JP6404838B2 - ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物 - Google Patents
ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6404838B2 JP6404838B2 JP2015560300A JP2015560300A JP6404838B2 JP 6404838 B2 JP6404838 B2 JP 6404838B2 JP 2015560300 A JP2015560300 A JP 2015560300A JP 2015560300 A JP2015560300 A JP 2015560300A JP 6404838 B2 JP6404838 B2 JP 6404838B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- dimethyl
- carbazole
- isoxazolyl
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LDKXJCWVRHZKNW-IGKLALHGSA-N CC(/C(/c(cc1C(OC)=O)ccc1Nc1cc(S(C)(=O)=O)ccc1)=C(/C)\O)=N Chemical compound CC(/C(/c(cc1C(OC)=O)ccc1Nc1cc(S(C)(=O)=O)ccc1)=C(/C)\O)=N LDKXJCWVRHZKNW-IGKLALHGSA-N 0.000 description 1
- QCUFCWDFWNLYCL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc1ccc(c2cc(Br)cc(C(N)=O)c2[n]2CC3CC3)c2c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc1ccc(c2cc(Br)cc(C(N)=O)c2[n]2CC3CC3)c2c1)=O QCUFCWDFWNLYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVJKNNVMMDIGB-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1ccc(c(cc(cc2C(N)=O)-c3c(C)[o]nc3C)c2[n]2CC3CC3)c2c1)=O Chemical compound CC(Nc1ccc(c(cc(cc2C(N)=O)-c3c(C)[o]nc3C)c2[n]2CC3CC3)c2c1)=O VTVJKNNVMMDIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC1C(c(cc2C(N)=O)cc3c2[n](CC2CC2)c2cc(N(CCC4)S4(=O)=O)ccc32)=C(C)O*1 Chemical compound CC1C(c(cc2C(N)=O)cc3c2[n](CC2CC2)c2cc(N(CCC4)S4(=O)=O)ccc32)=C(C)O*1 0.000 description 1
- MLYVFSWSGBNTSC-UHFFFAOYSA-N CC[n](c1c2)c(c(C(N)=S)cc(-c3c(C)[o]nc3C)c3)c3c1ccc2C(N1CCOCC1)=O Chemical compound CC[n](c1c2)c(c(C(N)=S)cc(-c3c(C)[o]nc3C)c3)c3c1ccc2C(N1CCOCC1)=O MLYVFSWSGBNTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBHQVZHXSODCL-TXEJJXNPSA-N C[C@H](C1)O[C@@H](C)CN1C(c(cc1)cc2c1c(c(F)c(cc1C(N)=O)-c3c(C)[o]nc3C)c1[nH]2)=O Chemical compound C[C@H](C1)O[C@@H](C)CN1C(c(cc1)cc2c1c(c(F)c(cc1C(N)=O)-c3c(C)[o]nc3C)c1[nH]2)=O PCBHQVZHXSODCL-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- ZTQQZCJPOWEODU-CALCHBBNSA-N C[C@H](C1)O[C@@H](C)CN1C(c(cc1)cc2c1c1cc(-c3c(C)[o]nc3C)cc(-c3nnc[nH]3)c1[n]2CC1CC1)=O Chemical compound C[C@H](C1)O[C@@H](C)CN1C(c(cc1)cc2c1c1cc(-c3c(C)[o]nc3C)cc(-c3nnc[nH]3)c1[n]2CC1CC1)=O ZTQQZCJPOWEODU-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- WHRLCCIKKJLYIS-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c(-c2cc(-c3c(C)[o]nc3C)cc3c2[nH]c2c3ccc(C(N3CCOCC3)=S)c2)n1 Chemical compound Cc1c[s]c(-c2cc(-c3c(C)[o]nc3C)cc3c2[nH]c2c3ccc(C(N3CCOCC3)=S)c2)n1 WHRLCCIKKJLYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLVEXWCOUZJEJ-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]c(C)c1-c(cc12)cc(C(N)=O)c1[n](CC1CC1)c1c2c(S(C)(=O)=O)ccc1 Chemical compound Cc1n[o]c(C)c1-c(cc12)cc(C(N)=O)c1[n](CC1CC1)c1c2c(S(C)(=O)=O)ccc1 XDLVEXWCOUZJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWHSMDTTBHBKT-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]c(C)c1-c(cc1C(N)=O)cc(c2cc(OC)ccc22)c1[n]2S(C)(=O)=O Chemical compound Cc1n[o]c(C)c1-c(cc1C(N)=O)cc(c2cc(OC)ccc22)c1[n]2S(C)(=O)=O NHWHSMDTTBHBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIOXQCPFKCJCJV-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]c(C)c1-c(cc1C(N)=O)cc2c1[n](CC1CC1)c1cc(C(O)=O)ccc21 Chemical compound Cc1n[o]c(C)c1-c(cc1C(N)=O)cc2c1[n](CC1CC1)c1cc(C(O)=O)ccc21 FIOXQCPFKCJCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILBIBYKWQONQP-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]c(C)c1-c(cc1C(N)=O)cc2c1[n](CC1CC1)c1cc(N(CCO3)C3=O)ccc21 Chemical compound Cc1n[o]c(C)c1-c(cc1C(N)=O)cc2c1[n](CC1CC1)c1cc(N(CCO3)C3=O)ccc21 CILBIBYKWQONQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQEAUQQMRLDTHJ-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]c(C)c1-c(cc1C(N)=O)cc2c1[n](CC1CC1)c1cc(NC(OC)=O)ccc21 Chemical compound Cc1n[o]c(C)c1-c(cc1C(N)=O)cc2c1[n](CC1CC1)c1cc(NC(OC)=O)ccc21 QQEAUQQMRLDTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHLPCLUUUJLWKU-UHFFFAOYSA-N NC(c1cc(Br)cc2c1[n](CC1CC1)c1cc(C(O)=O)ccc21)=O Chemical compound NC(c1cc(Br)cc2c1[n](CC1CC1)c1cc(C(O)=O)ccc21)=O VHLPCLUUUJLWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Aは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のR14、R15またはR16であり;
Rは水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−CO−、所望により置換されてもよいアリール−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−CO−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−OCO−または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−OCO−であり;
R1はハロゲン、−CN、OH、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NHOCOR7、−NHCONR7R8、−NHSO2NR7R8、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NHSO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NHSO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHSO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NHSO2−であり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−COOH、−CONR7R8、−OCONR3R4、−NHSO2R7、−NHCOR7、−NHCOOR7、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C2−C8)ヘテロアリール、または(C2−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R7およびR8は、独立して、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであるか;
あるいはR7とR8は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリールまたは(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NHCOOR4、−NHCONR3R4、−NHCOR4、−NHSO2R7、−SO2NR3R4、−NHSO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R14は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3であり;
R15は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3であり;
R16は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3である;
ただし、R14、R15およびR16のうち少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
Aは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のR14、R15またはR16であり;
Rは水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−CO−、所望により置換されてもよいアリール−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−CO−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−OCO−、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−OCO−であり;
R1はハロゲン、−CN、OH、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NHOCOR7、−NHCONR7R8、−NHSO2NR7R8、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NHSO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NHSO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHSO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NHSO2−であり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−COOH、−CONR7R8、−OCONR3R4、−NHSO2R7、−NHCOR7、−NHCOOR7、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C2−C8)ヘテロアリール、または(C2−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R7およびR8は、独立して、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであるか;
あるいはR7とR8は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NHCOOR4、−NHCONR3R4、−NHCOR4、−NHSO2R7、−SO2NR3R4、−NHSO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R14は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3であり;
R15は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3であり;
R16は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3である;
ただし、R14、R15およびR16のうち少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
Aは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のR14、R15またはR16であり;
Rは水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−CO−、所望により置換されてもよいアリール−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−CO−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−OCO−、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−OCO−であり;
R1はハロゲン、−CN、OH、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NHOCOR7、−NHCONR7R8、−NHSO2NR7R8、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NHSO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NHSO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHSO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NHSO2−であり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−COOH、−CONR7R8、−OCONR3R4、−NHSO2R7、−NHCOR7、−NHCOOR7、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C2−C8)ヘテロアリール、または(C2−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R7およびR8は、独立して、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであるか;
あるいはR7とR8は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NHCOOR4、−NHCONR3R4、−NHCOR4、−NHSO2R7、−SO2NR3R4、−NHSO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R14は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3であり;
R15は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3であり;
R16は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3である;
ただし、R14、R15およびR16のうち少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される化合物および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Aは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のR14、R15またはR16であり;
Rは水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−CO−、所望により置換されてもよいアリール−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−CO−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−OCO−、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−OCO−であり;
R1はハロゲン、−CN、OH、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NHOCOR7、−NHCONR7R8、−NHSO2NR7R8、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NHSO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NHSO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHSO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NHSO2−であり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−COOH、−CONR7R8、−OCONR3R4、−NHSO2R7、−NHCOR7、−NHCOOR7、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C2−C8)ヘテロアリール、または(C2−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R7およびR8は、独立して、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであるか;
あるいはR7とR8は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NHCOOR4、−NHCONR3R4、−NHCOR4、−NHSO2R7、−SO2NR3R4、−NHSO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R14は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3であり;
R15は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3であり;
R16は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、−CN、−NR3R4、OH、−NHOCOR7、−OCONR7R8、−NHCONR7R8、または−CF3である;
ただし、R14、R15およびR16のうち少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体が提供される。
Aは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のR14、R15またはR16であり;
Rは水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−CO−、所望により置換されてもよいアリール−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−CO−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−OCO−、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−OCO−であり;
R1はハロゲン、−CN、OH、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NHOCOR7、−NHCONR7R8、−NHSO2NR7R8、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NHSO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NHSO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHSO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NHSO2−であり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−COOH、−CONR7R8、−OCONR3R4、−NHSO2R7、−NHCOR7、−NHCOOR7、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R3は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C2−C8)ヘテロアリール、または(C2−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R7およびR8は、独立して、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであるか;
あるいはR7とR8は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NHCOOR4、−NHCONR3R4、−NHCOR4、−NHSO2R7、−SO2NR3R4、−NHSO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R14は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R15は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R16は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである;
ただし、R14、R15およびR16のうち少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供する。
Aは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のR14、R15またはR16であり;
Rは水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロシクロ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−CO−、所望により置換されてもよいアリール−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいヘテロシクロ−CO−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール−SO2−、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−OCO−、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−OCO−であり;
R1はハロゲン、−CN、OH、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NHOCOR7、−NHCONR7R8、−NHSO2NR7R8、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NHSO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NHSO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHSO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NHSO2−であり;
R2は−CN、−COOH、または−CONR7R8であり;
R3は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C2−C8)ヘテロアリール、または(C2−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R7およびR8は、独立して、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであるか;
あるいはR7とR8は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NHCOOR4、−NHCONR3R4、−NHCOR4、−NHSO2R7、−SO2NR3R4、−NHSO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R14は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R15は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R16は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである;
ただし、R14、R15およびR16のうち少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Aは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のR14、R15またはR16であり;
Rは所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−であり;
R1はハロゲン、−CN、OH、−NR3R4、−CONR3R4、−COOH、−OCONR3R4、−NHOCOR7、−NHCONR7R8、−NHSO2NR7R8、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、−NHSO2−所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、−NHSO2−所望により置換されてもよいヘテロシクロ、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−NHSO2−、または所望により置換されてもよいヘテロシクロ−NHSO2−であり;
R2は−CN、−COOH、または−CONR7R8であり;
R3は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C2−C8)ヘテロアリール、または(C2−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R7およびR8は、独立して、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであるか;
あるいはR7とR8は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NHCOOR4、−NHCONR3R4、−NHCOR4、−NHSO2R7、−SO2NR3R4、−NHSO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R14は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R15は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R16は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである;
ただし、R14、R15およびR16のうち少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Aは所望により置換されてもよいヘテロアリールであって、ここで置換基は1または複数のR14、R15またはR16であり;
Rは所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−であり;
R1は所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−であり;
R2は−CN、−COOH、または−CONR7R8であり;
R3は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C2−C8)ヘテロアリール、または(C2−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R7およびR8は、独立して、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであるか;
あるいはR7とR8は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NHCOOR4、−NHCONR3R4、−NHCOR4、−NHSO2R7、−SO2NR3R4、−NHSO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R14は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R15は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R16は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである;
ただし、R14、R15およびR16のうち少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
Aは
Rは所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−であり;
R1は所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルアルキル−CO−、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、または所望により置換されてもよいヘテロサイクリルCO−であり;
R2は−CN、−COOH、または−CONR7R8であり;
R3は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり;
R4は水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、または所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルであるか;
あるいはR3とR4は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C2−C8)ヘテロアリール、または(C2−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R7およびR8は、独立して、水素、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルケニル、所望により置換されてもよい(C2−C6)アルキニル、シアノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいアリール(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいアリールオキシ(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル、所望により置換されてもよいヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロアリール(C1−C6)アルキルであるか;
あるいはR7とR8は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、所望により置換されてもよい(C4−C8)ヘテロアリール、または(C4−C8)ヘテロ環式環を形成してもよく;
R12およびR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NHCOOR4、−NHCONR3R4、−NHCOR4、−NHSO2R7、−SO2NR3R4、−NHSO2NR3R4、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル、所望により置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、所望により置換されてもよいアリール−SO2−、所望により置換されてもよいヘテロアリール、または所望により置換されてもよいヘテロシクロであり;
R14は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R15は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルであり;
R16は水素、または所望により置換されてもよい(C1−C6)アルキルである;
ただし、R14、R15およびR16のうち少なくとも1つは水素以外の基である]
で示される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の式(I)の化合物はブロモドメイン阻害剤であり、ブロモドメイン阻害剤の必要性を示す疾患および症状の治療にて有益である可能性がある。
関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、および移植臓器の急性拒絶反応などの、多種多様な慢性自己免疫または炎症性症状の治療に有用である可能性がある。
本発明はまた、1または複数の医薬的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と一緒に処方され、所望により1または複数の上記のさらなる治療剤と処方されてもよい、治療上有効量の一または複数の式Iの化合物を含む医薬的に許容される組成物を提供する。後記に詳細に記載されるように、本発明の医薬組成物は、次の用途:(1)経口投与、例えば、ドレンチ(水性または非水性溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、バッカル的、舌下的、および全身的吸収を標的とする錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペーストとしての投与;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射、例えば、滅菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性製剤としての投与;(3)局所的投与、例えば、クリーム、軟膏、あるいは皮膚に塗布される放出制御パッチまたはスプレーとしての投与;(4)経膣内または経直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡沫体としての投与;(5)舌下投与;(6)点眼投与;(7)経皮投与;または(8)経鼻投与;に適する形態を含め、固体または液体形態の投与のために特別に処方されてもよい。
本発明の特徴および利点は、下記の詳細な説明を読むことで、当業者であればさらに容易に理解しうる。明確にするために別個の実施態様との関連で上記におよび下記に記載の本発明の特定の特徴を組み合わせて単一の実施態様を形成してもよいことが理解されよう。逆に、簡略にするために単一の実施態様との関連で記載されている本発明の種々の特徴を組み合わせて、そのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書にて典型例または好ましい例として示される実施態様は、例示を意図とするものであり、限定するものとするものではない。
a)Design of Prodrugs, Bundgaard, H.編, Elsevier(1985);およびMethods in Enzymology, 112:309-396, Widder, K.ら編, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に周知の多数の方法にて調製され得る。本発明の化合物は、合成有機化学の分野にて既知の合成方法と一緒に、以下に記載の方法を用い、あるいは当業者であれば認識されるようにそれに変形を加えて、合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法である。本明細書にて引用される文献はすべて、出典を明らかにすることでその内容をすべて本明細書に取り込むものとする。
例えば、RBおよび/またはRCがアルキルである場合、該アルキルは、中間体xviを、炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、アセトンなどの適切な溶媒中、適当なハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルと反応させることで導入されてもよい。あるいは、RBおよび/またはRCがカルバマートである場合、それは、中間体xviを、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、DCMなどの適当な溶媒中、クロロギ酸エチルなどの適宜に官能基導入されているクロロホルマートと反応させることで導入されてもよい。RBおよび/またはRCがアシル基である場合、それはピリジンなどの適当な塩基の存在下、DCMなどの適当な溶媒中、中間体xviを塩化アセチルなどの適当なハロゲン化アシルと反応させることで導入されてもよい。RBおよび/またはRCが尿素である場合、それは、ピリジンなどの塩基、DMAPなどの触媒の存在下、DCMなどの適当な溶媒中、中間体xviを適切なイソシアネートと反応させることで導入されてもよい。当業者であれば、RB基とRC基が同じでないことが望ましい場合に、それらが上記の適切な条件を連続的に適用することにより2工程で導入されてもよいことを理解するであろう。
例えば、所望のZ基がアリールまたはヘテロアリール環であるアリールまたはヘテロアリール基である場合、中間体xviiiの中間体xixへの変換は、PdCl2(dppf)などのパラジウム触媒、および適当な塩基、例えばリン酸三カリウムの存在下、THFなどの適切な溶媒中、適当なボロン酸またはエステルと反応させるといった、当業者に既知の種々の条件下で行われてもよい。中間体ixは、所望により、例えば、スキーム1の工程5または工程6にて用いられてもよい。
本発明を以下の実施例を用いてさらに説明する。実施例は単に例示として付与されるに過ぎないことを認識すべきである。上記の開示および実施例から、当業者は発明の本質的特徴を確かめることができ、その発明の精神および範囲を逸脱することなく、発明を様々な使用および条件に適合させるように、種々の変更および修飾を加えることができる。その結果、本発明は、後記される例示としての実施例に限定されるものではなく、むしろ添付する特許請求の範囲により限定されるものである。
エチル 3−ヒドロキシベンゾアート(50g、301ミリモル)のエタノール(700mL)中溶液をアルミナ上5%ロジウム(5g、2.429ミリモル)と2リットルのパール(Parr)圧力ビン中で合わせ、水素雰囲気(60psi)下、室温で震盪した。そのビンを以後8時間にわたって水素で3回再加圧し、次に3日間震盪した。その混合物をセライトを通して濾過し、個体をエタノールで濯ぎ、濾液を減圧濃縮して無色の液体(53.3g)を得た。HPLC保持時間=1.05分;カラム:Luna、3.0x55mm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで1分間保持する;流速:4mL/分;MS(ES):m/z=173[M+H]+
エチル 3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート(53.3g、294ミリモル)のアセトン(700mL)中溶液を氷水槽(内部温度10−15℃)で攪拌し、ジョーンズ試薬(120mL、320ミリモル)を滴下して処理した。ジョーンズ試薬をすべて添加した後も、色相は黄色のままであった。反応液を10−15℃で25分間攪拌し、次にイソプロパノール(40mL)を加え、該反応液を10−15℃で15分間攪拌した。
亜硝酸ナトリウム(7.00g、101ミリモル)のH2O(34mL)中溶液を、冷却(−14℃、氷/塩の槽)した2−アミノ−5−ブロモ安息香酸(20.87g、97ミリモル)の濃HCl(96mL)中クリーム色懸濁液に、温度が0℃を越えないような速度で(12分間にわたって)滴下して加えた。その明褐色溶液を0℃で6分間攪拌し、塩化スズ(II)(55.0g、290ミリモル)の濃HCl(34.0mL)中の冷却(−20℃、イソプロパノール/ドライアイス)し、速やかに攪拌した溶液に、温度が−20℃と−5℃の間に留まるような速度で(30分間にわたって)少しずつ添加した。添加する間は、ジアゾニウム中間体を含むフラスコを氷/塩の槽に維持した。添加終了後、その反応混合物を−10℃で45分間攪拌し、次に冷却槽を取り外した。得られたクリーム色懸濁液を室温に加温し、室温で1時間攪拌した。固形物を濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、フィルターケーキを通して空気を吸引することで乾燥し、所望の生成物(21.98g)を灰色個体として得た。
5−ブロモ−2−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩(21.9g、69.9ミリモル)およびエチル 3−オキソシクロヘキサンカルボキシラート(15.0g、80ミリモル)のAcOH(175mL)中クリーム色懸濁液を還流温度(油浴温度130℃)で4時間加熱した。加熱を止め、反応混合物を室温に冷却して濾過した。固体を酢酸で洗浄し、窒素流で乾燥し、所望の生成物(19.9g)を得た。
6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(18.5g、42.4ミリモル)、EDC(10.58g、55.2ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(8.45g、55.2ミリモル)のTHF/CH2Cl2(5/1)(480mL)中軽質(light)懸濁液に、水酸化アンモニウム(9.91mL、76ミリモル)を添加した。反応液を室温で週末にかけて攪拌した。反応混合液を濃縮し、ついで500mLの水でトリチュレートし(超音波処理に2分間付し)、次に空隙率が中程度のガラスフリットを通して濾過した。固形物を水で洗浄し、窒素流下で乾燥させ、所望の生成物(15.1g)を得た。
エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−カルボキシラート(15.1g、39.7ミリモル)、DDQ(23.5g、101ミリモル)およびトルエン(500ml)を還流冷却器を装着した1リットルの丸底フラスコ中で合わせ、還流温度で45分間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、空隙率が中程度のガラスフリットを通して濾過した。固体をトルエンで洗浄し、窒素流下で乾燥させた。その結晶性生成物を酢酸エチルとNa2CO3の1M水溶液の混合液に溶かした。層を分離し;水層をNa2CO3の1M水溶液で2回以上、次にNH4Cl飽和水溶液で1回、ついで食塩水で抽出した。すべての水層を酢酸エチルで1回逆抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。
エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(13.60g、26.4ミリモル)をTHF(240ml)/MeOH(50ml)(290mL)に懸濁させた。NaOH(1M)(79mL、79ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。さらに30mlの1N NaOHを加え、該混合物を室温でさらに3時間攪拌した。該混合物をほとんど乾固の状態となるまで濃縮した。1Lの水を加え、該混合物を30分間超音波処理に付した。110mlの1N HClを攪拌しながら上記の混合物に添加した。褐色沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、吸気の手段を介して一夜乾燥させた。所望の生成物(12.1g)を得、さらに精製することなく用いた。
6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(1050mg、3.15ミリモル)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(1055mg、4.73ミリモル)に、DMF(12mL)を添加した。その反応物を脱気し、次にPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(129mg、0.158ミリモル)および水性リン酸三カリウム(3.15mL、9.46ミリモル)を加えた。反応物を脱気し、80℃で加熱した。10%LiClを加え、該反応物をEtOAcで抽出し、乾燥し、濃縮して所望の生成物(800mg)を得、それをさらに精製することなく用いた。
注入1条件:保持時間:1.51分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES)m/z=416[M+H+]
注入2条件:保持時間:1.52分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
8−カルバモイル−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(800mg、2.290ミリモル)に、アセトン(1.0mL)、炭酸カリウム(1266mg、9.16ミリモル)、18C6(60.5mg、0.229ミリモル)および(ブロモメチル)シクロプロパン(3092mg、22.90ミリモル)を添加した。反応物を加熱して70℃にした。24時間後、反応物を濃縮した。残渣をMeOH(1.0mL)に溶かし、水酸化ナトリウム(2.186mL、21.86ミリモル)を加えた。該反応液を室温で2時間攪拌した。該反応液を濃縮し、1N HClを加え、沈殿物を集め、所望の生成物(970mg)を得た。
注入2条件:保持時間:1.548分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES)m/z=501[M+H+]
6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(542mg、1.302ミリモル)/DMF(5.0mL)に、HCTU(518mg、1.302ミリモル)、DMAP(477mg、3.90ミリモル)およびモルホリン(680mg、7.81ミリモル)を添加した。2時間後、水中10%LiClを加え、沈殿物を集めた。該固形物を水で洗浄し、風乾させて所望の生成物(385mg)を得た。
注入2条件:保持時間:1.174分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES)m/z=497[M+H+]
脱気処理した6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(2g、6.00ミリモル)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(1.269g、9.01ミリモル)のDMF(60.0ml)中溶液に、窒素下にて、PdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(300mg、0.367ミリモル)およびK2CO3(2.489g、18.01ミリモル)を添加した。反応混合液に窒素をパージし、95℃で2時間加熱した。反応混合液を濾過し、1N水性HClでpHが約7となるように中和した。反応混合液を800mLの氷上に注ぎ、室温で終夜攪拌した。沈殿物をフリット漏斗を介して濾過し、8−カルバモイル−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(2.42g、6.93ミリモル、収率115%)を得た。LC/MS;(M+H)+=350.1
8−カルバモイル−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(80mg、0.229ミリモル)のDMF(2mL)中溶液に、ピペリジン−4−カルボニトリル(76mg、0.687ミリモル)およびDIPEA(0.120mL、0.687ミリモル)を、つづいてHOBT(105mg、0.687ミリモル)およびEDC(132mg、0.687ミリモル)を添加した。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、沈殿物を得た。濾過に供し、7−(4−シアノピペリジン−1−カルボニル)−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(96mg、0.217ミリモル、収率95%)を褐色固形物として得た。LC/MS;(M+H)+=442.4
注入1条件:保持時間:1.16分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES)m/z=520[M+H+]
注入2条件:保持時間:1.16分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES)m/z=520[M+H+]
A:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
B:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
注入1条件:保持時間:1.20分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES)m/z=546[M+H+]
注入2条件:保持時間:1.20分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES)m/z=546[M+H+]
A:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
B:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(528mg、1.585ミリモル)に、アセトン(1.0mL)、炭酸カリウム(876mg、6.34ミリモル)、18C6(41.9mg、0.158ミリモル)および(ブロモメチル)シクロプロパン(2140mg、15.85ミリモル)を添加した。反応物を50℃で終夜加熱させた。反応混合液を濃縮し、MeOH(1.0mL)、水(1.0ml)および50%NaOH(0.792mL、7.92ミリモル)を加えた。該反応物を室温で8時間攪拌させ、一部濃縮し、1N HCl(5.0ml)で希釈して濾過した。固形物を水(100ml)で洗浄し、空気を終夜にわたって流して乾燥させ、シクロプロピルメチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(408mg、62%)を得た。
6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(3)(0.050g、0.129ミリモル)を4Åモレキュラ・シーブス(0.100g、0.129ミリモル)とジオキサン(0.646ml)中で混合した。該混合物に、Et3N(0.044mL、0.319ミリモル)およびジフェニルホスホラジダート(0.069mL、0.319ミリモル)を添加した。該混合物を55℃で2時間攪拌した。tBuOH(0.123mL、1.291ミリモル)を該混合物に加え、80℃で16時間攪拌した。該混合物を濃縮し、0.4mlのDCMで希釈し、0−100%酢酸エチル/ヘプタンを用いて12G ISCOカラムで精製した。濃縮後、tert−ブチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−イルカルバマートをオフホワイトの固形物(11.8mg、20%)として集めた。
注入2条件:HPLC保持時間=1.291、カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES):m/z=417[M+H]+
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ 8.12(d,J=1.5Hz,1H)、8.03−7.99(m,2H)、7.61(s,1H)、7.39(d,J=1.5Hz,1H)、7.24(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、4.46(d,J=6.4Hz,2H)、4.34(s,1H)、3.01(s,1H)、2.48−2.44(m,3H)、2.31(s,3H)、2.21(s,3H)、1.34−1.24(m,1H)、0.48−0.40(m,4H)
注入2条件:HPLC保持時間=1.78;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES):m/z=541[M+H]+
注入2条件:HPLC保持時間=1.351、カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES):m/z=446[M+H]+
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)d 7.98−7.95(m,1H)、7.94(s,1H)、7.39−7.29(m,1H)、7.26−7.14(m,1H)、7.01(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、4.45(d,J=6.4Hz,2H)、3.29(q,J=7.4Hz,2H)、2.46(s,3H)、2.31(s,3H)、1.35−1.27(m,1H)、1.22−1.17(m,3H)、0.49−0.38(m,4H)
注入2条件:HPLC保持時間=1.588、カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES):m/z=447[M+H]+
注入2条件:保持時間:1.456分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
注入2条件:HPLC保持時間=1.941、カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES):m/z=438[M+H]+
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)d 8.25(d,J=2.0Hz,1H)、8.06(d,J=2.0Hz,1H)、7.61−7.58(m,2H)、7.49−7.44(m,3H)、4.49(d,J=6.9Hz,2H)、2.47(s,3H)、2.32(s,3H)、1.26(br.s.,1H)、0.49−0.42(m,2H)、0.40−0.33(m,2H)
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)d 8.74−8.67(m,2H)、8.26(d,J=1.5Hz,1H)、8.23(d,J=6.4Hz,2H)、8.04(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、7.76(d,J=8.9Hz,1H)、7.62(s,2H)、7.55(d,J=1.5Hz,1H)、4.59(d,J=6.9Hz,2H)、2.50(s,3H)、2.35(s,3H)、1.33(br.s.,1H)、0.53−0.39(m,4H)
注入2条件:HPLC保持時間=1.085、カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES):m/z=389[M+H]+
注入2条件:HPLC保持時間=1.133、カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES):m/z=403[M+H]+
を得た。
HPLC保持時間=11.599、カラム条件:Xbridge 4.6mmx50mm、3.5μm粒径;流速1mL/分;グラジエント時間 15分間;100%溶媒A〜100%溶媒Bおよび100%溶媒Bで3分間保持;254nmでモニター観察(溶媒A:10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)
HPLCR保持時間=12.433、カラム条件:Sunfire 4.6mmx50mm、3.5μm粒径;流速1mL/分;グラジエント時間 15分間;100%溶媒A〜100%溶媒B、および100%溶媒Bで3分間保持;220nmでモニター観察(溶媒A:10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)
エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(2g、5.54ミリモル)のアセトン(20mL)中溶液に、K2CO3(1.531g、11.07ミリモル)、18C6(0.146g、0.554ミリモル)、および(ブロモメチル)シクロプロパン(3.74g、27.7ミリモル)を添加した。反応物を70℃で終夜加熱した。該反応液をセライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、次にその濾液を濃縮した。固形物をEt2Oでトリチュレートし、エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(2g、4.82ミリモル、収率87%)を得た。HPLC保持時間=1.01、カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;グラジエント:2分かけて2−98%Bとし、次に98%Bで2分間保持する;流速:0.8mL/分;MS(ES):m/z=417[M+H]+
エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(0.600g、1.445ミリモル)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(0.387g、1.734ミリモル)に、THF(4.8ml)を添加した。該反応液をテフロンで裏処理した蓋で封をし、脱気処理を3回行い、窒素ガスを再び充満させた。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.047g、0.072ミリモル)およびリン酸カリウムの3.0M水溶液(1.445mL、4.33ミリモル)を加えた。反応物を3回脱気処理し、55℃で30分間加熱した。該反応液を濃縮し、DCM(100ml)および水(50ml)で希釈し、分離漏斗に添加した。層を分離し、有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、約2.0mLの容量に濃縮した。この物質を24G ISCOカラムに充填し、0−75%酢酸エチル/ヘプタンを溶出液として用いて精製した。濃縮した後、エチル 8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(480mg、77%)を白色がかった固形物として集めた。HPLC保持時間=0.97、カラム条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES):m/z=432[M+H]+
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ 7.93(d,J=1.5Hz,1H)、7.90(d,J=8.4Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.32(d,J=1.5Hz,1H)、6.93(d,J=2.0Hz,1H)、6.80(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、4.40(d,J=6.4Hz,2H)、4.31(s,1H)、2.45(s,3H)、2.31(s,3H)、1.27(br.s.,1H)、0.49−0.34(m,4H)
注入2条件:HPLC保持時間=1.384、カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES):m/z=489[M+H]+;
HPLC保持時間=8.766、カラム条件:Xbridge 4.6mmx50mm、3.5μm粒径;流速 1mL/分;グラジエント時間 15分間;100%溶媒A〜100%溶媒B、および100%溶媒Bで3分間保持;254nmでモニター観察(溶媒A:10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)
HPLC保持時間=8.883、カラム条件:Sunfire 4.6mmx50mm、3.5μm粒径;流速 1mL/分;グラジエント時間 15分間;100%溶媒A〜100%溶媒B、および100%溶媒Bで3分間保持;220nmでモニター観察(溶媒A:10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)
によって決定された。
室温でのエチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(10.5g、24.71ミリモル)のTHF(1000mL)中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(エーテル中3.0M溶液)(124mL、371ミリモル)を滴下して加え、反応液を1時間攪拌した。該反応液をドライアイス/アセトン浴中にて−78℃に冷却し、アセトン(50mL、681ミリモル)で処理した。該混合物を5分間攪拌し、0℃に加温し、酢酸エチルおよびNH4Clの飽和水溶液を含有する分離漏斗に注いだ。有機層を単離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、水、NaClの飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧中で濃縮して粗生成物を油状物として得た。粗物質を300gのBiotageカートリッジを用いてシリカ上で、10%酢酸エチル/DCM〜70%酢酸エチル/DCMで溶出して精製し、3−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(3.7g、37%)を得た。MS(ES)347/349(M+1)
3−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(195mg、0.533ミリモル)をHCl(ジエチルエーテル中1.0M溶液)(2.0mL、2.00ミリモル)に懸濁させ、5分間超音波処理に付し、出発物質を溶けやすくした。反応液を室温で2時間攪拌した。モルホリン(3.0mL、34.4ミリモル)をその反応混合物に激しく攪拌しながら添加し、攪拌を室温で30分間続けた。次に該混合物を分離漏斗に注ぎ、NaHCO3飽和水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をグラジエント/溶出液として0−100%酢酸エチル/ヘプタンを用いるISCO(12G カラム)に付して精製した。濃縮後、3−ブロモ−7−(2−モルホリノプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(25mg、11%)を黄褐色/褐色の油状物として集めた。
3−ブロモ−7−(2−モルホリノプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(0.025g、0.060ミリモル)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(10.16mg、0.072ミリモル)に、THF(1.0mL)を添加した。該混合物を3回脱気処理し、窒素ガスを再び充満させた。[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.957mg、3.00 マイクロモル)およびリン酸カリウムの3.0M水溶液(0.060mL、0.180ミリモル)を加えた。反応混合液をさらに3回脱気処理し、55℃で30分間加熱した。該反応液を濃縮し、DCM(1.0ml)で希釈し、グラジエント/溶出液として0−75%酢酸エチル/ヘプタンを用いる4G ISCOカラム上で精製した。濃縮した後、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−7−(2−モルホリノプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミドを白色がかった固形物として集めた。
注入2条件:HPLC保持時間=1.173、カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ES):m/z=487[M+H]+
3−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(150mg、0.432ミリモル)、シクロプロピルメチルブロミド(71.8mL、0.741ミリモル)およびK2CO3(299mg、2.160ミリモル)のアセトン(2.0mL)中混合物を75℃で20時間加熱した。該混合物を濾過し、アセトンで濯ぎ、減圧下で濃縮した。粗生成物を少量のDCMに溶かし、シリカゲル12g ISCOカラムに充填し、それを0%−100%酢酸エチル/ヘプタンのグラジエントで10分かけて溶出し、3−ブロモ−9−(シクロプロピルメチル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(38)(100mg、58%)を得た。MS(ES)401/403(M+H+)
ネジ蓋付きバイアル中の3−ブロモ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(300mg、0.864ミリモル)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(212mg、0.950ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2アダクツ(35.3mg、0.043ミリモル)の混合物に、THF(5mL)を加え、つづいてリン酸三カリウム(0.530mL、1.591ミリモル)水溶液を添加した。該バイアルにテフロンで裏処理したセプタムの蓋を嵌めた。該系から減圧下で(窒素/真空のマニホールドラインからニードルを通して)気体を抜き、窒素ガスを再び充満させた。該操作を2x繰り返した。窒素ラインを外し、該バイアルを3時間加熱した。該反応液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、分離漏斗に注ぎ、水(2x2mL)およびNaCl飽和水溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を少量のDCMに溶かし、ISCOシリカゲル 12gのISCOカラムに充填し、5%−100%ジクロロメタン/酢酸エチルのグラジエントで10分かけて溶出し、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(V)を淡黄色の固形物(270mg、86%)として得た。MS(ES)、364(M+H+)
エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(2g、4.82ミリモル)のTHF(30mL)/MeOH(10mL)中溶液を3M水性NaOH(3.21mL、9.63ミリモル)で処理した。反応物を55℃で2時間加熱した。該反応液を減圧下で1/3の容量にまで濃縮した。水(25mL)を加え、水性HClでpH2の酸性にした。得られた固形物を濾過し、水で濯ぎ、乾燥させて6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(1.6g、86%)を得た。該粗生成物を次の反応にてそのまま使用した。MS(ES)387(M+H+)
6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(1.4g、3.62ミリモル)およびTBTU(1.277g、3.98ミリモル)のDMF(15mL)中溶液をTEA(0.756mL、5.42ミリモル)およびシス−2,6−ジメチルモルホリン(0.625g、5.42ミリモル)で処理した。該混合物を2時間攪拌し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、分離漏斗に注ぎ、水(2x50mL)、HCl 1N水溶液(50mL)およびNaCl飽和水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して固形物を得た。該粗生成物を少量のDCM/MeOHに溶かし、10g シリカに吸着させ、40g ISCOカラムシリカゲルカートリッジで、それを0%−5%MeOH/DCMのグラジエントで20分かけて溶出して精製し、3−ブロモ−9−(シクロプロピルメチル)−7−(シス−2,6 ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(1.4g、80%)を得た。MS(ES)485(M+H+)
ネジ蓋付きバイアル中の3−ブロモ−9−(シクロプロピルメチル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(100mg、0.206ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(62.9mg、0.248ミリモル)、酢酸カリウム(40.5mg、0.413ミリモル)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2・アダクツ(8.43mg、10.32マイクロモル)の混合物に、ジオキサン(2mL)を添加した。該バイアルに、テフロンで裏処理したセプタムの蓋を嵌め、該系から減圧下で(窒素/真空のマニホールドラインからニードルを通して)気体を抜き、窒素ガスを再び充満させた。この操作を3回繰り返した。ニードルを抜き、その密封したバイアルを100℃で2時間加熱した。該反応液をDCMで希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を少量のDCMに溶かし、12g ISCOシリカゲルカラムに充填し、それを20%−100%DCM/EtOAcのグラジエントで10分かけて溶出し、9−(シクロプロピルメチル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド、80mg、72%)を得た。MS(ES)532(M+H+)
粗物質を以下の条件:カラム:Waters XBridge C18、19x250mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:25分かけて15−55%Bとし、ついで55%Bで10分間保持する;流速:20mL/分を用いるプレパラティブLCMSを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心式蒸発装置を通して乾燥させた。9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(4−モルホリニルカルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボニトリルの収量は7.7mgであり、LCMS分析によればその推定純度は99%であった。
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−7−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(41mg、0.098ミリモル)/アセトン(1mL)に、ヨードエタン(153mg、0.980ミリモル)および炭酸カリウム(54.2mg、0.392ミリモル)を添加した。該反応液を70℃で24時間加熱し、次に濾過して濃縮し、40mg(91%)の粗生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。
7−アミノ−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(50mg、0.156ミリモル)のDCM(1mL)中溶液に、TEA(0.044mL、0.312ミリモル)を加え、つづいて3−クロロプロパン−1−スルホニルクロリド(0.028mL、0.234ミリモル)を添加した。反応液を30分間攪拌し、減圧中で濃縮して粗7−(3−クロロプロピルスルホンアミド)−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミドを得た。MS(ESI)485(M+H+)
粗7−(3−クロロプロピルスルホンアミド)−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミドをDMF(0.5mL)に溶かし、炭酸セシウム(102mg、0.312ミリモル)を加えた。該混合物を75℃で2時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、分離漏斗に注いだ。酢酸エチル層をLiClの10%水溶液(2x5mL)、NaCl飽和水溶液(1x5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−7−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(40mg、粗製物)を得た。MS(ESI)425(M+H+);HPLC保持時間、1.49分;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
メチル 2−アミノ−5−ブロモベンゾアート(1.065g、4.63ミリモル)を圧力バイアル中のTHF(23.15ml)に溶かした。(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(0.718g、5.09ミリモル)およびリン酸三カリウム(H2O中3M)(4.63mL、13.89ミリモル)を添加し、次に該溶液を窒素を通気しながら脱気処理に付した。PdCl2(dppf)(0.169g、0.232ミリモル)を添加し、次に圧力バイアルを密封し、70℃に加熱した。3時間後、該反応物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をISCO(40g カラム;Hex/EtOAc;0〜60%グラジエント)を介して精製し、メチル 2−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ベンゾアート(0.742g、3.01ミリモル、収率65.1%)を得た。
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン(1.812g、9.68ミリモル)、メチル 2−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ベンゾアート(1.704g、6.92ミリモル)およびCs2CO3(4.508g、13.84ミリモル)(炭酸セシウムの懸濁液)のトルエン(46mL)中溶液を窒素を通気しながら脱気処理に付した。クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(0.136g、0.173ミリモル)を加え、次に該反応物を100℃で終夜加熱した。該反応液を室温に冷却し、ついで水およびEtOAcで希釈した。有機層食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をISCO(80g カラム;Hex/EtOAc;0〜60%グラジエント)を介して精製した。1.935gの生成物(79%)が得られた。
メチル 5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−((4−メトキシフェニル)アミノ)ベンゾアート(1.936g、5.50ミリモル)、パラジウム(II)アセタート(0.124g、0.550ミリモル)、および炭酸カリウム(0.076g、0.550ミリモル)をピバリン酸(16mL)に溶かした。該反応液を空気中に開放したバイアル中にて110℃で終夜加熱した。該反応液を冷却し、攪拌するNaHCO3飽和水溶液中にクエンチした。該溶液をEtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をISCO(80g カラム;Hex/EtOAc;0〜60%グラジエント)を介して精製し、1.054gの生成物(55%)を得た。
メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−6−メトキシ−9H−カルバゾール−1−カルボキシラート(0.050g、0.143ミリモル)のTHF(0.571ml)および水(0.143ml)中溶液に、水酸化リチウム・水和物(0.030g、0.714ミリモル)を添加した。1時間後、0.070mLのH2Oおよび0.280mLのTHFを加えた。反応液を室温で2日間攪拌した。該反応液を1M HClでクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を濃縮し、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−6−メトキシ−9H−カルバゾール−1−カルボン酸(0.051g、0.152ミリモル、収率106%)を得、それをさらに精製して用いた。
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−6−メトキシ−9H−カルバゾール−1−カルボン酸(0.051g、0.152ミリモル)をTHF(1.25mL)およびDCM(0.250mL)に溶かした。EDC(0.058g、0.303ミリモル)、HOBt(0.046g、0.303ミリモル)、および水酸化アンモニウム(0.035mL、0.910ミリモル)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水と一緒に超音波処理に付した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−6−メトキシ−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(0.040g、0.119ミリモル、収率79%)を得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.18(d,J=2.0Hz,1H)、7.90(d,J=9.0Hz,1H)、7.71(d,J=2.6Hz,1H)、7.56(d,J=1.8Hz,1H)、7.16(dd,J=9.0、2.6Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.41(s,3H)、2.49(s,3H)、2.33(s,3H)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−5−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−9−(メチルスルホニル)−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(0.250g、0.929ミリモル)の0℃でのDCM(4.7ml)中溶液に、シュウ酸クロリド(0.102mL、1.162ミリモル)および1滴のDMFを添加した。2時間後、シス−2,6−ジメチルモルホリン(0.268g、2.323ミリモル)/DCM(0.4mL)を加えた。2.5時間後、該反応物を室温に加温した。2.5時間後、シス−2,6−ジメチルモルホリン(0.268g、2.323ミリモル)を加え、該反応液を室温で終夜攪拌した。該反応液を1M HClで2回、そして水/食塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その物質をDCMに溶かし、1M HClで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)メタノン(0.265g、0.724ミリモル、収率78%)を得た。
(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)メタノン(0.265g、0.724ミリモル)、メチル 2−アミノ−5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ベンゾアート(0.137g、0.557ミリモル)、およびCs2CO3(0.363g、1.113ミリモル)の溶液を窒素を通気しながら脱気処理した。クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(0.022g、0.028ミリモル)を添加し、次に反応物を100℃で終夜加熱した。該反応物を冷却し、次に水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣をISCO(24g カラム;Hex/EtOAc;0〜75%グラジエント)を介して精製し、メチル 5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−((3−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ベンゾアート(0.280g、0.527ミリモル、収率95%)を得た。
メチル 5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−((3−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ベンゾアート(0.280g、0.527ミリモル)をピバリン酸(1.756ml)に溶かした。パラジウム(II)アセタート(0.012g、0.053ミリモル)および炭酸カリウム(7.28mg、0.053ミリモル)を加え、次に該反応物を、空気中に部分的に開放されているバイアルにて、110℃で終夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、膜フィルターを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をISCO(40g カラム;Hex/EtOAc;0〜65%グラジエント)を介して精製した。混合したフラクションを集めた。残渣をISCO(40g カラム;Hex/EtOAc;0〜75%グラジエント)を介して精製し、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシラート(0.106g、0.200ミリモル、収率38.0%)を得た。
メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシラート(0.096g、0.181ミリモル)のTHF(1.450ml)および水(0.363ml)中溶液に、水酸化リチウム・水和物(0.061g、1.450ミリモル)を添加した。反応液を室温で終夜攪拌した。該反応液を1M HClでクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を濃縮して3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボン酸(0.058g、0.113ミリモル、収率62.1%)を得、それをさらに精製することなく適用した。
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボン酸(0.058g、0.113ミリモル)のTHF(0.938ml)およびDCM(0.188ml)中溶液に、EDC(0.043g、0.225ミリモル)、HOBt(0.034g、0.225ミリモル)および水酸化アンモニウム(0.026mL、0.675ミリモル)を添加した。4.5時間後、EDC(0.043g、0.225ミリモル)およびHOBt(0.034g、0.225ミリモル)を加えた。1.5時間後、該反応液を濃縮し、次に水を加え、該スラリーを超音波処理に付して生成物(80mg、138%)を得、それをさらに精製することなく用いた。
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−5−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−5−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−7−(トリフルオロメトキシ)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
化合物73aについて記載されるのと同じ操作を用いて、3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸より、上記の化合物を合成した。
化合物73bについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物72aおよび化合物75aより、メチル 5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−((3−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ベンゾアートを合成した。
化合物73cについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物75bより、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−(トリフルオロメトキシ)−9H−カルバゾール−1−カルボキシラートを合成した。
化合物73dについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物75cより、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−(トリフルオロメトキシ)−9H−カルバゾール−1−カルボン酸を合成した。
化合物73eについて記載されるのと同じ操作を用い、化合物75dより、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−7−(トリフルオロメトキシ)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミドを合成した。
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−5−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−9−(メチルスルホニル)−7−(トリフルオロメトキシ)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
化合物72bについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物72aおよび1−ブロモ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンより、メチル 5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ベンゾアートを合成した。
化合物72cについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物77aより、メチル 3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキシラートを合成した。
化合物72dについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物77bより、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボン酸を合成した。
化合物72eについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物77cより、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−6−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミドを合成した。
化合物72bについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物72aおよび1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンより、メチル 5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−((3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ベンゾアートを合成した。
化合物72dについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物79bより、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボン酸を合成した。
化合物72eについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物79dより、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミドを合成した。
化合物72dについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物79cより、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボン酸を合成した。
化合物72eについて記載されるのと同じ操作を用いて、化合物81aより、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミドを合成した。
HPLC RT=1.32分:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ESI):m/z=438[M+H]+
HPLC RT=1.72分:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;MS(ESI):m/z=492[M+H]+
エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(1g、2.77ミリモル)の室温でのアセトン(10mL)中溶液に、K2CO3(0.765g、5.54ミリモル)および18−クラウン−6(0.073g、0.277ミリモル)を添加し、つづいて(ブロモメチル)シクロプロパン(1.869g、13.84ミリモル)を加えた。70℃で36時間攪拌した後、さらに380mgの(ブロモメチル)シクロプロパンを添加し、攪拌をその同じ温度で別途5時間続けた。TLCおよびLC−MSで反応の終了を確認した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物(2g)を得た。それを別の同様のバッチの粗生成物と混合し、合計で4gの粗製物をジエチルエーテルでさらにトリチュレートし、エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(2g、86%)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR:400MHz(DMSO−d6):δ 8.65(d,J=2.00Hz,1H)、8.37−8.41(m,2H)、8.28(s,1H)、7.86−7.92(m,2H)、7.66(d,J=2.00Hz,1H)、4.56(d,J=7.20Hz,2H)、4.38−4.43(m,2H)、1.37−1.41(m,3H)、1.17−1.20(m,1H)、0.35−0.39(m,4H)
エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(800mg、1.926ミリモル)のMeOH(8mL)および水(4mL)中混合液に、NaOH(539mg、13.48ミリモル)を添加し、室温で24時間攪拌した。反応をTLCおよびLC−MSによってモニター観察し、その終了を確かめた。メタノールを減圧下で除去し、残渣を1.5N 水性HClを用いて酸性にした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(400mg、53.6 %)を淡褐色固形物として得た。
1H NMR:400MHz(DMSO−d6):δ 13.0(s,1H)8.63(d,J=2.00Hz,1H)、8.35−8.37(m,2H)、8.26(s,1H)、7.83−7.91(m,2H)、7.64−7.65(m,1H)、4.54(d,J=6.80Hz,2H)、1.18−1.23(m,1H)、0.33−0.37(m,4H)
6−ブロモ−8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(450mg、1.162ミリモル)およびシス−2,6−ジメチルモルホリン(201mg、1.743ミリモル)の0℃でのDMF(4.5mL)中溶液に、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(EtOAc中50%)(1.48g、2.324ミリモル)およびトリエチルアミン(0.486mL、3.49ミリモル)を添加し、室温で10時間攪拌した。さらに1.48gの2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(EtOAc中50%)を加え、攪拌をさらに3時間続けた。反応をモニター観察し、TLCおよびLC−MSで反応の完了を確かめた。反応混合液を水(5mL)でクエンチし、EtOAc(3x10mL)で抽出し、有機層を食塩水(2x10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して500mgの粗生成物を得た。この粗製物を他のバッチからの800mgの粗生成物と混ぜ、Teledyne ISCO(24g Redisepシリカカラム)で溶出液として酢酸エチルを用いて一緒に精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、550mg(40%)の3−ブロモ−9−(シクロプロピルメチル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た。
1H NMR:400MHz(DMSO−d6):δ 8.60(d,J=2.00Hz,1H)、8.32−8.34(m,2H)、7.89(s,1H)、7.76(s,1H)、7.61(d,J=2.00Hz,1H)、7.27(dd,J=1.20、7.80Hz,1H)、4.51(d,J=7.20Hz,2H)、3.62(s,2H)、1.09−1.19(m,9H)、0.34−0.36(m,4H)
9−(シクロプロピルメチル)−7−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド
3−ブロモ−9−(シクロプロピルメチル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(150mg、0.310ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(141mg、0.557ミリモル)のDMSO(2mL)中溶液に、酢酸カリウム(137mg、1.394ミリモル)を加えた。該混合物をアルゴンで5分間脱気処理にし、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(10.20mg、0.014ミリモル)を加えた。該混合物を80℃で4時間攪拌した。TLCおよびLC−MSで反応の終了を確かめた。反応混合液を室温にし、水(5mL)で処理し、酢酸エチル(2x5mL)で抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をTeledyne ISCO(12g Redisepシリカカラム)で溶出液として60%−80%酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、9−(シクロプロピルメチル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(70mg、収率42.5%)を淡黄色固形物として得た。
1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールは、WO2008/98104A1に記載の操作に従って合成された。1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール(50mg、0.515ミリモル)の−78℃でのTHF(1mL)中攪拌溶液に、n−BuLi(0.386mL、0.618ミリモル)を加え、−78℃で1時間攪拌した。ヨウ素(144mg、0.566ミリモル)のTHF(0.2mL)中溶液を加え、−78℃で1時間攪拌した。反応混合物を3時間かけてゆっくりと室温に加温した。それをNH4Cl飽和水溶液(5ml)でクエンチし、ジエチルエーテル(2x10mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させた。ジエチルエーテルを蒸発させて5−ヨード−1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール(75mg、65%)を黄色固形物として得た。
1H NMR:400MHz、CDCl3:δ 4.00(s,3H)、2.32(s,3H)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9H−カルバゾール
3−ブロモ−9−(シクロプロピルメチル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(50mg、0.103ミリモル)および1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(2.2mL、0.103ミリモル)を混合し、80℃で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸(1mL、17.47ミリモル)、ヒドラジン(HCl塩)(3.24μl、0.103ミリモル)を加え、90℃で2時間攪拌させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をISCO(24g シリカ、50−70%酢酸エチル:ヘキサン)に付して精製し、(6−ブロモ−9−(シクロプロピルメチル)−8−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9H−カルバゾール−2−イル)(シス−2,6−ジメチルモルホリノ)メタノン(50mg)を得た。
亜硝酸ナトリウム(1.548g、22.43ミリモル)のH2O(8mL)中溶液を、2−アミノ−5−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(5g、21.37ミリモル)の濃HCl(28mL)中の冷却した(−14℃、氷塩浴にて)クリーム色懸濁液に、温度が0℃を越えないように(12分かけて)、滴下して加えた。その明褐色溶液を0℃で6分間攪拌し、次に塩化スズ(II)(12.15g、64.1ミリモル)の濃HCl(8mL)中の、冷却し(−20℃、イソプロパノール/ドライアイス)、迅速に攪拌した溶液に、温度が−20℃と−5℃の間に留まるような速度で(30分かけて)少しずつ添加した。添加する間は、そのジアゾニウム中間体を含有するフラスコを氷/塩の浴中に保持した。添加終了後、その反応混合物を−10℃で45分間攪拌した。得られたクリーム色の懸濁液室温に加温し、室温で1時間攪拌した。固形物を濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて淡褐色の固形物;5−ブロモ−4−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩(3.2g、9.94ミリモル、収率46.5%)を得た。
5−ブロモ−4−フルオロ−2−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩(2g、6.21ミリモル)/AcOH(12mL)に、エチル 3−オキソシクロヘキサンカルボキシラート(1.216g、7.14ミリモル)を添加した。反応溶液を還流温度で3時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮乾固させた。該溶液を酢酸エチルに溶かし、得られた沈殿物を濾過し、6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(1.15g、2.98ミリモル、収率47.9%)を得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 7.86(d,J=6.6Hz,1H)、4.85(m,2H)、4.21(dd,J=7.0、1.3Hz,2H)、3.13−2.78(m,5H)、2.38−2.14(m,1H)、2.10−1.83(m,1H)、1.30(t,J=7.0Hz,3H)
6−ブロモ−2−(エトキシカルボニル)−5−フルオロ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(1.1g、2.85ミリモル)/THF(100mL)およびDCM(20.00mL)に、EDC(2.184g、11.39ミリモル)およびHOBt(1.745g、11.39ミリモル)を添加した。反応溶液を25℃で15分間攪拌し、次に水酸化アンモニウム(0.665mL、17.09ミリモル)を添加した。その混合物は黄色の懸濁液に変色した。該溶液を25℃で攪拌し続けた。2時間後、該反応液を最小容量にまで濃縮した。この濃縮物に水および酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2x抽出した。有機相を合わせ、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。黄色残渣をエーテルでトリチュレートし、白色固形物を濾過し、最初に濾過した固形物と合わせ(その全バッチをエーテルで濯ぐ)、全部の生成物、エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−5−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−2−カルボキシラート(1g、2.60ミリモル、収率91%)を得た。
40mlの反応バイアルに、THF(100ml)、DDQ(1.503g、6.49ミリモル)およびエチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−5−フルオロ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−カルバゾール−2−カルボキシラート(1g、2.60ミリモル)を添加した。該反応液を90分間還流させた。該反応液を濃縮乾固させ、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈した。攪拌すると、白色の固形物が沈殿し始めた。固形物を濾過し、水で、ついでジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物の混合物をISCO(15分かけて0%−100%のEtOAc/DCMとする、40g カラム)に付して精製し、生成物のエチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−5−フルオロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(0.60g、1.582ミリモル、収率61.0%)を得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.45−8.34(m,1H)、8.27−8.13(m,2H)、8.07−7.89(m,1H)、7.85−7.53(m,1H)、4.51−4.38(m,2H)、1.59−1.42(m,4H)、1.09−0.86(m,3H)
100mLのRBFに、エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−5−フルオロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(0.45g、1.187ミリモル)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(0.397g、1.780ミリモル)およびTHF(10ml)を加えた。反応物を脱気処理(窒素でパージし、真空処理する)し、次に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.043g、0.059ミリモル)および水性リン酸三カリウム(1.187mL、3.56ミリモル)を加えた。反応物を脱気処理し、80℃で加熱した。16時間後、反応物を冷却し、水中10%LiClを加え、得られた沈殿物を集めた。粗生成混合物をISCO(15分かけて0%−100%のEtOAc/DCMとする、40g カラム)に付して精製し、生成物のエチル 8−カルバモイル−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−フルオロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(0.4g、1.012ミリモル、収率85%)を得た。
エチル 8−カルバモイル−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−フルオロ−9H−カルバゾール−2−カルボキシラート(0.4g、1.012ミリモル)/THF(15mL)およびMeOH(3.00mL)に、水酸化ナトリウム(水中1M、1.012mL、10.12ミリモル)を添加した。反応溶液を室温で16時間攪拌した。16時間後、反応物を減圧中で濃縮し、残渣を1M HClに溶かし、沈殿物を濾過して8−カルバモイル−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−フルオロ−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(300mg、0.817ミリモル、収率81%)を得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.44−8.27(m,1H)、8.27−8.16(m,1H)、8.01−7.84(m,2H)、2.46(s,3H)、2.32(s,3H)
フラスコに、8−カルバモイル−6−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−5−フルオロ−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(0.2694g、0.733ミリモル)/DMF(10mL)を入れ、HCTU(0.437g、1.100ミリモル)、DMAP(0.090g、0.733ミリモル)およびシス−2,6−ジメチルモルホリン(0.507g、4.40ミリモル)/DMF(10mL)を添加した。反応液を室温で16時間攪拌した。その反応混合物に、10%LiCl溶液を加え、得られた褐色沈殿物を濾過し、乾燥させてISCO(15分で0%−100%のEtOAc/DCMとする;40gカラム)でさらに精製し、生成物の3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−4−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(300mg、0.646ミリモル、収率88%)を得た。
Sunfire C18 3.5μm,3.0x150mm:RT=10.39分;220nmでの純度:96%;254nmでの純度:95%
Xbridge Phenyl 3.5μm,3.0x150mm:RT=9.736分;220nmでの純度:100%;254nmでの純度:95%
5−ブロモ−2−ヒドラジニル安息香酸・二塩酸塩(814mg、2.68ミリモル)/AcOH(12mL)に、エチル 4−オキソシクロヘキサンカルボキシラート(524mg、3.08ミリモル)を添加した。反応液をを3時間還流した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させて濃縮し、6−ブロモ−3−(エトキシカルボニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(1.0g、純度65%)を得た。物質をさらに精製することなく用いた。
純度65%の6−ブロモ−3−(エトキシカルボニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−8−カルボン酸(981mg、2.68ミリモル)、EDC(2054mg、10.72ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(1641mg、10.72ミリモル)のTHF/DCM(5/1)(12mL)の明色懸濁液に、水酸化アンモニウム(2.086mL、16.07ミリモル)を添加し、該懸濁液を粘性の明黄色懸濁液に変色させ、それを室温で攪拌した。5時間後、水を加え、沈殿物を集め、乾燥させてエチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボキシラート(980mg、純度65%)を得た。物質をさらに精製することなく使用した。
純度65%のエチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−カルボキシラート(997mg、2.73ミリモル)/トルエン(12ml)に、DDQ(1391mg、6.01ミリモル)を添加した。反応液を1.5時間還流させた。該反応液を濃縮乾固させ、次に水を加えた。固形物を集め、乾燥させてエチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−3−カルボキシラート(1.0g、DDQ誘導の副生成物を含有する)を得た。物質をさらに精製することなく使用した。
エチル 6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−3−カルボキシラート(980mg、2.71ミリモル)/THF(5mL)およびMeOH(1mL)に、水酸化ナトリウム(水中10M、1.357mL、13.57ミリモル)を添加した。3時間後、さらなるNaOHを加え、反応物を60℃に加温した。該反応液を濃縮し、1N HClを加え、沈殿物を濾過で集め、6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸(1.0g、DDQ誘導の副生成物を含む)を得た。物質をさらに精製することなく使用した。
6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−3−カルボン酸(900mg、2.70ミリモル)/DMF(8mL)に、HATU(3082mg、8.10ミリモル)、DMAP(990mg、8.10ミリモル)およびモルホリン(1412mg、16.21ミリモル)を添加した。1時間後に水を加えた。沈殿物を集め、水で洗浄して3−ブロモ−6−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(350mg)を得た。
3−ブロモ−6−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(275mg、0.684ミリモル)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(229mg、1.026ミリモル)および(1’1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(25.01mg、0.034ミリモル)を含有するセプタムで密封したバイアルを、窒素を用いて真空下でパージした(3x)。テトラヒドロフラン(20mL)および3Mリン酸三塩基性カリウム(0.684mL、2.051ミリモル)を加え、該混合物を再び窒素を用いて真空下でパージした(3x)。得られた懸濁液を60℃に加温し、終夜攪拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、それを分離漏斗に移し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して暗色の油状物を得た。該油状物を最小量のジクロロメタンに溶かし、ISCOコンパニオンクロマトグラフィーシステム(24g シリカカートリッジ、0−100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出、35mL/分)で精製した。フラクション32−45を合わせ、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(93mg、0.222ミリモル、収率32.5%)を得た。
6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボン酸(3.60g、8.65ミリモル)のDMF(30mL)中溶液に、HCTU(10.31g、25.9ミリモル)、DMAP(3.17g、25.9ミリモル)およびシス−2,6−ジメチルモルホリン(5.97g、51.9ミリモル)を添加した。2時間後、水中10%LiClを加え、得られた沈殿物を集めた。沈殿物を水で洗浄し、乾燥させた。該生成物を、5.25gの6−ブロモ−8−カルバモイル−9H−カルバゾール−2−カルボン酸を用いる同様の反応操作より得られる生成物と合わせ、3−ブロモ−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(9.30g、99%)を得た。HPLC保持時間=0.88;カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;グラジエント:1分かけて0−100%Bとし、次に100%Bで0.5分間保持する;流速:0.8mL/分;MS(ES):m/z=430[M+H]+
3−ブロモ−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(3.59g、8.34ミリモル)および3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(2.79g、12.51ミリモル)のDMF(30ml)中溶液を脱気処理に付し、次にPdCl2(dppf)−DCMアダクツ(0.341g、0.417ミリモル)および水性リン酸三カリウム(8.34mL、25.03ミリモル)を加えた。反応物を脱気処理し、80℃に加熱した。2時間後には、該反応物はすべてが生成物となっており、それを冷却し、水中10%LiClを加えた。沈殿物を集め、3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(3.70g)を得、それをさらに精製することなく用いた。
BRD4活性の阻害について代表的な化合物を試験した。実験の操作および結果を下記に示す。
ヒト蛋白のブロモドメインをコードする組換えDNAクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し(GenScript, Piscataway NJ)、修飾されたpET28発現ベクターに挿入し、タバコ葉脈斑紋ウイルス(TVMV)プロテアーゼで切断可能なN−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQSM)が、以下の:
CECR2(420−543)、Q9BXF3−1;FALZ(2917−3037)、Q12830−1;GCN5(731−837)、Q92830−1;PCAF(715−831)、Q92831−1;BRD2(73−194)、BRD2(344−455)、P25440−1;BRD3(24−144)、BRD3(306−416)、Q15059−1;BRD4(44−168)、BRD4(333−460)、BRD4(44−460)、O60885−1;BRDT(21−137)、Q58F21−1;BAZ1B(1340−1457)、Q9UIG0−1;CREBBP(1081−1197)、Q92793−1;EP300(1040−1161)、Q09472−1;WDR9(1310−1430)、Q9NSI6−1;ATAD2(981−1108)、Q6PL18−1;BRD1(556−688)、O95696−1;BRD7(129−236)、Q9NPI1−1;BRD9(134−239)、Q9H8M2−1;BRPF1(626−740)、P55201−2;ATAD2B(952−1086)、Q9ULI0−1;BAZ2B(2054−2168)、Q9UIF8−1;SP140L(400−580)、Q9H930−4;SP140(687−862)、Q13342−1;TIF1(896−1014)、O15164−1;TRIM28(619−805)、Q13263−1;BRWD3(1295−1443)、Q6RI45−1;TAF1(1377−1503)、TAF1(1501−1635)、P21675−1;TAF1L(1402−1522)、TAF1L(1523−1654)、Q8IZX4−1;ASH1L(2433−2564)、Q9NR48−1;PB1(43−156)、PB1(178−291)、PB1(388−494)、PB1(645−766)、PB1(773−917)、Q86U86−1;SMARCA2(1367−1511)、P51531−1;SMARCA2−2(1367−1493)、P51531−2
で示されるアミノ酸残基配列(Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgによって受け入れられ、それで番号が付されている)を有するブロモドメイン蛋白のすぐ後に続いた。
ヒトBRD4のブロモドメインをコードする組換えDNAクローンをイー・コリでの発現用に最適化し、化学的に合成し(GenScript, Piscataway NJ)、修飾されたpET28発現ベクターに挿入し、イー・コリのビオチン・リガーゼにより認識される部位特異的ビオチニル化モチーフ(BirA)の後に続いて、タバコ葉脈斑紋ウイルス(TVMV)プロテアーゼで切断可能なN−末端のヘキサヒスチジン融合部を構築した。非天然アミノ酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQGLNDIFEAQKIEWHEDTGHM)が、以下の:BRD4(44−168)、BRD4(333−460)、BRD4(44−460)、BRD4(1−477)、O60885−1で示されるアミノ酸残基配列(Uniprot knowledgebase; Uniprot Consortium; www.uniprot.orgによって受け入れられているBRD4であって、それで番号が付されている)を有するBRD4のブロモドメイン構築物のすぐ後に続いた。
化合物のブロモドメインBRD4(44−168)、BRD4(333−460)およびBRD4(1−477または44−460)との結合を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイ(1)(蛍光標識したプローブ分子とブロモドメイン蛋白との結合を測定する)を用いて評価した。ブロモドメイン蛋白、蛍光プローブ分子(ビオチニル化ヒストンペプチドまたは蛍光標識した小型分子のいずれかのプローブ分子)および用量応答を示す試験化合物を一緒にインキュベートし、熱力学的に平衡にする。試験化合物が不在の場合、ブロモドメインと小型分子が結合し、高い蛍光シグナルが発生する。阻害剤が有意な濃度で存在すると、この相互作用が断たれ、蛍光共鳴エネルギー転移が喪失することとなる。
Y=a+((b−a)/(1+(10x/10c)d)
[式中:「a」は最小値、「b」はヒル(Hill)スロープ、「c」はIC50、および「d」は最大値を意味する]
を適用した。
ヒストンペプチド:GenScriptから購入
H4K5K8K12K16
ビオチン−AHA−SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV
1. F.Degorce、A.Card、S.Soh、E.Trinquet、G.P.KnapikおよびB.Xie、HTRF:A technology tailored for drug discover-a review of theoretical aspects and recent applications. Curent Chemical Genomics(2009)3, 22-32
化合物の結合がブロモドメインの熱安定性に対して付与する効果を、バイオラッド(BioRad)CFXリアルタイムPCR装置を用い、外部プローブ(SYPRO Orange)の、それはアンフォールド蛋白(unfolded protein)に優先して結合するため、蛍光増大をモニター観察することで測定した。そのアンフォールディング反応を、384ウェルプレートにおいて、10mM Hepes(pH7.4)、500mM NaClを含有する4μLの容量の緩衝液中で、2−8μMのブロモドメイン蛋白、1−2%(v/v)のDMSOとで行った。SYPRO Orange色素を1:500の希釈割合で添加した。化合物の濃度は1.6−100μMの範囲にあった。アンフォールディング反応は、まず、装置を25℃で2.4秒間平衡状態にし、つづいて各温度で読み取りを行う前に60秒間の平衡状態を設けて25℃から95℃まで0.5℃の勾配で温度を上昇させることでモニター観察された。SYPRO Orange色素用の励起および発光フィルターを、450−490nmの励起範囲で、および560−580nmの発光範囲でFRETにセットした。二次導関数を用いて屈曲点を計算することで中点温度を測定した。観察温度のシフトを、DMSOを一緒に含有するが、リガンドを含まない蛋白を含有する標準ウェルと、化合物を一緒に含む蛋白を含有するウェルとの間における、その中点の差として記録した。
2. M.D.Cummings、M.A.Farnum、M.I.Nelen、Universal screening methods and application of ThermoFluor. J.Biomol.Screen 11(2006)854-863
10%FBSを補足した完全RPMI成長培地(Gibco、11875−085)にて腫瘍細胞を採取し、384ウェルの底部が黒色透明のPDL細胞培養プレートに、30μlの培地中に10,000細胞/ウェルの濃度で置いた。化合物を37℃で4時間処理した後、細胞を4%ホルムアルデヒド中に室温で30分間固定し、その後で透過処理に付した。洗浄し、ブロッキングに付した後、該プレートを抗−MYC一次抗体1:1000(Cell Signaling Technology、5605)と共に室温で終夜インキュベートした。翌日、細胞を洗浄し、ブロッキングに付して、二次抗体Alexa488ヤギ−抗ウサギ1:2000(インビトロジェン、A11034)を室温にて暗室で1時間にわたって添加した。その後で細胞を洗浄し、Cellomics ArrayScanで10xの対物レンズを用いてスキャンした。
腫瘍細胞を、底部が黒色透明の384ウェルのマトリックスプレートに、ある播種密度にて40μl/ウェルで置き、アッセイする前に5%CO2中、37℃で終夜インキュベートした。翌日、1セットの細胞プレート(T0プレート)を用いて時間ゼロの細胞密度を測定し、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell proliferation Kit(Promega、G5440)から由来)をT0プレートに4μl/ウェルで添加し、つづいて5%CO2中、37℃で3時間インキュベートした。490nmでの吸光度をEnvisionリーダー(Perkin Elmer、Boston、MA)を用いて測定した。同日に、残りの細胞プレート(T72プレート)を化合物を用いて5%CO2中、37℃で処理した。ついで、72時間後に、4μlのMTS試薬をそれらの細胞プレートに添加した。該プレートを5%CO2中、37℃で3時間さらにインキュベートし、A490での吸光度をEnvisionリーダーで測定した。
げっ歯類はすべて、Harlan Sprague Dawley Co.(Indianapolis、Indiana)より入手し、所定の病原体フリーのコロニーにおいてアンモニアフリーの環境に維持した。腫瘍増殖および薬物の効能を試験する前に、すべてのマウスを約1週間隔離した。食べ物および水をマウスに自由に与えた。ブリストル−マイヤー・スクイーブの薬物研究所の動物ケアプログラムはAmerican Association for Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)により正式に認定されている。すべての実験はブリストル−マイヤー・スクイーブ(BMS)の動物試験方法および指針に従ってなされた。
有意義な応答を検出するのに必要とされる所要の数の動物を実験の開始の際にプールし、各々に13−ゲージのトロカールを用いて腫瘍断片の皮下移植体(約20mg)を付与した。腫瘍を所定の大きさのウィンドウになるまで増殖させ(範囲外の腫瘍を排除する)、動物を種々の処理群および対照群に公平に分けた。典型的には、処理および対照群に付き8匹のマウスを準備した。各動物の処理は個々の体重に基づいてなされた。処理動物を処理関連の毒性/死亡数について毎日チェックした。処理を始める前に各群の動物の体重を測定し(Wt1)、ついで最終処理を行った後に再び測定した(Wt2)。体重差(Wt2−Wt1)は処理関連の毒性の程度を提供する。
腫瘍の重さ=(長さx幅2)÷2
より概算した。
Ct=処理の終わりの際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
C0=処理を始めた際の対照の腫瘍細胞の中間の大きさ
Tt=処理の終わりの際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
T0=処理を始めた際の処理群の腫瘍細胞の中間の大きさ
を意味する]
に従って計算される。
対数殺腫瘍細胞(LCK)=T−C÷(3.32xTVDT)
[ここで、TVDT=対照となる腫瘍の重さが標的となる大きさに達する中間の時間(日数)−対照となる腫瘍の重さが標的となる大きさの半分に達する中間の時間(日数)]
を用いて計算した。
Claims (11)
- 式:
Aは、3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル、3−メチル−4−イソキサゾリル、5−メチル−4−イソキサゾリル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾールまたは1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾールであり;
Rは置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、または置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−であり;
R1は置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキルアルキル−CO−、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル−SO2−、または置換されてもよいヘテロサイクリル−CO−であり;
R2は−CN、−COOH、または−CONR7R8であり;
R 12 は、水素であり;
R 13は、水素、ハロゲン、−CN、OH、−CONR3R4、−NHCOOR4、−NHCONR3R4、−NHCOR4、−NHSO2R7、−SO2NR3R4、−NHSO2NR3R4、置換されてもよい(C1−C6)アルキル、置換されてもよい(C3−C8)シクロアルキル、置換されてもよい(C1−C6)アルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよい(C1−C6)アルキル−SO2−、置換されてもよいアリール−SO2−、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロシクロであり;
R 3 は水素、置換されてもよい(C 1 −C 6 )アルキル、置換されてもよい(C 3 −C 8 )シクロアルキル、置換されてもよい(C 2 −C 6 )アルケニル、置換されてもよい(C 2 −C 6 )アルキニル、シアノ(C 1 −C 6 )アルキル、ヒドロキシ(C 1 −C 6 )アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C 1 −C 6 )アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C 1 −C 6 )アルキル、置換されてもよい(C 1 −C 6 )アルキル−SO 2 −、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C 1 −C 6 )アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C 1 −C 6 )アルキルであり;
R 4 は水素、置換されてもよい(C 1 −C 6 )アルキル、または置換されてもよい(C 3 −C 8 )シクロアルキルであるか;
あるいはR 3 とR 4 は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい(C 2 −C 8 )ヘテロアリール、または(C 2 −C 8 )ヘテロ環式環を形成してもよく;
R 7 およびR 8 は、独立して、水素、置換されてもよい(C 1 −C 6 )アルキル、置換されてもよい(C 3 −C 8 )シクロアルキル、置換されてもよい(C 2 −C 6 )アルケニル、置換されてもよい(C 2 −C 6 )アルキニル、シアノ(C 1 −C 6 )アルキル、ヒドロキシ(C 1 −C 6 )アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリール(C 1 −C 6 )アルキル、置換されてもよいアリールオキシ(C 1 −C 6 )アルキル、置換されてもよい(C 1 −C 6 )アルキル−SO 2 −、置換されてもよいヘテロサイクリル、置換されてもよいヘテロサイクリル(C 1 −C 6 )アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいヘテロアリール(C 1 −C 6 )アルキルであるか;
あるいはR 7 とR 8 は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい(C 4 −C 8 )ヘテロアリール、または(C 4 −C 8 )ヘテロ環式環を形成してもよい]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例2)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(4−モルホリニルカルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例4)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9−(メチルスルホニル)−7−(4−モルホリニルカルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例5)
7−((4−シアノ−1−ピペリジニル)カルボニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例6)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((3−フルオロ−1−アゼチジニル)カルボニル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例7)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((4−フルオロ−1−ピペリジニル)カルボニル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例8)
7−((4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)カルボニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例9)
7−((3−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル)カルボニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例10)
7−((3,3−ジフルオロ−1−アゼチジニル)カルボニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例11)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−N7,N7−ジメチル−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1,7−ジカルボキサミド(実施例12)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((3−フルオロ−1−ピペリジニル)カルボニル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例13)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((3−メトキシ−1−アゼチジニル)カルボニル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例14)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)カルボニル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例15)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニル)カルボニル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例16)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9−(メチルスルホニル)−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルカルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例17)
7−((3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル)カルボニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例18)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9−(メチルスルホニル)−7−((4−オキソ−1−イミダゾリジニル)カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例19)
7−((4−シアノ−1−ピペリジニル)カルボニル)−9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例20)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((3−フルオロ−1−アゼチジニル)カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例21)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((3−メトキシ−1−アゼチジニル)カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例22)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((3−フルオロ−1−ピペリジニル)カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例23)
9−(シクロプロピルスルホニル)−7−((3,3−ジフルオロ−1−アゼチジニル)カルボニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例24)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルカルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例25)
9−(シクロプロピルスルホニル)−7−((4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)カルボニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例26)
tert−ブチル(8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−2−イル)カルバマート(実施例27)
7−アミノ−9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例28)
7−アセトアミド−9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例29)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(ジ−1,3−チアゾール−2−イルアミノ)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例30)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((エチルカルバモイル)アミノ)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例31)
エチル(8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−2−イル)カルバマート(実施例32)
メチル(8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−2−イル)カルバマート(実施例33)
7−ブロモ−9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例34)
6,7−ジブロモ−9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例35)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(4−ピリジニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例36)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(メチルアミノ)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例37)
9−(シクロプロピルメチル)−7−(ジメチルアミノ)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例38)
7−(シクロペンチルメチルアミノ)−9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例39)
7−(アセチル(メチル)アミノ)−9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例40)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(4−モルホリニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例41)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例42)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例43)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(2−オキソピロリジン−1−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例44)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例45)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(ヒドロキシメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例46)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−ホルミル−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例47)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−ヒドロキシ−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例48)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−メトキシ−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例49)
8−カルバモイル−9−(シクロプロピルメチル)−6−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−2−イル モルホリン−4−カルボキシラート
(実施例50)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(4−モルホリニルメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例51)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(1−メチル−1−(4−モルホリニル)エチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例52)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例53)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例54)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例55)
9−(シクロプロピルメチル)−7−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−3−(3−メチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例56)
9−(シクロプロピルメチル)−7−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−3−(5−メチル−4−イソキサゾリル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例57)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(4−モルホリニルカルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボニトリル(実施例59)
9−アセチル−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例60)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−N9−エチル−9H−カルバゾール−1,9−ジカルボキサミド(実施例61)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−9−エチル−7−(4−モルホリニルカルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボチオアミド(実施例67)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(4−モルホリニルカルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボチオアミド(実施例68)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(4−モルホリニルカルボニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9H−カルバゾール(実施例70)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例71)
3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−6−メトキシ−9−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例72)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−5−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−9−(メチルスルホニル)−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例73)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−5−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−7−(トリフルオロメチル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例74)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−5−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−7−(トリフルオロメトキシ)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例75)
3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−5−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−9−(メチルスルホニル)−7−(トリフルオロメトキシ)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例76)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−6−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例77)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−6−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例78)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例79)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−7−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例80)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−5−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例81)
N,9−ビス(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−5−(メチルスルホニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例82)
9−(シクロプロピルメチル)−7−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例83)
9−(シクロプロピルメチル)−7−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例84)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−9H−カルバゾール(実施例85)
9−(シクロプロピルメチル)−3−(3,5−ジメチル−3−イソキサゾリル)−7−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)−4−フルオロ−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例86)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−6−(4−モルホリニルカルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例87)
9−(シクロプロピルスルホニル)−3−(3,5−ジメチル−4−イソキサゾリル)−7−((シス−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−9H−カルバゾール−1−カルボキサミド(実施例88)
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 開示のFRETアッセイでのIC50が0.05μM未満であるところの請求項1または2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の1または複数の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体と、1または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の1または複数の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体と、1または複数の他の治療的に活性な薬剤とを一緒に含む併用医薬品。
- 治療のための請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
- ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療のための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
- 疾患または症状が癌である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三種陰性乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、多発性骨髄腫、T−急性リンパ芽球性白血病またはAMLである、請求項8に記載の医薬組成物。
- ブロモドメイン阻害剤の必要性が示される疾患または症状の治療を必要とする対象にて該疾患または症状を治療するための、治療上有効量の1または複数の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
- ブロモドメインを阻害するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体を含む医薬組成物であって、該阻害は、ブロモドメインを該組成物と接触させることにより達成される、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361770021P | 2013-02-27 | 2013-02-27 | |
US61/770,021 | 2013-02-27 | ||
PCT/US2014/018914 WO2014134267A1 (en) | 2013-02-27 | 2014-02-27 | Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016513137A JP2016513137A (ja) | 2016-05-12 |
JP2016513137A5 JP2016513137A5 (ja) | 2017-03-30 |
JP6404838B2 true JP6404838B2 (ja) | 2018-10-17 |
Family
ID=50272771
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015560300A Active JP6404838B2 (ja) | 2013-02-27 | 2014-02-27 | ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10053454B2 (ja) |
EP (1) | EP2961747B1 (ja) |
JP (1) | JP6404838B2 (ja) |
CN (1) | CN105189488B (ja) |
WO (1) | WO2014134267A1 (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
US9271978B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-03-01 | Zenith Epigenetics Corp. | Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
AU2014249192B2 (en) * | 2013-03-11 | 2017-12-21 | The Regents Of The University Of Michigan | BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same |
JP6243003B2 (ja) | 2013-03-15 | 2017-12-06 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Betタンパク質阻害剤としての三環式複素環 |
JP6599852B2 (ja) | 2013-06-21 | 2019-10-30 | ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド | ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物 |
WO2015002754A2 (en) | 2013-06-21 | 2015-01-08 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel bicyclic bromodomain inhibitors |
CA2917319A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
KR20160038008A (ko) | 2013-07-31 | 2016-04-06 | 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 | 브로모도메인 억제제로서 신규 퀴나졸리논 |
US9399640B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-07-26 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors |
US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
BR112016013744B1 (pt) * | 2013-12-24 | 2022-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Compostos tricíclicos e seu uso como agentes anticâncer |
US9458156B2 (en) | 2014-12-23 | 2016-10-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
WO2015131005A1 (en) * | 2014-02-28 | 2015-09-03 | The Regents Of The University Of Michigan | 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors |
DK3674302T3 (da) | 2014-04-23 | 2023-04-03 | Incyte Holdings Corp | 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-oner og pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-oner som inhibitorer af bet-proteiner |
EP3194406B8 (en) | 2014-09-15 | 2021-03-31 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors |
CA2966298A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
CA2966303A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridines as bromodomain inhibitors |
EP3230277B1 (en) | 2014-12-11 | 2019-09-18 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors |
US10231953B2 (en) | 2014-12-17 | 2019-03-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Inhibitors of bromodomains |
GB201504694D0 (en) | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Covalent conjugates |
US10683290B2 (en) | 2015-05-11 | 2020-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
WO2016183115A1 (en) * | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents |
US9725449B2 (en) | 2015-05-12 | 2017-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
TW201722966A (zh) | 2015-10-29 | 2017-07-01 | 英塞特公司 | Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式 |
KR102643344B1 (ko) | 2016-06-20 | 2024-03-07 | 인사이트 코포레이션 | Bet 저해제의 결정질 고체 형태 |
KR102625861B1 (ko) * | 2016-06-28 | 2024-01-17 | 삼성디스플레이 주식회사 | 헤테로시클릭 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자 |
AU2019372121A1 (en) | 2018-10-30 | 2021-05-27 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as BET inhibitors |
CN110003204B (zh) * | 2019-04-30 | 2020-08-11 | 上海勋和医药科技有限公司 | 一种bet蛋白抑制剂、其制备方法及用途 |
AU2020299592A1 (en) | 2019-07-02 | 2022-02-17 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as BET inhibitors |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
WO2024079677A1 (en) * | 2022-10-15 | 2024-04-18 | Pillai Universal Llc | Novel therapeutic molecule |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS545433A (en) * | 1977-06-14 | 1979-01-16 | Ricoh Co Ltd | Photoreceptor for electrophotography |
JPH0812430B2 (ja) * | 1986-07-07 | 1996-02-07 | キヤノン株式会社 | 電子写真感光体 |
US6602619B2 (en) * | 2001-10-19 | 2003-08-05 | Lightronik Technology Inc. | Organic EL device |
US7955716B2 (en) * | 2003-06-09 | 2011-06-07 | Hitachi Chemical Co., Ltd. | Metal coordination compound, polymer composition, and organic electroluminescent device employing same |
UY30892A1 (es) | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
US8815840B2 (en) * | 2008-12-19 | 2014-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbazole and carboline kinase inhibitors |
JP5623996B2 (ja) | 2010-09-21 | 2014-11-12 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | カルバゾール誘導体 |
CN102167913B (zh) * | 2011-02-25 | 2013-09-25 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 含多联咔唑的有机染料及其制备方法和应用 |
JP5842630B2 (ja) * | 2011-03-16 | 2016-01-13 | 株式会社リコー | カルバゾール誘導体、及び半導体ナノ結晶 |
UA115576C2 (uk) * | 2012-12-06 | 2017-11-27 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4 |
US9492460B2 (en) | 2013-02-27 | 2016-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors |
BR112016013744B1 (pt) | 2013-12-24 | 2022-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Compostos tricíclicos e seu uso como agentes anticâncer |
-
2014
- 2014-02-27 EP EP14709856.0A patent/EP2961747B1/en active Active
- 2014-02-27 JP JP2015560300A patent/JP6404838B2/ja active Active
- 2014-02-27 US US14/770,230 patent/US10053454B2/en active Active
- 2014-02-27 CN CN201480023597.XA patent/CN105189488B/zh active Active
- 2014-02-27 WO PCT/US2014/018914 patent/WO2014134267A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-02-13 US US15/430,883 patent/US10196387B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016513137A (ja) | 2016-05-12 |
WO2014134267A1 (en) | 2014-09-04 |
US10053454B2 (en) | 2018-08-21 |
EP2961747A1 (en) | 2016-01-06 |
US20170152248A1 (en) | 2017-06-01 |
EP2961747B1 (en) | 2017-11-15 |
US20160009701A1 (en) | 2016-01-14 |
US10196387B2 (en) | 2019-02-05 |
CN105189488A (zh) | 2015-12-23 |
CN105189488B (zh) | 2018-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6404838B2 (ja) | ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物 | |
JP6395731B2 (ja) | ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物 | |
US10112941B2 (en) | Tricyclic compounds as anticancer agents | |
JP6675501B2 (ja) | 抗がん剤としての三環式化合物 | |
RU2743074C2 (ru) | Соединения, активные по отношению к бромодоменам | |
US9637518B2 (en) | IAP antagonists | |
US9738630B2 (en) | Inhibitors of lysine methyl transferase | |
US9725449B2 (en) | Tricyclic compounds as anticancer agents | |
US20140135270A1 (en) | Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis | |
US10683290B2 (en) | Tricyclic compounds as anticancer agents | |
US9605022B2 (en) | Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis | |
TW201444828A (zh) | 可作爲溴區結構域蛋白抑制劑之咔唑化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20160219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170224 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170224 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180130 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180427 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180516 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180821 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180913 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6404838 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |