NR6R7、-S(O)2R7、C6-10芳基、3-8元杂环烷基-C0-4烷基和5-10元杂芳基；其中所述杂芳基和杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R6选自氢和C1-6烷基；且R7选自氢、C1-6烷基和5-10元杂芳基；其中所述杂芳基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R1的所述芳基、杂环烷基或杂芳基取代基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基和3-8元杂环烷基；其中所述杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R1的所述烷基取代基任选被-COOH取代；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R3选自氢、C1-6烷基、C(O)NR8R9和C(O)OR9；其中R8和R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Y1和Y2独立地选自CH和N；
Y3选自O、NR10和CR10R11；其中R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基、3-8元杂环烷基、-NR12R13和-NR12C(O)OR13；其中所述杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R10或R11的所述杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；其中R12和R13独立地选自氢和C1-6烷基；或R3和R10连同R3和R10连接的碳原子构成苯环。
2.权利要求1的所述化合物，其中：
L选自-NR4-、-S(O)2NR4-、-OC(O)-、-OC(O)NR4-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-C(O)-、-NR4C(O)NR4-和-NR4NR4C(O)-；其中R4选自氢和-SO2R5；其中R5选自氢和C1-6烷基；
n和m独立地选自0和1；
R1选自C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基、5-10元杂芳基和3-8元杂环烷基；其中所述杂芳基和杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R1的所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-C(O)OR7、-S(O)2NR6R7、-S(O)2R7、C6-10芳基、3-8元杂环烷基-C0-4烷基和5-10元杂芳基；其中所述杂芳基和杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R6选自氢和C1-6烷基；且R7选自氢、C1-6烷基和5-10元杂芳基；其中所述杂芳基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R1的所述芳基、杂环烷基或杂芳基取代基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基和3-8元杂环烷基；其中所述杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中所述R1的烷基取代基任选被-COOH取代；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；
R3选自氢、C(O)NR8R9和C(O)OR9；其中R8和R9独立地选自氢和C1-6烷基；
Y1和Y2独立地选自CH和N；
Y3选自O、NR10和CR10R11；其中R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基、3-8元杂环烷基、-NR12R13和-NR12C(O)OR13；其中所述杂环烷基具有选自N、O和S(O)0-2的最多4个原子或原子团；其中R10或R11的所述杂环烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；其中R12和R13独立地选自氢和C1-6烷基；或R3和R10连同R3和R10连接的碳原子构成苯环。
3.权利要求2的所述化合物，其中R1选自甲基、丙基、苯基、环丙基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、二氢吲哚-1-基、哌嗪基、苄基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、咪唑基、1H-吲哚-5-基、苯并[d]噻唑-2-基和4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基；其中所述苯基、苄基、环丙基、吡啶基、噻唑基、N-噻唑-2-基氨磺酰基、二氢吲哚-1-基、哌嗪基、1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并[d]咪唑-2-基、咪唑基、苯并[d]噻唑-2-基或4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基-羰基-氨基、氨基-羰基、甲基、叔丁基、甲氧基、丙基-磺酰基、哌嗪基-甲基、哌啶基、吡唑基、吗啉代、咪唑基、2-羧基丙-2-基、苯基和乙氧基-羰基；其中R1的所述苯基、哌啶基、吡唑基、吗啉代、哌嗪基-甲基或咪唑基取代基任选被选自甲基、三氟甲基和吡咯烷基的基团取代。
4.权利要求3的所述化合物，其中R2选自氢、氯、氟、三氟甲基、甲基和叔丁基；且R3选自氨基-羰基和乙氧基-羰基。
5.权利要求4的所述化合物，其中Y3选自O、NR10和CR10R11；其中R10选自氢和甲基；且R11选自二甲基-氨基、叔丁氧基-羰基-氨基、吗啉代、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代吡咯烷-1-基和2-氧代哌啶-1-基；其中所述吗啉代、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基任选被选自卤素和甲基的基团取代。
6.权利要求5的化合物，其选自：N-(甲基磺酰基)-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；4-甲基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；N-(3-(N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺；4-叔丁基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；4-甲氧基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；3-氯-N-(3-氟-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯；N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)环丙烷甲酰胺；2-氯-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)烟酰胺；2-氟-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-氟-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；2，4-二氯-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-氰基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；4-甲氧基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-甲基-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-氟-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-氯苯基)-3-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；1-(3，5-二氯苯基)-3-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；1，3-双(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲；2-甲基-2-(4-(3-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)丙酸；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-氯-N-(3-吗啉代-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；N-丙基-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-N-甲基-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-吗啉代-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-氨基甲酰基苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N′-(3-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯并酰肼；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N′-(3-(三氟甲基)苯基)苯并酰肼；N-(3-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(嘧啶-4-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)甲酮；N-(2-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯甲酰胺；3-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；3-(哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-氧代-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；1-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯；N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-吗啉代苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(4-吗啉代苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-3-甲酸乙酯；N-苯基-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-氟-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；2-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙酯；N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙基)苯甲酰胺；N-(4，5-二氰基-1H-咪唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(1H-吲哚-5-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3，5-二-叔丁基苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-苯基噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4，4′-联哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(4-苯基噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-氰基苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-(丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-溴-3-氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(1，4′-联哌啶-1′-基)-N-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(3-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3，5-二氯苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(联苯-4-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)异烟酰胺；N-(3-氯苯基)-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)异烟酰胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯胺；3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)苯胺；2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺；N-(3-氯苯基)-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；N-(3-氯苯基)-6-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；6-叔丁基-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺；和6-叔丁基-N-(3-氯苯基)-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺。
7.化合物，其选自：N-(3-氯苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-氯-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氯苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-氯-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；3-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；(S)-3-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)-5-(三氟甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；及其药学上可接受的盐。
8.在个体中用于预防、抑制或改善疟原虫相关疾病的病理学和/或症状学的治疗方法，包括给个体施用治疗有效量的权利要求6或权利要求7的化合物并任选与第二成分组合。
9.权利要求8的方法，其中所述疟原虫相关疾病是疟疾。
10.权利要求9的方法，其中接触发生体外或体内。
11.权利要求10的方法，其中所述的第二成分选自激酶抑制剂、抗疟药和抗炎药。
12.权利要求11的方法，其中所述抗疟药选自氯胍、氯丙胍、甲氧苄氨嘧啶、氯喹、甲氟喹、本芴醇、阿托伐醌、乙胺嘧啶-磺胺多辛、乙胺嘧啶-氨苯砜、氯氟菲醇、奎宁、奎尼丁、阿莫地喹、阿莫吡喹、磺胺类、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹和咯萘啶。
13.权利要求12的方法，其中权利要求1或权利要求7的所述化合物在第二成分之前、同时或之后施用。
14.权利要求13的方法，其中所述个体是人。
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