WO2017018475A1 - 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途 Download PDF

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WO2017018475A1
WO2017018475A1 PCT/JP2016/072117 JP2016072117W WO2017018475A1 WO 2017018475 A1 WO2017018475 A1 WO 2017018475A1 JP 2016072117 W JP2016072117 W JP 2016072117W WO 2017018475 A1 WO2017018475 A1 WO 2017018475A1
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WO
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phenyl
methyl
alkyl
same
different
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PCT/JP2016/072117
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English (en)
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Inventor
久仁子 浦島
健剛 東條
英司 井手上
祥子 小池
尚明 島田
Original Assignee
大日本住友製薬株式会社
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention includes a novel condensed pyrazole derivative having a negative regulatory action on a group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an active ingredient thereof.
  • Mood disorder depressive disorder, bipolar disorder, etc.
  • anxiety disorder general anxiety disorder, panic disorder, obsessive-compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.
  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diseases such as schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, and sleep disorders.
  • Glutamate is a major excitatory neurotransmitter in the central nervous system, and is an ion channel receptor (N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor, ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl- It acts on 4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors, kainate receptors) and metabotropic glutamate receptors (mGlu receptors) which are G protein-coupled receptors.
  • mGlu receptors are classified into class C of G protein-coupled type (GPCR), and have a large orthosteric ligand binding site outside the cell in addition to the seven transmembrane sites (TMD) that GPCRs have in common.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 There are eight subtypes of mGlu receptors 1-8 (mGluR1-8), and group I (mGluR1, mGluR3), group II (mGluR2, mGluR3) are based on signal transduction systems and pharmacological features coupled to homology. ) And group III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8).
  • mGlu2 / 3 receptor negative allosteric modulator can be an antidepressant (Non-patent document 4) and a cognitive function enhancer (Non-patent document 5).
  • NAM mGlu2 / 3 receptor negative allosteric modulator
  • Patent Documents 1 to 11 and Non-Patent Document 6 and the like compounds that act as mGlu2 / 3 receptor NAM have been reported in Patent Documents 1 to 11 and Non-Patent Document 6 and the like.
  • the problem to be solved by the present invention is to find a novel compound having a negative regulatory action on the group II mGlu receptor, mood disorder (depressive disorder, bipolar disorder etc.), anxiety disorder (general anxiety) Disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug
  • mood disorder depressive disorder, bipolar disorder etc.
  • anxiety disorder general anxiety
  • panic disorder obsessive compulsive disorder
  • social anxiety disorder traumatic stress disorder
  • specific phobia specific phobia
  • acute stress disorder etc.
  • schizophrenia autism spectrum disorder
  • Alzheimer's disease cognitive dysfunction
  • dementia dementia
  • the object is to provide a useful preventive or therapeutic agent for diseases such as addiction, obesity, convulsions, tremors, pain, and sleep disorders.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) solves the above problems.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl, a C 3-4 saturated carbocycle or a C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl, the saturated carbocycle and the Each alkoxy is independently substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms)
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached may form a C 3-4 saturated carbocycle
  • Ring A represents phenyl or 5 or 6 membered heteroaryl
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl, a C 3-4 saturated carbocycle or a C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl, the saturated carbocycle and the Each alkoxy is independently substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms)
  • L is the following structural
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms); Ring A is phenyl, R 3 and R 4 are the same or different and are each a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are each independently the same or different 1 to 5 Optionally substituted with a halogen atom), L is the following structural formula group: (In each structural formula, bond 1 represents a position bonded to the pyrazole ring, bond 2 represents a position bonded to B, and —L′-B represents —C (O) —O— B, —CH 2 C (O) —B, —CH 2 —B, —SO 2 —NR a —B or —single bond—B, and m and n are the same or different and represent 0 or 1 (However
  • B is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with the same or different 1 to 5 halogen atoms), phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C 2- 5- cyclic amino (wherein the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and —C (O) -NR a ′ R b ′ may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of (wherein the alkyl and the alkoxy are each independently the same or different 1 to 5 it is also be)) substituted with a halogen atom, and R a, R a 'and R b' are the same or different, a hydrogen atom or a C 1-4 Al Le (wherein said alkyl may be the same or different 1 to have five substituted by a halogen
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are each independently the same or different 1 to 5 Optionally substituted with a halogen atom), Y 1 represents CR 5 R 6 , Y 2 is CR 5 R 6 or an oxygen atom, R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom or methyl; B is phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C 2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, heteroaryl and cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1 Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -6 alkyl, C 1-6 alkoxy and —C (O) —NR a ′ R
  • the Y 1 and Y 2 are both CR 5 R 6 , and the R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom or methyl, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 1 to 3 are the items of the items 1 to 3, wherein -Y 1 -Y 2 -B is -CR 5 R 6 -OB, and R 5 and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom or methyl
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are each independently the same or different 1 to 5 Optionally substituted with a halogen atom), -L'-B is -C (O) -OB, -CH 2 C (O) -B, -CH 2 -B, -SO 2 -NR a -B or -single bond -B; m and n are the same or different and are 0 or 1, B is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C 2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom; , Cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are each independently
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are each independently the same or different 1 to 5 Optionally substituted with a halogen atom), -L'-B is -C (O) -OB, -CH 2 C (O) -B, -CH 2 -B, -SO 2 -NR a -B or -single bond -B; m is 1, n is 0 or 1, B is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C 2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom; , Cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy,
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are each independently the same or different 1 to 5 Optionally substituted with a halogen atom), -L'-B is -C (O) -OB, -CH 2 C (O) -B, -CH 2 -B, -SO 2 -NR a -B or -single bond -B; B is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C 2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom; , Cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and optionally substituted by 1 to 3 substituent
  • Example 6 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
  • Example 1 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • Example 2 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • Example 3 7-Methyl-3- [1- (pyridin-3-ylmethyl) Piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazol
  • Example 10 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
  • Example 10 (7S) -7-methyl-3- [3- (pyridin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • Example 11 (7S) -7-Methyl-3- [3- (pyridin-3-yl)- 1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • Example 12 (7S) -7-methyl-3- ⁇ 3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1,2,
  • Example 13 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
  • Example 13 (7S) -3- [2- (6-Aminopyridin-3-yl) ethyl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one and
  • Example 14 3- (2- ⁇ (7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl ⁇ ethyl) benzamide.
  • Example 15 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
  • Example 15 (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-3-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5- a] pyrazin-4 (5H) -one
  • Example 16 (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-4-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6, 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • Example 17 (7S) -7-methyl-3- (phenoxymethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one.
  • Item 16 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 20 A metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or a metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) containing the compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof ) For treating mental disorders or neurodegenerative diseases.
  • mGluR2 metabotropic glutamate receptor subtype 2
  • mGluR3 metabotropic glutamate receptor subtype 3
  • Item 16 The compound according to any one of Items 1 to 15, for producing a therapeutic agent for a disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) Or use of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • mGluR2 metabotropic glutamate receptor subtype 2
  • mGluR3 metabotropic glutamate receptor subtype 3
  • Item 16 Use of the compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a therapeutic agent for a disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2).
  • mGluR2 metabotropic glutamate receptor subtype 2
  • a method for treating and / or preventing diseases involving body subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) characterized by administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment.
  • mGluR2 body subtype 2
  • mGluR3 metabotropic glutamate receptor subtype 3
  • [Claim 25] Diseases involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) are mood disorders, anxiety disorders, Alzheimer's disease, cognitive impairment, dementia, drug dependence, Item 25.
  • Item 16 The compound according to any one of Items 1 to 15 for use in the treatment of a disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) or Its pharmaceutically acceptable salt.
  • mGluR2 metabotropic glutamate receptor subtype 2
  • mGluR3 metabotropic glutamate receptor subtype 3
  • the compound of the present invention has a strong negative regulatory action on the group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor, that is, a negative allosteric modulator activity. Therefore, the compounds of the present invention are mood disorders (depressive disorder, bipolar disorder etc.), anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobias, Acute stress disorder, etc.), cognitive dysfunction, dementia, obesity and the like are useful as therapeutic and / or preventive agents.
  • mood disorders depressive disorder, bipolar disorder etc.
  • anxiety disorders general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobias, Acute stress disorder, etc.
  • cognitive dysfunction dementia, obesity and the like are useful as therapeutic and / or preventive agents.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • a fluorine atom or a chlorine atom is mentioned.
  • C 1-4 alkyl is linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl. Etc. Preferably, methyl, ethyl, propyl or isopropyl is used.
  • C 1-6 alkyl is linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl. , Isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1,2-dimethylpropyl and the like.
  • methyl, ethyl, propyl or isopropyl is used.
  • the “C 3-4 saturated carbocyclic ring” is a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 4 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl and the like. Preferably, cyclopropyl is used.
  • C 1-4 alkoxy is linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec- Butoxy and the like can be mentioned.
  • methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy is used.
  • C 1-6 alkoxy is linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec- Examples include butoxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy and the like. Preferably, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or isopropoxy is used.
  • “5-membered heteroaryl” includes thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and the like. Preferred are thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl or oxadiazolyl.
  • 6-membered heteroaryl includes pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and the like. Preferably, pyridyl or pyrimidinyl is mentioned.
  • C 2-5 cyclic amino means a monocyclic saturated heterocyclic ring containing one nitrogen atom and 2 to 5 carbon atoms, and further containing one or more of the same or different heteroatoms. Means a group such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and the like. Preferably, pyrrolidinyl or piperidinyl is mentioned.
  • the bonding position on the cyclic amino may be a nitrogen atom or a carbon atom.
  • Heteroatom includes nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and the like. Preferably, a nitrogen atom or an oxygen atom is used.
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or trifluoromethyl. More preferably, a hydrogen atom and methyl are mentioned. More preferably, R 1 is methyl and R 2 is a hydrogen atom. Even more preferably, R 1 is methyl, R 2 is a hydrogen atom, and the configuration is S-form.
  • R 3 and R 4 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, methyl, methoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy. More preferably, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy is exemplified. More preferably, a hydrogen atom, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy is mentioned.
  • R a , R a ′ and R b ′ are preferably a hydrogen atom, methyl or ethyl. More preferably, a hydrogen atom or methyl is mentioned.
  • Ring A is preferably phenyl or pyridyl. More preferably, phenyl is mentioned.
  • B is preferably a hydrogen atom, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl or thiazolyl. More preferably, phenyl or pyridyl is mentioned.
  • examples of the preferred C 1-4 alkyl substituent include a fluorine atom.
  • preferred 5- or 6-membered heteroaryl and C 2-5 cyclic amino substituents include halogen atom, hydroxy, amino, methyl, trifluoro And methyl or —C (O) —NR a R b . More preferred are amino, methyl, and —C (O) —NR a R b .
  • L is preferably the following structural formula group: Is mentioned. More preferably, the following structural formula group: Is mentioned.
  • B is a C 2-5 cyclic amino and the atom bonded to B in L is a heteroatom, the heteroatom is not bonded to the nitrogen atom of the C 2-5 cyclic amino of B.
  • m and n are preferably both 0.
  • m and n are preferably 1 when a double bond is included in the ring, the case where both m and n are preferably 1 is mentioned.
  • Y 1 and Y 2 are preferably both CR 5 R 6 (wherein R 5 and R 6 in Y 1 and Y 2 may be the same or different from each other), or Y 1 is CR 5 R 6 , when Y 2 represents an oxygen atom.
  • R 5 and R 6 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or C 1-4 alkyl. More preferably, a hydrogen atom is mentioned.
  • stereoisomers such as tautomers and geometric isomers and optical isomers may exist depending on the type of substituent, and the present invention also includes them. That is, when one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound of the present invention, diastereomers and optical isomers exist, but mixtures and isolated isomers of these diastereomers and optical isomers exist. Are also included in the compounds of the present invention.
  • the compounds of the present invention also include various hydrates, solvates and polymorphic substances.
  • the compounds of the present invention are substituted with isotopes (eg, D, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 35 S, 18 F, 125 I, etc.) These compounds may also be included in the compounds of the present invention.
  • isotopes eg, D, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 35 S, 18 F, 125 I, etc.
  • the pharmaceutically acceptable salt means an acid addition salt or a base addition salt that is pharmaceutically acceptable.
  • They are, for example, acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, citrate, stearate, succinate, ethyl succinate, malonate, lactobion Acid salt, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate (tosylate), lauryl sulfate, malate, aspartate, glutamate, adipate, Cysteine salt, N-acetylcysteine salt, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiocyanate, undecanoate , Acid addition salts such as acrylic acid polymer salt and carboxyvinyl polymer, inorganic salts such as
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, intravenous, topical, nasal, pulmonary, rectal, etc.).
  • the dosage form includes, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, powders, troches, capsules (including soft capsules), liquids, injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections) Agents, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), inhalants, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, ointments, creams, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vagina) Suppositories, etc.), sustained-release agents (eg, sustained-release microcapsules, etc.), pellets, infusions, etc., all manufactured by conventional formulation techniques (eg, the method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, etc.) can do.
  • Additives are excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, sweeteners depending on the purpose. Perfumes and the like can be used.
  • lactose lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin
  • examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
  • the dosage of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the animal to be administered, administration route, disease, patient age, weight and symptoms.
  • administration route for example, 0.01 mg (preferably 0.5 mg) as the lower limit and 1000 mg (preferably 100 mg) as the upper limit per day for adults. It is desirable to administer in divided doses.
  • the compound of the present invention is a compound having mGlu2 and / or mGluR3 receptor negative allosteric modulator (NAM) activity, preferably mGlu2 receptor negative allosteric modulator (NAM) activity. Therefore, it can be a novel therapeutic agent for psychiatric or neurodegenerative diseases having a negative regulatory action on group II mGlu receptors.
  • NAM mGlu2 and / or mGluR3 receptor negative allosteric modulator
  • NAM mGlu2 receptor negative allosteric modulator
  • Specific mental and neurodegenerative diseases include mood disorders (depressive disorder, bipolar disorder, etc.), anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, Specific phobias, acute stress disorders, etc.), schizophrenia, autism spectrum disorders, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, convulsions, obesity, tremor, pain, sleep disorders and the like.
  • Preferred diseases include mood disorders (depressive disorder, bipolar disorder, etc.), anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress Disorders), Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, convulsions, obesity, tremor, pain, sleep disorders and the like.
  • Group II mGlu receptor NAM When Group II mGlu receptor NAM is used as an active pharmaceutical ingredient, it is not intended for use only in humans but also in other non-human animals (cats, dogs, cows, chickens, fish, etc.) It is possible to use.
  • the compounds of the present invention may be used to treat one or more psychiatric or neurodegenerative diseases as described herein for mood disorders, anxiety disorders, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, convulsions, obesity, You may use in combination with the at least 1 or more types of chemical
  • the administration timing of the compounds of the present invention and their therapeutic agents is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a combination of the compound of this invention and those therapeutic agents.
  • the dosage of these therapeutic agents can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compounds of the present invention and their therapeutic agents can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • Production method of the compound of the present invention The production method of the compound of the present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the methods shown in the following production methods 1 to 15. These production methods can be improved as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • the compound used as a raw material may use a salt thereof as necessary.
  • the target product can be obtained by protecting other than the reaction point as necessary and deprotecting after completion of the reaction or after a series of reactions.
  • Protecting groups include those described in the literature (TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York, etc. (1999)).
  • protecting groups that have been used can be used, and the introduction and removal of protecting groups can be carried out by methods commonly used in organic synthetic chemistry (for example, the methods described in the above-mentioned documents, etc.) or a method analogous thereto.
  • examples of the amino protecting group include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like
  • examples of the hydroxy protecting group include trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like. Can do.
  • the starting materials and intermediates in each of the following production methods can be obtained by purchasing commercially available products, synthesizing from known literature, or synthesizing from known compounds by known methods. Moreover, you may use those salts for a starting material and an intermediate as needed.
  • the intermediate and the target compound in the following production method can be converted into another compound included in the present invention by appropriately converting the functional group.
  • the conversion of the functional group is generally performed by a general method (for example, a method described in RC Larock, “ComprehensivesOrganic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). Etc.) or a method analogous thereto.
  • an inert solvent means a solvent that does not react with raw materials, reagents, bases, acids, catalysts, ligands, etc. used in the reaction.
  • Manufacturing method 1 Compound (4) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 1 and R 2 represent the same as in item 1
  • R 7 represents a methyl group or an ethyl group
  • PG 1 represents a protecting group (such as a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group).
  • LG 1 represents a leaving group (iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc.)).
  • Step 1 Compound (4) can be produced by subjecting Compound (2) and Compound (1) to Mitsunobu reaction conditions by a conventional method in an appropriate inert solvent. Specifically, it can be carried out in the presence of a Mitsunobu reaction reagent such as triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, or can be carried out using a cyanomethylene trialkylphosphorane reagent.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the compounds (2) and (1) commercially available compounds and compounds synthesized from known compounds by an existing method can be used.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and the like.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and the like.
  • a mixed solvent is mentioned.
  • Step 2 Compound (4) can also be produced by reacting Compound (2) and Compound (3) in the presence of a base in an appropriate inert solvent by a conventional method.
  • the reaction may be performed in the presence of an additive or a phase transfer catalyst as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the compounds (2) and (3) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing technique can be used.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, hydrogen phosphate
  • organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, hydrogen phosphate
  • Inorganic bases such as dipotassium, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, metals such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide An alkoxide etc. are mentioned.
  • Specific examples of the additive include potassium iodide, sodium iodide, lithium bromide and the like.
  • phase transfer catalyst include, for example, tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
  • inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • examples include ether solvents, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • An organic base such as pyridine can also be used as the base and inert solvent.
  • Manufacturing method 2 Compound (7) is produced, for example, by the method shown below. (Wherein ring A, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as in item 1, R 7 represents a methyl group or an ethyl group, and PG 1 represents a protecting group (tert-butoxycarbonyl group) X represents an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • Step 3 Compound (5) can be prepared by various methods known to those skilled in the art (TW Greene and P.G.) for the protecting group PG 1 of the amine of compound (4) by a conventional method in a suitable inert solvent. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)), and then cyclized in the presence of a base or acid. Can be manufactured.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the base include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate, metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, and the like.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • Examples include ether solvents, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • Step 4 Compound (7) can be produced by subjecting compound (5) and compound (6) to a coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base in an appropriate inert solvent by a conventional method. .
  • the reaction may be performed in the presence of a ligand as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the compound (6) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.
  • transition metal catalyst examples include, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide, Examples include copper (II) oxide.
  • the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, Examples thereof include 9-dimethylxanthene and N, N′-dimethylethylenediamine.
  • the base include metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.
  • Production method 3 Compound (7) is also produced, for example, by the method shown below. (In the formula, ring A, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as in item 1, and R 7 represents a methyl group or an ethyl group.)
  • Step 5 The compound (10) can be produced by reacting the compound (8) and the compound (9) in an appropriate inert solvent by a conventional method.
  • the reaction may be performed in the presence of an additive, a base or an acid, and further in the presence of a phase transfer catalyst, if necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 10 days.
  • the compounds (8) and (9) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.
  • the additive include lithium bromide, bismuth chloride, montmorillonite K10 and the like.
  • the base include organic bases such as triethylamine and pyridine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • Specific examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • tetrahydrofuran diethyl ether
  • 1,4-dioxane 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • ether solvents lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • Step 6 Compound (11) can be produced by subjecting compound (10) and compound (2) to a reaction under a Mitsunobu reaction condition by a conventional method in a suitable inert solvent. Specifically, it can be carried out in the presence of triphenylphosphine and Mitsunobu reagent such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, or using a cyanomethylenetrialkylphosphorane reagent.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the compound (2) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing technique can be used.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and the like.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and the like.
  • a mixed solvent is mentioned.
  • Step 7 Compound (7) can be produced by subjecting compound (11) to a cyclization reaction in the presence of a base or acid in a suitable inert solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the base include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, metal alkoxides such as sodium hydride and potassium tert-butoxide, and the like.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and formic acid.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • tetrahydrofuran diethyl ether
  • 1,4-dioxane 1,2-dimethoxyethane
  • examples include ether solvents, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof. It is done.
  • Manufacturing method 4 Compound (12) is produced, for example, by the method shown below. (In the formula, ring A, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as in item 1, and X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom.)
  • Step 8 Compound (12) can be produced by reacting compound (7) with a halogenating agent in an appropriate inert solvent by a conventional method.
  • the reaction may be performed in the presence of an additive or an acid as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • halogenating agent examples include, for example, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, 1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantoin, iodine, iodine monochloride, bromine and the like. Is mentioned.
  • Specific examples of the additive include cerium (IV) ammonium nitrate, sodium acetate, iron and the like.
  • the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as ethyl acetate and N, N-dimethylformamide, protic polar solvents such as acetic acid, And a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride
  • aprotic polar solvents such as ethyl acetate and N, N-dimethylformamide
  • protic polar solvents such as acetic acid
  • a mixed solvent thereof a mixed solvent thereof.
  • Manufacturing method 5 Compound (14) is produced, for example, by the method shown below. (Wherein ring A, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as in item 1, X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom, and R 8 represents C 1-4 alkyl. To express.)
  • Step 9 Compound (13) is prepared by subjecting Compound (12) to normal (high pressure) carbon monoxide atmosphere in a suitable inert solvent in the presence of a palladium catalyst, a base, and a lower alcohol such as methanol and ethanol. Can be produced by alkoxycarbonylation.
  • the reaction may be performed in the presence of a ligand as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 10 days.
  • the palladium catalyst include, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, Examples thereof include dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (acetonitrile) palladium (II), palladium (II) chloride and the like.
  • the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, triphenylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino ) -9,9-dimethylxanthene and the like.
  • the base include organic bases such as triethylamine, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like. And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.
  • a compound (14) can also be directly manufactured from a compound (12) by adding water instead of lower alcohols, such as methanol and ethanol.
  • Step 10 Compound (14) can be produced by subjecting compound (13) to a hydrolysis reaction in the presence of an acid or base and water in an appropriate inert solvent by a conventional method.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the acid include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • Specific examples of the base include potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium carbonate.
  • Specific examples of the inert solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and mixed solvents thereof. .
  • Step 11 Compound (14) is subjected to lithiation reaction in the presence of an organolithium reactant in an inert gas atmosphere in an appropriate inert solvent, and then bubbled with carbon dioxide. Can be manufactured.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 100 ° C. to 0 ° C.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the inert gas include nitrogen and argon.
  • the organolithium reactant include methyl lithium, phenyl lithium, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, and t-butyl lithium.
  • Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbon solvents such as normal hexane and normal heptane, and mixed solvents thereof. Is mentioned.
  • Step 12 Compound (16) can be produced by subjecting compound (12) and compound (15) to a coupling reaction in the presence of a catalyst and a base in an appropriate inert solvent by a conventional method.
  • the reaction may be performed in the presence of a ligand as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the compound (15) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound can be used.
  • the catalyst include, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium. (II), dichlorobis (acetonitrile) palladium (II), palladium chloride (II), etc. are mentioned.
  • the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, Examples thereof include 9-dimethylxanthene.
  • Specific examples of the base include organic bases such as triethylamine, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and inorganic bases such as tripotassium phosphate, potassium carbonate and cesium carbonate.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like. And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, water, and mixed solvents thereof.
  • the boron-containing substituent include boronic acid groups, boronic acid ester groups (for example, pinacol boronic acid ester groups), trifluoroborate groups, cyclic triol borate groups, MIDA boronate groups, and the like.
  • a pinacol boronic acid ester group is used.
  • Step 13 The compound (17) is prepared by a conventional method (for example, literature TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New.
  • the compound can be produced from the compound (16) by a deprotection reaction of a protecting group described in York (1999)) or the like).
  • Manufacturing method 7 Compound (20) is produced, for example, by the method shown below. (In the formula, m, n, ring A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L ′ are the same as in item 1, and X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom. .)
  • Step 14 Compound (18) is prepared by a conventional hydrogenation reaction technique (for example, RC Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). It can be produced from compound (17) by the method described or the like or a method analogous thereto.
  • a conventional hydrogenation reaction technique for example, RC Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)
  • transition metal catalyst examples include, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide, Examples include copper (II) oxide.
  • the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, Examples thereof include 9-dimethylxanthene and N, N′-dimethylethylenediamine.
  • the base include metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.
  • the compound (20) is also produced by the method shown in the following steps 16 and 17.
  • Step 16 Compound (22) can be produced by subjecting compound (18) and compound (21) to reaction by the same method as in step 15.
  • Step 17 Compound (20) can be produced by subjecting compound (22) to reaction by the same method as in Step 13.
  • the desired product can be obtained by introducing an appropriate protecting group as necessary and deprotecting after completion of the reaction.
  • Manufacturing method 8 Compound (24) is produced, for example, by the method shown below. (In the formula, m, n, ring A, B, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent the same as in item 1.)
  • Step 18 Compound (24) can be produced by subjecting compound (18) and compound (23) to reductive amination reaction conditions in an appropriate inert solvent by a conventional method.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the compound (23) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound can be used.
  • the reducing agent include sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, or sodium triacetoxyborohydride.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2- Examples include ether solvents such as dimethoxyethane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.
  • the desired product can be obtained by introducing an appropriate protecting group as necessary and deprotecting after completion of the reaction.
  • Manufacturing method 9 Compound (28) is produced, for example, by the method shown below. (Wherein m, n, ring A, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as in item 1)
  • Raw material compound As the compound represented by the compound (26), a commercially available product or one produced by the following step 19 can be used.
  • Step 19 Compound (25) is reacted with tert-butanol and DMAP in an inert solvent using a known synthesis method (for example, Org. Lett. 2001, 3, 2241., etc.). 26) can be manufactured.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C to 100 ° C.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, and mixed solvents thereof.
  • Step 20 The compound (27) can be produced by reacting the compound (18) and the compound (26) by an ordinary method in an appropriate inert solvent.
  • the reaction may be performed in the presence of a base as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the base include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • Specific examples of the inert solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate and acetic acid.
  • ester solvents such as isopropyl
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, and mixed solvents thereof.
  • Step 21 Compound (28) can be produced by subjecting compound (27) to reaction by the same method as in Step 13.
  • Manufacturing method 10 Compound (18) is produced, for example, by the method shown below. (In the formula, m, n, ring A, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as in item 1, and X and X ′ represent an iodine atom, a bromine atom or a chlorine atom.)
  • Step 22 Compound (30) is prepared by reacting zinc activated by an appropriate additive and compound (29) with an organic zinc compound and compound (12) in an appropriate inert solvent by a conventional method. It can be produced by a coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a ligand. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C. The reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the compound (29) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.
  • the activation of zinc by the additive can be performed, for example, by a method described in the document Tetrahedron, 1987, 43, 2203, or the like or a method based thereon.
  • Specific examples of the additive include acid, iodine, lithium chloride, 1,2-dibromoethane, trimethylsilyl chloride and the like.
  • Specific examples of the transition metal catalyst include, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide, Examples include copper (II) oxide.
  • ligand examples include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, tri (2-furyl) phosphine, 4,5-bis (Diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, N, N′-dimethylethylenediamine and the like.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, and mixed solvents thereof.
  • Step 23 Compound (18) can be produced by subjecting compound (30) to reaction by the same method as in Step 13.
  • Manufacturing method 11 Compound (31) is produced, for example, by the method shown below. (In the formula, m, n, ring A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L ′ are the same as in item 1, and X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom. .)
  • Step 24 Compound (31) can be produced from Compound (17) and Compound (19) by using the conditions according to Step 15 above.
  • Step 25 Compound (32) can be produced from compound (17) and compound (21) by using the conditions according to the above step 16.
  • Step 26 Compound (31) can be produced from compound 32 by using the conditions according to Step 17 above.
  • the desired product can be obtained by introducing an appropriate protecting group as necessary and deprotecting after completion of the reaction.
  • Production method 12 Compound (35) is produced, for example, by the method shown below. (In the formula, ring A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L ′ are the same as in item 1.)
  • Step 27 Compound (34) can be produced by condensing compound (14) and compound (33) using a condensing agent in an appropriate inert solvent by a conventional method.
  • the reaction may be performed in the presence of a base and an additive as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the compound (33) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing technique can be used.
  • condensing agent examples include, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (benzotriazole-1 -Yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate, N , N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and the like.
  • the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • Specific examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane. Examples thereof include solvents, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.
  • Step 28 Compound (35) can be produced by subjecting compound (34) to a cyclization reaction in the presence of an acid or a base in an appropriate inert solvent by a conventional method.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the acid include acetic acid, sulfuric acid, formic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Specific examples of the base include tetrabutylammonium fluoride, sodium acetate, potassium carbonate, pyridine and the like.
  • Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane.
  • Examples include solvents, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • the desired product can be obtained by introducing and removing an appropriate protecting group.
  • Specific examples include a method of introducing and deprotecting a tert-butoxycarbonyl group as a protecting group as shown in Steps 16 and 17 when B has amino as a substituent.
  • Production method 13 Compound (38) is produced, for example, by the method shown below. (In the formula, ring A, B, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as in item 1, and X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom.)
  • the palladium catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (acetonitrile) palladium (II), palladium (II) chloride, and the like.
  • Specific examples of the copper catalyst include copper powder, copper (I) halide, copper (I) acetate and the like.
  • the ligand include, for example, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl, 2- (di-tert-butylphosphino) Biphenyl, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene and the like can be mentioned.
  • Specific examples of the base include diethylamine and triethylamine.
  • Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, and mixed solvents thereof.
  • Step 30 The compound (38) can be produced by hydrogenating the compound (37) in an appropriate inert solvent in the presence of a transition metal catalyst in a normal pressure or high pressure hydrogen atmosphere.
  • the reaction may be performed in the presence of an additive as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 10 days.
  • transition metal catalyst examples include palladium / carbon, rhodium / carbon, palladium hydroxide / carbon, platinum oxide, Raney nickel and the like.
  • additive examples include formic acid, acetic acid, ammonia, pyridine, ammonium acetate and the like.
  • inert solvent examples include lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate, isopropyl acetate and the like. Examples thereof include ester solvents, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.
  • the desired product can be obtained by introducing an appropriate protective group as necessary and deprotecting after completion of the reaction.
  • Manufacturing method 14 Compound (41) is produced, for example, by the method shown below.
  • ring A, B, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as in item 1, and R 9 is methanesulfonyl, toluenesulfonyl, nitrobenzenesulfonyl or trifluoromethanesulfonyl (desorbed with OR 9) .
  • X represents an iodine atom, a bromine atom or a chlorine atom.
  • Step 31 Compound (39) can be produced by reacting compound (14) with a reducing agent in an appropriate inert solvent by a conventional method.
  • the reaction may be subjected to reduction reaction conditions after reacting the compound (14) with a carboxylic acid activator additive, if necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • carboxylic acid activator examples include thionyl chloride, oxalyl chloride, triphosgene, methyl chloroformate, isopropyl chloroformate, N, N′-carbonyldiimidazole and the like.
  • Specific examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, borane and the like.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, Examples thereof include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, and mixed solvents thereof.
  • Step 32 Compound (41) can be produced by subjecting compound (39) and compound (40) to the conditions of Mitsunobu reaction by a conventional method in a suitable inert solvent. Specifically, it can be carried out in the presence of a Mitsunobu reaction reagent such as triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, or can be carried out using a cyanomethylene trialkylphosphorane reagent.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • the compound (40) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and the like.
  • a mixed solvent is mentioned.
  • Step 33 Compound (43) can be produced by reacting compound (39) and compound (42) in the presence of a base and an additive in an appropriate inert solvent by a conventional method.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • Specific examples of the base include, for example, triethylamine, pyridine, potassium carbonate and the like.
  • Specific examples of the additive include potassium iodide and lithium bromide.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, Examples thereof include lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • aprotic polar solvents such as N, N-di
  • Step 34 Compound (41) can also be produced by subjecting compound (43) to substitution reaction in the presence of a base with compound (43) in a suitable inert solvent by a conventional method.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • Specific examples of the base include sodium hydroxide, cesium carbonate, triethylamine, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydride and the like.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, Examples thereof include lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • aprotic polar solvents such as N, N-di
  • Step 37 Compound (46) is prepared by a conventional halogenation reaction technique (for example, RC Larock, “ComprehensivesOrganic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). It can be produced from compound (39) by the method described or the like or a method analogous thereto.
  • a conventional halogenation reaction technique for example, RC Larock, “ComprehensivesOrganic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)
  • Step 38 The compound (41) can be produced from the compound (40) and the compound (46) by using the conditions according to the above step 34.
  • the compound (41) is also produced by the method shown in the following steps 35 and 36.
  • Step 35 The compound (45) can be produced from the compound (39) and the compound (44) by using the conditions according to the above step 32.
  • Step 36 Compound (41) can be produced from compound (45) by using conditions according to Step 16 above when B has amino as a substituent.
  • the desired product can be obtained by introducing an appropriate protecting group as necessary and deprotecting after completion of the reaction.
  • Step 39 Compound (48) can be produced by subjecting compound (12) and compound (47) to a coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base in an appropriate inert solvent by a conventional method. .
  • the reaction may be performed in the presence of a ligand as necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C.
  • the reaction time is 1 minute to 5 days.
  • As the compound (47) a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.
  • transition metal catalyst examples include, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide, Examples include copper (II) oxide.
  • the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, Examples thereof include 9-dimethylxanthene and N, N′-dimethylethylenediamine.
  • the base include metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
  • the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like.
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.
  • the desired product can be obtained by introducing and removing an appropriate protecting group.
  • an appropriate protecting group As a specific example, when B has amino as a substituent, a method of introducing and deprotecting a tert-butoxycarbonyl group as a protecting group as shown in Steps 16 and 17 can be mentioned.
  • the intermediates and target compounds in the above production methods can be obtained by subjecting them to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. It can be separated and purified.
  • each intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • a heating method in addition to the heating by a normal method, the heating by a microwave is also possible.
  • An optically active substance of the compound of the present invention can be produced by using an optically active starting material or intermediate, or by optically resolving an intermediate or final racemate.
  • Examples of the optical resolution method include a separation method using an optically active column and a separation method such as a fractional crystallization method.
  • the diastereomer of the compound of the present invention is produced by a separation method such as column chromatography or fractional crystallization.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (1) includes, for example, a compound represented by the formula (1) in a solvent such as water, methanol, ethanol, 2-propanol, and acetone, It can be produced by mixing a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • silica gel columns and amino columns manufactured by Yamazen Co., Ltd. were used.
  • Silica gel 60F254 (Merck) was used for TLC (silica gel plate) when purified using TLC, and TLC plate NH (FujiSilisia) was used for TLC (NH silica gel plate).
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • DMSO-D 6 deuterated dimethyl sulfoxide s: single line d: double line t: triple line q: quadruple line m: multiple line br: wide dd: double line Double line td: Triple line double line J: Coupling constant Hz: Hertz
  • N Normal (for example, 2N-HCl indicates 2N hydrochloric acid)
  • M Molar concentration (mol / L) (for example, 2M methylamine indicates a 2 mol / L methylamine solution) min: minute atm: atmospheric pressure
  • HATU O- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • Reference Example 2 1- (1- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl) -1H-pyrazolo-5-carboxylate
  • ethyl 1H-pyrazole-3-carboxylate 740 mg
  • triphenylphosphine 1.73 g
  • diisopropyl azodicarboxylate 3.47 mL, 1.9 mol
  • L toluene solution was added dropwise at 0 ° C.
  • Reference Example 6 7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-3-carboxylic acid Concentrated hydrochloric acid (30 mL) was added to the compound of Reference Example 5 (570 mg), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 30 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution to adjust the pH to about 5-6, and ethyl acetate was added to extract the desired product into the organic layer. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (542 mg).
  • Reference Example 17 (7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-3 -carboxylic acid
  • the compound of Reference Example 14 500 mg
  • bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride 167 mg
  • THF / saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2/1, 6.0 mL)
  • carbon monoxide atmosphere Under stirring at 80 ° C. for 18 hours.
  • water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer.
  • Reference Example 22-1 7-methyl-3- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [ 1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • the compound of Example 5 (538 mg) was added to a mixed solution of 4 mol / L hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (7.5 mL) and chloroform (3.7 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene (10 mL) was added to the residue, and the concentration under reduced pressure was repeated three times.
  • Reference Example 22-2 7-methyl-3- (piperidin-4-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 (5H)-ON
  • methanol 2.0 mL
  • 10% palladium-carbon 200 mg
  • the reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound (195 mg).
  • Reference Example 22-3 tert-butyl [6- (4- ⁇ 7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1 , 5-a] pyrazin-3-yl ⁇ piperidin-1-yl) pyridin-2-yl] carbamate
  • the compound of Reference Example 22-2 (30 mg), tert-butyl (6-bromopyridin-2-yl) carbamate (33 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (7.3 mg), BINAP (10 mg)
  • sodium tert-butoxide 23 mg was added to toluene (1.5 mL), and the mixture was reacted at 100 ° C.
  • Reference Example 23 7-methyl-3- [1- (6-nitropyridin-3-yl) piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • the compound of Reference Example 22-2 (30 mg), 5-bromo-2-nitropyridine (24 mg), and potassium carbonate (33 mg) were added to N, N-dimethylformamide (1.5 mL) and reacted at 100 ° C. for 6 hours. . After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added, and the target product was extracted into the organic layer.
  • Reference Example 25 4- (dimethylamino) -1-[[[((1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] sulfonyl] -pyridinium inner salt
  • Chlorosulfonyl isocyanate 800 mg was added to a mixed solvent of tert-butanol (537 ⁇ L) and dichloromethane (4.0 mL) in an ice bath, N, N-dimethyl-4-aminopyridine (1.38 g) was added, Stir for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer.
  • Reference Example 28 3-( ⁇ (7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a ] Pyrazin-3-yl ⁇ ethynyl) benzamide
  • the title compound (4.91 g) was obtained using the compound of Reference Example 14 (5.0 g) and 3-ethynylbenzamide (2.08 g).
  • Example 1 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • the title compound 1.0 mg was obtained in the same manner as in Reference Example 22-1.
  • Example 2 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • methanol 1.5 mL
  • 10% palladium-carbon 20 mg
  • the reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound (18 mg).
  • Example 3 7-Methyl-3- [1- (pyridin-3-ylmethyl) piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • the compound of Reference Example 22-2 (30 mg), nicotinaldehyde (3.0 mg) and sodium triacetoxyborohydride (17 mg) were added to dichloromethane (0.2 mL) in an ice bath and stirred for 1 hour.
  • Acetic acid (4.5 ⁇ L) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • Example 4 7-Methyl-3- [1- (pyridin-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • the title compound (19 mg) was obtained from the compound of Reference Example 22-2 (30 mg) and 2-pyridinecarboxaldehyde (3.0 mg).
  • Example 5 tert-Butyl 4- ⁇ 7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine -3-yl ⁇ -3,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
  • Compound of Reference Example 4 (480 mg), N-Boc-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester (370 mg), cesium carbonate (557 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (132 mg) was added to dioxane / water (2/1, 7.2 mL) and reacted at 120 ° C.
  • Example 6 3- (6′-amino-3,6-dihydro-2H-1,2′-bipyridin-4-yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6 , 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • the title compound (4.5 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 22-1 using the compound of Reference Example 24 (20 mg).
  • Example 7 4- ⁇ 7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-3- Il ⁇ piperidine-1-sulfonamide
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol), and tert-butyl [(4- ⁇ 7 -Methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl ⁇ piperidin-1-yl) Sulfonyl] carbamate (90 mg) was obtained.
  • the obtained compound (90 mg) was treated in the same manner as in Reference Example 22-1 to give the title compound (75.1 mg).
  • Example 8 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • tetrahydrofuran 2.0 mL
  • 4 mol / L hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution 4.5 mL
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue (490 mg).
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to reverse-phase HPLC (XBridge C18, 3.5 ⁇ m, 4.6 ⁇ 50 mm, water (10 mM NH 4 HCO 3 ) / acetonitrile, acetonitrile 5-95%, 3 0.0 min, 1.8 mL / min, 50 ° C.) to obtain the title compound (20 mg).
  • reverse-phase HPLC XBridge C18, 3.5 ⁇ m, 4.6 ⁇ 50 mm, water (10 mM NH 4 HCO 3 ) / acetonitrile, acetonitrile 5-95%, 3 0.0 min, 1.8 mL / min, 50 ° C.
  • Example 10 (7S) -7-methyl-3- [3- (pyridin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one HATU (71 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 16 (60 mg), isonicotinamide oxime (24 mg) and N, N-diisopropylethylamine (62 ⁇ L) in N, N-dimethylformamide (1.5 mL) at room temperature. Stir for 3 hours.
  • Example 11 (7S) -7-methyl-3- [3- (pyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • the title compound 38 mg was obtained from the compound of Reference Example 16 (50 mg) and N′-hydroxypyridine-3-carboximidamide (21 mg).
  • Example 12 (7S) -7-methyl-3- ⁇ 3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl ⁇ -5 -[4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • the title compound (11 mg) was obtained from the compound of Reference Example 16 (60 mg) and N′-hydroxy-3-oxo-3- (1-pyrrolidinyl) propaneimidamide (30 mg).
  • Example 13 (7S) -3- [2- (6-Aminopyridin-3-yl) ethyl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one
  • a methanol (2.0 mL) solution of the compound of Reference Example 27 (20 mg) and 10% Pd / C (about 55% water-wet product, 4 mg) was stirred at room temperature for 8 hours in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction solution was filtered through celite, washed with methanol, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 14 3- (2- ⁇ (7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5 -A] pyrazin-3-yl ⁇ ethyl) benzamide
  • the title compound (0.112 g) was obtained using the compound of Reference Example 28 (0.113 g).
  • Example 15 (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-3-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5- a] Pyrazine-4 (5H) -one
  • Diisopropyl azodicarboxylate (55 mg) and triphenylphosphine (77 mg) were added to tetrahydrofuran (2.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • To the reaction mixture were added the compound of Reference Example 29 (80 mg) and 3-hydroxypyridine (23 mg), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 5 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by amino silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (4.5 mg).
  • Example 16 (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-4-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5- a] Pyrazine-4 (5H) -one
  • the title compound 17.0 mg was obtained in the same manner as in Example 15 using the compound of Reference Example 29 (100 mg).
  • Example 17 (7S) -7-methyl-3- (phenoxymethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 ( 5H)-ON
  • the title compound (62 mg) was obtained in the same manner as in Example 15 using the compound of Reference Example 29 (100 mg).
  • Example 18 N- ⁇ (7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] Pyrazin-3-yl ⁇ pyridine-3-sulfonamide Pyridine-3-sulfonamide (97.7 mg), potassium carbonate (131 mg) and N, N′-dimethylethylenediamine (30.7 ⁇ L) were added to a toluene solution (4 mL) of the compound of Reference Example 14 (200 mg) at 150 ° C. For 4.5 hours. Thereafter, copper iodide (18.1 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was heated and stirred at 120 ° C.
  • Human mGlu2 receptor stable expression cells Human mGlu2 receptor stable expression cells were prepared and subjected to culture. Specifically, human mGlu2 receptor gene is inserted into pcDNA4 / TO (K1020-01, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), and TR-expressing human kidney-derived HEK cells (cat # CCL-82.2, ATCC, USA) ). Thereafter, selection with Geneticin (cat # 10131-027, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) was performed to obtain cells stably expressing human mGlu2 receptor.
  • Medium includes 10% Dialysed-FBS (cat # 26400-044, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 50 ⁇ g / mL Blasticidin S (cat # ANT-BL-1, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 2 High Glucose-DMEM medium (cat # 1199-065, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) containing mL G418 (cat # 16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan), and flask for cell culture 13 (cat # 3 150, AGC Techno Glass, Shizuoka, Japan). During culturing, cells were collected and treated by TrypLE Express (cat # 12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) every 3-4 days.
  • Coelentetrazine h (cat # S2011, Promega, Madison, WI, USA) was added to a final concentration of 1 ⁇ mol / L (10 ⁇ L / well), and after centrifugation, allowed to stand at room temperature for 4 hours or more.
  • test compound was dissolved in DMSO to a concentration 1000 times the evaluation concentration.
  • This DMSO solution was diluted with a medium (Hanks, 20 mmol / L HEPES, 0.1% BSA) to a concentration 6 times the evaluation concentration.
  • Glutamate was diluted with Hanks / 20 mmol / L HEPES / 0.1% BSA medium to a concentration 6 times the EC 80 concentration.
  • a compound showing mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity was found.
  • the following table shows the mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity (IC 50 value ( ⁇ mol / l) or inhibition rate (%) at 10 ⁇ mol / L) of each compound.
  • the compound of the present invention exhibits a strong negative regulatory action on the group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor. Therefore, the compound of the present invention is a mood disorder (depressive disorder, bipolar disorder, etc.), anxiety disorder (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobia, acute Stress disorder, etc.), cognitive dysfunction, dementia, obesity and the like are useful as therapeutic and / or preventive agents.
  • mGlu group II metabotropic glutamate

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：［式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子等を表し、環Ａは、フェニル等を表し、Ｒ３およびＲ４は、水素原子等を表し、Ｌは、下記構造式群（Ⅱ）を表し（各構造式中、結合１は、ピラゾール環と結合している位置を表し、結合２は、Ｂと結合している位置を表し、Ｌ'は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－等表し、ｍおよびｎは、０または１を表し、Ｙ１は、ＣＲ５Ｒ６を表し、Ｙ２は、ＣＲ５Ｒ６等を表し、Ｒ５およびＲ６は、水素原子等を表す）、Ｂは、水素原子等を表し、および、Ｒａ、Ｒａ'およびＲｂ'は、水素原子等を表す］ で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に関与する気分障害、不安障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病等の疾患の予防または治療剤を提供する。

Description

新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
　本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する新規縮合ピラゾール誘導体とその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防または治療剤に関する。
　グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）およびＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１～３）。
　ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１～８（ｍＧｌｕＲ１～８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系および薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ　ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。
　最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が特許文献１～１１および非特許文献６等において報告されている。
　上記特許文献および非特許文献６には中心骨格が縮合ピラゾールである化合物が開示されているが、中心骨格の４位にリンカー部位としてアルキル基、エーテル基、環状アミン、オキサジアゾールもしくはスルホンアミド基を持つ本発明の化合物に関しては何ら開示も示唆もない。
ＷＯ２００６／０８４６３４ ＷＯ２０１３／０６６７３６ ＷＯ２０１３／１７４８２２ ＷＯ２０１４／０６４０２８ ＷＯ２０１４／１９５３１１ ＷＯ２０１６／０１６３８０ ＷＯ２０１６／０１６３８１ ＷＯ２０１６／０１６３８２ ＷＯ２０１６／０１６３８３ ＷＯ２０１６／０１６３９５ ＷＯ２０１６／０８７４８７
Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ, Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４－２６４ Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１－５３７ Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７－５６２ Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０－５２ Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７－９１７ ２４９ｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ ，２０１５，ＭＥＤＩ－２４２，Ｋ．Ａ．Ｅｍｍｉｔｔｅ
　本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患のための有用な予防または治療剤を提供することにある。
　本発明者らは、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[項１]　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　［式（Ｉ）中、
　Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４飽和炭素環またはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環および該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－４飽和炭素環を形成してもよく、
　環Ａは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、
　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４飽和炭素環またはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環および該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
　Ｌは、下記構造式群：
（各構造式中、結合１は、ピラゾール環と結合している位置を表し、結合２は、Ｂと結合している位置を表し、
－Ｌ’－Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－ＣＨ２－Ｂ、－ＳＯ２－ＮＲａ－Ｂまたは－単結合－Ｂを表し、
ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、
Ｙ１は、ＣＲ５Ｒ６を表し、
Ｙ２は、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子を表し、および
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）から選ばれる構造を表し、
　Ｂは、水素原子、Ｃ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、各々独立して、同一または異なるハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））を表し、および
　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
[項２]
　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
　環Ａが、フェニルであり、
　Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
　Ｌが、下記構造式群：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （各構造式中、結合１は、ピラゾール環と結合している位置を表し、結合２は、Ｂと結合している位置を表し、－Ｌ’－Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－ＣＨ２－Ｂ、－ＳＯ２－ＮＲａ－Ｂまたは－単結合－Ｂを表し、ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、Ｙ１は、ＣＲ５Ｒ６を表し、Ｙ２は、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子を表し、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）から選ばれる構造であり、
　Ｂが、水素原子、Ｃ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））であり、および
　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３］
式（Ｉ－ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　［式（Ｉ－ａ）中、
　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
　Ｙ１は、ＣＲ５Ｒ６を表し、
　Ｙ２は、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子であり、
　Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはメチルであり、
　Ｂは、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））であり、および
　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキルである］
で表される、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項４］
　Ｙ１およびＹ２が、共にＣＲ５Ｒ６であり、および
　Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはメチルである、項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項５］
　－Ｙ１－Ｙ２－Ｂが、－ＣＲ５Ｒ６－Ｏ－Ｂであり、および
　Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはメチルである、項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項６］
　式（Ｉ－ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　［式（Ｉ－ｂ）中、
　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
　－Ｌ’－Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－ＣＨ２－Ｂ、－ＳＯ２－ＮＲａ－Ｂまたは－単結合－Ｂであり、
　ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１であり、
　Ｂは、水素原子、Ｃ１－４アルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））であり、および
　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキルである］
で表される、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項７］
式（Ｉ－ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　［式（Ｉ－ｃ）中、
　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
　－Ｌ’－Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－ＣＨ２－Ｂ、－ＳＯ２－ＮＲａ－Ｂまたは－単結合－Ｂであり、
　ｍは、１であり、ｎは、０または１であり、
　Ｂは、水素原子、Ｃ１－４アルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））であり、および
　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキルである］
で表される、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項８］
　式（Ｉ－ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　［式（Ｉ－ｄ）中、
　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
　－Ｌ’－Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－ＣＨ２－Ｂ、－ＳＯ２－ＮＲａ－Ｂまたは－単結合－Ｂであり、
　Ｂは、水素原子、Ｃ１－４アルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））であり、および
　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキルである］
で表される、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項９］
　以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：３－［１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例２：３－［１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例３：７－メチル－３－［１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例４：７－メチル－３－［１－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例５：ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
実施例６：３－（６’－アミノ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２’－ビピリジン－４－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例７：４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピペリジン－１－スルホンアミド
実施例８：３－［１－（６－アミノピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例９：３－［１－（６－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例１０：（７Ｓ）－７－メチル－３－［３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例１１：（７Ｓ）－７－メチル－３－［３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例１２：（７Ｓ）－７－メチル－３－｛３－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例１３：（７Ｓ）－３－［２－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例１４：３－（２－｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝エチル）ベンズアミド
実施例１５：（７Ｓ）－７－メチル－３－［（ピリジン－３－イルオキシ）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例１６：（７Ｓ）－７－メチル－３－［（ピリジン－４－イルオキシ）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例１７：（７Ｓ）－７－メチル－３－（フェノキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンおよび
実施例１８：Ｎ－｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピリジン－３－スルホンアミド。
［項１０］
　以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：３－［１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例２：３－［１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例３：７－メチル－３－［１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例４：７－メチル－３－［１－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例７：４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピペリジン－１－スルホンアミド
実施例８：３－［１－（６－アミノピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンおよび
実施例９：３－［１－（６－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。
［項１１］
　以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例５：ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートおよび
実施例６：３－（６’－アミノ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２’－ビピリジン－４－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。
［項１２］
　以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１０：（７Ｓ）－７－メチル－３－［３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例１１：（７Ｓ）－７－メチル－３－［３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンおよび
実施例１２：（７Ｓ）－７－メチル－３－｛３－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。
［項１３］
　以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１３：（７Ｓ）－３－［２－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンおよび
実施例１４：３－（２－｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝エチル）ベンズアミド。
［項１４］
　以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１５：（７Ｓ）－７－メチル－３－［（ピリジン－３－イルオキシ）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
実施例１６：（７Ｓ）－７－メチル－３－［（ピリジン－４－イルオキシ）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オンおよび
実施例１７：（７Ｓ）－７－メチル－３－（フェノキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。
［項１５］
　化合物が、
実施例１８：Ｎ－｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピリジン－３－スルホンアミドである項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１６］
　項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１７］
　項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
［項１８］
　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項１７に記載の治療剤。
［項１９］
　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤を製造するための項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
［項２０］
　項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
［項２１］
　項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。
［項２２］
　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項２１に記載の治療剤。
［項２３］
　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤を製造するための項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
［項２４］
　治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。
［項２５］
　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項２４に記載の治療及び／又は予防するための方法。
［項２６］
　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療に用いるための、項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［項２７］
　気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛及び睡眠障害からなる群から選択される疾患の治療に用いるための、項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
　本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用、すなわちネガティブアロステリックモジュレーター活性を有する。したがって、本発明の化合物は気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤および／または予防剤として有用である。
　以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
　なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。
　本明細書における用語を以下に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子または塩素原子が挙げられる。
　「Ｃ１－４アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から６のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
　「Ｃ３－４飽和炭素環」とは、炭素原子数３から４の単環式飽和炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピルが挙げられる。
「Ｃ１－４アルコキシ」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から６のアルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、１，２－ジメチルプロポキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
　「５員ヘテロアリール」とは、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。好ましくは、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルが挙げられる。
　「６員ヘテロアリール」とは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げられる。好ましくは、ピリジルまたはピリミジニルが挙げられる。
　「Ｃ２－５環状アミノ」とは、１個の窒素原子および２～５個の炭素原子を含み、さらに同種または異種のヘテロ原子を１個以上含んでいてもよい、単環式飽和複素環基を意味し、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニルまたはピペリジニルが挙げられる。なお、該環状アミノ上の結合位置は、窒素原子でも炭素原子でもよい。
　「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。好ましくは、窒素原子または酸素原子が挙げられる。
　本発明の化合物の好ましい形態は以下の通りである。
　式（１）において
　Ｒ１およびＲ２として好ましくは、水素原子、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ１がメチルで、Ｒ２が水素原子である場合が挙げられる。よりさらに好ましくは、Ｒ１がメチルで、Ｒ２が水素原子であり、その立体配置がＳ体である。
　Ｒ３およびＲ４として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。
　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’として好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。より好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。
　環Ａとして好ましくは、フェニルまたはピリジルが挙げられる。より好ましくは、フェニルが挙げられる。
　Ｂとして好ましくは、水素原子、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニルまたはチアゾリルが挙げられる。より好ましくは、フェニルまたはピリジルが挙げられる。
　ＢがＣ１－４アルキルにおいて、好ましいＣ１－４アルキルの置換基としては、フッ素原子が挙げられる。
　Ｂがフェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノにおいて、好ましい５もしくは６員ヘテロアリールおよびＣ２－５環状アミノの置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、メチル、トリフルオロメチルまたは－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂが挙げられる。より好ましくは、アミノ、メチル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂが挙げられる。
　Ｌとして好ましくは、下記構造式群：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 が挙げられる。
　より好ましくは、下記構造式群：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 が挙げられる。
　ただし、ＢがＣ２－５環状アミノであり、ＬにおいてＢと結合する原子がヘテロ原子である場合、該ヘテロ原子はＢのＣ２－５環状アミノの窒素原子とは結合しない。
　飽和環の場合、ｍおよびｎとして好ましくは、共に０である場合が挙げられる。環内に二重結合を含む場合、ｍおよびｎとして好ましくは共に１である場合が挙げられる。
　Ｙ１およびＹ２として好ましくは、共にＣＲ５Ｒ６（ここにおいて、Ｙ１およびＹ２におけるＲ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なってもよい）、あるいはＹ１がＣＲ５Ｒ６で、Ｙ２が酸素原子である場合が挙げられる。
　Ｒ５およびＲ６として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。
　以下、本発明の化合物について、さらに説明する。
　本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異性体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子が一つ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
　また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形の物質も含まれる。
　さらに、本発明の化合物は、同位体元素（例えば、Ｄ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２５Ｉ等）で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
　本発明において、製薬学的に許容される塩とは、製薬学的に使用することが許容されている酸付加塩または塩基付加塩を意味する。それらは例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、Ｎ－アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩およびカルボキシビニルポリマー等の酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩等の無機塩基付加塩、モルホリンおよびピペリジン等の有機塩基付加塩、また、アミノ酸との付加塩を挙げることができる。
　本発明の化合物は、経口または非経口（例えば、静脈、局所、経鼻、経肺、直腸等）投与することができる。その投与型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、吸入剤、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮投与製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。
　添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　本発明の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．５ｍｇ）、上限として１０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、この量を１日１回または数回に分けて投与することが望ましい。
　本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２および／またはｍＧｌｕＲ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性、好ましくはｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。具体的な精神疾患および神経変性疾患としては、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
　好ましい疾患としては、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
　グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体ＮＡＭを医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
　本発明の化合物は、本明細書に記載の１以上の精神疾患又は神経変性疾患を治療するために、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物およびそれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とそれらの治療剤の合剤としてもよい。それらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とそれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物の製造方法
　以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
製造法
　本発明の化合物は、例えば、下記製造法１～１５に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩を用いてもよい。
　下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入および除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
　下記各製造法における出発原料および中間体は、市販品を購入、公知文献より合成、あるいは公知化合物から公知の方法により合成することにより入手できる。また、出発原料および中間体は、必要に応じてそれらの塩を用いてもよい。
　下記製造法における中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
　下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。
製造法１
　化合物（４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ１およびＲ２は項１と同じものを意味し、Ｒ７はメチル基またはエチル基を表し、ＰＧ１は保護基（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、ＬＧ１は脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等））を表す。）
　工程１：化合物（４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２）と化合物（１）とを光延反応条件下にて付すことにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下で行うか、あるいは、シアノメチレントリアルキルホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（２）および（１）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程２：化合物（４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２）と化合物（３）とを塩基存在下、反応させることによっても製造することができる。当該反応は、必要に応じて添加剤や相間移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（２）および（３）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　添加剤の具体例としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化リチウム等が挙げられる。
　相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。また、ピリジン等の有機塩基を塩基兼不活性溶媒として用いることもできる。
製造法２
　化合物（７）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｒ７はメチル基またはエチル基を表し、ＰＧ１は保護基（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。）
　工程３：化合物（５）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（４）のアミンの保護基ＰＧ１を当業者に公知である種々の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）参照）を用いて除去した後、塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程４：化合物（７）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（５）と化合物（６）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（６）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
　遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
　配位子の具体例としては、例えば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法３
　化合物（７）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｒ７はメチル基またはエチル基を表す。）
　工程５：化合物（１０）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（８）と化合物（９）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ添加剤、塩基あるいは酸の存在下、さらには相間移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から１０日間である。ここで化合物（８）および（９）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
　添加剤の具体例としては、例えば、臭化リチウム、塩化ビスマス、モンモリロナイト　Ｋ　１０等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程６：化合物（１１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１０）と化合物（２）とを光延反応条件下、反応に付すことにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレントリアルキルホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（２）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程７：化合物（７）は、適切な不活性溶媒中で化合物（１１）を塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ギ酸等の有機酸等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法４
　化合物（１２）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
　工程８：化合物（１２）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（７）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。反応温度は通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素等が挙げられる。
　添加剤の具体例として、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法５
　化合物（１４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表し、Ｒ８はＣ１－４アルキルを表す。）
　工程９：化合物（１３）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）を常圧または高圧の一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒、塩基およびメタノール、エタノール等の低級アルコールの存在下、アルコキシカルボニル化させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から１０日間である。
　パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　配位子の具体例としては、例えば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　なお、メタノール、エタノール等の低級アルコールの代わりに水を添加することで化合物（１２）から化合物（１４）を直接製造することもできる。
　工程１０：化合物（１４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１３）を酸または塩基および水の存在下、加水分解反応させることにより製造することができる。反応温度は通常、－２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは炭酸カリウムなどが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程１１：化合物（１４）は、適切な不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下、化合物（１２）を有機リチウム反応剤の存在下、リチオ化反応に付した後、二酸化炭素によるバブリングを行うことにより製造することができる。反応温度は通常、－１００℃から０℃までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　不活性ガスの具体例としては、例えば、窒素やアルゴンが挙げられる。
　有機リチウム反応剤の具体例としては、例えば、メチルリチウム、フェニルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン等の炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法６
　化合物（１７）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を意味し、Ｚはホウ素含有置換基を表す。）
　工程１２：化合物（１６）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）と化合物（１５）とを触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（１５）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　配位子の具体例としては、例えば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　ホウ素含有置換基とは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基（例えば、ピナコールボロン酸エステル基）、トリフルオロボレート基、環状トリオールボレート基、ＭＩＤＡボロネート基等が挙げられる。好ましくは、ピナコールボロン酸エステル基が挙げられる。
　工程１３：化合物（１７）は、常法（例えば、文献Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている保護基の除去方法、またはそれに準じた方法）の脱保護反応により、化合物（１６）から製造することができる。
製造法７
　化合物（２０）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬ’は項１と同じものを意味し、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
　工程１４：化合物（１８）は、通常行われる水素化反応の手法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等またはそれに準じた手法）により、化合物（１７）から製造することができる。
　工程１５：化合物（２０）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（１９）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１９）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
　遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
　配位子の具体例としては、例えば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　また、Ｂが置換基としてアミノをもつ場合、化合物（２０）は以下の工程１６および１７に示す方法によっても製造される。
　工程１６：化合物（２２）は、化合物（１８）と化合物（２１）を用いて工程１５と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。
　工程１７：化合物（２０）は、化合物（２２）を用いて工程１３と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。
　また、Ｂが置換基としてヒドロキシルをもつ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。
製造法８
　化合物（２４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを表す。）
　工程１８：化合物（２４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（２３）とを還元的アミノ化反応の条件に付すことにより製造することができる。反応温度は通常、０℃から１００℃までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（２３）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　還元剤の具体例としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　また、Ｂが置換基としてアミノもしくはヒドロキシルを持つ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。
製造法９
　化合物（２８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを表す。）
原料化合物
　化合物（２６）で表される化合物は、市販品もしくは下記の工程１９により製造したものを用いることができる。
　工程１９：既知の合成法（例えば、Ｏｒｇ.Ｌｅｔｔ.２００１,３,２２４１.等）を用いて、化合物（２５）を、不活性溶媒中、ｔｅｒｔ－ブタノールおよびＤＭＡＰと反応させることにより、化合物（２６）を製造することができる。反応温度は通常、０℃から１００℃までの範囲である。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程２０：化合物（２７）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（２６）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程２１：化合物（２８）は、化合物（２７）を用いて工程１３と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。
製造法１０
化合物（１８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、ＸおよびＸ’は、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
　工程２２：化合物（３０）は、適切な添加剤により活性化された亜鉛と化合物（２９）を反応させて調製した有機亜鉛化合物と、化合物（１２）を適切な不活性溶媒中、常法により遷移金属触媒および配位子の存在下、カップリング反応させることによりを製造することができる。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（２９）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
　添加剤による亜鉛の活性化は、例えば、文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７, ４３，２２０３.等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって行うことができる。添加剤の具体例としては、例えば、酸、ヨウ素、塩化リチウム、１，２－ジブロモエタン、トリメチルシリルクロライド等が挙げられる。
　遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
　配位子の具体例としては、例えば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、トリ（２－フリル）ホスフィン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程２３：化合物（１８）は、化合物（３０）を用いて工程１３と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。
製造法１１
　化合物（３１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬ’は項１と同じものを意味し、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
　工程２４：化合物（３１）は、上記工程１５に準じた条件を用いることにより化合物（１７）と化合物（１９）から製造することができる。
　また、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、化合物（３１）は以下の工程２５および２６に示す方法によっても製造される。
　工程２５：化合物（３２）は、上記工程１６に準じた条件を用いることにより化合物（１７）と化合物（２１）から製造することができる。
　工程２６：化合物（３１）は、上記工程１７に準じた条件を用いることにより化合物３２から製造することができる。
　また、Ｂが置換基としてヒドロキシルを持つ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。
製造法１２
　化合物（３５）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬ’は項１と同じものを意味する。）
　工程２７：化合物（３４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１４）と化合物（３３）とを縮合剤を用いて縮合することにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ塩基および添加剤の存在下で行ってもよい。反応温度は通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３３）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
　縮合剤の具体例としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
　添加剤の具体例としては、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程２８：化合物（３５）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３４）を酸あるいは塩基の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　酸の具体例としては、例えば、酢酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　Ｂが置換基としてアミノもしくはヒドロキシルを持つ場合、適切な保護基の導入および除去により、目的物を得ることができる。具体例としては、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合には工程１６及び１７に示すように、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を保護基として導入、脱保護する方法等が挙げられる。
製造法１３
　化合物（３８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
　工程２９：化合物（３７）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）と化合物（３６）をパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応の条件に付すことにより製造することができる。当該反応は必要に応じ添加されるホスフィン配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（３６）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）等が挙げられる。
　配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程３０：化合物（３８）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３７）を常圧または高圧の水素雰囲気下、遷移金属触媒存在下で水素化することにより製造することができる。当該反応は必要に応じて添加剤の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から１０日間である。
　遷移金属触媒の具体例としては、例えば、パラジウム／炭素、ロジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。
　添加剤の具体例としては、例えば、ギ酸、酢酸、アンモニア、ピリジン、酢酸アンモニウム等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　また、Ｂが置換基としてアミノやヒドロキシルを持つ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。
製造法１４
　化合物（４１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｒ９はメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニル（ＯＲ９で脱離基となる。）、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
　工程３１：化合物（３９）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１４）と還元剤を反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、化合物（１４）とカルボン酸の活性化剤添加剤を反応させた後に、還元反応条件に付してもよい。反応温度は通常室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　カルボン酸の活性化剤の具体例としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリホスゲン、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。
　還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程３２：化合物（４１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３９）と化合物（４０）とを光延反応の条件に付すことにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下で行うか、あるいは、シアノメチレントリアルキルホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（４０）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程３３：化合物（４３）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３９）と化合物（４２）とを塩基と添加剤の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられる。
　添加剤の具体例としては、例えば、ヨウ化カリウム、臭化リチウム等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程３４：化合物（４１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（４３）に対し化合物（４０）を塩基の存在下、置換反応させることにより製造することもできる。反応温度は通常０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。
　塩基の具体例としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程３７：化合物（４６）は、通常行われるハロゲン化反応の手法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等またはそれに準じた手法）により、化合物（３９）から製造することができる。
　工程３８：化合物（４１）は、上記工程３４に準じた条件を用いることにより化合物（４０）と化合物（４６）から製造することができる。
　また、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、化合物（４１）は以下の工程３５および３６に示す方法によっても製造される。
　工程３５：化合物（４５）は、上記工程３２に準じた条件を用いることにより化合物（３９）と化合物（４４）から製造することができる。
　工程３６：化合物（４１）は、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、上記工程１６に準じた条件を用いることにより化合物（４５）から製造することができる。
　また、Ｂが置換基としてヒドロキシルを持つ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。
製造法１５
　化合物（４８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
　工程３９：化合物（４８）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）と化合物（４７）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、１分間から５日間である。ここで化合物（４７）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
　遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
　配位子の具体例としては、例えば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　Ｂが置換基としてアミノもしくはヒドロキシルを持つ場合、適切な保護基の導入および除去により、目的物を得ることができる。具体例としては、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、工程１６及び１７に示すように、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を保護基として導入、脱保護する方法が挙げられる。
　上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付すること等により単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。また、加熱方法としては、常法による加熱に加え、マイクロウェーブによる加熱も可能である。
　光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは、中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた分離方法、分別結晶化法などの分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えばカラムクロマトグラフィーや分別結晶化法などの分離方法によって製造される。
　式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、製薬学的に許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
　以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変更してもよい。なお、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
　化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）、ＬＣ－ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
　参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。
　参考例および実施例では以下の反応装置を用いた。参考例および実施例記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ　ＡＢ　Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ－ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ－ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
光学純度測定：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＬＣ－２０ＡＴ　ＨＰＬＣシステム
　参考例および実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　参考例および実施例中のＬＣ－ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で示す。
　測定条件Ａ 
　　カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　１．７ μｍ　２．１×３０ ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
　　溶媒：Ａ液：０．０５％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
　　グラジエント条件：
　　０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０～５／９５（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）
　　１．３－１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
　　流速：０．８０ ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ ｎｍ, ２５４ ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
以下、ＬＣ－ＭＳデータは、特に断りがなければ測定条件Ａで測定したものを示す。
　測定条件Ｂ 
　　カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　１．７ μｍ　２．１×３０ ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
　　溶媒：Ａ液：０．０６％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０６％ ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
　　グラジエント条件：
０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９８／２～４／９６
　　１．３－１．５分；Ａ／Ｂ＝４／９６～９８／２
　　流速：０．８０ ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ ｎｍ, ２５４ ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
　参考例および実施例中の光学純度は、以下に示す何れかの条件で測定した値を用いた。また、鏡像体過剰率を示す記号としては、ｅｅを用いる。
　測定条件Ｃ
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ－Ｈ　５μｍ　４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
　　溶媒：Ａ液：ｎ－ヘキサン、Ｂ液：２－プロパノール
　　移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０／３０
　　流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ ｎｍ
　　カラム温度：２５℃
　測定条件Ｄ
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ　５μｍ　４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
　　溶媒：Ａ液：ｎ－ヘキサン、Ｂ液：２－プロパノール
　　移動相条件：Ａ／Ｂ＝７５／２５
　　流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ ｎｍ
　　カラム温度：２５℃
　測定条件Ｅ
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ　５μｍ　４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
　　溶媒：Ａ液：ｎ－ヘキサン、Ｂ液：２－プロパノール
　　移動相条件：Ａ／Ｂ＝５０／５０
　　流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ ｎｍ
　　カラム温度：２５℃
　参考例および実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ－Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重線の二重線
ｔｄ：三重線の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｎ：規定（例えば、２Ｎ－ＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例えば、２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン溶液を示す。）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート
参考例１：１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　プロピレンオキシド（１．２ｍＬ）、４－アミノベンゾトリフルオリド（２．０ｍＬ）および臭素化リチウム（０．２８ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えて、室温で２４時間、その後６０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．８２ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；220［M+H］+
参考例２：１－（１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ－５－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　参考例１の化合物（９６４ｍｇ）、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（７４０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．４７ｍＬ、１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌後、水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+
参考例３：７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　参考例２の化合物（４３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（２００ｍｇ）を室温で加え、１時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；296［M+H］+
参考例４：３－ヨード－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　参考例３の化合物（１９２ｍｇ）の酢酸溶液（２ｍＬ）に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２２５ｍｇ）を室温で加え、 １００℃で２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；422［M+H］+
参考例５：メチル ７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　参考例４の化合物（１．０ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５４９ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）をメタノール（３２ ｍＬ）に加え、一酸化炭素雰囲気下、６５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；354［M+H］+
参考例６：７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例５の化合物（５７０ｍｇ）に濃塩酸（３０ｍＬ）を加え、１００℃で３０分間加熱撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５～６程度に調製後、酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を減圧濃縮することで、表題化合物（５４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 13.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 13.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；340［M+H］+
参考例７：Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　１－アミノ－２－プロパノール（０．９７３ｇ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０２ｇ）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；176［M+H］+
参考例８：１－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　参考例７で得られた化合物（１８．３ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（２６．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；298［M+H］+
参考例９：７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　参考例８の化合物（２８．５ｇ）のトルエン溶液（９０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２７．８ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（３７．９ｍＬ）を室温で滴下した後、加熱還流下７時間撹拌した。室温に冷却後、水およびクロロホルム／メタノール混合溶液（４／１）を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、ろ過して得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（６．５１ｇ）を得た。さらにろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取して得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（２．１５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例１０：５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　参考例９の化合物（３．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に、炭酸カリウム（８．２８ｇ）、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．４ｇ）およびＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１．０５ｇ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。その後、反応液にヨウ化銅（０．７６ｇ）を加えて、１２０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応溶液にアンモニア水を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.98 (dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；296［M+H］+
参考例１１：（２Ｒ）－１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（３．６５ｇ）を用い、参考例１と同様の手法により、表題化合物（１０．５ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；220［M+H］+
参考例１２：１－［（２Ｓ）－１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　参考例１１の化合物（１０．５ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（９．４７ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+
参考例１３：（７Ｓ）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　参考例１２の化合物（９．４７ｇ）を用い、参考例３と同様の手法により、表題化合物（６．４３ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；296［M+H］+
参考例１４：（７Ｓ）－３－ヨード－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　参考例１３の化合物（６．４３ｇ）を用い、参考例４と同様の手法により、表題化合物（７．０５ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。（測定条件Ｄ）保持時間：９．１分（Ｓ体）、１１．６分（Ｒ体）
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；422［M+H］+
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.80-4.69 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例１５：メチル （７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　参考例１４の化合物（５００ｍｇ）を用い、参考例５と同様の手法により、表題化合物（３７６ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；354［M+H］+
参考例１６：（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　参考例１５の化合物（４５０ｍｇ）を用い、参考例６と同様の手法により、表題化合物（４３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 12.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 12.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；340［M+H］+
参考例１７：（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　参考例１４の化合物（５００ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６７ｍｇ）をＴＨＦ/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液（２／１、６．０ｍＬ）に加え、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 12.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 12.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；340［M+H］+
参考例１８：Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　（Ｒ）－１―アミノ―２－プロパノール（２５ｇ）を用い、参考例７と同様の手法により、表題化合物（５４．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例１９：１－｛（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　参考例１８で得られた化合物（５３．０ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（７６．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
参考例２０：（７Ｓ）－７－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　参考例１９で得られた化合物（７７．７ｇ）を用い、参考例９と同様の手法により、表題化合物（２０．３ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。（測定条件Ｃ）保持時間：２２．９分（Ｓ体）、３０．２分（Ｒ体）
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例２１：（７Ｓ）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　参考例２０で得られた化合物（２０ｇ）を用い、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（３９．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.78-4.68 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.4 Hz).
参考例２２－１：７－メチル－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　実施例５の化合物（５３８ｍｇ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（７．５ｍＬ）とクロロホルム（３．７ｍＬ）の混合溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエン（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮を３回繰り返した。さらにクロロホルム（５ｍＬ）を加え減圧濃縮後、ヘキサン（５ｍＬ）を加え減圧濃縮させることで表題化合物（４２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.32 (dd, J= 13.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 13.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
参考例２２－２：７－メチル－３－（ピペリジン－４－イル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　参考例２２－１の化合物（２００ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－カーボン（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で３日間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.42 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 12.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 3H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
参考例２２－３：ｔｅｒｔ－ブチル ［６－（４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　参考例２２－２の化合物（３０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル （６－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（３３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．３ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３ｍｇ）をトルエン（１．５ｍＬ）に加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１００℃で１時間反応した。室温に冷却後、水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；571［M+H］+
参考例２３：７－メチル－３－［１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　参考例２２－２の化合物（３０ｍｇ）、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（２４ｍｇ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に加え、１００℃で６時間反応した。室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；501［M+H］+
参考例２４：ｔｅｒｔ－ブチル （４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２’－ビピリジン－６’－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　実施例２２－３と同様の方法により、参考例２２－１の化合物（４０ｍｇ）とｔｅｒｔ－ブチル （６－ブロモピリジン－２－イル）カルバメート（４３ｍｇ）から表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；569［M+H］+
参考例２５：４－（ジメチルアミノ）－１－［［［（１，１－ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］スルホニル］－ピリジニウム　分子内塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　クロロスルホニルイソシアネート（８００ｍｇ）を氷浴下、ｔｅｒｔ－ブタノール(５３７μＬ)とジクロロメタン（４．０ｍＬ）の混合溶媒に加えた後、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１．３８ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（９２１ｍｇ）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.25 (s, 9H), 3.22 (s, 6H), 6.96 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.45 (d, J = 7.6Hz, 2H).
参考例２６：ｔｅｒｔ－ブチル ３－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に亜鉛（０．９８ｇ）を加えたところに、ジブロモエタン（９３ｍｇ）を加え、７０℃にて１０分間加熱撹拌した。室温まで冷却後、クロロトリメチルシラン（２０ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ－ブチル ３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ）を加え、５０℃でさらに３時間撹拌した。この反応液を、参考例４の化合物（４．２１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６０ｍｇ）およびトリス（テトラヒドロフラン－２－イル）ホスフィン（１２２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に加え、７０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (s, 9 H), 1.63-1.70 (m, 3 H), 3.93-3.97 (m, 3 H), 4.19-4.22 (m, 2 H), 4.32-4.37 (m, 2 H), 4.68-4.73 (m, 1 H), 7.45-7.50 (m, 2 H), 7.64-7.71 (m, 3 H).
参考例２７：（７Ｓ）－３－［（６－アミノピリジン－３－イル）エチニル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　参考例１４の化合物（２．０ｇ）、５－エチニルピリジン－２－アミン（１．１２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１００ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ）のトリエチルアミン／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１：１，２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．５４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.03-7.99 (1H, m), 7.86-7.83 (1H, m), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.37 (1H, m), 6.45-6.35 (3H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.38-4.27 (1H, m), 4.12-4.01 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；412［M+H］+
参考例２８：３－（｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝エチニル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　参考例２７と同様の方法により、参考例１４の化合物（５．０ｇ）と３－エチニルベンズアミド（２．０８ ｇ）を用いて表題化合物（４．９１ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.07 (1H, s), 7.98-7.93 (2H, m), 7.88-7.84 (1H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.45 (1H, s), 4.86-4.75 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例２９：（７Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　参考例１６の化合物（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍL）溶液に氷冷下でＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（７１７ｍｇ）を加え、０℃にて４時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ）を加えさらに１時間撹拌したのち、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．８２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.73 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.77-4.66 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 12.6, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.6, 7.5 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.9 Hz).
実施例１：３－［１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考例２２－３の化合物（１０ｍｇ）を用い、参考例２２－１と同様の手法により、表題化合物（１．０ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．８７２min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸　ｉｎ　水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ　アセトニトリル（Ｂ）, ０．０－５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１～１／９９（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７－８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４７１［M+H］+
実施例２：３－［１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　参考例２３の化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－カーボン（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．７２８min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸　ｉｎ　水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ　アセトニトリル（Ｂ）, ０．０－５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１～１／９９（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７－８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４７１［M+H］+
実施例３：７－メチル－３－［１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　参考例２２－２の化合物（３０ｍｇ）、ニコチンアルデヒド（３．０ｍｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７ｍｇ）を氷浴下、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）に加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸（４．５μＬ）を加えた後、室温で３時間半撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．３６６min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸　ｉｎ　水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ　アセトニトリル（Ｂ）, ０．０－５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１～１／９９（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７－８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４７０［M+H］+
実施例４：７－メチル－３－［１－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　実施例３と同様の方法により、参考例２２－２の化合物（３０ｍｇ）と２－ピリジンカルボキシアルデヒド（３．０ｍｇ）から表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.51 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 12.8, 8.0Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.8, 4.0Hz, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.46-8.48 (m, 1H).
実施例５：ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　参考例４の化合物（４８０ｍｇ）、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（３７０ｍｇ）、炭酸セシウム（５５７ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３２ ｍｇ）をジオキサン/水（２／１、７．２ｍＬ）に加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１２０℃で１時間反応した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.40 (s, 9H), 1.52 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 12.8, 7.2Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.8, 3.6Hz, 1H), 4.69-4.75 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.63-7.64 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 2H).
実施例６：３－（６’－アミノ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２’－ビピリジン－４－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考例２４の化合物（２０ｍｇ）を用い、参考例２２－１と同様の手法により、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．６３１ min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸　ｉｎ　水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ　アセトニトリル（Ｂ）, ０．０－５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１～１／９９（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７－８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；５６９［M+H］+
実施例７：４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピペリジン－１－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　参考例２５の化合物（６３．７ｍｇ）、参考例２２－２の化合物（８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４．５ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に加え、４０℃で３時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ［（４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）スルホニル］カルバメート（９０ｍｇ）を得た。
　得られた上記化合物（９０ｍｇ）を、参考例２２－１と同様に処理し、表題化合物（７５．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.23 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.51 (d, J = 10.8Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H).
実施例８：３－［１－（６－アミノピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考例２６の化合物（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣（４９０ｍｇ）を得た。得られた残渣（６０ｍｇ）、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（５２ｍｇ）および炭酸カリウム（４７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、７－メチル－３－［１－（６－ニトロピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（４４．１ｍｇ）を得た。
　７－メチル－３－［１－（６－ニトロピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（５０ｍｇ）、塩化アンモニウム（６３ｍｇ）および鉄（１７ｍｇ）をエタノール／水（１０：３、５．０ｍＬ）に加え、５０℃で加熱撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８,３．５ μｍ,４．６×５０ ｍｍ,水（１０ｍＭ　ＮＨ４ＨＣＯ３）/アセトニトリル, アセトニトリル５－９５％, ３.０ ｍｉｎ, １．８ｍＬ／ｍｉｎ、５０℃）し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 7.5, 12.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 4.1, 12.6 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 3.5, 7.3 Hz, 2H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 6.8, 11.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４４３［M+H］+
実施例９：３－［１－（６－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　参考例２６の化合物（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣（４９０ｍｇ）を得た。得られた残渣（１００ｍｇ）を用い、参考例２２－３と同様の手法により、ｔｅｒｔ－ブチル ［６－（３－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル］カルバメート（４６ｍｇ）を得た。
　得られた前記化合物（４６ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８,３．５ μｍ,４．６×５０ ｍｍ,水（１０ｍＭ　ＮＨ４ＨＣＯ３）/アセトニトリル, アセトニトリル５－９５％, ３.０ ｍｉｎ, １．８ｍＬ／ｍｉｎ, ５０℃）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.96 (dd, J = 7.5, 12.6 Hz, 3H), 4.21 (dd, J = 4.2, 12.6 Hz, 3H), 4.39 (s, 3H), 4.71 (dd, J = 6.8, 11.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67-7.74 (m, 3H). 
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４４３［M+H］+
実施例１０：（７Ｓ）－７－メチル－３－［３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例１６の化合物（６０ｍｇ）、イソニコチンアミドオキシム（２４ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４５９［M+H］+）。得られた化合物（６０ｍｇ）を酢酸（２．７ｍＬ）に加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例１１：（７Ｓ）－７－メチル－３－［３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　実施例１０と同様の方法により、参考例１６の化合物（５０ｍｇ）とＮ’－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシミドアミド（２１ｍｇ）から表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 9.21-9.20 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例１２：（７Ｓ）－７－メチル－３－｛３－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　実施例１０と同様の方法により、参考例１６の化合物（６０ｍｇ）とＮ’－ヒドロキシ－３－オキソ－３－（１－ピロリジニル）プロパンイミダミド（３０ｍｇ）から表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例１３：（７Ｓ）－３－［２－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　参考例２７の化合物（２０ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（約５５％水湿潤品、４ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗いこみ後、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.73-4.62 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.19 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 3.08-3.01 (2H, m), 2.82-2.75 (2H, m), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１４：３－（２－｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝エチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　実施例１３と同様の方法により、参考例２８の化合物（０．１１３ｇ）を用いて表題化合物（０．１１２ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 7.90 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.69-7.61 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.37-7.30 (2H, m), 7.29 (1H, s), 4.78-4.60 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 3.05-2.98 (2H, m), 2.93-2.85 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１５：（７Ｓ）－７－メチル－３－［（ピリジン－３－イルオキシ）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に、参考例２９の化合物（８０ｍｇ）および３－ヒドロキシピリジン（２３ｍｇ）を加え、４０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．４８９min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ,０．０５％トリフルオロ酢酸　ｉｎ　水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸　ｉｎ　アセトニトリル（Ｂ）, ０．０－５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１～１／９９（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７－８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４０３［M+H］+
実施例１６：（７Ｓ）－７－メチル－３－［（ピリジン－４－イルオキシ）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　参考例２９の化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の手法により、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.42 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.75-7.69 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (2H, s), 4.80-4.70 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１７：（７Ｓ）－７－メチル－３－（フェノキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　参考例２９の化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の手法により、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.75 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.35 (2H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１８：Ｎ－｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピリジン－３－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　参考例１４の化合物（２００ｍｇ）のトルエン溶液（４ｍＬ）にピリジン－３－スルホンアミド（９７．７ｍｇ）、炭酸カリウム（１３１ｍｇ）およびＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３０．７μＬ）を加えて１５０℃で４．５時間撹拌した。その後、反応液にヨウ化銅（１８．１ｍｇ）を加えて１２０℃で２時間加熱撹拌した。さらにピリジン－３－スルホンアミド（４５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（６２μＬ）およびヨウ化銅（３６ｍｇ）を加えて１２０℃で２．５時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応液にアンモニア水を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３１．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.03 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.39 (3H, m), 4.69-4.53 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 12.5, 8.2 Hz), 1.65 (3H, d, J = 6.1 Hz).
薬理試験
　以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
　ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０－０１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ－８２．２，ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１－０２７，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
　培地には１０％Ｄｉａｌｙｓｅｄ－ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００－０４４，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、５０μｇ／ｍＬ　Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ－ＢＬ－１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、および２ｍｇ／ｍＬ　Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３－８４，ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ－ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５－０６５，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３－１５０，ＡＧＣ　Ｔｈｅｃｈｎｏ　Ｇｌａｓｓ，Ｓｈｉｚｕｏｋａ，Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３－４日毎にＴｒｙｐＬＥ　Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４－０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
　継代から３－４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ　Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４－０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），０．１μｇ／ｍＬ　Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１－６４，ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５－０５６，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/Ｌ　ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０－０８０，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６，ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０，Ｇｒｅｉｎｅｒ　ｂｉｏ－ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ,Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
　播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ　ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。
（２）試験化合物の調製
　試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/Ｌ　ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/Ｌ　ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ培地にてＥＣ８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。
（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
　上記に記載の方法で作製したヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ　Ｕｎｉｔｓ（ＲＬＵ）（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。各化合物の各濃度の抑制率は、（１００－１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。
　本発明の代表化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性（IC50値（μｍｏｌ/ｌ）、もしくは１０μｍｏｌ/Ｌでの抑制率（％））を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
　以上で説明したように、本発明化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明化合物は気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤および／または予防剤として有用である。

Claims (21)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　［式（Ｉ）中、
    　Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４飽和炭素環またはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環および該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
    あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－４飽和炭素環を形成してもよく、
    　環Ａは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、
    　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４飽和炭素環またはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環および該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
    　Ｌは、下記構造式群：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （各構造式中、結合１は、ピラゾール環と結合している位置を表し、結合２は、Ｂと結合している位置を表し、
    －Ｌ’－Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－ＣＨ２－Ｂ、－ＳＯ２－ＮＲａ－Ｂまたは－単結合－Ｂを表し、
    ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、
    Ｙ１は、ＣＲ５Ｒ６を表し、
    Ｙ２は、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子を表し、および
    Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）から選ばれる構造を表し、
    　Ｂは、水素原子、Ｃ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、各々独立して、同一または異なるハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））を表し、および
    　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す］
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  2. 　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
    　環Ａが、フェニルであり、
    　Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
    　Ｌが、下記構造式群：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （各構造式中、結合１は、ピラゾール環と結合している位置を表し、結合２は、Ｂと結合している位置を表し、－Ｌ’－Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－ＣＨ２－Ｂ、－ＳＯ２－ＮＲａ－Ｂまたは－単結合－Ｂを表し、ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、Ｙ１は、ＣＲ５Ｒ６を表し、Ｙ２は、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子を表し、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）から選ばれる構造であり、
    　Ｂが、水素原子、Ｃ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））であり、および
    　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 　式（Ｉ－ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　［式（Ｉ－ａ）中、
    　Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
    　Ｙ１が、ＣＲ５Ｒ６を表し、
    　Ｙ２が、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子であり、
    　Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはメチルであり、
    　Ｂが、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））であり、および
    　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキルである］
    で表される、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｙ１およびＹ２が、共にＣＲ５Ｒ６であり、および
    　Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはメチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 　－Ｙ１－Ｙ２－Ｂが、－ＣＲ５Ｒ６－Ｏ－Ｂであり、および
    　Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはメチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 　式（Ｉ－ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　［式（Ｉ－ｂ）中、
    　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
    　－Ｌ’－Ｂが、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－ＣＨ２－Ｂ、－ＳＯ２－ＮＲａ－Ｂまたは－単結合－Ｂであり、
    　ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１であり、
    　Ｂは、水素原子、Ｃ１－４アルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））であり、および
    　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキルである］
    で表される、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 　式（Ｉ－ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     　［式（Ｉ－ｃ）中、
    　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
    　－Ｌ’－Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－ＣＨ２－Ｂ、－ＳＯ２－ＮＲａ－Ｂまたは－単結合－Ｂであり、
    　ｍは、１であり、ｎは、０または１であり、
    　Ｂは、水素原子、Ｃ１－４アルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））であり、および
    　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキルである］
    で表される、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 　式（Ｉ－ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     　［式（Ｉ－ｄ）中、
    　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
    　－Ｌ’－Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｂ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｂ、－ＣＨ２－Ｂ、－ＳＯ２－ＮＲａ－Ｂまたは－単結合－Ｂであり、
    　Ｂは、水素原子、Ｃ１－４アルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはＣ２－５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されていてもよい（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲン原子で置換されていてもよい））であり、および
    　Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１－４アルキルである］
    で表される、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　３－［１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　３－［１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　７－メチル－３－［１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　７－メチル－３－［１－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート、
    　３－（６’－アミノ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２’－ビピリジン－４－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピペリジン－１－スルホンアミド、
    　３－［１－（６－アミノピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　３－［１－（６－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－［３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－［３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－｛３－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　（７Ｓ）－３－［２－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　３－（２－｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝エチル）ベンズアミド、
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－［（ピリジン－３－イルオキシ）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－［（ピリジン－４－イルオキシ）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－（フェノキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、および
    　Ｎ－｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピリジン－３－スルホンアミド。
  10. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　３－［１－（６－アミノピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　３－［１－（６－アミノピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　７－メチル－３－［１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　７－メチル－３－［１－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピペリジン－１－スルホンアミド、
    　３－［１－（６－アミノピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、および
    　３－［１－（６－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。
  11. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート、および
    　３－（６’－アミノ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２’－ビピリジン－４－イル）－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。
  12. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－［３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－［３－（ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、および
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－｛３－［２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。
  13. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　（７Ｓ）－３－［２－（６－アミノピリジン－３－イル）エチル］－７－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、および
    　３－（２－｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝エチル）ベンズアミド。
  14. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－［（ピリジン－３－イルオキシ）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－［（ピリジン－４－イルオキシ）メチル］－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン、および
    　（７Ｓ）－７－メチル－３－（フェノキシメチル）－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン。
  15. 　化合物が、Ｎ－｛（７Ｓ）－７－メチル－４－オキソ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝ピリジン－３－スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  16. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  17. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
  18. 　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である、請求項１７に記載の治療剤。
  19. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  20. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。
  21. 　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である、請求項２０に記載の治療剤。
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